SU882412A3 - Способ получени производных 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде син-изомеров - Google Patents

Description

гидролизом или гидрогенолизом, или хлорацетил , подвергают взаимодействию с соедине нием формулы Hal-Ci-Вб III где иа - атом галогена К и РЗ 1меют указанные выше зна чени , , s- радикал , в которо Pj - радикал алкил с 1-3 атомами углерода или гру па, отщепл ема  кислым гидролизом или гидрогено лизом, или нитрил или карбамоил, в присутствии сильного основани , такого как трет-бутилат кали  или бонат кали , в органическом раство рителе при температуре от до комнатной, образующуюс  кислоту фо мулы J H-Bif 0г Ц г О-С-Вб в виде син-изомера, где Rj , Pj , RI и Rf имеют указанные выше значени , или функциональное производное это кислоты, подвергают взаимодействию G соединением формулы 1иЛйТг-0-е-ЙНз .-/ . f где А - атом водорода или группа отщепл ема  кислым гидролизом или гидрогенолизом, в органическом растворителе при температуре от до комнатной образующеес  соединение формулы j. н.Лс1нг-о-с1-С . г О о 0-С-:К5 в виде. син-изомера, где Я , К, и (f имеют указанны выше значени , обрабатывают агентом кислого гидр лиза, таким как трифторуксусна  и муравьина  кислота, или тиомочеви ри температуре от - 10 до + 70° С, бразующеес  соединение формулы L в виде син-изомера, где KI и з имеют указанные выше значени , ц, 6- радикал COg R,|, в котором К - алкил с 1-3 атомами углерода или атом водорода , или р - нитрил или карбамоил, выдел ют или перевод т в соединение формулы NH 1Гх с1Нг-о-6-еНз Ч г О o-d-:R7 СОгА О в виде син-изомера, где 2 и 1 имеют указанные выше значени , радикал - СОИ , в котором Р - алкил с 1-3 атомами углерода или атом щелочного металла, - атом щелочного металла. В качестве группировки, легко . отщепл емой кислым гидролизом или гидрогенолизом, которой может быть Rif, можно привести группировки третбутоксикарбонил , тритил, бензил. дибензил, трихлорэтил, карбобензилокси , формил, трихлорэтоксикарбонил или 2-тетрагидропиранил, Среди радикалов сложного эфира, легко отщепл емых кислым гидролизом или гидрогенолизом, которыг 1И может быть / можно привести радикалы бензгидрил, третбутил, бензил,п-метоксибанзил или трихлорэтил. А может представл ть один из радикалов сложного эфира, легко отщепл емого кислым гидролизом или гидрогенолизом , которые упом нуты выше дл  р;. При предпочтительном образе выполнени  способа продукт формулы V обрабатывают функциональным производным кислоты формулы IV , таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты , причем ангидрид может быть образован на месте, действием изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты или дициклогексилкарбодиимида на кислоту. Можно также употребл ть другие галогениды или другие ангид риды, образованные на месте действием других алкильных эфиров хло угольной кислоты, диалкилкарбодиим да или другого дициклоалкилкарбоди имида. Можно также употребл ть другие производные кислот, такие как азид, амид или активированный слож ный эфир кислоты, образованный, на пример, с оксисукцинимидом, и-нитро фенолом или 2,4-динитрофенолом. Ъ случае, когда продукты формулы V подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты общей формулы IV или с ее ангидридом, образованным с иэобутиловым эфиром хлоругольной кислоты, то предпочтительно процесс ведут в присутствии щелочного агента . В качестве щелочного агента используют , например, карбонат щелочного металла или третичное органическое основание, такое как метилморфолин , пиридин или триалкиламин такой как триэтиламин. Превращение продуктов формулы в продукты формулы 1 а осуществл ют обработкой реактивом кислого гидролиза , таким как муравьина  или трифторуксусна  кислота, или тиомочеви ной. Эти кислоты можно использовать безводными или в водных растворах. Предпочтительно употребл ют реак тив кислого гидролиза, такой как безводна  трифторуксусна  кислота или водна  муравьина  кислота, чтоб отщепить группировки третбутоксикар бонил или тритил, которЕлми может быть ргщикал ( , или группировки бензгидрил, третбутил или параметоксибензил , которьоми могут быть А и Й5-. Реакцию тиомочевины с продуктом формулы VI где Rif - хлорацетил, ведут предпочтительно в кислой или нейтральной среде. Превращение в соль продуктов фор мулы I а можно вести действием на эт кислоты минеральным основанием, таким как, например, гидроокись натри или кали  или бикарбонат натри , ил солью замещенной или незамещенной алифатической карбоновой кислоты, такой как диэтилуксусна  кислота, этилгексанова  кислота или особенно уксусна  кислота. Предпочтительными сол ми уп,ом ну тых выше кислот  вл ютс  соли натри Дл  получени  солей могут быть также употреблены в качестве исходных продуктов сольваты свободных кислот вместо свободных кислот. Превращение в соль предпочтитель но ведут в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или аце тон. Соли получают в аморфном или кристаллическом виде в зависимости от употребл емых реакционных условий . Кристаллизационные соли предпочтительно получают, подверга  взаимодействию свободные кислоты с одной из солей упом нутых выше алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натри . Продукты общей формулы I обладают очень хорошей противомикробной активностью: с одной стороны, на грамположительные микробы, такие как стафилококки , стрептококки и, в частности, на стафилококки, резистентные по отношению к пенициллину, и, с другой стороны, на грамотрицательные микробы , в частности на палочкообразные бактерии, клебсиеллу, салмонеллу и протеус. Эти свойства позвол ют употребл ть фармацевтически приемлет их продуктов формулы I в качестве лекарств и, в частности, в качестве антибиотиков при лечении заболеваний, вызванных чувствительными микробами, в частности стафилококковых заболеваний , таких как стафилококкцеми , злокачественные стафилококкции лица или кожи, пиодермиты, септические или гно щиес  раны, антракс, флегмоны, рожистые воспалени , острые первичные или послегриппозные стафилококкции, бронхопневмонии, легочные нагноени . Эти продукты можно также употребл ть в качестве лекарств при лечении колибациллеза и смешанных заражений , при лечении заражений, вызванных протеусом, клебсиеллой и салмонеллой, и при лечении других заражений, вызванных грамотрицательными микробами. Пример 1. (2-тритиламино-4-тиазолил )-2-карбэтоксиметилоксииминоацетамидо -3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбонова  кислота, синизомер . Стади  А. 2-(2-тритиламино-4-тиазонил )-2-карбэтоксиметилоксииминоуксусна  кислота, син-изомер, В атмосферу аргона ввод т 10,5см мол рного раствора третбутилата кали  в тетрагидрофуране и прибавл ют в течение 10 мин при суспензию 2,15 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-оксиминоуксусной кислоты, син-.изомер , в 35 см сухого тетрагидрофурана и 2,5 см 4 М раствора воды в тетрагидрофуране . Температура поднимаетс  до . Перемешивают 1 ч и прибавл ют по капл м 5 см раствора, полуенного прибавлением к 1,1 см этилового эфира бромуксусной кислоты достаточного количества тетрагидрофурана , чтобы довести до 10 см . Перемешивают 1 ч и заново прибав ют 1 см мол рного раствора третбутилата кали  в тетрагидрофуране, еремешивают еще 1 ч, отсасывают. легкий осадок, прополаскивают тетрагидрофураном , отгон ют растворитель, забирают в 50 см этилового эфира уксусной кислоты, 15 см 1н. раствора сол ной кислоты и 15 см воды, перемешивают, декантируют, промывают водой, заново экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют досуха, прибавл ют 20 см этилового эфира уксусной кислоты,и продукт кристаллизуетс . Охлаждают, отсасывают кристаллы, прополаскивают минимальным количеством этилового эфира уксусной кислоты и сгущают в эфире, сушат и получают 1,3 г чистого продукта. Концентрируют фильтрат, забирают в этиловый эфир уксусной кислоты, разрушают кристаллы, леден т, отсасы вают кристаллы, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, сгущ ют эфиром и получают второй выход в 185 мг чистого продукта, т.е. в общем 1,485 г продукта. Пробу дл  анализа получгиот, нагрева  до температуры вблизи рефлюк са 3,14 г полученного, как указано вьаае, продукта в 30 см- этилового эфира уксусной кислоты. Растворение частичное. Охлаждают в лед ной воде отсасывают кристаллы, прополаскиваю сгущают в эфире и сушат и получают .,,77 г очищенного продукта. Анализ; C.HjjOjNjS Вычислено, %:С65,23 Н4,89 N8,15 S 6,22 Найдено, % :С65,1 Н4,9 N 8,0 S 6,1. HMP:(CDCE5 , ЭОМгц): 6,76 ч. на миллион (протон тиазолового цикла) 7,28 ч, на миллион (группа тритил). Стади  В. 7-/2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-карбэтоксиметилоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбонова  кислота, син-изо мер. Смешивают в атмосфере аргона 1,5Ь г продукта, полученного в стадии А, и 22 см хлористого метилена, охлаж дают во льду и прибавл ют раствор, содержащий 345 мг дициклогексилкарбодиимида в 1,5 см хлористого мети лена. Перемешивают 1 ч, охлаждают в лед ной воде, отсасывают образовавшуюс  дициклогексилмочевину, прополаскивают ее хлористым метиленом и сувдат (получают 270 мг). Фильтрат охлаждают на бане метанс -лед и прибавл ют за один раз ра тАэр 410 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 7,5 см хлористого метиле ( сухого) и 0,42 см- триэтиламина. Оставл ют на самопроизвольное нагре вание 3 ч, прибавл ют 7,5 см воды и 3,75 см 1 и. раствора сол ной ки слоты, перемешивают, отсасывают нерастворимое вещество, декантируют, фильтрат заново экстрагируют хлорис тым метиленом, промывают водой, сушат и концентрируют фильтрат. Остаток забирают в 7,5 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 1 ч в лед ной воде, отсасывают кристаллы , прополаскивают и получают 600 мг целевого продукта. Отгон ют растворители из фильтрата и получают 1,34 г остатка. Этот остаток раствор ют в 6 см этилового эфира уксусной кислоты, прибавл ют 0,15 смчистого диэтиламина, постепенно разбавл ют, перемешива  с 35 см эфира, получают нерастворимую смолу, котора  разлагаетс  на кристаллы. Отсасывают, прополаскивают 15%-ным раствором этилового эфира уксусной кислоты в эфире, сгущают в эфире и сушат. Выдел ют 983 мг очищенной соли диэтиламина. Эта соль раствор етс  в 10 см хлористого метилена . Прибавл ют 1,3 см- 1 н.раствора сол ной кислоты (рН 2), .перемешивают , декантируют, промывают водой, заново экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат, отгон ют растворители, забирают эфиром , отсасывают нерастворимое вещество и выдел ют добавочные 818 мг целевого продукта. Употребл емую в качестве исходного продукта в примере 1 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-оксииминоуксусную кислоту, син-изомер, получают следующим образом 1.Этиловый эфир 2-(2-aминo-4-тизoлил )-2-oкcииминoyкcycнoй кислоты , син-изомер. Раствор ют 0,8 г тиомочевины в 2,4 см- этанола и 4,8 см-воды. В течение 5 мин прибавл ют раствор 2 г этилового эфира 4-хлор-2-оксииминоуксусной кислоты и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Главную часть этанола отгон ют в частичном вакууме и нейтрализуют до рН 6, прибавл   твердый бикарбонат натри . Леден т, отсасывают, промывают водой , сушат в вакууме при 40° С. .-Получают 1,32 г целевого продукта. Т.пл. 232с, Анализ : CsHgOjWjS Вычислено,%: С 39,06 Н 5,21 N19,52 S 14,9 Найдено, % : С 38,9 Н 4,4 N 19,7 S14,6. 2.Этиловый эфир 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-оксииминоуксусной кислоты, син-изомер. 43,2 г полученного на стадии А этилового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил )-2-оксииминоуксусной кислоты, син-изомер, ввод т в 120 см сухого диметилформамида. Охлаждают до -35° с, ввод т 32 см триэтиламина, а затем в течение 30 мин, порци ми, 60 г хлористого тритила. Дают температуре подн тьс , наблюдают полное растворение, а затем нагревание до 30°С. По истечении 1 ч выливают на 1,2 л лед ной воды, содержащей 40 см- сол ной кислоты в 22 о Бомэ. Перемешивают на бане лед ной вод отсасывают, прополаскивают нормальным раствором сол ной кислоты, сгу:щают в эфире. Получают 69,3 г хлоргидрата . Свободное основание получают, ра твор   продукт в 5 объемах метанола содержащие прибавленные 120% триэтиламина , а затем осторожно осажда при помощи 5 объемов воды. Анализ : NS Вычислено,%: С 67,6 Н 5,1 W 9,1 S 6,9 Найдено, % : С 67,5 Н 5,1 N8,8 86,8. 3. 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-оксииминоуксусна  кислота, син-изо мер. 11,5 г полученного на стадии В продукта ввод т в 30 см диоксана и 25 см 2 Н. раствора едкого натра. Перемешивают 1 ч на вод ной бане пр 50 С. Леден т 10 мин, отсасывают, прополаскивают 50%-ным водным раств ром, диоксана, смесью диоксан:эфир (1:1) и эфиром. После сушки получаю 11,05 г соли натри . Соответствунхцу кислоту получают, забира  соль в вод ный метанол в присутствии сол ной кислоты. Стади  С. (2-амино-4-тиазолил )-2-карбэтоксиметилоксииминоацет амидо/-3-е.цетоксиметилцеЛ|-3-ем-4-:-карбонова  кислота, син-изомер. 0,818 г полученного на стадии В продукта ввод т в суспензию в 4 см водного 50%-го раствора муравьиной кислоты. Суспензию нагревают на вод  ной бане при 60°С 20 мин, трифенилкарбинол кристаллизуетс . Охлаждают разбавл ют 4 см воды, перемешивают 15 мин, отсасывают трифенилкарбинол прополаскивают водой, сушат и получа ют 305 мг. Концентрируют фильтрат досуха под вакуумом, забирают остато этанолом, а затем отгон ют растворитель , забирают водой, леден т 15 мин отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают водой, сушат и получа ют 229 мг целевого продукта. Анализ: Q % Sj Вычислено: С 43,26 Н 4,01 Найдено: 43,3 4,3 . ЯМР: (диметилсульфоксид, ) N-Q-CHn-CDfCH.-CH., триплет Idl IQ-г центрированный на 1,2 частей на миллион J .7Гц. 6квадруплет, центрированный на 4,15 частей на миллион, 3 с синглет при 4,66 част х на миллион. Протон тиазолового  дра: синглет при 6,8 ч. на миллион. Пример 2.Третбутиловый эфир 7-/2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-третбутоксикарбонилметилоксииминоацетамидо /-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стади  А. 2-третбутоксикарбонилметилоксиимино-2- (2-тритиламино-4-тиазолил )уксусна  кислота, син-изомер . Смешивают в аргоне 8,59 г 2-оксиимино-2- (2-тритиламино-4-тиазолилj уксусной кислоты в 10 см диоксана, содержащего 4 мол  воды на литр, и 80 см диоксана и перемешивают 15 мин. Отдельно приготовл ют раствор 5,134 г третбутилата кали  в 40 см диоксана, перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре 10 мин и получают однородную суспензию . Затем ввод т при 23-25°С в течение 15 мин полученную ранее суспензию , легко охлажденную, и прополаскивают 25 см диоксана. Перемешивают 1 ч при 23-25 С. Затем ввод т в течение 15 мин при 28-29°С раствор 4,919 г третбутилового эфира бромуксусной кислоты в 15 см диоксана. Перемешивают 1 ч при 26-28 С, а затем прибавл ют с промежутком в 10 мин сперва 0,471 г третбутилата кали , а затем раствор 0,772 г третбутилового эфира бромуксусной кислоты в 2 см диоксана. Перемешивают 45 мин при 25°С в атмосфере аргона, довод т до рН 6 прибавкой 0,5 см уксусной кислоты, а затем перегон ют досуха и получают 19,4 г смолы.J Эту смолу забирают в 100 см хлористого метилена и 100 см воды, а затем подкисл ют до рН 2-3 прибавкой 25 см нормального раствора сол ной кислоты. Декантируют, промывают дистиллированной водой фильтруют, заново экстрагируют хлористым метиленом, сушат, прополаскивают хлористым метиленом и перегон ют досуха в вакууме. Получают 12,3 г продукта. Забирают в 31 см этилового эфира уксусной кислоты, затравл ют кристаллизацию и перемешивают 1 ч при комнатной температуре , а затем 2 ч при 0-5 С. сасывают и прополаскивают при этой температуре этиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат в вакууме и полуают 5,04 г целевого продукта. Продукт очищают следующим образом . 3,273 г раствор ют в 60 см насыенного водой метилэтилкетона с релюксом . Прибавл ют 0,33 г активиованного угл  в гор чем состо нии, тсасьшают и прополаскивают два раа 3 см кип щего, насыщенного водой метилэтилкетона. Фильтрат концентри руют в вакууме, рекупериру  36 см растворител . Продукт кристаллизуетс . Леден т 1 ч при 0-5°С при перемешивании , отсасывают и прополаскивают насыщенным водой метилэтилкетоном . Сушат в вакууме и получают 2,68 г целевого продукта в чистом виде, Т. пл. 19 0° С. Анализ : Wj S Вычислено,%: С 66,28, Н 5,38 N 7,73 S 5,9 Найдено, % : С 66,5 н ,7 К7,7 5,6 ЯМР: МГц): 1,46 ч. на миллион (протон третбутила), 6,8 ч на миллион (протон тиаэолового цикла . Стади  Б, Третбутиловый эфир 7-/2- (2-тритиламино-4-триазолил)-2-трет6утоксикарбонилметилоксииминоацетамидо /-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомвр . 2,174 г полученной на стадии А 2-третбутоксикарбонилметилоксиимино-2- (2-тритиламино-4-тиаэолил)уксусной кислоты, син-изомер, смешивают с 1,313 г третбутилового эфир 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 35 см хлористого метиленаv Переме шивают при 20°С 5 мин и ввод т при 20-22°С в течение 5 мин 8,8 см ди циклогексилкарбодиимида в растворе в хлористом метилене, содержащем .2,06 г на 20 см . Перемешивают в атмосфере аргона 2 ч. Дициклогексил мочевина осаждаетс . Прибавл ют 4 капли уксусной кислоты и перемешива ют 5 мин. Отсасывают дициклогексилм чевину, прополаскивают хлористым ме тиленом (собирают 523 мг). Раствор перегон ют в вакууме, забирают эфир заново, отсасывают дициклогексилмоч вину (собирают 204 мг), прибавл ют фильтрату 30 см эфира, промывают ным раствором сол ной кислоты, а з тем водой. Органический раствор пр мывают затем водным раствором бикар боната натри . Собирают в виде нерастворимого вещества 0,438 г соли натри  2-третбутоксикарбонилметоксиимино-2- (2-тритиламино-4-тиазоли уксусной кислоты. Промывают водой нейтральности. Заново экстрагируют промывные воды эфиром, сушат орган ческий слой, обрабатывают активиро ванным углем, отсасывают, прополас кчвают эфиром и перегон ют досуха вакууме. Получают 3,16 г продукта. Этот продукт хроматографируют н двуокиси кремни , элюиру  смесью эфир:бензол (l:l), и рекуперируют главную фракцию продукта PJ; 0,5 (1,15 г)и вторую однородную фракцию R 0,5, содержащую 0,937 г целевого продукта. Стади  С. 7-/2-(2-амино-4-тиазолил )-2-оксикарбонилметилоксиимин ацетамидо/- 3 - ацетоксиметилце)- 3 - ем-4-карбонова  кислота, син-изомер . В атмосфере аргона при 20-22°С смешивают 11,5 см трифторуксусной кислоты и 1,15 г третбутилового эфира 7-/2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-третбутоксикарбонилметилоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Перемешивают 10 мин при 20-22 С. Перегон ют в вакууме до объема 3 см. Забирают в 35 см изопропилового эфира , охлажда  на лед ной бане, продукт осаждаетс . Перемешивают при комнатной температуре 10 мин, отсасывают и прополаскивают изопропиловым эфиром. Трифторадетат сушат в вакууме и получают 0,557 г продукта. 0,526 г полученного трифторацетата ввод т в 2,5 см этанол, перемешивают при комнатной температуре до растворени  (рН 1-2). Затем прибавл ют 0,47 см- 2м раствора пиридина в этаноле. Наблюдают осаждение свободного амина, перемешивают 5 мин при 20-25 С в атмосфере аргона. Отсасывают при комнатной температуре. Прополаскивают смесью эфир - этанол, а затем эфиром. Сушат и получают 0,261 г желтого продукта. Концентрируют маточные растворы и забирают эфиром. Получают второй выход в 0,084 г продукта. Соедин ют обе фракции и сгущают их смесью эфирэтанол , а затем эфиром. Сушат и получают 0,316 г целевого продукта. ЯМР: ( диметилсульфоксид, 60 МГц): 4,16 ч на миллион (-O-CH COjН) и 6,84 ч. на милпион (протон тизолового цикла). Стади  Д. Динатриева  соль 7-/2 -амино-4-тиазолил ) -2-оксикарбонилметилоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Раствор ют при перемешивании 0,224 г приготовленной на стадии С кислоты в 1 см метанолового раствора мол рного ацетата натри  и 2 см метанола. Отсасывают и прополаскивают метанолом. Концентрируют в вакууме до около 1 см и прибавл ют 5 см этанола. Соль натри  осаждаетс , перемешивают 10 мин прикомнатной температуре, отсасывают и прополаскивают этанолом и эфиром. Сушат и получают 200 мг продукта. Анализ: Q;, Н,;Од A(J, % : вычислено 8,46 найдено Я, 54 0,3 (ацетон с 10% воды). Пример 3. Третбутиловый эфир 3-ацетоксиметил-7-/2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-цианометилоксииминоацетамидо/цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стади  А. Цнонметиловый эфир) 2-цианометилоксиимино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )уксусной кислоты, син-иэомер.

В инертной атмосфере смешивают 12,9 г 2-ОКСИИМИНО-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )уксусной кислоты, син-изомер, 9,12 г нейтрального карбоната Ксши , 60 см сухого диметилформамида и 7,6 см хлорацетонитрил Перемешивают. После схватывани  оставл ют 65 ч в закрытой атмосфере. Выливают на смесь 750 , 130 см нормального раствора сол ной кислоты, 150 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают, отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают этиловым эфиром уксуной кислоты и водоГ; и декантируют. Промывают 100 см- воды, заново экстрагируют три раза 100 см этиловог эфира уксусной кислоты, сушат органический слой, отсасывают, прополаскивают , концентрируют досуха и получают остаток, который хроматографируют на колонке двуокиси кремни , элюиру  эфиром. Отгон ют эфир и получают 8,69 г целевого продукта в виде масла. .

ЯМР:(СОСг5 , 60 МГц): 6,8 ч. на миллион ( протон тиазола), 7,37 ч. на миллион (протон тритила).

Стади  В. 2-цианометилоксиимино-2-{2-тритиламинотиазол-4-ил уксусна  кислота, син-изомер.

8,69 г полученного в стадии А продукта ввод т в 52 см диоксана. Охлаждают на лед ной бане и прибавлют в течение 20 мин по капл м 17,1 сМ 1 н. раствора едкого натра Оставл ют дл  самопроизвольного нагрева и прибавл ют 10,5 н. раствора сол ной кислоты, отгон ют дио .ксан и почти всю воду.

Прибавл ют 20 см зоды и 30 смэфира , перемешивают 15 мин, отсасывют кристаллы, прополаскивают водой и эфиром, сушат и получают 4,32 г целевого продукта. Т.пл. с разложением около 180 С..ЯМР:бСОС , 60 МГц): 4,7 ч. на миллион (OCKjCN); 6,7 ч. на миллион (протон тиазола) 7,34 ч. на миллион (протон тритила).

Стади  С. Третбутиловый эфир 3ацетоксиметил-7-/2- (2-тритиламинотиаэол-4-ил )-2-цианометилоксииминоацетилс1Мидо/-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В инертной атмосфере смешивают 1,875 г 2-цианометилоксиимино-2-С2-тритиламинотиазол-4-ил )уксусной кислоты, син-изомер, котора  была получена в стадии Б, и 1,312 г третбутилового эфира 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 12 см сухого хлористого метилена.

Перемешивают и прибавл ют раствор 960 мг дициклогексилкарбодиимида в 12 см сухого хлористого метилена. Перемешивают, оставл ют при комнатной температуре 1 ч 45 мин, отсасывают образовавшуюс  дициклогексилмочевину и выдел ют 457 мг.

Концентрируют фильтрат досуха и получают остаток, который хроматографируют на двуокиси кремни ,элюируп хлористым метиленом, а затем эфиром..

Собирают богатые фракции, отгон ют эфир, а затем забирают эфиром. Затравл ют кристаллизацию, продукт

fO кристаллизуетс  медленно в леднике. Oтcac твaют, прополаскивают эфиром при , сгущают и сушат. Выдел ют 776 мг целевого продукта. Т.пл. 180° С с разложением.

15

ЯМР: COCfj . 60 МГц : 4,9 Ч. на миллион (O-CUjt-CN) ; 6,8 ч. на миллион (протон . дра тиазола), 7,31 ч. на миллион ( протон тритила).

Стади  Д. 3-ацетоксиметил-7-/2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-цианометил20 оксииминоацетамидо/цеф-З-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер, в виде трифторацетата.

779 мг полученного на стгшии С продукта ввод т в 4 crt трифторуксус25 ной кислоты. Перемешивают до растворени , оставл ют 17 мин в контакте, а затем выпивают в 40 см изопропилового эфира. Перемешивают, отсасывают, сушат и выдел ют 523 мг целевого про30 дукта.

Стади  Е. Соль натри  3-ацетоксиметил-7-/ 2- (2-а1 шнотиазол-4-ил)-2-цианометилоксииминоацетамидо/цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

5

523 мг полученного на стадии Д. трифторацетата раствор ют в 2 см нормального метанолового раствора ацетата натри .

Разбавл ют в 6,6 см этанола,

0 перемешивают 10 мин, отсасываиот нерастворимое вещество, прополаскивают этанолом, сушат и получают 226 мг целевой соли натри . Т.пл. около 200 С с разложением.

HMP:(CDCfj , 60 МГц): 4.98 ч, на

5 миллион (O-CI5-CW)/ 6,86 ч. на миллион (протон тиазолоаого  дра. Анализ: , г Вычислено,%: С 40,64, Н 3,01

,57

0 Найдено, %:С40,2 Н3,3

A(L4,5

Пример 4. Третбутиловый эфир 3-ацетоксиметил-7-/2- 2- тритиламинотиазол-4-ил -2- (1-третбут5 оксикарбонил-1-метилэтил)оксиими- ноацетамидо/-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стади  А. Этиловый Э(ир 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2- /fl0 -третбутоксикарбонил-1-метилэтил)оксиимино/уксусной кислоты, син-изомер .

Claims (1)

1. Смешивают 9,8Я г хлоргидрата этилового эфира 2-(2-триитаминотиазол-4-ил )-2-гидроксииминоуксусной кис5 лоты.и 8,28 г нейтрального карбонат кали  в 25 см сухого диметилформамида . Охлаждают 10 мин на бане в 0° С и прибавл ют за 3 мин 19 смсырого третбутилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты, дают согретьс  и перемешивают 16 ч. Наблюдаетс  схватывание. Выливают на смесь 400 см дистиллированной воды и 200 см этилового эфира уксусной кислоты. Перемешивают, декантируют и промывают водой, экстрагируют два раза 100 см этилового эфира ук сусной кислоты, сушат, отсасывают, концентрируют, собирают масло, к которому прибавл ют 340 см- петролейного эфира, охлаждают, затравл ют кристаллизацию, отсасывают по истечении получаса и получают 10,8 г целевого продукта. Т.пл. . ЯМР: CDCfj , бОМГд , 6,71 ч. на Лиллион (.протон тиазола) , 7,28 ч. на миллион (протон тритила). Анализ: . Вычислено,%: С 69,09, Н 6,22 W 7,01 S 5.35 Найдено, % : С 68,3 Н 6,3 N 6,9 S 5,3 Стади  В. 2-(2-тритиламинотиазол -4-илу -2- / (1-третбутоксикарбонил-1-метилэтил )оксиимино/уксусна  кисло та, син-изомер. 1,2 г продукта, полученного на стадии А, смешивают в 2 см- 1 н. метанолового раствора едкого кали и 4 см метанола. Нагревают 2 ч с обратныг л холодильником,, охлаждают, на блюдают кристсшлизацию исходного пр дукта, 390 мг которого рекуперирую Таким образом омыл ют 810 мг продук та. Концентрируют досуха фильтрат, прибавл ют 1 см диметилформамида и 2 см нормального раствора сол ной кислоты (рН 2) . Перемешивают, при бавл ют 10 см воды, хлористого метилена , перемешивают, декантируют, промывают водой, заново экстрагирую хлористым метиленом, сушат органический слой, отсасывают, концентрируют фильтрат до получени  масла. Прибавл ют 4 см хлороформа и разб л ют в 30 см эфира. Затравл ют кри таллизацию, отсасывают кристаллы после получасового перемешивани , прополаскивают эфиром, сушат и выде л ют 472 мг целевого продукта. Т.пл. . ЯЙР : (диметилсульфоксид, 60 МГ 6,76 ч. на миллион (протон тиазола) 7,i33 ч, на миллион (протон тритила) Стади  С. Третбутиловый эфир 3-ацетоксиметил-7- 2- (2-тритиламино азол-4-ил) -2- Cl-третбутоксикарбон -1-метилэтил -оксииминоЗ ацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син изомер. Смешивают 1,715 г полученного в стадии Б продукта и 984 мг третбутилового эфира 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 26 смхлористого метилена . Нагревают дл  растворени , охлаждают до комнатной температуры и прибавл ют 678 мг дициклогексилкарбодиимида в 6,6 см сухого хлористого метилена. Перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Наблюдают кристаллизацию дициклогексилмочевины , отсасывают и собирают 268 мг. Концентрируют фильтрат досуха, забирают эфиром, прибавл ют немного уксусной кислоты (до рН 4). Перемешивают 20 мин, отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают эфиром и получают 79 мг дициклогексилмочевины (т.е. в общем 347 мг). Концентрируют эфирный слой и хроматографируют остаток на колонке двуокиси кремни , элюиру  эфиром. Собирают сперва смесь, а затем 463 мг чистого, целевого продукта.Rj 0,7 (элюент - эфир). Стади  Д. 3-ацетоксиметил-7-12-(2-аминотиазол-4-ил )2- Г(1-карбокси-1-метилэтил )оксиимино ацетоамино цеф-З-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер , в виде трифторацетата. 432 г полученного на стадии С продукта вводит в 4,3 см трифторуксусной кислоты (чистой) и оставл ют в покое 1-6 мин после растворени . Разбавл ют , перемешива  с 43 см изопропилового эфира, отсасывают нерастворимое вещество, отгон ют растворитель, заново разбавл ют с 50 смизопропилового эфира, отсасывают образовавшеес  нерастворимое вещество, прополаскивают изопропиловым эфиром и наконец получают 173 мг трифторацетата целевого продукта. 0,5 (элюент - ацетон , содержащий 10% врдт-л). Стади  Е. Динатриева  соль 3-ацетоксипетил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2- (1-карбокси-1-метилэтил)оксиимино ацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. 173 мг полученного на стадии Д трифторацетата смешивают с 0,9 см 1 М раствора ацетата натри  в метаноле . После слабого нагрева отфильтровывают следы нерастворимого вещества , прополаскивают, концентрируют до малого объема, разбавл ют с 2,5 этанола. Наблюдают осаждение целевого продукта,перемешивают, отсасывают, прополаскивают этанолом, а затем эфиром, сушат и получают 77 мг целевого продукта. ЯМР Диметилсульфоксид, 60 МГц: 6,75 частей на миллион: протон тиазола . Анализ: Вычислено,%: С 39,93, Н 3,35 Найдено, % : С 39,5 Н 3,6 Формула изобретени  Способ получени  производных 7-/2- 2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо /-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы Аьг о Y HH-p-Y N /-Ку еНгО- -й o-(j-Bi eojA о Б, в виде син-изомеров, , гре Р, - радикал - СО; К, в которо R - алкил с 1-3 атомами углерода и атом водорода или щелочного металл или f) - нитрил или карбамоил, - атом водорода или щелочного металла, RJ и Й5- атом водорода или алкил 1-3 атомами углерода, , причем когда Й - радикал СО S , Rj- атом водорода, то А - атом вод да, и когда 8j - радикал COj Р, ,гд - атом щелочного металла, то А атом щелочного металла, отличающийс  тем, что соединение формулы ( П)

   в виде син-изомера,

   где fiij- группа, отщепл ема  кислым гидролизом или гидрогенолизом, или хлорацетил,

   подвергают взаимодействию с соединением формулы О)

   Нй1- С|-Бв Э

   где WC - атом галогена,

   и PJ имеют указанные выше значени ,, RS - радикал -COg и} , в котором - радикал алкил с 1-3 атомами углерода или группа , отщепл ема  кислым гидролизом или гидрогенолизом ,

   или RS - нитрил или карбамоил, в присутствии сильного основани , такого как трет-бутилат кали  или карбонат кали , в органическом расворителе при температуре от -30° Св виде син-изомера,

   где Л , 2, 5 «f 5 имеют указанные выше значени ,

   обрабатывают агентом кислого гидролиза , таким как трифторуксусна  кли муравьина  кислота, или тиомочевиной при температуре от -10 до , образующеес  соединение

   Шг

   N

   о

   1Д

   NH-TГ

   .ЛеНг-0-йСН )

   V|-Be° ХнЬ

   в виде син-изомера,

   где RjH

   (з имеют указанные выше значени 

   6 - радикал CCij, R, в котором и - алкил с 1-3 атомгили углерода или атом водорода . до комнатной, образующуюс  кислоту формулы IV / JJH-F 1. в в виде син-изомера, где Й,, 5;, fig имеют указанные вывйё значени , или функциональное произ- водное этой кислоты, подвергают взаимодействию с соединением формулы( Tyi-p-r -j /-п -й1«-о-е- ;н, W I где л - атом водорода или группа, отщепл ема  кислым гидролизом или гидрогенолизом, в органическом растворителе при температуре от -30° С до комнатной, образующеес  соединение формулы UH-iГ 1 /-N( O-d-l S ° ОгА О 19-88241 или - нитрил или карбамоил, выдел ют, или перевод т в соединение формулы (Iб), и 1 и О 220 в виде син-изомера, где .,и име:ат указанные выше значени , радикал - , в котором алкил с 1-3 атомами углерода или атом щелочного металла, атом щелочного металла. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по за вке 2439818/23-04, кл. С 07 D 501/06, 1976.