JP2002509132A - ケチミンの新規な製造方法 - Google Patents
ケチミンの新規な製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンとモノメチルアミンとからＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンを製造するための新規な改良方法を提供する。
Description
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、既知ケチミンを製造するための新規な簡素化した方法に関する。詳
しくは、本発明は、シス−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルト
ラリン(sertraline)）の製造における重要な中間体であるＮ−［４−（３，４−
ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタ
ンアミンの合成に関する。セルトラリン塩酸塩は抗うつ薬Ｚｏｌｏｆｔの有効成
分である。
しくは、本発明は、シス−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルト
ラリン(sertraline)）の製造における重要な中間体であるＮ−［４−（３，４−
ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタ
ンアミンの合成に関する。セルトラリン塩酸塩は抗うつ薬Ｚｏｌｏｆｔの有効成
分である。
【０００２】 シス−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルトラリン）をもた
らす、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ
）−ナフタレニリデン］メタンアミンの商業的合成のために今まで最も広く用い
られたルートは、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ナフタレノンとモノメチルアミンとの縮合反応を含み、この縮合反応は
、Ｗ．Ｒ．Ｗｅｌｃｈ，Ｊｒ．等によって米国特許第４，５３６，５１８号とＪ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７巻、１１
号、１５０８頁、１９８４とに記載されているように、四塩化チタンによって触
媒される。しかし、四塩化チタンの使用に関連した安全性問題（水との極度の反
応性による）及び危険な副生成物（即ち、二酸化チタンモノメチルアミン塩酸塩
）とが、危険な副生成物の形成を除外する代替え脱水剤の評価を刺激している。
固体副生成物形成を除外することの利点は、安全性の改良のみでなく、反応媒質
から副生成物を濾過する必要性の除外に付随する生産性の改善をも包含する。一
般的な商業的に入手可能な単離デバイスで二酸化チタンモノメチルアミン塩酸塩
を濾過する方法は非常に時間を要する。
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルトラリン）をもた
らす、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ
）−ナフタレニリデン］メタンアミンの商業的合成のために今まで最も広く用い
られたルートは、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ナフタレノンとモノメチルアミンとの縮合反応を含み、この縮合反応は
、Ｗ．Ｒ．Ｗｅｌｃｈ，Ｊｒ．等によって米国特許第４，５３６，５１８号とＪ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７巻、１１
号、１５０８頁、１９８４とに記載されているように、四塩化チタンによって触
媒される。しかし、四塩化チタンの使用に関連した安全性問題（水との極度の反
応性による）及び危険な副生成物（即ち、二酸化チタンモノメチルアミン塩酸塩
）とが、危険な副生成物の形成を除外する代替え脱水剤の評価を刺激している。
固体副生成物形成を除外することの利点は、安全性の改良のみでなく、反応媒質
から副生成物を濾過する必要性の除外に付随する生産性の改善をも包含する。一
般的な商業的に入手可能な単離デバイスで二酸化チタンモノメチルアミン塩酸塩
を濾過する方法は非常に時間を要する。
【０００３】 Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−
ナフタレニリデン］メタンアミンへの代替えルートは、Ｊ．Ｃ．Ｓｐａｖｉｎｓ
への米国特許第４，８５５，５００号に述べられており、このルートでは、４−
（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
とモノメチルアミンとの間の縮合反応を促進するために、適当なメッシュのモレ
キュラーシーブの脱水特徴が用いられている。適当な型のモレキュラーシーブス
（特に、約３Åの孔度を有するもの）は現場で４−（３，４−ジクロロフェニル
）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンとモノメチルアミンとの混合
物に接触すると、縮合反応から形成される水を吸着する。所望の縮合反応が本質
的に完成して、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−
１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンが形成されたならば、ケチミン生
成物を単離する前に、水で飽和されたモレキュラーシーブを生成物含有溶液から
濾過によって除去しなければならない。
ナフタレニリデン］メタンアミンへの代替えルートは、Ｊ．Ｃ．Ｓｐａｖｉｎｓ
への米国特許第４，８５５，５００号に述べられており、このルートでは、４−
（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
とモノメチルアミンとの間の縮合反応を促進するために、適当なメッシュのモレ
キュラーシーブの脱水特徴が用いられている。適当な型のモレキュラーシーブス
（特に、約３Åの孔度を有するもの）は現場で４−（３，４−ジクロロフェニル
）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンとモノメチルアミンとの混合
物に接触すると、縮合反応から形成される水を吸着する。所望の縮合反応が本質
的に完成して、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−
１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンが形成されたならば、ケチミン生
成物を単離する前に、水で飽和されたモレキュラーシーブを生成物含有溶液から
濾過によって除去しなければならない。
【０００４】 本発明の方法は、セルトラリンの合成における有用な中間体であることが知ら
れているＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２
Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンへの新規で有用な合成ルートを提供する
。この新規なルートは、例えばアルカノール又は２種類以上のアルカノールの混
合物のような溶媒中での４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−１（２Ｈ）−ナフタレノンとモノメチルアミンとの間の縮合反応を含む。溶媒
の性質と、溶媒中のＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの溶解度とは、反応の平衡が
ケチミン生成物、即ち、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミン方向に有利に強化される
ようなものである。このようにして、所望のケチミンは許容される純度と高い収
率で、例えばモレキュラーシーブのような、異質触媒の添加を必要とせずに製造
される。それ故、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ナフタレノンからＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−
ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンを合成するための新規
な一工程アプローチは、四塩化チタンルートに付随した上記欠点を回避する。さ
らに、脱水剤（例えば、四塩化チタン又はモレキュラーシーブ又は他のこのよう
な脱水促進添加剤）を添加する必要性は、完成した反応混合物から副生成物又は
使用済みシーブを除去することの関連した必要性と同様に省略される。
れているＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２
Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンへの新規で有用な合成ルートを提供する
。この新規なルートは、例えばアルカノール又は２種類以上のアルカノールの混
合物のような溶媒中での４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−１（２Ｈ）−ナフタレノンとモノメチルアミンとの間の縮合反応を含む。溶媒
の性質と、溶媒中のＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの溶解度とは、反応の平衡が
ケチミン生成物、即ち、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミン方向に有利に強化される
ようなものである。このようにして、所望のケチミンは許容される純度と高い収
率で、例えばモレキュラーシーブのような、異質触媒の添加を必要とせずに製造
される。それ故、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ナフタレノンからＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−
ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンを合成するための新規
な一工程アプローチは、四塩化チタンルートに付随した上記欠点を回避する。さ
らに、脱水剤（例えば、四塩化チタン又はモレキュラーシーブ又は他のこのよう
な脱水促進添加剤）を添加する必要性は、完成した反応混合物から副生成物又は
使用済みシーブを除去することの関連した必要性と同様に省略される。
【０００５】 （発明の概要） 本発明は、下記式：
【化５】 で示されるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの製造方法であって、下記式：
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの製造方法であって、下記式：
【化６】 で示され、本明細書で“テトラロン”とも呼ばれる４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを、反応条件下で約５５
℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解性である、第１級、第
２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノールと他のアルコール類と
から選択されたアルコール溶媒中でモノメチルアミンと反応させることを含む前
記製造方法に関する。
ニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを、反応条件下で約５５
℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解性である、第１級、第
２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノールと他のアルコール類と
から選択されたアルコール溶媒中でモノメチルアミンと反応させることを含む前
記製造方法に関する。
【０００６】 本発明の方法に用いるための適当な溶媒の例は、ベンジルアルコール、フェノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、イ
ソブタノール、ｎ−ブタノール及びメタノールである。 本発明の方法に用いるための好ましい溶媒は、反応条件下で約１気圧以下であ
る蒸気圧を有する、上記で定義したような、アルコール類である。
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、イ
ソブタノール、ｎ−ブタノール及びメタノールである。 本発明の方法に用いるための好ましい溶媒は、反応条件下で約１気圧以下であ
る蒸気圧を有する、上記で定義したような、アルコール類である。
【０００７】 本発明のより特定の実施態様は、このような方法で形成される式ＩＩのケチミ
ン生成物を水素化して、ラセミ・シス・セルトラリンとラセミ・トランス・セル
トラリンとの混合物を形成する上記方法に関する。 本明細書で用いる“セルトラリン”と“シス（＋）セルトラリン”なる用語は
両方とも、シス−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを意味する。
ン生成物を水素化して、ラセミ・シス・セルトラリンとラセミ・トランス・セル
トラリンとの混合物を形成する上記方法に関する。 本明細書で用いる“セルトラリン”と“シス（＋）セルトラリン”なる用語は
両方とも、シス−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを意味する。
【０００８】 本明細書で用いる“トランス（＋）セルトラリン”なる用語は、トランス−（
１Ｒ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを意味する。 本明細書で用いる“シス（−）セルトラリン”なる用語は、シス−（１Ｒ）（
４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフタレンアミンを意味する。
１Ｒ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを意味する。 本明細書で用いる“シス（−）セルトラリン”なる用語は、シス−（１Ｒ）（
４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフタレンアミンを意味する。
【０００９】 本明細書で用いる“トランス（−）セルトラリン”なる用語は、トランス−（
１Ｓ）（４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを意味する。 本明細書で用いる“ラセミ・シス・セルトラリン”なる用語は、シス（＋）セ
ルトラリンとシス（−）セルトラリンとの光学的に不活性な混合物を意味する。
１Ｓ）（４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを意味する。 本明細書で用いる“ラセミ・シス・セルトラリン”なる用語は、シス（＋）セ
ルトラリンとシス（−）セルトラリンとの光学的に不活性な混合物を意味する。
【００１０】 本明細書で用いる“ラセミ・トランス・セルトラリン”なる用語は、トランス
（＋）セルトラリンとトランス（−）セルトラリンとの光学的に不活性な混合物
を意味する。 本明細書で用いる“ラセミ・セルトラリン”なる用語は、ラセミ・シス・セル
トラリンとラセミ・トランス・セルトラリンとの光学的に不活性な混合物を意味
する。
（＋）セルトラリンとトランス（−）セルトラリンとの光学的に不活性な混合物
を意味する。 本明細書で用いる“ラセミ・セルトラリン”なる用語は、ラセミ・シス・セル
トラリンとラセミ・トランス・セルトラリンとの光学的に不活性な混合物を意味
する。
【００１１】 本発明はまた、下記式：
【化７】 で示されるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの純粋な（＋）エナンチオマー又は同
化合物の（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの任意に（＋）富化し
た混合物のそれぞれの製造方法であって、下記式：
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの純粋な（＋）エナンチオマー又は同
化合物の（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの任意に（＋）富化し
た混合物のそれぞれの製造方法であって、下記式：
【化８】 で示される４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）
−ナフタレノンの任意に純粋な（＋）エナンチオマー混合物又は同化合物の（＋
）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの任意に（＋）富化した混合物を、
反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解性
である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノールと
他のアルコール類とから選択されたアルコール溶媒中でモノメチルアミンとそれ
ぞれ反応させることを含む前記方法にも関する。
−ナフタレノンの任意に純粋な（＋）エナンチオマー混合物又は同化合物の（＋
）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの任意に（＋）富化した混合物を、
反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解性
である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノールと
他のアルコール類とから選択されたアルコール溶媒中でモノメチルアミンとそれ
ぞれ反応させることを含む前記方法にも関する。
【００１２】 本発明のさらに特定の実施態様は、このような反応で形成される、式ＩＩ’の
光学的に純粋な（＋）ケチミン生成物又は光学的に（＋）富化したケチミン生成
物を水素化して、シス（＋）セルトラリンとトランス（＋）セルトラリンとの光
学的に純粋な（＋）混合物、又はシス（＋）セルトラリンとトランス（＋）セル
トラリンとシス（−）セルトラリンとトランス（−）セルトラリンとの光学的に
（＋）富化した混合物を形成する方法に関する。
光学的に純粋な（＋）ケチミン生成物又は光学的に（＋）富化したケチミン生成
物を水素化して、シス（＋）セルトラリンとトランス（＋）セルトラリンとの光
学的に純粋な（＋）混合物、又はシス（＋）セルトラリンとトランス（＋）セル
トラリンとシス（−）セルトラリンとトランス（−）セルトラリンとの光学的に
（＋）富化した混合物を形成する方法に関する。
【００１３】 本発明はまた、ラセミ・シス・セルトラリンとラセミ・トランス・セルトラリ
ンとの混合物の製造方法であって、上記に示したような式Ｉ化合物を、反応条件
下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解性である、
第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノールと他のアル
コール類とから選択された溶媒中で、モノメチルアミン、水素ガス（即ち、水素
圧下で）及び水素化触媒と反応させることを含む前記方法に関する。
ンとの混合物の製造方法であって、上記に示したような式Ｉ化合物を、反応条件
下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解性である、
第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノールと他のアル
コール類とから選択された溶媒中で、モノメチルアミン、水素ガス（即ち、水素
圧下で）及び水素化触媒と反応させることを含む前記方法に関する。
【００１４】 本発明はまた、シス（＋）セルトラリンとトランス（＋）セルトラリンとの光
学的に純粋な（＋）混合物、又はシス（＋）セルトラリンとトランス（＋）セル
トラリンとシス（−）セルトラリンとトランス（−）セルトラリンとの光学的に
（＋）富化した混合物の製造方法であって、上記に示したような式Ｉ’化合物を
、反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解
性である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール
と他のアルコール類とから選択された溶媒中で、モノメチルアミン、水素ガス（
即ち、水素圧下で）及び水素化触媒と反応させることを含む前記方法に関する。
学的に純粋な（＋）混合物、又はシス（＋）セルトラリンとトランス（＋）セル
トラリンとシス（−）セルトラリンとトランス（−）セルトラリンとの光学的に
（＋）富化した混合物の製造方法であって、上記に示したような式Ｉ’化合物を
、反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解
性である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール
と他のアルコール類とから選択された溶媒中で、モノメチルアミン、水素ガス（
即ち、水素圧下で）及び水素化触媒と反応させることを含む前記方法に関する。
【００１５】 本発明のさらに他の実施態様は、溶媒がフェノール、ベンジルアルコール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノ
ール、イソブタノール及びメタノールから選択される上記方法に関する。 本明細書で用いる限り、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルという用語は、炭素数１〜６の
直鎖、分枝鎖又は環状飽和炭化水素ラジカルと、環状部分と直鎖又は分枝鎖部分
との両方を含有する飽和（Ｃ1−Ｃ6）炭化水素ラジカルとを意味する。
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノ
ール、イソブタノール及びメタノールから選択される上記方法に関する。 本明細書で用いる限り、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルという用語は、炭素数１〜６の
直鎖、分枝鎖又は環状飽和炭化水素ラジカルと、環状部分と直鎖又は分枝鎖部分
との両方を含有する飽和（Ｃ1−Ｃ6）炭化水素ラジカルとを意味する。
【００１６】 （発明の詳細な説明） 本発明の方法と、このような方法のケチミン生成物のセルトラリン合成におけ
る使用とを下記スキームに例示し、以下で説明する。
る使用とを下記スキームに例示し、以下で説明する。
【化９】
【００１７】
【化１０】
【００１８】
【化１１】
【００１９】
【化１２】
【００２０】 本発明の方法によると、ケチミンを形成する反応は一般に、好ましくは低級ア
ルカノール溶媒中で行われる。この反応は好ましくは、４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンに関して過剰なモノ
メチルアミンを用いて行われる。この反応は最も好ましくは、溶媒としてのエタ
ノールと、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）
−ナフタレノンの１モルにつき２．５〜９．５モルの範囲のモノメチルアミンと
を用いて行われる。この反応は約室温から約１２０℃までの温度において実施す
ることができる。この反応は好ましくは約４０℃〜約６０℃の温度において行わ
れる。好ましい反応圧力は用いられるモノメチルアミンのモル比率と、アルコー
ル溶媒の蒸気圧とに依存し、典型的には約大気圧から６０ｐｓｉｇまでの範囲内
である。この反応は最適には、圧力定格器(pressure rated vessel)内で行われ るが、大気圧条件が上首尾に用いられて、許容される反応完了に達している。反
応が実質的に完了するような時間まで、反応は上記条件下で続けられ、このよう
な時間は約６時間から約２０時間までの範囲内である。
ルカノール溶媒中で行われる。この反応は好ましくは、４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンに関して過剰なモノ
メチルアミンを用いて行われる。この反応は最も好ましくは、溶媒としてのエタ
ノールと、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）
−ナフタレノンの１モルにつき２．５〜９．５モルの範囲のモノメチルアミンと
を用いて行われる。この反応は約室温から約１２０℃までの温度において実施す
ることができる。この反応は好ましくは約４０℃〜約６０℃の温度において行わ
れる。好ましい反応圧力は用いられるモノメチルアミンのモル比率と、アルコー
ル溶媒の蒸気圧とに依存し、典型的には約大気圧から６０ｐｓｉｇまでの範囲内
である。この反応は最適には、圧力定格器(pressure rated vessel)内で行われ るが、大気圧条件が上首尾に用いられて、許容される反応完了に達している。反
応が実質的に完了するような時間まで、反応は上記条件下で続けられ、このよう
な時間は約６時間から約２０時間までの範囲内である。
【００２１】 この用途に用いるために最も好ましい反応促進溶媒は、例えばエタノール、メ
タノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような第１級
、第２級又は第３級アルコールと、例えばフェノール、置換フェノール、ベンジ
ルアルコール、置換ベンジルアルコールのようなアリールアルコールとを包含す
る。これに関連した、上記アルコール溶媒の好ましい特徴は、低い蒸気圧と高い
モノメチルアミン溶解度とを包含する。このような溶媒中の所望の生成物（Ｎ−
［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタ
レニリデン］メタンアミン）の最小溶解度は反応速度の改良と、濾過による容易
な生成物単離と、最善の収率とに有利であることも考えられる。
タノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような第１級
、第２級又は第３級アルコールと、例えばフェノール、置換フェノール、ベンジ
ルアルコール、置換ベンジルアルコールのようなアリールアルコールとを包含す
る。これに関連した、上記アルコール溶媒の好ましい特徴は、低い蒸気圧と高い
モノメチルアミン溶解度とを包含する。このような溶媒中の所望の生成物（Ｎ−
［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタ
レニリデン］メタンアミン）の最小溶解度は反応速度の改良と、濾過による容易
な生成物単離と、最善の収率とに有利であることも考えられる。
【００２２】 必要ないとはいえ、例えばモレキュラーシーブのような脱水剤を媒質蒸留物に
外部的に用いて、所望のケチミンの反応収率と速度とを改良することができる。 上記特定条件下でのケチミン反応の完了直後に、所望の生成物、即ち、Ｎ−［
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレ
ニリデン］メタンアミンを濾過によって又は溶媒の濃縮及び／又は例えばヘキサ
ンのような他の適当な溶媒との溶媒交換と続いての固体ケチミン生成物の濾過に
よって簡単な方法で単離することができる。
外部的に用いて、所望のケチミンの反応収率と速度とを改良することができる。 上記特定条件下でのケチミン反応の完了直後に、所望の生成物、即ち、Ｎ−［
４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレ
ニリデン］メタンアミンを濾過によって又は溶媒の濃縮及び／又は例えばヘキサ
ンのような他の適当な溶媒との溶媒交換と続いての固体ケチミン生成物の濾過に
よって簡単な方法で単離することができる。
【００２３】 或いは、また好ましくは、生ずるアルコール／ケチミン混合物を単離せずにセ
ルトラリンの製造における次の合成工程に直接進めるように処理し、それによっ
て、ラセミ・シス・セルトラリンとラセミ・トランス・セルトラリンとの混合物
（セルトラリンの合成における次の工程の中間体(next-stage intermediate)） を形成するためのケチミンの触媒水素化が溶媒と同じアルコールによって行われ
る。 ラセミ・シス・セルトラリン及びラセミ・トランス・セルトラリンへの水素化は
、ケチミン形成の完了後に又はケチミン形成と同時に、還元アミノ化方法で上首
尾に行うことができる。還元アミノ化アプローチはラセミ・４−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンとモノメチルア
ミン（理想的には、２．５〜３．５モル当量）及び適当な水素化触媒、例えばＰ
ｄ／ＣａＣＯ3（典型的には、出発物質に関して約２０重量％まで）とを水素雰 囲気下、上記で定義したようなアルコール溶媒中で水素吸収が停止するまで又は
他の形式で反応が完了したことが示されるまで混合することを含む。この反応は
約２０℃〜約１００℃、好ましくは約３０℃〜約７０℃の範囲内の温度、及び約
２０ｐｓｉｇ〜約１００ｐｓｉｇ、好ましくは約２０ｐｓｉｇ〜約６０ｐｓｉｇ
の範囲内の圧力において行われる。これらの条件下で、ラセミ・４−（３，４−
ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンはラセミ・
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナ
フタレニリデン］メタンアミンに転化され、直ちに還元されて、ラセミ・シス・
セルトラリンとラセミ・トランス・セルトラリンとの所望の混合物になる。
ルトラリンの製造における次の合成工程に直接進めるように処理し、それによっ
て、ラセミ・シス・セルトラリンとラセミ・トランス・セルトラリンとの混合物
（セルトラリンの合成における次の工程の中間体(next-stage intermediate)） を形成するためのケチミンの触媒水素化が溶媒と同じアルコールによって行われ
る。 ラセミ・シス・セルトラリン及びラセミ・トランス・セルトラリンへの水素化は
、ケチミン形成の完了後に又はケチミン形成と同時に、還元アミノ化方法で上首
尾に行うことができる。還元アミノ化アプローチはラセミ・４−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンとモノメチルア
ミン（理想的には、２．５〜３．５モル当量）及び適当な水素化触媒、例えばＰ
ｄ／ＣａＣＯ3（典型的には、出発物質に関して約２０重量％まで）とを水素雰 囲気下、上記で定義したようなアルコール溶媒中で水素吸収が停止するまで又は
他の形式で反応が完了したことが示されるまで混合することを含む。この反応は
約２０℃〜約１００℃、好ましくは約３０℃〜約７０℃の範囲内の温度、及び約
２０ｐｓｉｇ〜約１００ｐｓｉｇ、好ましくは約２０ｐｓｉｇ〜約６０ｐｓｉｇ
の範囲内の圧力において行われる。これらの条件下で、ラセミ・４−（３，４−
ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンはラセミ・
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナ
フタレニリデン］メタンアミンに転化され、直ちに還元されて、ラセミ・シス・
セルトラリンとラセミ・トランス・セルトラリンとの所望の混合物になる。
【００２４】 水素化反応のために好ましい温度範囲は約２０℃〜約１００℃であり、水素圧
力の好ましい範囲は約０ｐｓｉｇ〜約１００ｐｓｉｇである。最も好ましい温度
は約２０℃〜約５０℃の範囲内であり、最も好ましい水素圧力は約１０ｐｓｉｇ
〜約６０ｐｓｉｇの範囲内である。
力の好ましい範囲は約０ｐｓｉｇ〜約１００ｐｓｉｇである。最も好ましい温度
は約２０℃〜約５０℃の範囲内であり、最も好ましい水素圧力は約１０ｐｓｉｇ
〜約６０ｐｓｉｇの範囲内である。
【００２５】 上記還元又は還元アミノ化のために好ましい触媒は、例えば炭素、黒鉛、炭酸
カルシウム又は他のこのような担体付きの白金、パラジウム及び他の貴金属触媒
(promoter)を包含し、これらの触媒の全ては触媒水素化産業において周知である
。
カルシウム又は他のこのような担体付きの白金、パラジウム及び他の貴金属触媒
(promoter)を包含し、これらの触媒の全ては触媒水素化産業において周知である
。
【００２６】 還元反応の完了後に、プロセス触媒を除去するために濾過を行う。過剰なモノ
メチルアミンはオリジナル溶媒の蒸留及び／又はオリジナル溶媒と、例えば他の
アルコール、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン又はトルエンのような他
の適当な溶媒との置換によって除去される。
メチルアミンはオリジナル溶媒の蒸留及び／又はオリジナル溶媒と、例えば他の
アルコール、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン又はトルエンのような他
の適当な溶媒との置換によって除去される。
【００２７】 ラセミ・Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの得られた溶液を適当な酸によって処理し
て、所望のシス−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン塩を濾過によって単離する。
テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの得られた溶液を適当な酸によって処理し
て、所望のシス−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン塩を濾過によって単離する。
【００２８】 或いは、また最も好ましくは、ラセミ・Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの溶液を例
えば（Ｄ）（−）−マンデル酸のような適切な光学的に純粋な酸と組み合わせる
ことによって、キラル的に(chirally)分割して、シス（＋）セルトラリンのマン
デル酸塩を得て、次に濾過によって単離することができる。分割された塩を次に
加水分解して、同じ立体化学を有するセルトラリン遊離塩基を形成して、次にこ
れを当業者に周知の方法を用いて、塩酸塩を含む、同じ立体化学を有するセルト
ラリンの他の製薬的に受容される塩形に転化することができる。
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの溶液を例
えば（Ｄ）（−）−マンデル酸のような適切な光学的に純粋な酸と組み合わせる
ことによって、キラル的に(chirally)分割して、シス（＋）セルトラリンのマン
デル酸塩を得て、次に濾過によって単離することができる。分割された塩を次に
加水分解して、同じ立体化学を有するセルトラリン遊離塩基を形成して、次にこ
れを当業者に周知の方法を用いて、塩酸塩を含む、同じ立体化学を有するセルト
ラリンの他の製薬的に受容される塩形に転化することができる。
【００２９】 スキーム３に例示するように、出発物質としての光学的に純粋な（又は光学的
に富化した）（＋）テトラロンと上記反応条件とを用いて上記方法を行うならば
、この反応は式ＩＩ’の光学的に純粋な（又は光学的に富化した）（＋）セルト
ラリンイミンを生成し、次に、この（＋）セルトラリンイミンを、別の分割工程
を必要とすることなく、セルトラリン遊離塩基に転化させて、次に、この遊離塩
基をセルトラリンの所望の塩酸塩又は他の塩に転化させることができる。
に富化した）（＋）テトラロンと上記反応条件とを用いて上記方法を行うならば
、この反応は式ＩＩ’の光学的に純粋な（又は光学的に富化した）（＋）セルト
ラリンイミンを生成し、次に、この（＋）セルトラリンイミンを、別の分割工程
を必要とすることなく、セルトラリン遊離塩基に転化させて、次に、この遊離塩
基をセルトラリンの所望の塩酸塩又は他の塩に転化させることができる。
【００３０】 本発明のケチミン形成プロセスの出発物質である４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン・ケトンは、例えば、Ｗ
．Ｍ．Ｗｅｌｃｈ，Ｊｒ等によって米国特許第４，５３６，５１８号又はＪｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７巻，１１号，
１５０６頁，１９８４に略述されているような、有機合成の一般的な化学試薬と
慣用的な方法とを用いて当業者によって容易に合成することができる。
ニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン・ケトンは、例えば、Ｗ
．Ｍ．Ｗｅｌｃｈ，Ｊｒ等によって米国特許第４，５３６，５１８号又はＪｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７巻，１１号，
１５０６頁，１９８４に略述されているような、有機合成の一般的な化学試薬と
慣用的な方法とを用いて当業者によって容易に合成することができる。
【００３１】 スキーム３に例示するように、ケチミン形成反応に出発物質として光学的に純
粋なテトラロンを用いると、ケチミン形成反応と水素化／上記還元アミノ化反応
の両方が立体化学を保存しながら進行するので、プロセスにおいて後に遊離塩基
のラセミ・セルトラリンを分割しなければならない必要性が除去される。
粋なテトラロンを用いると、ケチミン形成反応と水素化／上記還元アミノ化反応
の両方が立体化学を保存しながら進行するので、プロセスにおいて後に遊離塩基
のラセミ・セルトラリンを分割しなければならない必要性が除去される。
【００３２】 本発明の新規な方法は、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンからＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンへのかなり簡
単化されたルートを提供する。さらに、上述した、この新規なルートは（１Ｓ，
シス）−４−（３，４−ジクロロフェノール）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン・マンデル酸塩、セルトラリン遊離塩基に
容易に転化されうる、セルトラリンのマンデル酸塩及び及びセルトラリンの他の
製薬的に受容される塩を幾つかの中間体単離工程を省略する方法で製造する可能
性を助長する。本発明の方法は上記ケチミンを純粋な形かつ良好な収率で生成し
、例えば二酸化チタン、モノメチルアミン塩酸塩のような脱水触媒に関連した副
生成物と使用済みモレキュラーシーブとを上述したように除去するという有意な
利点を有する。副生成物の除去はプロセスの安全性と経済性とを特に改良する。
四塩化チタンは高価であるばかりでなく危険でもある。さらに、プロセス副生成
物の適当で安全な処理は費用がかかる。その上、本発明の方法はケチミン中間体
をセルトラリン合成における次の２つの合成工程に、最も理想的には共通の溶媒
中で、直接前進させることを可能にするので、ケチミン中間体を単離する必要性
を除去し、セルトラリンの商業的製造の全体的に経済成長力を改良する。 下記実施例は本発明の新規な方法を非限定的に例示する。
ロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンからＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンへのかなり簡
単化されたルートを提供する。さらに、上述した、この新規なルートは（１Ｓ，
シス）−４−（３，４−ジクロロフェノール）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン・マンデル酸塩、セルトラリン遊離塩基に
容易に転化されうる、セルトラリンのマンデル酸塩及び及びセルトラリンの他の
製薬的に受容される塩を幾つかの中間体単離工程を省略する方法で製造する可能
性を助長する。本発明の方法は上記ケチミンを純粋な形かつ良好な収率で生成し
、例えば二酸化チタン、モノメチルアミン塩酸塩のような脱水触媒に関連した副
生成物と使用済みモレキュラーシーブとを上述したように除去するという有意な
利点を有する。副生成物の除去はプロセスの安全性と経済性とを特に改良する。
四塩化チタンは高価であるばかりでなく危険でもある。さらに、プロセス副生成
物の適当で安全な処理は費用がかかる。その上、本発明の方法はケチミン中間体
をセルトラリン合成における次の２つの合成工程に、最も理想的には共通の溶媒
中で、直接前進させることを可能にするので、ケチミン中間体を単離する必要性
を除去し、セルトラリンの商業的製造の全体的に経済成長力を改良する。 下記実施例は本発明の新規な方法を非限定的に例示する。
【００３３】 実施例１ エタノール中でのセルトラリン・マンデル酸塩形成を介してのセルトラリン・ イミン 撹拌装置と水素供給源とを備えた、適当な圧力定格器(pressure rated vessel
)中で、テトラロン（６３．６ｇ，１モル当量）をエタノール（無水，２Ｂ，２ ５０ｍｌ）と混合する。この混合物を０℃に冷却し、モノメチルアミン（２１．
１ｇ，３．１モル当量）を表面下形式で加える。この混合物を５０〜５５℃に加
温し、これらの条件下で約１６時間又はイミンへの＞９５％転化が生じたと適当
な分析によって判明するまで、撹拌する。次に、この混合物を２０〜２２℃に冷
却し、パラジウム／炭酸カルシウム（Ｐｄ／ＣａＣＯ3）触媒（テトラロンに対 して１〜２重量％）と脱色炭（テトラロンに対して２〜５重量％）とを加えて、
混合物を水素によって約５０ｐｓｉｇに加圧する。内容物を２５〜４０℃に加温
して、水素化速度を促進する。水素吸収が停止するまで又は反応混合物が３％以
下の総未反応テトラロン及びイミンを含有することが判明するまで、反応を続け
る。完了時に、混合物を２５℃未満に冷却し、脱色炭と触媒とを濾過によって除
去する。次に、過剰なモノメチルアミンを、新鮮なエタノール（２Ｂ，無水）と
の置換によるエタノールの真空蒸留によって除去する。残留モノメチルアミンの
レベルが０．１％ｗ／ｖ未満であることが判明したならば、マンデル酸（３０．
０ｇ，０．９モル当量）を加えて、混合物を還流加熱する。シス（＋）セルトラ
リンの所望のマンデル酸塩を、選択結晶化を制御するために約５℃に徐冷するこ
と(slow cooling)によって、混合物から結晶化させる。生成物を濾過によって単
離し、チルド・エタノールによって洗浄する。エタノールからの再結晶によって
エナンチオマー純度と総合純度とを強化することができるが、再結晶における脱
色炭の使用は生成物の色を付加的に制御する。テトラロンから再結晶済みマンデ
ル酸塩までの典型的な収率はラセミ・テトラロン出発物質の重量に関して３８％
である。
)中で、テトラロン（６３．６ｇ，１モル当量）をエタノール（無水，２Ｂ，２ ５０ｍｌ）と混合する。この混合物を０℃に冷却し、モノメチルアミン（２１．
１ｇ，３．１モル当量）を表面下形式で加える。この混合物を５０〜５５℃に加
温し、これらの条件下で約１６時間又はイミンへの＞９５％転化が生じたと適当
な分析によって判明するまで、撹拌する。次に、この混合物を２０〜２２℃に冷
却し、パラジウム／炭酸カルシウム（Ｐｄ／ＣａＣＯ3）触媒（テトラロンに対 して１〜２重量％）と脱色炭（テトラロンに対して２〜５重量％）とを加えて、
混合物を水素によって約５０ｐｓｉｇに加圧する。内容物を２５〜４０℃に加温
して、水素化速度を促進する。水素吸収が停止するまで又は反応混合物が３％以
下の総未反応テトラロン及びイミンを含有することが判明するまで、反応を続け
る。完了時に、混合物を２５℃未満に冷却し、脱色炭と触媒とを濾過によって除
去する。次に、過剰なモノメチルアミンを、新鮮なエタノール（２Ｂ，無水）と
の置換によるエタノールの真空蒸留によって除去する。残留モノメチルアミンの
レベルが０．１％ｗ／ｖ未満であることが判明したならば、マンデル酸（３０．
０ｇ，０．９モル当量）を加えて、混合物を還流加熱する。シス（＋）セルトラ
リンの所望のマンデル酸塩を、選択結晶化を制御するために約５℃に徐冷するこ
と(slow cooling)によって、混合物から結晶化させる。生成物を濾過によって単
離し、チルド・エタノールによって洗浄する。エタノールからの再結晶によって
エナンチオマー純度と総合純度とを強化することができるが、再結晶における脱
色炭の使用は生成物の色を付加的に制御する。テトラロンから再結晶済みマンデ
ル酸塩までの典型的な収率はラセミ・テトラロン出発物質の重量に関して３８％
である。
【００３４】 実施例２ メタノール中でのセルトラリン・マンデル酸塩形成を介してのセルトラリン・イ ミン 撹拌装置と水素供給源とを備えた、適当な圧力定格器中で、テトラロン（６３
．６ｇ，１モル当量）をメタノール（２５０ｍｌ）と混合する。この混合物を０
℃に冷却し、モノメチルアミン（２１．１ｇ，３．１モル当量）を表面下形式で
加える。この混合物を５０〜５５℃に加温し、これらの条件下で約１６時間又は
イミンへの＞９５％転化が生じたと適当な分析によって判明するまで、撹拌する
。次に、この混合物を２０〜２２℃に冷却し、Ｐｄ／ＣａＣＯ3触媒（テトラロ ンに対して１〜２重量％）と脱色炭（テトラロンに対して２〜５重量％）とを加
えて、混合物を水素によって約５０ｐｓｉｇに加圧する。内容物を２５〜４０℃
に加温して、水素化速度を促進する。水素吸収が停止するまで又は反応混合物が
３％以下の総未反応テトラロン及びイミンを含有することが判明するまで、反応
を続ける。完了時に、混合物を２５℃未満に冷却し、脱色炭と触媒とを濾過によ
って除去する。次に、過剰なモノメチルアミンを、新鮮なメタノールとの置換に
よるメタノールの真空置換によって除去する。残留モノメチルアミンのレベルが
０．１％ｗ／ｖ未満であることが判明したならば、マンデル酸（３０．０ｇ，０
．９モル当量）を加えて、混合物を還流加熱する。シス（＋）セルトラリンの所
望のマンデル酸塩を、約−１０℃に徐冷することによって、混合物から結晶化さ
せる。生成物を濾過によって単離し、チルド・メタノールによって洗浄する。メ
タノール又はエタノールからの再結晶によってエナンチオマー純度と総合純度と
を強化することができるが、再結晶における脱色炭の使用は生成物の色を付加的
に制御する。溶媒としてのメタノールを用いた、テトラロンから再結晶済みマン
デル酸塩までの典型的な収率は３２％である。
．６ｇ，１モル当量）をメタノール（２５０ｍｌ）と混合する。この混合物を０
℃に冷却し、モノメチルアミン（２１．１ｇ，３．１モル当量）を表面下形式で
加える。この混合物を５０〜５５℃に加温し、これらの条件下で約１６時間又は
イミンへの＞９５％転化が生じたと適当な分析によって判明するまで、撹拌する
。次に、この混合物を２０〜２２℃に冷却し、Ｐｄ／ＣａＣＯ3触媒（テトラロ ンに対して１〜２重量％）と脱色炭（テトラロンに対して２〜５重量％）とを加
えて、混合物を水素によって約５０ｐｓｉｇに加圧する。内容物を２５〜４０℃
に加温して、水素化速度を促進する。水素吸収が停止するまで又は反応混合物が
３％以下の総未反応テトラロン及びイミンを含有することが判明するまで、反応
を続ける。完了時に、混合物を２５℃未満に冷却し、脱色炭と触媒とを濾過によ
って除去する。次に、過剰なモノメチルアミンを、新鮮なメタノールとの置換に
よるメタノールの真空置換によって除去する。残留モノメチルアミンのレベルが
０．１％ｗ／ｖ未満であることが判明したならば、マンデル酸（３０．０ｇ，０
．９モル当量）を加えて、混合物を還流加熱する。シス（＋）セルトラリンの所
望のマンデル酸塩を、約−１０℃に徐冷することによって、混合物から結晶化さ
せる。生成物を濾過によって単離し、チルド・メタノールによって洗浄する。メ
タノール又はエタノールからの再結晶によってエナンチオマー純度と総合純度と
を強化することができるが、再結晶における脱色炭の使用は生成物の色を付加的
に制御する。溶媒としてのメタノールを用いた、テトラロンから再結晶済みマン
デル酸塩までの典型的な収率は３２％である。
【００３５】 実施例３ イソプロピルアルコール中のイミン形成 適当な圧力定格器中で、テトラロン（１６５ｇ，１モル当量）をイソプロピル
アルコール（７００ｍｌ）と混合する。この混合物を−５℃〜−１０℃に冷却し
、モノメチルアミン（６０．２ｇ，３．４モル当量）を加え、混合物を８５〜１
００℃に１６時間加熱した、このときに９５％イミン転化が生じたことが判明し
た。次に、この混合物を−１５℃に２４時間冷却し、生成物を濾過によって約９
２％収率及び約９５％純度で単離した。代替え手段として、関連実験において、
Ｐｄ／ＣａＣＯ3触媒と脱色炭とを冷却反応混合物に加えて、エタノール及びメ タノール・シリーズに関して上述した方法と同様な方法で、イミンを水素化して
、ラセミ・セルトラリン遊離塩基にする。
アルコール（７００ｍｌ）と混合する。この混合物を−５℃〜−１０℃に冷却し
、モノメチルアミン（６０．２ｇ，３．４モル当量）を加え、混合物を８５〜１
００℃に１６時間加熱した、このときに９５％イミン転化が生じたことが判明し
た。次に、この混合物を−１５℃に２４時間冷却し、生成物を濾過によって約９
２％収率及び約９５％純度で単離した。代替え手段として、関連実験において、
Ｐｄ／ＣａＣＯ3触媒と脱色炭とを冷却反応混合物に加えて、エタノール及びメ タノール・シリーズに関して上述した方法と同様な方法で、イミンを水素化して
、ラセミ・セルトラリン遊離塩基にする。
【００３６】 実施例４ エタノール中でラセミ・セルトラリン遊離塩基を形成するための還元アミノ化 適当な圧力定格器中で、テトラロン（１２０ｇ，１モル当量）をエタノール（
２Ｂ，無水，６００ｍｌ）と混合し、内容物を０℃に冷却する。モノメチルアミ
ン（４３ｇ，３．４モル当量）とＰｄ／ＣａＣＯ3触媒（テトラロンに対して３ 重量％）とを加え、反応器を５０℃に加温しながら、水素によって５０ｐｓｉｇ
に加圧する。混合物をこれらの条件下で約１０時間維持した、このときに９２％
のシス＋トランス・ラセミ・セルトラリンと、約４．５％のテトラロンと、２％
のイミンと、１％未満の脱塩素副生成物とが典型的に混合物中に観察される。次
に、触媒を濾過によって除去し、続いて、真空蒸留によって過剰なモノメチルア
ミンを除去する。マンデル酸（６５．８ｇ，０．９モル当量）を加える、生成物
はエタノール中でのセルトラリン・マンデル酸塩形成（実施例１）に関して上述
したと同様な収率と品質で単離される。
２Ｂ，無水，６００ｍｌ）と混合し、内容物を０℃に冷却する。モノメチルアミ
ン（４３ｇ，３．４モル当量）とＰｄ／ＣａＣＯ3触媒（テトラロンに対して３ 重量％）とを加え、反応器を５０℃に加温しながら、水素によって５０ｐｓｉｇ
に加圧する。混合物をこれらの条件下で約１０時間維持した、このときに９２％
のシス＋トランス・ラセミ・セルトラリンと、約４．５％のテトラロンと、２％
のイミンと、１％未満の脱塩素副生成物とが典型的に混合物中に観察される。次
に、触媒を濾過によって除去し、続いて、真空蒸留によって過剰なモノメチルア
ミンを除去する。マンデル酸（６５．８ｇ，０．９モル当量）を加える、生成物
はエタノール中でのセルトラリン・マンデル酸塩形成（実施例１）に関して上述
したと同様な収率と品質で単離される。
【００３７】 実施例５ プロピルアルコール中でのセルトラリン・イミン形成 適当な圧力定格器中で、テトラロン（１４０ｇ，１モル当量）をｎ−プロピル
アルコール（７００ｍｌ）と混合する。混合物を−５℃に冷却し、モノメチルア
ミン（１００ｇ，６．７モル当量）を加える。混合物を１００℃に加熱し、これ
らの条件下で１２時間撹拌する。この時間後に、混合物を−１５℃に冷却し、生
成物を濾過によって９２％収率と＞９５％純度で単離する。
アルコール（７００ｍｌ）と混合する。混合物を−５℃に冷却し、モノメチルア
ミン（１００ｇ，６．７モル当量）を加える。混合物を１００℃に加熱し、これ
らの条件下で１２時間撹拌する。この時間後に、混合物を−１５℃に冷却し、生
成物を濾過によって９２％収率と＞９５％純度で単離する。
【００３８】 実施例６ エタノール中でのラセミ・セルトラリン塩酸塩形成を介してのセルトラリン・ イミン 撹拌装置と水素供給源とを備えた、適当な圧力定格器中で、テトラロン（６３
．６ｇ，１モル当量）をエタノール（無水，２Ｂ，２５０ｍｌ）と混合する。こ
の混合物を０℃に冷却し、モノメチルアミン（２１．１ｇ，３．１モル当量）を
表面下形式で加える。この混合物を５０〜５５℃に加温し、これらの条件下で約
１６時間又はイミンへの＞９５％転化が生じたと適当な分析によって判明するま
で、撹拌する。次に、この混合物を２０〜２２℃に冷却し、Ｐｄ／ＣａＣＯ3触 媒（テトラロンに対して１〜２重量％）と脱色炭（テトラロンに対して２〜５重
量％）とを加えて、混合物を水素によって約５０ｐｓｉｇに加圧する。内容物を
２５〜４０℃に加温して、水素化速度を促進する。水素吸収が停止するまで又は
反応混合物が３％以下の総未反応テトラロン及びイミンを含有することが判明す
るまで、反応を続ける。完了時に、混合物を２５℃未満に冷却し、脱色炭と触媒
とを濾過によって除去する。次に、過剰なモノメチルアミンを、新鮮なエタノー
ル（２Ｂ，無水）との置換によるエタノールの真空蒸留によって除去する。塩酸
（３５％，２１．５ｇ，１モル当量）を加えて、ラセミ・セルトラリン塩酸塩を
濾過によって単離する。メタノールからの再結晶によって総合純度を強化するこ
とができるが、再結晶における脱色炭の使用は生成物の色を付加的に制御する。
テトラロンから、ラセミ・Ｎ−メチル−４（３，４−ジクロロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの再結晶済み塩酸塩までの典
型的な収率は８５％である。或いは、エタノールをテトラヒドロフランによって
本質的に置換しながら、ラセミ遊離塩基のエタノール溶液を真空蒸留して、モノ
メチルアミンを除去する。塩酸（３５％，２１．５ｇ，１モル当量）を加え、ラ
セミ・セルトラリン塩酸塩をエタノールにおいて上述したように濾過によって単
離する。総合純度は、再結晶に脱色炭を使用するメタノールからの再結晶によっ
て強化されることができ、ラセミ・セルトラリンの塩酸塩は約８５％である。
．６ｇ，１モル当量）をエタノール（無水，２Ｂ，２５０ｍｌ）と混合する。こ
の混合物を０℃に冷却し、モノメチルアミン（２１．１ｇ，３．１モル当量）を
表面下形式で加える。この混合物を５０〜５５℃に加温し、これらの条件下で約
１６時間又はイミンへの＞９５％転化が生じたと適当な分析によって判明するま
で、撹拌する。次に、この混合物を２０〜２２℃に冷却し、Ｐｄ／ＣａＣＯ3触 媒（テトラロンに対して１〜２重量％）と脱色炭（テトラロンに対して２〜５重
量％）とを加えて、混合物を水素によって約５０ｐｓｉｇに加圧する。内容物を
２５〜４０℃に加温して、水素化速度を促進する。水素吸収が停止するまで又は
反応混合物が３％以下の総未反応テトラロン及びイミンを含有することが判明す
るまで、反応を続ける。完了時に、混合物を２５℃未満に冷却し、脱色炭と触媒
とを濾過によって除去する。次に、過剰なモノメチルアミンを、新鮮なエタノー
ル（２Ｂ，無水）との置換によるエタノールの真空蒸留によって除去する。塩酸
（３５％，２１．５ｇ，１モル当量）を加えて、ラセミ・セルトラリン塩酸塩を
濾過によって単離する。メタノールからの再結晶によって総合純度を強化するこ
とができるが、再結晶における脱色炭の使用は生成物の色を付加的に制御する。
テトラロンから、ラセミ・Ｎ−メチル−４（３，４−ジクロロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの再結晶済み塩酸塩までの典
型的な収率は８５％である。或いは、エタノールをテトラヒドロフランによって
本質的に置換しながら、ラセミ遊離塩基のエタノール溶液を真空蒸留して、モノ
メチルアミンを除去する。塩酸（３５％，２１．５ｇ，１モル当量）を加え、ラ
セミ・セルトラリン塩酸塩をエタノールにおいて上述したように濾過によって単
離する。総合純度は、再結晶に脱色炭を使用するメタノールからの再結晶によっ
て強化されることができ、ラセミ・セルトラリンの塩酸塩は約８５％である。
【００３９】 上記で引用した全ての特許、特許出願、刊行物はそれらの全体において本明細
書に援用される。 本発明は、本発明の個々の態様の単なる例示として意図される上記特定の実施
態様によって範囲を限定されない。機能的の同等の組成物と方法は本発明の範囲
内である。
書に援用される。 本発明は、本発明の個々の態様の単なる例示として意図される上記特定の実施
態様によって範囲を限定されない。機能的の同等の組成物と方法は本発明の範囲
内である。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年７月２６日（２０００．７．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 で示されるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの製造方法であって、下記式：
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの製造方法であって、下記式：
【化２】 で示される４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）
−ナフタレノンを、反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメ
チルアミンが溶解性である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1− Ｃ6）アルカノールと他のアルコール類とから選択されたアルコール溶媒中でモ ノメチルアミンと反応させることを含む前記方法。
−ナフタレノンを、反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメ
チルアミンが溶解性である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1− Ｃ6）アルカノールと他のアルコール類とから選択されたアルコール溶媒中でモ ノメチルアミンと反応させることを含む前記方法。
【化３】 で示されるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの光学的に純粋な（＋）エナンチオマ
ー又は同化合物の（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの光学的に（
＋）富化した混合物の製造方法であって、それぞれ、下記式：
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの光学的に純粋な（＋）エナンチオマ
ー又は同化合物の（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの光学的に（
＋）富化した混合物の製造方法であって、それぞれ、下記式：
【化４】 で示される、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ
）−ナフタレノンの光学的に純粋な（＋）エナンチオマー又は同化合物の（＋）
エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの光学的に（＋）富化した混合物を、
反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解性
である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノールと
他のアルコール類とから選択された溶媒中でモノメチルアミンとそれぞれ反応さ
せることを含む前記方法。
）−ナフタレノンの光学的に純粋な（＋）エナンチオマー又は同化合物の（＋）
エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの光学的に（＋）富化した混合物を、
反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解性
である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノールと
他のアルコール類とから選択された溶媒中でモノメチルアミンとそれぞれ反応さ
せることを含む前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】 本発明はまた、下記式：
【化７】 で示されるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの純粋な（＋）エナンチオマー又は同
化合物の（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの光学的に（＋）富化
した混合物のそれぞれの製造方法であって、下記式：
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの純粋な（＋）エナンチオマー又は同
化合物の（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの光学的に（＋）富化
した混合物のそれぞれの製造方法であって、下記式：
【化８】 で示される４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）
−ナフタレノンの光学的に純粋な（＋）エナンチオマー混合物又は同化合物の（
＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの光学的に（＋）富化した混合物
を、反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶
解性である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノー
ルと他のアルコール類とから選択されたアルコール溶媒中でモノメチルアミンと
それぞれ反応させることを含む前記方法にも関する。
−ナフタレノンの光学的に純粋な（＋）エナンチオマー混合物又は同化合物の（
＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの光学的に（＋）富化した混合物
を、反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶
解性である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノー
ルと他のアルコール類とから選択されたアルコール溶媒中でモノメチルアミンと
それぞれ反応させることを含む前記方法にも関する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 タバー，ジェラルディン・パトリシア アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティク，ハイ・ストリート 42 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC52 AC59 AC81 BA25 BB14 BC10 BC11 BD70 BE20
Claims (22)
- 【請求項１】 下記式： 【化１】 で示されるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの製造方法であって、下記式： 【化２】 で示される４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）
−ナフタレノンを、反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメ
チルアミンが溶解性である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1− Ｃ6）アルカノールと他のアルコール類とから選択されたアルコール溶媒中でモ ノメチルアミンと反応させることを含む前記方法。 - 【請求項２】 このような反応において形成される式ＩＩのケチミン生成物
を水素化して、ラセミ・シス・セルトラリンとラセミ・トランス・セルトラリン
との混合物を形成する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 下記式： 【化３】 で示されるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（
２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミンの光学的に純粋な（＋）エナンチオマ
ー又は同化合物の（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの任意に（＋
）富化した混合物の製造方法であって、それぞれ、下記式： 【化４】 で示される、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ
）−ナフタレノンの任意に純粋な（＋）エナンチオマー又は同化合物の（＋）エ
ナンチオマーと（−）エナンチオマーとの任意に（＋）富化した混合物を、反応
条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解性であ
る、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノールと他の
アルコール類とから選択された溶媒中でモノメチルアミンとそれぞれ反応させる
ことを含む前記方法。 - 【請求項４】 このような反応で形成される、式ＩＩ’の光学的に純粋な（
＋）ケチミン生成物又は光学的に（＋）富化したケチミン生成物若しくは同生成
物の（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの光学的に（＋）富化した
混合物を水素化して、シス（＋）セルトラリンとトランス（＋）セルトラリンと
の光学的に純粋な（＋）混合物、又はシス（＋）セルトラリンとトランス（＋）
セルトラリンとシス（−）セルトラリンとトランス（−）セルトラリンとの光学
的に（＋）富化した混合物を形成する、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 テトラロン出発物質に関して過剰なモノメチルアミンを用い
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 反応が約５０℃〜約１２０℃の範囲内の温度及び約大気圧〜
約１００ｐｓｉｇの範囲内の圧力において行われる、請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプ
ロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、フェノール及びベンジルアルコ
ールから選択される、請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 溶媒がメタノールである、請求項１記載の方法。
- 【請求項９】 溶媒がイソプロパノールである、請求項１記載の方法。
- 【請求項１０】 溶媒がｎ−プロパノールである、請求項１記載の方法。
- 【請求項１１】 溶媒がエタノールである、請求項１記載の方法。
- 【請求項１２】 式ＩＩのケチミン生成物を、それが形成された同じアルコ
ール中で現場で水素化して、ラセミ・シス・セルトラリンとラセミ・トランス・
セルトラリンとの混合物を得る、請求項２記載の方法。 - 【請求項１３】 光学的に活性なテトラロン出発物質に関して過剰なモノメ
チルアミンを用いる、請求項３記載の方法。 - 【請求項１４】 反応が約５０℃〜約１２０℃の範囲内の温度及び約大気圧
〜約１００ｐｓｉｇの範囲内の圧力において行われる、請求項３記載の方法。 - 【請求項１５】 溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、フェノール及びベンジルアル
コールから選択される、請求項３記載の方法。 - 【請求項１６】 溶媒がメタノールである、請求項３記載の方法。
- 【請求項１７】 溶媒がイソプロパノールである、請求項３記載の方法。
- 【請求項１８】 溶媒がｎ−プロパノールである、請求項３記載の方法。
- 【請求項１９】 溶媒がエタノールである、請求項３記載の方法。
- 【請求項２０】 式ＩＩ’のケチミン生成物を、それが形成された同じアル
コール中で現場で水素化して、シス（＋）セルトラリンとトランス（＋）セルト
ラリンとの光学的に純粋な混合物又はシス（＋）セルトラリンとシス（−）セル
トラリンとシス（−）セルトラリンとトランス（−）セルトラリンとの光学的に
（＋）富化した混合物を得る、請求項４記載の方法。 - 【請求項２１】 ラセミ・シス・セルトラリンとラセミ・トランス・セルト
ラリンとの混合物の製造方法であって、請求項１に記載した通りの式Ｉ化合物を
、反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミンが溶解
性である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール
と他のアルコール類とから選択された溶媒中で、モノメチルアミン、水素ガス及
び水素化触媒と反応させることを含む前記方法。 - 【請求項２２】 シス（＋）セルトラリンとトランス（＋）セルトラリンと
の光学的に純粋な（＋）混合物又はシス（＋）セルトラリンとトランス（＋）セ
ルトラリンとシス（−）セルトラリンとトランス（−）セルトラリンとの光学的
に（＋）富化した混合物の製造方法であって、請求項３に記載した通りの式Ｉ’
化合物を、反応条件下で約５５℃より高い沸点を有し、その中にモノメチルアミ
ンが溶解性である、第１級、第２級及び第３級直鎖又は分枝鎖（Ｃ1−Ｃ6）アル
カノールと他のアルコール類とから選択された溶媒中で、モノメチルアミン、水
素ガス及び水素化触媒と反応させることを含む前記方法。
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|---|---|
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| US6723878B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-04-20 | Orion Corporation Fermion | Method for preparing sertraline |
| KR20030061474A (ko) * | 2002-01-14 | 2003-07-22 | 한미약품 주식회사 | 서트랄린 제조용 중간체로서 사용되는 시스-라세메이트화합물의 개선된 제조방법 |
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|---|---|---|---|---|
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