JP6935960B2 - 新規ポリ硫酸ペントサンナトリウム製剤 - Google Patents
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Description
注射用水13.00kgにリン酸水素二ナトリウム12水和物を33.22g添加し,次いで,リン酸二水素ナトリウム2水和物を103.28g添加した。得られたリン酸緩衝剤にポリ硫酸ペントサンナトリウムを1574.6g添加して溶解させ,注射用水を加えた後,1mol/L塩酸,1mol/L水酸化ナトリウムでpHを5.9〜6.1に調節した。全量が31.05kgとなるように注射用水を加えて撹拌し,0.22μmフィルターで滅菌後,バイアル中に2.570g/本となるように充填した。
ゴム栓を半打栓した後,K1凍結乾燥機(DFB−60R−07ASC)を用いて,以下の条件で凍結乾燥を行った。
予備凍結:室温から−42℃以下(約−45℃)まで冷却;−42℃以下(約−45℃),1時間;−14℃まで温度上昇;−14℃,3時間;−14℃から−42℃以下(約−45℃)まで冷却;−42℃(約−45℃),1時間
一次乾燥:全て圧力10Paの条件下で,−42℃以下(約−45℃)から1時間30分かけて−14℃まで温度上昇;−14℃,43時間
二次乾燥:全て減圧(フルバキューム)条件下で,−14℃から37℃まで加温;37℃,12時間
N2置換で復圧した後,バイアルを取り出してアルミキャップでシーリングしてポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤を得た。
実施例1の方法により製造したポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤の安定性を40℃,75%RHの条件下で6カ月間保存し,安定性を評価した(加速試験)。
結果を表1に示す。6カ月間保存した後の凍結乾燥製剤は,評価項目の全てについて,規格を満たすことが示された。特に、微粒子混入(目に見える微粒子)については、6カ月間の保存期間中に一度も観察されなかったことから、デラミネーションも起こらないことが確認された。
Claims (15)
- ポリ硫酸ペントサン又はその塩,及び緩衝剤を含有し,かつ,凍結保護物質を含有せず,哺乳動物又はヒトの治療用である,ポリ硫酸ペントサン又はその塩の凍結乾燥注射用製剤。
- 緩衝剤がリン酸緩衝剤である,請求項1に記載の凍結乾燥注射用製剤。
- 40±2℃,75%RHにおいて少なくとも6ヶ月間にわたり安定である,請求項1又は請求項2に記載の凍結乾燥注射用製剤。
- 安定であることが,再構成された液体医薬組成物が以下の(a)〜(n)から選択される少なくとも1つを満たすことである,請求項3に記載の凍結乾燥注射用製剤,
(a)外観:白〜明るい黄色の凍結乾燥物;
(b)澄明性及び色:無色〜淡黄色の澄明な溶液;
(c)質量均一性:18アンプルで最大±10%,2アンプルで最大±20%(平均質量偏差);
(d)投与単位の均一性合格値(AV):Ph.Eur.2.9.40に準拠;
(e)微粒子混入(目に見えない微粒子):10μm以上の微粒子が1アンプル当たり最大6000個,25μm以上の微粒子が1アンプル当たり最大600個;
(f)微粒子混入(目に見える微粒子):粒子無し;
(g)(再構成溶液の)pH値:5.2−7.0;
(h)リン酸塩の同定:Ph.Eur.2.3.1に適合;
(i)PPSの同定(GPC):サンプル溶液のクロマトグラムの主要ピークの保持時間が標準溶液の保持時間に対応;
(j)PPSの同定(湿式化学分析):赤〜紫色;硫酸ナトリウムの純度(IC):3%未満;
(k)純度(GPC):追加のピーク無し;
(l)PPSアッセイ(GPC):95.0−105.0%;
(m)無菌性:Ph.Eur.2.6.1に準拠;及び
(n)細菌エンドトキシン:300IU/mlより少ない。 - 安定であることが,再構成された液体医薬組成物が前記の(a)〜(n)の全てを満たすことである,請求項4に記載の凍結乾燥注射用製剤。
- ポリ硫酸ペントサンの塩が,ポリ硫酸ペントサンナトリウムである,請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の凍結乾燥注射用製剤。
- 再構成時の前記ポリ硫酸ペントサンナトリウムの濃度が,80〜120mg/mLである,請求項6に記載の凍結乾燥注射用製剤。
- 前記緩衝剤として,リン酸水素二ナトリウム12水和物及びリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有し,再構成時において,前記ポリ硫酸ペントサンナトリウムの濃度が,80〜120mg/mLであり,前記リン酸水素二ナトリウム12水和物の濃度が,1〜4mg/mLであり,かつ前記リン酸二水素ナトリウム二水和物の濃度が,4.5〜9mg/mLである,請求項6に記載の凍結乾燥注射用製剤。
- 25〜75mg/mLのポリ硫酸ペントサンナトリウムを含有する,ポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥注射用製剤を調製するための水溶液。
- 更に,0.55〜1.65mg/mLのリン酸水素二ナトリウム12水和物,及び1.71〜5.13mg/mLのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する,請求項9に記載の水溶液。
- 25〜75mg/mLのポリ硫酸ペントサンナトリウムを含有する水溶液を凍結乾燥することを含む,ポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥注射用製剤の製造方法であって,−10℃〜−20℃で一次乾燥する工程を有する製造方法。
- 前記凍結乾燥が,
−40〜−50℃を30分〜3時間維持すること,
−10〜−20℃を1〜10時間維持すること,及び
−40〜−50℃を30分〜3時間維持すること,
を含む予備凍結工程を有する,請求項11に記載の製造方法。 - 間質性膀胱炎,変形性関節症,ライソゾーム病,若しくはHAMの,治療剤若しくは予防剤,又は,抗凝固剤である,請求項1〜請求項8のいずれか1項に記載の凍結乾燥注射用製剤。
- 請求項1〜請求項8,及び請求項13のいずれか1項に記載の凍結乾燥注射用製剤を滅菌水性希釈剤中で再構成することを含む,ポリ硫酸ペントサン又はその塩を含有する液状医薬組成物の調製方法。
- ポリ硫酸ペントサン又はその塩,及び緩衝剤からなる,請求項1に記載の凍結乾燥注射用製剤。
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