WO2020039480A1 - 新規ポリ硫酸ペントサンナトリウム製剤 - Google Patents

新規ポリ硫酸ペントサンナトリウム製剤 Download PDF

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pentosan polysulfate
sodium
buffer
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松本　正
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株式会社レクメド
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Definitions

  • the present invention relates to a freeze-dried preparation of pentosan polysulfate.
  • Sodium pentosan polysulfate is a semi-synthetic compound obtained by chemically modifying polysaccharides extracted from European beech and was first developed in Germany as an anticoagulant, but is now used in the treatment of interstitial cystitis Liquid injections (SP54 (registered trademark)) and oral capsules (Elmilon (registered trademark)) are marketed as drugs.
  • SP54 registered trademark
  • Elmilon registered trademark
  • sodium pentosan polysulfate has a therapeutic effect on arthritis (Non-Patent Document 1).
  • freeze-dried preparations of pentosan polysulfate have not been known.
  • the present inventors have been developing a therapeutic agent for human arthritis using an injection of pentosan polysulfate.
  • pentosan polysulfate for treatment of human arthritis, fine particles due to delamination are generated. That the problem arises.
  • injections of pentosan polysulfate have been used for more than 30 years, no such finding has been obtained so far. Therefore, an object of the present invention is to prevent the occurrence of delamination in pentosan polysulfate injection.
  • the present inventors thought that by using pentosan sodium polysulfate as a freeze-dried preparation, delamination of an injection of pentosan polysulfate could be prevented, and as a result of conducting various studies on a freeze-dried preparation and its production method, for the first time, The present inventors have succeeded in producing a freeze-dried preparation of pentosan polysulfate, and have found that delamination does not occur even when the freeze-dried preparation is reconstituted, thereby completing the present invention.
  • the present invention relates to a lyophilized formulation containing pentosan polysulfate.
  • pentosan polysulfate is a polysaccharide having a weight average molecular weight of 1,000 to 6,000 daltons or 1500 to 6,000 daltons having a 1-4-linked ⁇ -D-xylanopyranose unit as a basic skeleton.
  • pentosan polysulfate is represented by the following formula:
  • R 1 and R 2 represent SO 3 H.
  • pentosan polysulfate can be an acetyl-substituted 1-4-bonded ⁇ -D-xylanopyranose group in which the number of n is approximately 1 to 3 to 15 and R 2 is represented by the following formula: .
  • sodium pentosan polysulfate in the above formula is such that, on average, one R 2 per 3 to 15 (preferably 6 to 12, preferably 8 to 10) n is represented by the following formula: It may contain a polysaccharide that is an acetyl-substituted 1-4-linked ⁇ -D-xylanopyranose group represented by the formula:
  • Pentosan polysulfate is available from Merck Index, 11th Edition, Merck & Co, Inc. , ⁇ Rahway, @N. J. (1989), pp.7093; U.S. Patent Nos. 5,180,715 and 5,643,892; and U.S. Patent Publication 2001/0034328.
  • the pentosan polysulfate of the present invention has a sulfate group, it can form a salt with a base. Therefore, the pentosan polysulfate of the present invention may be a pharmacologically acceptable salt of pentosan polysulfate.
  • “Pharmacologically acceptable salt” is a salt formed by combining the pentosan polysulfate of the present invention with an inorganic or organic base, and a salt acceptable for administration to the body as a medicament. That is. Such salts are described, for example, in Berge et al. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977).
  • Salts include, for example, alkali metal and alkaline earth metal salts such as zinc, lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, silver, lead, copper, gold, palladium, barium; ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, Amines such as dicyclohexylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, N-methylglucamine and L-glucamine Salts; and salts with basic amino acids such as lysine, ⁇ -hydroxylysine, and arginine.
  • Specific examples include sodium pentosan polysulfate, calcium pentosan polysulfate, and potassium pentosan polysulfate, and preferably sodium pentosan polysulfate.
  • the amount of pentosan sodium polysulfate contained in the freeze-dried preparation of the present invention is not particularly limited as long as the reconstituted aqueous preparation can achieve desired safety and effects.
  • the lyophilized preparation of the present invention may have a concentration at reconstitution of 80 to 120 mg / mL, preferably 90 to 110 mg / mL, 95 to 105 mg / mL, or 100 mg / mL.
  • Sodium (in the formula (I), R 1 and R 2 represent SO 3 Na).
  • the freeze-dried preparation of the present invention preferably contains a buffer.
  • buffer refers to a substance that plays a role in adjusting the pH to a target value when the lyophilized preparation of the present invention is reconstituted, and that can be administered to mammals as a pharmaceutical.
  • the buffer include, but are not limited to, borate buffer (containing sodium borate and sodium hydroxide), phosphate buffer (including sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate).
  • Carbonate-bicarbonate buffer (containing sodium carbonate and sodium bicarbonate), citrate buffer (containing sodium citrate and citric acid), acetate buffer (containing acetic acid and sodium acetate), succinate buffer Agents, histidine buffer, tartaric acid buffer, HBSS, tris (hydroxymethyl) aminomethane, THAM, citrate / phosphate buffer, barbital buffer, Britton-Robinson buffer, cacodylate buffer, Collidine buffer, formate buffer, maleic acid Buffer, McIlvine buffer, Prideaux-Ward buffer, citric acid-phosphate-borate buffer (Teorell-Stanhagen buffer), veronal acetate buffer, MES (2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid) buffer Agent, BIS-TRIS (bis (2-hydroxyethyl) iminotris (hydroxymethyl) methane) buffer, ADA (N- (2-acetamido) -2-iminodiacetic acid) buffer, ACES (N- (N
  • the amount of the buffer contained in the freeze-dried preparation of the present invention is not particularly limited as long as the reconstituted aqueous preparation can achieve the desired safety and effect.
  • the lyophilized formulation of the present invention has a pH upon reconstitution of 4.8-7.4, 5.0-7.2, 5.0-7.0, or 5.2-7.0.
  • a buffer is contained so that
  • the concentrations at the time of reconstitution are 0.43 to 1.3, 0.5 to 1.2, and 0.6 to 1.1, respectively. , 0.7 to 1.0, or 0.87 mg / mL, and 2.6 to 7.9, 3 to 7, 4 to 6, 5.0 to 5.5, or 5.26 mg / mL
  • it can contain disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate.
  • the freeze-dried preparation of the present specification contains a pH adjuster as necessary.
  • the pH adjuster include potassium hydroxide, sodium hydroxide, lactic acid, hydrochloric acid, adipic acid, aqueous ammonia, dry sodium carbonate, dilute hydrochloric acid, citric acid hydrate, sodium citrate hydrate, and sodium dihydrogen citrate.
  • the freeze-dried preparation of the present invention may contain a cryoprotectant in order to further maintain stability, but may not contain such a cryoprotectant.
  • a cryoprotectant such as sugars (eg, maltose or mannitol)
  • sugars for example, maltose and mannitol
  • the lyophilized preparation of the present invention has a concentration of 80 to 120 mg / mL (preferably 90 to 110 mg / mL, 95 to 105 mg / mL, or 100 mg / mL) sodium pentosan sulfate at the time of reconstitution. It contains 1-4 mg / mL disodium hydrogen phosphate decahydrate and 4.5-9.0 mg / mL sodium dihydrogen phosphate dihydrate. More preferably, the lyophilized formulation of the present invention has a concentration at reconstitution of 100 mg / mL sodium pentosan polysulfate, 2.2 mg / mL disodium hydrogen phosphate decahydrate, and 6.84 mg / mL.
  • the freeze-dried preparation of the present invention comprises sodium pentosan polysulfate: disodium hydrogen phosphate dodecahydrate: sodium dihydrogen phosphate dihydrate in a mass ratio of 800 to 1200: 16 to 32:32 to 104, Alternatively, it may be contained at a mass ratio of 1000: 22: 68.4.
  • the freeze-dried preparation of the present invention comprises a sodium pentosan polysulfate: disodium hydrogen phosphate: sodium dihydrogen phosphate mass ratio of 800 to 1200: 6 to 12:24 to 80, or 1000: 8.72: 52. May be contained at a mass ratio of 0.6.
  • the freeze-dried preparation of the present invention can be produced by freeze-drying an aqueous solution containing additives such as sodium pentosan polysulfate and a buffer.
  • Sodium pentosan polysulfate can be obtained by reacting xylan extracted from the bark of a plant such as beech with a sulfating agent such as chlorosulfonic acid or sulfuric acid chloride to form a sulfuric ester, followed by sodium hydroxide treatment.
  • a sulfating agent such as chlorosulfonic acid or sulfuric acid chloride
  • sodium pentosan polysulfate can be produced in consideration of U.S. Patent Nos. 2,689,848 and 5,668,116 and U.S. Publication No. 2009/0111771.
  • the freeze-dried preparation of the present invention freeze-drys an aqueous solution containing 0.25 to 0.75 times (preferably 0.5 times) the concentration of sodium pentosan sulfate and a buffer at the time of reconstitution. This makes it possible to produce a more stable or easily reconstituted preparation.
  • the freeze-dried preparation of the present invention contains 25 to 75 mg / mL (preferably, 30 to 70, 40 to 60, or 50 mg / mL) of sodium pentosan sulfate, and 0.55 to 1.65 mg / mL (preferably, Are 0.6-1.6, 0.8-1.4, or 1.1 mg / mL) disodium hydrogen phosphate dodecahydrate, and 1.71-5.13 mg / mL (preferably, (1.8-5.0, 2.0-4.0, or 3.42 mg / mL) by freeze-drying an aqueous solution containing sodium dihydrogen phosphate dihydrate.
  • the invention encompasses such aqueous solutions for use in the manufacture of lyophilized formulations.
  • the aqueous solution to be used for the production of the lyophilized preparation of the present invention is prepared by dissolving pentosan sodium polysulfate at a concentration of 0.25 to 0.75 times (preferably 0.5 times) at the time of reconstitution and a buffer. It is an aqueous solution containing the agent.
  • an aqueous solution for use in the manufacture of the lyophilized formulation of the present invention comprises 25-75 mg / mL (preferably 30-70, 40-60, or 50 mg / mL) sodium pentosan polysulfate, and 0.55- 1.65 mg / mL (preferably, 0.6-1.6, 0.8-1.4, or 1.1 mg / mL) disodium hydrogen phosphate dodecahydrate, and 1.71-5. It contains 13 mg / mL (preferably 1.8 to 5.0, 2.0 to 4.0, or 3.42 mg / mL) of sodium dihydrogen phosphate dihydrate.
  • the aqueous solution for use in preparing the lyophilized formulation of the present invention may comprise 25-75 mg / mL (preferably, 30-70, 40-60, or 50 mg / mL) sodium pentosan polysulfate, and 0.22-75 mg / mL.
  • 1.65 mg / mL preferably, 0.6 to 1.6, 0.8 to 1.4, or 1.1 mg / mL
  • disodium hydrogen phosphate and 1.71 to 5.13 mg / mL
  • the composition contains 1.8 to 5.0, 2.0 to 4.0 mg / ml, or 3.42 mg / ml) sodium dihydrogen phosphate dihydrate.
  • Freeze-drying can usually include pre-freezing, primary drying, and secondary drying steps. Pre-freezing is usually performed at a temperature below the eutectic point. For example, the preliminary freezing can be performed at a constant temperature, but the temperature can be changed as appropriate. In the present specification, pre-freezing is preferably performed at -40 to -50 ° C for 30 minutes to 3 hours, at -10 to -20 ° C for 1 to 10 hours, and at -40 to -50 ° C for 30 minutes to 3 hours. Can be done in chronological order.
  • Primary drying is a process of sublimating frozen water under reduced pressure. It is known that water boils at 0 ° C. in an environment of 610.6 Pa, and the temperature at which it sublimates decreases as the pressure decreases. In the present specification, the primary drying is preferably carried out at 1 to 100 Pa, -10 ° C to -20 ° C, more preferably 2 to 50 Pa, -12 ° C to -18 ° C, most preferably 10 Pa, -14 ° C. Done.
  • the primary drying time is not particularly limited as long as the sublimation of the contained water is completed, and may be, for example, 35 to 50 hours or 40 to 45 hours. This may be applied, for example, to the case of 10,000 2.5 mL containing ampules.
  • Secondary drying is a dehumidification process that removes residual moisture by raising the temperature at a lower pressure.
  • the secondary drying is preferably performed in a full vacuum environment by gradually increasing the temperature.
  • the secondary drying may be performed by raising the temperature to 35 to 40 ° C. in a full vacuum environment and then maintaining the temperature at 35 to 40 ° C. for 12 hours.
  • the obtained freeze-dried preparation can be sterilized and stable by sealing it with a stopper or an aluminum cap as necessary.
  • the freeze-dried preparation has excellent stability required for being supplied as a pharmaceutical.
  • the lyophilized formulation herein is stable at 40 ⁇ 2 ° C., 75% RH, known as the accelerated test, for at least 6 months.
  • the stability test of pharmaceuticals one month of the accelerated test is considered to be equivalent to six months of storage at normal temperature and normal pressure, and thus the freeze-dried preparation is stable at normal temperature and normal pressure for 36 months.
  • the test lyophilized product has such stability is determined by storing the lyophilized product at 40 ⁇ 2 ° C, 75% RH for 6 months, It can be confirmed by analyzing whether the reconstituted solution of the lyophilized product meets the specifications set for the product.
  • the formulation after storage meets the specifications, the formulation is determined to be stable for such storage.
  • Items in these standards include appearance, clarity and color, average mass, mass uniformity, uniformity of dosage unit, particulate contamination (of reconstituted solution): invisible particulate, (of reconstituted solution)
  • Particulate contamination visible particulates, pH value (of reconstituted solution), loss on drying, clarity, phosphate identification, identification of sodium pentosan polysulfate (PPS) by gel permeation chromatography (GPC) and wet chemical analysis , Sodium sulfate purity (IC), purity (GPC), calcium purity, PPS assay (GPC), sterility, and bacterial endotoxin.
  • the lyophilized preparation of the present invention can be reconstituted by adding a sterile aqueous diluent, preferably sterile water, and mixing.
  • the present invention includes a method for preparing a sodium pentosan polysulfate liquid pharmaceutical composition, comprising reconstituting the lyophilized formulation in a sterile aqueous diluent.
  • the concentration of sodium pentosan polysulfate is 80 to 120 mg / mL, preferably 90 to 110 mg / mL, 95 to 105 mg / mL, or 100 mg / mL. Adding a sterile aqueous diluent to the lyophilized formulation such that
  • the present invention also encompasses the liquid pharmaceutical composition obtained by the reconstitution.
  • the liquid pharmaceutical composition comprises 80-120 mg / mL (preferably 90-110 mg / mL, 95-105 mg / mL, or 100 mg / mL) sodium pentosan polysulfate, 1.6-3. Contains 2 mg / mL disodium hydrogen phosphate dodecahydrate and 3.2-10.4 mg / mL sodium dihydrogen phosphate dihydrate.
  • the liquid pharmaceutical composition has a concentration at reconstitution of 100 mg / mL sodium pentosan polysulfate, 2.2 mg / mL disodium hydrogenphosphate decahydrate, and 6.84 mg / mL. Contains sodium dihydrogen phosphate dihydrate. Also, preferably, the pH of the liquid pharmaceutical composition is from 5.0 to 7.0.
  • the lyophilized preparation of the present invention or the reconstituted liquid pharmaceutical composition thereof can be used for bovine, deer, horse, donkey, wild boar, pig, sheep, goat, dog, cat, raccoon, fox, rabbit, rat, squirrel and the like. It can be for medical use (for treatment or prevention) for mammals and humans.
  • the lyophilized formulation of the present invention may be used as an anticoagulant or for the treatment of interstitial cystitis, osteoarthritis, lysosomal disease, or human lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) -associated myelopathy (HAM). It can be a therapeutic or prophylactic agent.
  • HTLV-1 human lymphotropic virus type 1
  • Lysosomal disease means a disease or disorder caused by accumulation or presence of lysosomal enzymes due to lysosomal enzyme abnormalities.
  • Lysosomal diseases include, for example, type II glycogenosis, Pompe disease, ⁇ -glucosidase ⁇ (acid maltase) ⁇ deficiency, sphingolipidosis, GM1 gangliosidosis, GM2 gangliosidosis (Tay-Sachs disease, Sandhoff disease), metachromatic disease Leukodystrophy II (MLD), Fabry disease, Faber disease, Gaucher disease, Niemann-Pick disease (type A, B, C), Krabbe disease, mucopolysaccharidosis, mucolipidosis, multiple sulfatase deficiency (MSD), sialidosis, galacto Including sialidosis, isel disease, ⁇ -mannosidosis, ⁇ -mannosidosis, fucosidosis, aspartyl glucosamineuria, Schindler disease, Wolman disease, Danone disease, free sialic acid storage disease, and celloid lipofuscino
  • the present invention comprises administering to a patient in need thereof an effective amount of a liquid pharmaceutical composition obtained by reconstituting a lyophilized formulation of the present invention to a patient in need thereof.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing arthropathy, lysosomal disease, or HAM.
  • "Patient in need thereof” means a patient that is, or is likely to be, affected by these diseases. Preferably, it is a patient suffering from these diseases and in need of treatment.
  • the liquid pharmaceutical composition can be administered in an oral dosage form or a parenteral dosage form such as an injection or a drip.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, sex, body weight, dosage form and the like. For example, when administered orally to an adult, the daily dose per person is usually 100 to 1000 mg.
  • Example 1 Production of lyophilized preparation of sodium pentosan polysulfate 33.22 g of disodium hydrogen phosphate dodecahydrate was added to 13.00 kg of water for injection, and then sodium dihydrogen phosphate dihydrate was added to 103.00 kg of water. .28 g were added. 1574.6 g of sodium pentosan polysulfate was added and dissolved in the obtained phosphate buffer, water for injection was added, and the pH was adjusted to 5.9 to 6.1 with 1 mol / L hydrochloric acid and 1 mol / L sodium hydroxide.
  • Pre-freezing cooling from room temperature to -42 ° C or lower (about -45 ° C); -42 ° C or lower (about -45 ° C), 1 hour; temperature rise to -14 ° C; -14 ° C, 3 hours; Cooling down to -42 ° C or lower (about -45 ° C); -42 ° C (about -45 ° C) for 1 hour
  • Primary drying All under 10 Pa pressure from -42 ° C or lower (about -45 ° C) to 1 hour 30 Temperature rise to -14 ° C over a minute; Secondary drying at -14 ° C for 43 hours: Warm from -14 ° C to 37 ° C under all reduced pressure (full vacuum) conditions; 37 ° C, 12 hours Repressurize with N2 substitution Then, the vial was taken out and sealed with an aluminum cap to obtain a freeze-dried preparation of sodium pentosan polysulfate.
  • Example 2 Stability test of freeze-dried preparation of pentosan sodium polysulfate The stability of the freeze-dried preparation of sodium pentosan polysulfate produced by the method of Example 1 was measured at 40 ° C and 75% RH for 6 months. After storage, the stability was evaluated (accelerated test). Table 1 shows the results. The freeze-dried product after storage for 6 months was shown to meet the specifications for all of the evaluation items. In particular, no contamination (visible particles) was observed once during the storage period of 6 months, and it was confirmed that delamination did not occur.

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Abstract

本発明者らは，ポリ硫酸ペントサンナトリウムの注射剤を利用したヒトの関節炎治療薬開発を行っていたところ，ヒトの関節炎治療用のポリ硫酸ペントサンナトリウムの注射用アンプル剤において，デラミネーションによる微粒子が発生するという問題が生じることを見出した。ポリ硫酸ペントサンナトリウムの注射剤は過去３０年以上も用いられているが，これまでこのような知見は得られていなかった。よって，本発明は，ポリ硫酸ペントサンナトリウム注射剤におけるデラミネーション発生を防止することを課題とする。本発明者らは，ポリ硫酸ペントサンナトリウムを凍結乾燥製剤とすることで，ポリ硫酸ペントサンナトリウムの注射剤におけるデラミネーションを防止できると考え，凍結乾燥製剤及びその製造方法について種々検討を行った結果，初めてポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤の作製に成功し，本発明を完成させた。

Description

新規ポリ硫酸ペントサンナトリウム製剤
　本発明は，ポリ硫酸ペントサンの凍結乾燥製剤に関する。
 ポリ硫酸ペントサンナトリウムは，ヨーロッパ・ブナから抽出された多糖類に化学的修飾を加えた半合成化合物であり，最初は抗凝固剤としてドイツで開発されたが，現在は間質性膀胱炎の治療薬として，液体の注射剤（ＳＰ５４（登録商標））及びカプセルの経口剤（Ｅｌｍｉｒｏｎ（登録商標））が販売されている。また，動物において，ポリ硫酸ペントサンナトリウムが関節炎の治療効果があることが知られていた（非特許文献１）。これまで，ポリ硫酸ペントサンの凍結乾燥製剤は知られていなかった。
Ｗｉｊｅｋｏｏｎら，ＢＭＣ　ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１８）１４：１５２
　本発明者らは，ポリ硫酸ペントサンの注射剤を利用したヒトの関節炎治療薬開発を行っていたところ，ヒトの関節炎治療用のポリ硫酸ペントサンの注射用アンプル剤において，デラミネーションによる微粒子が発生するという問題が生じることを見出した。ポリ硫酸ペントサンの注射剤は過去３０年以上も用いられているが，これまでこのような知見は得られていなかった。よって，本発明は，ポリ硫酸ペントサン注射剤におけるデラミネーション発生を防止することを課題とする。
　本発明者らは，ポリ硫酸ペントサンナトリウムを凍結乾燥製剤とすることで，ポリ硫酸ペントサンの注射剤におけるデラミネーションを防止できると考え，凍結乾燥製剤及びその製造方法について種々検討を行った結果，初めてポリ硫酸ペントサンの凍結乾燥製剤の作製に成功し，また，該凍結乾燥製剤を再構成してもデラミネーションが起こらないことを見出し，本発明を完成させた。
　一態様において，本発明は，ポリ硫酸ペントサンを含有する，凍結乾燥製剤に関する。本明細書において，「ポリ硫酸ペントサン」は，１－４結合β－Ｄ－キシラノピラノース単位を基本骨格として有する重量平均分子量１０００～６０００ダルトン又は１５００～６０００ダルトンの多糖類である。例えば、ポリ硫酸ペントサンは、以下の式で表される：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 ［式中，Ｒ１及びＲ２は，ＳＯ３Ｈを表す。］
　ポリ硫酸ペントサンは，ｎの数が凡そ３～１５個につき１個，Ｒ２が以下の式であらわされるアセチル置換１－４結合β－Ｄ－キシラノピラノース基であり得ることが知られている。よって，本明細書における，ポリ硫酸ペントサンナトリウムは，上記式において，平均してｎが３～１５個（好ましくは，６～１２個，８～１０個）当たり１個のＲ２が，以下の式であらわされるアセチル置換１－４結合β－Ｄ－キシラノピラノース基である多糖を含んでいてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　ポリ硫酸ペントサンは、メルクインデックス１１版、Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ，　Ｉｎｃ．，　Ｒａｈｗａｙ，　Ｎ．Ｊ．　（１９８９），　７０９３頁；米国特許第５１８０７１５号及び５６４３８９２号；及び米国特許公開２００１／００３４３２８号に記載されている。
　本発明のポリ硫酸ペントサンは、硫酸基を有することから、塩基との間で塩を形成することができる。よって、本発明のポリ硫酸ペントサンはポリ硫酸ペントサンの薬理学的に許容される塩であってもよい。「薬理学的に許容される塩」とは、本発明のポリ硫酸ペントサンが、無機又は有機の塩基と結合して形成した塩であって、医薬として体内に投与することが許容可能な塩のことである。このような塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９（１９７７）等に記載されている。塩としては、例えば、亜鉛、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、銀、鉛、銅、金、パラジウム、バリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｌ－グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ－ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。具体例としては、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ポリ硫酸ペントサンカルシウム、及びポリ硫酸ペントサンカリウムを挙げることができ、好ましくは、ポリ硫酸ペントサンナトリウムである。
　本発明の凍結乾燥製剤が含有するポリ硫酸ペントサンナトリウムの量は，再構成後の水性製剤が所望の安全性及び効果を達成することができる量であれば特に限定されるものではない。一例として，本発明の凍結乾燥製剤は，再構成時の濃度が，８０～１２０ｍｇ／ｍＬ，好ましくは，９０～１１０ｍｇ／ｍＬ，９５～１０５ｍｇ／ｍＬ，又は１００ｍｇ／ｍＬとなるようにポリ硫酸ペントサンナトリウム（式（Ｉ）において，Ｒ１及びＲ２が，ＳＯ３Ｎａを表す。）を含有する。
　本発明の凍結乾燥製剤は，好ましくは，緩衝剤を含有する。本明細書において，緩衝剤とは，本発明の凍結乾燥製剤が再構成された際にｐＨを目的の数値内に調整する役割を果たし，医薬品として哺乳動物に投与することができる物質を意味する。緩衝剤としては，これ限定されるものではないが，例えば，ホウ酸緩衝剤（ホウ酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含有），リン酸緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムを含有），炭酸－重炭酸緩衝剤（炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含有），クエン酸緩衝剤（クエン酸酸ナトリウム及びクエン酸を含有），酢酸緩衝剤（酢酸及び酢酸ナトリウムを含有），コハク酸緩衝剤，ヒスチジン緩衝剤，酒石酸緩衝剤，ＨＢＳＳ，トリスヒドロキシメチルアミノメタン（ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ，ＴＨＡＭ），クエン酸／リン酸緩衝剤，バルビタール緩衝剤，Ｂｒｉｔｔｏｎ－Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝剤，カコジル酸緩衝剤，コリジン緩衝剤，蟻酸緩衝剤，マレイン酸緩衝剤，Ｍｃｌｌｖａｉｎｅ　緩衝剤，Ｐｒｉｄｅａｕｘ－Ｗａｒｄ　緩衝剤，クエン酸‐リン酸‐ホウ酸緩衝剤（Ｔｅｏｒｅｌｌ－Ｓｔａｎｈａｇｅｎ　緩衝剤），酢酸ベロナール緩衝剤，ＭＥＳ（２‐（Ｎ‐モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝剤，ＢＩＳ‐ＴＲＩＳ（ビス（２‐ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン）緩衝剤，ＡＤＡ（Ｎ‐（２‐アセトアミド）‐２‐イミノ二酢酸）緩衝剤，ＡＣＥＳ（Ｎ‐（カルバモイルメチル）‐２‐アミノエタンスルホン酸（ｓｕｌｆｏｎａｉｃ　ａｃｉｄ））緩衝剤，ＰＩＰＥＳ（ピペラジン‐Ｎ，Ｎ’‐ビス（２‐エタンスルホン酸））緩衝剤，ＭＯＰＳＯ（３‐（Ｎ‐モルホリノ）‐２‐ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤，ＢＩＳ‐ＴＲＩＳ　ＰＲＯＰＡＮＥ（１，３‐ビス（トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）プロパン）緩衝剤，ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐アミノエタンスルホン酸（ｓｕｌｆｏｎａｉｃ　ａｃｉｄ））緩衝剤，ＭＯＰＳ（３‐（Ｎ‐モルホリノ）プロパンスルホン酸）緩衝剤，ＴＥＳ（Ｎ‐トリス（ヒドロキシメチル）メチル‐２‐アミノエタンスルホン酸）緩衝剤，ＨＥＰＥＳ（Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐Ｎ’‐２‐エタンスルホン酸）緩衝剤，ＤＩＰＳＯ（３‐（Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）アミノ）‐２‐ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤，ＭＯＢＳ（４‐（Ｎ‐モルホリノ）ブタンスルホン酸）緩衝剤，ＴＡＰＳＯ（３‐（Ｎ‐トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）‐２‐ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤，トリス（ヒドロキシメチルアミノメタン）緩衝剤，ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐Ｎ’‐２‐ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤，ＰＯＰＳＯ（ピペラジン‐Ｎ，Ｎ’‐ビス（２‐ヒドロキシプロパンスルホン酸））緩衝剤，ＴＥＡ（トリエタノールアミン）緩衝剤，ＥＰＰＳ（Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐Ｎ’‐３‐プロパンスルホン酸）緩衝剤，ＴＲＩＣＩＮＥ（Ｎ‐トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）緩衝剤，ＧＬＹ‐ＧＬＹ（グリセルグリシン）緩衝剤，ＢＩＣＩＮＥ（Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）グリシン）緩衝剤，ＨＥＰＢＳ（Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐Ｎ’‐（４‐ブタンスルホン酸））緩衝剤，ＴＡＰＳ（Ｎ‐トリス（ヒドロキシメチル）メチル‐３‐アミノプロパンスルホン酸）緩衝剤，またはＡＭＰＤ（２‐アミノ‐２‐メチル‐１，３‐プロパンジオール）緩衝剤などを緩衝剤として用いることができ，好ましくはリン酸緩衝剤である。
　本発明の凍結乾燥製剤が含有する緩衝剤の量は，再構成後の水性製剤が所望の安全性及び効果を達成することができる量であれば特に限定されるものではない。一例として，本発明の凍結乾燥製剤は，再構成時のｐＨが，４．８～７．４，５．０～７．２，５．０～７．０，又は５．２～７．０となるように緩衝剤を含有する。
　例えば，本発明の凍結乾燥製剤がリン酸緩衝剤を含有する場合，再構成時の濃度が，それぞれ，０．４３～１．３，０．５～１．２，０．６～１．１，０．７～１．０，又は０．８７ｍｇ／ｍＬ，及び，２．６～７．９，３～７，４～６，５．０～５．５，又は５．２６ｍｇ／ｍＬとなるように，リン酸水素二ナトリウム，及び，リン酸二水素ナトリウムを含有することができる。
　本明細書の凍結乾燥製剤は，必要に応じて，ｐＨ調節剤を含有する。ｐＨ調節剤としては，たとえば，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム，乳酸，塩酸，アジピン酸，アンモニア水，乾燥炭酸ナトリウム，希塩酸，クエン酸水和物，クエン酸ナトリウム水和物，クエン酸二水素ナトリウム，グリシン，グルコノ－δ－ラクトン，グルコン酸，結晶リン酸二水素ナトリウム，コハク酸，酢酸，酢酸アンモニウム，酢酸ナトリウム水和物，ジイソプロパノールアミン，酒石酸，Ｄ－酒石酸，　Ｌ－酒石酸ナトリウム，水酸化カルシウム，水酸化マグネシウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム水和物，トリイソプロパノールアミン，トリエタノールアミン，二酸化炭素，乳酸カルシウム水和物，乳酸ナトリウム，氷酢酸，フマル酸一ナトリウム，プロピオン酸ナトリウム，ホウ酸，ホウ酸アンモニウム，ホウ砂，マレイン酸，無水クエン酸，無水酢酸ナトリウム，無水リン酸一水素ナトリウム，無水リン酸二水素ナトリウム，メグルミン，メタンスルホン酸，モノエタノールアミン，硫酸，硫酸アルミニウムカリウム水和物，ＤＬ－リンゴ酸，リン酸，リン酸三ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，リン酸二カリウム，リン酸二水素カリウム，及びリン酸二水素ナトリウムを挙げることができる。
　本発明の凍結乾燥製剤は，更に安定性を維持するために凍結保護物質を含有していてもよいが，このような凍結保護物質を含有していなくてもよい。特に，通常の凍結乾燥製剤は，安定性を維持するために糖類（例えば，マルトースやマンニトール）などの凍結保護物質を必要とするにもかかわらず，本明細書の凍結乾燥製剤は，凍結保護物質を含有させることなく，安定な製剤を提供することができる。よって，本発明は，凍結保護物質を含有しない凍結乾燥製剤を含む。本発明の凍結乾燥製剤が凍結保護物質を含む場合，糖類（例えば，マルトースやマンニトール）を挙げることができる。
　一例として，本発明の凍結乾燥製剤は，再構成時の濃度が，８０～１２０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，９０～１１０ｍｇ／ｍＬ，９５～１０５ｍｇ／ｍＬ，又は１００ｍｇ／ｍＬ）のポリ硫酸ペントサンナトリウム，１～４ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び４．５～９．０ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。より好ましくは，本発明の凍結乾燥製剤は，再構成時の濃度が，１００ｍｇ／ｍＬのポリ硫酸ペントサンナトリウム，２．２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び６．８４ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。あるいは、本発明の凍結乾燥製剤は、ポリ硫酸ペントサンナトリウム：リン酸水素二ナトリウム１２水和物：リン酸二水素ナトリウム二水和物を８００～１２００：１６～３２：３２～１０４の質量比、又は１０００：２２：６８．４の質量比で含有してもよい。あるいは、本発明の凍結乾燥製剤は、ポリ硫酸ペントサンナトリウム：リン酸水素二ナトリウム：リン酸二水素ナトリウムを８００～１２００：６～１２：２４～８０の質量比、又は１０００：８．７２：５２．６の質量比で含有してもよい。
本発明の凍結乾燥製剤は，ポリ硫酸ペントサンナトリウム及び緩衝剤等の添加物を含有する水溶液を凍結乾燥することにより製造することができる。
　ポリ硫酸ペントサンナトリウムは，ブナなどの植物の樹皮から抽出したキシランを，クロロスルホン酸や塩化スルフリル酸などの硫酸化剤と反応させて硫酸エステル化し，水酸化ナトリウム処理することにより得ることができる。また，ポリ硫酸ペントサンナトリウムは，米国特許第２６８９８４８号、５６６８１１６号、及び米国公開２００９/０１１１７７１号を参酌して製造することができる。また，新規のポリ硫酸ペントサンナトリウムの製造方法（ＷＯ２００８／１０７９０６；ＷＯ２００９／０４７６９９；ＷＯ２０１２／１０１５４４；ＷＯ２００９／０８７５８１）も報告されており，ポリ硫酸ペントサンナトリウムはこれらを参酌して製造してもよい。
　一例として，本発明の凍結乾燥製剤は，再構成時の０．２５～０．７５倍（好ましくは，０．５倍）の濃度のポリ硫酸ペントサンナトリウム及び緩衝剤を含有する水溶液を凍結乾燥することにより、より安定した又は再構成しやすい製剤を製造することができる。例えば，本発明の凍結乾燥製剤は，２５～７５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，３０～７０、４０～６０、又は５０ｍｇ／ｍＬ）のポリ硫酸ペントサンナトリウム，及び０．５５～１．６５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，０．６～１．６，０．８～１．４、又は１．１ｍｇ／ｍＬ）のリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び１．７１～５．１３ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，１．８～５．０，２．０～４．０、又は３．４２ｍｇ／ｍＬ）のリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する水溶液を凍結乾燥することにより製造することができる。
　一態様において，本発明は，このような，凍結乾燥製剤の製造に用いるための水溶液を包含する。具体的には，本発明の凍結乾燥製剤の製造に用いるための水溶液は，再構成時の０．２５～０．７５倍（好ましくは，０．５倍）の濃度のポリ硫酸ペントサンナトリウム及び緩衝剤を含有する水溶液である。例えば，本発明の凍結乾燥製剤の製造に用いるための水溶液は，２５～７５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，３０～７０、４０～６０、又は５０ｍｇ／ｍＬ）のポリ硫酸ペントサンナトリウム，及び０．５５～１．６５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，０．６～１．６，０．８～１．４、又は１．１ｍｇ／ｍＬ）のリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び１．７１～５．１３ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，１．８～５．０，２．０～４．０、又は３．４２ｍｇ／ｍＬ）のリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。あるいは、本発明の凍結乾燥製剤の製造に用いるための水溶液は，２５～７５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，３０～７０、４０～６０、又は５０ｍｇ／ｍＬ）のポリ硫酸ペントサンナトリウム，及び０．２２～１．６５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，０．６～１．６，０．８～１．４、又は１．１ｍｇ／ｍＬ）のリン酸水素二ナトリウム，及び１．７１～５．１３ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，１．８～５．０，２．０～４．０ｍｇ／ｍｌ、又は３．４２ｍｇ／ｍＬ）のリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。
　凍結乾燥は，通常，予備凍結，一次乾燥，及び二次乾燥の工程を備えることができる。予備凍結は，通常，共晶点以下の温度で凍結させる。例えば，予備凍結は，一定の温度で行うこともできるが，適宜温度を変更することもできる。本明細書において，予備凍結は，好ましくは，－４０～－５０℃で３０分～３時間，－１０～－２０℃で１～１０時間，及び，－４０～－５０℃で３０分～３時間の順で行うことができる。
　一次乾燥は，減圧環境下で凍結した水分を昇華させる工程である。水は６１０．６Ｐａ環境下では０℃で沸騰し，気圧が下がるにつれて昇華する温度も下がることが知られている。本明細書において，一次乾燥は，好ましくは，１～１００Ｐａ，－１０℃～－２０℃，より好ましくは，２～５０Ｐａ，－１２℃～－１８℃，最も好ましくは，１０Ｐａ，－１４℃で行われる。また，一次乾燥の時間は，含有する水分の昇華が終了する時間であれば特に制限されるものではなく，例えば，３５～５０時間，又は４０～４５時間とすることができる。これは，例えば，１０，０００本の２．５ｍＬ含有アンプルの場合に適用してもよい。
　二次乾燥は，より低い圧力で温度を上昇させて残留する水分を除去する脱湿工程である。本明細書において，二次乾燥は，好ましくは，フルバキューム環境下で温度を徐々に上昇させて行われる。例えば，二次乾燥は，フルバキューム環境下，温度を３５～４０℃まで上昇させ，その後３５～４０℃で１２時間維持することにより行ってもよい。
　得られた凍結乾燥製剤は，必要に応じて，打栓やアルミキャップによるシーリングなどして，滅菌性や安定性を維持することができる。
　本凍結乾燥製剤は，医薬品として供給されるために必要な安定性に優れる。具体的には，本明細書の凍結乾燥製剤は，加速試験として知られる４０±２℃，７５％ＲＨにおいて少なくとも６か月間安定である。医薬品の安定性試験において，加速試験の１か月は常温常圧保存の６か月に相当すると考えられていることから，本凍結乾燥製剤は，常温常圧において３６か月間安定である。被検凍結乾燥製剤がこのような安定性を有するか否かは，該凍結乾燥製剤を４０±２℃，７５％ＲＨ環境下で６か月間保存し，その後の凍結乾燥製剤そのもの，及びその後の凍結乾燥製剤を再構成した溶液について，当該製剤について設定された規格を満たすかどうかを分析することにより確認することができる。保存後の当該製剤が該規格を満たす場合，当該製剤はそのような保存に対して安定であると判定される。このような規格の項目としては，外観，澄明性及び色，平均質量，質量均一性，投与単位の均一性，（再構成溶液の）微粒子混入：目に見えない微粒子，（再構成溶液の）微粒子混入：目に見える微粒子，（再構成溶液の）ｐＨ値，乾燥によるロス，透明度，リン酸塩の同定，ポリ硫酸ペントサンナトリウム（ＰＰＳ）のゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）及び湿式化学分析による同定，硫酸ナトリウムの純度（ＩＣ），純度（ＧＰＣ），カルシウム純度，ＰＰＳアッセイ（ＧＰＣ），無菌性，及び細菌エンドトキシンを挙げることができる。具体的なこれらの項目の規格としては，例えば，以下のとおりとすることができる：外観：白～明るい黄色の凍結乾燥物；澄明性及び色：無色～淡黄色の澄明な溶液；質量均一性：１８アンプルで最大±１０％，２アンプルで最大±２０％（平均質量偏差）；投与単位の均一性（Ｐｈ．　Ｅｕｒ．　２．９．４０）合格値（ＡＶ）：Ｐｈ．　Ｅｕｒ．に準拠；（再構成溶液の）微粒子混入（目に見えない微粒子）（Ｐｈ．Ｅｕｒ．　２．９．１９）：１０μｍ以上の微粒子が１アンプル当たり最大６０００個，２５μｍ以上の微粒子が１アンプル当たり最大６００個；（再構成溶液の）微粒子混入（目に見える微粒子）（Ｐｈ．　Ｅｕｒ．　２．９．２０）：粒子無し；（再構成溶液の）ｐＨ値（Ｐｈ．　Ｅｕｒ．　２．２．３）：５．２－７．０：リン酸塩の同定（Ｐｈ．　Ｅｕｒ．　２．３．１）：適合；ＰＰＳの同定（ＧＰＣ）：サンプル溶液のクロマトグラムの主要ピークの保持時間が標準溶液の保持時間に対応；ＰＰＳの同定（湿式化学分析）： 赤～紫色；硫酸ナトリウムの純度（ＩＣ）：申請ＰＰＳ含有量から計算して３％未満；純度（ＧＰＣ）：追加のピーク無し；ＰＰＳアッセイ（ＧＰＣ）：申請ＰＰＳ含有量から計算して９５．０－１０５．０％；無菌性（Ｐｈ．　Ｅｕｒ．　２．６．１）：Ｐｈ．　Ｅｕｒ．に準拠；細菌エンドトキシン（Ｐｈ．　Ｅｕｒ．　２．６．１４）：３００ＩＵ／ｍｌより少ない。
　本発明の凍結乾燥製剤は，滅菌水性希釈剤，好ましくは滅菌水を添加して混和することにより再構成することができる。本発明は，前記凍結乾燥製剤を滅菌水性希釈剤中で再構成することを含む，ポリ硫酸ペントサンナトリウム液状医薬組成物の調製方法を含む。例えば、本発明のポリ硫酸ペントサンナトリウム液状医薬組成物の調製方法はポリ硫酸ペントサンナトリウムの濃度が，８０～１２０ｍｇ／ｍＬ，好ましくは，９０～１１０ｍｇ／ｍＬ，９５～１０５ｍｇ／ｍＬ，又は１００ｍｇ／ｍＬとなるように滅菌水性希釈剤を凍結乾燥製剤に添加することを含む。
　また，本発明は，該再構成により得られた液状医薬組成物をも包含する。本明細書において、「再構成溶液」と「再構成された液状医薬組成物」、「再構成により得られた液状医薬組成物」は同意義である。このましくは，該液状医薬組成物は，８０～１２０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，９０～１１０ｍｇ／ｍＬ，９５～１０５ｍｇ／ｍＬ，又は１００ｍｇ／ｍＬ）のポリ硫酸ペントサンナトリウム，１．６～３．２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び３．２～１０．４ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。より好ましくは，前記液状医薬組成物は，再構成時の濃度が，１００ｍｇ／ｍＬのポリ硫酸ペントサンナトリウム，２．２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び６．８４ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。また、好ましくは，該液状医薬組成物のｐＨは５．０～７．０である。
　本発明の凍結乾燥製剤又はその再構成された該液状医薬組成物は，ウシ，シカ，ウマ，ロバ，イノシシ，ブタ，ヒツジ，ヤギ，イヌ，ネコ，タヌキ，キツネ，ウサギ，ネズミ，リスなどの哺乳動物及びヒト用の医療用（治療用又は予防用）とすることができる。例えば，本発明の凍結乾燥製剤は，抗凝固剤，又は，間質性膀胱炎，変形性関節症，ライソゾーム病，若しくはヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ－１）関連脊髄症（ＨＡＭ）の治療剤又は予防剤とすることができる。例えば、米国特許９１５５７８４号は、ポリ硫酸ペントサンナトリウムが抗ＴＮＦα活性を有し、ライソゾーム病の治療に有効であることを開示している。ライソゾーム病はライソゾーム酵素の異常によりライソゾーム酵素が集積又は存在することに起因する疾患又は障害を意味する。ライソゾーム病は、例えば、ＩＩ型糖原病、ポンペ病、α－グルコシダーゼ　（酸性マルターゼ）　欠損症、スフィンゴリピドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス　、ＧＭ２ガングリオシドーシス（テイ＝サックス病，　サンドホッフ病）、異染性白質ジストロフィー　（ＭＬＤ）、ファブリー病、ファーバー病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病（Ａ，Ｂ，Ｃ型）、クラッベ病、ムコ多糖症、ムコリピドーシス、マルチプルサルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）、シアリドーシス、ガラクトシアリドーシス、アイセル病、α－マンノーシドーシス、β－マンノーシドーシス、フコシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、シンドラー病、ウォルマン病、ダノン病、遊離シアル酸蓄積症、及びセロイドリポフスチノーシスを含む。
　一態様において、本発明は、本発明の凍結乾燥製剤を再構成により得られた液状医薬組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む，間質性膀胱炎，変形性関節症，ライソゾーム病，若しくはＨＡＭの治療方法又は若しくは予防方法に関する。「それを必要とする患者」とは、これらの疾患に罹患しているか若しくは罹患している可能性が高い患者を意味する。好ましくは、これらの疾患に罹患しており、治療が必要な患者である。例えば、前記液状医薬組成物を治療又は予防目的で使用する場合、該液状医薬組成物を、経口投与形態、又は注射剤、点滴剤等の非経口投与形態で投与することができる。投与量は、症状、年齢、性別、体重、投与形態等により異なるが、例えば成人に経口的に投与する場合には、通常一人当たりの１日量は１００－１０００ｍｇである。
　以下，実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし，本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお，本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。
（実施例１）ポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤の製造
　注射用水１３．００ｋｇにリン酸水素二ナトリウム１２水和物を３３．２２ｇ添加し，次いで，リン酸二水素ナトリウム２水和物を１０３．２８ｇ添加した。得られたリン酸緩衝剤にポリ硫酸ペントサンナトリウムを１５７４．６ｇ添加して溶解させ，注射用水を加えた後，１ｍｏｌ／Ｌ塩酸，１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨを５．９～６．１に調節した。全量が３１．０５ｋｇとなるように注射用水を加えて撹拌し，０．２２μｍフィルターで滅菌後，バイアル中に２．５７０ｇ／本となるように充填した。
　ゴム栓を半打栓した後，Ｋ１凍結乾燥機（ＤＦＢ－６０Ｒ－０７ＡＳＣ）を用いて，以下の条件で凍結乾燥を行った。
予備凍結：室温から－４２℃以下（約－４５℃）まで冷却；－４２℃以下（約－４５℃），１時間；－１４℃まで温度上昇；－１４℃，３時間；－１４℃から－４２℃以下（約－４５℃）まで冷却；－４２℃（約－４５℃），１時間
一次乾燥：全て圧力１０Ｐａの条件下で，－４２℃以下（約－４５℃）から１時間３０分かけて－１４℃まで温度上昇；－１４℃，４３時間
二次乾燥：全て減圧（フルバキューム）条件下で，－１４℃から３７℃まで加温；３７℃，１２時間
　Ｎ２置換で復圧した後，バイアルを取り出してアルミキャップでシーリングしてポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤を得た。
（実施例２）ポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤の安定性試験
　実施例１の方法により製造したポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤の安定性を４０℃，７５％ＲＨの条件下で６カ月間保存し，安定性を評価した（加速試験）。
　結果を表１に示す。６カ月間保存した後の凍結乾燥製剤は，評価項目の全てについて，規格を満たすことが示された。特に、微粒子混入（目に見える微粒子）については、６カ月間の保存期間中に一度も観察されなかったことから、デラミネーションも起こらないことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003

Claims (20)

  1. 　ポリ硫酸ペントサン又はその塩を含有する，凍結乾燥製剤。
  2. 　更に緩衝剤を含有する，請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
  3. 　緩衝剤がリン酸緩衝剤である，請求項２に記載の凍結乾燥製剤。
  4. 　凍結保護物質を含有しない，請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤。
  5. 　４０±２℃，７５％ＲＨにおいて少なくとも６ヶ月間にわたり安定である，請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤。
  6. 　再構成された液体医薬組成物において目に見える微粒子が確認されない，請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤。
  7. 　ポリ硫酸ペントサンの塩が、ポリ硫酸ペントサンナトリウムである、請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤。
  8. 　再構成時の前記ポリ硫酸ペントサンナトリウムの濃度が，８０～１２０ｍｇ／ｍＬである，請求項７に記載の凍結乾燥製剤。
  9. 　８０～１２０ｍｇ／ｍＬのポリ硫酸ペントサンナトリウム，１～４ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び４．５～９ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する，請求項７又は請求項８のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤。
  10.  ２５～７５ｍｇ／ｍＬのポリ硫酸ペントサンナトリウムを含有する，ポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤を調製するための水溶液。
  11. 　更に，０．５５～１．６５ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び１．７１～５．１３ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する，請求項１０に記載の水溶液。
  12. 　請求項１０又は請求項１１に記載の水溶液を凍結乾燥することを含む，請求項７に記載の凍結乾燥製剤の製造方法。
  13. 　前記凍結乾燥が，－１０℃～－２０℃で一次乾燥工程を有する，請求項１２に記載の製造方法。
  14. 　前記凍結乾燥が，
    　－４０～－５０℃を３０分～３時間維持すること，
    　－１０～－２０℃を１～１０時間維持すること，
    　－４０～－５０℃を３０分～３時間維持すること，
    を含む予備凍結工程を有する，請求項１２又は請求項１３のいずれか１項に記載の製造方法。
  15. 　請求項１２～請求項１４のいずれか１項に記載の方法により得られた凍結乾燥製剤。
  16. 　間質性膀胱炎，変形性関節症，ライソゾーム病，若しくはＨＡＭの治療剤又は若しくは予防剤，又は，抗凝固剤である，請求項１～請求項９，及び請求項１５のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤。
  17. 　請求項１～請求項９，請求項１５及び請求項１６のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を再構成することによって得られる，液状医薬組成物。
  18. 　１００ｍｇ／ｍＬのポリ硫酸ペントサンナトリウムを含有する，請求項１７に記載の液状医薬組成物。
  19. 　請求項１～請求項８，請求項１５及び請求項１６のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を滅菌水性希釈剤中で再構成することを含む，ポリ硫酸ペントサン又はその塩を含有する液状医薬組成物の調製方法。
  20. 　請求項１９の調製方法により調製された液状医薬組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む，間質性膀胱炎，変形性関節症，ライソゾーム病，若しくはＨＡＭの治療方法又は予防方法。
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