PL192489B1

PL192489B1 - Nowy sposób wytwarzania ketiminy

Info

Publication number: PL192489B1
Application number: PL341648A
Authority: PL
Inventors: Juan Carlos Colberg; David Michael Pfisterer; Geraldine Patricia Taber
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-01-16
Filing date: 1998-10-15
Publication date: 2006-10-31
Also published as: ZA99278B; HUP0101253A2; YU44300A; NO20003625L; NZ505027A; HUP0101253A3; DZ2705A1; PL341648A1; AU747861B2; HRP20000473A2; JP3533179B2; IL136888A; CN1285819A; GT199800176A; CZ20002594A3; EP1047666B1; DK1047666T3; IS5538A; CN1121381C; AR016168A1

Abstract

1. Nowy sposób wytwarzania N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanoaminy o wzorze II znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon o wzorze I z monometyloamina w rozpuszczalniku alkoholowym wybranym sposród metanolu, etanolu, alkoholu propy- lowego lub alkoholu izopropylowego o temperaturze wrzenia wyzszej niz 55°C, i w którym monometyloamina jest rozpuszczalna. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy, uproszczony sposób wytwarzania znanej ketiminy. Konkretnie, jego przedmiotem jest synteza N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2E)-naftalenylideno]metanaminy, krytycznego związku pośredniego w wytwarzaniu cis-(1S) (4S)-N-metylo-4(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy (sertraliny). Chlorowodorek sertraliny jest składnikiem czynnym w leku przeciwdepresyjnym Zoloft.

Obecnie najczęściej stosowana droga przemysłowego wytwarzania N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno)metanaminy, prowadzącej do cis-(1S) (4S)-N-metylo-4(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy (sertraliny), obejmuje reakcję kondensacji 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu z monometyloaminą, która jest katalizowana przez tetrachlorek tytanu, jak opisuje W.R. Welch, Jr. i in. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4536518 i w Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27. nr 11, str. 1508, 1984. Jednakże względy bezpieczeństwa (z powodu nadmiernej reaktywności z wodą) i niebezpieczne produkty uboczne (mianowicie, chlorowodorek monometyloaminoditlenku tytanu) związane ze stosowaniem tetrachlorku tytanu, skłoniły do opracowania alternatywnych środków odwadniających, które wyeliminują powstawanie niebezpiecznych produktów ubocznych. Korzyści związane z eliminacją stałego produktu ubocznego obejmują nie tylko polepszone bezpieczeństwo, lecz także polepszoną wydajność produkcji związaną z eliminacją potrzeby odfiltrowania produktu ubocznego od środowiska reakcji. Proces filtrowania chlorowodorku monometyloaminoditlenku tytanu na pospolitych dostępnych w handlu urządzeniach oddzielających jest bardzo czasochłonny.

Alternatywną drogę do N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanaminy opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4855500 J.C. Spavinsa, w którym wykorzystano charakterystykę odwadniania sit molekularnych o odpowiednich rozmiarach do ułatwiania reakcji kondensacji pomiędzy 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonem i monometyloaminą. Odpowiedniego typu sita molekularne (konkretnie, o rozmiarach porów około 3 angstremów) styka się in situz mieszaniną 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu i monometyloaminą i adsorbuje wodę powstającą z reakcji kondensacji. Gdy żądana reakcja kondensacji zasadniczo się zakończy, dając N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanaminę, nasycone wodą sita molekularne trzeba usunąć z roztworu zawierającego produkt przez odsączenie przed wydzieleniem produktu ketiminowego. Ponadto, użyte sita muszą zwykle być regenerowane przed powtórnym użyciem.

Sposób według wynalazku daje nową i korzystną syntetyczną drogę do N-(4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanaminy, znanej jako przydatny związek pośredni w syntezie sertraliny. Ta nowa droga obejmuje reakcję kondensacji pomiędzy 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonem i monometyloaminą w rozpuszczalniku takim jak alkanol lub mieszanina dwu lub więcej alkanoli. Natura rozpuszczalnika i rozpuszczalność N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanaminy w rozpuszczalniku są takie, że równowaga reakcji korzystnie przesuwa się w kierunku produktu ketiminowego, mianowicie N-(4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanaminy. Żądaną ketiminę wytwarza się tak z dopuszczalną czystością i wysoką wydajnością bez wymagania dodawania heterogennego katalizatora, takiego jak, np., sita molekularne. Ten nowy, jednoetapowy sposób syntezy N-(4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanaminy z 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu unika powyżej opisanych wad związanych z drogą syntezy przez tetrachlorek tytanu. Ponadto znika potrzeba dodawania środka odwadniającego (np. tetrachlorku tytanu lub sit molekularnych lub innego takiego dodatku ułatwiającego odwodnienie), jak też związana potrzeba usuwania produktów ubocznych lub zużytych sit z gotowej mieszaniny reakcyjnej.

Streszczenie wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanoaminy o wzorze II poniżej,

PL 192 489 B1

obejmujący reakcję 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu o wzorze I, poniżej

z monometyloaminą w rozpuszczalniku alkoholowym wybranym spośród alkoholi mających temperaturę wrzenia, w warunkach reakcji, większą niż 55°C, i w których monometyloamina jest rozpuszczalna.

Przykładami odpowiednich rozpuszczalników do stosowania w procesach według wynalazku są etanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, izobutanol, n-butanol i metanol.

Korzystnymi rozpuszczalnikami do stosowania w procesach według wynalazku są alkohole, jak zdefiniowano powyżej, mające ciśnienie par około 1 atmosfery lub niższe w warunkach reakcji.

Konkretną odmianą wynalazku jest proces opisany powyżej, w którym produkt ketiminowy o wzorze II powstający w takim procesie uwodornia się z wytworzeniem mieszaniny racemicznej cis-sertraliny i racemicznej trans-sertraliny.

Terminy sertralina i cis-(+)-sertralina, stosowane tutaj, odnoszą się do cis-(1S)(4S)-N-metylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy.

Termin trans-(+)-sertralina, stosowany tutaj, odnosi się do trans-(1R)(4S)-N-metylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy.

Termin cis-(-)-sertralina, stosowany tutaj, odnosi się do cis-(1R)(4R)-N-metylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy.

Termin trans-(-)-sertralina, stosowany tutaj, odnosi się do trans-(1S)(4R)-N-metylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy.

Termin racemiczna cis-sertralina, stosowany tutaj, odnosi się do optycznie nieczynnej mieszaniny cis-(+)-sertraliny i cis-(-)-sertraliny.

Termin racemiczna trans-sertralina, stosowany tutaj, odnosi się do optycznie nieczynnej mieszaniny trans-(+)-sertraliny i trans-(-)-sertraliny.

Termin racemiczna sertralina, stosowany tutaj, odnosi się do optycznie nieczynnej mieszaniny racemicznej cis-sertraliny i racemicznej trans-sertraliny.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania optycznie czystego (+)-enancjomeru N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanoaminy o wzorze II' poniżej,

PL 192 489 B1

lub ewentualnie wzbogaconej (+)-mieszaniny enancjomerów (+) i (-) tego związku, odpowiednio;

obejmujący reakcję ewentualnie czystego (+)-enancjomeru 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-

lub ewentualnie wzbogaconej (+)-mieszaniny enancjomerów (+) i (-) tego związku, odpowiednio, z monometyloaminą w rozpuszczalniku alkoholowym wybranym spośród alkoholi mających temperaturę wrzenia, w warunkach reakcji, większą niż 55°C, i w których monometyloamina jest rozpuszczalna.

Bardziej korzystną odmianą wynalazku jest sposób opisany powyżej, w którym optycznie czysty lub optycznie wzbogacony (+)-produkt ketiminowy o wzorze II' powstający w takim procesie uwodornia się z wytworzeniem optycznie czystej (+)-mieszaniny cis-(+)-sertraliny i trans-(+)-sertraliny, lub optycznie wzbogaconej (+)-mieszaniny cis-(+)-sertraliny, trans-(+)-sertraliny, cis-(-)-sertraliny i trans-(-)-sertraliny.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania mieszaniny racemicznej cis-sertaliny i racemicznej trans-sertraliny, obejmujący reakcję związku o wzorze I, powyżej, z monometyloaminą, gazowym wodorem (to jest w atmosferze wodoru) i katalizatorem uwodornienia w rozpuszczalniku wybranym spośród alkoholi mających temperaturę wrzenia, w warunkach reakcji, większą niż 55°C, i w których monometyloamina jest rozpuszczalna.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania optycznie czystej (+)-mieszaniny cis-(+)-sertraliny i trans-(+)-sertraliny, lub optycznie wzbogaconej (+)-mieszaniny cis-(+)-sertraliny, trans-(+)-sertraliny, cis-(-)-sertraliny i trans-(-)-sertraliny, obejmujący reakcję związku o wzorze l', powyżej, z monometyloaminą, gazowym wodorem (to jest w atmosferze wodoru) i katalizatorem uwodornienia w rozpuszczalniku wybranym spośród alkoholi mających temperaturę wrzenia, w warunkach reakcji, większą niż 55°C, i w których monometyloamina jest rozpuszczalna.

Przedmiotem bardziej konkretnych odmian wynalazku są powyższe sposoby, w których rozpuszczalnik wybiera się spośród etanolu, n-propanolu, izopropanolu, i metanolu.

Szczegółowy opis wynalazku

Sposób według wynalazku, jak też zastosowanie produktów ketiminowych z takich sposobów syntezy sertraliny, zilustrowano na następujących schematach i opisano poniżej.

PL 192 489 B1

Zgodnie ze sposobem według wynalazku, reakcję z wytworzeniem ketiminy ogólnie prowadzi się korzystnie w niższym alkanolu jako rozpuszczalniku. Korzystnie prowadzi się ją stosując nadmiar monometyloaminy względem 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu. Najkorzystniej prowadzi się ją stosując etanol jako rozpuszczalnik i zakres pomiędzy 2,5 i 9,5 moli monometyloaminy na mol 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu. Tę reakcję można prowadzić w temperaturach od temperatury bliskiej pokojowej do 120°C. Korzystnie prowadzi się ją w temperaturze pomiędzy 40°C i 60°C. Korzystne ciśnienie reakcji będzie zależało od stosunku molowego użytej monometyloaminy, jak też ciśnienia par rozpuszczalnika alkoholowego, i będzie typowo w zakresie od ciśnienia atmosferycznego do nadciśnienia (60 psig) około 434 KPaG (jest to powszechnie stosowana jednostka nadciśnienia przy przepływie par, gazów tj. ciśnienie x przekrój). Reakcję optymalnie prowadzi się w zbiorniku ciśnieniowym, chociaż warunki atmosferyczne pomyślnie stosowano dla uzyskania dopuszczalnego zakończenia reakcji. Reakcję prowadzi się w warunkach opisanych powyżej do czasu zasadniczo pełnego zakończenia, które typowo następuje po około sześciu do około dwudziestu godzinach.

Najkorzystniejsze sprzyjające reakcji rozpuszczalniki do stosowania tutaj obejmują alkohole, takie jak etanol, metanol, izopropanol. Korzystne cechy powyższych rozpuszczalników alkoholowych w związku z tym obejmują niskie ciśnienie par, jak też wysoką rozpuszczalność monometyloaminy. Sądzi się też, że minimalna rozpuszczalność żądanego produktu (N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanaminy) w takich rozpuszczalnikach sprzyja zwiększeniu szybkości reakcji, jak też ułatwia wydzielanie produktu przez odsączenie i daje optymalną wydajność.

Środki odwadniające, takie jak sita molekularne, chociaż nie są konieczne, mogą być stosowane zewnętrznie do destylatów rozpuszczalników dla polepszenia wydajności i szybkości reakcji żądanej ketiminy.

Po zakończeniu reakcji ketiminy w powyżej podanych warunkach, żądany produkt N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]-metanaminę, można wydzielić w prosty sposób przez odsączenie, lub zatężenie i/lub wyparcie rozpuszczalnika innym odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak heksan, następnie odsączenie stałego produktu ketiminowego.

Alternatywnie, i korzystnie, powstałą alkoholową mieszaninę ketiminową przenosi się bezpośrednio, bez wydzielania, do następnie etapu syntezy do wytwarzania sertraliny, dzięki czemu katalityczne uwodornienie ketiminy z wytworzeniem mieszaniny racemicznej cis- i racemicznej trans-sertraliny (związek pośredni z kolejnego etapu w syntezie sertraliny) przeprowadza się z tym samym alkoholem jako rozpuszczalnikiem. Uwodornienie do racemicznej cis- i racemicznej trans-sertraliny można prowadzić z powodzeniem po zakończeniu wytwarzania ketiminy, lub równocześnie z tworzeniem ketiminy, metodą redukcyjnego aminowania. Sposób redukcyjnego aminowania wymaga połączenia racemicznego 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu z monometyloaminą (najlepiej 2,5 do 3,5 równoważników molowych) i odpowiednim katalizatorem uwodornienia, takim jak Pd/CaCO3 (typowo do około 20% wagowych względem substratu), w atmosferze wodoru, w rozpuszczalniku alkoholowym, jak zdefiniowano powyżej, aż ustanie pobór wodoru lub reakcja w inny sposób będzie wyglądała na zakończoną. Tę reakcję prowadzi się typowo w temperaturze od 20°C do 100°C, korzystnie od 30°C do 70°C, pod ciśnieniem od około (20 psig) 178 KPaG do (100 psig) 890 KPaG, korzystnie od (20 psig) 178 KPaG do (60 psig) 434 KPaG. W tych warunkach racemiczny 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon przekształca się w racemiczną N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanaminę i natychmiast redukuje do żądanej mieszaniny racemicznej cis-sertraliny i racemicznej trans-sertraliny.

Korzystny zakres temperatur dla reakcji uwodornienia wynosi od 20°C do 100°C, a korzystny zakres ciśnień wodoru wynosi od (0 psig) 0KPaG do (100 psig) 890 KPaG. Najkorzystniejsze temperatury mieszczą się w zakresie od 20°C do 50°C, a najkorzystniejsze ciśnienia wodoru mieszczą się w zakresie od (10 psig) 89 KPaG do (60 psig) 434 KPaG.

Korzystne katalizatory dla redukcji lub redukcyjnego aminowania opisanego powyżej obejmują platynę, pallad i inne promotory z metali szlachetnych na nośnikach takich jak węgiel, grafit, węglan wapnia lub inne takie nośniki, z których wszystkie są dobrze znane w przemyśle katalitycznego uwodornienia.

Po zakończeniu reakcji redukcji przeprowadza się odsączanie dla usunięcia katalizatora procesu. Nadmiar monometyloaminy usuwa się przez destylację i/lub wypieranie oryginalnego rozpuszczalnika innym odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak alternatywny alkohol, tetrahydrofuran, metyloetyloketon lub toluen.

PL 192 489 B1

Powstały roztwór racemicznej N-metylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy można potraktować odpowiednim kwasem i żądaną sól cis-N-metylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy wydzielić przez odsączenie.

Alternatywnie, i najkorzystniej, roztwór racemicznej N-metylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy można rozdzielić chiralnie łącząc odpowiedni optycznie czysty kwas, taki jak kwas (D) (-)-migdałowy, z wytworzeniem migdalanu cis-(+)-sertraliny, który można następnie wydzielić przez odsączenie. Rozdzieloną sól można następnie hydrolizować z wytworzeniem wolnej zasady sertraliny mającej tę samą stereochemię, którą można następnie przekształcić w inną farmaceutycznie dopuszczalną sól sertraliny mającą tę samą stereochemię, w tym chlorowodorek, stosując sposoby dobrze znane specjalistom.

Jeśli, jak zilustrowano na schemacie 3, powyższy proces prowadzi się stosując optycznie czysty (lub optycznie wzbogacony) (+)-tetralon jako substrat i warunki reakcji opisane powyżej, reakcja da optycznie czystą (lub optycznie wzbogaconą) iminę (+)-sertraliny o wzorze II', którą można następnie przekształcić, bez odrębnego etapu rozdzielana, w wolną zasadę sertraliny, którą można następnie przekształcić w żądany chlorowodorek lub inną sól sertraliny.

4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonowy keton, który jest substratem dla procesu tworzenia ketiminy według wynalazku, mogą łatwo zsyntetyzować specjaliści stosując zwykłe reagenty chemiczne i konwencjonalne sposoby syntezy organicznej, takie jak wyjawione przez W.M. Welcha, Jr. i in. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4536518 lub Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 27. nr 11, str. 1506, 1984.

Jak zilustrowano na schemacie 3, zastosowanie optycznie czynnego tetralonu jako substratu do reakcji tworzenia ketiminy eliminuje konieczność rozdzielania racemicznej wolnej zasady sertraliny później w procesie, ponieważ reakcja tworzenia ketiminy i reakcje uwodornienia/redukcyjnego aminowania opisane powyżej przebiegają z zachowaniem stereochemii.

Nowy sposób według wynalazku dostarcza znacznie uproszczoną drogę do N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanaminy z 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu. Ponadto ta nowa droga, opisana powyżej, zwiększa zdolność wytwarzania migdalanu (1S-cis)-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metylo-1-naftalenoaminy, migdalanowej soli sertraliny, którą można łatwo przekształcić w wolną zasadę sertraliny i inne farmaceutycznie dopuszczalne sole sertraliny, w sposób eliminujący kilka pośrednich etapów wydzielania. Sposób według wynalazku dostarcza powyżej wspomnianą ketiminę w czystej postaci i z dobrą wydajnością, ze znaczącą korzyścią eliminacji produktów ubocznych związanych z katalizatorem odwodnienia, takich jak ditlenek tytanu, chlorowodorek monometyloaminy i zużyte sita molekularne, jak opisano powyżej. Eliminacja produktów ubocznych specyficznie polepsza bezpieczeństwo i ekonomikę procesu. Tetrachlorek tytanu jest kosztowny, jak też niebezpieczny. Także właściwe i bezpieczne traktowanie produktów ubocznych procesu jest kosztowne. Ponadto, sposób według wynalazku pozwala na przetwarzanie ketiminowego związku pośredniego bezpośrednio w następnych dwu etapach syntezy w syntezie sertraliny, najlepiej w pospolitym rozpuszczalniku, eliminując w ten sposób potrzebę wydzielania pośredniej ketiminy i polepszając całkowitą ekonomiczną żywotność przemysłowego wytwarzania sertraliny.

Następujące przykłady ilustrują, nie ograniczając zakresu, nowy sposób według wynalazku.

P r zyk ł a d 1

Wytwarzanie iminy sertraliny przez migdalan sertraliny w etanolu

Tetralon (63,6 g, 1 równoważnik molowy) łączy się z etanolem (bezwodnym, 2B, 250 ml) w odpowiednim zbiorniku ciśnieniowym wyposażonym w mieszadło i źródło wodoru. Mieszaninę ochładza się do 0°C i dodaje się monometyloaminę (21,1 g, 3,1 równoważników molowych) w sposób podpowierzchniowy. Mieszaninę ogrzewa się do 50-55°C i miesza w tych warunkach przez około 16 godzin, lub do uzyskania konwersji >95% do iminy wykazanej odpowiednią analizą. Mieszaninę ochładza się następnie do 20-22°C, dodaje się katalizator pallad/węglan wapnia (Pd/CaCO3) (1-2% wag./wag. względem tetralonu) i odbarwiający węgiel (2-5% wag./wag. względem tetralonu) i mieszaninę poddaje się ciśnieniu około (50 psig) 345 KPaG wodoru. Zawartość ogrzewa się do temperatury pomiędzy 25 i 40°C dla zwiększenia szybkości uwodornienia. Reakcję kontynuuje się do zakończenia poboru wodoru, lub do stanu, gdy mieszanina reakcyjna zawiera nie więcej niż 3% łącznie nie przereagowanego tetralonu i iminy. Po zakończeniu mieszaninę ochładza się do mniej niż 25°C i węgiel i katalizator usuwa przez odsączenie. Nadmiar monometyloaminy usuwa się następnie metodą destylacji próżniowej etanolu, przez zastąpienie świeżym etanolem (2B, bezwodnym). Gdy poziom resztowej monometyloaminy okaże się być niższy niż 0,1% wag./obj., dodaje się kwas migdałowy (30,0 g, 0,9 równoPL 192 489 B1 ważników molowych) i mieszaninę ogrzewa do refluksu. Żądaną sól migdalanową cis-(+)-sertraliny krystalizuje się z mieszaniny przez powolne ochłodzenie do około 5°C dla kontrolowania wybiórczej krystalizacji. Produkt wydziela się przez odsączenie i przemywa oziębionym etanolem. Enancjomeryczną czystość i łączną czystość można polepszyć przez rekrystalizację z etanolu, podczas gdy zastosowanie węgla w rekrystalizacji daje dodatkową kontrolę zabarwienia produktu. Typowa wydajność z tetralonu do rekrystalizowanego migdalanu wynosi 38%, względem masy racemicznego początkowego tetralonu.

Przykład 2

Wytwarzanie iminy sertraliny przez migdalan sertraliny w metanolu

Tetralon (63,6 g, 1 równoważnik molowy) łączy się z metanolem (250 ml) w odpowiednim zbiorniku ciśnieniowym wyposażonym w mieszadło i źródło wodoru. Mieszaninę ochładza się do 0°C i dodaje się monometyloaminę (21,1 g, 3,1 równoważników molowych) w sposób podpowierzchniowy. Mieszaninę ogrzewa się do 50-55°C i miesza w tych warunkach przez około 16 godzin, lub do uzyskania >95% konwersji do iminy wykazanej odpowiednią analizą. Mieszaninę ochładza następnie się do 20-22°C, dodaje się katalizator Pd/CaCO3 (1-2% wag./wag. względem tetralonu) i odbarwiający węgiel (2-5% wag./wag. względem tetralonu) i mieszaninę poddaje się ciśnieniu około (50 psig) 345 KPaG wodoru. Zawartość ogrzewa się do temperatury pomiędzy 25 i 40°C dla zwiększenia szybkości uwodornienia. Reakcję kontynuuje się do zakończenia poboru wodoru, lub do stanu, gdy mieszanina reakcyjna zawiera nie więcej niż 3% łącznie nie przereagowanego tetralonu i iminy. Po zakończeniu, mieszaninę ochładza się do temperatury poniżej 25°C i węgiel i katalizator usuwa przez odsączenie. Nadmiar monometyloaminy usuwa się następnie metodą destylacji próżniowej metanolu, przez zastąpienie świeżym metanolem. Gdy poziom resztowej monometyloaminy okaże się być niższy niż 0,1% wag./obj., dodaje się kwas migdałowy (30,0 g, 0,9 równoważników molowych) i mieszaninę ogrzewa do refluksu. Żądaną sól migdalanową cis-(+)-sertraliny krystalizuje się z mieszaniny przez powolne ochłodzenie do około -10°C. Produkt wydziela się przez odsączenie i przemywa oziębionym metanolem. Enancjomeryczną czystość i łączną czystość można polepszyć przez rekrystalizację z metanolu lub etanolu, podczas gdy zastosowanie węgla w rekrystalizacji daje dodatkową kontrolę zabarwienia produktu. Typowa wydajność z tetralonu do rekrystalizowanego migdalanu z metanolu jako rozpuszczalnika wynosi 32%.

Przykład 3

Wytwarzanie iminy w alkoholu izopropylowym

Tetralon (165 g, 1 równoważnik molowy) łączy się z alkoholem izopropylowym (700 ml) w odpowiednim zbiorniku ciśnieniowym i mieszaninę ochładza się do temperatury -5°C do -10°C. Dodaje się monometyloaminę (60,2 g, 3,4 równoważniki molowe) i mieszaninę ogrzewa do 85-100°C przez 16 godzin, przy czym zachodzi 95% konwersja iminy. Mieszaninę następnie ochładza się do -15°C przez 24 godziny, i produkt wydziela się przez odsączenie z około 92% wydajnością i około 95% czystością. Jako alternatywę, w pokrewnym doświadczeniu, dodaje się do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej katalizator Pd/CaCO3 i odbarwiający węgiel i iminę uwodornia do racemicznej wolnej zasady w sposób podobny do opisanego powyżej dla serii etanolu i metanol.

Przykład 4

Redukcyjne aminowanie z wytworzeniem racemicznej wolnej zasady sertraliny w etanolu

Tetralon (120 g, 1 równoważnik molowy) łączy się z etanolem (2B, bezwodnym, 600 ml) w odpowiednim zbiorniku ciśnieniowym i zawartość ochładza do 0°C. Dodaje się monometyloaminę (43 g, 3,4 równoważnika molowego) i katalizator Pd/CaCO3 (3% wag./wag. względem tetralonu) i zbiornik poddaje się ciśnieniu (50 psig) 345 KPaG wodoru z ogrzewaniem do 50°C. Mieszaninę utrzymuje się w tych warunkach przez około 10 godzin, przy czym typowo obserwuje się w mieszaninie 92% cisplus trans- racemicznej sertraliny, około 4,5% tetralonu, 2% iminy i mniej niż 1% dechlorowanych produktów ubocznych. Katalizator usuwa się następnie przez odsączenie, następnie destyluje próżniowo dla usunięcia nadmiaru monometyloaminy. Dodaje się kwas migdałowy (65,8 g, 0,9 równoważników molowych) i produkt wydziela z podobną wydajnością i jakością jak w powyższym opisie tworzenia migdalanu sertraliny w etanolu (przykład 1)

P r z ykład 5

Wytwarzanie iminy sertraliny w alkoholu propylowym

Tetralon (140 g, 1 równoważnik molowy) łączy się z alkoholem n-propylowym (700 ml) w odpowiednim zbiorniku ciśnieniowym. Mieszaninę ochładza się do -5°C i dodaje monometyloaminę (100 g,

6,7 równoważnika molowego). Mieszaninę ogrzewa się do 100°C i miesza w tych warunkach przez 12

PL 192 489 B1 godzin. Po tym czasie mieszaninę ochładza się do -15°C i produkt wydziela przez odsączenie z 92% wydajnością i >95% czystością.

Przykład 6

Wytwarzanie iminy sertraliny przez racemiczny chlorowodorek sertraliny w etanolu

Tetralon (63,6 g, 1 równoważnik molowy) łączy się z etanolem (bezwodnym, 2B, 250 ml) w odpowiednim zbiorniku ciśnieniowym wyposażonym w mieszadło i źródło wodoru. Mieszaninę ochładza się do 0°C i dodaje monometyloaminę (21,1 g, 3,1 5 równoważnika molowego) w sposób podpowierzchniowy. Mieszaninę ogrzewa się do 50-55°C i miesza w tych warunkach przez około 16 godzin, lub do uzyskania >95% konwersji do iminy wykazanego odpowiednią analizą. Mieszaninę ochładza się następnie do 20-22°C, dodaje się katalizator Pd/CaCO3 (1-2% wag./wag. względem tetralonu) i odbarwiający węgiel (2-5% wag./wag. względem tetralonu) i mieszaninę poddaje się ciśnieniu około (50 psig) 345KPaG wodoru. Zawartość ogrzewa się do temperatury pomiędzy 25 i 40°C dla zwiększenia szybkości uwodornienia. Reakcję kontynuuje się do zakończenia poboru wodoru, lub do stanu, gdy mieszanina reakcyjna zawiera nie więcej niż 3% łącznie nieprzereagowanego tetralonu i iminy. Po zakończeniu, mieszaninę ochładza się do mniej niż 25°C i węgiel i katalizator usuwa przez odsączenie. Nadmiar monometyloaminy usuwa się następnie metodą destylacji próżniowej etanolu, przez zastąpienie świeżym etanolem (2B, bezwodnym). Dodaje się kwas chlorowodorowy (35%, 21,5 g, 1 równoważnik molowy) i racemiczny chlorowodorek sertraliny wydziela przez odsączenie. Łączną czystość można polepszyć przez rekrystalizację z metanolu, podczas gdy zastosowanie węgla w rekrystalizacji daje dodatkową kontrolę zabarwienia produktu. Typowa wydajność z tetralonu do rekrystalizowanego chlorowodorku racemicznej N-metylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy wynosi 85%. Alternatywnie, etanolowy roztwór racemicznej wolnej zasady destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia monometyloaminy, z etanolem zasadniczo zastępowanym tetrahydrofuranem. Dodaje się kwas chlorowodorowy (35%, 21,5 g, 1 równoważnik molowy) i racemiczny chlorowodorek sertraliny wydziela przez odsączenie, jak opisano powyżej w etanolu. Łączną czystość można polepszyć przez rekrystalizację z metanolu, podczas gdy zastosowanie węgla w rekrystalizacji chlorowodorku racemicznej sertraliny daje około 85%.

Wszystkie patenty, zgłoszenia patentowe i publikacje cytowane powyżej dołącza się niniejszym jako odnośniki w całości.

Niniejszy wynalazek nie jest ograniczony w zakresie przez opisane odmiany, które są ilustracjami indywidualnych aspektów wynalazku. Funkcjonalnie równoważne kompozycje i sposoby mieszczą się w zakresie wynalazku.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy sposób wytwarzania N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanoaminy o wzorze II znamienny tym, że poddaje się reakcji 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon o wzorze I

PL 192 489 B1 z monometyloaminą w rozpuszczalniku alkoholowym wybranym spośród metanolu, etanolu, alkoholu propylowego lub alkoholu izopropylowego o temperaturze wrzenia wyższej niż 55°C, i w którym monometyloamina jest rozpuszczalna.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt ketiminowy o wzorze II powstający w takiej reakcji uwodornia się z wytworzeniem mieszaniny racemicznej cis-sertraliny i racemicznej trans-sertraliny.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się optycznie czysty (+)-enancjomer N-[4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylideno]metanoaminy o wzorze II' lub ewentualnie wzbogaconą (+)-mieszaninę enancjomerów (+) i (-) tego związku przez reakcję ewentualnie czystego (+)-enancjomeru 4-(3,4-dichlorofenylo)-3,4-dihydro1-(2H)-naftalenonu o wzorze I' lub ewentualnie wzbogaconej (+)-mieszaniny enancjomerów (+) i (-) tego związku, odpowiednio, z monometyloaminą w rozpuszczalniku alkoholowym wybranym spośród alkoholi mających tem12

PL 192 489 B1 peraturę wrzenia, w warunkach reakcji, większą niż 55°C, i w których monometyloamina jest rozpuszczalna.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że optycznie czysty lub optycznie wzbogacony (+)-produkt ketiminowy o wzorze II' lub optycznie wzbogaconą (+)-mieszaninę enancjomerów (+) i (-) tego związku, powstające w takiej reakcji, uwodornia się z wytworzeniem optycznie czystej (+)-mieszaniny cis-(+)-sertraliny i trans-(+)-sertraliny, lub optycznie wzbogaconej (+)-mieszaniny cis-(+)-sertraliny, trans-(+)-sertraliny, cis-(-)-sertraliny i trans-(-)-sertraliny.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się nadmiar monometyloaminy względem tetralonowego substratu.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od 50°C do 120°C, i pod ciśnieniem w zakresie od ciśnienia atmosferycznego do nadciśnienia około 890 kPaG.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród metanolu, etanolu, n-propanolu, izopropanolu.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest metanol.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest izopropanol.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest n-propanol.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest etanol.
12. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że produkt ketiminowy o wzorze II uwodornia się in situ w tym samym alkoholu, w którym powstał, z wytworzeniem mieszaniny racemicznej cis-sertraliny i racemicznej trans-sertraliny.
13. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się nadmiar monometyloaminy względem optycznie czynnego tetralonowego substratu.
14. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od 50°C do 120°C, i pod ciśnieniem w zakresie od bliskiego atmosferycznemu do nadciśnienia około 890 kPaG.
15. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród metanolu, etanolu, n-propanolu, izopropanolu.
16. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest metanol.
17. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest izopropanol.
18. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest n-propanol.
19. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest etanol.
20. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że produkt ketiminowy o wzorze II' uwodornia się in situ w tym samym alkoholu, w którym powstał, z wytworzeniem optycznie czystej mieszaniny cis-(+)-sertraliny i trans-(+)-sertraliny, lub optycznie wzbogaconej (+)-mieszaniny cis-(+)-sertraliny, cis-(-)-sertraliny, cis-(-)-sertraliny i trans-(-)-sertraliny.
21. Sposób wytwarzania mieszaniny racemicznej cis-sertraliny i racemicznej trans-sertraliny, znamienny tym, że związek o wzorze l, zilustrowany w zastrz. 1, poddaje się reakcji z monometyloaminą, gazowym wodorem i katalizatorem uwodornienia w rozpuszczalniku alkoholowym wybranym spośród metanolu, etanolu, alkoholu propylowego lub alkoholu izopropylowego, alkoholi mających temperaturę wrzenia, w warunkach reakcji, większą niż 55°C, i w których monometyloamina jest rozpuszczalna.
22. Sposób wytwarzania optycznie czystej (+)-mieszaniny cis-(+)-sertraliny i trans-(+)-sertraliny, lub optycznie wzbogaconej (+)-mieszaniny cis-(+)-sertraliny, trans-(+)-sertraliny, cis-(-)-sertraliny i trans-(-)-sertraliny, znamienny tym, że związek o wzorze I', zilustrowany w zastrz. 3, poddaje się reakcji z monometyloaminą, gazowym wodorem i katalizatorem uwodornienia w rozpuszczalniku alkoholowym wybranym spośród metanolu, etanolu, alkoholu propylowego lub alkoholu izopropylowego, alkoholi mających temperaturę wrzenia, w warunkach reakcji, większą niż 55°C, i w których monometyloamina jest rozpuszczalna.