CZ20002594A3

CZ20002594A3 - Způsob výroby ketiminu

Info

Publication number: CZ20002594A3
Application number: CZ20002594A
Authority: CZ
Inventors: Juan Carlos Colberg; David Michael Pfisterer; Geraldine Patricia Taber
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-01-16
Filing date: 1998-10-15
Publication date: 2001-12-12
Also published as: MY132956A; AP956A; TNSN99004A1; IL136888A; CO5040154A1; CN1121381C; DK1047666T3; IS5538A; EG21515A; HK1032039A1; DZ2705A1; TW505624B; PE20000171A1; ATE231121T1; PA8461901A1; CA2315761C; DE69810815T2; PL192489B1; EA200000661A1; HUP0101253A3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového, zjednodušeného způsobu výroby známé ketiminové sloučeniny. Konkrétně se vynález týká syntézy N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidenjmethanaminu, což je kritický meziprodukt při výrobě cis-(1S)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu (sertralinu). Sertralin hydrochlorid je účinnou látkou antidepresiva Zoloft.

Dosavadní stav techniky

Nejrozšířenější způsob, kterého se až dosud používalo pro průmyslovou produkci N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]methanaminu při výrobě cis-(1S)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminu (sertralinu), zahrnuje kondenzační reakci 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu s monome thylaminem, která je katalyzována chloridem titaničitým (viz W. R. Welch, Jr. et al., US patent č. 4 536 518 a Journal of Medicinal Chemistry, sv. 27, č. 11, str. 1508, 1984). Problémy s bezpečností (z důvodu vysoké reaktivity s vodou) a nebezpečnými vedlejšími produkty (totiž oxidem titaničitým a hydrochloridem monomethylaminu), které jsou spojeny s použitím chloridu titaničitého, vedly k tomu, že byla hodnocena alternativní dehydratační činidla, která by vyloučila tvorbu nebezpečných vedlejších produktů. Výhody spojené s eliminací tvorby pevného vedlejšího produktu spočívají nejen ve zlepšení bezpečnosti, ale také ve zvýšení produktivity, jelikož odpadá nutnost filtračního oddělování meziproduktu z reakčního média. Filtrační oddělování oxidu

titaničitého a hydrochloridu monomethylaminu za použití obvyklých zařízení dostupných na trhu je časově velmi náročné.

Alternativní způsob výroby N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidenJmethanaminu je popsán v US patentu č. 4 855 500 (J. C. Spavins), při němž se pro podporu kondenzační reakce mezi 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenonem a monoethylaminem využívá dehydratačních vlastností molekulárního síta o vhodné porozitě. Vhodný typ molekulárního síta (zejména s velikostí pórů asi 0,3 nm) se in sítu uvádí do styku se směsí 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)naftalenonu a monomethylaminu a adsorbuje vodu vznikající v průběhu kondenzační reakce. Jakmile je kondenzační reakce v podstatě dokončena, za vzniku N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]methanaminu, je nutno před izolací ketiminového produktu z roztoku, který tento produkt obsahuje, odfiltrovat vodou nasycené molekulární síto. Kromě toho, má-li se molekulárního síta použít znovu, je obvykle třeba ho regenerovat.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový způsob syntézy N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidenJmethanaminu, což je známý meziprodukt při syntéze sertralinu. Tento nový způsob zahrnuje kondenzační reakci 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu a monomethylaminu v rozpouštědle, jako je alkanol nebo směs dvou nebo více alkanolů. Povaha rozpouštědla a rozpustnost N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]methanaminu v rozpouštědle je taková, že reakční rovhováha je příznivě posunuta ve prospěch ketiminového produktu, tj. N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]methanaminu. Požadovaný ketimin se tedy získá v přijatelné čistotě a vysokém výtěž- 3 » 4 · · ·

4 4 4 4· ku, aniž by bylo nutno přidávat heterogenní katalyzátor, jako například molekulární síto. Toto nové jednostupňové pojetí syntézy N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidenjmethanaminu z 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenonu tedy nevykazuje výše popsané nevýhody, které jsou spojeny se způsobem za použití chloridu titaničitého. Kromě toho odpadá potřeba přidávat dehydratační činidlo (například chlorid titaničitý nebo molekulární síto nebo jinou takovou přídavnou látku podporující dehydrataci), jako s tím spojená potřeba odstranění vedlejších produktů nebo vyčerpaného molekulárního síta z reakční směsi po dokončené reakci.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]methanaminu vzorce II

(±) (II) jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu vzorce I • · · · • · · · · * · · • ·· · · » · * « · ····· ·· · • · · · · · · ·· · · · · ·'·

(±) (I) který je v tomto textu také označován jako tetralon”, s monomethylaminem v alkoholickém rozpouštědle zvoleném z primárních, sekundárních a terciárních alkanolů s 1 až 6 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným a jiných alkoholů, jejichž teplota varu je za reakčních podmínek vyšší než asi 55C a v nichž je monomethylamin rozpustný.

Jako příklady rozpouštědel vhodných pro použití při způsobech podle tohoto vynálezu je možno uvést benzylalkohol, fenol, ethanol, n-propanol, isopropylalkohol, terc.butanol, isobutanol, n-butanol a methanol.

Při způsobech podle tohoto vynálezu se dává přednost alkoholům definovaným výše, jejichž tlak par je za reakčních podmínek asi 0,1 MPa nebo nižší.

V konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu způsob popsaný výše, při němž se ketiminový produkt vzorce II, který při tomto způsobu vzniká, hydrogenuje za vzniku směsi racemického cis-sertralinu a racemického trans-sertralinu.

» · · · · • · • ·

9

Pod pojmem sertralin a cis-(+)-setralin se v tomto textu rozumí cis-(1S)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin.

Pod pojmem trans-(+)-sertralin” se v tomto textu rozumí trans-(IR)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4 -tetrahydro-l-naftalenamin.

Pod pojmem cis-(-)-sertralin se v tomto textu rozumí cis-(IR)(4R)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin.

Pod pojmem trans-(-)-sertralin se v tomto textu rozumí trans-(1S)(4R)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4 -tetrahydro-l-naftalenamin.

Pod pojmem racemický cis-sertralin se v tomto textu rozumí opticky neaktivní směs cis-(+)-setralinu a cis -(-)-sertralinu.

Pod pojmem racemický trans-sertralin se v tomto textu rozumí opticky neaktivní směs trans-(+)-setralinu a trans-(-)-sertralinu.

Pod pojmem racemický sertralin se v tomto textu rozumí opticky neaktivní směs racemického cis-sertralinu a racemického trans-sertralinu.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby opticky čistého (+)-enantiomeru N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro -l(2H)-naftalenyliden]methanaminu vzorce II’ • * • ·

N^ch3

Cl (⁺) nebo opticky obohacené (+)-směsi (+)- a (-)-enantiomerů této sloučeniny, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci opticky čistého (+)-enantiomeru 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu vzorce 1'

(+) nebo opticky obohacené (+)-směsi jeho (+)- a (-)-enantiomerů s monomethylaminem v alkoholickém rozpouštědle zvoleném z primárních, sekundárních a terciárních alkanolů s 1 až 6 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným a jiných alkoholů, jejichž teplota varu je za reakčních podmínek vyšší než asi 55°C a v nichž je monomethylamin rozpustný.

• «

V konkrétnějším provedení je předmětem vynálezu způsob popsaný bezprostředně výše, při němž se opticky čistý nebo opticky obohacený (+)-ketiminový produkt vzorce II', který při tomto způsobu vzniká, hydrogenuje za vzniku opticky čisté (+)-směsi cis-(+)-sertralinu a trans-(+)-sertralinu, nebo opticky obohacené (+)-směsi cis-(+)-sertralinu, trans-(+)-sertralinu, cis-(-)-sertralinu a trans-(-)-sertralinu.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby směsi racemického cis-sertralinu a racemického trans-sertralinu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce I, znázorněného výše, s monomethylaminem, plynným vodíkem (tj. pod atmosférou vodíku) a hydrogenačním katalyzátorem v rozpouštědle zvoleném z primárních, sekundárních a terciárních alkanolů s 1 až 6 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným a jiných alkoholů, jejichž teplota varu je za reakčních podmínek vyšši než asi 55°C a v nichž je monomethylamin rozpustný.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby opticky čisté (+)-směsi cis-(+)-sertralinu a trans-(+)-sertralinu, nebo opticky obohacené (+)-směsi cis-(+)-sertralinu, trans-(+)-sertralinu, cis-(-)-setralinu a trans-(-)-sertralinu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce I', znázorněného výše, s monomethylaminem, plynným vodíkem (tj. pod atmosférou vodíku) a hydrogenačním katalyzátorem v rozpouštědle zvoleném z primárních, sekundárních a terciárních alkanolů s 1 až 6 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným a jiných alkoholů, jejichž teplota varu je za reakčních podmínek vyšší než asi 55°C a v nichž je monomethylamin rozpustný.

V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu výše popsané způsoby, při nichž je rozpouštědlo zvoleno z » 4 4 4 · • 4 • · ·» • · fenolu, benzylalkoholu, ethanolu, n-propanolu, isopropylalkoholu, n-butanolu, terč.butanolu, isobutanolu a methanolu.

Pod pojmem alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku se v tomto textu rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým a 1 až 6 atomy uhlíku a nasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnující zbytek s řetězcem jak cyklickým, tak přímým nebo rozvětveným.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Způsoby podle tohoto vynálezu, jakož i použití ketiminových produktů takto vyrobených při syntéze sertralinu jsou znázorněny v následujících schématech a popsány dále.

Λ · · « · <

» 9 9 » ·· * 4

Schéma 1

• » ♦ * » · · · • · · · · » · • * · • · · ·

Cl (±)

II

(±)

II (±)

Racemický cis-sertralin

ΠΙΑ (±)

Racemický trans -sertralin

II1B

CM i

« ·« ··· · • 4 4 • 9 ♦ · • * 4

9 * • 9 99

9 ♦

• · ·

9

Schéma 3

CH₃NH₂

EtOH

Opticky čistý tetralon (+)-tetralon

Opticky čistý sertralin imin (+)-imin

(+)

11'

(⁺)

Opticky čistý sertralin imin (+)-imin (⁺)

Opticky čistý cis-(+)-sertralin volná báze (⁺)

Opticky čistý trans-(+)-sertralin volná báze

11'

IIIA'

IIIB'

9 9

9 9 9

9 9

99 «0 ··«· • ·

9 99

99 • 9-9 9

9 9 ·

9 ·9 9

9 9 9 9

99

Schéma 3- pokračování

Cl (+)

Opticky čistý cis-isomer cis-(+)-sertralin volná báze

Opticky čistý trans-isomer trans-(+)-sertralin volná báze

(+)

Opticky čistý cis-(+)-sertralin hydrochlorid

IIIA·

IIIB’

IV

Při způsobu podle tohoto vynálezu se reakce za vzniku ketiminu obvykle přednostně provádí v nižším alkanolovém rozpouštědle. Přednostně se používá nadbytku monomethylaminu vzhledem k 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonu. V nejvýhodnějším provedení se tato reakce provádí za použití ethanolu jako rozpouštědla a monomethylaminu v množství od 2,5 do 9,5 mol na 1 mol 4-(3,4-dichlorefenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu. Tuto reakci lze provádět při teplotě od asi teploty místnosti do asi 120°C, přednostně od asi 40°C do asi 60°C. Přednostní reakční tlak závisí na použitém molárním poměru monomethylaminu, jakož i na tlaku par alkoholického rozpouštědla, a obvykle bude v rozmezí od asi atmosférického tlaku do asi 412,2 kPa. Reakce se nejoptimálněji provádí v tlakové nádobě, ačkoliv bylo úspěšně dosaženo přijatelného dokončení reakce za atmosférických podmínek. Reakce za výše popsaných podmínek probíhá až do doby, kdy je v podstatě úplná, což je obvykle doba asi 6 až asi 20 hodin.

*9 «·Μ

9 9

9 99 9 9 9

9

9999 999

9 • ·

Jako nejvýhodnější rozpouštědla podporující reakci pro použití při způsobech podle tohoto vynálezu je možno uvést primární, sekundární nebo terciární alkoholy, jako ethanol, methanol, isopropylalkohol, n-butanol a terč.butanol, jakož i arylalkoholy, jako fenoly, substituované fenoly, benzylalkohol a substituované benzylalkoholy. Jako přednostní vlastnosti výše uvedených alkoholických rozpouštědel lze v této souvislosti jmenovat nízký tlak par, jakož i vysokou schopnost rozpouštět monomethylamin. Také se má za to, že minimální rozpustnost požadovaného produktu (N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden ] methanaminu) v takových rozpouštědlech přináší zlepšenou rychlost reakce, snazší filtrační izolaci produktu a optimální výtěžek.

Ačkoliv použití dehydratačních činidel, jako jsou molekulární síta, není nutné, je těchto činidel možno použít mimo destilátu média pro zlepšení výtěžku a rychlosti při ketiminové reakci.

Po dokončení ketiminové reakce za výše uvedených podmínek je požadovaný produkt, tj. N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidenJmethanamin, možno izolovat jednoduše filtrací nebo zkoncentrováním a/nebo vytěsněním rozpouštědla jiným vhodným rozpouštědlem, jako hexanem, a následným odfiltrováním pevného ketiminového produktu.

V alternativním a přednostním provedení se výsledná směs alkoholu a ketiminu převede přímo, bez izolace, dále do následujícího stupně syntézy sertralinu, takže se katalytická hydrogenace ketiminu za vzniku směsi racemického cis-sertralinu a racemického trans-sertralinu (tj. meziproduktu vznikajícího v tomto následném stupni syntézy sertralinu) provádí ve stejném alkoholu jako rozpouštědle. Hydrogenaci na racemický cis-sertralin a racemický trans-sertra99 * 9

9 9

9999 « · · • · ♦· ♦ · • 9

9 9 9

9 999

9 9

9 9 lín je možno s úspěchem provádět po dokončení tvorby ketiminu, nebo souběžně s tvorbou ketiminu, redukční aminací. Při tomto redukčně aminačním způsobu se nechá reagovat racemický 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon s monomethylaminem (ideálně 2,5 až 3,5 mol. ekv.) a vhodný hydrogenační katalyzátor, jako palladium na uhličitanu vápenatém (obvykle až asi 20 % hmotn., vztaženo na výchozí látku), pod atmosférou vodíku, v alkoholickém rozpouštědle, jako rozpouštědle definovaném výše, dokud neskončí absorpce vodíku nebo se jinak neukáže, že je reakce dokončena. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 20°C do asi 100°C, přednostně od asi 30 do asi 70°C, za tlaku od asi 137,4 až asi 687 kPa, přednostně od asi 137,4 do asi 412,2 kPa. Za těchto podmínek se racemický 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon převede na racemický N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidenjmethanamin, který se bezprostředně redukuje na požadovanou směs racemického cis-sertralinu a racemického trans-sertralinu.

Při hydrogenační reakci teplota leží přednostně v rozmezí od asi 20 do asi 100°C a tlak vodíku leží přednostně v rozmezí od asi 0 do asi 687 kPa. Nejvýhodněji teplota leží v rozmezí od asi 20 do asi 50°C a tlak vodíku v rozmezí od asi

68,7 do 412,2 kPa.

Jako přednostní katalyzátory redukce nebo redukční aminace popsané výše je možno uvést platinu, palladium a jiné katalyzátory na bázi vzácných kovů na nosičích, jako jsou uhlí, grafit, uhličitan vápenatý nebo jiných takových nosičích, které jsou v odvětví katalytické hydrogenace dobře známy.

Po skončení redukční reakce se provede filtrace, aby se odstranil použitý katalyzátor. Nadbytek monomethyl15

I·»· • 9 9 · 99

9* ·· • 4 9 9 * · 9 9 9 < 9 9 99999 · · 9 9

9· *·

9

9 9 *9 9

9 9

9 ·

9 aminu se odstraní destilací a/nebo vytěsněním původního rozpouštědla jiným vhodným rozpouštědlem, jako alternativním alkoholem, tetrahydrofuranem, methylethylketonem nebo toluenem.

Výsledný roztok racemického N-methyl-4-(3,4-dichlorf enyl )-1,2, 3, 4-tetrahydro-l-naftalenaminu je možno nechat reagovat s vhodnou kyselinou a požadovaný cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin izolovat filtrací.

V alternativním provedení, kterému se dává největší přednost, je roztok racemického N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu možno chirálně rozštěpit tak, že se smísí s vhodnou opticky čistou kyselinou, jako kyselinou (D)-(-)-mandlovou, čímž se získá mandelátová sůl cis-(+)-sertralinu, kterou lze izolovat filtrací. Rozštěpenou sůl je poté možno hydrolyzovat za vzniku sertralinové volné báze se stejnou stereochemií, již lze za použití o sobě známých způsobů následně převést na jiné farmaceuticky vhodné solné formy sertralinu se stejnou stereochemií, jako je hydrochloridová sůl.

Pokud se, jak je to znázorněno ve schématu 3, výše popsaný způsob provádí za použití opticky čistého (nebo opticky obohaceného) (+)-tetralonu jako výchozí látky a při reakčních podmínkách popsaných výše, získá se opticky čistý (nebo opticky obohacený) sertralin imin vzorce II', který je poté možno převést, bez nutnosti zvláštního stupně optického štěpení, na sertralinovou volnou bázi, kterou lze dále převést na požadovanou hydrochloridovou sůl nebo jinou sůl sertralinu.

4-(3,4-Dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenon, keton, který je výchozí látkou při způsobu výroby ketiminu • · «4 «444 • 4 4 4·· ·· ·· · 4 4 • · 4 · • · ··· « • · 4 • 4 4 « • · 4 * • 4 4 · • ·4 · · · » podle tohoto vynálezu, odborník v tomto oboru snadno syntetizuje za použití běžných reakčních činidel a obvyklých způsobů organické syntézy, jako jsou způsoby popsané ve W. M. Welch, Jr. et al., US patent 4 536 518 nebo v Journal of Medicinal Chemistry, sv. 27, č. 11, str. 1506, 1984.

Jak je znázorněno ve schématu 3, použití opticky čistého tetralonu jako výchozí látky pro reakci, při níž vzniká ketimin, odstraňuje nutnost opticky štěpit volnou bázi racemického sertralinu v pozdějších stupních syntézy, jelikož jak reakce, při níž vzniká ketimin, tak i hydrogenace/redukční aminace, popsané výše probíhají za zachování stereochemie.

Způsob podle tohoto vynálezu představuje významně zjednodušený způsob výroby N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]methanaminu z 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu. Kromě toho tento nový způsob, popsaný výše, usnadňuje získání mandelátu (lS-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naftalenaminu, tj. mandelátové soli sertralinu, který lze snadno převést na sertralinovou volnou bázi a jiné farmaceuticky vhodné soli sertralinu, způsobem, který umožňuje vypustit několik stupňů izolace meziproduktů. Tento způsob podle vynálezu poskytuje výše uvedený ketimin v čisté formě a dobrém výtěžku a současně je výhodný v tom, že umožňuje vyhnout se vedlejším produktům spojeným s katalyzátorem dehydrogenace, jako je oxid titaničitý a hydrochlorid monomethylaminu, a vyčerpanému molekulárnímu sítu, jak je popsáno výše. Zejména eliminace vedlejších produktů zlepšuje bezpečnost i ekonomické parametry. Chlorid titaničitý je drahý a také nebezpečný. Správné a bezpečné zacházení s meziprodukty je rovněž nákladné. Kromě toho způsob podle vynálezu při syntéze sertralinu umožňuje ketiminový meziprodukt nechat reagovat přímo dále ve dvou následujících stupních · 4*4 4 • 4 » ♦»· «4 • * « 4 * 4 · 4

4« 4 4 * tt « ♦ · 4

4 4

4« 44 této syntézy, nejlépe ve společném rozpouštědle, takže není nutno ketiminový meziprodukt izolovat, a zlepší se tak celková ekonomická životaschopnost průmyslové výroby sertralinu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba sertralin iminu přes přípravu sertralin mandelátu v ethanolu

Tetralon (63,6 g, 1 mol. ekv.) se ve vhodné tlakové nádobě opatřené míchadlem a zdrojem vodíku smísí s ethanolem (bezvodým, 2B, 250 ml). Výsledná směs se ochladí na 0°C a pod její hladinu se přidá monomethylamin (21,1 g, 3,1 mol. ekv.). Reakční směs se zahřeje na 50 až 55°C a za těchto podmínek míchá asi 16 hodin, nebo dokud podle vhodné analýzy nedojde k více než 95% konverzi na imin. Výsledná směs se poté ochladí na 20 až 22°C a přidá se k ní katalytické palladium na uhličitanu vápenatém (Pd/CaCO₃) (1 až 2 % hmotn., vztaženo na tetralon) a odbarvovací uhlí (2 až 5 % hmotn., vztaženo na tetralon). Do reakční směsi se uvede vodík až do tlaku asi 343,5 kPa. Obsah reakční nádoby se zahřívá na 25 až 40°C, aby se urychlila hydrogenace. Reakce se nechá probíhat až do skončení absorpce vodíku, nebo dokud se neukáže, že reakční směs obsahuje méně než 3 % nezreagovaného tetralonu a iminu celkem. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí na méně než 25°C a odfiltruje se z ní uhlí a katalyzátor. Nadbytek monomethylaminu se poté odstraní oddestilováním s ethanolem za sníženého tlaku. Při tom se β» *«· «· • · · · • » « · «« «««« • · » ♦ ·· • · · 4» 4» přidává čerstvý ethanol (2B, bezvodý). Poté co se ukáže, že hladina zbytkového monomethylaminu poklesla pod 0,1 % (hmotn./obj.), přidá se kyselina mandlová (30,0 g, 0,9 mol. ekv.) a výsledná směs se zahřeje ke zpětnému toku. Požadovaná mandelátová sůl cis-(+)-sertralinu vykrystaluje ze směsi při pomalém ochlazení na asi 5°C, kterým se reguluje selektivní krystalizace. Produkt se odfiltruje a opláchne chlazeným ethanolem. Enantiomerní čistotu a celkovou čistotu lze zvýšit překrystalováním z ethanolu, zatímco použití uhlí při překrystalování dále umožňuje ovlivnit barvu produktu. Obvykle se z tetralonu získá mandelát ve výtěžku 38 % (po překrystalování), vztaženo na hmotnost výchozího racemického tetralonu.

Příklad 2

Výroba sertralin iminu přes přípravu sertralin mandelátu v methanolu

Tetralon (63,6 g, 1 mol. ekv.) se ve vhodné tlakové nádobě opatřené míchadlem a zdrojem vodíku smísí s methanolem (250 ml). Výsledná směs se ochladí na 0°C a pod její hladinu se přidá monomethylamin (21,1 g, 3,1 mol. ekv.). Reakční směs se zahřeje na 50 až 55°C a za těchto podmínek míchá asi 16 hodin, nebo dokud podle vhodné analýzy nedojde k více než 95% konverzi na imin. Výsledná směs se poté ochladí na 20 až 22°C a přidá se k ní katalytické palladium na uhličitanu vápenatém (Pd/CaCO₃) (1 až 2 % hmotn., vztaženo na tetralon) a odbarvovací uhlí (2 až 5 % hmotn., vztaženo na tetralon). Do reakční směsi se uvede vodík až do tlaku asi 343,5 kPa. Obsah reakční nádoby se zahřívá na 25 až 40°C, aby se urychlila hydrogenace. Reakce se nechá probíhat až do skončení absorpce vodíku, nebo dokud se neukáže, že reakční směs obsahuje méně než 3 % nezreagovaného tetralonu a iminu celkem. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí na méně než 25°C a odfiltruje se z ní uhlí a katalyzátor. Nadbytek monomethylaminu se poté odstraní oddestilováním s methanolem za sníženého tlaku. Při tom se přidává čerstvý methanol. Poté co se ukáže, že hladina zbytkového monomethylaminu poklesla pod 0,1 % (hmotn./obj.), přidá se kyselina mandlová (30,0 g, 0,9 mol. ekv.) a výsledná směs se zahřeje ke zpětnému toku. Požadovaná mandelátová sůl cis-(+)-sertralinu vykrystaluje ze směsi při pomalém ochlazení na asi -10°C. Produkt se odfiltruje a opláchne chlazeným methanolem. Enantiomerní čistotu a celkovou čistotu lze zvýšit překrystalováním z methanolu nebo ethanolu, zatímco použití uhlí při překrystalování umožňuje dále ovlivnit barvu produktu. Obvykle se z tetralonu za použití methanolu jako rozpouštědla získá mandelát ve výtěžku 32 % (po překrystalování) .

Příklad 3

Výroba iminu v isopropylalkoholu

Tetralon (165 g, 1 mol. ekv.) se ve vhodné tlakové nádobě smísí s isopropylalkoholem (700 ml). Vzniklá směs se ochladí na -5 až -10°C a přidá se k ní monomethylamin (60,2 g, 3,4 mol. ekv.). Výsledná směs se 16 hodin zahřívá na 85 až 100°C, kdy se ukáže, že došlo k 95% konverzi iminu. Směs se poté 24 hodin chladí na -15°C. Filtrací se izoluje produkt v asi 92% výtěžku o asi 95% čistotě. Při alternativním provedení tohoto způsobu se k ochlazené reakční směsi přidá katalytické palladium na uhličitanu vápenatém a odbarvovací uhlí, a imin se hydrogenuje na volnou bázi racemického sertralinu podobným způsobem, jaký je popsán výše pro způsob výroby za použití ethanolu a methanolu.

. · « * «»««· ···· «·· ·· ·· »· **

Příklad 4

Redukční aminace za vzniku volné báze racemického sertralinu v ethanolu

Tetralon (120 g, 1 mol. ekv.) se ve vhodné tlakové nádobě smísí s ethanolem (2B, bezvodým, 600 ml). Obsah nádoby se ochladí na 0°C a přidá se k němu monomethylamin (43 g, 3,4 mol. ekv.) a katalytické palladium na uhličitanu vápenatém (3 % hmotn., vztaženo na tetralon). Nádoba se za zahřívání na 50°C natlakuje vodíkem na 343,5 kPa. Reakčních směs se za těchto podmínek udržuje asi 10 hodin, kdy je v ní obvykle pozorováno 92 % cis plus trans racemického sertralinu, asi 4,5 % tetralonu, 2 % iminu a méně než 1 % dechlorovaných vedlejších produktů. Katalyzátor se odfiltruje a směs se podrobí destilaci, aby se odstranil nadbytek monomethylaminu. Po přídavku kyseliny mandlové (65,8 g, 0,9 mol. ekv.) se izoluje produkt v podobném výtěžku a kvalitě jako při výše popsané výrobě sertralin mandelátu v ethanolu (příklad 1).

Příklad 5

Příprava sertralin iminu v propylalkoholu

Tetralon (140 g, 1 mol. ekv.) se ve vhodné tlakové nádobě smísí s n-propanolem (700 ml). Výsledná směs se ochladí na -5°C a přidá se k ní monomethylamin (100 g, 6,7 mol. ekv.). Reakční směs se zahřeje na 100°C, za těchto podmínek 12 hodin míchá a poté ochladí na -15°C. Filtrací se izoluje produkt v 92 % výtěžku o více než 95% čistotě.

φφ φ

φ a

··· · φ· φφ φφφφ • · • ··· • · · • · ···· ··· ·· ·· *· • · · • · · • · · * φ φ

Příklad 6

Výroba sertralin iminu přes přípravu racemického sertralin hydrochloridu v ethanolu

Tetralon (63,6 g, 1 mol. ekv.) se ve vhodné tlakové nádobě opatřené míchadlem a zdrojem vodíku smísí s ethanolem (bezvodým, 2B, 250 ml). Výsledná směs se ochladí na 0°C a pod její povrch se přidá monomethylamin (21,1 g, 3,1 mol. ekv.). Reakční směs se zahřeje na 50 až 55°C a za těchto podmínek míchá asi 16 hodin, nebo dokud podle vhodné analýzy nedojde k více než 95% konverzi na imin. Výsledná směs se poté ochladí na 20 až 22°C a přidá se k ní katalytické palladium na uhličitanu vápenatém (Pd/CaCO₃) (1 až 2 % hmotn., vztaženo na tetralon) a odbarvovací uhlí (2 až 5 % hmotn., vztaženo na tetralon). Do reakční směsi se zavede vodíku až do tlaku asi 343,5 kPa. Obsah reakční nádoby se zahřívá na 25 až 40°C, aby se urychlila hydrogenace. Reakce se nechá probíhat až do skončení absorpce vodíku, nebo dokud se neukáže, že reakční směs obsahuje méně než 3 % nezreagovaného tetralonu a iminu celkem. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí na méně než 25°C a odfiltruje se z ní uhlí a katalyzátor. Nadbytek monomethylaminu se poté oddestilováním s ethanolem za sníženého tlaku. Při tom se přidává čerstvý ethanol (2B, bezvodý). Po přídavku kyseliny chlorovodíkové (35%, 21,5 g, 1 mol. ekv.) se filtrací izoluje racemický sertralin hydrochlorid. Enantiomerní čistotu a celkovou čistotu lze zvýšit překrystalováním z methanolu, zatímco použití uhlí při překrystalování umožňuje dále ovlivnit barvu produktu. Obvykle se z tetralonu získá hydrochloridová sůl racemického N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu ve výtěžku 85 % (po překrystalování), vztaženo na hmotnost výchozího racemického tetralonu. Alternativně se ethanolický roztok racemické volné báze destiluje za sníženého tlaku, aby se • · ·· · · ·· odstranil monomethylamin, přičemž se ethanol v podstatě nahradí tetrahydrofuranem. Po přídavku kyseliny chlorovodíkové (35%, 21,5 g, 1 mol. ekv.) se filtrací izoluje racemický sertralin hydrochlorid způsobem, jaký je popsán výše pro postup s ethanolem. Enantiomerní čistotu a celkovou čistotu lze zvýšit překrystalováním z methanolu, zatímco použití uhlíku při překrystalování umožňuje regulovat barvu produktu. Výtěžek asi 85 %.

Všechny patenty, patentové přihlášky a publikace jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Popis zvláštních provedení rozsah vynálezu nijak neomezuje. Tato provedení slouží pouze pro ilustraci jednotlivých aspektů tohoto vynálezu, do jehož rozsahu rovněž spadají funkční ekvivalenty látek a způsobů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]methanaminu vzorce II (±) vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu vzorce I (±) s monomethylaminem v alkoholickém rozpouštědle zvoleném z primárních, sekundárních a terciárních alkanolů s 1 až 6 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným a jiných ·· ··· · · · ·· ·· • · · 4 44 4 4 ··· • 4 4 4 · · · · · ·· · • 4 4 4 ······ 4 4 · • ··· 4 · 4 4 · ···· 4·· 44 44 44 44 alkoholů, jejichž teplota varu je za reakčních podmínek vyšší než asi 55°C a v nichž je monomethylamin rozpustný.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se ketiminový produkt vzorce II, který při takové reakci vzniká, hydrogenuje za vzniku směsi racemického cis-sertralinu a racemického trans-sertralinu.
3. Způsob výroby opticky čistého (+)-enantiomeru N-[4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]methanaminu vzorce II' (⁺) nebo opticky obohacené (+)-směsi (+)- a (-)-enantiomerů této sloučeniny, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci opticky čistého (+)-enantiomerů 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu vzorce 1'

Cl (+) • · • « · 4 · · · · • · 4 · 4 · · · • · · · · 4 4 · • · 4 4 4 4 4 ·· 4 • · 4 4 · · ·
4 4 4 4 4 · 44 nebo opticky obohacené (+)-směsi jeho (+)- a (-)-enantiomerů s monomethylaminem v rozpouštědle zvoleném z primárních, sekundárních a terciárních alkanolů s 1 až 6 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným a jiných alkoholů, jejichž teplota varu je za reakčních podmínek vyšší než asi 55°C a v nichž je monomethylamin rozpustný.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t i m , že se opticky čistý nebo opticky obohacený (+)-ketiminový produkt vzorce II' nebo opticky obohacená (+)-směs (+)- a (-)-enantiomerů této sloučeniny, vznikající při takové reakci, hydrogenuje za vzniku opticky čisté (+)-směsi cis-(+)-sertralinu a trans-(+)-sertralinu, nebo opticky obohacené (+)-směsi cis-(+)-sertralinu, trans-(+)-sertralinu, cis-(-)-sertralinu a trans-(-)-sertralinu.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se použije nadbytku monomethylaminu vzhledem k výchozímu tetralonu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se reakce provádí při teplotě od asi 50 do asi 120°C a za tlaku v rozmezí od asi atmosférického tlaku do asi 687 kPa.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že rozpouštědlo je zvoleno z methanolu, ethanolu, n-propanolu, isopropylalkoholu, n-butanolu, terč.butanolu, fenolu a benzylalkoholu.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že rozpouštědlem je methanol.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že rozpouštědlem je isopropylalkohol.

• · • · · · • · · · »· · · · · ·· ·♦ ♦ ♦ · · · · ···· · ·· · • · · · ····
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující tím, že rozpouštědlem je n-propanol.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující tím, že rozpouštědlem je ethanol.
12. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se ketiminový produkt vzorce II hydrogenuje in šitu ve stejném alkoholu, v jakém byl připraven, za vzniku směsi racemického cis-sertralinu a racemického trans-sertralinu.
13. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se použije nadbytku monomethylaminu vzhledem k výchozímu tetralonu.
14. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t i m , že se reakce provádí při teplotě od asi 50 do asi 120°C a za tlaku v rozmezí od asi atmosférického tlaku do asi 687 kPa.
15. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že rozpouštědlo je zvoleno z methanolu, ethanolu, n-propanolu, isopropylalkoholu, n-butanolu, terč.butanolu, fenolu a benzylalkoholu.
16. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je methanol.
17. Způsob podle nároku 3, vyznačující tím, že rozpouštědlem je isopropylalkohol.
18. Způsob podle nároku 3, vyznačující tím, že rozpouštědlem je n-propanol.

• · · · » * · · • 9 9 9 • · · · • »
19. Způsob podle nároku 3, vyznačující tím, že rozpouštědlem je ethanol.
20. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že se ketiminový produkt vzorce II' hydrogenuje in šitu ve stejném alkoholu, v jakém byl připraven, za vzniku opticky čisté směsi cis-(+)-sertralinu a trans-(+)-sertralinu, nebo opticky obohacené (+)-směsi cis-(+)-sertralinu, cis-(-)-setralinu, trans-(+)-sertralinu a trans-(-)-sertralinu.
21. Způsob výroby směsi racemického cis-sertralinu a racemického trans-sertralinu, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce I, znázorněného v nároku 1, s monomethylaminem, plynným vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem v rozpouštědle zvoleném z primárních, sekundárních a terciárních alkanolů s 1 až 6 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným a jiných alkoholů, jejichž teplota varu je za reakčních podmínek vyšší než asi 55°C a v nichž je monomethylamin rozpustný.
22. Způsob výroby opticky čisté (+)-směsi cis-(+)-sertralinu a trans-(+)-sertralinu, nebo opticky obohacené (+)-směsi cis-(+)-sertralinu, trans-(+)-sertralinu, cis-(-)-sertralinu a trans-(-)-sertralinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce I', znázorněného v nároku 3, s monomethylaminem, plynným vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem v rozpouštědle zvoleném z primárních, sekundárních a terciárních alkanolů s 1 až 6 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným a jiných alkoholů, jejichž teplota varu je za reakčních podmínek vyšší než asi 55°C a v nichž je monomethylamin rozpustný.