SK10182000A3 - Spôsob výroby ketimínu - Google Patents
Spôsob výroby ketimínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK10182000A3 SK10182000A3 SK1018-2000A SK10182000A SK10182000A3 SK 10182000 A3 SK10182000 A3 SK 10182000A3 SK 10182000 A SK10182000 A SK 10182000A SK 10182000 A3 SK10182000 A3 SK 10182000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- sertraline
- cis
- mixture
- trans
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka nového, zjednodušeného spôsobu výroby známej ketimínovej zlúčeniny. Konkrétne sa vynález týka syntézy N-[4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidén]metánamínu, čo je kritický medziprodukt pri výrobe cis-(1S)(4S)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalénamínu (sertralínu). Sertralín hydrochlorid je účinnou látkou antidepresiva Zoloft.
Doterajší stav techniky
Najrozšírenejší spôsob, ktorý sa až dosial používal na priemyselnú produkciu N-[4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylidén]metánamínu pri výrobe cis-(lS)(4S)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalénamínu (sertralínu), zahŕňa kondenzačnú reakciu 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenónu s monometylamínom, ktorá je katalyzovaná chloridom titaničitým (pozri W. R. Welch, Jr. et al., US patent č. 4 536 518 a Journal of Medicinal Chemistry; zv. 27, č. 11, str. 1508, 1984). Problémy s bezpečnosťou (z dôvodu vysokej reaktivity s vodou) a nebezpečnými vedlajšími produktmi (totiž oxidom titaničitým a hydrochloridom monometylamínu), ktoré sú spojené s použitím chloridu titaničitého, viedli k tomu, že boli hodnotené alternatívne dehydratačné činidlá, ktoré by vylúčili tvorbu nebezpečných vedlajších produktov. Výhody spojené s elimináciou tvorby pevného vedlajšieho produktu spočívajú nie len v zlepšení bezpečnosti, ale tiež v zvýšení produktivity, pretože odpadá nutnosť filtračného oddelovania medziproduktu z reakčného média. Filtračné oddeiovanie oxidu titaničitého a hydrochloridu monometylamínu pri použití obvyklých zariadení dostupných na trhu je časovo velmi náročné.
Alternatívny spôsob výroby N-[4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidén]metánamínu je opísaný v US patente č. 4 855 500 (J. C. Spavins), pri ktorom sa na podporu kondenzačnej reakcie medzi 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)naftalenónom a monoetylamínom využívajú dehydratačné vlastnosti molekulárneho sita s vhodnou poréznostou. Vhodný typ molekulárneho sita (predovšetkým s velkosťou pórov asi 0,3 nm) sa in situ uvádza do styku so zmesou 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenónu a monometylamínu a adsorbuje vodu vznikajúcu počas kondenzačnej reakcie. Ako náhle je kondenzačná reakcia v podstate dokončená, za vzniku N-[4-(3,4-dichlórfenyl )-3,4-dihydro-l( 2H)-naftalenylidénJmetánamínu, je nutné pred izoláciou ketimínového produktu z roztoku, ktorý tento produkt obsahuje, odfiltrovať vodou nasýtené molekulárne sito. Okrem toho, keď sa má molekulárne sito použit opäť, je obvykle potrebné ho regenerovať.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je nový spôsob syntézy N-[4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidénJmetánamínu, čo je známy medziprodukt pri syntéze sertralínu. Tento nový spôsob zahŕňa kondenzačnú reakciu 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenónu a monometylamínu v rozpúšťadle, ako je alkanol alebo zmes dvoch alebo viacerých alkanolov. Povaha rozpúšťadla a rozpustnosť N-[4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidén]metánamínu v rozpúšťadle je taká, že reakčná rovnováha je priaznivo posunutá v prospech ketimínového produktu, tzn. N-[4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidén]metánamínu. Požadovaný ketimín sa teda získa v prijateľnej čistote a vysokom výťažku, bez toho aby bolo nutné pridávať heterogénny katalyzátor, ako napríklad molekulárne sito. Toto nové jednostupňové pojatie syntézy N-[4-(3,4-dichlórf enyl) -3,4-dihydro-l (2H) -naftalenylidén]metánamínu z
4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenónu teda nevykazuje hore opísané nevýhody, ktoré sú spojené so spôsobom pri použití chloridu titaničitého. Okrem toho odpadá potreba pridávať dehydratačné činidlo (napríklad chlorid titaničitý alebo molekulárne sito alebo inú takú prídavnú látku podporujúcu dehydratáciu), ako s tým spojená potreba odstránenia vedľajších produktov alebo vyčerpaného molekulárneho sita z reakčnej zmesi po dokončenej reakcii.
Predmetom vynálezu je teda spôsob výroby N-[4-(3,4-dichlórf enyl )-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidénjmetánamínu vzorca II
NCH (II)
Cl
Cl (±) ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa reakciu 4-(3,4-dichlórf enyl) -3 , 4-dihydro-l (2H) -naf talenónu vzorca I
(±) ktorý je v tomto textu tiež označovaný ako tetralón, s monometylamínom v alkoholickom rozpúšťadle zvolenom z primárnych, sekundárnych a terciárnych alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka a reťazcom priamym alebo rozvetveným a iných alkoholov, ktorých teplota varu je za reakčných podmienok vyššia ako asi 55°C a v ktorých je monometylamín rozpustný.
Ako príklady rozpúšťadiel vhodných na použitie pri spôsoboch podía tohto vynálezu je možné uviesť benzylalkohol, fenol, etanol, n-propanol, izopropylalkohol, terc-butanol, izobutanol, n-butanol a metanoi.
Pri spôsoboch podía tohto vynálezu sa venuje prednost alkoholom definovaným hore, ktorých tlak par je za reakčných podmienok asi 0,1 MPa alebo nižší.
V konkrétnejšom rozpracovaní je predmetom vynálezu spôsob opísaný hore, pri ktorom sa ketimínový produkt vzorca II, ktorý pri tomto spôsobu vzniká, hydrogenuje za vzniku zmesi racemického cis-sertralínu a racemického trans-sertralínu.
Pod pojmom sertralín a cis-(+)-setralín sa v tomto texte rozumie cis-(1S)(4S)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalénamín.
Pod pojmom trans-(+)-sertralín sa v tomto texte rozumie trans-(ÍR)(4S)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalénamín.
Pod pojmom cis-(-)-sertralín sa v tomto textu rozumie cis-(ÍR)(4R)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalénamín.
Pod pojmom trans-(-)-sertralín sa v tomto textu rozumie trans-(1S)(4R)-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalénamín.
Pod pojmom racemický cis-sertralín sa v tomto texte rozumie opticky neaktívna zmes cis-(+)-setralínu a cis-(-)-sertralínu.
Pod pojmom racemický trans-sertralín sa v tomto textu rozumie opticky neaktívna zmes trans-(+)-setralínu a trans-(-)-sertralínu.
Pod pojmom racemický sertralín sa v tomto textu rozumie opticky neaktívna zmes racemického cis-sertralínu a racemického trans-sertralínu.
Predmetom vynálezu je dalej spôsob výroby opticky čistého (+)-enantioméru N-[4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidén]metánamínu vzorca 11'
ω alebo opticky obohatenej (+)-zmesi (+)- a (-)-enantiomérov tejto zlúčeniny, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa reakciu opticky čistého (+)-enantioméru 4-(3,4-dichlórfenyl) -3,4-dihydro-l(2H)-naftalenónu vzorca ľ
(+) alebo opticky obohatenej (+)-zmesi jeho (+)- a (-)-enantiomérov s monometylamínom v alkoholickom rozpúšťadle zvolenom z primárnych, sekundárnych a terciárnych alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka a reťazcom priamym alebo rozvetveným a iných alkoholov, ktorých teplota varu je za reakčných podmienok vyššia ako asi 55°C a v ktorých je monometylamín rozpustný.
V konkrétnejšom rozpracovaní je predmetom vynálezu spôsob opísaný bezprostredne hore, pri ktorom sa opticky čistý alebo opticky obohatený (+)-ketimínový produkt vzorca IIktorý pri tomto spôsobu vzniká, hydrogenuje za vzniku opticky čistej (+)-zmesi cis-(+)-sertralínu a trans-(t)-sertralínu, alebo opticky obohatenej (+)-zmesi cis-(+)-sertralínu, trans-(+)-sertralínu, cis-(-)-sertralínu a trans-(-)-sertralínu.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby zmesi racemického cis-sertralínu a racemického trans-sertralínu, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca I, znázorneného hore, s monometylamínom, plynným vodíkom (tzn. pod atmosférou vodíka) a hydrogenačným katalyzátorom v rozpúšťadle zvolenom z primárnych, sekundárnych a terciárnych alkanolov s l až 6 atómami uhlíka a reťazcom priamym alebo rozvetveným a iných alkoholov, ktorých teplota varu je za reakčných podmienok vyššia ako asi 55°C a v ktorých je monometylamín rozpustný.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby opticky čistej (+)-zmesi cis-(+)-sertralínu a trans-(+)-sertralínu, alebo opticky obohatenej (+)-zmesi cis-(+)-sertralínu, trans-(+)-sertralínu, cis-(-)-setralínu a trans-(-)-sertralínu, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca ľ, znázorneného hore, s monometylamínom, plynným vodíkom (tzn. pod atmosférou vodíka) a hydrogenačným katalyzátorom v rozpúšťadle zvolenom z primárnych, sekundárnych a terciárnych alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka a reťazcom priamym alebo rozvetveným a iných alkoholov, ktorých teplota varu je za reakčných podmienok vyššia ako asi 55°C a v ktorých je monometylamín rozpustný.
V konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu hore opísané spôsoby, pri ktorých je rozpúšťadlo zvolené z fenolu, benzylalkoholu, etanolu, n-propanolu, izopropylalkoholu, n-butanolu, terc-butanolu, izobutanolu a metanolu.
i
Pod pojmom alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka sa v tomto textu rozumie nasýtený uhľovodíkový zvyšok s retazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým a 1 až 6 atómami uhlíka a nasýtený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňajúci zvyšok s retazcom ako cyklickým, tak priamym alebo rozvetveným.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Spôsoby podľa tohto vynálezu, ako tiež použitie ketimínových produktov takto vyrobených pri syntéze sertralínu sú znázornené v nasledujúcich schémach a sú opísané ďalej.
(±)
II (±)
Racemický cis-sertralín
IIIA (±)
Racemický trans -sertralín
II1B rt ¢2 •rt u
cn
Schéma 3
tetralon ¢+)-tetralon ch3nh2
EtOH
Opticky čistý sertralín imín (+) -imín (+) (+)
Iľ
t
Cl (+)
Opticky čistý sertralín imín (+)-imín
Opticky čistý cis-(+)-sertralín voľná báza
Opticky čistý trans-(+)-sertralín voľná báza
II
IIIA’
IIIB’
Schéma 3- pokračovanie
Opticky čistý cis-izomér cis-(+)-sertralín voľná báza
IIIA'
Opticky čistý trans-izomér trans-(+)-sertralín voľná báza
IIIB'
Opticky čistý cis-(+)-sertralín hydrochlorid
IV
Pri spôsobe podľa tohto vynálezu sa reakcia za vzniku ketimínu zvyčajne prednostne uskutočňuje v nižšom alkanolovom rozpúšťadle. Prednostne sa používa nadbytok monometylamínu vzhľadom na 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenón. V najvýhodnejšom rozpracovaní sa táto reakcia vykonáva pri použití etanolu ako rozpúšťadla a monometylamínu v množstve od 2,5 do 9,5 mol na 1 mol 4-(3,4-dichlórefenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenónu. Túto reakciu je možné vykonávať pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 120°C, prednostne od asi 40°C do asi 60 °C. Prednostný reakčný tlak závisí od použitého molárneho pomeru monometylamínu, ako tiež od tlaku par alkoholického rozpúšťadla, a zvyčajne bude v rozmedzí od asi atmosférického tlaku do asi 412,2 kPa. Reakcia sa najoptimálnejšie uskutočňuje v tlakovej nádobe, hoci bolo úspešne dosiahnuté prijatelné dokončenie reakcie za atmosférických podmienok. Reakcia za hore opísaných podmienok prebieha až dovtedy, keď je v podstate úplná, čo je zvyčajne asi 6 až asi 20 hodín.
Ako najvýhodnejšie rozpústadlá podporujúce reakciu pri spôsoboch podlá tohto vynálezu je možné uviest primárne, sekundárne alebo terciárne alkoholy, ako je etanol, metanol, izopropylalkohol, n-butanol a terc-butanol, ako tiež arylalkoholy, ako fenoly, substituované fenoly, benzylalkohol a substituované benzylalkoholy. Ako prednostné vlastnosti hore uvedených alkoholických rozpúštadiel je možné v tejto súvislosti spomenút nízky tlak par, ako tiež vysokú schopnost rozpúštat monometylamín. Tiež sa predpokladá, že minimálna rozpustnost požadovaného produktu (N-[4-(3,4-dichlórfenyl)~3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylidén]metánamínu) v takých rozpúštadlách prináša zlepšenú rýchlost reakcie, lahšiu filtračnú izoláciu produktu a optimálny výtažok.
Napriek tomu, že použitie dehydratačných činidiel, ako sú molekulárne sitá, nie je nutné, je tieto činidlá možné použit mimo destilát média na zlepšenie výtažku a rýchlosti pri ketimínovej reakcii.
Po dokončení ketimínovej reakcie za hore uvedených podmienok je požadovaný produkt, tzn. N-[4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidén]metánamín, možné izolovat jednoducho filtráciou alebo skoncentrovaním a/alebo vytesnením rozpúštadla iným vhodným rozpúštadlom, ako hexánom, a následným odfiltrovaním pevného ketimínového produktu.
V alternatívnom a prednostnom rozpracovaní sa výsledná zmes alkoholu a ketimínu prevedie priamo, bez izolácie, ďalej do nasledujúceho stupňa syntézy sertralínu, takže sa katalytická hydrogenácia ketimínu za vzniku zmesi racemického cis-sertralínu a racemického trans-sertralínu (tzn. medziproduktu vznikajúceho v tomto následnom stupni syntézy sertralínu) vykonáva v rovnakom alkohole ako rozpúšťadle. Hydrogenáciu na racemický cis-sertralín a racemický trans-sertralín je možné s úspechom realizovať po dokončení tvorby ketimínu, alebo súbežne s tvorbou ketimínu, redukčnou amináciou. Pri tomto redukčné aminačnom spôsobe sa nechá reagovať racemický 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenón s monometylamínom (ideálne 2,5 až 3,5 mol. ekv.) a vhodný hydrogenačný katalyzátor, ako je paládium na uhličitane vápenatom (zvyčajne až asi 20 % hmotn., vztiahnuté na východiskovú látku), pod atmosférou vodíka, v alkoholickom rozpúšťadle, ako rozpúšťadle definovanom hore, kým neskončí absorpcia vodíka alebo sa inak neukáže, že je reakcia dokončená. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od asi 20°C do asi 100°C, prednostne od asi 30°C do asi 70°C, za tlaku od asi 137,4 až asi 687 kPa, prednostne od asi 137,4 do asi 412,2 kPa. Za týchto podmienok sa racemický 4-(3,4-dichlórfenyl)—3,4-dihydro-l(2H)-naftalenón premení na racemický N-[4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H) -naftalenylidén]metánamín, ktorý sa bezprostredne redukuje na požadovanú zmes racemického cis-sertralínu a racemického trans-sertralínu.
Pri hydrogenačnej reakcii teplota leží prednostne v rozmedzí od asi 20 do asi 100’C a tlak vodíka leží prednostne v rozmedzí od asi 0 do asi 687 kPa. Najvýhodnejšie teplota leží v rozmedzí od asi 20 do asi 50’C a tlak vodíka v rozmedzí od asi 68,7 do 412,2 kPa.
Ako prednostné katalyzátory redukcie alebo redukčnej aminácie opísanej hore je možné uviesť platinu, paládium a iné katalyzátory na báze vzácnych kovov na nosičoch, ako sú uhlie, grafit, uhličitan vápenatý alebo iných takých nosičoch, ktoré sú v odbore katalytickej hydrogenácie dobre známe.
Po skončení redukčnej reakcie sa vykoná filtrácia, aby sa odstránil použitý katalyzátor. Nadbytok monometylamínu sa odstráni destiláciou a/alebo vytesnením pôvodného rozpúšťadla iným vhodným rozpúšťadlom, ako alternatívnym alkoholom, tetrahydrof uránom, metyletylketónom alebo toluénom.
Výsledný roztok racemického N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalénamínu je možné nechať reagovať s vhodnou kyselinou a požadovaný cis-N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalénamín izolovať filtráciou.
V alternatívnom rozpracovaní, ktorému sa venuje najväčšia prednost, je roztok racemického N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalénamínu možné chirálne rozštiepiť tak, že sa zmieša s vhodnou opticky čistou kyselinou, ako kyselinou (D)-(-)-mandľovou, čím sa získa mandelátová soľ cis-(+)-sertralinu, ktorú je možné izolovať filtráciou. Rozštiepenú soľ je potom možné hydrolyzovat za vzniku sertralínovej volnej bázy s rovnakou stereochémiou, ktorú je možné pri použití známych spôsobov následne premeniť na iné farmaceutický vhodné soľné formy sertralinu s rovnakou stereochémiou, ako je hydrochloridová soľ.
Pokiaľ sa, ako je to znázornené v schéme 3, hore opísaný spôsob vykonáva pri použití opticky čistého (alebo opticky obohateného) (+)-tetralónu ako východiskovej látky a pri reakčných podmienkach opísaných hore, získa sa opticky čistý (alebo opticky obohatený) sertralín imín vzorca Iľ, ktorý je potom možné premeniť, bez nutnosti osobitného stupňa optického štiepenia, na sertralínovú voľnú bázu, ktorú je možné ďalej premeniť na požadovanú hydrochloridovú soľ alebo inú soľ sertralínu.
4-( 3,4-Dichlórf enyl )-3,4-dihydro-l ( 2H) naf talenón, ketón, ktorý je východiskovou látkou pri spôsobe výroby ketimínu podľa tohto vynálezu, odborník v tomto odbore ľahko syntetizuje pri použití bežných reakčných činidiel a obvyklých spôsobov organickej syntézy, ako sú spôsoby opísané v W. M.
Welch, Jr. et al., US patent 4 536 518 alebo v Journal of Medicinal Chemistry, zv. 27, č. 11, str. 1506, 1984.
Ako je znázornené v schéme 3, použitie opticky čistého tetralónu ako východiskovej látky na reakciu, pri ktorej vzniká ketimín, odstraňuje nutnosť opticky štiepiť voľnú bázu racemického sertralínu v neskorších stupňoch syntézy, pretože ako reakcia, pri ktorej vzniká ketimín, tak i hydrogenácia/ redukčná aminácia, opísané hore prebiehajú za zachovania stereochémie.
Spôsob podľa tohto vynálezu predstavuje významne zjednodušený spôsob výroby N-metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidén)metánamínu z 4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenónu. Okrem toho tento nový spôsob, opísaný hore, uľahčuje získanie mandelátu (lS-cis)-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-l-naftalénamínu, tzn. mandelátovej soli sertralínu, ktorý je možné ľahko premeniť na sertralínovú voľnú bázu a iné farmaceutický vhodné soli sertralínu, spôsobom, ktorý umožňuje vypustiť niekoľko stupňov izolácie medziproduktov. Tento spôsob podľa vynálezu poskytuje hore uvedený ketimín v čistej forme a dobrom výťažku a súčasne je výhodný v tom, že umožňuje vyhnúť sa vedľajším produktom spojeným s katalyzátorom dehydrogenácie, ako je oxid titaničitý a hydrochlorid monometylamínu, a vyčerpanému molekulárnemu situ, ako je opísané hore. Predovšetkým eliminácia vedľajších produktov zlepšuje bezpečnosť i ekonomické parametre. Chlorid titaničitý je drahý a takisto nebezpečný. Správna a bezpečná manipulácia s medziproduktmi je rovnako nákladná. Okrem toho spôsob podľa vynálezu pri syntéze sertralínu umožňuje ketimínový medziprodukt nechať reagovať priamo d'alej v dvoch nasledujúcich stupňoch tejto syntézy, najlepšie v spoločnom rozpúšťadle, takže nie je nutné ketimínový medziprodukt izolovať, a zlepší sa tak celková ekonomická životaschopnosť priemyselnej výroby sertralínu.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba sertralín imínu cez prípravu sertralín mandelátu v etanole
Tetralón (63,6 g, 1 mol. ekv.) sa vo vhodnej tlakovej nádobe opatrenej miešadlom a zdrojom vodíka zmieša s etanolom (bezvodým, 2B, 250 ml). Výsledná zmes sa ochladí na 0°C a pod jej hladinu sa pridá monometylamín (21,1 g, 3,1 mol. ekv.). Reakčná zmes sa zahreje na 50 až 55°C a za týchto podmienok sa mieša asi 16 hodín, alebo tak dlho, kým, podía vhodnej analýzy, nedôjde k viac ako 95% konverzii na imín. Výsledná zmes sa potom ochladí na 20 až 22’C a pridá sa k nej katalytické paládium na uhličitane vápenatom (Pd/CaCO3) (1 až 2 hmotn., vztiahnuté na tetralón) a odfarbovacie uhlie (2 až 5 % hmotn., vztiahnuté na tetralón). Do reakčnej zmesi sa uvedie vodík až do tlaku asi 343,5 kPa. Obsah reakčnej nádoby sa zahrieva na 25 až 40 °C, aby sa urýchlila hydrogenácia. Reakcia sa nechá prebiehať až do skončenia absorpcie vodíka, alebo kým sa neukáže, že reakčná zmes obsahuje menej ako 3 % nezreagovaného tetralónu a imínu celkom. Po dokončení reakcie sa reakčná zmes ochladí ha menej ako 25°C a odfiltruje sa z nej uhlie a katalyzátor. Nadbytok monometylamínu sa potom odstráni oddestilovaním s etanolom pri zníženom tlaku. Pri tom sa pridáva čerstvý etanol (2B, bezvodý). Potom ako sa ukáže, že hladina zvyškového monometylamínu poklesla pod 0,1 % (hmotn./obj.) pridá sa kyselina mandlová (30,0 g, 0,9 mol. ekv.) a výsledná zmes sa zahreje k spätnému toku. Požadovaná mandelátová soí cis-(+)-sertralínu vykryštalizuje zo zmesi pri pomalom ochladení na asi 5°C, ktorým sa reguluje selektívna kryštalizácia. Produkt sa odfiltruje a opláchne chladeným etanolom. Enantiomérnu čistotu a celkovú čistotu je možné zvýšiť. prekryštalizovaním z etanolu, zatiaľ čo použitie uhlia pri prekryštalizovaní ďalej umožňuje ovplyvniť farbu produktu. Zvyčajne sa z tetralónu získa mandelát vo výťažku 38 % (po prekryštalizovaní), vztiahnuté na hmotnosť, východiskového racemického tetralónu.
Príklad 2
Výroba sertralín imínu cez prípravu sertralín mandelátu v metanole
Tetralón (63,6 g, 1 mol. ekv.) sa vo vhodnej tlakovej nádobe opatrenej miešadlom a zdrojom vodíka zmieša s metanolom (250 ml). Výsledná zmes sa ochladí na 0°C a pod jej hladinu sa pridá monometylamín (21,1 g, 3,1 mol. ekv.). Reakčná zmes sa zahreje na 50 až 55°C a za týchto podmienok sa mieša asi 16 hodín, alebo tak dlho, kým, podľa vhodnej ana lýzy nedôjde k viac ako 95% konverzii na imín. Výsledná zmes sa potom ochladí na 20 až 22°C a pridá sa k nej katalytické paládium na uhličitane vápenatom (Pd/CaCO3) (1 až 2 % hmotn., vztiahnuté na tetralón) a odfarbovacie uhlie (2 až 5 % hmotn. vztiahnuté na tetralón). Do reakčnej zmesi sa uvedie vodík až do tlaku asi 343,5 kPa. Obsah reakčnej nádoby sa zahrieva na 25 až 40°C, aby sa urýchlila hydrogenácia. Reakcia sa nechá prebiehať: až do skončenia absorpcie vodíka, alebo kým sa neukáže, že reakčná zmes obsahuje menej ako 3 % nezreagovaného tetralónu a imínu celkom. Po dokončení reakcie sa reakčná zmes ochladí na menej ako 25°C a odfiltruje sa z nej uhlie a katalyzátor. Nadbytok monometylamínu sa potom odstráni oddestilovaním s metanolom pri zníženom tlaku. Pri tom sa pridáva čerstvý metanol. Potom ako sa ukáže, že hladina zvyško19 vého monometylamínu poklesla pod 0,1 % (hmotn./obj.), pridá sa kyselina mandlová (30,0 g, 0,9 mol. ekv.) a výsledná zmes sa zahreje k spätnému toku. Požadovaná mandelátová sol cis-(+)-sertralínu vykryštalizuje zo zmesi pri pomalom ochladení na asi -10“C. Produkt sa odfiltruje a opláchne chladeným metanolom. Enantiomérnu čistotu a celkovú čistotu je možné zvýšit prekryštalizovaním z metanolu alebo etanolu, zatial čo použitie uhlia pri prekryštalizovaní umožňuje ďalej ovplyvniť farbu produktu. Zvyčajne sa z tetralónu pri použití metanolu ako rozpúšťadla získa mandelát vo výťažku 32 % (po prekryštalizovaní ).
Príklad 3
Výroba imínu v izopropylalkohole
Tetralón (165 g, 1 mol. ekv.) sa vo vhodnej tlakovej nádobe zmieša s izopropylalkoholom (700 ml). Vzniknutá zmes sa ochladí na -5 až -10°C a pridá sa k nej monometylamín (60,2 g,
3,4 mol. ekv.). Výsledná zmes sa 16 hodín zahrieva na 85 až 100°C, keď sa ukáže, že došlo k 95% konverzii imínu. Zmes sa potom 24 hodín chladí na -15’C. Filtráciou sa izoluje produkt v asi 92% výťažku s asi 95% čistotou. Pri alternatívnom uskutočnení tohto spôsobu sa k ochladenej reakčnej zmesi pridá katalytické paládium na uhličitane vápenatom a odfarbovacie uhlie, a imín sa hydrogenuje na volnú bázu racemického sertralínu podobným spôsobom, aký je opísaný hore pre spôsob výroby pri použití etanolu a metanolu.
Príklad 4
Redukčná aminácia za vzniku volnej bázy racemického sertralínu v etanole
Tetralón (120 g, 1 mol. ekv.) sa vo vhodnej tlakovej nádobe zmieša s etanolom (2B, bezvodým, 600 ml). Obsah nádoby sa ochladí na 0°C a pridá sa k nemu monometylamín (43 g, 3,4 mol. ekv.) a katalytické paládium na uhličitane vápenatom (3 % hmotn., vztiahnuté na tetralón). Nádoba sa za zahrievania na 50°C natlakuje vodíkom na 343,5 kPa. Reakčná zmes sa za týchto podmienok udržuje asi 10 hodín, keď je v nej zvyčajne pozorované 92 % cis plus trans racemického sertralinu, asi 4,5 % tetralónu, 2 % imínu a menej ako 1 % dechlórovaných vedíajších produktov. Katalyzátor sa odfiltruje a zmes sa podrobí destilácii, aby sa odstránil nadbytok monometylamínu. Po prdavku kyseliny mandíovej (65,8 g, 0,9 mol. ekv.) sa izoluje produkt v podobnom výťažku a kvalite ako pri hore opísanej výrobe sertralín mandelátu v etanole (príklad 1).
Príklad 5
Príprava sertralín imínu v propylalkohole
Tetralón (140 g, 1 mol. ekv.) sa vo vhodnej tlakovej nádobe zmieša s n-propanolom (700 ml). Výsledná zmes sa ochladí na -5°C a pridá sa k nej monometylamín (100 g, 6,7 mol. ekv.). Reakčná zmes sa zahreje na 100°C, za týchto podmienok 12 hodín mieša a potom ochladí na -15°C. Filtráciou sa izoluje produkt v 92 % výťažku s viac ako 95% čistotou.
Príklad 6
Výroba sertralín imínu cez prípravu racemického sertralín hydrochloridu v etanole
Tetralón (63,6 g, 1 mol. ekv.) sa vo vhodnej tlakovej nádobe opatrenej miešadlom a zdrojom vodíka zmieša s etanolom (bezvodým, 2B, 250 ml). Výsledná zmes sa ochladí na 0°C a pod jej povrch sa pridá monometylamín (21,1 g, 3,1 mol. ekv.). Re· akčná zmes sa zahreje na 50 až 55°C a za týchto podmienok mieša asi 16 hodín, alebo tak dlho, kým, podlá vhodnej analýzy, nedôjde k viac ako 95% konverzii na imín. Výsledná zmes sa potom ochladí na 20 až 22’C a pridá sa k nej katalytické paládium na uhličitane vápenatom (Pd/CaC03) (1 až 2 % hmotn., vztiahnuté na tetralón) a odfarbovacie uhlie (2 až 5 hmotn., vztiahnuté na tetralón). Do reakčnej zmesi sa zavedie vodík až do tlaku asi 343,5 kPa. Obsah reakčnej nádoby sa zahrieva na 25 až 40’C, aby sa urýchlila hydrogenácia. Reakcia sa nechá prebiehať až do skončenia absorpcie vodíka, alebo kým sa neukáže, že reakčná zmes obsahuje menej ako 3 % nezreagovaného tetralónu a imínu celkom. Po dokončení reakcie sa reakčná zmes ochladí na menej ako 25°C a odfiltruje sa z nej uhlie a katalyzátor. Nadbytok monometylamínu sa potom odstráni oddestilovaním s etanolom pri zníženom tlaku. Pri tom sa pridáva čerstvý etanol (2B, bezvodý). Po prídavku kyseliny chlorovodíkovej (35%,
21,5 g, 1 mol. ekv.) sa filtráciou izoluje racemický sertralín hydrochlorid. Enantiomérnu čistotu a celkovú čistotu je možné zvýšiť prekryštalizovaním z metanolu, zatial čo použitie uhlia pri prekryštalizovaní umožňuje ďalej ovplyvniť farbu produktu. Zvyčajne sa z tetralónu získa hydrochloridová sol racemického N-metyl-4- ( 3,4-dichlórf enyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalénamínu vo výťažku 85 % (po prekryštalizovaní), vztiahnuté na hmotnosť východiskového racemického tetralónu. Alternatívne sa etanolický roztok racemickej volnej bázy destiluje pri zníženom tlaku, aby sa odstránil monometylamín, pričom sa etanol v podstate nahradí tetrahydrofuránom. Po prídavku kyseliny chlorovodíkovej (35 %, 21,5 g, 1 mol. ekv.) sa filtráciou izoluje racemický sertralín hydrochlorid spôsobom, ktorý je opísaný hore pre postup s etanolom. Enantiomérnu čistotu a celkovú čistotu je možné zvýšiť prekryštalizovaním z metanolu, zatial čo použitie uhlíka pri prekryštalizovaní umožňuje regulovať farbu produktu. Výťažok je asi 85 %.
Všetky patenty, patentové prihlášky a publikácie sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Opis osobitných uskutočnení rozsah vynálezu nijak neobmedzuje. Tieto uskutočnenia slúžia iba na ilustráciu jedno tlivých aspektov tohto vynálezu, do ktorého rozsahu rovnako spadajú funkčné ekvivalenty látok a spôsobov.
Claims (22)
1. Spôsobvýroby N-[4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenylidénjmetánamínu vzorca II (±) (II) vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu
4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenónu vzorca I (±) s monometylamínom v alkoholickom rozpúštadle zvolenom z primárnych, sekundárnych a terciárnych alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka a reťazcom priamym alebo rozvetveným a iných alkoholov, ktorých teplota varu je za reakčných podmienok vyššia ako asi 55“C a v ktorých je monometylamín rozpustný.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa ketimínový produkt vzorca II, ktorý pri takej reakcii vzniká, hydrogenuje za vzniku zmesi racemického cis-sertralínu a racemického trans-sertralínu.
3. Spôsob výroby opticky čistého (+)-enantioméru N-[4-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidén]metánamínu vzorca II' (+) alebo opticky obohatenej (+)-zmesi (+)- a (-)-enantiomérov tejto zlúčeniny, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu opticky čistého (+)-enantioméru 4-(3,4-dichlórfenyl)~ -3,4-dihydro-l(2H)-naftalenónu vzorca ľ (ľ ) (+) alebo opticky obohatenej (+)-zmesi jeho (+)- a (-)-enantiomérov s monometylamínom v rozpúšťadle zvolenom z primárnych, sekundárnych a terciárnych alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka a retazcom priamym alebo rozvetveným a iných alkoholov, ktorých teplota varu je za reakčných podmienok vyššia ako asi 55°C a v ktorých je monometylamín rozpustný.
4. Spôsob podľa· nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa opticky čistý alebo opticky obohatený ( + )-ketimínový produkt vzorca 11' alebo opticky obohatená ( + )zmes (+)- a (-)-enantiomérov tejto zlúčeniny, vznikajúca pri takej reakcii, hydrogenuje za vzniku opticky čistej (+)-zmesi cis-(+)-sertralínu a trans-(+)-sertralínu, alebo opticky obohatenej (+)-zmesi cis-(+)-sertralínu, trans-(+)-sertralínu, cis-(-)-sertralínu a trans-(-)-sertralínu.
5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa použije nadbytok monometylamínu vzhľadom na východiskový tetralón.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote od asi 50 do asi 120’C a za tlaku v rozmedzí od asi atmosférického tlaku do asi 687 kPa.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené z metanolu, etanolu, n-propanolu, izopropylalkoholu, n-butanolu, terc-butanolu, fenolu a benzylalkoholu.
8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je metanol.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je izopropylalkohol.
10. Spôsob podía nároku 1,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je n-propanol.
11. Spôsob podía nároku 1,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je etanol.
12. Spôsob podía nároku 2,vyznačujúci sa tým, že sa ketimínový produkt vzorca II hydrogenuje in situ v rovnakom alkohole, v akom bol pripravený, za vzniku zmesi racemického cis-sertralínu a racemického trans-sertralínu.
13. Spôsob podía nároku 3,vyznačujúci sa tým, že sa použije nadbytok monometylamínu vzhíadom na východiskový tetralón.
14. Spôsob podía nároku 3,vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote od asi 50 do asi 120’C a za tlaku v rozmedzí od asi atmosférického tlaku do asi 687 kPa.
15. Spôsob podía nároku 3,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené z metanolu, etanolu, n-pro panolu, izopropylalkoholu, n-butanolu, terc-butanolu, fenolu a benzylalkoholu.
16. Spôsob podía nároku 3,vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je metanoi.
17. Spôsob podía nároku 3,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je izopropylalkohol.
18. Spôsob podía nároku 3,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je n-propanol.
27
19. Spôsob podía nároku 3,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je etanol.
20. Spôsob podía nároku 4,vyznačujúci sa tým, že sa ketimínový produkt vzorca II' hydrogenuje in situ v rovnakom alkohole, v akom bol pripravený, za vzniku opticky čistej zmesi cis-(+)-sertralínu a trans-(+)-sertralínu, alebo opticky obohatenej (+)-zmesi cis-(+)-sertralínu, cis-(-)-setralínu, trans-(t)-sertralínu a trans-(-)-sertralínu.
21. Spôsob výroby zmesi racemického cis-sertralínu a racemického trans-sertralínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca I, znázorneného v nároku 1, s monometylamínom, plynným vodíkom a hydrogenačným katalyzátorom v rozpúšťadle zvolenom z primárnych, sekundárnych a terciárnych alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka a reťazcom priamym alebo rozvetveným a iných alkoholov, ktorých teplota varu je za reakčných podmienok vyššia ako asi 55°C a v ktorých je monometylamín rozpustný.
22. Spôsob výroby opticky čistej (+)-zmesi cis-(+)-sertralínu a trans-(+)-sertralínu, alebo opticky obohatenej (+)-zmesi cis-(+)-sertralínu, trans-(+)-sertralínu, cis-(-)-sertralínu a trans-(-)-sertralínu, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca ľ, znázorneného v nároku 3, s monometylamínom, plynným vodíkom a hydrogenačným katalyzátorom v rozpúšťadle zvolenom z primárnych, sekundárnych a terciárnych alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka a reťazcom priamym alebo rozvetveným a iných alkoholov, ktorých teplota varu je za reakčných podmienok vyššia ako asi 55°C a v ktorých je monometylamín rozpustný.
01-1641-01-Ma
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7160098P | 1998-01-16 | 1998-01-16 | |
PCT/IB1998/001619 WO1999036394A1 (en) | 1998-01-16 | 1998-10-15 | Novel process for preparing a ketimine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK10182000A3 true SK10182000A3 (sk) | 2002-06-04 |
Family
ID=22102365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1018-2000A SK10182000A3 (sk) | 1998-01-16 | 1998-10-15 | Spôsob výroby ketimínu |
Country Status (48)
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU226423B1 (en) * | 1998-05-05 | 2008-12-29 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative |
ATE272611T1 (de) * | 1998-10-30 | 2004-08-15 | Ciba Sc Holding Ag | Verfahren zur herstellung von ketiminen |
EP1637515A1 (en) * | 1998-11-27 | 2006-03-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride polymorphs |
IN185109B (sk) * | 1999-09-01 | 2000-11-18 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | |
CN1250522C (zh) * | 1999-11-16 | 2006-04-12 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 制备酮亚胺的方法 |
WO2001036378A1 (en) | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of ketimines |
IN187170B (sk) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
AU4363401A (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-24 | Teva Pharma | Novel process for preparing (+)-cis-sertraline |
CA2448300A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Orion Corporation Fermion | Process for preparing sertraline intermediates |
US6723878B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-04-20 | Orion Corporation Fermion | Method for preparing sertraline |
KR20030061474A (ko) * | 2002-01-14 | 2003-07-22 | 한미약품 주식회사 | 서트랄린 제조용 중간체로서 사용되는 시스-라세메이트화합물의 개선된 제조방법 |
EP1885683A2 (en) | 2005-06-03 | 2008-02-13 | Hetero Drugs Limited | A highly stereoselective synthesis of sertraline |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
US4855500A (en) * | 1988-05-04 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a ketimine |
HU226424B1 (en) | 1998-05-05 | 2008-12-29 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline |
-
1998
- 1998-06-24 IN IN8499DE1998 patent/IN191358B/en unknown
- 1998-10-15 US US09/380,562 patent/US6232500B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 DE DE69810815T patent/DE69810815T2/de not_active Revoked
- 1998-10-15 PL PL341648A patent/PL192489B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 HU HU0101253A patent/HUP0101253A3/hu unknown
- 1998-10-15 SI SI9830331T patent/SI1047666T1/xx unknown
- 1998-10-15 CZ CZ20002594A patent/CZ20002594A3/cs unknown
- 1998-10-15 EA EA200000661A patent/EA004952B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 AU AU92786/98A patent/AU747861B2/en not_active Ceased
- 1998-10-15 PT PT98945508T patent/PT1047666E/pt unknown
- 1998-10-15 WO PCT/IB1998/001619 patent/WO1999036394A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-15 EP EP98945508A patent/EP1047666B1/en not_active Revoked
- 1998-10-15 UA UA2000074225A patent/UA55504C2/uk unknown
- 1998-10-15 KR KR1020007007730A patent/KR100362788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 CA CA002315761A patent/CA2315761C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 IL IL13688898A patent/IL136888A0/xx active IP Right Grant
- 1998-10-15 ID IDW20001367A patent/ID24971A/id unknown
- 1998-10-15 SK SK1018-2000A patent/SK10182000A3/sk unknown
- 1998-10-15 ES ES98945508T patent/ES2186226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 DK DK98945508T patent/DK1047666T3/da active
- 1998-10-15 TR TR2000/02065T patent/TR200002065T2/xx unknown
- 1998-10-15 BR BR9814248-8A patent/BR9814248A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-15 JP JP2000540112A patent/JP3533179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 RS YUP-443/00A patent/RS49773B/sr unknown
- 1998-10-15 NZ NZ505027A patent/NZ505027A/xx unknown
- 1998-10-15 AT AT98945508T patent/ATE231121T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 CN CN98813087A patent/CN1121381C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-22 PA PA19988461901A patent/PA8461901A1/es unknown
- 1998-10-26 HN HN1998000167A patent/HN1998000167A/es unknown
- 1998-11-09 GT GT199800176A patent/GT199800176A/es unknown
- 1998-11-30 CO CO98070715A patent/CO5040154A1/es unknown
-
1999
- 1999-01-11 PE PE1999000023A patent/PE20000171A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-11 EG EG2799A patent/EG21515A/xx active
- 1999-01-13 MA MA25427A patent/MA24744A1/fr unknown
- 1999-01-13 MY MYPI99000116A patent/MY132956A/en unknown
- 1999-01-13 TW TW088100478A patent/TW505624B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 TN TNTNSN99004A patent/TNSN99004A1/fr unknown
- 1999-01-13 UY UY25348A patent/UY25348A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 DZ DZ990006A patent/DZ2705A1/xx active
- 1999-01-14 AP APAP/P/1999/001441A patent/AP956A/en active
- 1999-01-15 ZA ZA9900278A patent/ZA99278B/xx unknown
- 1999-01-15 AR ARP990100129A patent/AR016168A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-06-16 IS IS5538A patent/IS5538A/is unknown
- 2000-06-19 IL IL136888A patent/IL136888A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 OA OA1200000193A patent/OA11439A/en unknown
- 2000-07-14 NO NO20003625A patent/NO20003625L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-14 HR HR20000473A patent/HRP20000473A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-07 BG BG108878A patent/BG64647B1/bg unknown
- 2000-08-07 BG BG104669A patent/BG64621B1/bg unknown
-
2001
- 2001-04-10 HK HK01102504A patent/HK1032039A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7563931B2 (en) | Process for preparation of phenethylamine derivatives | |
EP2403823B1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process | |
SK10182000A3 (sk) | Spôsob výroby ketimínu | |
RU2181358C2 (ru) | Способ получения сертралина из хирального тетралона | |
WO2014005546A1 (zh) | 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物 | |
WO2001016089A1 (en) | A process for the preparation of cis-(1s,4s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthaleneamine hydrochloride | |
WO2006067808A1 (en) | An improved process for production of intermediate of antidepressant agent | |
US20130150622A1 (en) | Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts | |
MXPA00006986A (en) | Novel process for preparing a ketimine | |
WO2013105109A1 (en) | Process for the preparation of tapentadol | |
CA2448499A1 (en) | A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine | |
US6723878B2 (en) | Method for preparing sertraline | |
EP1238965B1 (en) | A process for the preparation of 1-(2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl)cyclohexanol | |
JP4049544B2 (ja) | 光学活性1−(フルオロフェニル)エチルアミンの製造方法 | |
WO2012098044A1 (en) | Process for the preparation of n,n-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate | |
EA009659B1 (ru) | Способ получения иминного промежуточного соединения | |
EP3160937A1 (en) | A novel method for synthesis of optically pure beta-amino alcohols | |
EP2476665A1 (en) | Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate | |
CZ20002085A3 (cs) | Způsob přípravy sertralinu z chirálního tetralonu |