TW505624B - Novel process for preparing a ketimine - Google Patents

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505624 A7 B7 五、發明説明。） 资 發明之背景 本發明係關於供製備已知之酮亞胺化合物的新穎、簡 化製法。詳而言之，本發明係關於N -〔 4 — ( 3，4 一 二氯苯基）一 3， 4 一二氫一 1 (2) —亞萘基〕甲胺的 合成，此化合物爲順式一（1 S ) ( 4 S ) — N -甲基— 4(3， 4 ——>氣本基）—1， 2， 3， 4 一四氣一1 — 萘胺〔瑟特拉靈（sertraline )〕之製備過程中的重要中ή 產物。瑟特拉靈氫氯酸鹽（sertraline hydrocfiloride )乃抗 抑鬱劑Zoloft的活性成份。 目前在商業製造上，最廣泛用於製備N —〔 4 一（ 3 ，4 —二氯苯基）一 3，4 —二氫—1 (2H) -亞萘基 〕甲胺以導致生成順式一（1 S ) ( 4 S ) — N —甲基一 4(3，4 —二氯苯基）—1， 2， 3，4 —四氫一1卜 萘胺（瑟特拉靈）的途徑包含4 一（ 3，4 —二氯苯基） 一 3，4 一二氫—1 ( 2 Η ) -萘酮與單甲基胺的縮合反 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 應，該反應係以四氯化鈦來催化，如W. R. Welch，Jr.红al 於美國專利第 4,536,518 號及 Journal of Medicinal Chemistry， V〇l 27, No· 1 1，p 1 508，1 984所記載者。然而，與四氯化鈦 之使用有關的安全顧慮（因其與水之反應性極高）及有毒

I 的副產物（即二氧化鈦單申基胺氫氯酸鹽）的產生，已促 使人們對於能夠免除生成有毒副產物之其他脫水劑進行評 估。與去除固體副產物之生成有關的優點不僅包括有安全 上的改善，還包括因無需自反應介質將副產物濾除而獲得 之生產率的改善。於一般市面上可購得之分離裝置上所進 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " ' A7

505624 五、發明説明（2 ) tr之二氧化鈦單甲基胺氫氯酸鹽的過濾程序係非常耗時的 〇 J. C. Spavians之美國專利第4，8 5 5 ，5 0 0號揭 示了另一供製備N —〔 4 — ( 3，4 —二氯苯基）—3 : 4 —二氫—1 ( 2 )—亞萘基〕甲胺的途徑，其租用適當μ 網眼分子篩之脫水特性來促進4 — ( 3 , 4 —二氧苯基） —3， 4 —二氫一 1 ( 2 Η ) —萘酮與單甲基胺之間的縮 合反應。適當種類的分子篩（詳而言之，孔徑爲約3埃） 係於反應原地與4 — ( 3，4 —二氯苯基）一 3，4 一二 氫- 1 ( 2 Η ) -萘酮及單甲基胺的混合物接觸且吸收縮 合反應所產生的水。一旦所要之縮合反應實質上完成而生 成 Ν —〔4 — (3，4 —二氯苯基）一 3，4 —二氫一 1 (2 Η ) -亞萘基〕甲胺後，經水飽和的分子篩必須在分 離出酮亞胺產物之前，藉由過濾法，由含有產物的溶液去 除。此外，使用過的分子篩若要再使用，則必須進行典型 的再生。 本發明的製法係提供一新穎且有用之合成Ν —〔 4 -(3，4—二氯苯基）—3，4一二氫—1(21'1)—亞 萘基〕甲胺的途徑，該化合物已知爲可用於瑟特拉靈（ seratraline )之合成的中間產物。此一新穎的途徑包含於溶 劑中（諸如烷醇或是二或多種烷醇類之混合物），進行4 —(3，4 一二氯苯基）—3，4 —二氫一 1 (2H)— 萘酮與單甲基胺的縮合反應。溶劑性質及N —〔 4 一（ 3 ，4 一二氯苯基）—3，4 —二氫—1 (2H)亞萘基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐）~ ^--------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CI (±) )吣624 A7 ----—~_______B7_ 五、發明説明（3 ) ( 甲胺&該溶劑中的溶劑度應腠反應平衡驅於酮亞胺產物（ I即 N 〔4 — (3，4_ 二氯苯基）—3， 4 —二氫— 1 ( 2 Η ) —亞萘基一〕甲胺）的趨向獲得有利的加強。 因此’所要的酮亞胺化合物可以可接受的純度及高的產率 製得’而無需添加多相觸媒，諸如，例如分子篩。如是之 新颖、由4 一（ 3， 4 —二氯苯基）一 3‘， 4 —二氫一 1 (2Η)—萘酮合成Ν —〔4 一（3，4 一二氯苯基）3 ，4 一二氫一 1 ( 2 Ή ) —亞萘基—〕甲胺的單一步驟途 徑可避免發生前文所述之與四氯化鈦途徑有關的缺點。此 外’還可免除去脫水劑（例如，四氯化鈦或分子篩或其他 如是的氫化促進添加劑）的添加，亦可免除將副產物或用 過的分子篩自反應完成之反應混合物去除的連帶需求。 發明之總論 本發明係關於供製備下式所示之Ν -〔 4 一（ 3， 4 一一氯本基）一3，4_二氫一 1 (2Η)—亞萘基〕甲 胺的方法， 經 濟 部 中 標 準 局 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 6 - I——.—K——r·^f丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 505624 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 1 其包含令下式所示的4 — (3，4 一二氯苯基）—3，4 一二氫一 1 ( 2 Η ) —萘酮（在本文中亦稱爲「萘滿酮」 〇

-----ί--1--/—-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ⑴ 於醇溶劑中（選自一級、二級及三級之直鏈或支鏈（C i 一 C 6 )醇類及其他在反應條件下之沸點高於約5 5 °C且單甲 基胺可溶於其中的醇類），與單甲基胺反應。 ： 適用於本發明方法之溶劑的例子爲苄基基醇、苯酚、 乙醇、正丙醇、異丙醇、第三丁醇、異丁醇、正丁醇及甲 醇。 用於本發明方法的齩佳溶劑爲如前文所定義的醇類， 其在反應條件下的蒸氣壓爲約一大氣壓或一大氣壓以下。 本發明之較特定體系係關於前述之方法，其中該方法 所生成之式I I所示酮亞胺化合物經氫化而形成消旋順式 瑟特拉靈及消旋反式瑟特拉靈的混合物。 本文所用之「瑟特拉靈（sertraline )」及「順式（+ )瑟特拉靈」二詞皆係指順式一（1 S ) ( 4 S ) - N -甲基一4 — (3， 4 —二氯苯基）一1， 2， 3， 4 一四 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）~~ 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505624 A7 B7 五、發明説明（5 ) 氫一 1 一萘胺。 本文中所用的「反式 + 瑟特拉_」一詞係指反式 基） (1R) (4S)— N — 甲基—4 — (3， 4 —二 —1， 2， 3，4 —四氫—1—萘胺。 在本文中所用的「順式（-）瑟特拉靈」一詞係指順 苯 式 1R) (4R)—N —甲基—4 — (3，4 —二氯 苯基）一 1， 2 , 3，4 一四氫—1 —萘胺。 在本文中所用的「反式（Γ )瑟特拉靈」一詞係指反 式—（IS) (4R) — Ν —甲基一 4 — (3， 4 —二氯 苯基）—1， 2， 3，4 一四氫—1—萘胺。 本文所用的「消旋順式瑟特拉靈」一詞係指順式（+ )瑟特拉靈及順式（-）瑟特拉靈之非旋光性的混合物。 本文所用的「消旋反式瑟特拉靈」一詞係指反式（！+ )瑟特拉靈及反式（-）瑟特拉靈之非旋光性的混合物。 本文所用的「消旋瑟特拉靈」一詞係指消旋順式瑟特 拉靈與消旋瑟特拉靈的非旋光性混合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I Η Ν 2 示< 所 1 文| 下氫 備二 製一 供 4 於， 關 3 亦-明 } 發基 本苯 氯 其.1C 或elll ， y 體al 映tic 對op 的ί 純 } 光 + 旋C 之性 及 4 4 胺 甲 - 基 萘 亞、 光 旋 富 的 體 映 ， 對法 >方 I 的 C 物 合 混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 8 - 505624 A7 B7 五、發明説明（6

此方法包含令下式所示4 一（ 3，4 —二氯苯基）一 3， 4 一二氫—1 (2H) -萘酮之旋光純的（+ )對映體或 其（+ )及（一）對映體的富旋光性（+ )混合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

CI

T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ㈩ 於醇溶劑中（選自一級、二級及三級之直鏈或支鏈（C 1 一 C 6 )醇類及其他在反應條件下之沸點高於約5 5 t且單甲 基胺可溶於其中的醇類），與單甲基胺反應。 本發明之一較特定的體系係關於前一段所述的方法， 其中該方法所生成之式I I ’所示之旋光純的或富旋光性（ + )酮亞胺產物經氫化而生成順式（+ )瑟特拉靈及反式 (+ )瑟特拉靈之旋光純的（+ )混合物，或是順式（+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-9 - 505624 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（々） ( )瑟特拉靈、反式（+ )瑟特拉靈、順式（一）瑟特拉靈 及反式（一）瑟特拉靈的富旋光性（+ )混合物。 本發明亦關於供製備消旋順式瑟特拉靈及消旋反式瑟 特拉靈之混合物的方法’其包含令如前文所示的式I化合 物在醇溶劑中（選自一級、二級及三級之直鏈或支鏈（c i - C 6 )醇類及其他在反應條件下之沸點高於約5 5 °C且單 甲基胺可溶於其中的醇類），與單甲胺、氫氣（亦即在氫 氣氛下）及氫化觸媒反應。 本發明亦關於供製備順式（+ )瑟特拉靈及反式瑟特 拉靈之旋光純的（+ )混合物或是順式（+ )瑟特拉靈、 反式（+ )瑟特拉靈、順式（一）瑟特拉靈及反式（一） 瑟特拉靈之富旋光性（+ )混合物的方法，其包含令如前 文所示之式I ’化合物在醇溶劑中（選自一級、二級及三級 之直鏈或支鏈（C 1 - C 6 )醇類及其他在反應條件下之沸 點高於約5 5 °C且單甲基胺可溶於其中的醇類），與單甲 胺、氫氣（亦即在氫氣氛下）及氫化觸媒反應。 本發明之其他較特定體系係關於前述方法，其中該溶 劑係選自苯酚、苄基醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇 、第三丁醇、異丁醇及甲醇。 本文所用之「（ C i 一 C 6 )烷基」係指直鏈、支鏈或 環狀之含又1至6個碳原子的飽和烴原子團，以及含有環 狀及直鏈或支鏈部分的飽和（C i 一 C 6 )烴原子團。 本發明之詳細說明 本矣氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~_ 1〇 _~ 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _t衣· 訂 〇

ch.nh2 EtOH 505624 A7 B7 五、發明説明（8 ) , 本發明之方法及將如是方法之酮亞胺產物用於瑟特拉 靈合成的使用法係例示於下文的流程中。 流程1 „----L--.丨 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

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Cl 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

消旋順式 瑟特拉® II1A

(±) 消旋反# 瑟特拉靈 IIIB

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ j卜 505624 m丨丁 vw浓即川⑽π ®ε寻刊甲諝茱甲文說明書修正頁 民國89年12月修正 五、發明說明（9 流/ ωm震料 i ΙΙΙΒ

{±) 輜3{5驄 IIIA

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CI 3 ΕδΗ D(·} I梂2|驪礤 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

12) IV

Ο OHI 二 HO——ο——οχ——cx( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -12- 505624 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 流程3 〇

Cl

ch3nh2 EtOH

CI 旋光純的萘滿酮 (+)-萘滿嗣 (+) 旋光純的瑟特拉靈亞胺 ㈩-亞胺 ㈩ ΙΓ I---^--^---丨罐衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

㈩ +

訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (+) 旋考純的瑟轉拉靈亞胺 ㈩-k胺 ΙΓ 旋光純的順式 (+)瑟特拉靈自由鹼 IIIA' (+) 旋光純的反式 ⑴瑟特拉靈自由鹼 ΠΙΒ, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 13 _ 505624 A7 B7 五、發明説明（11 流程3(續）

+ NHCH,

HCI EtOH Cl

HCI Cl 旋光二喊異構體旋光純酬式異構气於 S猶拉靈自由鹼順式㈩瑟雛靈自由IIIA， IIIB，

旋光純的順式異構體 順式(+)瑟特拉靈氫氯酸鹽 IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-14 505624 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 A7 B7

五、發明説明（12 ) I 依本發明之方法，生成酮亞胺化合物的反應通常以在 低級醇溶劑中進行較佳。以使用相對於4 一（ 3，4 —二 氯苯基）一3， 4一二氫一1(2H)—萘酮爲過量的單 甲基胺較佳。最佳的是，使用乙醇爲溶劑且採用2 · 5至 9 · 5莫耳範圍內的單甲基胺（相對於每莫耳之4 一（ 3 ，4 —二氯苯基）—3，4 一二氫—1 (2 Η ) -萘酮而 言）。該反應可在約室溫至約1 2 0 °C的溫度範圍內進行 。以在約4 0 °C至約6 0 °C的溫度範圍內進行較佳。較佳 的反應壓力係視所用之單甲基胺的莫耳比以及醇溶劑之蒸 氣壓而定，通常係在約大氣壓至6 0 p s i g的範圍內。 雖然大氣的條件已被成功地用於該反應而得到可接受的反 應完成程度，但是該反應以在壓力額定的反應瓶中進行最 佳。該反應係持續在前述反應條件下進行至其實質上已完 成的時候爲止，通常係在約6小時至約2 0小時的範圍內 〇 用於此一應用的最佳反應促進溶劑包括一級、二級或 三級醇類（諸如，乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、第三丁 醇），還有芳基醇類（諸如，酚類、.經取代的酚類、苄基 醇、經取代的苄基醇類）。就此而論，前述醇類溶劑的有 利特色包括有低蒸氣壓以及對於單甲基胺的溶解度高。吾 人亦相信所要之產物（N —〔 4 一（ 3，4 一二氯苯基） 一 3，4 —二氫—1 (2H) —亞萘基一〕甲胺）於如是 溶劑的最低溶解度係利於達到改良的反應速率，還有可藉 由過濾來進行之更簡易的產物分離以及最佳的產率。 ----i--L--衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210X297公釐） -15- 505624 A7 ____^_ B7_ 五、發明説明（13 ) ! 脫水劑，諸如I.分子篩，雖非必須的，但可外用於中間 餾出物，以改善所要之酮亞胺化合物的反應產率及速率/ 酮亞胺化合物反應在前文所特定的反應條件下進行完 全後’可藉由以過濾來進行的簡單方式，或是經由濃縮及 /或用另一適當溶劑（諸如，己烷）來取代反應所使用的 溶劑且接著濾出固體的酮亞胺產物，以單離出所要的產物 ’亦即 N — 〔4 — (3， 4 —二氯苯基）一3， 4 —氫— 1 (2H)—亞萘基〕一甲胺。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一可行且較佳的方式是，未進行單離，即直接將所 得的醇及酮亞胺化合物之混合物用於製造瑟特拉靈的下一 步驟，而酮亞胺化合物進行催化氫化以形成消旋順式及消 旋反式瑟特拉靈之混合物（此混合物乃瑟特拉靈合成之下 一步驟的中間產物）的反應則係以相同之醇爲溶劑的條件 下進行。形成消旋順式及消旋反式色特拉啉的氫化反應可 在酮亞胺化合物之形成反應完成後成功地進行，亦可依還 原性胺化的方式，在進行酮亞胺化合物形成反應的同時成 功地進行。該還原性胺化的處理方式係包含在氫氣氛下、 如前文所定義的醇溶劑中，將消旋4 一（ 3，4 一二氯苯 基）—3, 4 —二氫一 1 (2H) -萘酮與單甲基胺（以 2 . 5至3 · 5莫耳當量爲理想）以及適當的氫化觸媒（ 諸如，P d / C a C〇3 )(相對於起始物，一般達到約 2 0 w / w % )混合，直至氫氣的吸收停止或反應顯示出 完成的狀態爲止。該反應通常係於約2 0 °C至約1 〇 〇 °C (以約3 0 °C至約7 0 °C較佳）的溫度下、約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-16 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505624 A7 B7 五、發明説明（彳4 ) , 2 0 p s i g 至約 1 〇 〇 p s i g (以約 2 0 p s i g 至 約6 0 p s i g較佳）的壓力下進行。在此等條件下，該 消旋 N —〔4 一（3，4 —二氯苯基）—3, 4 —二氫— 1 ( 2 Η ) —萘酮被轉化爲消旋N —〔 4 一（ 3 , 4 —二 氯苯基）一 3， 4 —二氫—1 (2Η) -亞萘基一〕甲胺 且立即被還原爲所要之消旋順式及消旋反式瑟特拉靈的混 合物。 氫化反應的較佳溫度範圍爲約2 0 °C至約1 0 0 °C， 且較佳的氫壓力範圍爲約0 p s i g至約1 〇 〇 p s i g 。最佳的溫度在約2 0 °C至約5 0 t的範圍內，且最佳的 氫壓力在約1 0 P s i g至約6 0 p s i g的範圍內。 對前述還原反應或還原性胺化反應而言較佳的觸媒包 括載於載體上（諸如碳、石墨、碳酸鈣或其他類似的載體 )的鉑、鈀及其他貴金屬促進劑，如是之觸媒全爲催化氫 化反應工業上已知的觸媒。 在還原反應完成後，則進行過濾以去除加工觸媒。經 由蒸餾及/或用另一適當溶劑（諸如其他的醇、四氫呋喃 、甲基乙基酮或甲苯）來取代原來的溶劑，去除過多的單 甲基胺。 可用適當酸處理所得之消旋N -甲基一4 一 （ 3 , 4 一二氯苯基）一 1，2，3, 4 -四氫一 1—萘胺的溶液 ，並可_用過濾，單離出所要之順式一 N —甲基一 4 一 （ 3，4 —二氯苯基）—1，2, 3，4 —四氫一 1 一萘胺 鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐）~~\jl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 505624 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 1 另一可行且較佳的方式爲，令消旋N -甲基一 4 一（ 3 , 4 一二氯苯基）一1，2，3，4 —四氫—1 一萘胺 的溶液藉由與適當之旋光純的酸（諸如，（D )(-）一 苯乙醇酸）結合，而進行不對稱解消旋，以提供順式（+ )瑟特拉靈之苯乙醇酸鹽，其可藉由過濾而單離出來。然 後，經解析的鹽類可水解形成具有相同之立體化學的瑟特 拉靈自由鹼，接著使用習於此技藝之士已知的方法’可將 其轉化爲具有相同立.體化學之瑟特拉靈的其他藥學上可接 受鹽類形式（包括氫氯酸鹽類）。 如流程3所示者，若前述方法係以旋光純的（或富旋 光的）（+ )萘滿酮爲起始物且採用如前所述的反應條件 ’則反應會產生式I I ’所示之旋光純的（或富旋光的）（ + )瑟特拉靈亞胺，其無需另外的解消旋步驟，即可轉1化 爲瑟特拉靈自由鹼，然後，該自由鹼可被轉化爲辨要之瑟 特拉靈的氫氯酸鹽或其他鹽類。 習於此技藝之士藉由一般的化學藥劑及有機合成上慣 用的方法，諸如，W.M. Welch，Jr.红吐，於美國專利第 4,5 36,5 1 8 號或 Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27，No, 1 1，P 1 506，1 984中所述者，輕易製得用於本發明之酮亞胺 化合物生成方法中作爲起始物之4 一（ 3，4 一二氯苯基 )一 3, 4 —二氫—1 (2H)—萘酮。 本發明之方法提供了由4 一（3, 4 —二氯苯基）一 3，4 —二氫一 1 (2H) -萘酮製備 N —〔4— (3, 4 一二氯苯基）一 3，4 一二氫—1 (2H)—萘酮之顯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）··化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

、-5tJ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505624 A7 B7 五、發明説明（16 ) , 著簡化的途徑。此外，如前所述之此一新穎的途徑可增進 (1 s 〜順式）一 4 — ( 3，4 —二氯苯酚）—1，2， 3 ’ 4〜四氫一 N —甲基一 1 一萘胺苯乙醇酸鹽（此爲瑟 &·拉靈的苯乙醇酸鹽）之製造能力，而該化合物可依免除 幾步中間分離步驟的方式，轉化爲瑟特拉靈自由鹼及瑟特 拉靈之其他藥學上可接受的鹽類。本發明之方法提供純的 且產量高之前述酮亞胺化合物，且具有免除與脫水觸媒之 使用有關的副產物（諸如，二氧化欽、單甲基胺氫氯酸鹽 及如前述之廢分子篩）的重大優點。副產物的消除尤其可 改善方法的安全性及經濟性。四氯化鈦不但昂貴，而且有 毒。此外’適當且安全地處理方法之副產物所費不貲。再 者’本發明之方法使得酮亞胺中間產物可直接在瑟特拉靈 合成之下二個步驟中進行處理（最理想爲在一般的溶劑，·中 )’因而可免除酮亞胺中間產物的單離步驟且改善瑟特拉 靈之商業製造上的整體經濟性。 下文之實施例係例示本發明之新穎方法，非用於限制 本發明。 實施例1 於乙醇中經由瑟特拉靈亞胺形成瑟特拉靈苯乙醇酸鹽 於裝有攪動器及氫氣源之適當的壓力定額容器中，令 萘滿酮（63 . 6g，1莫耳當量）與乙醇（無水，2B ，2 5 0 m 1 )混合。將所得之混合物冷卻至〇。(：，互以 液面下的方式，添加單甲基胺（2 1 · 1 g，3 . 1莫耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_伯· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

505624 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) , 當量）。將此混合物溫熱至5 0 — 5 5 °C且於此等條件下 ’攪拌約1 6小時爲止，或是藉由適當的分析顯示轉化爲 亞胺的轉化率> 9 5 %爲止。然後’將混合物冷卻至2 0 一 2 2 °C，添加鈀/碳酸鈣（p d / C a C〇3 )觸媒（相 對於奈滿酮爲1 一 2 w / w % )及脫色碳（相對於萘滿酮 爲2 — 5 w/w % )，且用氫將混合物加壓至約 5 〇 P s i g。將反應容器內容物溫熱至2 5至4 0 °C， 以加速氫化速率。持續反應直至氫氣的吸收停止爲止，或 是反應混合物顯示所有未反應之萘滿酮及亞胺不多於3 % 爲止。在反應完成後，將混合物冷卻至2 5。(：以下，過濾 除去碳及觸媒。藉由乙醇之真空蒸餾，經由新鮮乙醇（ 2 B，無水）的取代，除去過量的單甲基胺。一旦殘餘單 甲基胺的量少於0 · 1 w / v %，即添加苯乙醇酸（ 、、 3 0 · 〇 S ’ 〇 · 9莫耳當量）並將混合物加熱達回流狀 態。藉由將混合物緩慢地冷卻至約5 °C，以控制選擇性結 晶，因而可晶析出所要之順式（+ )瑟特拉靈的苯乙醇酸 鹽。藉由過濾，單離出產物並用冰冷的乙醇予以淸洗。藉 由於乙醇中再結晶，可增加對映體之純度及總純度，而在 再結晶過程中使用碳可得到額外之產物顏色的控制。由萘 滿酮到經再結晶之苯乙醇酸鹽的典型產率爲3 8 % (相對 於消&E蔡滿酬起始物的重量）。 實施例2 於甲醇中經由瑟特拉靈亞胺形成瑟特拉靈苯乙醇酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505624 A7 B7 五、發明説明（18 ) f 於裝有攪動器及氫氣源之適當的壓力定額容器中，令 萘滿酮（6 3 · 6 g ，1莫耳當量）與甲醇（2 5 0 2 ) 混合。將所得之混合物冷卻至〇 °C，且以液面下的方式， 添加學甲基胺（2 1 · 1 g，3 · 1莫耳當量）。將此混 合物溫熱至5 0 - 5 5 °C且於此等條件下，攪拌約1 6小 時，或是藉由適當的分析顯示轉化爲亞胺的轉化率 > 9 5 %爲止。然後，將混合物冷卻至2 0 — 2 2 °C，添 加P d / C a C〇3觸媒（相對於萘滿酮爲1 一 2 w /w % )及脫色碳（相對於萘滿酮爲2 — 5 w / w % )，且用氫 將混合物加壓至約5 0 p s i g。將反應容器內容物溫熱 至2 5 — 4 0 °C，以加速氫化速率。持續反應直至氫氣的 吸收停止爲止，或是反應混合物顯示所有未反應之萘滿酮 及亞胺不多於3 %爲止。在反應完成後，將混合物冷卻1至 2 5 °C以下，過濾除去碳及觸媒。藉由甲醇之真空蒸餾， 經由新鮮甲醇的取代，除去過量的單甲基胺。一旦殘餘單 甲基胺的量少於0 . 1 w/ v %，即添加苯乙醇酸（ 3 0 · 0 g，0 · 9莫耳當量）並將混合物加熱達回流狀 態。藉由將混合物緩慢地冷卻至約5 °C，以晶析出所要之 順式（+ )瑟特拉靈的苯乙醇酸鹽。藉由過濾，單離出產 物並用冰冷的甲醇予以淸洗。藉由於甲醇或乙醇中再結晶 ，可增加對映體之純度及總純度，而在再結晶過程中使用 碳可得到額外之產物顏色的控制。由萘滿酮到經再結晶之 苯乙醇酸鹽（以甲醇爲溶劑）的典型產率爲3 2 %。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾衣. 505624 89； -Jt- 合物冷卻至 五、發明說明（19 ) 實施例3 於異丙醇中形成亞胺化合1 於適當之壓力定額的容器中，令萘滿酮（1 6 5 g， 1莫耳當量）與異丙醇（7 0 〇 )混合，並將所得之混 °C至一 1 〇 t。添加單甲基胺 60 · 2g，3 · 4莫耳當量）並將該混合物加熱至85 —1 0 0 °C 1 6小時，因而顯示有'9 5 %的亞胺轉化。然 後，將該混合物冷卻爲一 1 5 °C 2 4小時，過濾分離出產 物，如是產物之產率爲9 2 %，純度爲9 5 %。於相關實 驗中，另一可行的方式爲，將P d/C a C〇3觸媒添加至 冷卻的反應混合物中，且依與前述乙醇及甲醇系列中所述 相似的方式，將該亞胺氫化爲消旋的瑟特拉靈自由鹼。 實施例4 於乙醇中之進行還原性胺化以形成消旋瑟特拉靈自由鹼 於適當之壓力定額容器中，令萘滿酮（120g，1 莫耳當量）與乙醇（2 B，無水，6 0 0 m£)混合，並將 容器之內容物冷卻至0°C。添加單甲基胺（43g， 3 · 4莫耳當量）及Pd/Ca C〇3觸媒（相對於萘滿酮 爲3w/w%)，並用氫將容器加壓至50ps i g ，同 時加溫至5 0 t。將混合物維持在此等條件下約1 0小時 ，因而，此時在混合物中，一般可觀察到9 0 %之順式+ 反式消旋瑟特拉靈、約4 . 5%之萘滿酮、2%亞胺化合 物及少於1 %之脫氯的副產物。然後，過濾去除觸媒，接 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 22 - —：------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505624 A7 B7 _

五、發明説明（20 ) I 著進行真空蒸餾以去除過量的單甲基胺。添加苯乙醇酸（ 65 · 8g ，0 · 9莫耳當量），且可以與前述乙醇中的 瑟特拉靈苯乙醇酸鹽形成（實施例1 )相似的產率及純度 ，分離出產物。 實施例5 於丙醇中之瑟特拉靈亞胺的形成 於適當之壓力定額容器中，令萘滿酮（1 4 0 g ，1 莫耳當量）與正丙醇（7 0 0 W )混合。將該混合物冷卻 至一 5°C，且添加單甲基胺（100g ，6 · 7mo 1) 。將混合物加熱至1 0 0 °C，且於此等條件下，予以攪拌 1 2小時。然後，將混合物冷卻至一 1 5 °C，且藉過濾， 分離出產物，產率爲9 2 %，純度> _ 9 & %。 ·· 實施例6 於乙醇中經由瑟特拉靈亞胺形成消旋瑟特拉靈氫氯酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於裝有攪動器及氫氣源之適當的壓力定額#器Ϊ，令 萘滿酮（63 . 6g，1莫耳當量）與乙醇（無水，2Β ，2 5 0 4 )混合。將所得之混合物冷卻至〇 °C，且以液 面下的方式，添加單甲基胺（2 1 · 1 g ，3 · 1莫耳當 量）。將此混合物溫熱至5 0 - 5 5 °C且於此等條件下， 攪拌約1 6小時爲止，或是藉由適當的分析顯示轉化爲亞 胺的轉Y匕率> 9 5 %爲止。然後，將混合物冷卻至2 0 — 2 2 °C，添加鈀/碳酸鈣（P d / C a C〇3 )觸媒（相對 於萘滿酮爲1 — 2 w / w % )及脫色碳（相對於萘滿酮爲 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~.23- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505624 A7 __B7 五、發明説明（21 ) , 2 - 5 w /w % )，且用氫將混合物加壓至約 5〇p s i g。將反應容器內容物溫熱至25至40°C， 以加速氫化速率。持續反應直至氫氣的吸收停止爲止，或 是反應混合物顯示所有未反應之萘滿酮及亞胺不多於3 % 爲止。在反應完成後，將混合物冷卻至2 5 °C以下，過濾 除去碳及觸媒。藉由乙醇之真空蒸餾，經由新鮮乙醇（ 2 B，無水）的取代，除去過量的單甲基胺。添加氫氯酸 (3 5 %，2 1 · 5 g，1莫耳當量），且藉由過濾，分 離出消旋瑟特拉靈氫氯酸鹽。自甲醇再結晶可增加總純度 ，而在再結晶過程中使用碳，則可提供額外之產物顏色的 控制。由萘滿酮至消旋N —甲基—4 C 3 , 4 —二氯苯基 )—1，2，3 , 4 —四氫—1 —萘胺之氫'氯酸鹽的產率 爲5%。另一可行的方式爲，令消旋自由鹼的溶液在滇 空中蒸餾以去除單甲基胺，用四氫呋喃來取代乙醇。添加 氫氯酸（35%，21· 5g，l莫耳當量），且如前述 在乙醇中所進行者，藉過濾來單離出消旋瑟特拉靈氫氯酸 鹽。藉由自甲醇再結晶可增加總純度，而於再結晶過程中 使用碳，則可提供額外之產物顏色的控制。由萘滿酮至消 旋瑟特拉靈之氫氯酸鹽的產率爲約8 5 %。 前文所提及之所有專利、專利申請案及出版物皆以其 整體倂於本文。 本-明並不侷限於所揭示的特定體系，彼等特定體系 僅爲本發明之各方面的單一例示。功能上相等的組合物及 方法皆屬本發明之範圍。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -24-

Claims (1)

1. 505624 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89. A8 B8曾1 六 if }r 補充 附件：二(A) 第88 1 00478號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年12月修正 1 · 一種供製備下式所示之N —〔4 — (3，4 一二 氯苯基）—3， 4 —二氫—1 (2H) —亞萘基〕甲胺的 製法， · NCH

   CI 11 (土） 其包含令下式所示的4 一（3, 4 -二氯苯基 —二氫—1 (2H)—萘酮 〇

   CI (土） 於醇溶劑中與單甲基胺反應，該醇溶劑係選自一級 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 , 4 505624 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 及三級之直鏈或支鏈（Cl — C6)醇類及其他在反應條件 下之沸點高於5 5 °C且單甲基胺可溶於其中的醇類。 2 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中如是反應所 生成之式I I所示酮亞胺產物經氫化而形成消旋順式瑟特 拉靈（semaUne )及消旋反式瑟特拉靈的混合物。 • 3 · —種供製備下式所示n -〔4 — (3，4 一二氯 苯基）一 3， 4 一二氫一 1 (2 H·) —亞萘基〕甲胺之旋 光純的（+ )對映物或其（+ )及（一）對映體的富旋光 性（ + )〔 optically enriched〕混合物的製法， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (+) 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其包含令下式所示4 一（3，4 一二氯苯基）一 3，4 — 二氫—1 ( 2 Η ) -萘酮之旋光純的（+ )對映體或其（ + )及（一）對映體的富旋光性（+ )混合物 〇

   (+) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -2 一 505624 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 於溶劑中與單甲基胺反應，該溶劑係選自一級、二級及三 級之直鏈或支鏈（C i - c 6 )醇類及其他在反應條件下之 沸點高於5 5 °C且單甲基胺可溶於其中的醇類。 4 ·如申請專利範圍第3項之製法，其中如是反應所 生成之式I I ’所示旋光純的或富旋光性（+ )酮亞胺產物 經氫化而生成順式（+ )瑟特拉靈及反式（+ )瑟特拉靈 之旋光純的（+ )混合物，或是順式（+ )瑟特拉靈、反 式（+ )瑟特拉靈、順式（一）瑟特拉靈及反式（一）瑟 特拉靈的富旋光性（+ )混合物。 _ ## •如申請專利範圍第1項之製法’其中使用了相對 於萘物而言爲過量的單甲基胺。 申請專利範圍第1項之製法，其中該反應係於 50至120 °C範圍內的溫度及大氣壓至lOOps i g 範圍內的壓力.下進行。 7 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中該溶劑係選 自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、苯 酚及苄基醇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中該溶劑爲甲 9 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中該溶劑爲異 丙醇。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中該溶劑爲 正丙醇。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中該溶劑爲 -3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 505624 A8SSD8 六、申請專利範圍 乙醇.。 1 2 ·如申請專利範圍第2項之製法，其中該式I I 所示酮亞胺產物係在與其形成所用同一醇溶劑的反應現地 氫化形成消旋順式瑟特拉靈及消旋反式瑟特拉靈混合物。 1 3 ·如申請專利範圍第3項之製法，其中使用了相 對於旋光性萘滿酮起始物而言爲過量的單甲基胺。 1 4 ·如申請專利範圍第3項之製法，其中該反應係 於5 0至1 2 0°C範圍內的溫度及大氣壓至 1 OOP s i g範圍內的壓力下進行。 1 5 ·如申請專利範圍第3項之製法，其中該溶劑係 選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇、 苯酚及苄基醇。 1 6 ·如申請專利範圍第3項之製法，其中該溶劑爲 甲醇。. 1 7 ·如申請專利範圍第3項之製法，其中該溶劑爲 異丙醇。 1 8 ·如申請專利範圍第3項之製法，其中該溶劑爲 先 閲 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲IJ地旋C 劑 I現之式 溶5ζ應靈反 該 該反拉、 中 中的特靈 其 其劑瑟拉 ， ，溶}特 法 法醇+瑟 製 製一彳} 之 之同式 + 項 項用反彳 3 4 所及式 第 第成靈順 圍 圍形拉是 範 範其特或 利 利與瑟 ， 專 專在 } 物 請 請係+合 申 申物彳混 如 如產式} • •胺順 + 。 9 ο 亞成丨 醇^—^ 。 2 調生的 丙醇 示化純 正乙 所氫光 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 505624 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 + )瑟特拉靈、順式（一）瑟特拉靈及反式（一）瑟特拉 靈的富旋光性（+ )混合物。 2 1 · —種供製備消旋順式瑟特拉靈及消旋反式瑟特 拉靈之混合物的製法，其包含令如申請專利範圍第1項所 示之式I化合物與單甲基胺、氫氣及氫化觸媒於溶劑中.反 應，該溶劑係選自一級、二級及三級之直鏈或支鏈（C i 一 C6)醇類及其他在反應條件下之沸點高於5 5 t且單甲基 胺可溶於其中的醇類。 2 2 · —種供製備順式（+ )瑟特拉靈及反式瑟特拉 靈之fe光純的（+ )混合物或是順式（+ )瑟特拉靈、反 式（+ )瑟特拉靈、順式（一）瑟特拉靈及反式（一）瑟 特拉靈之富旋光性（+ )混合物的製法，其包含令如申請 專利範圍弟3項所不之式I化合物與單甲基胺、氯氣及氫 化觸媒在溶劑中反應，該溶劑係選自一級、二級及三級之 直鏈或支鏈（Ci-C6)醇類及其他在反應條件下之沸點 高於5 5 °C且單甲基胺可溶於其中的醇類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 ·