HRP20000473A2 - Novel process for preparing a ketamine - Google Patents
Novel process for preparing a ketamine Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000473A2 HRP20000473A2 HR20000473A HRP20000473A HRP20000473A2 HR P20000473 A2 HRP20000473 A2 HR P20000473A2 HR 20000473 A HR20000473 A HR 20000473A HR P20000473 A HRP20000473 A HR P20000473A HR P20000473 A2 HRP20000473 A2 HR P20000473A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- sertraline
- cis
- mixture
- monomethylamine
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 title 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MGBVAZJASCWJGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-imine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=NC)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MGBVAZJASCWJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- VGKDLMBJGBXTGI-SJKOYZFVSA-N (1r,4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJKOYZFVSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 10
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- MGBVAZJASCWJGJ-LBPRGKRZSA-N (4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-imine Chemical compound C1([C@@H]2CCC(C3=CC=CC=C32)=NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MGBVAZJASCWJGJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- -1 ketimine compound Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(NC)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- GPBNEZFEHRXEKC-UHFFFAOYSA-N methanamine oxygen(2-) titanium(4+) hydrochloride Chemical compound Cl.CN.[O-2].[O-2].[Ti+4] GPBNEZFEHRXEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 5-[[4-(3-acetamidophenyl)phenyl]methyl]-n-[(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(CC3=C(N=CO3)C(=O)N[C@@H]3[C@H](C3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000035425 carbon utilization Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Description
Stanje tehnike
Ovaj izum se odnosi na novi, jednostavniji postupak za dobivanje poznatog ketiminskog spoja. Specifično, izum se odnosi na sintezu N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]metanamina, koji je kritični intermedijer u proizvodnji cis-(1S)(4S)-N-metil-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (sertralin). Sertralin hidroklorid je aktivni sastojak Zoloft antidepresanta.
Do danas najšire korišten način za komercijalnu proizvodnju N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]metanamina koji vodi do cis-(1S)(4S)-N-metil-4(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (sertralin), obuhvaća reakciju kondenzacije 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-1(2H)-naftalenona sa monometilaminom, koja je katalizirana pomoću titan tetraklorida, kao što su opisali W.R. Welch Jr. i suradnici u US patentu br. 4,536,518, i u "Journal Medicinal Chemistry", svezak 27, br. 11, str. 1508, 1984. Međutim, briga o sigurnosti (uslijed ekstremne reaktivnosti sa vodom) i opasnih sporednih produkata (uglavnom, titan dioksid monometilamin hidroklorid) koji su vezani sa primjenom titan tetraklorida, potiču razvijanje alternativnih dehidracijskih agenasa koji trebaju eliminirati formiranje opasnih sporednih produkata. Prednosti koje su vezane sa eliminiranjem formiranja čvrstog sporednog produkta uključuju ne samo poboljšanu sigurnost, već također i poboljšanu produktivnost koja je vezana sa eliminiranjem potrebe za filtriranjem sporednog produkta iz reakcijske sredine. Postupak filtriranja titan dioksid monometilamin hidroklorida na običnim komercijalno dostupnim uređajima za izoliranje zahtjeva mnogo vremena.
Alternativni put do N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]metanamina opisao je J.C. Spavins u US patentu br. 4,855,500, gdje se koriste dehidracijske karakteristike odgovarajućih molekulskih sita radi potpomaganja kondenzacijske reakcije između 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona i monometilamina. Odgovarajući tip molekulskih sita (specifično onih koji imaju veličinu pora od oko 3 Angstrema) kontaktiraju in situ sa smjesom 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona i monometilamina, i apsorbiraju vodu koja se formira u reakciji kondenzacije. Kada uglavnom posve završi željena reakcija kondenzacije uz formiranje N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]metanamina, voda koja je zasitila molekulsko sito mora biti uklonjena iz produkta koji sadrži otopinu pomoću filtriranja, prije izoliranja ketiminskog produkta. Čak što više, korišteno sito obično se mora regenerirati, tim prije ako se to sito treba ponovo koristiti.
Postupak prema ovom izumu osigurava novi i primjenljiv sintetički put do N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]metanamina, koji je poznat intermedijer u sintezi sertralina. Ovaj novi put obuhvaća kondenzacijsku reakciju između 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona i monometilamina u otapalu takvom kao što je alkanol ili smjesa dva ili više alkanola. Priroda otapala i otopljivosti N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]metanamina u otapalu je takva da je reakcijska ravnoteža favorizirano i naglašeno pomaknuta prema ketiminskom produktu, odnosno N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden] metanaminu. Željeni ketimin se tako dobiva sa prihvatljivom čistoćom i sa visokim prinosom, bez da se zahtjeva dodavanje heterogenog katalizatora, takvog kao što je, na primjer, molekulsko sito. Uslijed toga ovaj novi, jednostupanjski prilaz sintezi N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]metanamina iz 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona eliminira naprijed spomenute nedostatke koji su vezani sa primjenom titan tetraklorida. Čak što više, potreba za dodavanjem dehidracijskog agensa (na primjer, titan tetraklorida ili molekulskog sita ili drugog takvog aditiva koji potpomaže dehidraciju) je eliminirana, što je vezano sa potrebom za uklanjanje sporednih produkata ili istrošenog sita iz reakcijske smjese završene reakcije.
Kratki opis izuma
Ovaj izum se odnosi na postupak za dobivanje N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden] metanamina, koji je prikazan formulom
[image] ,
a koji obuhvaća reagiranje 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona, koji je prikazan ovdje niže i također ovdje označen kao "tetralon"
[image] ,
sa monometilaminom u alkoholnom otapalu koji se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili razgranatih (C1-C6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju točku ključanja, pod reakcijskim uvjetima, koja je veća od oko 55 °C, i u kojem je monometilamin otopljiv.
Primjeri prikladnih otapala za primjenu u postupcima ovog izuma su benzil alkohol, fenol, etanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, izobutanol, n-butanol i metanol.
Poželjna otapala za primjenu u postupcima izuma su alkoholi, kao što je definirano naprijed, koji imaju tlak isparivanja koji je oko 1 atmosfere ili niži pod reakcijskim uvjetima.
Još specifičnija realizacija ovog izuma se odnosi na postupak koji je opisan iznad, gdje se ketimin produkt formule II koji se formira u takvom postupku hidrogenizira, radi dobivanja smjese racemskog cis setralina i racemskog trans sertralina.
Termini "sertralin" i "cis (+) sertralin", kako je korišteno ovdje oba se odnose na cis-(1S)(4S)-N-metil-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamin.
Termin "trans (+) sertralin" kako je korišteno ovdje se odnosi na trans-(1R)(4S)-N-metil-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamin.
Termin "cis (-) sertralin" kako je korišteno ovdje se odnosi na cis-(1R)(4R)-N-metil-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamin.
Termin "trans (-) sertralin" kako je korišteno ovdje se odnosi na trans-(1S)(4R)-N-metil-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamin.
Termin "racemski cis sertralin", kako je korišteno ovdje se odnosi na optički neaktivnu smjesu cis (+) sertralina i cis (-) sertralina.
Termin "racemski trans sertralin", kako je korišteno ovdje se odnosi na optički neaktivnu smjesu trans (+) sertralina i trans (-) sertralina.
Termin "racemski sertralin", kako je korišteno ovdje se odnosi na optički neaktivnu smjesu racemsku cis sertralina i racemskog trans sertralina.
Ovaj izum se također odnosi na postupak za dobivanje optičkog čistog (+) enentiomera N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]metanamina, koji je prikazan formulom
[image] ,
ili po izboru obogaćene (+) smjese (+) i (-) enantiomera iste po istom redoslijedu,
koji obuhvaća reagiranje optičkog čistog (+) enantiomera 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona, koji je dat ovdje niže
[image] ,
ili po izboru obogaćene (+) smjese (+) i (-) enantiomera iste po istom redoslijedu,
sa monometilaminom u alkoholnom otapalu koji se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili razgranatih (C1-C6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju točku ključanja, pod reakcijskim uvjetima, koja je veća od oko 55 °C, i u kojem je monometilamin otopljiv.
Još specifičnija realizacija izuma odnosi se na postupak koji je opisan neposredno ovdje naprijed, gdje se optički čist ili optički obogaćen (+) ketiminski produkt formule II' koji se formira u takvom postupku hidrogenizira, radi dobivanja optički čiste (+) smjese cis (+) sertrilin i trans (+) sertralina ili optički obogaćene (+) smjese cis (+) sertralina, trans (+) sertralina, cis (-) sertralina i trans (-) sertralina.
Izum se također odnosi na postupak za dobivanje smjese racemskog cis sertralina i racemskog trans sertralina, naznačen time, što obuhvaća reagiranje spoja formule I, kako je prikazano naprijed, sa monometilaminom, vodikovim plinom (na primjer, pod atmosferom vodika) i hidrogenizacijskim katalizatorom u otapalu koji se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili razgranatih (C1-C6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju točku ključanja, pod reakcijskim uvjetima, koja je veća od oko 55 °C, i u kojem je monometilamin otopljiv.
Ovaj izum se također odnosi na postupak za dobivanje optički čiste (+) smjese cis (+) sertralina i trans (+) sertralina ili optički obogaćene (+) smjese cis(+) sertralina, trans (+) sertralina, cis (-) sertralina i trans (-) sertralina, naznačen time, što obuhvaća reagiranje spoja formule I', kako je prikazano naprijed, sa monometilaminom, vodikovim plinom (na primjer, pod atmosferom vodika) i hidrogenizacijskim katalizatorom u otapalu koji se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili razgranatih (C1-C6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju točku ključanja, pod reakcijskim uvjetima, koja je veća od oko 55 °C, i u kojem je monometilamin otopljiv.
Druge još specifičnije realizacije ovog izuma odnose se na gornje postupke gdje se otapalo bira između fenola, benzil alkohola, etanola, n-propanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, izobutanola i metanola. Kako je korišteno ovdje, termin (C1-C6)alkil se odnosi na zasićen ugljikovodični radikal normalnog lanca, razgranatog ili cikličnog lanca, koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljika, i na zasićen (C1-C6) ugljikovodični radikal koji sadrži normalne i ciklične lance ali i razgranate grupe.
Detaljni opis izuma
Postupak ovog izuma, isto kao i korištenje ketiminskih produkata takvih postupaka u sintezi setralina, ilustrirani su u slijedećim shemama i opisu koji slijedi.
[image]
[image]
[image]
[image]
U skladu sa postupkom ovog izuma, reakcija radi formiranja ketimina obično se izvodi poželjno u nižem alkanolnom otapalu. Poželjno se izvodi uz korištenje viška monometilamina sa obzirom na 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenon. Najpoželjnije se izvodi uz korištenje etanola kao otapala i području između 2,5 i 9,5 mola monometil amina na mol 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-anftalenona. Ova reakcija se izvodi na temperaturama koje idu od približno sobne temperature do približno 120 °C. Poželjno se izvodi na temperaturi između oko 40 °C i oko 60 °C. Poželjni reakcijski tlak zavisiti će od molskog odnosa korištenog monometil amina, kao i tlaka isparivanja alkoholnog otapala, i najčešće će biti u području od oko atmosferskog tlaka do oko 413,685 kPa (60 psi). Reakcija se najoptimalnije vrši u posudi za rad pod tlakom, iako se mogu uspješno primjenjivati i atmosferski uvjeti radi postizanja prihvatljivog završavanja reakcije. Reakcija se nastavlja pod uvjetima koji su opisani naprijed tokom vremena potpunog odvijanja, koje je najčešće u području od oko 6 sati do oko 12 sati.
Najpoželjnija otapala koja potpomažu reagiranje za primjenu u ovoj prijavi uključuju primarne, sekundarne ili tercijarne alkohole, takve kao što su etanol, metanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol isto kao i aril alkohole, takve kao što su fenoli, supstituirani fenoli, benzil alkohol, supstituirani benzil alkoholi. Poželjne karakteristike gornjih alkoholnih otapala u vezi sa ovim uključuju tlak isparivanja kao i visoku otopljivost monometilamina. Također se vjeruje da minimalna otopljivost željenog produkta (N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]-metanamin) u takvim otapalima favorizira reakcijsku brzinu, isto kao i što čini lakšim izoliranje produkta putem filtriranja, te osigurava optimalni prinos.
Agensi za dehidriranje, takvi kao što su molekulska sita, iako nisu zahtjevani, mogu se koristiti izvana u sredini destilata radi poboljšanja željenog ketiminskog reakcijskog prinosa i brzine.
Po završetku ketiminske reakcije pod naprijed specificiranim uvjetima, željeni produkt, odnosno N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]-metanamin, može biti izoliran na jednostavan način pomoću filtriranja, ili putem koncentriranja i/ili zamjene otapala sa drugim odgovarajućim otapalom, takvim kao što je heksan, što je praćeno sa filtriranjem čvrstog ketiminskog produkta.
Alternativno, i poželjno, dobivena alkoholna ketiminska smjesa se dalje direktno tretira, bez izoliranja, u slijedećem sintetičkom stupnju u proizvodnji sertralina, tako da se katalitička hidrogenizacija ketimina radi dobivanja smjese racemskog cis i racemskog trans sertralina (intermedijer u slijedećem stupnju u sintezi sertralina) vrši sa istim alkoholom kao otapalom. Hidrogenizacija u racemski cis i racemski trans sertralin može se izvesti uspješno bilo nakon što se završi formiranje ketimina, bilo istovremeno sa formiranjem ketimina, na način reduktivne aminacije. Reduktivna aminacija obuhvaća sjedinjavanje racemskog 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona sa monometilaminom (idealno 2,5 do 3,5 molska ekvivalenta) i sa prikladnim hidrogenacijskim katalizatorom, takvim kao što je Pd/CaCO3 (obično do oko 20 % u odnosu na polazni materijal), pod atmosferom vodika, u alkoholnom otapalu, kao što je definirano naprijed, dok ne prestane potrošnja vodika ili dok se na drugi način ne pokaže da je reakcija završena.
Ova reakcija se obično izvodi na temperaturi od oko 20 °C do oko 100 °C, poželjno od oko 30 °C do oko 70 °C, na tlaku od oko 137,895 kPa (20 psi) do oko 689,476 kPa (100 psi), poželjno od oko 137,895 kPa (20 psi) do oko 413,685 kPa (60 psi). Pod ovim uvjetima, racemski 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenon se prevodi u racemski N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]-metanamin i odmah se reducira u željenu smjesu racemskog cis sertralina i racemskog trans sertralina.
Poželjno područje temperature za reakciju hidrogenizacije je od oko 20 °C do oko 100 °C, a poželjno područje tlakova hidrogenizacije je od oko 0 kPa (0 psi) do oko 689,476 kPa (100 psi). Najpoželjnije temperature su u području od oko 20 °C do oko 50 °C, a najpoželjniji tlakovi vodika su u području od oko 68,948 kPa (10 psi) do oko 413,685 kPa (60 psi).
Poželjni katalizatori za readukciju ili reduktivnu aminaciju koji su opisani naprijed uključuju platinu, paladij i druge promotorske plemenite metale na nosaču, takvom kao što je ugljik, kalcij karbonat ili drugi takvi nosači od kojih su svi dobro poznati u industriji katalitičke hidrogenizacije.
Poslije završetka reakcije redukcije, vrši se postupak filtriranja radi uklanjanja katalizatora. Višak monometilamina se uklanja putem destilacije i/ili zamjene originalnog otapala sa drugim prikladnim otapalom takvim kao što je alternativni alkohol, tetrahidrofuran, metil etil keton ili toluen.
Dobivena otopina racemskog N-metil-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina može se tretirati sa odgovarajućom kiselinom, a željena cis-N-metil-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenaminska sol se izolira pomoću filtriranja.
Alternativno, i najpoželjnije, otopina racemskog N-metil-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina može biti kiralno razložena pomoću sjedinjavanja sa optički čistom kiselinom, takvom kao što je (D)(-)-mandelska kiselina radi dobivanja mandelatne soli cis(+) sertralina, koja tada može biti izolirana pomoću filtriranja. Razložena sol tada može biti hidrolizirana radi formiranja sertralinske slobodne baze koja ima istu stereokemiju, i koja tada može biti prevedena u druge farmaceutski prihvatljive oblike soli sertralina koji imaju istu stereokemiju, uključujući hidrokloridnu sol, uz korištenje postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovom području tehnike.
Ako se, kako što je ilustrirano u shemi 3, gornji postupak izvodi uz korištenje optički čistog (ili optički obogaćenog) (+) tetralona kao polaznog materijala i reakcijskih uvjeta koji su opisani naprijed, reakcija će dati optički čisti (ili optički obogaćen) (+) sertralinski imin formule II', koji tada može biti preveden, bez da se zahtjeva poseban stupanj razlaganja, u sertralinsku slobodnu bazu, koja tada može biti prevedena u željenu hidrokloridnu sol ili drugu sertralinsku sol.
4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenon keton, koji je polazni materijal za postupak formiranja ketimina ovog izuma, lako se može sintetizirati od strane stručnjaka u ovom području tehnike uz korištenje uobičajenih kemijskih reagenasa i uobičajenih postupaka organske sinteze, takvih kao što su oni koje su opisali W.M. Welch, Jr., i suradnici u US patentu br. 4,536,518, ili u "Journal of Medical Chemistry", svezak 27, br. 11, str. 1506, 1984.
Kako je ilustrirano u shemi 3, korištenje optički čistog tetralona kao polaznog materijala za reakciju formiranja ketimina eliminira kasniju potrebu za postojanjem razlaganja slobodne baze racemskog sertralina u postupku, zato što se obje reakcije, tj. reakcija formiranja ketimina i reakcije hidrogenizacije/reduktivne aminacije koje su opisane naprijed, vrše sa očuvanjem stereokemije.
Novi postupak ovog izuma osigurava značajno pojednostavljen put do N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]-metaamina iz 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona. Nadalje, ovaj novi način, koji je opisan naprijed, olakšava sposobnost proizvodnje (1S-cis)-4-(3,4-diklorofenol)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamin mandelata, mandelatna sol sertralina, koja se može lako prevesti u sertralniksu slobodnu bazu i druge farmaceutski prihvatljive soli sertralina na način koji eliminira više intermedijernih izolacijskih stupnjeva. Postupak ovog izuma daje naprijed spomenuti ketimin u čistom obliku i dobrom prinosu, sa značajnom prednošću eliminiranja dehidracijskog katalizatora vezanog sa sporednim produktima takvim kao što je titan dioksid, monometilamin hidroklorid i istrošena molekulska sita, kao što je opisano naprijed. Eliminiranje sporednih produkata specifično poboljšava sigurnost postupka i njegova ekonomičnost. Titan tetraklorid je skup, a isto tako je i opasan. Također, odgovarajući sigurni tretman sporednih produkata postupka je skup. Nadalje, postupak ovog izuma dozvoljava tretiranje ketimina odmah direktno u slijedeća dva sintetička stupnja u sintezi sertralina, najidealnije u uobičajenom otapalu, tako da se eliminira potreba za izoliranjem intermedijernog ketimina i poboljšava sveukupna ekonomska vrijednost komercijalne proizvodnje sertralina.
Slijedeći primjeri ilustriraju, ali ne ograničavaju obim, novog postupka ovog izuma.
Primjer 1
Sertralin imin preko formiranja sertalin mandelata u etanolu
Tetralon (63,6 g, 1 mol. ekviv.) se sjedinjuje sa etanolom (anhidriranim, 2B, 250 ml) u prikladnoj posudi za rad pod tlakom koja je snabdjevena sa miješalicom i izvorom vodika. Smjesa se ohladi na 0°C i monometilamin (21,1 g, 3,1 mol. ekviv.) se doda na sub-površinski način. Smjesa se zagrije na 50 - 55°C i miješa se pod ovim uvjetima tokom približno 16 sati ili dok se ne pokaže da je dostignuto >95 % konverzije u imin pomoću neke prikladne analize. Smjesa se tada ohladi na 20-22 °C. Dodaju se paladij/kalcij karbonat (Pd/CaCO3) katalizator (1-2 mas. % u odnosu na tetralon), a ugljik za uklanjanje boje (2-5 mas. % u odnosu na tetralon) i smjesa se dovede na viši tlak od približno 344,738 kPa (50 psi) sa vodikom. Sadržaj se zagrije na temperaturu između 25 i 40 °C radi olakšavanja brzine hidrogenizacije. Reakcija se nastavlja sve dok ne prestane utrošak vodika ili reakcijska smjesa ne pokaže da ne sadrži više od ukupno 3 % neizreagiranog tetralona i imina. Po završetku, smjesa se ohladi na ispod 25 °C, a ugljik i katalizator se uklone pomoću filtriranja. Višak monometilamina se tada ukloni pomoću vakuumske destilacije etanola pomoću zamjene sa svježim etanolom (2B, anhidriran). Kada se jednom pokaže da je nivo zaostalog monometilamina ispod 0,1 mas. %, doda se mandelska kiselina (30,0 g, 0,9 mol. ekviv.) i smjesa se zagrije na refluks. Željena mandelatna sol cis (+) sertralina se iskristalizira iz smjese pomoću laganog hlađenja na približno 5 °C radi kontrole selektivne kristalizacije. Produkt se izolira pomoću filtriranja i ispere sa ledeno hladnim etanolom. Enantiomerna čistoća i ukupna čistoća mogu biti poboljšani pomoću kristalizacije iz etanola, budući da korištenje ugljika u kristalizaciji nudi dodatnu kontrolu boje produkta. Tipični prinos iz tetranola u iskristaliziranom mandelatu je 38 % sa obzirom na masu racemskog tetralonskog polaznog materijala.
Primjer 2
Sertralin imin preko formiranja sertalin mandelata u metanolu
Tetralon (63,6 g, 1 mol. ekviv.) se sjedinjuje sa metanolom (250 ml) u prikladnoj posudi za rad pod tlakom koja je snabdjevena sa miješalicom i izvorom vodika. Smjesa se ohladi na 0 °C i monometilamin (21,1 g, 3,1 mmol. ekviv.) se doda na sub-površinski način. Smjesa se zagrije na 50 - 55 °C i miješa se pod ovim uvjetima tokom približno 16 sati ili dok se ne pokaže da je dostignuto >95 % konverzije u imin pomoću prikladne analize. Smjesa se tada ohladi na 20-22 °C. Dodaju se paladij/kalcij karbonat (Pd/CaCO3) katalizator (1-2 mas. % u odnosu na tetralon), a ugljik za uklanjanje boje (2-5 mas. % u odnosu na tetralon) i smjesa se dovede na viši tlak od približno 344,738 kPa (50 psi) sa vodikom. Sadržaj se zagrije između 25 i 40 °C radi olakšavanja brzine hidrogenizacije. Reakcija se nastavlja sve dok ne prestane utrošak vodika ili reakcijska smjesa ne pokaže da ne sadrži više od ukupno 3 % neizreagiranog tetralona i imina. Po završetku, smjesa se ohladi na ispod 25 °C i ugljik i katalizator se uklone pomoću filtriranja. Višak monometilamina se tada ukloni pomoću vakuumske destilacije etanola pomoću zamjene sa svježim metanolom. Kada se jednom pokaže da je nivo zaostalog monometilamina ispod 0,1 mas. %, doda se mandelska kiselina (30,0 g, 0,9 mol. ekviv.) i smjesa se zagrije na refluks. Željena mandelatna sol cis (+) sertralina se iskristalizira iz smjese pomoću laganog hlađenja na približno -10 °C. Produkt se izolira pomoću filtriranja i ispere sa ledeno hladnim metanolom. Enantiomerna čistoća i ukupna čistoća mogu biti poboljšani pomoću kristalizacije iz metanola ili etanola, budući da korištenje ugljika u kristalizaciji nudi dodatnu kontrolu boje produkta. Tipični prinos iz tetranola u iskristaliziranom mandelatu sa metanolom kao otapalom je 32 %.
Primjer 3
Formiranje imina u izopropil alkoholu
Tetralon (165 g, 1 mol. ekviv.) se sjedinjuje sa izopropil alokoholom (700 ml) u prikladnoj posudi za rad pod tlakom i smjesa se ohladi na -5 °C do -10 °C. Monometilamin (60,2 g, 3,4 mol. ekviv.) se doda i smjesa se zagrijava na 85 - 100 °C tokom sati, poslije čega se pokazuje da je dobiveno 95 % iminske konverzije. Smjesa se tada hladi na -15 °C tokom 24 sata i produkt se izolira pomoću filtriranja u približno 92 % prinosu i približno 95 % čistoće. Kao alternativa, u sličnom eksperimentu se u ohlađenu reakcijsku smjesu dodaju paladij/kalcij karbonat (Pd/CaCO3) katalizator, a ugljik za uklanjanje boje i imin se hidrogenizira u racemsku sertralinsku slobodnu bazu, na način koji je sličan onom koji je opisan naprijed za serije etanola i metanola.
Primjer 4
Reduktivna aminacija radi građenja racemske sertralinske slobodne baze u etanolu
Tetralon (120 g, 1 mol. ekviv.) se sjedinjuje sa etanolom (2B, anhidriran, 600 ml) u prikladnoj posudi za rad pod tlakom i sadržaj se ohladi na 0 °C. Dodaju se monometilamin (43 g, 3,4 mol. ekviv.), paladij/kalcij karbonat (Pd/CaCO3) katalizator (3 mas. % u odnosu na tetralon) i posuda se dovede na viši tlak od približno 344,738 kPa (50 psi) sa vodikom uz zagrijavanje na 50 °C. Smjesa se održava pod ovim uvjetima tokom približno 10 sati, poslije čega se u smjesi obično nalazi 92 % cis plus trans racemskog sertralina, približno 4,5 % tetralona, 2 % imina i manje od 1 % dekloriniranih sporednih produkata. Katalizator se tada ukloni pomoću filtriranja, što je praćeno sa vakuumskom destilacijom radi uklanjanja viška monometilamina. Doda se mandelska kiselina (65,8 g, 0,9 mmola), i produkt se izolira u sličnom prinosu i kvaliteti kao i u gornjem opisu za formiranje sertralinskog mandelata u etanolu (primjer 1).
Primjer 5
Formiranje sertralinskog imina u propil alkoholu
Tetralon (140 g, 1 mol. ekviv.) se sjedinjuje sa n-propil alkoholom (700 ml) u prikladnoj posudi za rad pod tlakom. Smjesa se ohladi na -5 °C i doda se monometilamin (100 g, 6,7 mol ekviv.). Smjesa se zagrije na 100 °C i miješa se pod ovim uvjetima tokom 12 sati. Poslije ovog vremena, smjesa se ohladi na -15 °C i produkt se izolira pomoću filtracije u 92 % prinosu i sa >95 % čistoće.
Primjer 6
Sertralin imin preko formiranja racemskog sertalin hidroklorida u etanolu
Tetralon (63,6 g, 1 mol. ekviv.) se sjedinjuje sa metanolom (anhidriran, 2B, 250 ml) u prikladnoj posudi za rad pod tlakom koja je snabdjevena sa miješalicom i izvorom vodika. Smjesa se ohladi na 0 °C i monometilamin (21,1 g, 3,1 mmol. ekviv.) se doda na sub-površinski način. Smjesa se zagrije na 50 - 55 °C i miješa se pod ovim uvjetima tokom približno 16 sati ili dok se ne pokaže da je dostignuto >95 % konverzije u imin pomoću prikladne analize. Smjesa se tada ohladi na 20-22 °C. Dodaju se Pd/CaCO3 katalizator (1-2 mas. % u odnosu na tetralon), a ugljik za uklanjanje boje (2-5 mas. % u odnosu na tetralon) i smjesa se dovede na viši tlak od približno 344,738 kPa (50 psi) sa vodikom. Sadržaj se zagrije između 25 i 40 °C radi olakšavanja brzine hidrogenizacije. Reakcija se nastavlja sve dok ne prestane utrošak vodika ili reakcijska smjesa ne pokaže da ne sadrži više od ukupno 3 % neizreagiranog tetralona i imina. Po završetku, smjesa se ohladi na ispod 25 °C, a ugljik i katalizator se uklone pomoću filtriranja. Višak monometilamina se tada ukloni pomoću vakuumske destilacije etanola pomoću zamjene sa svježim etanolom (2B, anhidriran). Doda se klorovodična kiselina (35 %, 21,5 g, 1 mol. ekviv.) i racemski sertralin hidroklorid se izolira pomoću filtriranja. Cjelokupna čistoća može biti poboljšana pomoću rekristalizacije iz metanola, budući da korištenje ugljika u rekristalizaciji nudi dodatnu kontrolu boje produkta. Tipičan prinos iz tetralona u rekristaliziranoj hidroklornoj soli racemskog N-metil-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina je 85 %. Alternativno, etanolna otopina racemske slobodne baze se destilira pod vakuumom radi uklanjanja monometilamina uz skoro potpunu zamjenu etanola sa tetrahidrofuranom. Doda se klorovdoonična kiselina (35 %, 21,5 g, 1 mol. ekviv.) i racemski sertralin se izolira pomoću filtriranja kao što je opisano naprijed u etanolu.
Cjelokupna čistoća može biti poboljšana putem rekristalizacije iz metanola, budući da korištenje ugljika u rekristalizaciji hidrokloridne kiselinske soli racemskog sertralina iznosi približno 85 %.
Svi patenti, patentne prijave i publikacije koji su citirani naprijed su ugrađeni ovdje pomoću reference u svoj svojoj cijelosti.
Opisani izum nije ograničen u obimu pomoću specifičnih realizacija koje su opisane, i koje su date samo kao ilustracije individualnih aspekata izuma. Funkcionalno ekvivalentni preparati i postupci su u obimu izuma.
Claims (22)
1. Postupak za dobivanje N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftaleniliden]metanamina, koji je prikazan formulom
[image]
,
naznačen time što obuhvaća reagiranje 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona, koji je prikazan formulom
[image]
,
sa monometilaminom u alkoholnom otapalu koji se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili razgranatih (C1-C6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju točku ključanja, pod reakcijskim uvjetima, koja je veća od oko 55 °C, i u kojem je monometilamin otopljiv.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što se ketiminski produkt formule II koji je formiran u takvoj reakciji hidrogenizira radi formiranja smjese racemskog cis sertralina i racemskog trans sertralina.
3. Postupak za dobivanje optički čistog (+) enatiomera N-[4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenilden) metanamina, koji je prikazan formulom
[image]
,
ili po izboru obogaćene (+) smjese (+) i (-) enantiomera iste po istom redoslijedu,
naznačen time što obuhvaća reagiranje optičkog čistog (+) enantiomera 4-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona, koji je prikazan formulom
[image]
,
ili po izboru obogaćene (+) smjese (+) i (-) enantiomera iste po istom redoslijedu,
sa monometilaminom u otapalu koji se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili razgranatih (C1-C6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju točku ključanja, pod reakcijskim uvjetima, koja je veća od oko 55 °C, i u kojem je monometilamin otopljiv.
4. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time što optički čist ili optički obogaćen (+) ketiminski produkt formule II' ili optički obogaćena (+) smjesa (+) i (-) enantimera iste, koji se formira u takvom postupku se hidrogenizira radi dobivanja optički čiste (+) smjese cis (+) sertrilin i trans (+) sertralina ili optički obogaćene (+) smjese cis (+) sertralina, trans (+) sertralina, cis (-) sertralina i trans (-) sertralina.
5. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što se koristi višak monometilamina sa obzirom na tetralnonski polazni materijal.
6. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što se reakcija izvodi na temperaturi u području od oko 50 °C do oko 120 °C, i na tlaku u području od približno atmosferskog tlaka od oko 689,476 kPa (100 psi).
7. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što se otapalo bira između metanola, etanola, n-propanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, fenola i benzilalkohola.
8. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što otapalo je metanol.
9. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što otapalo je izopropanol.
10. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što otapalo je n-propanol.
11. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što otapalo je etanol.
12. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time što se ketiminski produkt formule II hidrogenizira in situ u istom alkoholu tako da se dobiva smjesa racemskog cis sertralina i racemskog trans sertralina.
13. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time što se koristi višak monometilamina sa obzirom na optički aktivni tetralonski materijal.
14. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time što se reakcija izvodi na temperaturi u području od oko 50 °C do oko 120 °C, i na tlaku u području od približno atmosferskog tlaka od oko 689,476 kPa (100 psi).
15. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time što se otapalo se bira između metanola, etanola, n-propanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, fenola i benzilalkohola.
16. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time što otapalo je metanol.
17. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time što otapalo je izopropanol.
18. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time što otapalo je n-propanol.
19. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time što otapalo je etanol.
20. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time što se ketiminski produku formule II' hidrogenizira in situ u istom alkoholu tako da se dobiva optički čista smjesa racemskog cis (+) sertralina i trans (+) sertralina ili optički obogaćena smjesa cis (+) sertralina, cis (-) sertralina, cis (-) sertralina i trans (-) sertralina.
21. Postupak za dobivanje smjese racemskog cis sertralina i racemskog trans sertralina, naznačen time što obuhvaća reagiranje spoja formule I, kako je prikazano u zahtjevu 1, sa monometilaminom, vodikovim plinom i hidrogenizacijskim katalizatorom u otapalu koje se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili razgranatih (C1-C6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju točku ključanja, pod reakcijskim uvjetima, koja je veća od oko 55 °C, i u kojem je monometilamin otopljiv.
22. Postupak za dobivanje optički čiste (+) smjese cis (+) sertralina i trans (+) sertralina ili optički obogaćene (+) smjese cis (+) sertralina, trans (+) sertralina, cis (-) sertralina i tarns (-) sertralina, naznačen time što obuhvaća reagiranje spoja formule I', kako je prikazano u zahtjevu 3, sa monometilaminom, vodikovim plinom i hidrogenizacijskim katalizatorom u otapalu koje se bira između primarnih, sekundarnih i tercijarnih normalnih ili razgranatih (C1-C6)alkanola, i drugih alkohola koji imaju točku ključanja, pod reakcijskim uvjetima, koja je veća od oko 55 °C, i u kojem je monometilamin otopljiv.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7160098P | 1998-01-16 | 1998-01-16 | |
| PCT/IB1998/001619 WO1999036394A1 (en) | 1998-01-16 | 1998-10-15 | Novel process for preparing a ketimine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000473A2 true HRP20000473A2 (en) | 2001-04-30 |
Family
ID=22102365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000473A HRP20000473A2 (en) | 1998-01-16 | 2000-07-14 | Novel process for preparing a ketamine |
Country Status (48)
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226423B1 (en) * | 1998-05-05 | 2008-12-29 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative |
| IL142367A0 (en) * | 1998-10-30 | 2002-03-10 | Ciba Sc Holding Ag | Method of producing ketimines |
| EP1632475A1 (en) * | 1998-11-27 | 2006-03-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride polymorphs |
| IN185109B (hr) * | 1999-09-01 | 2000-11-18 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | |
| WO2001036377A1 (en) * | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of ketimines |
| CA2388816A1 (en) | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of ketimines |
| IN187170B (hr) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| US6552227B2 (en) * | 2000-03-14 | 2003-04-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing (+)-cis-sertraline |
| WO2002096860A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Orion Corporation Fermion | Process for preparing sertraline intermediates |
| US6723878B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-04-20 | Orion Corporation Fermion | Method for preparing sertraline |
| KR20030061474A (ko) * | 2002-01-14 | 2003-07-22 | 한미약품 주식회사 | 서트랄린 제조용 중간체로서 사용되는 시스-라세메이트화합물의 개선된 제조방법 |
| CA2576097C (en) | 2005-06-03 | 2009-10-27 | Hetero Drugs Limited | A highly stereoselective synthesis of sertraline |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4855500A (en) * | 1988-05-04 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a ketimine |
| HU226424B1 (en) | 1998-05-05 | 2008-12-29 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline |
-
1998
- 1998-06-24 IN IN8499DE1998 patent/IN191358B/en unknown
- 1998-10-15 AT AT98945508T patent/ATE231121T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 CZ CZ20002594A patent/CZ20002594A3/cs unknown
- 1998-10-15 US US09/380,562 patent/US6232500B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 DK DK98945508T patent/DK1047666T3/da active
- 1998-10-15 PT PT98945508T patent/PT1047666E/pt unknown
- 1998-10-15 IL IL13688898A patent/IL136888A0/xx active IP Right Grant
- 1998-10-15 SI SI9830331T patent/SI1047666T1/xx unknown
- 1998-10-15 TR TR2000/02065T patent/TR200002065T2/xx unknown
- 1998-10-15 EP EP98945508A patent/EP1047666B1/en not_active Revoked
- 1998-10-15 ES ES98945508T patent/ES2186226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 BR BR9814248-8A patent/BR9814248A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-15 KR KR1020007007730A patent/KR100362788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 WO PCT/IB1998/001619 patent/WO1999036394A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-15 JP JP2000540112A patent/JP3533179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 EA EA200000661A patent/EA004952B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 DE DE69810815T patent/DE69810815T2/de not_active Revoked
- 1998-10-15 NZ NZ505027A patent/NZ505027A/xx unknown
- 1998-10-15 RS YUP-443/00A patent/RS49773B/sr unknown
- 1998-10-15 AU AU92786/98A patent/AU747861B2/en not_active Ceased
- 1998-10-15 UA UA2000074225A patent/UA55504C2/uk unknown
- 1998-10-15 SK SK1018-2000A patent/SK10182000A3/sk unknown
- 1998-10-15 ID IDW20001367A patent/ID24971A/id unknown
- 1998-10-15 PL PL341648A patent/PL192489B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 CA CA002315761A patent/CA2315761C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 HU HU0101253A patent/HUP0101253A3/hu unknown
- 1998-10-15 CN CN98813087A patent/CN1121381C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-22 PA PA19988461901A patent/PA8461901A1/es unknown
- 1998-10-26 HN HN1998000167A patent/HN1998000167A/es unknown
- 1998-11-09 GT GT199800176A patent/GT199800176A/es unknown
- 1998-11-30 CO CO98070715A patent/CO5040154A1/es unknown
-
1999
- 1999-01-11 EG EG2799A patent/EG21515A/xx active
- 1999-01-11 PE PE1999000023A patent/PE20000171A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-13 DZ DZ990006A patent/DZ2705A1/xx active
- 1999-01-13 UY UY25348A patent/UY25348A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 TN TNTNSN99004A patent/TNSN99004A1/fr unknown
- 1999-01-13 MA MA25427A patent/MA24744A1/fr unknown
- 1999-01-13 MY MYPI99000116A patent/MY132956A/en unknown
- 1999-01-13 TW TW088100478A patent/TW505624B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-14 AP APAP/P/1999/001441A patent/AP956A/en active
- 1999-01-15 AR ARP990100129A patent/AR016168A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-15 ZA ZA9900278A patent/ZA99278B/xx unknown
-
2000
- 2000-06-16 IS IS5538A patent/IS5538A/is unknown
- 2000-06-19 IL IL136888A patent/IL136888A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 OA OA1200000193A patent/OA11439A/en unknown
- 2000-07-14 NO NO20003625A patent/NO20003625L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-14 HR HR20000473A patent/HRP20000473A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-07 BG BG104669A patent/BG64621B1/bg unknown
- 2000-08-07 BG BG108878A patent/BG64647B1/bg unknown
-
2001
- 2001-04-10 HK HK01102504A patent/HK1032039A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7563931B2 (en) | Process for preparation of phenethylamine derivatives | |
| HRP20000473A2 (en) | Novel process for preparing a ketamine | |
| RU2181358C2 (ru) | Способ получения сертралина из хирального тетралона | |
| US6900355B2 (en) | Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines | |
| WO2006067808A1 (en) | An improved process for production of intermediate of antidepressant agent | |
| MXPA00006986A (en) | Novel process for preparing a ketimine | |
| EP1238965B1 (en) | A process for the preparation of 1-(2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl)cyclohexanol | |
| EP1503978A1 (en) | Process for the manufacture of sertraline | |
| JPH07291903A (ja) | Ｎ，ｎ−ジ置換ベンジルアミンの製造方法 | |
| MXPA00005680A (en) | Process for preparing sertraline from chiral tetralone | |
| EP2476665A1 (en) | Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |