CN101410119A - 新颖的依前列醇制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定的依前列醇组合物，该组合物可以与商购Ⅳ流体组合并且可以在约15－30℃的环境条件下以其重新配制和/或稀释的形式给药24小时以上。该组合物优选包含：(a)依前列醇或其盐；(b)碱化试剂；和(c)碱，使得在重新配制或为溶液形式时，溶液具有pH＞11。还公开了制备冻干组合物的方法。

Description

新颖的依前列醇制剂及其制备方法
本申请要求2006年2月3日提交的美国临时专利申请顺序号60/764,769，2006年2月13日提交的60/772,563，和2006年3月20日提交的60/783,429的优先权；将它们引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及稳定的依前列醇组合物，该组合物可以与可商购的IV流体组合以便在约15-30℃的环境条件下非肠道给药24小时以上。
背景技术
心血管疾患和疾病及其相关并发症为美国和西欧中个体伤残和死亡的主要原因。例如，在近几年中，每年仅在美国就有超过500,000人因冠状动脉疾病而死亡，并且另有700,000患者因心肌梗死而住院。
已经进行了对长期有效治疗心脏和动脉病症和疾病的研究，诸如动脉粥样硬化，动脉硬化，充血性心力衰竭，心绞痛和其它与心血管系统相关的病症和疾病。对这类病症或疾病的早期治疗包括，例如给予血管扩张剂，血管成形术和搭桥手术。这类治疗因不同治疗获得的风险度与有益性之比而不许可。此外，这类治疗在长期有效性方面存在严重缺陷。血管扩张药物和机械治疗在心脏，中枢和外周血管系统的急性和慢性闭塞性血管疾病中的应用迄今为止对有利的长期结果而言无效。使用目前治疗的结果受到的影响程度最低，因为治疗定向于对潜在疾病过程的作用，而非疾病或病症最初的分子原因。
例如，血管作用药的原理在于通过直接或间接对血管和/或心脏平滑肌的作用和由此减小对血流的血管阻力和异常而降低血压。这类药物不治疗高血压和异常血流的起始原因。而是它们寻求减少对疾病或病症产生的作用。这类药物通过压力感受器反射活化交感神经系统，以便产生不一定始终为有益作用的心率增快和心肌收缩力。由这类药物产生的其它副作用包括头痛，心悸，焦虑，轻度抑郁症，口腔干燥，口腔中的令人不悦的味道，恶心，呕吐，心绞痛，心肌梗死，充血性心力衰竭，心输出量下降，流体潴留，疲劳，虚弱等。对大部分疾病的药物治疗在对疾病活性的起始分子原因的作用方面并非非常具有特异性，而是在多因素疾病中治疗极为有限的效应谱。
作为另一个实例，伴随胆固醇减少和对脂质疾病的药物治疗观察到了动脉粥样硬化性血管疾病中的这类改善结果。然而，这些治疗并非治疗与这些疾病状态相关的凝固异常，而这些异常为导致心脏病发作和中风的紧密相关情况。它们并非防止归因于血小板，巨噬细胞，中性白细胞，淋巴细胞，平滑肌细胞和已知涉及动脉粥样硬化和疾病并发症的其它细胞类型的细胞或分子反应。
同样，溶栓疗法，血管成形术和搭桥手术长期成功的可能性最小。通用的机械和药物治疗集中于特定的部分或完全阻塞或闭塞血管，其中在特定的部位上，清除堵塞物或通过搭桥连接血管。这些治疗不能解决导致闭塞过程开始并且发展的正常体内平衡系统的生理紊乱。同样，它们不能解决体内平衡紊乱的多中心性质。这些不成功经常导致最初治疗的血管中的闭塞复发，和导致治疗的闭塞部位由于血栓的不完全溶解而产生微栓子。没有可以治疗判断为不充分闭塞或狭窄的部位的处理方法，所述的不充分闭塞或狭窄可以是对目前可利用的不完善技术方法起反应。
对预防正常体内平衡控制失效和一旦紊乱开始发生就恢复这些控制的治疗存在巨大需求。将内源性调节系统和细胞结构域(cellular domain)恢复到健康状态可以防止作为这类紊乱结果发生的狭窄，阻塞，血栓形成和血栓栓塞进程。在精细调节体内平衡的正常分子过程中控制的连续和间断恢复可以预防动脉粥样硬化，其变化形式，高血压，充血性心力衰竭，大和小血栓形成和血栓栓塞，和这些疾病过程的并发症，包括，但不限于心肌梗死，脑血管意外，相关的肾病，相关中枢神经系统和外周神经系统病症和其它细胞系统相关的疾病。此外，一旦在损伤过程加速和蓄积时体内平衡控制的快速恢复可以将对原子，分子，膜，细胞和器官水平的后果的程度和持续时间减至最低限度。
依前列醇(PGI2，PGX，前列环素)，即花生四烯酸的代谢物为具有有效血管扩张活性和血小板聚集抑制活性的天然存在的前列腺素。依前列醇为(5Z，9(α)，11(α)，13E，15S)-6，9-环氧-11，15-二羟基前列腺(dihydroxyprosta)-5，13-二烯-1-酸。依前列醇钠具有374.45的分子量和C20H31NaO5的分子式，并且由U.S.FDA以Flolan在1995年9月20日批准(由GlaxoSmithKline销售)用于治疗具有心脏阻塞性肺疾病的患者。
注射用Flolan是为静脉内(IV)给药配制的无菌依前列醇的钠盐。每支Flolan冻干小瓶包含与0.5mg或1.5mg依前列醇相当的依前列醇钠，3.76mg甘氨酸，2.93mg氯化钠和50mg甘露糖醇。还可加入氢氧化钠以便调节pH。
Flolan为必须用Flolan的无菌稀释剂重新配制(reconstitute)的白色至黄白色粉末。Flolan的无菌稀释剂提供在包含94mg甘氨酸，73.5mg氯化钠，氢氧化钠(加入以调节pH)，适量注射用水至50ml的玻璃瓶中，USP。重新配制的Flolan溶液具有10.2-10.8的pH并且在较低pH下愈加不稳定。
依前列醇钠(式I)，即环外乙烯基醚以pH依赖性方式快速水解至6-酮基-PGF(式II)。式I和式II如下：
依前列醇的化学性质，尤其是潜在的水解不稳定性使得它难以研发稳定制剂。PGI2-Na的乙烯基醚部分通过在碱性(＞pH8.8)条件下缓冲而在溶液中最稳定化。将依前列醇钠在水中作为pH函数的半衰期，即功效损失50％所需的时间制成下表1：
Figure A20078001139500091
正如上表1中所示，50％的依前列醇在23℃，pH9.3下在约10小时内降解。为了制备无菌剂型，所述化合物应优选在环境条件下不失去功效至少12小时。如果这一目的无法达到，那么该化合物必须在4℃下稳定约12小时以便在冷却条件下加工。
使用配对小瓶(companion vial)将Flolan以冻干小瓶提供，它由50ml使用甘氨酸缓冲并且与氯化钠等渗的专用稀释剂组成。使用氢氧化钠将该等渗溶液的pH调节至10.2-10.8的范围。使用专用稀释剂重新配制冻干小瓶并且对患有心血管病症的患者给药。
必须仅用这种Flolan的无菌稀释剂重新配制Flolan。不必稀释重新配制的Flolan溶液或与其他非肠道溶液或药剂一起给药。如果不即刻使用必须使重新配制的Flolan溶液避光并且必须将其冷藏在2°-8℃(36°-46°F)。然而，冷藏溶液仅持续2天并且此后必须弃去。另外，不能冷冻重新配制的溶液并且如果冷冻，则必须弃去该溶液。
因此，对可以使用商购IV流体重新配制并且无需重新配制后冷藏至使用的依前列醇制剂仍然存在需求。
发明概述
本发明者令人意外地发现依前列醇溶液在碱化试剂和高pH(＞11)存在下比Flolan非常稳定。因此，本发明的目的之一是提供包含依前列醇或其盐和至少一种pH＞11的碱化试剂的药物组合物。该组合物的特征在于在使用商购静脉内(IV)流体重新配制后的稳定性改善。当用商购IV流体重新配制和/或稀释时，本发明制剂的稳定性的特征在于在15-30℃下24-48小时后仍然保持有至少90％的原始依前列醇。
本发明的另一个目的是提供制备含有依前列醇和碱化试剂的冻干药物组合物的方法。这类冻干组合物在重新配制后具有pH＞11。
本发明的另一个目的是提供使用重新配制的冻干药物组合物的方法，该药物组合物含有依前列醇和高pH的碱化试剂。该重新配制的溶液优选用于治疗心血管疾病，诸如动脉粥样硬化，动脉硬化，充血性心力衰竭，心绞痛，心脏阻塞性肺疾病和高血压。
本发明的主要优点包括重新配制的和/或稀释的溶液的血液相容性和自防腐性(在无防腐剂存在下通过USP防腐有效性的能力)。通常，在通过静脉内给药化学药品时，它应与血液相容并且不应导致血细胞溶胞。一般而言，高pH制剂和/或低渗溶液在给药过程中导致血细胞溶胞。因为本发明的依前列醇制剂以高pH(＞11)给药，所以可以预计血细胞溶胞。然而，令人意外地发现血细胞并未溶胞并且本发明的依前列醇溶液在我们的研究中显示出与生理盐水相同的血液相容性。另外，重新配制的和/或稀释的溶液对微生物是高度抗性并且可以通过USP防腐有效性试验。
优选实施方铵的详细描述
本发明的组合物包含依前列醇或其盐和碱化试剂。如上所述，本文所用的术语″依前列醇″意旨依前列醇的游离酸或盐。依前列醇∶碱化试剂之比优选约为1∶25-约1∶200重量，更优选约1∶25-1∶100，且最优选1∶33.3。最优选的制剂每小瓶包含0.5mg依前列醇和50mg精氨酸，或1.5mg依前列醇和50mg精氨酸。该组合物优选还包含足量的减，使得在重新配制和/或稀释时，稀释溶液的pH＞11。
本文所用的碱化试剂意旨在将依前列醇与碱化试剂一起溶于水时提供碱性环境(pH＞7)的试剂。另外，尽管该碱化试剂提供碱性环境，但是它不含碱性羟基，而可以包含至少一种在溶于水或水/有机溶剂混合物时从水中接受质子的官能团。该碱化试剂应具有至少一种大于9.0的pKa。优选该碱化试剂为固态并且可溶于水介质。该碱化试剂可以为，但不限于精氨酸；赖氨酸；葡甲胺；N-甲基葡糖胺(N-methyl glucosomine)；具有9.0和9.0以上pKa的任何其它氨基酸；碱性磷酸盐，诸如磷酸三钠；无机碳酸盐，诸如碳酸钠；羧酸钠盐，诸如EDTA四钠；或其组合。最优选的碱化试剂为精氨酸和碳酸钠。
在某些实施方案中，碱化试剂可以为常用的缓冲剂，包括，但不限于，下列阴离子的各种盐、酸性或碱性形式：柠檬酸根，磷酸根，酒石酸根，琥珀酸根，己二酸根，马来酸根，乳酸根，乙酸根，碳酸氢根，丙酮酸根和碳酸根。这些缓冲剂中可以使用的有代表性的盐为钠和钾形式，只要于可注射组合物中该盐和用量在生理上相容。还可以使用这些缓冲剂的混合物。
优选通过添加无机碱获得该组合物的高pH(＞11)(重新配制时)。将本文所用的无机碱定义为包含游离氢氧根离子的化学物质，其自动接受来自水的质子并用于将本体溶液的pH调节至目标值。优选的无机碱为氢氧化钠；氢氧化钾；其它碱性氢氧化物；二价氢氧化物，诸如氢氧化镁；和挥发性氢氧化物，诸如氢氧化铵。此外，可以使用有机碱，诸如伯-，仲-和叔-胺类，芳族胺类(诸如苯胺)和芳族醇(诸如苯酚)。有机和无机碱的组合也适合于本发明。优选加入碱，使得本体溶液的pH大于11，优选大于12并且最优选大于13。优选用于本发明的碱为氢氧化钠。
所述的组合物优选为通过冷冻干燥(冻干)包含依前列醇或其盐和精氨酸的本体溶液制备的亲液物(lyophile)。优选通过添加氢氧化钠将该本体溶液的pH调节至约12.5-13.5，最优选13。
在目前的药物配制方面术语″冻干″意旨在减压下冷冻干燥多支小瓶，其中各自包含单位剂量的本发明依前列醇制剂。进行上述冻干的冷冻干燥器为商购的并且易于由本领域技术人员操作。在本发明的一个实施方案中，冻干本体溶液。优选的冻干方法包含三个循环：冷冻循环；第一干燥循环和第二干燥循环。冷冻循环包含下列步骤：
1.以约0.5-0.7℃/分钟的速率将架子(shelf)冷却至约-30℃或-30℃以下并且将架子保持在该温度下约30-45分钟或直到产物温度达到约-25℃或-25℃以下；
2.将架子的温度降低至约-45±2℃或更低，直到产物温度达到约-38±2℃或更低；
3.将产物保持在该温度下约6小时或6小时以上；
4.施加真空，直到室压力达到50毫托或50毫托以下；
5.在施加真空后将架子温度保持在约-45±2℃下约45分钟或45分钟以上。
在冷冻循环后，使产物在第一干燥循环中干燥，包括下列步骤：
1.以约20±2℃/小时的加热速率，同时在真空下将架子温度升高至约0℃±2℃，并且持续干燥至产物温度达到约-3±2℃或更高；
2.将架子温度升高至约25±2℃并且同时在真空下持续干燥循环，持续干燥至产物温度达到约20±2℃或更高。
在第一干燥循环后，通过以约3±2℃/小时的速率将架子温度升高至约45±2℃在第二干燥循环中在真空下进一步干燥产物，并且持续干燥至产物达到约38±2℃或更高。在本文中优选将干燥速率设定很低，使得从约25±2℃达到约40±2℃所需的时间约为5小时。
组合物中还可以使用其它药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以包括，但不限于防腐剂(以约0.1-0.5％存在)，载体(以约1-5％存在)，张度调节剂(足量以使溶液等渗)，填充剂(以约1-10％存在)和用于配制药物组合物的其它常用成分。优选这些赋形剂不会对制剂的基本特性产生实质影响。
预期应用的具体防腐剂可以包括苄醇，对羟基苯甲酸酯，苯酚，苯酚衍生物，苯扎氯铵及其混合物。根据所用具体防腐剂的不同，防腐剂的用量可以改变。防腐剂优选以约0.1-0.5％，最优选0.2％存在。
张度调节剂的代表性的实例包括氯化钠，甘露糖醇，右旋糖，葡萄糖，乳糖和蔗糖。张度调节剂的量应足以使溶液等渗。该量根据溶液和张度调节剂的类型的不同而改变。然而，本领域技术人员能够确定张度调节剂的量以使具体溶液等渗。
填充剂的代表性的实例包括，但不限于羟乙基淀粉(HES)；糖类，诸如山梨醇，乳糖，葡聚糖，麦芽糖，甘露糖，核糖，蔗糖，甘露糖醇，海藻糖，乳糖，葡聚糖，环糊精；其它单糖或多糖类；甘氨酸；聚乙烯吡咯烷(PVP)；或其组合。填充剂可以以约1-10％，优选1-5％且最优选5％存在。
在一个优选的实施方案中，稳定的冻干制剂包含依前列醇(或其盐，诸如依前列醇钠)、甘露糖醇和精氨酸。依前列醇：精氨酸之比约为1∶25-约1∶200，更优选约1∶25-约1∶100且最优选约1∶33.3。精氨酸∶甘露糖醇之比约为5∶1-约1∶5，优选约3∶1-约1∶3且最优选约1∶1。优选的制剂每小瓶包含0.5mg依前列醇和各50mg的精氨酸和甘露糖醇或1.5mg依前列醇和各50mg的精氨酸和甘露糖醇。用于冻干的本体溶液每ml包含0.5mg依前列醇和各50mg的甘露糖醇和精氨酸或1.5mg依前列醇和各50mg的精氨酸和甘露糖醇。在冻干前使用氢氧化钠将本体溶液的pH调节至＞11。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包含依前列醇(或其盐，诸如依前列醇钠)和精氨酸。该组合物还可以包括：碱，其可以为无机碱，诸如氢氧化钠；或有机碱；或有机碱和无机碱的组合。加入碱，使得本体溶液的pH大于11，优选大于12，且最优选13或13以上。
在另一个实施方案中，本发明研发了稳定的冻干制剂，其包含依前列醇(或其盐，诸如依前列醇钠)，甘露糖醇和碱，优选比例约为1∶25-约1∶200(依前列醇∶甘露糖醇)，更优选1∶100且最优选1∶33.3。优选的制剂每小瓶包含0.5mg依前列醇和50mg甘露糖醇或1.5mg依前列醇和50mg甘露糖醇。用于冻干的本体溶液每ml包含0.5mg依前列醇和50mg甘露糖醇或1.5mg依前列醇和50mg甘露糖醇。使用碱将本体溶液的pH调节至13.0。
可以使用商购IV流体重新配制冻干组合物。这些流体包括，但不限于，注射用水(WFI)，包括抑菌WFI和无菌WFI；0.9％氯化钠溶液(生理盐水)；乳酸林格溶液；林格液；碳酸钠溶液；碳酸氢盐溶液；氨基酸溶液；和类似易于得到的药物稀释剂。优选的稀释剂为生理盐水或乳酸林格溶液。当重新配制和/或稀释时，重新配制溶液的pH大于约11，优选大于约11.3，更优选大于约11.5且最优选大于约11.8。
本发明的药物组合物配制成单位剂量或多剂量形式并且可以为可注射或可输注形式，诸如溶液，混悬液或乳剂。优选将其制备成干燥的冻干粉末，可以在给药前将其重新配制成液体溶液、混悬液或乳剂，此后通过任何不同的方法给药，包括IV给药途径。优选将冻干的组合物重新配制成100-10ug/ml，优选10ug/ml用于给药。这种稀释溶液在15-30℃下在24-48小时后保持90％稳定(90％的原始依前列醇保留)。
不进一步描述，认为本领域技术熟练人员可以使用上面描述和下列例证性实施例制备和使用本发明的化合物和实施要求保护的方法。给出下列实施例是为了说明本发明。应理解本发明并不限于这些实施例中所述的具体条件或详细描述。
实施例1-注射用Flolan的稳定性
为了了解目前市场上可得到的依前列醇形式(Flolan)的稳定性，我们按照Physician′s Desk Reference(PDR)指定的组成制备了依前列醇的冻干小瓶和稀释剂。注射用Flolan是为静脉内(IV)给药配制的无菌钠盐。每支Flolan冻干小瓶包含相当于0.5mg或1.5mg依前列醇的依前列醇钠，3.76mg甘氨酸，2.93mg氯化钠和50mg甘露糖醇。可以加入氢氧化钠以调节pH。我们使用这种配方制备了Flolan模拟产品。
必须使用特别为Flolan制备的无菌稀释剂重新配制Flolan。Flolan的无菌稀释剂在小玻璃瓶中提供，其中包含94mg甘氨酸，73.5mg氯化钠，氢氧化钠(加入以调节pH)，适量注射用水至50ml，USP。PDR中所列的稀释剂pH范围在10.2-10.8，由此我们制备了如上所述的稀释剂并且将该稀释剂的pH调节至10.5。每次按照PDR指定的说明用稀释剂重新配制我们的小瓶的模拟产品并且稀释液(diluent)的稳定性在5±1℃检测。将稳定性数据概括在下表2中。PDR还描述了必须在＜25℃下给药稀释溶液。由于经输注泵连续输注药物，所以将溶液袋(pouch)通常保存在要求每隔8小时更换一次的冰容器中。
Figure A20078001139500141
正如表2中所示，产物在前39小时内每隔3小时以约0.5-1％的速率降解；因此，在24小时中，它降解了约4-8％。随后的时间显示出甚至更快的降解速率。
我们还在29±1℃下进行了Flolan制剂的溶液稳定性试验。Flolan制剂在1小时内就降解了超过4％(列在表3中)，而本发明的制剂在24小时内仅损耗了超过2％(列在表7中)。
Figure A20078001139500151
实施例2-在精氨酸存在下依前列醇的稳定性
制备依前列醇和50mg/ml精氨酸溶液并且测定该溶液在5℃下的稳定性。将所得数据列在表4中：
Figure A20078001139500161
正如表4中所示，该组合物在53小时时的功效仅损失了1.4％，而Flolan制剂(表2)在该时间中功效损失了约20％。数据表明依前列醇溶液可连续给药5天而无需改变储器中的溶液，假定确保了足够的体积和无菌性。这种改善显著超过了Flolan，因为泵储器中的Flolan溶液需要每隔12小时更换一次。
在pH 11.2下进行相同制剂的稳定性试验；并且将数据概括在下表5中：
Figure A20078001139500171
数据提示，即使在pH 11.2下稳定性也优于Flolan制剂(表2)。
实施例3-重新配制的亲液物的稳定性。
在下组实验中，使用氢氧化钠将包含依前列醇和精氨酸的溶液的pH调节至13.0并且冻干。使用1ml注射用水重新配制亲液物时，重新配制的溶液包含50mg/ml精氨酸和0.5mg/ml依前列醇。该溶液的pH为13.0。将5℃下的稳定性数据列在下面表6中并且将29℃下的稳定性数据列在下面的表7中：
Figure A20078001139500172
本发明由此在480小时内仅显示出3.4％的功效损失或保持在5℃下时平均损失为0.007％/小时。
此外，本发明的优点在于制剂无需专用稀释剂。可以使用注射用水将冻干制剂重新配制成低至5ng/ml的浓度并且该溶液的pH仍然维持在11.0以上，这是因具有13.2和10.8的碱性pKa的精氨酸缓冲能力和为pH调节添加的额外碱所致。
Figure A20078001139500181
最终，因为在29℃下12小时内仅观察到1.5％降解，所以可以在不将本体溶液冷却至5℃的情况下在非肠道用设备中制备该制剂。这对目前可得到的产品而言是不可能的，因为本体溶液的pH为10.5并且必须在5±1℃下12小时内制备产品，否则就会发生明显降解。
实施例4-各种依前列醇组合物的比较
在接下来的研发阶段，我们筛选了几种冻干制剂，它们在有不同赋形剂存在下具有调节至10.5-13.0的用于冻干的本体溶液的pH。表8中详细描述了研究制剂的组成并且将稳定性数据概括在下表9中。
EPP：依前列醇钠；HES：羟乙基淀粉
Figure A20078001139500192
*括号内的数字表示亲液物的水含量
NP：未进行
在冻干过程中，共同冻干几个批号，得到不同的含水量。还测定了选择样品的水含量(EPP-19，20，26和38)。正如上述表8中所示，在pH13下依前列醇的稳定性优于较低pH的样品。包含甘露糖醇/HES或甘露糖醇/精氨酸或HES/碳酸钠的制剂显示出极佳的稳定性。
在接下来的步骤中，选择具有本体溶液pH调节至13的包含精氨酸/甘露糖醇的制剂用于冻干。由于水含量因批号与批号的不同而改变，所以使用上述三个循环冻干方法优化冻干循环以便连续产生低于12％的水含量。使用优化的冻干方法制备下列制剂：
1.三批依前列醇(0.5mg)/精氨酸(50mg)/甘露糖醇(50mg)/pH 13/小瓶
2.一批依前列醇(0.5mg)/精氨酸(50mg)/甘露糖醇(50mg)/pH 12/小瓶
3.两批依前列醇(0.5mg)/精氨酸(50mg)/海藻糖(50mg)/pH 13/小瓶
4.一批依前列醇(0.5mg)/精氨酸(50mg)/海藻糖(50mg)/pH 12/小瓶
5.一批各自调节至pH 12和13的Flolan组合物
这些批各自的水含量在7-10％。
将选择制剂的三个月固态稳定性数据列在下表10-18中：
Figure A20078001139500201
EPP/甘露糖醇/精氨酸/pH::0.5/50/50/13＝0.5mg依前列醇/小瓶，50mg甘露糖醇/小瓶，50mg精氨酸/小瓶和pH 13。
Figure A20078001139500211
Figure A20078001139500212
Figure A20078001139500213
Figure A20078001139500222
Figure A20078001139500223
Figure A20078001139500231
*Flolan模拟制剂意旨与GlaxoSmithKline销售的Flolan相同，但已经将pH调节至所示pH的商购制剂。
正如从上述数据中观察到的，在本体溶液的pH调节至13时，依前列醇在包含甘露糖醇/精氨酸的制剂中最为稳定。随后是具有调节至13的冻干本体溶液的精氨酸/海藻糖制剂。在较低pH条件下具有精氨酸的海藻糖或甘露糖醇制剂在40℃下的稳定性都低于pH 13的制剂。模拟的冻干Flolan制剂在pH 12，1个月/40℃下几乎完全降解。在pH 13下，它显示出更好的稳定性，但不如甘露糖醇/精氨酸/pH 13制剂同样良好。
实施例5-稀释至10ug/ml的各种重新配制的依前列醇稳定性
还进行了稀释液研究以便确定本发明的制剂是否适合于在室温下IV输注。在25℃和30℃下进行稳定性研究以便模拟在24小时输注期限内各种大体积非肠道溶液中的温度。
为了达到这一目的，在25℃和30℃下将依前列醇亲液物在生理盐水中重新配制和稀释至10ug/ml的稳定性监测48小时。在25℃和30℃下的生理盐水中对所有三个主要制剂批号进行稀释稳定性试验。除这些研究外，在25℃和30℃下和5％右旋糖(D5W)，WFI(自用的)和乳酸林格溶液中对一批主要制剂批号的稀释稳定性进行研究。
为了进行稀释液研究，用5ml稀释剂重新配制每支小瓶。将澄清溶液转入50ml容量瓶。用5ml稀释剂将小瓶冲洗三次并且将冲洗液转入容量瓶。用稀释剂进一步稀释容量瓶内含物并且使用稀释剂补充到刻度。测定并且记录稀溶液的pH。在指出的温度下保持容量瓶的内含物并且在预定的时间间隔分析。将在各种稀释剂中的稀释液稳定性数据列在下表19-30：
在生理盐水中的稀释研究
Figure A20078001139500241
Figure A20078001139500242
Figure A20078001139500251
Figure A20078001139500252
Figure A20078001139500261
正如表19-24中所示，依前列醇的稀溶液在25℃和30℃下十分稳定，维持90％以上的功效至少24小时。所有研究批号在两种温度下在批号与批号之间均显示出最低的稳定性变化。观察到的降解产物仅为6-酮基PGF。
在D5W中的稀释研究：
Figure A20078001139500263
依前列醇在5％右旋糖溶液(D5W)中降解多于在盐水中的。6-酮基PGF水平极低，而未观察到其它峰。在此，药物在8小时后约84％降解，但未检测到作为降解产物的其它峰。
在D5W中的不稳定性部分归因于pH显著下降，因为pH下降超过了预期。就这类pH下降而言，D5W不能用于本发明的重新配制/稀释。
依前列醇在注射用水中的稀释液的稳定性研究
Figure A20078001139500272
有意思的是，在25℃下依前列醇在水和生理盐水中的稳定性类似。然而，依前列醇在30℃下在水中的降解比在生理盐水中的更快。然而，维持90％以上功效超过了18小时。降解在24小时时间点后加速。
在乳酸林格溶液中的稀释稳定性研究
还进行了在乳酸林格溶液中的稀释稳定性试验并且如下表29-30中所示：
Figure A20078001139500281
Figure A20078001139500282
在两种研究温度下依前列醇在乳酸林格溶液中的稳定性与在生理盐水中的稳定性相当。
尽管本文具体描述了目前本发明的某些优选的实施方案，但是本领域技术人员可以在不脱离本发明精神和范围的情况下对本文所示和所述各种实施方案进行变化和改进。因此，意图是本发明仅限于所附的权利要求和适用法规所要求的范围。

Claims (53)

1.制备依前列醇组合物的方法，包括下列步骤：
(a)提供本体溶液，其包含：(i)依前列醇或其盐，和(ii)碱化试剂；和
(b)将所述本体溶液的pH调节至＞11。
2.权利要求1所述的方法，还包括下列步骤：
(c)冻干所述的本体溶液。
3.权利要求2所述的方法，其中步骤(c)包括冷冻循环，随后进行第一干燥循环和第二干燥循环。
4.权利要求3所述的方法，其中所述的冷冻循环包括：
(i)将所述的本体溶液置于冻干室中的架子上；
(ii)以约0.5-0.7℃/分钟的速率将所述的架子冷却至约-30℃或-30℃以下；
(iii)保持约-30℃或约-30℃以下约30分钟或直到本体溶液的温度达到约-25℃或-25℃以下；
(iv)将架子的温度降至约-45±2℃，直到所述本体溶液温度达到接近约-38±2℃；
(v)将本体溶液保持在约-38±2℃下约6小时或6小时以上；
(vi)施加真空，直到室压力达到约50毫托或50毫托以下；和
(vii)在施加真空后将架子的温度保持在约-45±2℃下约45分钟或45分钟以上。
5.权利要求3所述的方法，其中所述的第一干燥循环包括：
(i)以约20±2℃/小时的加热速率使架子温度升至约0±2℃，并且在真空下持续干燥，直到产物温度达到约-3±2℃或更高；和
(ii)将架子温度升至约25±2℃并且持续干燥至产物温度达到约20℃或20℃以上。
6.权利要求3所述的方法，其中所述的第二干燥循环包括：
(i)以约3±2℃/小时的速率使架子温度升至约45±2℃并且持续干燥至产物温度达到约38±2℃或更高；
(ii)关闭真空，同时用氮气使室压力增加；和
(iii)当室压力达到大气压时，终止放出氮气并且在氮气环境中包封组合物。
7.权利要求1所述的方法，其中依前列醇或其盐与碱化试剂之比约为1∶25-约1∶200。
8.权利要求1所述的方法，其中所述的碱化试剂选自精氨酸，赖氨酸，葡甲胺，N-甲基葡糖胺，具有9.0和9.0以上pKa的氨基酸，磷酸三钠，碳酸钠和EDTA四钠。
9.权利要求1所述的方法，其中所述的本体溶液还包含填充剂。
10.权利要求9所述的方法，其中所述的填充剂选自羟乙基淀粉(HES)，山梨醇，乳糖，葡聚糖，麦芽糖，甘露糖，核糖，蔗糖，甘露糖醇，海藻糖，乳糖，葡聚糖，环糊精，甘氨酸和聚乙烯吡咯烷(PVP)。
11.权利要求9所述的方法，其中所述的填充剂以约1-10％存在。
12.权利要求1所述的方法，其中所述的盐是依前列醇钠。
13.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)通过添加有机或无机碱进行。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁和氢氧化铵。
15.权利要求13所述的方法，其中所述的有机碱选自芳族胺和芳族醇。
16.药物组合物，包含：(a)依前列醇或其盐；和(b)碱化试剂，其中当重新配制该组合物时，重新配制溶液的pH＞11。
17.权利要求16所述的药物组合物，还包括碱。
18.权利要求16所述的组合物，其中依前列醇与碱化试剂之比约为1∶25-约1∶200。
19.权利要求16所述的组合物，其中所述的碱化试剂选自精氨酸，赖氨酸，葡甲胺，N-甲基葡糖胺，具有9.0和9.0以上pKa的氨基酸，磷酸三钠，碳酸钠和EDTA四钠。
20.权利要求16所述的组合物，还包含填充剂。
21.权利要求20所述的组合物，其中所述的填充剂选自羟乙基淀粉(HES)，山梨醇，乳糖，葡聚糖，麦芽糖，甘露糖，核糖，蔗糖，甘露糖醇，海藻糖，乳糖，葡聚糖，环糊精，甘氨酸和聚乙烯吡咯烷(PVP)。
22.权利要求20所述的组合物，其中所述的填充剂以约1-10％存在。
23.权利要求16所述的组合物，其中所述的盐为依前列醇钠。
24.权利要求16所述的组合物，其中所述的碱为有机碱和无机碱。
25.权利要求24所述的组合物，其中所述的无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁和氢氧化铵。
26.权利要求24所述的组合物，其中所述的有机碱选自芳族胺和芳族醇。
27.权利要求16所述的组合物，其中将该组合物冻干。
28.权利要求16所述的组合物，包含在密封无菌小瓶中。
29.稳定的溶液，包含(a)依前列醇或其盐，(b)碱化试剂和(c)水，其中该溶液具有pH＞11。
30.权利要求29所述的溶液，还包含碱。
31.权利要求29所述的溶液，其中依前列醇钠与碱化试剂之比约为1∶25-约1∶200。
32.权利要求29所述的溶液，其中所述的碱化试剂选自精氨酸，赖氨酸，葡甲胺，N-甲基葡糖胺，具有9.0和9.0以上pKa的氨基酸，磷酸三钠，碳酸钠和EDTA四钠。
33.权利要求29所述的溶液，还包含填充剂。
34.权利要求33所述的溶液，其中所述的填充剂选自羟乙基淀粉(HES)，山梨醇，乳糖，葡聚糖，麦芽糖，甘露糖，核糖，蔗糖，甘露糖醇，海藻糖，乳糖，葡聚糖，环糊精，甘氨酸和聚乙烯吡咯烷(PVP)。
35.权利要求33所述的溶液，其中所述的填充剂以约1-10％存在。
36.权利要求29所述的溶液，其中所述的盐为依前列醇钠。
37.权利要求30所述的溶液，其中所述的碱为有机碱和无机碱。
38.权利要求37所述的溶液，其中所述的无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁和氢氧化铵。
39.权利要求37所述的溶液，其中所述的有机碱选自芳族胺和芳族醇。
40.治疗患有选自动脉粥样硬化，动脉硬化，充血性心力衰竭，心绞痛和高血压的疾病的患者的方法，该方法包括向所述患者给药有效量的权利要求16所述的组合物的步骤。
41.权利要求40所述的方法，还包括在给药步骤前用第一种稀释剂重新配制所述的组合物以便形成重新配制的溶液。
42.权利要求41所述的方法，其中所述的第一种稀释剂为注射用水，0.9％氯化钠溶液，乳酸林格溶液，林格溶液，碳酸钠溶液或碳酸氢盐溶液。
43.权利要求41所述的方法，还包括用第二种稀释剂将重新配制的溶液稀释成稀溶液的步骤。
44.权利要求43所述的方法，其中所述的稀溶液为血液相容性的。
45.权利要求41所述的方法，其中所述的重新配制的溶液为自防腐的。
46.药物组合物，包含：(a)依前列醇或其盐，(b)甘露糖醇和(c)和碱，其中在重新配制该组合物时，重新配制溶液的pH＞11。
47.权利要求46所述的组合物，其中依前列醇或其盐与甘露糖醇之比为约1∶25-约1∶200。
48.权利要求46所述的组合物，其中所述的盐为依前列醇钠。
49.权利要求46所述的组合物，其中所述的碱为有机碱和无机碱。
50.权利要求49所述的组合物，其中所述的无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁，氢氧化铵。
51.权利要求49所述的组合物，其中所述的有机碱选自芳族胺和芳族醇。
52.权利要求46所述的组合物，其中将该组合物冻干。
53.权利要求46所述的组合物，包含在密封无菌小瓶中。
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