TWI735621B - 使用兩親性嵌段高分子的藥劑內包分子集合體及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種可效率良好地內包脂溶性藥劑的分子集合體(例如,高分子膠束奈米粒子)。一種分子集合體,其包含:兩親性嵌段高分子A1,具有含有肌胺酸單元的親水性嵌段與含有乳酸單元的疏水性嵌段;具有乳酸單元的疏水性高分子A2;脂肪酸三酸甘油酯;及脂溶性藥劑。作為脂溶性藥劑的例子,可列舉米鉑。
Description
本發明屬於奈米醫學(Nanomedicine)及藥劑遞送系統系統(Drug Delivery System,DDS)的領域。本發明是有關於一種使用兩親性嵌段高分子的藥劑內包分子集合體。本發明的藥劑內包分子集合體具有奈米級的粒子徑,可用作各種藥劑物質遞送用奈米載體。
近年來,對奈米技術(Nanotechnology)的關注提高,奈米技術於生物體試樣中的物質的檢測、體內(in vivo)成像中引人注目。尤其於醫藥的領域中,作為包含磷脂質的奈米粒子的脂質體(liposome)等可用作藥劑遞送系統(Drug Delivery System;DDS)中的載體。
例如,日本專利特開平4-169531號公報、日本專利特開平4-169532號中揭示有:含有具有飽和或不飽和高級脂肪酸殘基的脂溶性鉑錯合物作為有效成分的脂質體製劑。
另一方面,亦已知有生物體適應性更高的肽(peptide)性的奈米粒子。例如,日本專利特開2008-024816號公報及美國專利申請公開US2008/0019908中揭示有:使用具有聚麩胺酸甲酯作為疏水性嵌段的兩親性嵌段高分子的肽類型的奈米粒子。該公
報中示出了:觀察到該奈米粒子向癌組織集聚。
另外,化學快報(Chemistry Letters),第36卷,第10號,2007年,第1220-1221頁中示出了:合成包含聚乳酸鏈與聚肌胺酸鏈的兩親性嵌段高分子,並藉由該兩親性嵌段高分子的自集合,來製備作為DDS中的奈米載體的具有可利用性的粒徑為20nm~200nm的分子集合體。
國際公開第2009/148121號公報(美國專利申請公開US2011/0104056)及生物材料(Biomaterials)、2009年、第30卷、第5156-5160頁中揭示有:疏水性嵌段為聚乳酸鏈、親水性嵌段為聚肌胺酸鏈的直鏈型兩親性嵌段高分子於水溶液中自組織,並形成高分子膠束(micelle)(拉庫特索姆(Lactosome))。關於拉庫特索姆(Lactosome)的粒子徑,於段落[0127]中揭示有10nm~500nm,但實際上於段落[0251]中僅揭示有30nm~130nm。已知有拉庫特索姆(Lactosome)除了具有高的血中滯留性以外,與迄今為止已經開發出的高分子膠束相比,向肝臟的集聚量亦顯著減少。該拉庫特索姆(Lactosome)藉由利用於血中所滯留的粒子徑為幾十nm~幾百nm的奈米粒子容易滯留於癌症中的性質[增強滲透滯留效果;Enhanced Permeation and Retention effect(EPR效果)],從而可適用作以癌症部位為目標的分子成像或藥劑遞送用的奈米載體。
與正常組織相比,癌組織的細胞的增殖快,為了獲得細胞的增殖所需的氧或能量,而將新生血管衍生至癌組織中。已知
有:由於該新生血管脆弱,因此某程度的大分子亦漏出至該血管外。進而,癌組織中,物質的排泄機制未充分發育,因此自該血管漏出的分子會某程度地滯留於癌組織中。該現象作為EPR效果而眾所周知。
國際公開第2012/176885號公報(美國專利申請公開US2014/0127132)中揭示有:具有含有肌胺酸且分支的親水性嵌段與含有聚乳酸的疏水性嵌段的分支型兩親性嵌段高分子於水溶液中自組織,並形成粒徑為10nm~50nm的高分子膠束(拉庫特索姆(Lactosome))。
國際公開第2012/026316號公報(美國專利申請公開US2013/0149252)及國際公開第2012/118136號公報(美國專利申請公開US2013/0336896)中揭示有:包含內包有螢光色素的拉庫特索姆(Lactosome)奈米粒子的開關型螢光奈米粒子探針及使用其的螢光分子成像法。
[現有技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1] 日本專利特開平4-169531號公報
[專利文獻2] 日本專利特開平4-169532號公報
[專利文獻3] 日本專利特開2008-024816號公報
[專利文獻4] 美國專利申請公開US2008/0019908
[專利文獻5] WO2009/148121號公報
[專利文獻6] 美國專利申請公開US2011/0104056
[專利文獻7] WO2012/176885號公報
[專利文獻8] 美國專利申請公開US2014/0127132
[專利文獻9] WO2012/026316號公報
[專利文獻10] 美國專利申請公開US2013/0149252
[專利文獻11] WO2012/118136號公報
[專利文獻12] 美國專利申請公開US2013/0336896
[非專利文獻]
[非專利文獻1] 化學快報(Chemistry Letters)、2007年、第36卷、第10號、第1220-1221頁
[非專利文獻2] 生物材料(Biomaterials)、2009年、第30卷、第5156-5160頁
所述各公報中所揭示的高分子膠束(拉庫特索姆(Lactosome))奈米粒子的疏水性核包含聚乳酸,難以使任意的脂溶性藥劑效率良好地內包於疏水性核中。
本發明的目的在於提供一種可效率良好地內包脂溶性藥劑的分子集合體(例如,高分子膠束奈米粒子)。
本發明者等人進行了努力研究,結果發現:藉由使用聚肌胺酸/聚乳酸系的兩親性嵌段高分子、聚乳酸系的疏水性高分子以及脂肪酸三酸甘油酯,可獲得效率良好地內包脂溶性藥劑的分
子集合體,從而完成了本發明。
本發明包含以下發明。
(1)一種分子集合體,其包含:兩親性嵌段高分子A1,具有含有肌胺酸單元的親水性嵌段與含有乳酸單元的疏水性嵌段;具有乳酸單元的疏水性高分子A2;脂肪酸三酸甘油酯;及脂溶性藥劑。
(2)如所述(1)所記載的分子集合體,其中所述親水性嵌段中所含的肌胺酸單元為2個~300個。
(3)如所述(1)或(2)所記載的分子集合體,其中所述疏水性嵌段中所含的乳酸單元為5個~400個。
(4)如所述(1)至(3)中任一項所記載的分子集合體,其中所述疏水性高分子A2中所含的乳酸單元為10個以上。
(5)如所述(1)至(4)中任一項所記載的分子集合體,其中所述脂肪酸三酸甘油酯為甘油與碳數4~24的飽和脂肪酸的三酯。
(6)如所述(1)至(5)中任一項所記載的分子集合體,其中所述脂溶性藥劑於分子內具有碳數4~24的飽和或不飽和的脂肪族鏈。
(7)如所述(1)至(6)中任一項所記載的分子集合體,其中以所述疏水性高分子A2相對於所述兩親性嵌段高分子
A1的莫耳比A2/A1為0.1/1~10/1的範圍包含所述疏水性高分子A2。
(8)如所述(1)至(7)中任一項所記載的分子集合體,其中相對於所述兩親性嵌段高分子A1,以5重量%~200重量%的範圍包含所述脂肪酸三酸甘油酯。
(9)如所述(1)至(8)中任一項所記載的分子集合體,其中相對於所述兩親性嵌段高分子A1,以1重量%~50重量%的範圍包含所述脂溶性藥劑。
(10)如所述(1)至(9)中任一項所記載的分子集合體,其中粒子徑為10nm~1000nm。
(11)如所述(1)至(10)中任一項所記載的分子集合體,其中所述分子集合體是藉由包括以下步驟的製備方法而獲得:於容器中準備在有機溶媒中包含所述兩親性嵌段高分子A1、所述疏水性高分子A2、所述脂肪酸三酸甘油酯及所述脂溶性藥劑的溶液的步驟;自所述溶液去除所述有機溶媒,於所述容器的內壁上獲得包含所述兩親性嵌段高分子A1、所述疏水性高分子A2、所述脂肪酸三酸甘油酯及所述脂溶性藥劑的膜的步驟;及於所述容器中添加水或水溶液,將所述膜轉換為粒子狀的分子集合體而獲得分子集合體的分散液的步驟。
一種膠束製劑,其包含:
兩親性嵌段高分子A1,具有含有肌胺酸單元的親水性嵌段與含有乳酸單元的疏水性嵌段;具有乳酸單元的疏水性高分子A2;脂肪酸三酸甘油酯;及作為有效成分的脂溶性藥劑。
本發明的分子集合體包含聚肌胺酸/聚乳酸系的兩親性嵌段高分子、聚乳酸系的疏水性高分子、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑。藉由使用脂肪酸三酸甘油酯,可使脂溶性藥劑效率良好地內包於高分子膠束(拉庫特索姆(Lactosome))奈米粒子的包含聚乳酸的疏水性核中。根據本發明,可提供一種包含作為有效成分的脂溶性藥劑的膠束製劑。先前,脂溶性藥劑有於血液中自凝聚的性質,因此存在向肝臟的集聚性,但難以遞送至其他腫瘤疾患部位。藉由本發明,可使脂溶性藥劑效率良好地內包於拉庫特索姆(Lactosome)奈米粒子內,且可穩定地分散於血液中,因此藉由利用拉庫特索姆(Lactosome)奈米粒子容易滯留於腫瘤患部中的性質[增強滲透滯留效果;Enhanced Permeability and Retention effect(EPR效果)],從而可進行以腫瘤患部為目標的藥劑遞送。
圖1是表示於實驗例2中,相對於ODO添加量的散射強度比
[(源自膠束的散射強度)/(源自米鉑凝聚體的散射強度)]的圖。
圖2至圖5是於實驗例5中,米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)的於白蛋白(albumin)存在下的磷酸鹽緩衝生理鹽水(Phosphate Buffered Saline,PBS)溶液於37℃下經時而得的高效液相層析法(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)&感應耦合電漿質譜法(Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry,ICP-MS)測定圖表,且圖2是0小時下的HPLC&ICP-MS測定圖表。橫軸為HPLC的滯留(Retention)時間(分鐘),縱軸為檢測器響應(Detector Response),且表示195Pt(ICP-MS)的相對強度及220nm下的吸光度的相對強度。
圖3是24小時下的HPLC&ICP-MS測定圖表。
圖4是120小時下的HPLC&ICP-MS測定圖表。
圖5是192小時下的HPLC&ICP-MS測定圖表。
圖6是表示於實驗例5中,米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)的於白蛋白存在下的PBS溶液於37℃下經時的ICP-MS測定時的195Pt的波峰面積變化的圖。橫軸表示經時時間(小時),縱軸表示195Pt的相對波峰面積。
本發明的分子集合體(拉庫特索姆;Lactosome)為包含兩親性嵌段高分子A1、具有乳酸單元的疏水性高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑的奈米粒子,所述兩親性嵌段高分子A1具有含有肌胺酸單元的親水性嵌段與含有乳酸單元的疏水
性嵌段。藉由兩親性嵌段高分子的分子的凝聚,或藉由自聚合的配向締合,而形成分子集合體,且於分子集合體中內包有所述脂溶性藥劑。奈米粒子為尺寸為奈米級別的粒子,包含膠束、囊泡(vesicle)等分子集合體。以下進行說明。
[1.兩親性嵌段高分子A1]
兩親性嵌段高分子A1具有含有肌胺酸單元的親水性嵌段與含有乳酸單元的疏水性嵌段。兩親性嵌段高分子可為直鏈型或分支型的任一種。親水性嵌段與疏水性嵌段經由連接部結合。
[1-1.親水性嵌段]
於本發明中,作為親水性嵌段鏈所具有的「親水性」的物性的具體程度,並無特別限定,是指親水性嵌段鏈的整體的親水性至少相對地強於後述的具有乳酸單元的疏水性嵌段鏈的性質。或者是指,藉由親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈形成共聚物,作為共聚物分子整體可實現兩親性的程度的親水性。進而或者是指,兩親性嵌段高分子於溶媒中自組織而可形成自集合體、尤其是粒子狀的自集合體的程度的親水性。
於本發明中,兩親性嵌段高分子於親水性嵌段中可具有直鏈結構,亦可具有分支的結構。於親水性嵌段採取分支結構時,於構成親水性嵌段的多個分支中分別包含肌胺酸。
於親水性嵌段中,構成單元的種類及比率是由本技術領域人員適宜決定,以使嵌段整體成為如上所述的親水性。例如,所述親水性嵌段中所含的肌胺酸單元的合計為2個~300個。具體
而言,於親水性嵌段為直鏈型時,肌胺酸單元的合計例如可為10~300、20~200或20~100左右。若構成單元數超過所述範圍,則於形成分子集合體時,有所形成的分子集合體欠缺穩定性的傾向。若低於所述範圍,則有不會形成作為兩親性嵌段高分子的本體,或分子集合體的形成自身變得困難的傾向。
於親水性嵌段為分支型時,全部的構成親水性嵌段的多個分支中所含的肌胺酸單元的合計例如可為2個~200個、2個~100個或2個~10個。或者,全部的構成親水性嵌段的多個分支中所含的肌胺酸單元的合計例如可為30個~200個或50個~100個。每一個分支的肌胺酸單元數的平均例如可為1~60、1~30、1~10或1~6。即,構成親水性嵌段的各分支分別可包含肌胺酸或聚肌胺酸而構成。若構成單元數超過所述範圍,則於形成分子集合體時,有所形成的分子集合體欠缺穩定性的傾向。若低於所述範圍,則有不會形成作為兩親性嵌段高分子的本體,或分子集合體的形成自身變得困難的傾向。
於為分支型時,親水性嵌段中的分支只要為2以上即可,就形成分子集合體時有效地獲得粒子形狀的膠束的觀點而言,較佳為3以上。親水性嵌段中的分支的數量的上限並無特別限定,例如為27。於本發明中,親水性嵌段的分支的數量特佳為3。分支結構可由本技術領域人員適宜設計。
肌胺酸(即N-甲基甘胺酸)的水溶性高,另外,肌胺酸的高分子具有N取代醯胺,因此與通常的醯胺基相比,可進行順-
反異構化,進而,Cα碳周圍的位阻小,因此具有高柔軟性。就對該嵌段賦予高親水性的基本特性、或兼具高親水性與高柔軟性的基本特性的方面而言,非常有用的是使用此種結構作為構成嵌段。
進而,親水性嵌段較佳為於末端(即與連接部相反的一側的末端)具有親水性基(例如以羥基為代表)。
再者,於聚肌胺酸鏈中,全部的肌胺酸單元可連續,亦可為非連續,較佳為以作為該分支鏈整體不損及所述基本特性的方式進行分子設計。
於親水性嵌段鏈具有肌胺酸單元以外的其他構成單元時,作為此種構成單元,並無特別限定,可設為胺基酸(包含親水性胺基酸及其他胺基酸)。再者,於本說明書中,「胺基酸」以包含天然胺基酸、非天然胺基酸及由該些修飾及/或化學性變更所形成的衍生物的概念使用。進而,於本說明書中,胺基酸包含α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸。較佳為α-胺基酸。例如可列舉:絲胺酸、蘇胺酸、賴胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等。
另外,兩親性嵌段高分子A1可具有糖鏈或聚醚等進而形成的基。於該情況下,較佳為以兩親性嵌段高分子A1的親水性嵌段具有糖鏈或聚醚等的方式進行分子設計。
[1-2.疏水性嵌段]
於本發明中,作為疏水性嵌段所具有的「疏水性」的物性的具體程度,並無特別限定,疏水性嵌段為疏水性至少相對地強於所述親水性嵌段整體的區域,只要藉由與該親水性嵌段形成共聚
物,而具有作為共聚物分子整體可實現兩親性的程度的疏水性即可。或者,只要具有該兩親性嵌段高分子於溶媒中自組織而可形成自集合體、較佳為粒子狀的自集合體的程度的疏水性即可。
存在於一條兩親性嵌段高分子中的疏水性嵌段可未分支,亦可分支。然而,若考慮到分子集合體為膠束結構的情況,則疏水性嵌段未分支者相對於疏水性核部而言,親水性分支型外殼部的稠密度增大,因此認為容易形成粒徑更小的穩定的核/外殼型膠束。
於本發明中,疏水性嵌段包含乳酸單元。於疏水性嵌段中,構成單元的種類及比率是由本技術領域人員適宜決定,以使嵌段整體成為如上所述的疏水性。例如,所述疏水性嵌段中所含的乳酸單元的數量為5個~400個。具體而言,例如於疏水性嵌段未分支時,乳酸單元的數量例如可為5個~100個、15個~60個或25個~45個。於疏水性嵌段分支時,全部的構成疏水性嵌段的多個分支中所含乳酸單元的數量的合計例如可為10個~400個、較佳為20個~200個。於該情況下,每一個分支的乳酸單元數的平均例如為5個~100個、較佳為10個~100個。
若構成單元數超過所述範圍,則於形成分子集合體時,有該所形成的分子集合體欠缺穩定性的傾向。若構成單元數低於所述範圍,則有分子集合體的形成自身變得困難的傾向。
於疏水性嵌段分支時,分支的數量並無特別限定,就形成分子集合體時有效地獲得粒子形狀的膠束的觀點而言,例如可
設為親水性嵌段中的分支數以下。
聚乳酸具有以下基本特性。
聚乳酸具有優異的生物體適應性及穩定性。因此,就對生物體、尤其是對人體的應用性的方面而言,由以此種聚乳酸為構成嵌段的兩親性物質所獲得的分子集合體非常有用。
另外,聚乳酸具有優異的生物降解性,因此代謝快,於生物體內,向癌組織以外的組織的集聚性低。因此,就向癌組織的特異性的集聚性的方面而言,由以此種聚乳酸為構成嵌段的兩親性物質所獲得的分子集合體非常有用。
而且,聚乳酸於低沸點溶媒中的溶解性優異,因此當由以此種聚乳酸為構成嵌段的兩親性物質獲得分子集合體時,可避免使用有害的高沸點溶媒。因此,就對生物體的安全性的方面而言,此種分子集合體非常有用。
再者,於構成疏水性嵌段的聚乳酸鏈(Poly Lactic Acid,PLA)中,全部的乳酸單元可連續,亦可為非連續,較佳為以作為疏水性嵌段整體不損及所述基本特性的方式進行分子設計。
構成疏水性嵌段的聚乳酸鏈(PLA)可為包含L-乳酸單元的聚L-乳酸鏈(Poly L Lactic Acid,PLLA),或包含D-乳酸單元的聚D-乳酸鏈(Poly D Lactic Acid,PDLA)的任一者。另外,亦可包含L-乳酸單元與D-乳酸單元這兩者。於該情況下,L-乳酸單元與D-乳酸單元可為交替排列、嵌段排列或無規排列的任一者。
於疏水性嵌段鏈具有乳酸單元以外的其他構成單元時,此種構成單元的種類.比率只要滿足嵌段鏈整體為如上所述般的疏水性,則並無特別限定,較佳為以具有所需的各特性的方式進行分子設計。
於在疏水性嵌段鏈中具有乳酸單元以外的構成單元時,此種構成單元可選自由乳酸以外的羥基酸及胺基酸(包含疏水性胺基酸及其他胺基酸)所組成的群組中。作為羥基酸,並無特別限定,可列舉:甘醇酸、羥基異丁酸等。疏水性胺基酸大多具有脂肪族側鏈、芳香族側鏈等。天然胺基酸可列舉:甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、蛋胺酸、酪胺酸及色胺酸等。非天然胺基酸並無特別限定,可列舉麩胺酸甲酯、麩胺酸苄酯、天冬胺酸甲酯、天冬胺酸乙酯、天冬胺酸苄酯等胺基酸衍生物。
[1-3.兩親性嵌段高分子A1的結構]
於兩親性嵌段高分子A1為直鏈型或分支型的任一者時,連結親水性嵌段與疏水性嵌段的連接部位的結構亦只要為化學上可容許的結構,則並無特別限定。關於兩親性嵌段高分子A1的結構及合成,可由本技術領域人員參照WO2009/148121號公報(直鏈型)及WO2012/176885號公報(分支型)來適宜進行分子設計。
於為分支結構時,例如於親水性嵌段側的分支的數量為2時,包含聚肌胺酸鏈的兩條分子鏈可自位於包含聚乳酸鏈的分子鏈的連接部位的一個N原子分支。換言之,直接或間接結合於聚
乳酸鏈的N原子可直接或間接結合於兩條聚肌胺酸鏈。
另外,例如,於親水性嵌段側的分支的數量為3時,包含聚肌胺酸鏈的三條分子鏈可自位於包含聚乳酸鏈的分子鏈的連接部位的一個C原子分支。換言之,直接或間接結合於聚乳酸鏈的C原子可直接或間接結合於三條聚肌胺酸鏈。於自位於連接部位的一個P原子或Si原子分支時,或者於兩親性嵌段高分子的分子整體形成四級銨分子時亦相同。
於親水性嵌段側的分支的數量超過3時,可以分支具有進一步的分支結構的方式進行分子設計。
關於疏水性嵌段側亦分支的情況,亦可與所述相同的觀點進行分子設計。
下述式(I)中示出親水性嵌段側的分支的數量為3、疏水性嵌段側無分支時的分支型兩親性嵌段高分子的較佳的結構。
式(I)中,n1、n2及n3表示該些的合計成為3~200
的數,m表示5~100的數,R表示氫原子或有機基。有機基的碳數可為1~20。具體而言,可列舉烷基或烷基羰基等。
下述式(II)中示出親水性嵌段側的分支的數量為3、疏水性嵌段側的分支的數量為2時的分支型兩親性嵌段高分子的較佳的結構。
式(II)中,n1、n2及n3以及R與式(I)中的情況相同。m1及m2表示該些的合計成為10~400的數。
[1-4.兩親性嵌段高分子A1的合成]
於本發明中,作為兩親性嵌段高分子A1的合成法,並無特別限定,可使用公知的肽合成法、聚酯合成法及/或酯肽(depsipeptide)合成法。
肽合成例如可藉由以胺等鹼為起始劑,並使N-羧基胺基酸酐(胺基酸NCA)開環聚合等來進行。
聚酯合成例如可藉由以胺等鹼或金屬錯合物等為起始
劑,並使交酯開環聚合等來進行。作為交酯,可由本技術領域人員考慮嵌段鏈的所需的光學純度來適宜決定。例如,可自L-交酯、D-交酯、DL-交酯及內消旋丙交酯中適宜選擇,並可由本技術領域人員根據嵌段鏈的所需的光學純度來適宜決定使用量。
關於酯肽合成,例如可列舉:首先合成聚乳酸作為疏水性嵌段,其後,將成為親水性嵌段的聚肽鏈伸展的方法;及首先合成成為親水嵌段的聚肽鏈,其後,將成為疏水性嵌段的聚乳酸伸展的方法。
於本發明的分子集合體中,可調整聚乳酸的鏈長。當合成兩親性嵌段高分子A1時,就進一步自由地控制聚乳酸的鏈長的觀點而言,較佳為進行如下方法:首先合成作為疏水性嵌段的聚乳酸,其後,將成為親水性嵌段鏈的聚肽鏈伸展。另外,兩親性嵌段高分子A1中的作為疏水性嵌段鏈的聚乳酸與作為親水性嵌段鏈的聚肌胺酸相比,可更容易且正確地進行聚合度的控制。
關於兩親性嵌段高分子A1的合成,亦可參照WO2009/148121號公報(直鏈型)及WO2012/176885號公報(分支型)。
[2.疏水性高分子A2]
疏水性高分子A2為具有乳酸單元的疏水性高分子。疏水性高分子A2例如具有10個以上的乳酸單元,較佳為具有15個以上的乳酸單元。此處,作為疏水性高分子A2所具有的「疏水性」的物性的具體程度,並無特別限定,但疏水性至少相對地強於所述
兩親性高分子A1的親水性嵌段。
於疏水性高分子A2中,較佳為10個以上的乳酸單元為主要的構成成分。然而,亦可容許具有乳酸單元以外的其他構成單元。該乳酸單元的全部可連續,亦可為非連續。
疏水性高分子A2的構成單元或鏈長基本上可以與兩親性嵌段高分子A1中的疏水性嵌段鏈的分子設計的情況相同的觀點來決定。藉由以所述方式進行,亦可於分子集合體中,獲得疏水性高分子A2與兩親性嵌段高分子A1的疏水性嵌段鏈的親和性優異的效果。認為疏水性高分子A2主要存在於包含兩親性嵌段高分子A1的分子集合體膠束的疏水性核部。
構成疏水性高分子A2的聚乳酸鏈(PLA)可為包含L-乳酸單元的聚L-乳酸鏈(PLLA),或包含D-乳酸單元的聚D-乳酸鏈(PDLA)的任一者。另外,亦可包含L-乳酸單元與D-乳酸單元這兩者。於該情況下,L-乳酸單元與D-乳酸單元可為交替排列、嵌段排列或無規排列的任一者。若所述構成疏水性高分子A2的聚乳酸鏈(PLA)包含L-乳酸單元與D-乳酸單元這兩者,則容易成為非晶性高分子。所謂非晶性高分子,是指依據日本工業標準(Japanese Industrial Standards,JIS)K7121而觀測不到熔點的高分子。
於疏水性高分子A2具有乳酸單元以外的其他構成單元時,以疏水性高分子A2作為整體而不造成超出所述定義的「疏水性」的範疇的影響的程度包含該其他構成單元。因而,該其他構
成單元較乳酸單元偏向親水性或偏向疏水性均可。其他構成單元的種類.比率可由本技術領域人員來適宜決定,以使疏水性高分子A2整體成為如上所述的疏水性。作為該其他構成單元的例子,包含在所述1-2中作為乳酸單元以外的構成單元所列舉者。
作為疏水性高分子A2的構成單元數的上限,並無特別限定,例如設為不超過兩親性嵌段高分子A1中的疏水性嵌段的兩倍的長度。具體而言,例如,於所述高分子A1的疏水性嵌段未分支時,若所述高分子A1的疏水性嵌段中的乳酸單元的數量例如為5個~100個、15個~60個或25個~45個,則與該乳酸單元的數量相對應,作為疏水性高分子A2的構成單元數的上限可設為10個~200個、30個~120個或50個~90個左右。於所述高分子A1的疏水性嵌段分支時,若所述高分子A1的疏水性嵌段中的每一個分支的乳酸單元數的平均例如為5個~100個、較佳為10個~100個,則與該乳酸單元的數量相對應,作為疏水性高分子A2的構成單元數的上限可設為10個~200個、20個~200個左右。其中,於所述構成疏水性高分子A2的聚乳酸鏈(PLA)為非晶性高分子時,可超過兩親性嵌段高分子A1中的疏水性嵌段的五倍的長度而為更長的鏈。根據疏水性高分子A2的構成單元數,可調整所形成的分子集合體的穩定性、分子集合體的疏水核體積及粒子徑。
疏水性高分子A2的合成可藉由本技術領域人員所知曉的聚合法來進行。例如,聚乳酸的合成可參照WO2009/148121號
公報([0235]~[0243]),藉由交酯的開環聚合來進行。或者,亦可藉由來自乳酸的直接聚合來進行。
所述疏水性高分子A2並無特別限定,作為所述疏水性高分子A2相對於所述兩親性嵌段高分子A1的莫耳比A2/A1,例如可以0.1/1~10/1的範圍包含所述疏水性高分子A2。根據所述疏水性高分子A2的調配量,可調整分子集合體的疏水核體積及粒子徑。若疏水性高分子A2的比例超過所述範圍,則有分子集合體自身難以保持其形狀的傾向。另外,若疏水性高分子A2的比例低於所述範圍,則有難以獲得由混合疏水性高分子A2所帶來的效果(即,疏水核體積增大效果及粒子徑控制效果)的傾向。較佳的莫耳比A2/A1為0.5/1~2.5/1的範圍。
藉由以滿足所述範圍的量使用兩親性嵌段高分子A1與疏水性高分子A2,例如可製備具有10nm~1000nm、10nm~500nm、較佳為10nm~200nm、更佳為20nm~100nm的粒子徑的分子集合體。此處所謂「粒子徑」,是指粒子分佈中出現頻度最高的粒徑,即中心粒徑。用以測定本發明的分子集合體奈米粒子的大小的方法並無特別限定,可由本技術領域人員來適宜選擇。例如,可列舉:利用穿透式電子顯微鏡(Transmission Electron Microscope;TEM)或原子力顯微鏡(Atomic Force Microscope;AFM)的觀察法、或靜態光散射法、動態光散射(Dynamic Light Scattering;DLS)法等。於DLS法中,對在溶液中進行布朗運動的粒子的移動擴散係數進行測定。於本說明書的實施例中,使用
動態光散射法。
[3.脂肪酸三酸甘油酯]
脂肪酸三酸甘油酯為甘油與脂肪酸的三酯。脂肪酸三酸甘油酯有時根據其脂肪酸的碳數而分類為短鏈脂肪酸三酸甘油酯(Short-chain triglyceride:SCT)(一般而言為脂肪酸的碳數5以下者)、中鏈脂肪酸三酸甘油酯(Medium-chain triglyceride:MCT)(一般而言而為脂肪酸的碳數6以上、12以下者)及長鏈脂肪酸三酸甘油酯(Long-chain triglyceride:LCT)(一般而言為脂肪酸的碳數13以上者)。
作為短鏈脂肪酸三酸甘油酯中的短鏈脂肪酸,可列舉碳數2~5的飽和脂肪酸,更具體而言,可列舉:乙酸(C2)、丙酸(C3)、丁酸(C4)、異丁酸(C4)、戊酸(C5)、異戊酸(C5)。
作為中鏈脂肪酸三酸甘油酯中的中鏈脂肪酸,可列舉碳數6~12的飽和脂肪酸,更具體而言,己酸(C6)、庚酸(C7)、辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(C10)、十一酸(C11)、月桂酸(C12)。
作為長鏈脂肪酸三酸甘油酯中的長鏈脂肪酸,可列舉碳數13以上的飽和脂肪酸,更具體而言,可列舉:十五酸(C15)、棕櫚酸(C16)、珠光脂酸(C17)、硬脂酸(C18)、花生酸(C20)、山萮酸(C22)、二十四酸(C24)等。
於本發明中,作為所述脂肪酸三酸甘油酯,可使用甘油與碳數4~24左右的飽和脂肪酸的三酯,較佳為使用甘油與碳數6~20左右的飽和脂肪酸的三酯,進而較佳為使用甘油與碳數8~
20左右的飽和脂肪酸的三酯。進而,更佳為使用碳數8~12的中鏈脂肪酸三酸甘油酯。
於所述三酸甘油酯分子中,三個酯可為與相同的中鏈脂肪酸的酯,亦可為與不同的中鏈脂肪酸的酯。該些均為液狀油。所述中鏈脂肪酸三酸甘油酯可獲取市售者。例如,作為(辛酸/癸酸)三酸甘油酯,可列舉:O.D.O[(辛酸/癸酸)=75/25]、斯考萊(Schole)64G[(辛酸/癸酸)=60/40]、斯考萊(Scholc)MC[(辛酸/癸酸)=85/15]、斯考萊(Schole)8[辛酸=95%以上](以上,日清奧利友集團(Nisshin OilliO Group)製造);可可納德(COCONARD)ML[(辛酸/癸酸/月桂酸)三酸甘油酯]、可可納德(COCONARD)MT[(辛酸/癸酸)三酸甘油酯]、可可納德(COCONARD)RK[(辛酸)三酸甘油酯](以上,花王化學(Kao Chemical)製造)等。
認為所述脂肪酸三酸甘油酯、尤其是中鏈脂肪酸三酸甘油酯與疏水性高分子A2的相容性亦良好,且主要存在於包含兩親性嵌段高分子A1的分子集合體膠束的疏水性核部。藉由調配所述脂肪酸三酸甘油酯、尤其是中鏈脂肪酸三酸甘油酯,可將脂溶性藥劑效率良好地內包於分子集合體膠束的疏水性核部。
所述脂肪酸三酸甘油酯並無特別限定,相對於所述兩親性嵌段高分子A1,例如以5重量%~200重量%的範圍包含所述脂肪酸三酸甘油酯。根據所述脂肪酸三酸甘油酯的調配量,可調整脂溶性藥劑的內包量。以所述5重量%~200重量%左右的所述中鏈脂肪酸三酸甘油酯的量,容易獲得脂溶性藥劑的內包的效果。
另一方面,若所述中鏈脂肪酸三酸甘油酯的量超過所述範圍,則有分子集合體膠束的疏水性核部的體積空間變少,脂溶性藥劑的內包效果降低的傾向。相對於所述兩親性嵌段高分子A1,較佳的所述中鏈脂肪酸三酸甘油酯的量為5重量%~100重量%的範圍,更佳為10重量%~50重量%的範圍。
[4.脂溶性藥劑]
脂溶性藥劑為於分子內具有碳數4~24的飽和或不飽和的脂肪族鏈的藥劑。作為碳數4~24的脂肪族鏈,可列舉飽和或不飽和的低級或高級脂肪族烴基、飽和或不飽和的低級或高級脂肪酸殘基等。
作為飽和或不飽和的低級脂肪族烴基,可列舉碳數4~7的烴基,例如可例示:丁基、戊基、己基、2-乙基己基、庚基等烷基;丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基等烯基。
作為飽和或不飽和的高級脂肪族烴基,可列舉碳數8~24的烴基,例如可例示:辛基、壬基、癸基、十二基、十四基、十六基、十八基等烷基;癸烯基、十二烯基、十四烯基、十六烯基、十八烯基等烯基。
作為飽和或不飽和的高級脂肪酸殘基,可列舉碳數8~24的脂肪酸殘基,例如可例示:辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(C10)、十一酸(C11)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、硬脂酸(C18)、花生酸(C20)、山萮酸(C22)、二十四酸(C24)等飽和脂肪酸殘基;棕櫚油酸(C16)、油酸(C18)、亞麻油酸(C18)、
次亞麻油酸(C18)、花生油酸(C20)等不飽和脂肪酸殘基。脂肪酸殘基包含脂肪酸的形態(-COOH)、脂肪酸的鹽的形態(-COO-)、構成與金屬的錯合物的脂肪酸的形態、脂肪酸衍生物的形態(酯化)等。
於本發明中,脂溶性藥劑較佳為於分子內具有碳數4~20左右的飽和或不飽和的脂肪族鏈(所述脂肪族烴基或脂肪酸殘基)。
脂溶性藥劑可於分子內具有一個所述脂肪族鏈,或亦可具有兩個以上的所述脂肪族鏈。另外,脂溶性藥劑亦可為包含鉑、鋅、鐵、銅等金屬的錯合物。
例如,作為脂溶性藥劑,可列舉兩個所述飽和或不飽和的高級脂肪酸殘基與兩個(經有機基取代或未經取代的)氨配位於鉑而成的錯合物。具體而言,可列舉作為兩個肉豆蔻酸(C14)殘基與二胺基環己烷配位於鉑而成的錯合物的米鉑(Miriplatin)[米利普拉(Miripla)(註冊商標),(SP-4-2)-[(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺-N,N']雙(十四酸根合-O)鉑((SP-4-2)-[(1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine-N,N']bis(tetradecano ato-O)platinum)]。米鉑是鉑系抗癌劑。
米鉑具有原料藥粒子彼此的凝聚性(「新規肝細胞癌治療劑米鉑的研究開發」,住友化學,2011-I,39頁-46頁),因此觀察到:於形成分子集合體膠束的操作中,米鉑凝聚而排出至系統外的現象。就該方面而言,難以使如米鉑般的脂溶性藥劑效率
良好地內包於包含兩親性嵌段高分子A1的分子集合體膠束的疏水性核部。於本發明中,藉由調配中鏈脂肪酸三酸甘油酯,可將脂溶性藥劑效率良好地內包於分子集合體膠束的疏水性核部。
所述脂溶性藥劑並無特別限定,相對於所述兩親性嵌段高分子A1,例如可以1重量%~50重量%的範圍、較佳為1重量%~30重量%的範圍、視情況的1重量%~10重量%的範圍效率良好地包含所述脂溶性藥劑。
[5.分子集合體的製作]
分子集合體(拉庫特索姆(Lactosome))的製作法並無特別限定,可由本技術領域人員根據所需的分子集合體的大小、特性、所承載的功能性結構的種類、性質、含量等來適宜選擇。視需要,可於如下所述般形成分子集合體後,藉由公知的方法對所獲得的分子集合體進行表面修飾。再者,可藉由電子顯微鏡觀察等來進行形成有粒子的確認。
[5-1.膜法]
本發明中的兩親性嵌段高分子A1、疏水性高分子A2、中鏈脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑具有於低沸點溶媒中的溶解性,因此可使用該方法製備分子集合體。
膜法包括以下步驟。即包括:於容器(例如玻璃容器)中準備在有機溶媒中包含兩親性嵌段高分子A1、疏水性高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑的溶液的步驟;自所述溶液去除所述有機溶媒,於所述容器的內壁上獲得包含兩親性嵌段高
分子A1、疏水性高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑的膜的步驟;及於所述容器中添加水或水溶液,視需要進行超音波處理,將所述膜轉換為粒子狀的分子集合體(內包脂溶性藥劑)而獲得分子集合體的分散液的步驟。進而,膜法亦可包括將所述分子集合體的分散液供給至冷凍乾燥處理的步驟。
另外,於有機溶媒中包含兩親性嵌段高分子A1、疏水性高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑的溶液可由本技術領域人員來適宜製備。例如,可藉由將應使用的高分子A1、高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑的全部一起混合來製備,亦可藉由如下方式來製備:預先以膜的狀態準備應使用的高分子A1、高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑中的一部分(例如,高分子A1),其後,添加包含應使用的成分中的其他成分(例如,高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑)的溶液。預先準備的一部分的高分子的膜的形成法可依據後述的方法(即,包含高分子A1、高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑的膜的形成法)來進行。
作為膜法中所使用的有機溶媒,較佳為使用低沸點溶媒。所謂本發明中的低沸點溶媒,是指於一個大氣壓下的沸點為100℃以下、較佳為90℃以下者。具體而言,可列舉:氯仿、二乙醚、乙腈、2-丙醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、己烷等。
藉由在高分子A1、高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑的溶解中使用此種低沸點溶媒,溶媒的去除變得非常簡
單。作為溶媒的去除方法,並無特別限定,只要由本技術領域人員根據所使用的有機溶媒的沸點等來適宜決定即可。例如,可進行減壓下的溶媒去除,亦可進行利用自然乾燥的溶媒去除。
去除有機溶媒後,於容器內壁上形成有包含兩親性嵌段高分子A1、疏水性高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑的膜。於貼附有該膜的容器中添加水或水溶液。作為水或水溶液,並無特別限定,只要由本技術領域人員適宜選擇於生物化學、藥學上可容許者即可。例如,可列舉:注射用蒸餾水、生理鹽水、緩衝液等。
添加水或水溶液後,於20℃~90℃、1分鐘~60分鐘的條件下進行加溫處理,並於將膜自容器內壁剝離的過程中形成分子集合體。處理結束時,於容器中製備分子集合體(內包脂溶性藥劑)分散於所述水或水溶液中而成的分散液。此時,可視需要進行超音波處理。
該分散液可直接對生物體給藥。即,無需以無溶媒的分子集合體本身的狀態保存。因此,例如,非常有用的是應用於使用半衰期短的藥劑的正電子發射斷層攝影(Positron Emission Tomography,PET)用分子探針。
另外,於將所獲得的分散液供給至冷凍乾燥處理時,作為該方法,可並無特別限定地使用公知的方法。例如,可藉由利用液氮等將以如上所述的方式獲得的分子集合體的分散液冷凍、於減壓下昇華來進行。藉此,可獲得分子集合體的冷凍乾燥處理
物。即,可將分子集合體以冷凍乾燥處理物的形式保存。視需要,藉由在該冷凍乾燥處理物中添加水或水溶液而獲得分子集合體的分散液,從而可將分子集合體供於使用。作為水或水溶液,並無特別限定,只要由本技術領域人員適宜選擇於生物化學、藥學上可容許者即可。例如,可列舉:注射用蒸餾水、生理鹽水、緩衝液等。
此處,冷凍乾燥處理前的分散液中,除了由兩親性嵌段高分子A1、疏水性高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑所形成的本發明的分子集合體以外,不形成此種分子集合體的兩親性嵌段高分子A1、疏水性高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性溶劑亦可分別以其自身的形式殘存。若將此種分散液供給至冷凍乾燥處理,則於使溶媒濃縮的過程中,可由不形成本發明的分子集合體而殘存的兩親性嵌段高分子A1、疏水性高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑進而形成分子集合體。因而,可有效地進行本發明的分子集合體的製備。
[5-2.注射法]
注射法包括以下步驟。即包括:於容器(例如試驗管等)中準備在有機溶媒中包含兩親性嵌段高分子A1、疏水性高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑的溶液的步驟;使所述溶液分散於水或水溶液中的步驟;及將有機溶媒去除的步驟。進而,於注射法中,可於去除有機溶媒的步驟之前適宜進行精製處理步驟。
作為注射法中所使用的有機溶媒,例如可使用三氟乙
醇、乙醇、2-丙醇、六氟異丙醇、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺等。
作為水或水溶液,可使用注射用蒸餾水、生理鹽水、緩衝液等。
作為精製處理,例如可進行凝膠過濾層析法、過濾、超離心等的處理。
於將以所述方式獲得的分子集合體給藥至生物體內時,且於在有機溶媒中使用了對生物體有害者時,需要嚴格進行該有機溶媒的去除。
於以囊泡的形式製備分子集合體時,於製備內包型者時,可使應內包的物質溶解或懸浮於注射用蒸餾水、生理鹽水、緩衝液等水系溶媒中,並使將兩親性嵌段高分子A1、疏水性高分子A2、脂肪酸三酸甘油酯及脂溶性藥劑溶解於所述有機溶媒中而獲得的溶液分散於以所述方式獲得的水溶液或懸浮液中。
[6.藥劑遞送系統]
藉由將本發明的分子集合體給藥於生物體中,可進行藥劑遞送。
於本發明中的藥劑遞送方法中,作為給藥靶,並無特別限定。尤其,本發明的分子集合體是向癌部的特異性的集聚性優異者。本發明的分子集合體藉由EPR(enhanced permeability and retention)效果而向癌組織集聚,因此其集聚性部不取決於癌的種類。因而,作為本發明的分子集合體的給藥靶,較佳為癌。可成為給藥靶的癌涉及多方面。例如可列舉:肝癌、胰癌、肺癌、子
宮頸癌、乳癌、大腸癌等。
另外,本發明的分子集合體向癌部的集聚性大多取決於如下設計:可達成避免腎排泄與向肝臟等的網狀內皮系統(reticuloendothelial system)的集聚的粒子徑控制的分子集合體的設計;可達成用以對網狀內皮系統賦予隱形性的粒子表面控制的兩親性高分子的分子設計。
[實施例]
以下,為了對本發明進行更詳細說明,而示出實施例,但本發明並不限定於該些。
[兩親性嵌段高分子A1]
兩親性嵌段高分子A1的合成可參照WO2009/148121號公報、WO2012/176885號公報中記載的方法來進行。
(PSar70-PLLA30)
如以下的化學式所示,首先,使用L-交酯(化合物1)與N-苄氧羰基-1,2-二胺基乙烷鹽酸鹽(化合物2)來合成胺基化聚L-乳酸(a-PLLA)(平均聚合度30)。
繼而,使用甘醇酸、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)及N,N-二異丙基乙基胺(N,N-Diisopropylethylamine,DIEA)而使肌胺酸-NCA(Sar-NCA)與胺基化聚L-乳酸(a-PLLA)進行反應,從而合成具有包含70個肌胺酸單元的親水性嵌段與包含30個L-乳酸單元的疏水性嵌段的直鏈型兩親性嵌段高分子(PSar70-PLLA30)。
[疏水性高分子A2]
關於疏水性高分子A2的合成,例如可參照WO2009/148121號公報([0235]~[0243])。
(Z-PLLA30)
使用L-交酯(化合物1)與N-苄氧碳基-1,2-二胺基乙烷鹽酸鹽(化合物2)來合成表示為Z-PLLA的聚L-乳酸(平均聚合度
30,重量平均分子量MW=2,356)。Z-PLLA中的L-乳酸單元的數量:30。
[米鉑]
C34H68N2O4Pt(分子量:763.99)
[實驗例1:米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)的製備1:中鏈脂肪酸三酸甘油酯添加的有無]
於玻璃試驗管中,相對於2mg的PSar70-PLLA30,添加100mol%(以PSar70-PLLA30的莫耳數為基準)的Z-PLLA30、5wt%(0.1mg)的米鉑(大日本住友製藥製造)及30wt%(0.6mg)的ODO[(辛
酸/癸酸)三酸甘油酯](日清奧利友集團(Nisshin OilliO Group)製造),並溶解於約0.5mL的氯仿中,於減壓下將溶媒蒸餾去除,於試驗管的內壁上進行膜化。添加2mL的超純水而於85℃下對所獲得的膜進行20分鐘的加溫處理,並進行粒子化。對所獲得的粒子含有液進行0.2μm的過濾器處理,從而獲得米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)含有液(樣品4)。
作為比較用,不添加ODO,除此以外,與所述操作同樣地進行粒子化,並進行過濾器處理,從而獲得米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)含有液(樣品1)。
針對所述樣品1(不添加ODO)與樣品4(添加有30wt%的ODO),測定拉庫特索姆(Lactosome)粒子徑及米鉑的內包量。將結果示於表1中。
拉庫特索姆(Lactosome)粒子徑是使用動態散射法(Dynamic Light Scattering:DLS)來測定。測定時使用動態光散射測定裝置(馬爾文儀器(Malvern Instruments)公司製造,澤塔賽澤納諾(Zetasizer Nano))。
米鉑相對於拉庫特索姆(Lactosome)的內包量是藉由對米鉑中所含的195Pt進行ICP-MS測定來定量。
如表1所示,添加有30wt%的ODO時(樣品4)的米鉑相對於拉庫特索姆(Lactosome)的內包量為3.71wt%,與不添加ODO的情況(樣品1)相比,米鉑的內包量增加為約2.4倍。另外,藉由添加ODO,粒子徑自57.8nm變大至82.4nm。
[實驗例2:米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)的製備2:中鏈脂肪酸三酸甘油酯添加量的評價]
為了評價ODO相對於拉庫特索姆(Lactosome)的最佳添加量,而使ODO相對於兩親性高分子的添加量以0wt%~60wt%的範圍變化來進行米鉑的內包。(Z-PLLA30量100mol%、米鉑量5wt%)
即,將ODO相對於PSar70-PLLA30的添加量設為0wt%(樣品1:與實驗例1的比較用樣品1相同)、5wt%(樣品2)、15wt%(樣品3)、30wt%(樣品4:與實驗例1的樣品4相同)、40wt%(樣品5)、50wt%(樣品6)或60wt%(樣品7),除此以外,與所述實驗例1的操作同樣地進行粒子化,並進行過濾器處理,從而獲得各米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)含有液(樣品1~樣品7)。
針對各樣品1~樣品7,藉由動態散射法(馬爾文儀器(Malvern Instruments)公司製造,澤塔賽澤納諾(Zetasizer Nano))來測定源自膠束的散射強度與源自米鉑的凝聚體的散射強度。然後,求出散射強度比=(源自膠束的散射強度)/(源自米鉑凝聚
體的散射強度),結果獲得如下結果。
圖1是所述散射強度比相對於ODO添加量(wt%)的圖。根據該些結果,得知:當ODO添加量為30wt%時,源自膠束的散射強度成為最大。認為其為如下所述。認為其原因在於:於ODO添加量少時,ODO添加的效果弱,其結果,米鉑不充分地內包於拉庫特索姆(Lactosome)而生成米鉑的凝聚體;另一方面,於ODO添加量多時,生成源自未內包於拉庫特索姆(Lactosome)的ODO的凝聚體,其結果,米鉑不充分地內包於拉庫特索姆(Lactosome)而生成米鉑的凝聚體。認為ODO相對於PSar70-PLLA30的添加量較佳為15wt%~45wt%左右。
[實驗例3:米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)的製備3:添加聚乳酸的評價]
該實驗例中,如以下所述,於相對於兩親性高分子而添加聚乳酸時(以兩親性高分子的莫耳數為基準而為50mol%或100mol%)與不添加聚乳酸時(0mol%),相對於兩親性高分子量,
將米鉑的混合量變更為10wt%、5wt%或2wt%來進行內包實驗。(不添加中鏈脂肪酸三酸甘油酯)
於玻璃試驗管中,相對於2mg的PSar70-PLLA30,將Z-PLLA30設為0mol%、50mol%或100mol%,於各自的情況下,添加10wt%(0.2mg)、5wt%(0.1mg)或2wt%(0.04mg)的米鉑(大日本住友製藥製造),並溶解於約0.5mL的氯仿中,於減壓下將溶媒蒸餾去除,於試驗管的內壁上進行膜化。添加2mL的超純水而對所獲得的膜進行超音波處理(28kHz、60℃、10分鐘),並進行粒子化。對所獲得的粒子含有液進行0.2μm的過濾器處理。
於添加10wt%的米鉑時,於為任意的聚乳酸Z-PLLA30的莫耳量時,均引起過濾器的堵塞。因此,不進行以後的研究。
關於米鉑添加量為5wt%或2wt%時的過濾器處理後的米鉑內包粒子含有液,與實驗例1同樣地藉由動態散射法來測定粒子徑。於米鉑添加量為5wt%時,顯示出如下傾向:伴隨聚乳酸Z-PLLA30的添加量變多為0mol%、50mol%、100mol%,而粒子徑變大為43.2nm、52.3nm、76.4nm。相對於此,於米鉑添加量為2wt%時,觀測兩成分的粒子徑,並檢測到300nm左右的粒子。
繼而,對米鉑添加量為5wt%或2wt%時的過濾器處理後的米鉑內包粒子含有液進行冷凍乾燥。將經冷凍乾燥的米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)粒子溶解於約0.5mL的氯仿中,進行凝膠過濾,並藉由HPLC來定量米鉑內包量(相對於兩親性高分
子的wt%)。於米鉑添加量為5wt%時,顯示出如下傾向:若不添加聚乳酸Z-PLLA30,則完全不內包米鉑,伴隨聚乳酸的添加量變多為50mol%、100mol%,內包量亦變多為1.2wt%、2.0wt%。相對於此,於米鉑添加量為2wt%時,未發現米鉑內包量對聚乳酸添加量的依存性。
根據該些結果,米鉑內包量最高的組成是相對於兩親性高分子,添加100mol%的聚乳酸,添加5wt%的米鉑的情況,且相對於兩親性高分子,於拉庫特索姆(Lactosome)粒子內內包有2wt%的米鉑。另外,於該情況下,相對於米鉑的投入量的產率為40%。
將以上的結果表示為表2的條目1~條目6。
[實驗例4:米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)的製備4:添加劑的研究]
該實驗例中,如以下所述,進行關於用以內包米鉑的添加劑的研究。
作為相對於米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)的添加劑,使用作為注射溶劑而廣泛使用的尼科爾(NIKKOL)IPM-100(肉豆蔻酸異丙酯,日光化學製造)、尼科爾(NIKKOL)DES-SP(癸二酸二乙酯,日光化學製造)或中鏈脂肪酸三酸甘油酯(O.D.O,日清奧利友集團(Nisshin OilliO Group)製造)。
於玻璃試驗管中,相對於2mg的PSar70-PLLA30,以使Z-PLLA30成為0mol%或100mol%(以PSar70-PLLA30的莫耳數為
基準),米鉑(大日本住友製藥製造)成為5wt%(0.1mg)及作為添加劑的尼科爾(NIKKOL)IPM-100、尼科爾(NIKKOL)DES-SP或ODO成為5wt%、15wt%、30wt%的方式添加,並溶解於約0.5mL的氯仿中,於減壓下將溶媒蒸餾去除,並於試驗管的內壁上進行膜化。添加2mL的超純水而於85℃下對所獲得的膜進行20分鐘的加溫處理,並進行粒子化,獲得粒子含有液。另外,關於以使Z-PLLA30成為100mol%,米鉑(大日本住友製藥製造)成為5wt%(0.1mg)及作為添加劑的ODO成為40wt%、50wt%、60wt%的方式添加的情況,亦同樣地進行粒子化。
關於各情況,於膜的狀態下,添加有ODO+Z-PLLA30者的透明度最高。
對所獲得的各粒子含有液進行0.2μm的過濾器處理,結果總量通過過濾器者是IPM-100 5wt%(條目7)、DES-SP 5wt%(條目8)、ODO 30wt%+Z-PLLA30(條目9)這三種,關於其他粒子含有液,過濾器堵塞。進而,粒子為單一成分的是僅為ODO 30wt%+Z-PLLA30(條目9)。ODO 40wt%+Z-PLLA30(條目10)中,過濾器堵塞,但進而將ODO添加量增加為50wt%以上時,粒子含有液不通過過濾器。ODO 30wt%+Z-PLLA30(條目9)的粒子徑為82.4nm,與不添加ODO時的57.8nm(表1的樣品1)相比,粒子徑變大。推測該結果的原因在於:兩親性高分子作為使ODO與米鉑的微小的凝聚體分散的乳化劑而發揮作用。
將以上的米鉑內包結果表示為表2的條目7~條目10。
作為粒子化的溶媒,均使用超純水。
[實驗例5:米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)的穩定性評價]
將實驗例4的條目9中所製作的米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)含有液(根據相對於PSar70-OLLA30,Z-PLLA30為100mol%、米鉑為5wt%及ODO為30wt%所製作者)的冷凍乾燥品溶解於磷酸鹽緩衝生理鹽水(Phosphate buffered saline,PBS)中,於添加牛血清白蛋白(Bovine serum albumin,BSA)時與不添加時,藉由HPLC&ICP-MS來如下所述般評價米鉑的拉庫特索
姆(Lactosome)內包穩定性。
於0.2ml的米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)溶液中添加0.5ml的10mg/ml的BSA溶液與0.3ml的PBS溶液,所述米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)溶液是將實驗例4的條目9中所製作的米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)含有液的冷凍乾燥品以成為5mg/ml的方式溶解於PBS中而成。其後,於37℃下,藉由HPLC&ICP-MS來測定直至192小時為止的米鉑的拉庫特索姆(Lactosome)內包穩定性。
圖2至圖5是米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)的於白蛋白(albumin)存在下的PBS溶液於37℃下經時而得的HPLC&ICP-MS測定圖表,且圖2是0小時下的HPLC&ICP-MS測定圖表,圖3是24小時下的HPLC&ICP-MS測定圖表,圖4是120小時下的HPLC&ICP-MS測定圖表,以及圖5是192小時下的HPLC&ICP-MS測定圖表。橫軸表示HPLC的滯留時間(分鐘),縱軸表示195Pt(ICP-MS)的相對強度及220nm下的吸光度的相對強度。
圖6是表示同一米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)的於白蛋白(albumin)存在下的PBS溶液於37℃下經時的ICP-MS測定時的195Pt的波峰面積變化的圖。橫軸表示經時時間(小時),縱軸表示195Pt的相對波峰面積。
根據HPLC及ICP-MS的測定結果,得知:米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)為大粒子與小粒子的混合物,米鉑保持於
大粒子內。220nm下的吸光度的圖中,滯留時間約5.5分鐘的波峰相當於大粒子,滯留時間約6.2分鐘的波峰相當於小粒子。另外,滯留時間約10.5分鐘的波峰等為相當於較拉庫特索姆(Lactosome)粒子更低的低分子量級分(圖6中的低分子量級分1及低分子量級分2)的波峰。再者,滯留時間約8分鐘的波峰為白蛋白的波峰。拉庫特索姆(Lactosome)(約5.5分鐘、約6.2分鐘)於220nm下的吸光度波峰面積以0小時為基準,於192小時(8天)後維持約60%而為穩定。
另一方面,拉庫特索姆(Lactosome)級分中的鉑量於192小時(8天)後亦殘存約90%,於白蛋白中檢測到所釋放的鉑錯合物(圖6)。另外,根據圖2至圖5的HPLC結果,因經時而拉庫特索姆(Lactosome)的粒子徑小的級分較粒子徑大的級分大幅減少,並確認到拉庫特索姆(Lactosome)的波峰形狀的變化。根據該些結果,得知:於白蛋白存在下,米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)(粒子徑大的拉庫特索姆(Lactosome))的穩定性變高。
於不存在白蛋白時,亦同樣地評價於37℃下經過192小時的米鉑內包拉庫特索姆(Lactosome)的穩定性,結果:拉庫特索姆(Lactosome)的波峰面積經時性減少,於192小時(8天)後,僅殘存20%,低分子量級分經時性增加。顯示出:拉庫特索姆(Lactosome)級分中的鉑量較拉庫特索姆(Lactosome)的波峰面積更快速減少。如此,不存在白蛋白時,米鉑內包拉庫特索姆
(Lactosome)的穩定性較存在白蛋白時更差。
Claims (3)
- 一種分子集合體,其粒子徑為10nm~1000nm,包含:兩親性嵌段高分子A1,具有含有肌胺酸單元的親水性嵌段與含有乳酸單元的疏水性嵌段,並形成疏水性核部;具有乳酸單元的疏水性高分子A2;脂肪酸三酸甘油酯;及脂溶性藥劑;其中所述疏水性高分子A2、所述脂肪酸三酸甘油酯及所述脂溶性藥劑存在於所述兩親性嵌段高分子A1的疏水性核部內,所述親水性嵌段中所含的肌胺酸單元為2個~300個,所述疏水性嵌段中所含的乳酸單元為5個~400個,所述疏水性高分子A2中所含的乳酸單元為10個以上,所述脂肪酸三酸甘油酯為甘油與碳數4~24的飽和脂肪酸的三酯,所述脂溶性藥劑於分子內具有碳數4~24的飽和或不飽和的脂肪族鏈,相對於所述兩親性嵌段高分子A1,以5重量%~200重量%的範圍包含所述脂肪酸三酸甘油酯,以1重量%~50重量%的範圍包含所述脂溶性藥劑。
- 如申請專利範圍第1項所述的分子集合體,其中以所述疏水性高分子A2相對於所述兩親性嵌段高分子A1的莫耳比A2/A1為0.1/1~10/1的範圍包含所述疏水性高分子A2。
- 一種分子集合體的製備方法,其用於製備如申請專利範圍第1項或第2項所述的分子集合體,包括以下步驟:於容器中準備在有機溶媒中包含所述兩親性嵌段高分子A1、所述疏水性高分子A2、所述脂肪酸三酸甘油酯及所述脂溶性藥劑的溶液的步驟;自所述溶液去除所述有機溶媒,於所述容器的內壁上獲得包含所述兩親性嵌段高分子A1、所述疏水性高分子A2、所述脂肪酸三酸甘油酯及所述脂溶性藥劑的膜的步驟;及於所述容器中添加水或水溶液,將所述膜轉換為粒子狀的分子集合體而獲得分子集合體的分散液的步驟。
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