UA55504C2 - Спосіб одержання кетиміну (варіанти) та спосіб одержання сертраліну (варіанти) - Google Patents
Спосіб одержання кетиміну (варіанти) та спосіб одержання сертраліну (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA55504C2 UA55504C2 UA2000074225A UA00074225A UA55504C2 UA 55504 C2 UA55504 C2 UA 55504C2 UA 2000074225 A UA2000074225 A UA 2000074225A UA 00074225 A UA00074225 A UA 00074225A UA 55504 C2 UA55504 C2 UA 55504C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sertraline
- mixture
- cis
- solvent
- monomethylamine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 89
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 81
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical group C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VGKDLMBJGBXTGI-SJKOYZFVSA-N (1r,4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJKOYZFVSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 3
- 241000396377 Tranes Species 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- -1 (2H)-naphthaleneylidene Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 5
- MGBVAZJASCWJGJ-LBPRGKRZSA-N (4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-imine Chemical compound C1([C@@H]2CCC(C3=CC=CC=C32)=NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MGBVAZJASCWJGJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000005913 hydroamination reaction Methods 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 5-[[4-(3-acetamidophenyl)phenyl]methyl]-n-[(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(CC3=C(N=CO3)C(=O)N[C@@H]3[C@H](C3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до нового поліпшеного способу одержання N-[4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталініліден]метанаміну з 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталінону і монометиламіну.
Description
Винахід відноситься до нового спрощеного способу отримання відомої сполуки - кетиміну. Точніше, винахід відноситься до синтезу М-І4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-ї (2Н)- нафталініліден|метанаміну, вирішальної проміжної сполуки при утворенні цис-(15)(45)-М-метил-4(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро- 1- нафталінаміну (сертраліну). Гідрохлорид сертраліну є активним інгредієнтом в антидепресанті 2о10ой.
Спосіб, що найбільш широко використовується для комерційного отримання М-І4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дигідро1(2Н)-нафталініліден-(Іметанаміну, що приводить до цис-(15)(45)|-Н-метил-4(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4- тетрагідро-1 -нафталінаміну (сертраліну), включає реакцію конденсації 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)- нафталінону з монометиламіном, яка каталізується чотирьоххлористим титаном, як описано М/.А.М/еїсН, г. еї аі.,, в Патенті США Ме4536518 і в дошгпаї! ої Медіса! Спетівігу, Мої. 27, Ме11, р. 1508, 1984. Однак, проблема безпеки (внаслідок високої реактивності з водою) і небезпечні побічні продукти (а саме, двоокис титана, гідрохлорид монометиламіну), пов'язана із застосуванням чотирьоххлористого титана, спонукають до розгляду альтернативних агентів дегідратації щоб виключити утворення небезпечних побічних продуктів.
Переваги, пов'язані з усуненням утворення твердих побічних продуктів, включають не тільки підвищену безпеку, але також збільшену продуктивність, зумовлену виключенням необхідності фільтрування побічних продуктів з реакційної суміші. Спосіб фільтрування двоокису титана і гідрохлориду монометиламіну на звичайних комерційне доступних розділових пристроях є дуже тривалим.
Альтернативний спосіб для М-(4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро1 (2Н)-нафталініліден-|Іметанаміну описують в Патенті США Ме4855500 У.С. Зраміпе, в якому використовують дегідратуючі властивості молекулярних сит відповідних меш, щоб посилити реакцію конденсації між 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталінону і монометиламіну. Молекулярні сита відповідного типу (особливо, сита, що мають розмір приблизно 3
Ангстрема) контактують іп 5йшШ з сумішшю /4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталінону (|і монометиламіну і поглинають воду, утворену в реакції конденсації. Як тільки реакція конденсації в основному завершується з утворенням М-(4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталініліден-Іметанаміну, насичені водою молекулярні сита необхідно відділити фільтруванням від продукту, що містить розчин, до виділення кетимінового продукту. Крім того, якщо використані сита будуть використовувати повторно, їх потрібно регенерувати.
Спосіб даного винаходу представляє новий і корисний шлях синтезу М-(І4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дигідро1(2Н)нафталініліден-Іметанаміну, який, як відомо, є корисною проміжною сполукою в синтезі сертраліну. Цей новий спосіб включає реакцію конденсації між 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1 (2Н)- нафталіноном і монометиламіном в такому розчиннику, як алканол або суміш двох, або більше алканолів.
Природа розчинника і розчинність -(4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дигідро 1(2Н)-нафталініліден-)метанаміну в розчиннику є такими, що реакційна рівновага сприятливо зсувається у бік кетимінового продукту, а саме, М-|4- (3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро 1(2Н)-нафталініліден-Іметанаміну. Таким чином, отримують бажаний кетимін з прийнятною мірою чистоти і високим виходом без додання гетерогенного каталізатора такого як, наприклад молекулярні сита. Тому цей новий, одностадійний шлях синтезу М-(4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дигідро-1(2Н)- нафталініліден-|Іметанаміну з 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дигідро-1 (2Н)-нафталінону позбавлений описаних вище недоліків, притаманних способу із застосуванням чотирьоххлористого титана. Крім того, усунена необхідність додання дегідратуючого агента (наприклад, чотирьоххлористого титана або молекулярних сит або інших добавок, що посилюють дегідратацію), що було пов'язано з подальшим видаленням побічних продуктів або використаних сит з суміші завершеної реакції.
Цей винахід відноситься до способу отримання М-(4-(3,4-дихлорфеніл) -3, 4-дигідро 1 (2Н)-нафталініліден- метанаміну, зображеного нижче,
МСН,
СІ
СІ Пп, в) що включає реакцію 4-(3,4-дихлорфеніл) -3, 4-дигідро-1 (2Н)-нафталінону, зображену нижче і що згадується в описі як "тетралон", (о)
Я І гої І в) з монометиламіном в спиртовому розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних спиртів з нормальним або розгалуженим (С1і-Св6) ланцюгом і інших спиртів, що мають в умовах реакції таку точку кипіння, яка виявляється приблизно вищою за 55"С, і в якому розчинний монометиламін.
Прикладами придатних для використання в способах даного винаходу розчинників є бензиловий спирт, фенол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, т-бутанол, ізобутанол, н-бутанол і метанол.
Переважними розчинниками для застосування в способах цього винаходу є вищеописані спирти, що характеризуються тиском пару, який при умовах реакції становить приблизно 1 атмосферу або нижче.
Особливий аспект даного винаходу стосується вищеописаного способу, в якому утворений кетиміновий продукт формули ІІ гідрогенізують з утворенням суміші рацемічного цис-сертраліну і рацемічного транс- сертраліну.
Терміни "сертралін" і "цис(ю)сертралін", що використовуються в описі, обидва відносяться до цис-(15)(45)-
М-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1 -нафталінаміну.
Термін "транс(ж) сертралін" що використовується в описі, відноситься до транс-(1Н8)(45)-М-метил-4-(3,4- дихлорфеніл)-1,2,3,4- тетрагідро-1-нафталінаміну.
Термін "цис (-) сертралін"' що використовується в описі, означає цис-(18)(48А8,) -М-метил-4- (3,4- дихлорфеніл) -1, 2, 3, 4-тетрагідро-1-нафталінамін.
Термін "транс (-) сертралін", що використовується в описі, означає транс-(15)(48)-М-метил-4-(3,4- дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафталінамін.
Термін "рацемічний цис сертралін", що використовується в описі, відноситься до оптично неактивної суміші цис (ж) сертраліну і цис (-) сертраліну.
Термін "рацемічний транс сертралін", що використовується в описі, відноситься до оптично неактивної суміші транс (ж) сертраліну і транс (-) сертраліну.
Термін "рацемічний сертралін", що використовується в описі, означає оптично неактивну суміш рацемічного цис сертраліну і рацемічного транс сертраліну.
Цей винахід також відноситься до способу отримання оптично чистого (ж) енантіомеру М-І4-(3,4- дихлорфеніл)-3,4-дигідро 1 (2Н)-нафталініліден-|Іметанаміну, зображеного нижче,
МСН, ; СІ
СІ І
Сх) або оптично збагаченої (ж) суміші (кю) і (-) енантіомерів тієї ж сполуки, відповідно; що включає реакцію оптично чистого (ж) енантіомеру 4- (3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1 (2Н)-нафталінону, зображеного нижче 6) сі
СІ г, в) або оптично збагачену (жк) суміш (кю) і (-)у енантіомерів тієї ж сполуки, відповідно, з монометиламіном в спиртовому розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (С1-Свє) ланцюгом і інших спиртів, що мають таку точку кипіння при умовах реакції, яка вище приблизно 557С, і в якому монометиламін розчинний.
Інший аспект даного винаходу відноситься до способу, описаного безпосередньо вище, в якому оптично чистий або збагачений оптичними ізомерами (- кетимін формули І, отриманий таким способом, гідрогенізують з утворенням оптично чистої (ж) суміші цис (ж) сертраліну і транс (ж) сертраліну, або збагаченої оптичними ізомерами (ж) суміші цис (ж) сертраліну, транс (ї) сертраліну, цис (-) сертраліну і транс (-) сертраліну.
Даний винахід також відноситься до способу отримання суміші рацемічного цис сертраліну і рацемічного транс сертраліну, що включає реакцію сполуки формули !, зображеної вище, з монометиламіном, газоподібним воднем (тобто в атмосфері водню) і каталізатором гідрогенізації в розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних спиртів з нормальним або розгалуженим (С1-Св) ланцюгом і інших спиртів, що мають в умовах реакції точку кипіння, яка приблизно вище за 55"7С, і в якому розчинний монометиламін.
Даний винахід також стосується способу отримання оптично чистої (ж) суміші цис (-) сертраліну і транс (кю) сертраліну або збагаченої оптичними ізомерами (ж) суміші цис (ж) сертраліну, транс (ж) сертраліну, цис (-) сертраліну і транс (-) сертраліну, що включає реакцію сполуки формули Г!, представленої вище, з монометиламіном, газоподібним воднем (тобто в атмосфері водню) і каталізатором гідрогенізації в розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (С1-Св) ланцюгом і інших спиртів, що мають таку точку кипіння в умовах реакції, яка приблизно вище за 55"7С, і в якому розчинний монометил амін.
Інші особливі напрями цього винаходу відносяться до вищезазначених способів, для яких розчинник вибирають з фенолу, бензилового спирту, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, т-бутанолу, ізобутанолу і метанолу.
Термін "(С1-Св) алкіл", що використовується в описі, відноситься до насичених вуглеводневих радикалів з нормальним, розгалуженим або циклічним ланцюгом, що містить від 1-6 атомів вуглеводу, і до насичених вуглеводневих (Сі1-Сє) радикалів, що містять як циклічний, так і нормальний або розгалужений фрагмент.
Спосіб даного винаходу, а також застосування кетимінових продуктів таких способів при синтезі сертраліну ілюструють в наступних схемах і описують нижче.
Схема 1 о Мен. сну, інно тання
ЕЮН
ФІ сі | - "сг а а
Рацемічний (5) (5)
І І рен, мнсН, мнен, зош-о і: й вон : с са ва а Ге бр.
Гн) (9 (в)
Рацемічний цис Рацемічний транс ї сертралін сертралін
ША ШВ
Мнен, мнесн, І мнен,
СО. СО ит 1 - птн ж ЖІ
Н вон - но--с--сн--с,н, і - сі сі | | а і, са ві . й (я що о а.
Рацемічний цис сертралін Рапцемічний транс сертралін відділений цис (5) сертралін
М
ША в
Схема 2
Мнен
Мне, Мчнен, 2
СО 0 СО тт СО
М т ЕН - юн А -сн--с, 8,
А,
І ! (Б) 9 Щі
Рацемічний пис сертралін Рацемічний транс сертралін Відділений цис (5) сертралін
ША ЩВ М
Схема 3
Мне, 7 о) зн СО
ЕЮН фі і сі с с сі .
Оптично чистий Оптично чистий тетралон імін сертраліну, (В - тетралон (9 - імін (У ІК) г І:
Мнен, нен,
Мсн, с
С Ф нуРаСасСО, 4 :
ЕН | Фі й
Ф с а: с сі сі сі (з 9 , (У
Оптично чистий Вільна основа оптично Вільна основа оптично імін сертраліну чистого цис(т)сертраліну чистого транс(н)сертраліну (-імін
ІС ША" ШВ'
Схема 3 (продовження)
Мне, внен, Мнен,
СО, СО 0 СО
К Ї ---
Н ЕН
5. б, С, в сі І у (5) - (я)
Оптично чистий цис ізомер Оптично чистий транс Оптично чистий гідро- чис (У) сертраліну, вільна ізомер транс (ї) хлорид цис (т) сертраліну основа сертраліну, вільна основа
ША ШВ' М
Згідно з способом даного винаходу, для утворення кетиміну реакцію звичайно проводять в нижчому алканоловому розчиннику. Переважно реакцію проводять, використовуючи надлишок монометиламіну відносно 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталінону. Найбільш переважно проводять, використовуючи етанол в якості розчиннику і діапазон між 2,5 і 9,5молей монометиламіну на моль 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дигідро-1(2Н)-нафталінону. Цю реакцію здійснюють при температурах, що коливаються приблизно від кімнатної температури до 120"С, переважно реакцію проводять при температурі приблизно між 40"С і 6070.
Переважний тиск реакції залежить від молярного співвідношення монометиламіну, що використовується, а також тиску пару спиртового розчинника, і звичайно розташовується в області приблизно від атмосферного тиску до 60 псі (408кПа). Реакцію найбільш оптимально проводять у вибраному апараті високого тиску, хоча для належного закінчення реакції успішно застосовують умови при атмосферному тиску. При вищеописаних умовах реакцію продовжують до такого часу, коли вона в основному завершиться, часу який звичайно складає приблизно від шести до двадцяти годин.
Для застосування відповідно до цієї заявки, найбільш переважні, сприяючі проведенню реакції розчинники включають первинні, вторинні або третинні спирти, такі як етанол, метанол, ізопропанол, н-бутанол, т- бутанол, а також такі спирти, як фенол, заміщені феноли, бензиловий спирт, заміщені бензилові спирти. У зв'язку з цим переважні властивості вищезазначених спиртів включають низький тиск пару, а також високу розчинність в них монометил аміну. Також вважають, що мінімальна розчинність бажаного продукту (М-(4-(3,4- дихлорфеніл)-3,4-дигідро 1(2Н)-нафталініліден-Ііметанаміну) в такому розчиннику сприяє підвищенню швидкості реакції, а також сприяє більш легкому виділенню продукту фільтруванням і оптимальному виходу.
Незважаючи на те, що немає необхідності, дегідратуючі агенти, такі як молекулярні сита, можна додати до середовища, що переганяється, щоб поліпшити вихід і швидкість бажаної кетимінової реакції.
По закінченню кетимінової реакції при вищезазначених особливих умовах, необхідний продукт, а саме М-
І4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дигідро 1 (2Н)-нафталініліден|-метанамін, може бути виділений простим способом за допомогою фільтрування або концентрування, і/або заміщення розчинника іншим прийнятним розчинником, таким як гексан, з подальшим фільтруванням твердого кетимінового продукту.
Альтернативно і переважно, отриману спиртову кетимінову суміш без виділення направляють безпосередньо на наступну стадію синтезу в отриманні сертраліну, де каталітичну гідрогенізацію кетиміну з утворенням суміші рацемічного цис і рацемічного транс сертраліну (інтермедіат наступної стадії в синтезі сертраліну) проводять з тим же спиртом в якості розчинника. Гідрогенізацію до рацемічного цис і рацемічного транс сертраліну можна успішно здійснити за допомогою гідроамінування або після закінчення утворення кетиміну, або паралельно з утворенням кетиміну. Метод гідроамінування включає скріплення рацемічного 4- (3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталінона з монометиламіном (ідеально 2,5 до 3,5 молярних еквівалентів) і відповідним каталізатором гідрогенізації, таким як Ра/СаСОз (звичайно аж до 2095 вага/вага відносно початкового матеріалу) в атмосфері водню, у вищеописаному розчиннику доти, доки не припиниться поглинання водню або іншим способом не буде показано, що реакцію закінчено. Цю реакцію звичайно проводять при температурі приблизно від 207 до 100"С, переважно приблизно від 30"С до 70"С, при тиску приблизно від 20 псі (136кПа) до 100 псі (680кПа), переважно приблизно від 20 до 60 псі (136-408кПа). При цих умовах рацемічний 4-(3,4-дихлор-феніл) -3,4-дигідро-1 (2Н)-нафталінон перетворюють в рацемічний М-І(4- (3,4- дихлорфеніл) -3,4-дигідро 1 (2Н)-нафталініліден-іметанамін і негайно відновлюють до необхідної суміші рацемічного цис сертраліну і рацемічного транс сертраліну.
Переважний для реакції гідрогенізації діапазон температур розташовується приблизно від 20"С до 1002С, а переважна область тиску водню складає приблизно від 0 псі (ОкПа) до 100 псі (680кПа). Найбільш переважні температури розташовуються в межах області приблизно від 207"С до 50"С, а найбільш переважний тиск водню знаходиться в межах області приблизно від 10 псі до 60 псі (68-408кПа).
Переважні каталізатори для вищеописаних відновлення або гідро амінування включають платину, паладій і інші прискорювачі з дорогоцінних металів на І підкладках, таких як вуглевод, графить, карбонат кальцію, або інші такі підкладки, всі з яких добре відомі в індустрії каталітичної гідрогенізації.
Після закінчення реакції проводять фільтрування для видалення відпрацьованого каталізатора. Надлишок монометиламіну видаляють перегонкою і/або заміщенням первинного розчинника іншим відповідним розчинником, таким як альтернативний спирт, тетрагідрофуран, метилетилкетон або толуол.
Отриманий розчин М-метил-І4-(3,4-дихлорфеніл)-1, 2, 3, 4-тетрагідро 1-нафталінаміну можна обробити відповідною кислотою і необхідну сіль цис-М-метил-4(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4- тетрагідро-1-нафталінаміну виділяють фільтруванням.
Альтернативно і найбільш переважно, розчин рацемічного М-метил-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4- тетрагідро-1-нафталінамін може бути хирально розділений за допомогою скріплення з відповідною оптично чистою кислотою, такою як (0) (-У-"мигдалева кислота, щоб отримати сіль мигдалевої кислоти цис (в) сертраліну, яку потім можна ізолювати фільтруванням. Виділену сіль потім можна гідролізувати з утворенням вільної основи сертраліну, що характеризується такою ж стереохімією, яку потім можна перетворити в інші форми фармацевтичне прийнятних солей сертраліну з такою ж стереохімією, включаючи сіль хлористоводневої кислоти, використовуючи способи добре відомі фахівцям в даній області.
Якщо вищезазначений спосіб здійснюють, як представлено в схемі 3, використовуючи оптично чистий (або збагачений оптичними ізомерами) (ж) тетралон в якості початкового матеріалу і вищеописані умови реакції, то в результаті отримують оптично чистий (або збагачений оптичними ізомерами) імін (їх) сертраліну формули ІГ, який потім без окремої стадії розділення можна перетворити у вільну основу сертраліну, яка потім може бути перетворена, в необхідну сіль хлористоводневої кислоти або іншу сіль сертраліну. 4-(3,4-Дихлорфеніл) -3,4-дигідро-ї (2Н)-нафталінонкетон, який є початковим матеріалом в способі утворення кетиміну даного винаходу, може бути легко синтезований фахівцями в даній області, при використанні звичайних хімічних реагентів і загальноприйнятих методів органічного синтезу, - таких як методи, представлені в загальних рисах МУ.М.М/еїЇсН, г. еї аі, в Патенті США Мо4536518 або дошгпа! ої Медісіпа|!
Спетівігу, Мої. 27, Ме11, р.1506, 1984.
Як ілюструють в схемі 3, застосування оптично чистого тетралона в якості початкового матеріалу в реакції утворення кетиміну усуває необхідність відділення потім вільної основи рацемічного сертраліну тому, що як реакція утворення кетиміну, так і вищеописані реакції гідрогенізації/гідроамінування протікають із збереженням стереохімії.
У новому способі даного винаходу пропонують значно спрощений шлях для М-І4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дигідро 1(2Н)-нафталініліден-Іметанаміну з 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4- дигідро-1 (2Н)-нафталінону. До того ж, описаний вище новий спосіб сприяє отриманню (18-цис)-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4- тетрагідро-М-метил-ї - нафталінаміну манделату, манделату сертраліну, який можна легко перетворити у вільну основу сертраліну і інші фармацевтично прийнятні солі сертраліну за способом, який виключає деякі проміжні стадії виділення.
Спосіб даного винаходу забезпечує вищезазначений кетимін в чистій формі і з хорошим виходом, і має значну перевагу, що полягає в усуненні пов'язаних з каталізатором дегідратації побічних продуктів, описаних вище, таких як двоокис титана, гідрохлорид монометиламіну і виснажені молекулярні сита. Усунення побічних продуктів особливо поліпшує як безпеку, так і економічність способу. Чотирьоххлористий титан є таким, що дорого коштує, а також небезпечним. Також такою, що дорого коштує виявляється належна і безпечна обробка побічних продуктів реакції. Крім того, спосіб цього винаходу дозволяє направляти отриману проміжну сполуку кетиміну безпосередньо на наступні дві стадії синтезу сертраліну, найбільш прийнятне в звичайному розчиннику, виключаючи таким чином необхідність виділення інтермедіату кетиміну і поліпшуючи загальну економічну доцільність комерційного отримання сертраліну.
Приклад 1
Отримання іміна сертраліну через утворення манделата сертраліну в етанолі
Тетралон (63,6г, тІмолярний еквівалент) змішують з етанолом (безводний, 28, 250мл) у відповідному апараті високого тиску, забезпеченому мішалкою і джерелом водню. Суміш охолоджують до 0"С і додають монометиламін (21,1г, 3,1 молярних еквівалентів) глибинним способом. Суміш нагрівають до 507С-557С і перемішують при цих умовах приблизно протягом 16 годин або доти, доки не буде показано за допомогою відповідного аналізу, що сталося 29595 перетворення в імін. Потім суміш охолоджують до 2070-22"С, додають каталізатор, паладій/карбонати кальцію (Ра/СасСоз), (1-295 вага/вага відносно тетралону) і знебарвлююче вугілля(2-595 вага/вага до тетралону), і суміш герметизують в атмосфері водню приблизно до 50 псі (34ОкПа).
Вміст нагрівають до температури між 25"С і 40"С, щоб поліпшити швидкість гідрогенізації. Реакція продовжується доти, доки не припиниться поглинання водню, або доки не буде показано, що реакційна суміш містить не більше 395 загального тетралону, що не прореагував та імін. Після завершення реакції, суміш охолоджують до температури нижче за 25"С і фільтруванням видаляють вугілля і каталізатор. Потім надмірний монометиламін видаляють перегонкою під вакуумом з етанолу, заміщенням свіжим етанолом (28, безводний). Як тільки рівень залишкового монометиламіну стає нижче за 0,195 вага/об'єм, додають мигдалеву кислоту (30,0г, 0, 9молярних еквівалентів) і суміш кип'ятять. Необхідний манделат цис (ж) сертраліну кристалізують з суміші при повільному охолоджуванні приблизно до 5"С, щоб контролювати виборчу кристалізацію. Продукт виділяють фільтруванням і промивають охолодженим етанолом. Енантіомерну кислоту і чистоту суміші можна підвищити перекристалізацією з етанолу, тоді як застосування при перекристалізації вугілля являє собою додатковий контроль забарвлення продукту. Звичайний вихід з тетралону перекристалізованого манделата становить 3895 від ваги початкового матеріалу рацемічного тетралону.
Приклад 2
Отримання іміна сертраліну через утворення манделата сертраліну в метанолі
Тетралон (63,6г, 1 молярний еквівалент) змішують з метанолом (250мл) у відповідному апараті високого тиску, забезпеченому мішалкою і джерелом водню. Суміш охолоджують до 0"С і додають монометиламін (21,1г, 3,1 молярних еквівалентів) глибинним способом. Суміш нагрівають до 507-557 і перемішують при цих умовах приблизно протягом 16 годин або доти, доки не буде показано за допомогою відповідного аналізу, що сталося 29595 перетворення в імін. Суміш потім охолоджують до 207"С-22"С, додають Ра/СаСОз-каталізатор (1-295 вага/вага відносно тетралону) і знебарвлююче вугілля (2-595 вага/вага відносно тетралону) і суміш герметизують в атмосфері водню приблизно при 50 псі (340кПа). Реакцію продовжують до тих пір, поки не припиниться поглинання водню, або поки не буде показано, що реакційна суміш містить не більше за 395 від загального тетралону, що не прореагував та імін. Після закінчення реакції суміш охолоджують до температури нижче за 25"7С і фільтруванням видаляють вугілля і каталізатор. Потім надмірний монометиламін видаляють за допомогою заміщення у вакуумі метанолу, за допомогою заміщення свіжим метанолом. Як тільки буде показано, що рівень залишкового монометиламіну став нижче за 0,195 вага/об'єм, додають мигдалеву кислоту (30,0г, 0,9молярних еквівалентів) і суміш кип'ятять. Необхідний манделат цис (в сертраліну кристалізують з суміші при повільному охолоджуванні приблизно до -107"С. Продукт ізолюють фільтруванням і промивають охолодженим метанолом. Чистоту енантіомеру і чистоту суміші можна підвищити перекристалізацією з або метанолу, або етанолу, тоді як використання вугілля при перекристалізації являє собою додатковий контроль кольору продукту. Типовий вихід для перекристалізованого манделата з тетралону з метанолом в якості розчинника становить 32905.
Приклад З
Утворення іміна в ізопропіловому спирті
Тетралон (165г, 1 молярний еквівалент) змішують з ізопропіловим спиртом (700мл) у відповідному певному апараті високого тиску і суміш охолоджують до -57С до -10"С. Додають монометиламін (60,2г, 3,4 молярних еквівалента) і суміш нагрівають до 857С-100"С протягом 16 годин, після чого, як було показано, відбувається 9595 перетворення в імін. Суміш потім охолоджують до -157С протягом 24 годин, а продукт ізолюють фільтруванням приблизно з 9295 виходом і 9595 чистотою. Як інший варіант, в спорідненому експерименті, до охолодженої реакційної суміші додають Ра/СаСОз-каталізатор і знебарвлююче вугілля, а імін гідрогенізують до вільної основи рацемічного сертраліну за способом, подібним вищеописаному для варіантів з етанолом і метанолом.
Приклад 4
Відновлювальне амінування з утворенням вільної основи рацемічного сертраліну в етанолі
Тетралон (120г, 1 молярний еквівалент) змішують з етанолом (28, безводний, 600 мл) у відповідному апараті високого тиску і вміст охолоджують до 0"С. Додають монометиламін (43г, 3,4 молярних еквівалента) і
Ре/СасСОз-каталізатор (395 вага/вага відносно тетралону), в апараті створюють тиск водню до 50 псі (34ОкПа), в той час як суміш нагрівають до 50"С. Суміш зберігають при цих умовах приблизно протягом 10 годин, після чого в суміші звичайно виявляють 92905 цис плюс транс рацемічного сертраліну, приблизно 4,595 тетралону, 290 іміна і менше за 195 дехлорованих побічних продуктів. Потім фільтруванням видаляють каталізатор з подальшою перегонкою під вакуумом для видалення надмірного монометиламіну. Додають мигдалеву кислоту (65,6г, 0,9 молярних еквівалентів) і продукт виділяють з подібним виходом і якістю згідно з вищенаведеним описом утворення манделата сертраліну в етанолі (приклад 1).
Приклад 5
Утворення іміна сертраліну в пропіловому спирті
Тетралон (140г, 1 молярний еквівалент) змішують з н-пропіловим спиртом (700мл) у відповідному апараті високого тиску. Суміш охолоджують до -57С і додають монометиламін (100г, 6,7 молярних еквівалентів).
Суміш нагрівають до 100"С і перемішують при цих умовах протягом 12 годин. Після цього часу суміш охолоджують до -15"7С, а продукт відділяють фільтруванням з 9295 виходом і 29595 чистотою.
Приклад 6
Отримання іміна сертраліну через утворення рацемічного гідрохлориду сертраліну в етанолі
Тетралон (63,6бг, 1 молярний еквівалент) змішують з етанолом (безводний, 28, 250мл) у відповідному апараті високого тиску, забезпеченого мішалкою і джерелом водню. Суміш охолоджують до 0"С і додають монометиламін (21,1г, 3,1 молярних еквівалентів) глибинним способом. Суміш нагрівають до 507С-557С і перемішують при цих умовах приблизно протягом 16 годин або доти, доки за допомогою відповідного аналізу не буде показано, що сталося 29595 перетворення в імін. Потім суміш охолоджують до 2070-22"С, додають
Ра/СасСОз-каталізатор (1-295 вага/вага відносно тетралону) і знебарвлююче вугілля (2-595 вага/вага відносно тетралону) і суміш герметизують в атмосфері водню приблизно при 50 псі (340кПа). Вміст нагрівають до температури між 257С і 40"С, щоб збільшити швидкість гідрогенізації. Реакцію продовжують доти, доки не припиниться поглинання водню або доки не буде показано, що реакційна суміш містить не більше 395 загального тетралону, що не прореагував і імін. Після закінчення реакції, суміш охолоджують до температури нижче за 25"7С і фільтруванням видаляють вугілля і каталізатор. Надмірний монометиламін потім видаляють перегонкою етанолу під вакуумом, через заміщення свіжим етанолом (28, безводний). Додають хлористоводневу кислоту (3595, 21,5г, 1 молярний еквівалент), а рацемічний гідрохлорид сертраліну відділяють фільтруванням. Чистоту суміші можна збільшити перекристалізацією з метанолу, тоді як використання вугілля при перекристалізації являє собою додатковий контроль кольору продукту. Типовий вихід з тетралону для солі рацемічного М-метил-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро 1-нафталінаміну хлористоводневої кислоти становить 8595. Альтернативно, розчин рацемічної вільної основи в етанолі переганяють під вакуумом для видалення монометиламіну, по суті заміняючи етанол тетрагідрофураном.
Додають хлористоводневу кислоту (3590, 21,5г, 1 молярний еквівалент) і рацемічний гідрохлорид сертраліну відділяють фільтруванням, як описано вище для етанолу. Чистоту суміші можна підвищити перекристалізацією з метанолу, в той час як використання вугілля при перекристалізації рацемічного гідрохлориду сертраліну є додатковим контролем кольору продукту. Вихід становить приблизно 8595.
Всі патенти, що цитуються вище, патентні заявки і публікації включені в опис в якості посилання в повному обсязі.
Даний винахід не обмежують окремими описаними напрямами, які призначені тільки як ілюстрації індивідуальних аспектів винаходу. Функціонально еквівалентні композиції і способи входять в об'єм домагань за винаходом.
Claims (22)
1. Спосіб одержання М-|4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро- 1(2Н)-нафталініліден |метанаміну П МСН, сі ПП, (5) що включає взаємодію 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро- І (2Н)-нафталінону І 6); СІ І (5) з монометиламіном в спиртовому розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (С1-Св) ланцюгом та інших спиртів, що мають за умов реакції таку точку кипіння, яка приблизно вище за 557С, 1 в якому монометиламін розчинний.
2. Спосіб за п. І, де кетиміновий продукт формули ПП, який одержують в такій реакції, гідрогенізують з утворенням суміші рацемічного цис-сертраліну і рацемічного транс- сертраліну.
3. Спосіб одержання оптично чистого (її) енантіомера М-|(4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро- 12Н)-нафталініліден |метанаміну ІГ МСН, СІ ІГ (9 або оптично збагаченої (ї) суміші (Ж) 1 (-) енантіомерів цієї ж сполуки, відповідно, що включає взаємодію оптично чистого (т) енантіомера 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро- І(2Н)- нафталінону Г
; сі СІ Ії, (9 або оптично збагаченої (ї) суміші (ї) 1 (-) енантіомерів цієї ж сполуки, відповідно, з монометиламіном в розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і1 третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (Сі1-Св) ланцюгом та інших спиртів, що мають за умов реакції таку точку кипіння, яка приблизно вище за 557С, 1 в якому монометиламін розчинний.
4. Спосіб за п. 3, де оптично чистий або збагачений оптичними ізомерами (її) кетиміновий продукт формули І або збагачену оптичними ізомерами () суміш (-) 1 (-) енантіомерів цієї ж сполуки, яка утворюється в такій реакції, гідрогенізують, щоб отримати оптично чисту () суміш цис(ї)сертраліну і транс()сертраліну або збагачену оптичними ізомерами (ї) суміш цис()сертраліну, тране()сертраліну, цис(-)сертраліну 1 трансе(-)сертраліну.
5. Спосіб за п. І, де використовують надлишок монометиламіну відносно тетралонового початкового матеріалу.
6. Спосіб за п. 1, де реакцію проводять при температурі в діапазоні приблизно від 507С до 1207С 1 тиску в межах приблизно від атмосферного тиску до 100 псі (680 кПа).
7. Спосіб за п. 1, де розчинник вибирають з метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, т-бутанолу, фенолу і бензилового спирту.
8. Спосіб за п. 1, де розчинником є метанол.
9. Спосіб за п. 1, де розчинником є ізопропанол.
10. Спосіб за п. 1, де розчинником є н-пропанол.
11. Спосіб за п. 1, де розчинником є етанол.
12. Спосіб за п. 2, де кетиміновий продукт формули П гідрогенізують іп 5 в тому ж спирті, в якому він був утворений, щоб одержати суміш рацемічного цис-сертраліну 1 рацемічного транс-сертраліну.
13. Спосіб за п. 3, де використовують надлишок монометиламіну відносно оптично активного тетралонового початкового матеріалу.
14. Спосіб за п. 3, де реакцію проводять при температурі в діапазоні приблизно від 507С до 1207С 1 тиску в межах приблизно від атмосферного тиску до 100 псі (680 кПа).
15. Спосіб за п. 3, де розчинник вибирають з метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, н-бутанолу, т-бутанолу, фенолу і бензилового спирту.
16. Спосіб за п. 3, де розчинником є метанол.
17. Спосіб за п. 3, де розчинником є ізопропанол.
18. Спосіб за п. 3, де розчинником є н-пропанол.
19. Спосіб за п. 3, де розчинником є етанол.
20. Спосіб за п. 4, де кетиміновий продукт формули ІГ гідрогенізують іп 5йи в тому ж спирті, в якому він був утворений, щоб одержати оптично чисту суміш цис()сертраліну 1 трансе()сертраліну або збагачену оптичними ізомерами (ж) суміш цис()сертраліну, тране(-)сертраліну, цис(-)сертраліну і трансе(-)сертраліну.
21. Спосіб одержання суміші рацемічного цис-сертраліну 1 рацемічного транс-сертраліну, що включає взаємодію сполуки формули І, яка описана в п. 1, з монометиламіном, газоподібним воднем і каталізатором гідрогенізації в розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (С1-Св) ланцюгом та інших спиртів, що мають за умов реакції таку точку кипіння, яка приблизно вище за 55С, 1 в якому монометиламін розчинний.
22. Спосіб одержання оптично чистої (1) суміші цис()сертраліну і транс()сертраліну або збагаченої оптичними ізомерами (ї) суміші цис(ї)сертраліну, транс(н)сертраліну, цис(- )сертраліну 1 трансе(-)сертраліну, що включає реакцію сполуки формули Ї, яка описана в п. 3, з монометиламіном, газоподібним воднем і каталізатором гідрогенізації в розчиннику, вибраному з первинних, вторинних і третинних алканолів з нормальним або розгалуженим (Сі-Св) ланцюгом та інших спиртів, що мають в умовах реакції таку точку кипіння, яка вище приблизно 55"С, 1 в якому монометиламін розчинний.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7160098P | 1998-01-16 | 1998-01-16 | |
| PCT/IB1998/001619 WO1999036394A1 (en) | 1998-01-16 | 1998-10-15 | Novel process for preparing a ketimine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA55504C2 true UA55504C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=22102365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000074225A UA55504C2 (uk) | 1998-01-16 | 1998-10-15 | Спосіб одержання кетиміну (варіанти) та спосіб одержання сертраліну (варіанти) |
Country Status (48)
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226423B1 (en) * | 1998-05-05 | 2008-12-29 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative |
| IL142367A0 (en) * | 1998-10-30 | 2002-03-10 | Ciba Sc Holding Ag | Method of producing ketimines |
| EP1632475A1 (en) * | 1998-11-27 | 2006-03-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride polymorphs |
| IN185109B (uk) * | 1999-09-01 | 2000-11-18 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | |
| WO2001036377A1 (en) * | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of ketimines |
| CA2388816A1 (en) | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of ketimines |
| IN187170B (uk) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| US6552227B2 (en) * | 2000-03-14 | 2003-04-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing (+)-cis-sertraline |
| WO2002096860A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Orion Corporation Fermion | Process for preparing sertraline intermediates |
| US6723878B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-04-20 | Orion Corporation Fermion | Method for preparing sertraline |
| KR20030061474A (ko) * | 2002-01-14 | 2003-07-22 | 한미약품 주식회사 | 서트랄린 제조용 중간체로서 사용되는 시스-라세메이트화합물의 개선된 제조방법 |
| CA2576097C (en) | 2005-06-03 | 2009-10-27 | Hetero Drugs Limited | A highly stereoselective synthesis of sertraline |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4855500A (en) * | 1988-05-04 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a ketimine |
| HU226424B1 (en) | 1998-05-05 | 2008-12-29 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline |
-
1998
- 1998-06-24 IN IN8499DE1998 patent/IN191358B/en unknown
- 1998-10-15 AT AT98945508T patent/ATE231121T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 CZ CZ20002594A patent/CZ20002594A3/cs unknown
- 1998-10-15 US US09/380,562 patent/US6232500B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 DK DK98945508T patent/DK1047666T3/da active
- 1998-10-15 PT PT98945508T patent/PT1047666E/pt unknown
- 1998-10-15 IL IL13688898A patent/IL136888A0/xx active IP Right Grant
- 1998-10-15 SI SI9830331T patent/SI1047666T1/xx unknown
- 1998-10-15 TR TR2000/02065T patent/TR200002065T2/xx unknown
- 1998-10-15 EP EP98945508A patent/EP1047666B1/en not_active Revoked
- 1998-10-15 ES ES98945508T patent/ES2186226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 BR BR9814248-8A patent/BR9814248A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-15 KR KR1020007007730A patent/KR100362788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 WO PCT/IB1998/001619 patent/WO1999036394A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-15 JP JP2000540112A patent/JP3533179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 EA EA200000661A patent/EA004952B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 DE DE69810815T patent/DE69810815T2/de not_active Revoked
- 1998-10-15 NZ NZ505027A patent/NZ505027A/xx unknown
- 1998-10-15 RS YUP-443/00A patent/RS49773B/sr unknown
- 1998-10-15 AU AU92786/98A patent/AU747861B2/en not_active Ceased
- 1998-10-15 UA UA2000074225A patent/UA55504C2/uk unknown
- 1998-10-15 SK SK1018-2000A patent/SK10182000A3/sk unknown
- 1998-10-15 ID IDW20001367A patent/ID24971A/id unknown
- 1998-10-15 PL PL341648A patent/PL192489B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 CA CA002315761A patent/CA2315761C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 HU HU0101253A patent/HUP0101253A3/hu unknown
- 1998-10-15 CN CN98813087A patent/CN1121381C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-22 PA PA19988461901A patent/PA8461901A1/es unknown
- 1998-10-26 HN HN1998000167A patent/HN1998000167A/es unknown
- 1998-11-09 GT GT199800176A patent/GT199800176A/es unknown
- 1998-11-30 CO CO98070715A patent/CO5040154A1/es unknown
-
1999
- 1999-01-11 EG EG2799A patent/EG21515A/xx active
- 1999-01-11 PE PE1999000023A patent/PE20000171A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-13 DZ DZ990006A patent/DZ2705A1/xx active
- 1999-01-13 UY UY25348A patent/UY25348A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 TN TNTNSN99004A patent/TNSN99004A1/fr unknown
- 1999-01-13 MA MA25427A patent/MA24744A1/fr unknown
- 1999-01-13 MY MYPI99000116A patent/MY132956A/en unknown
- 1999-01-13 TW TW088100478A patent/TW505624B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-14 AP APAP/P/1999/001441A patent/AP956A/en active
- 1999-01-15 AR ARP990100129A patent/AR016168A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-15 ZA ZA9900278A patent/ZA99278B/xx unknown
-
2000
- 2000-06-16 IS IS5538A patent/IS5538A/is unknown
- 2000-06-19 IL IL136888A patent/IL136888A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 OA OA1200000193A patent/OA11439A/en unknown
- 2000-07-14 NO NO20003625A patent/NO20003625L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-14 HR HR20000473A patent/HRP20000473A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-07 BG BG104669A patent/BG64621B1/bg unknown
- 2000-08-07 BG BG108878A patent/BG64647B1/bg unknown
-
2001
- 2001-04-10 HK HK01102504A patent/HK1032039A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1224159B1 (en) | Improved synthesis of racemic sertraline | |
| UA55504C2 (uk) | Спосіб одержання кетиміну (варіанти) та спосіб одержання сертраліну (варіанти) | |
| KR100812046B1 (ko) | 1-(2ｓ,3ｓ)-2-벤즈히드릴-ｎ-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민의 제조 방법 | |
| KR20110137336A (ko) | 시나칼세트 및 그의 염의 제조방법, 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체 | |
| HU226475B1 (en) | Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates | |
| KR20000064735A (ko) | R-α-프로필-피페로닐 아민 및 그의 유사체의 신규 비대칭 합성 방법 | |
| RU2181358C2 (ru) | Способ получения сертралина из хирального тетралона | |
| US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
| WO2007009405A1 (en) | A method for the preparation of (r)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamine hydrochloride (atomoxetine) | |
| US6060624A (en) | Racemization of optically active alkoxyamines | |
| MXPA00006986A (en) | Novel process for preparing a ketimine | |
| JP2003171354A (ja) | 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法 | |
| DK174219B1 (da) | Forbedret syntese af racemisk sertralin | |
| EA009659B1 (ru) | Способ получения иминного промежуточного соединения | |
| WO2004106309A1 (en) | A process for preparing 1-methyl-3-phenylpiperazine | |
| JPH10130238A (ja) | ビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）アミンの製造方法 | |
| EP3160937A1 (en) | A novel method for synthesis of optically pure beta-amino alcohols | |
| MXPA98007673A (en) | New asymmetric synthesis of r-alpha-propil-piperonil amine and its analo |