CN103467306A

CN103467306A - 一种碘代苯胺类衍生物的合成方法

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Publication number: CN103467306A
Application number: CN2013103678816A
Authority: CN
Inventors: 王力耕; 郑飞翔; 毛正余; 吾石华; 胡军; 陈爱民; 许卉; 杨超鸿; 蒋晨星; 李伟强
Original assignee: Zhejiang Jiangshan Chemical Co ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang Jiangshan Chemical Co ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2013-08-21
Filing date: 2013-08-21
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2033-08-21
Also published as: CN103467306B

Abstract

本发明公开了一种碘代苯胺类衍生物的合成方法：先利用双滴法制备碘酸根插层的锌铝水滑石，然后在pH为3.7～5.2的酸性缓冲溶液中，加入碘酸根插层的锌铝水滑石、碱金属碘化物或碱土金属碘化物、式（I）所示的苯胺类衍生物，剧烈搅拌反应，制得式（II）所示的碘代苯胺类衍生物。本发明提供的碘酸根插层的水滑石在缓冲液中缓释出碘酸根，与溶液中的碘离子反应生成活性态碘，降低了反应活化能，也克服了碘单质作为碘源易升华的缺点，提高了原料的利用率。与已有的技术相比，反应时间较短，收率相当。

Description

一种碘代苯胺类衍生物的合成方法

（一）技术领域

本发明涉及一种碘代苯胺类衍生物的合成方法。

（二）背景技术

碘代苯胺及衍生物是合成染料、色素及材料等化工产品的重要原料，也是合成医药和农药的重要原料或中间体。如邻碘苯胺是合成新型吲哚抗癌试剂、降压药利血平、治疗偏头痛的普坦类药物、治疗风湿性和类风湿性关节炎的吲哚美辛旧等药物的中间体。对碘苯胺是杀虫剂和染料的中间体。

苯胺的碘代反应是亲电取代反应，而碘原子的亲电性很弱，若用碘与苯胺直接进行亲电取代反应较为困难，当有氧化剂存在时，碘生成碘正离子或生成一个有正性极化的碘络合物，在这样的活性大的亲电体的进攻下，碘化反应才能顺利进行。

工业上直接由苯胺与碘在碳酸氢钠存在条件下反应制得对碘苯胺。即将苯胺、碳酸氢钠加入水中，在剧烈搅拌下分多次慢慢加入粉碎好的碘单质。加完后，继续搅拌20min。如果所得到的反应溶液呈淡黄色或黄色，可以加入少许亚硫酸氢钠使其褪色，然后再过滤，得到粗品。再用乙醇重结晶得成品。这种合成方法直接以碘单质作为碘源，而碘单质存在易升华、具有腐蚀性且碘的亲电子强度较弱等缺点，故该方法存在改进的空间。

Liu,Guobin等研究者用一种特定的碘取代试剂碘化芳香族化合物，即使用H₅IO₆和I₂作为特定的碘取代试剂，在特定的醚溶剂中碘化芳香族化合物。H₅IO₆具有强烈刺激和腐蚀性，遇易燃物、有机物会引起爆炸，因此，在使用中有一定的危险性。

此外，还有研究者通过加入一些特殊试剂来实现碘化反应，如硝酸/硫酸[H₂SO₄/HNO₃],N-碘代丁二内酰胺/三氟甲磺酸[NIS/CF₃SO₃H]，氯化碘/硫酸银/硫酸[ICl/Ag₂SO₄/H₂SO₄],N-碘代丁二内酰胺/乙腈[NIS/CH₃CN]等。

显然，现有的这些方法仍有许多不足与局限，反应时间长、多步骤、苛刻的反应条件、使用危险试剂等等。因此，开发在温和条件下合成碘代苯胺的新方法仍然值得深入研究。

（三）发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简单、安全环保的合成碘代苯胺及衍生物的方法。

为实现上述发明目的，本发明用碘酸根插层的锌铝水滑石和碘盐在酸性缓冲溶液中与苯胺或苯胺衍生物反应，经过分离、萃取、提纯等步骤得到产物。

本发明采用如下技术方案：

一种碘代苯胺类衍生物的合成方法，所述方法包括以下步骤：

（1）制备碘酸根插层的锌铝水滑石：

配制除CO₂的碘酸钾饱和溶液，作为反应底液，配制硝酸锌和硝酸铝的混合溶液，作为A液，所述A液中总的锌铝金属离子的浓度为0.5～1mol/L，锌离子、铝离子的物质的量之比为2：1；配制1～2mol/L的NaOH溶液作为B液，所述A液中的锌离子、反应底液中的碘酸钾、B液中的NaOH的物质的量之比为1：0.3～0.5：3～5；

在氮气气氛、室温条件下，采用双滴法将A、B液同时缓慢滴加入反应底液中，剧烈搅拌，滴加时控制反应体系的pH值保持在6.8～7.2；将A液滴完后，反应液继续在室温下搅拌30～60min，然后于60～70℃（优选65℃）下晶化20～30h（优选24h），过滤，洗涤至中性，最后烘干（通常于60～70℃温度下烘干）至恒重，研磨，制得碘酸根插层的锌铝水滑石，检测其中的含碘量；

（2）pH值范围在3.7～5.2之间的酸性缓冲溶液中加入碱金属碘化物或碱土金属碘化物（优选碱金属碘化物），式（I）所示的苯胺类衍生物，步骤（1）制得的碘酸根插层的锌铝水滑石，常压下15℃～100℃温度下剧烈搅拌反应1h～8h，反应混合液经后处理制得式（II）所示的碘代苯胺类衍生物；

所述碱金属碘化物或碱土金属碘化物中的碘离子与碘酸根插层的锌铝水滑石中的碘酸根的物质的量之比为5～6：1，优选5.0～5.3：1；

所述碘酸根插层的锌铝水滑石中的碘酸根的物质的量根据碘酸根插层的锌铝水滑石检测的含碘量及其质量用量计算得到，本领域技术人员公知其检测及计算方法。

所述式（I）所示的苯胺类衍生物与碱金属碘化物或碱土金属碘化物中的碘离子的物质的量之比为1:0.8～3，优选1：0.83～1.7；

式（I）或式（II）中，R₁选自氢、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或卤素，所述卤素为F、Cl、Br或I；R₂选自氢、C1～C5的烷基或氨基。

较为优选的，R₁选自氢、甲基或氯；R₂选自氢或甲基。

本发明反应式见下式：

本发明所述步骤（1）中，配制A液或B液通常使用除CO₂的去离子水来配制溶液。

碘酸钾饱和溶液的浓度根据不同室温下的不同溶解度而有所变化。一般在室温20℃，溶解度为8.33g碘酸钾对应100g水，碘酸钾饱和溶液的质量浓度为7.7%。

所述步骤（1）中，所述A液的滴加速度通常为0.5～1.5mL·min^-1，优选1.0mL·min^-1，同时调整B液的流速，使反应体系的pH值保持在7（±0.2）。

所述步骤（1）中，优选晶化温度为65℃，晶化时间为24h，优选烘干时的温度60℃，烘干时间15h。

所述碘酸根插层的锌铝水滑石的含碘量可通过碘量法检测得到，这是本领域技术人员公知的。然后根据检测得到的含碘量，可计算所加入的碘酸根插层的锌铝水滑石中碘酸根的含量。

所述步骤（2）中，所述酸性缓冲溶液通常pH值范围在3.7～5.2之间的甲酸-氢氧化钠缓冲溶液、醋酸-醋酸钠缓冲溶液、草酸氢钠缓冲溶液或六亚甲基四胺-盐酸缓冲溶液，优选pH值范围在3.7～5.2之间的醋酸-醋酸钠缓冲溶液。

所述步骤（2）中，所述碱金属碘化物优选为碘化钾或碘化钠，最优选碘化钾。

所述碱土金属碘化物优选为碘化钙、碘化镁、碘化锶或碘化钡。

所述步骤（2）中，所述反应的温度优选为35℃～75℃。

所述步骤（2）中，所述反应的时间优选为2h～3h。

所述步骤（2）中，所述反应混合液后处理方法为：反应结束后，反应混合液抽滤，滤液用萃取溶剂萃取，有机相蒸除溶剂后用石油醚重结晶，制得式（II）所示的碘代苯胺类衍生物。

所述的萃取溶剂通常为乙醚、乙醇、乙酸乙酯或石油醚，优选乙醚。

所述有机相蒸除溶剂后用石油醚重结晶，通常将有机相蒸除溶剂后所得固体加入石油醚中，并加入过量亚硫酸氢钠除剩余未反应的碘，75℃加热回流20min，重结晶制得式（II）所示的碘代苯胺类衍生物。

在本发明中，IO₃ ^-来源为碘酸根插层的锌铝水滑石，利用水滑石在缓冲溶液中的缓释作用，可以将水滑石层间的碘酸根缓慢地释放出来，避免了碘单质的升华，提高了原料的利用率，也减少了对环境的污染。

在碘酸根插层的水滑石的制备中，要防止CO₂进入反应体系中，因为CO₃ ^2-的交换能力很强，更容易进入水滑石层间，减少水滑石中的碘酸根的含量。

在碘代苯胺类衍生物的合成中，选用pH为3.7～5.2的酸性缓冲溶液作为反应底液，有利于碘酸根插层水滑石中碘酸根离子的缓释并为苯胺碘化提供酸性环境。

在碘代苯胺类衍生物的合成中，反应可以在一个比较宽的反应温度范围内都可进行，升高温度有利于提高产率，优选反应温度为35℃～75℃，反应时间1h～8h，优选2h～5h。

本发明与已有的合成方法相比，其有益效果在于：

1、用碘酸根插层的水滑石催化合成碘代苯胺，与加入强氧化剂如高碘酸等和其他特殊催化剂相比，更为安全环保。

2、碘酸根插层的水滑石在缓冲液中缓释出碘酸根，与反应液中的碘离子反应生成活性态碘，降低了反应活化能，也克服了直接使用碘单质作为碘源易升华的缺点，提高了原料的利用率。

3、与已有的技术相比，反应时间较短，收率相当。

（四）具体实施方式

本发明将通过一些实施例来进一步说明本发明的技术方案，但这些实施例并不构成对于本发明保护范围的限定：

本发明实施例中碘酸根插层的锌铝水滑石按以下方法制备：配置100mL除CO₂的碘酸钾饱和溶液（7.7wt%），置于四口圆底烧瓶中，作为反应底液。称取29.75g Zn(NO₃)₂·6H₂O和18.75gAl(NO₃)₃·9H₂O溶于200mL除CO₂的去离子水中（即A液）。称取16.00gNaOH溶于250mL除CO₂的去离子水中（即B液）。在N₂气氛、室温条件下，采用双滴法将A、B液同时缓慢滴加到四口圆底烧瓶中的反应底液中，剧烈搅拌，控制反应体系的pH值保持在7（±0.2）。滴加完成后（以A液滴完为判断标准），继续在室温下搅拌30min，然后放置在65℃的烘箱内晶化24h，用砂芯漏斗过滤，洗涤至中性。最后60℃下烘干至恒重(约15h)，研磨得碘酸根插层的锌铝水滑石16g，用碘量法检测其含碘量（以IO₃计）为31wt%，用于以下实施例。

实施例1：称取2.32g KI放入100mL圆底烧瓶中，加入50mL的pH值为4.7的醋酸-醋酸钠缓冲液，使其溶解，加入1.55g苯胺，搅拌均匀后，加入1.51g碘酸根插层的锌铝水滑石（含碘量31%，以IO₃计），在65℃下剧烈搅拌反应2h后，抽滤，滤液用10mL乙醚萃取三次，收集醚层。醚层蒸干结晶出针状固体，将针状固体倒入100mL圆底烧瓶中，加入30mL石油醚，3g亚硫酸氢钠，75℃加热回流20min，重结晶得对碘苯胺3.58g，收率98%。GC-MS测其出峰位置及相对分子量与标准物相同。

实施例2：

称取4.62g KI放入100mL圆底烧瓶中，加入50mL的pH值为4.7醋酸-醋酸钠缓冲液，使其溶解，加入1.55g苯胺，搅拌均匀后，加入3.01g碘酸根插层的锌铝水滑石，在65℃下剧烈搅拌2h后，抽滤，滤液用10mL乙醚萃取三次，收集醚层。醚层蒸干结晶出针状固体，将针状固体倒入100mL圆底烧瓶中，加入30mL石油醚，3g亚硫酸氢钠，75℃加热回流20min，重结晶得对碘苯胺3.5g，收率96%。

实施例3：

称取4.66g KI放入100mL圆底烧瓶中，加入50mL的pH值为4.7醋酸-醋酸钠缓冲液，使其溶解，加入1.55g苯胺，搅拌均匀后，加入3.06g碘酸根插层的锌铝水滑石，在35℃下剧烈搅拌2h后，抽滤，滤液用10mL乙醚萃取三次，收集醚层。醚层蒸干结晶出针状固体，将针状固体倒入100mL圆底烧瓶中，加入30mL石油醚，3g亚硫酸氢钠，75℃加热回流20min，重结晶得对碘苯胺3.30g，收率90%。

实施例4：

称取4.63g KI放入100mL圆底烧瓶中，加入50mL的pH值为4.7醋酸-醋酸钠缓冲液，使其溶解，加入1.63g苯胺，搅拌均匀后，加入3.00g碘酸根插层的锌铝水滑石，在45℃下剧烈搅拌2h后，抽滤，滤液用10mL乙醚萃取三次，收集醚层。醚层蒸干结晶出针状固体，将针状固体倒入100mL圆底烧瓶中，加入30mL石油醚，3g亚硫酸氢钠，75℃加热回流20min，重结晶得对碘苯胺3.3g，收率86%。

实施例5：

称取4.68g KI放入100mL圆底烧瓶中，加入50mL的pH值为4.7醋酸-醋酸钠缓冲液，使其溶解，加入1.58g苯胺，搅拌均匀后，加入3.02g碘酸根插层的锌铝水滑石，在55℃下剧烈搅拌2h后，抽滤，滤液用10mL乙醚萃取三次，收集醚层。醚层蒸干结晶出针状固体，将针状固体倒入100mL圆底烧瓶中，加入30mL石油醚，3g亚硫酸氢钠，75℃加热回流20min，重结晶得对碘苯胺3.4g，收率91%。

实施例6：

称取4.67g KI放入100mL圆底烧瓶中，加入50mL的pH值为4.7醋酸-醋酸钠缓冲液，使其溶解，加入1.56g苯胺，搅拌均匀后，加入3.01g碘酸根插层的锌铝水滑石，在75℃下剧烈搅拌2h后，抽滤，滤液用10mL乙醚萃取三次，收集醚层。醚层蒸干结晶出针状固体，将针状固体倒入100mL圆底烧瓶中，加入30mL石油醚，3g亚硫酸氢钠，75℃加热回流20min，重结晶得对碘苯胺3.5g，收率95%。

实施例7：

称取4.62g KI放入100mL圆底烧瓶中，加入50mL的pH值为4.7醋酸-醋酸钠缓冲液，使其溶解，加入1.27g邻氯苯胺，搅拌均匀后，加入3.01g碘酸根插层的锌铝水滑石，在65℃下剧烈搅拌2h后，抽滤，滤液用10mL乙醚萃取三次，收集醚层。醚层蒸干结晶出针状固体，将针状固体倒入100mL圆底烧瓶中，加入30mL石油醚，3g亚硫酸氢钠，75℃加热回流20min，重结晶得邻氯对碘苯胺2.5g，收率98%。GC-MS测其出峰位置及相对分子量与标准物相同。

实施例8：

称取4.62g KI放入100mL圆底烧瓶中，加入50mL的pH值为4.7醋酸-醋酸钠缓冲液，使其溶解，加入1.09g邻甲基苯胺，搅拌均匀后，加入3.01g碘酸根插层的锌铝水滑石，在65℃下剧烈搅拌2h后，抽滤，滤液用10mL乙醚萃取三次，收集醚层。醚层蒸干结晶出针状固体，将针状固体倒入100mL圆底烧瓶中，加入30mL石油醚，3g亚硫酸氢钠，75℃加热回流20min，重结晶得邻甲基对碘苯胺2.3g，收率98%。GC-MS测其出峰位置及相对分子量与标准物相同。

实施例9：

称取4.62g KI放入100mL圆底烧瓶中，加入50mL的pH值为4.7醋酸-醋酸钠缓冲液，使其溶解，加入1.09g间甲基苯胺，搅拌均匀后，加入3.01g碘酸根插层的锌铝水滑石，在65℃下剧烈搅拌2h后，抽滤，滤液用10mL乙醚萃取三次，收集醚层。醚层蒸干结晶出针状固体，将针状固体倒入100mL圆底烧瓶中，加入30mL石油醚，3g亚硫酸氢钠，75℃加热回流20min，重结晶得间甲基对碘苯胺2.1g，收率89%。GC-MS测其出峰位置及相对分子量与标准物相同。

Claims

1.一种碘代苯胺类衍生物的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

（1）制备碘酸根插层的锌铝水滑石：

配制除CO₂的碘酸钾饱和溶液，作为反应底液，配制硝酸锌和硝酸铝的混合溶液，作为A液，所述A液中总的锌铝金属离子的浓度为0.5～1mol/L，锌离子、铝离子的物质的量之比为2：1；配制1～2mol/L的NaOH溶液作为B液；所述A液中的锌离子、反应底液中的碘酸钾、B液中的NaOH的物质的量之比为1：0.3～0.5：3～5；

在氮气气氛、室温条件下，采用双滴法将A、B液同时缓慢滴加入反应底液中，剧烈搅拌，滴加时控制反应体系的pH值保持在6.8～7.2；将A液滴完后，反应液继续在室温下搅拌30～60min，然后于60～70℃下晶化20～30h，过滤，洗涤至中性，最后烘干至恒重，研磨，制得碘酸根插层的锌铝水滑石，检测其中的含碘量；

（2）pH值范围在3.7～5.2之间的酸性缓冲溶液中加入碱金属碘化物或碱土金属碘化物，式（I）所示的苯胺类衍生物，步骤（1）制得的碘酸根插层的锌铝水滑石，常压下15℃～100℃温度下剧烈搅拌反应1h～8h，反应混合液经后处理制得式（II）所示的碘代苯胺类衍生物；

所述碱金属碘化物或碱土金属碘化物中的碘离子与碘酸根插层的锌铝水滑石中的碘酸根的物质的量之比为5～6：1；

所述碘酸根插层的锌铝水滑石中的碘酸根的物质的量根据碘酸根插层的锌铝水滑石检测的含碘量及其质量用量计算得到；

所述式（I）所示的苯胺类衍生物与碱金属碘化物或碱土金属碘化物中的碘离子的物质的量之比为1:0.8～3；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R₁选自氢、甲基或氯；R₂选自氢或甲基。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述酸性缓冲溶液为pH值范围在3.7～5.2之间的甲酸-氢氧化钠缓冲溶液、醋酸-醋酸钠缓冲溶液、草酸氢钠缓冲溶液或六亚甲基四胺-盐酸缓冲溶液。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述碱金属碘化物为碘化钾或碘化钠；所述碱土金属碘化物为碘化钙、碘化镁、碘化锶、碘化钡。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述反应的温度为35℃～75℃。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述反应的时间为2h～3h。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述反应混合液后处理方法为：反应结束后，反应混合液抽滤，滤液用萃取溶剂萃取，有机相蒸除溶剂后用石油醚重结晶，制得式（II）所示的碘代苯胺类衍生物。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述的萃取溶剂为乙醚、乙醇、乙酸乙酯或石油醚。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述酸性缓冲溶液为pH值范围在3.7～5.2之间的醋酸-醋酸钠缓冲溶液。