BG64647B1

BG64647B1 - Метод за получаване на сертралин

Info

Publication number: BG64647B1
Application number: BG108878A
Authority: BG
Inventors: Juan Colberg; David PFISTERED; Geraldine Taber
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-01-16
Filing date: 2000-08-07
Publication date: 2005-10-31
Also published as: HUP0101253A3; MY132956A; YU44300A; AR016168A1; CO5040154A1; EP1047666A1; BG104669A; NZ505027A; BR9814248A; EG21515A; WO1999036394A1; OA11439A; AP956A; MA24744A1; HN1998000167A; JP2002509132A; EP1047666B1; CN1121381C; DK1047666T3; EA004952B1

Abstract

Изобретението се отнася до нов подобрен метод за получаване на сертралин, представляващ цис-(1S)(4S)-N-метил-4-3,4-дихлорофенил)-1,2,3,4- тетрахидро-1-нафталенамин, от кетиминовия продукт N-[4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро- 1(2Н) -нафталенилиден]-метанамин. Сертралин хидрохлорид е активната съставка в антидепресанта золофт.

Description

(54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА СЕРТРАЛИН

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на сертралин, представляващ цис(18)(48)-М-метил-4-(3,4-дихлорофенил)-

1.2.3.4- тетрахидро-1 -нафталенамин. Сертралин хидрохлорид е активната съставка в антидепресанта золофт.

Предшестващо състояние на техниката

Най-често използваният начин до днес за индустриално получаване наЬ1-[4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро-1(2Н)-нафталенилиден]-метанамин, водещ до uhc-(1S)(4S)-1Nметил-4(3,4-дихлорофенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1 -нафталенамин (сертралин), включва кондензационна реакция на 4-(3,4-дихлорофенил)-

3.4- дихидро-1(2Н)-нафталенон с монометиламин, която се катализира с титанов тетрахлорид, както е описана от W.R. Welch, Jr. et al., в US 4 536 518 и в Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27. No. 11, p. 1508, 1984. Съображения за безопасност обаче (поради изключителната реактивоспособност с вода) и опасните странични продукти (а именно титанов диоксид монометиламин хидрохлорид), свързани с използването на титанов тетрахлорид, са основание за търсенето на алтернативни дехидратиращи средства, които да елиминират образуването на опасни странични продукти. Предимствата, свързани с елиминиране образуването на твърди странични продукти, включват не само подобрена сигурност при работа, но също така подобряват производителността, свързана с елиминиране на необходимостта от филтруване на страничния продукт от реакционната среда. Процесът на филтруване на титанов диоксид монометиламин хидрохлорид с обичайните търговски достъпни устройства за изолиране отнема много време.

Алтернативен начин за получаване на N[4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро-1(2Н)нафталенилиден]-метанамин е описан в US 4 855 500 на J С. Spavins, при който се използват дехидратиращите свойства на подходящи молекулни сита, за да се предизвика кондензационна реакция между 4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро-1(2Н)-нафталенон и мономе тиламин. Подходящ тип молекулярни сита (поконкретно такива, притежаващи размер на отворите около 3 ангстрома), се поставят в контакт in situ със смес от 4-(3,4-дихлорофенил)-

3.4- дихидро-1(2Н)-нафталенон и монометиламин и се абсорбира водата, образувана при реакцията на кондензация. След практическото приключване на кондензационната реакция, образувайки 1Ч-[4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро-1 (2Н)-нафталенилиден]-метанамин, наситените с вода молекулярни сита трябва да се отстранят от съдържащия продукта разтвор чрез филтруване, преди да се изолира кетиминовият продукт. Използваните сита трябва да се регенерират, ако ще се използват отново.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до метод за получаване на сертралин, представляващ цис(18)(48)-К-метил-4-(3,4-дихлорофенил)-

1.2.3.4- тетрахидро-1-нафталенамин от оптично чист или оптично обогатен (+) кетиминов продукт Н-[4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро-1(2Н)-нафталенилиден]-метанамин с формула

който е получен от оптично чист (+) енантиомер на 4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро-1(2Н)-нафталенон с формула

(+) или оптично обогатена (+) смес от (+) и респективно (-) енантиомери на съединението Г и монометиламин, се хидрира in situ в същия алкохол, в който е получен, за да даде сертралин като оптично чиста смес от цис (+) сертралин и транс (+) сертралин или оптично обогатена (+) смес от цис (+) сертралин, цис (-) сертралин, транс (+) сертралин и транс (-) сертралин.

Термините “сертралин” и “цис (+) сертралин”, използвани тук, се отнасят до цисCl 8)(48)-Н-метил-4-(3,4-дихлорофенил)-

1,2,3,4-тетрахидро-1 -нафталенамин.

Терминът “транс (+) сертралин”, използван тук, се отнася до TpaHC-(lR)(4S)-N-Meтил-4-(3,4-дихл орофенил)-1,2,3,4-тетрахидро1-нафталенамин.

Терминът “цис (-) сертралин”, използван тук, се отнася до nHc-(lS)(4R)-N-MeTHn-4(3,4-дихлорофенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1 -нафталенамин.

Терминът “транс (-) сертралин”, използван тук, се отнася до TpaHC-(lS)(4R)-N-Meтил-4-(3,4-дихлорофенил)-1,2,3,4-тетрахидро1-нафталенамин.

Терминът “рацемичен цис сертралин”, използван тук, се отнася до оптично неактивна смес от цис (+) сертралин и цис (-) сертралин.

Терминът “рацемичен транс сертралин”, използван тук, се отнася до оптично неактивна смес от транс (+) сертралин и транс (-) сертралин.

Терминът “рацемичен сертралин”, използван тук, се отнася до оптично неактивна смес от рацемичен цис сертралин и рацемичен транс сертралин.

Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на смес от рацемичен цис сертралин и рацемичен транс сертралин, включващ взаимодействие на съединение с формула

(±) с монометиламин, водороден газ (т.е. във водородна атмосфера) и хидриращ катализатор в разтворител, подбран между първични, вторични, третични правоверижни или разклонени С_{| 6} алканоли и други алкохоли, имащи температура на кипене, при условията на реакцията, по-висока от около 55° С, и в които монометиламин е разтворим.

Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на оптично чиста (+) смес от цис (+) сертралин и транс (+) сертралин, или оптично обогатена (+) смес от цис (+) сертралин и транс (+) сертралин, цис (-) сертралин и транс (-) сертралин, включващ взаимодействие на съединение с формула

(+) с монометиламин, водороден газ и хидриращ катализатор в разтворител, подбран между първични, вторични, третични правоверижни или разклонени С_|6 алканоли и други алкохоли, имащи температура на кипене, при условията на реакцията, по-висока от около 55°С,и в които монометиламин е разтворим.

Други по-специфични изпълнения на изобретението се отнасят до горните процеси, при които разтворителят е подбран от фенол, бензилалкохол, етанол, н-пропанол, изо-пропанол, н-бутанол, трет.-бутанол, изобутанол и метанол.

Използваният тук термин С_{| 6}алкил се отнася до правоверижни, с разклонена верига или циклични наситени въглеводородни радикали, съдържащи от 1 - 6 въглеродни атоми и до наситени С₁₆ въглеводородни радикали, съдържащи както циклична, така и права или разклонена верига групи.

Методът от изобретението, както и използването на кетиминовите продукти от тези методи за синтеза на сертралин са илюстрирани на следващите схеми и са описани по-долу.

Схема 1

(±)

рацемичен транс

рацемичен цис сертралин сертралин

IIIA

ШВ

Схема 2

D(-) бадемена к-на

------------------------------------------1

EtOH (±) рацемичен цис сертралин

ША (±) рацемичен транс сертралин

ΙΙΓΒ

ОН

II I но—с-сн—С₆Н₅ (+) разделен цис (+) сертралин

IV

Схема 3

CH₃NH₂

EtOH

оптично чист тетралон (+)-тетралон оптично чист сертралин имин (+)-имин

I +

оптично чист цис

оптично чист сертралин имин оптично чист транс (+)-имин

II’ (+)сертрапин свободна база (+) сертралин свободна база

ША’

ШВ’

Схема 3 (продължение)

.НС1 оптично чист изомер оптично чист изомер цис (+) сертралин транс (+) сертралин свободна база свободна база

ΠΙΑ’ IIIB’ оптично чист цис (+) сертралин хидрохлорид IV

Реакцията за образуване на кетимин обикновено се провежда в нисш алканолов разтворител. С предпочитание се използва излишък от монометиламин по отношение на 4(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро-1 (2Н)-нафталенон. Най-добре да се проведе при използването на етанол като разтворител в границите

2.5 и 9.5 mol монометиламин за 1 mol 4-(3,4дихлорофенил)-3,4-дихидро-1(2Н)-нафталенон. Тази реакция се осъществява при температура в границите от около стайна до около 120°С, с предпочитание при температура между около 40° С и около 60° С. Предпочитаното налягане за провеждане на реакцията ще зависи както от моларното съотношение на използвания монометиламин, така и от парния натиск на алкохолния разтворител и обикновено ще е в границите от атмосферно до 60 фунта/ инч² (413.7 кРа). Най-добре реакцията се извършва в съд под налягане, въпреки че атмосферни условия също са били използвани за постигане на приемливо приключване протичането на реакцията. Реакцията се продължава при горните условия до практически цялостното й протичане, което се постига за около 6 до 20 h.

Най-предпочитани подпомагащи реакцията разтворители за използване са първични, вторични или третични алкохоли като етанол, метанол, изопропанол, н-бутанол, трет.-бутанол, както и арилови алкохоли като феноли, заместени феноли, бензилов алкохол, заместени бензилови алкохоли. Предпочитани свойства на горните алкохолни разтворители във връзка с това са нисък парен натиск, както и добра метиламинова разтворимост. Счита се също така, че минималната разтворимост на желания продукт (1Ч-[4-(3,4-дихлорофенил)-

3.4- дихидро-1 (2Н)-нафталенилиден]-метанамин) в такива разтворители благоприятства и ускорява протичането на реакцията, както и улеснява изолирането на продуктите чрез филтруване и осигурява оптимален добив.

Дехидратиращи средства като молекулни сита, без да се изискват, могат да се използват външно от дестилатите на средата за подобряване на добива и скоростта на желаната кетиминова реакция.

След приключване на кетиминовата реакция при гореописаните условия, желаният продукт, а именно Ь4-[4-(3,4-дихлорофенил)-

3.4- дихидро-1(2Н)-нафталенилиден]-метанамин, може да се изолира чрез просто филтруване или чрез концентриране, и/или заместване на разтворителя с друг подходящ разтворител като хексан, последвано от филтруване на твърдия кетиминов продукт.

Алтернативно и за предпочитане е получената алкохолна кетиминова смес да се разработи директно по-нататък, без да се изолира, в следващия етап на синтезата при получаването на сертралин. При това каталитичното хидриране на кетимина, за да даде смес от рацемичен цис и рацемичен транс сертралин (междинното съединение от следващия етап при синтезата на сертралин), се извършва със същия алкохол като разтворител. Хидрирането до рацемичен цис и рацемичен транс сертралин може да се проведе последователно или след приключване образуването на кетимина, или успоредно с образуването на кетимина, чрез редуктивно аминиране. Редуктивното аминиране включва взаимодействие на рацемичен М-[4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро-1 (2Н)нафталенон с монометиламин (идеалното е 2.5 до 3.5 молеквивалента) и подходящ хидриращ катализатор, като Pd/CaCO₃ (обикновено до около 20 т/т % по отношение на изходното вещество) в атмосфера на водород, в алкохолен разтворител, съгласно описанието по-горе, до представяне поглъщането на водород или докато по друг начин се докаже приключването на реакцията. Реакцията се провежда при температура от около 20°С до около 100°С, за предпочитане от около 30 °C до около 70°С при налягане от около 20 фунта/инч² (137.9 кРа) до около 100 фунта/инч² (689.5 кРа) за предпочитане от 20 фунта/инч² (137.9 кРа) до около 60 фунта/инч² (413.7 кРа) При тези условия рацемичният N-[4-(3,4-дихлорофенил )-3,4дихидро-1(2Н)-нафталенон се превръща в рацемичен М-[4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро-1(2Н)-нафталенилиден]-метанамин и веднага се редуцира до желаната смес от рацемичен цис сертралин и рацемичен транс сертралин.

Предпочитаната температура за реакцията на хидриране е от около 20 до около 100°С и предпочитаното налягане на водорода е от около 0 (0 кРа) до 100 фунта/инч² (689.5 кРа). Най-предпочитаните температури са в границите от около 20° до 50°С, а най-предпочитаните водородни налягания са в границите от около 10 до около 60 фунта/инч² (69 кРа до

413.7 кРа).

Предпочитани катализатори за редукцията или за редуктивното аминиране, описани по-горе, включват платина, паладий и други благородни метални промотери върху носители като въглен, графит, калциев карбонат или други такива, всички добре известни в индустриалното каталитично хидриране.

След приключване на редукционната реакция се извършва филтруване за отстраняване на катализатора. Излишният монометиламин се отстранява чрез дестилация и/или заместване на оригиналния разтворител с друг подходящ разтворител като алтернативен алкохол, тетрахидрофуран, метилетилкетон или толуен.

Полученият разтвор от рацемичен N-метил-4-(3,4-дихлорофенил )-1,2,3,4-тетрахидро1 -нафталенамин може да взаимодейства с подходяща киселина и желаната Ж-метил-4-(3,4дихлорофенил)- 1,2,3, 4-тетрахидро-1-нафталенаминова сол да се изолира чрез филтруване.

Алтернативно и най-предпочитано разтворът от рацемичен 1Ч-метил-4-(3,4-дихлорофенил)- 1,2,3,4-тетрахидро-1 -нафталенамин може да се раздели хирално чрез прибавяне на подходяща оптично чиста киселина като (D)() бадемена киселина, за да се получи бадемената сол на цис (+) сертралин, която след това може да се изолира чрез филтруване. Разделената сол може след това да се хидролизира, за да даде сертралин свободна база, притежаваща същата стереохимия, и която след това може да се превърне в друга фармацевтично приемлива солева форма на сертралин със същата стереохимия, включително хидрохлоридната сол, при използване на добре известни на специалистите от областта методи.

Ако, както е илюстрирано на схема 3, горният метод се проведе при използването на оптично чист (или оптично обогатен) (+) тетралон като изходно съединение и реакционните условия са описаните по-горе, ще се получи оптично чист (или оптично обогатен) (+) сертралин имин с формула II*, който след това може да бъде превърнат без отделен етап на разделяне в сертралин свободна база, която може след това да се превърне в желаната хидрохлоридна сол или друга сол на сертралин.

Както е илюстрирано на схема 3, използването на оптично чист тетралон като изходно съединение в реакцията за образуването на кетимин, елиминира необходимостта от разделяне на свободната база на рацемичния сертралин по-късно в процеса, тъй като и двете реакции - тази на образуване на кетимин и хидриращата/редуктивно аминираща реакция, описани по-горе, протичат при запазване на стереохимията.

Новият метод от изобретението осигурява значително опростен начин на получаване на М-[4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро1(2Н)-нафталенилиден]-метанамин от 4-(3,4дихлорофенил)-3,4-дихидро-1(2Н)-нафталенон. Нещо повече, този нов начин, описан по-горе, улеснява способността за получаване на (1Sцис)-4-(3,4-дихлорофенил)-1,2,3,4-тетрахидро1Ч-метил-1-нафталенамин манделат, бадемената сол на сертралин, която може лесно да се превърне в сертралинова свободна база и в други фармацевтично приемливи соли на сертралин, по начин, който елиминира няколко междинни етапа на изолиране.

Този нов метод осигурява гореспоменатия кетимин в чиста форма и добър добив, със същественото предимство на елиминиране на странични продукти, свързани с катализатора от дехидратирането като титанов диоксид, монометиламин хидрохлорид и изразходвани молекулни сита, както е описано по-горе. Елиминирането на страничните продукти значително подобрява безопасността и икономичното протичане на двата процеса. Титановият тетрахлорид е скъпоструващ и опасен. Също така правилното и безопасно обработване на страничните продукти от процеса е скъпоструващо. Методът от изобретението позволява директното обработване на кетиминовото междинно съединение в следващите два етапа от синтезата на сертралин, най-добре в общ разтворител и по този начин се елиминира необходимостта от изолиране на кетиминовото междинно съединение и с това се подобрява икономиката при промишленото получаване на сертралин.

Следващите примери илюстрират новия метод от изобретението, без да го ограничават.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. Получаване на сертралин имин чрез сертралин манделат в етанол

Тетралон (63.6 g, 1 mol екв.) заедно с етанол (безводен, 2В, 250 ml) се поставят в подходящ съд за работа под налягане, снабден с бъркалка и източник на водород. Сместа се охлажда до 0°С и се прибавя монометиламин (21.1 g, 3.1 mol екв.) под нивото на реакционната смес. Сместа се затопля до 50 - 55°С и се бърка при тези условия за приблизително 16 h или докато чрез подходящ анализ се покаже > 95% превръщане в имин. След това сместа се охлажда до 20 - 22°С, прибавят се паладий/калциев карбонат (Pd/CaCO₃) катализатор (1-2 т/т % спрямо тетралона) и обезцветяващ въглен (2-5 т/т % спрямо тетралона) и сместа се поставя под налягане приблизително 50 фунта/инч² (344.8 кРа) с водород. Съдържанието се затопля до 25 - 40° С за улесняване и ускоряване на хидрирането. Реакцията се продължава до преставане поемането на водород или докато се докаже, че реакционната смес не съдържа повече от общо 3 % нереагирали тетралон и имин. След приключване сместа се охлажда до под 25°С и въгленът и катализаторът се отстраняват чрез филтруване. След това излишният монометиламин се отстранява чрез вакуумдестилация на етанола и заместване с пресен етанол (2В, безводен). След като се установи, че нивото на остатъчния монометиламин е под 0.1 т/о, се прибавя бадемена киселина (30.0 g, 0.9 mol екв.) и сместа се нагрява до кипене. Желаната бадемена сол на цис (+) сертралин изкристализира от сместа чрез бавно охлаждане до приблизително 5°С, за да се контролира селективното кристализиране. Продуктът се изолира чрез филтруване и се промива с охладен етанол. Енантиомерната чистота и общата чистота могат да се подобрят чрез прекристализиране от етанол. Използването на въглен при прекристализацията осигурява допълнително подобряване цвета на продукта. Добивът от тетралон до прекристал изпрания манделат е 38 % по отношение теглото на изходния рацемичен тетралон.

Пример 2. Сертралин имин през получаване на сертралин манделат в метанол

Тетралон (63.6 g, 1 mol екв.) заедно с метанол (250 ml) се поставят в подходящ съд за работа под налягане, снабден с бъркалка и източник на водород. Сместа се охлажда до 0°С и се прибавя монометиламин (21.1 g, 3.1 mol екв.) под нивото на реакционната смес. Сместа се затопля до 50 - 55° С и се бърка при тези условия приблизително 16 h или докато чрез подходящ анализ се покаже > 95 % превръщане в имин. След това сместа се охлажда до 20 - 22° С, прибавят се Pd/CaCO₃ катализатор (1-2 т/т % спрямо тетралона) и обезцветяващ въглен (2-5 т/т % спрямо тетралона) и сместа се поставя под налягане приблизително 50 фунта/инч² с водород. Съдържанието се затопля до 25 - 40°С за улесняване и ускоряване на хидрирането. Реакцията се продължава до преставане поемането на водород или докато се покаже, че реакционната смес не съдържа повече от общо 3 % нереагирали тетралон и имин. След приключване сместа се охлажда до под 25° С и въгленът и катализаторът се отстраняват чрез филтруване. След това излишният монометиламин се отстранява чрез вакуумдестилация на метанола и заместване с пресен метанол. След като се види, че нивото на остатъчния монометиламин е под 0.1 т/о, се прибавя бадемена киселина (30.0 g, 0.9 mol екв.) и сместа се нагрява до кипене. Желаната бадемена сол на цис (+) сертралин изкристализира от сместа чрез бавно охлаждане до приблизително -10°С. Продуктът се изолира чрез филтруване и се промива с охладен метанол. Енантиомерната чистота и общата чистота могат да се подобрят чрез прекристализиране от метанол или етанол. Използването на въглен при прекристализацията осигурява допълнително подобряване на цвета на продукта. Добивът от тетралон до прекристализирания манделат от метанол като разтворител е 32%.

Пример 3. Получаване на имин в изопропилов алкохол

Тетралон (165 g, 1 mol екв.) заедно с изопропилов алкохол (700 ml) в подходящ съд за работа под налягане се охлажда до -5 до 10° С. Прибавя се монометиламин (60.2 g, 3.4 mol екв.) и сместа се нагрява до 85 - 100°С в продължение на 16 h, за което време се вижда, че е настъпила 95 % иминна конверсия. След това сместа се охлажда до -15°С за 24 h и продуктът се изолира чрез филтруване с приблизително 92 % добив и приблизително 95 %-на чистота. Като алтернатива, в аналогичен експеримент Pd/CaCO₃ катализатор и обезцветяващ въглен се прибавят към охладената реакционна смес и иминът се хидрира до рацемична сертралинова свободна база по начин подобен на описания по-горе при опитите с етанол и метанол.

Пример 4. Редуктивно аминиране за получаване на рацемичена сертралинова свободна база в етанол

Тетралон (120 g, 1 mol екв.) заедно с етанол (2В, безводен, 600 ml) в подходящ съд за работа под налягане се охлажда до 0° С. Прибавя се монометиламин (43 g, 3.4 mol екв.) и се прибавя Pd/CaCO₃ катализатор (3% т/т по отношение на тетралона), съдът се поставя под налягане 50 фунта/инч² с водород, като през това време се затопля до 50° С. При тези условия сместа се държи приблизително 10 h, след което се откриват 92 % цис плюс транс рацемичен сертралин, приблизително 4.5 % тетралон, 2 % имин и по-малко от 1 % дехлорирани странични продукти. След това катализаторът се отстранява чрез филтруване, последвано от вакуумдестилация за отстраняване на монометиламина. Прибавя се бадемена киселина (65.8 g, 0.9 mol екв.) и продуктът се изолира с подобен добив и качество както е дадено по-горе за сертралин манделат в етанол (пример 1).

Пример 5. Получаване на сертралин имин в н-пропилов алкохол

Тетралон (140 g, 1 mol екв.) заедно с нпропилов алкохол (700 ml) в подходящ съд за работа под налягане се охлажда до -5 С. Прибавя се монометиламин (100 g, 6.7 mol екв.). Сместа се нагрява до 100° С и при тези условия се бърка в продължение на 12 h. След това сместа се охлажда до -15°С и продуктът се изолира чрез филтруване с 92 % добив и > 95 %-на чистота.

Пример 6. Получаване на сертралин имин чрез рацемичен сертралин хидрохлорид в етанол

Тетралон (63.6 g, 1 mol екв.) заедно с етанол (безводен, 2В, 250 ml) се поставят в подходящ съд за работа под налягане, снабден с бъркалка и източник на водород. Сместа се охлажда до 0°С и се прибавя монометиламин (21.1 g, 3.1 mol екв.) под нивото на реакционната смес. Сместа се затопля до 50 55°С и се бърка при тези условия приблизително 16 h или докато чрез подходящ анализ се покаже, че > 95 % е превърнат в имин. След това сместа се охлажда до 20 - 22°С, прибавят се Pd/CaCO₃ катализатор (1-2 т/т % спрямо тетралона) и обезцветяващ въглен (2-5 т/т % спрямо тетралона) и сместа се поставя под налягане приблизително 50 фунта/инч² (344.8 кРа) с водород. Съдържанието се затопля до 25 - 40°С за улесняване и ускоряване на хидрирането. Реакцията се продължава до прес10

таване поемането на водород или докато се докаже, че реакционната смес не съдържа повече от общо 3 % нереагирали тетралон и имин. След приключване сместа се охлажда до под 25°С и въгленът и катализаторът се отстраняват чрез филтруване. След това излишният монометиламин се отстранява чрез вакуумдестилация на етанола и заместване с пресен етанол (2В, безводен). Прибавя се хлороводородна киселина (35 %, 21.5 g, 1 молекв.) и рацемичният сертралин хидрохлорид се изолира чрез филтруване.

Общата чистота може да се подобри чрез прекристализиране от метанол. Използването на въглен при прекристализацията осигурява допълнително подобряване на цвета на продукта. Добивът от тетралон до прекристализираната хидрохлоридна сол на рацемичния N-метил-4-(3,4-дихлорофенил)-1,2,3,4-тетрахидро1 -нафталенамин е 85 %. Алтернативно етанолният разтвор на рацемичната свободна база се дестилира под вакуум, за да се отстрани монометиламинът, като етанолът се заменя главно с тетрахидрофуран. Прибавя се хлороводородна киселина (35 %, 21.5 g, 1 mol екв.) и рацемичният сертралин хидрохлорид се изолира чрез филтруване, както е описано по-горе при работа в етанол. Чистотата може да се подобри чрез прекристализиране от метанол с прибавяне на въглен. Добивът на рацемичен сертралин хидрохлорид е приблизително 85 %.

Всички цитирани тук патенти и публикации се включени в тяхната цялост.

Изобретението не е ограничено в обхвата си от описаните конкретни изпълнения и те имат за цел само да го илюстрират. Еквивалентни състави и методи са в обхвата на изобретението.

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на сертралин, представляващ цис-(1 S)(4S)-N-MeTHn-4-(3,4дихлорофенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1 -нафталенамин, характеризиращ се с това, че оптично чист или оптично обогатен (+) кетиминов продукт М-[4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро1(2Н)-нафталенилиден]-метанамин с формула (+) получен при взаимодействие на оптично чист (+) енантиомер на 4-(3,4-дихлорофенил)-3,4-дихидро-1(2Н)-нафталенон с формула (+) или оптично обогатена (+) смес от (+) и респективно (-) енантиомери на съединението Г и монометиламин се хидрира in situ в същия алкохол, в който е получен, за да даде сертралин като оптично чиста смес от цис (+) сертралин и транс (+) сертралин.
2. Метод за получаване на смес от рацемичен цис сертралин и рацемичен транс сертралин, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула (±) с монометиламин, водороден газ и хидриращ катализатор в разтворител, подбран между първични, вторични, третични правоверижни или разклонени С₁₆ алканоли и други алкохоли, имащи температура на кипене, при условията на реакцията, по-висока от около 55°С и в които монометиламин е разтворим.
3. Метод за получаване на оптично чиста (+) смес от цис (+) сертралин и транс (+) сертралин или оптично обогатена (+) смес от цис (+) сертралин и транс (+) сертралин, цис (-) сертралин и транс (-) сертралин, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула с монометиламин, водороден газ и хидриращ катализатор в разтворител, подбран между първични, вторични, третични правоверижни или разклонени С₁₆алканоли и дру5 ги алкохоли, имащи температура на кипене, при условията на реакцията, по-висока от около 55°С, и в които монометиламин е разтворим.