JP5208933B2 - （２ｒ，３ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−ｎ，ｎ，２−トリメチルペンタナミンの製造 - Google Patents

（２ｒ，３ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−ｎ，ｎ，２−トリメチルペンタナミンの製造 Download PDF

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Description

本発明は、鎮痛薬タペンタドル（ｔａｐｅｎｔａｄｏｌ）の製造のための中間体である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンの改良された製造方法に関する。
タペンタドルは、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール一塩酸塩のＩＮＮ（国際一般的名称（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅ））であり、その化合物は式：
Figure 0005208933
により示される。
タペンタドルの化学構造は、特許文献１に化合物（＋２１）として開示されている。タペンタドルの合成は実施例１及び実施例２４段階１〜３に記載され、該特許文献１で挙げられた化合物番号を用いて下記に概述される。
Figure 0005208933
上記のスキームにおけるタペンタドルの合成前駆体は（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン（上記のスキーム中の中間体（＋２３））であり、それは（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノールの第３級ヒドロキシ基を、連続的に塩化チオニルを用いて対応するハロゲニドに転換し、続いて水素化ホウ素亜鉛、亜鉛シアノボロハイドライド及び／又は錫シアノボロハイドライドを用いる処理によりＣｌを除去することによって除去することにより得られ得る。この方法は、侵略的な塩素化剤である過剰量の塩化チオニルを用いてハロゲニド化合物が製造されるという欠点を有する。さらに水素化ホウ素亜鉛、亜鉛シアノボロハイドライド及び錫シアノボロハイドライドのような水素化試薬は、工業的規模で用いられると有意な火事及び健康の危険を与える。
特許文献２は、下記に概述する通りに（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノールを（２Ｒ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンの混合物に転換することによる、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンを得るための代わりの方法を開示している。
Figure 0005208933
所望の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンを得るために、得られる（２Ｒ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンの混合物をその個々の立体異性体に分離しなければならず、次いでそれを例えば特許文献１に記載の通り、濃臭化水素酸と一緒に加熱することにより、タペンタドルに転換することができる。
特許文献３は、下記に概述する通りに（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノールを（２Ｒ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンの混合物に転換することによる、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンを得るための代わりの方法を開示している。
Figure 0005208933
所望の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンを得るために、得られる（２Ｒ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンの混合物をその個々の立体異性体に分離しなければならず、次いでそれを例えば特許文献１に記載の通り、濃臭化水素酸と一緒に加熱することにより、タペンタドルに転換することができる。
特許文献２及び特許文献３の両方の代わりの方法は、［３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンが（２Ｒ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｓ）立体異性体の混合物として得られ、所望の（２Ｒ，３Ｒ）立体異性体を得るためにそれらを分離しなければならないという欠点を有する。望ましくない（２Ｒ，３Ｓ）立体異性体は所望の（２Ｒ，３Ｒ）立体異性体に転換され得ず、化学廃棄物として捨てられねばならず、それはいずれの工業的規模の製造にとっても経済的に望ましくない。
欧州特許出願第０，６９３，４７５号明細書（ＥＰ−Ａ−０，６９３，４７５） 国際公開第２００４／１０８６５８号パンフレット 国際公開第２００５／０００７８号パンフレット
本発明の目的は、既知の方法より簡単且つ有効である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンの合成のための改良された方法を提供することである。
本発明は、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン又はその酸付加塩の改良された製造方法を提供することにより、この目的を達成し、その方法は
ａ）アシル化剤を用いて（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノール
Figure 0005208933
をアシル化し；
ｂ）かくして得られる化合物（ＩＩＩ）
Figure 0005208933
を、水素の存在下に、反応に不活性な溶媒中で適した触媒を用いて立体選択的に水素化分解し；
そして
ｃ）かくして得られる（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン
Figure 0005208933
を場合により酸付加塩に転換する
段階を特徴とする。
段階ａ）のアシル化剤は、無水酢酸、アセチルクロリド、トリフルオロ酢酸無水物、クロロ酢酸無水物、クロロアセチルクロリド、ジクロロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、安息香酸無水物、ベンゾイルクロリド、無水フタル酸、フタロイルジクロリド、テレフタロイルジクロリド、無水コハク酸、スクシニルクロリド、エチルオキサリルクロリド、メチルオキサリルクロリド、メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃｉｄ）、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、アセチルサリチロイルクロリド又は他のいずれかの適したアシル化剤から選ばれる有機アシルハライド又は有機酸無水物である。
段階ａ）のアシル化反応は、反応の間に遊離する酸を捕獲するために、適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下で行なうことができる。
段階ｂ）の触媒は、パラジウム触媒又は他のいずれかの適した触媒、例えばラネイニッケル、白金、炭素上白金、ルテニウム又は炭素上ロジウムから選ばれる。
パラジウム（Ｐｄ）触媒は、均一系Ｐｄ触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、パラジウムチオメチルフェニルグルタルアミド メタラサイクルなどあるいは不均一系Ｐｄ触媒、例えば木炭上パラジウム、金属酸化物上パラジウム、ゼオライト上パラジウムであることができる。好ましくは、パラジウム触媒は不均一系Ｐｄ触媒、より好ましくは木炭上パラジウム又は炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である。Ｐｄ／Ｃは回復可能な触媒であり、安定であり、そして比較的安価である。それは反応混合物から容易に分離され得（濾過）、それにより最終的な生成物中における微量のＰｄの危険を低下させることができる。Ｐｄ／Ｃの使用は、例えば高価であり、毒性であり、合成される生成物の汚染物となるホスフィンリガンドのようなリガンドの必要性も避ける。
段階ｂ）の反応に不活性な溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はそれらの混合物から選ばれる。
本発明の１つの態様において、段階ａ）及びｂ）は「ワンポット合成」（“ｏｎｅ ｐｏｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”）法として実施される。
本発明は、式（ＩＩＩ）の新規な化合物にも関する。
Figure 0005208933
上記に示される式（ＩＩＩ）の化合物の製造に用いられるアシル化剤が無水酢酸、アセチルクロリド、トリフルオロ酢酸無水物、クロロ酢酸無水物、クロロアセチルクロリド、ジクロロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、メチルオキサリルクロリド、エチルオキサリルクロリド、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、安息香酸無水物、ベンゾイルクロリド又はアセチルサリチロイルクロリドから選ばれる場合、式（ＩＩＩ）の化合物中のアシル基は、ＣＨ３−ＣＯ−、ＣＦ３−ＣＯ−、ＣＨ２Ｃｌ−ＣＯ−、ＣＨＣｌ２−ＣＯ−、ＣＣｌ３−ＣＯ−、ＣＨ３Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−、ＣＨ３Ｏ−ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−ＣＯ、フェニル−ＣＯ−又はメタ−ＣＨ３ＣＯＯ−フェニル−ＣＯ−を示す。
本発明の方法のための出発材料、すなわち（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノール（化合物４）は、（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（化合物３）を、グルニヤル（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応条件下に、ＴＨＦ中でエチルマグネシウムクロリドと反応させることにより製造された。
Figure 0005208933
ケトン化合物（３）とのグリニヤル試薬の反応は、第２の不斉炭素原子を導入する。エチルマグネシウムハライドとの（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（化合物３）のグリニヤル反応は高度に立体特異的である。出発化合物（３）の光学的純度は９８．０％であることが見出された。化合物（４）は９６．８％の所望の（２Ｓ，３Ｒ）エナンチオマー、０．４％より少ない（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー及び３．０％の（２Ｒ，３Ｓ）エナンチオマーを含んでなると分析された。表１は、上記に概述される通りに製造される時の化合物（４）の立体異性体純度を挙げている。
「ワンポット合成」法において、トリフルオロ酢酸無水物を用いて化合物（４）をアシル化し、続いて溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを用い、パラジウム触媒上で水素化分解することにより、化合物（４）を化合物（５）に転換することができる。
Figure 0005208933
出発化合物（４）の光学的純度は９６．８％のエナンチオマー（２Ｓ，３Ｒ）であった。化合物（４）のアシル化の後の水素化分解は高度に立体特異的であり、化合物（５）の所望のエナンチオマー（２Ｒ，３Ｒ）−エナンチオマーを９６．３％の光学的純度を以って与えることが見出された。
追加の化合物（５）の塩形成は、化合物（５）の光学的純度をさらに向上させる。例えば２−プロパノールを結晶化溶媒として用いて化合物（５）をその塩酸塩化合物（６）に転換することにより、＞９９％のジアステレオマー過剰率が達成された。
Figure 0005208933
Figure 0005208933
実験の部
実施例１：３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（１）の合成
Figure 0005208933
２−プロパノール（５８４ｍｌ）中の１−（３−メトキシフェニル）−１−プロパノン（２４０ｇ）の混合物を周囲温度において攪拌する。ジメチルアミン塩酸塩（２３８．３ｇ）を加え、続いてパラホルムアルデヒド（１０９．５ｇ）及びＨＣｌ水溶液（２６．５ｍｌ，３５％ｗ／ｗ）を加える。反応混合物を還流温度に加熱し、５時間攪拌し且つ還流させる。反応混合物を２０℃に冷まし、水（７３０ｍｌ）及びトルエン（１４６ｍｌ）を加える。上部有機層を捨て、１０分間攪拌し且つ温度を２５℃より低く保ちながら、水層にＮａＯＨ水溶液（５０％ｗ／ｗ，１７５．２ｍｌ）を加える。１０分後、層を分離させ、上部有機層を単離し、水（２１９ｍｌ）で洗浄する。有機層を単離し、濃縮して３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノンを油性の残留物（２９４．９ｇ）として得る。
実施例２：（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（３）の合成及び単離
Figure 0005208933
ａ）エタノール（５０ｍｌ）中の化合物（１）（１１４．７ｇ）を、エタノール（９５０ｍｌ）中のＬ−（−）−ジベンゾイル−酒石酸一水和物（１８８．２ｇ）の溶液に加え、反応混合物を３８℃に温め、３８℃で４８時間攪拌する。次いで反応混合物を２２℃に冷まし、２２℃で１４時間攪拌する。沈殿を濾過し、エタノール（５０ｍｌ）で２回洗浄し、真空中で４０℃の温度において乾燥し、化合物（２）（２０７．５ｇ）を与える。
ｂ）化合物（２）（２０２．９ｇ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０５０ｍｌ）中に懸濁させ、ジエチルアミン（７２．４ｍｌ）を加える。懸濁液を周囲温度で３時間攪拌し、沈殿を濾過により除去する。濾液を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（３）を油として与える（７３．９ｇ）。
方法ｂへの代わりの方法：
ｃ）化合物（２）（３１２．８ｇ）を２−メチルテトラヒドロフラン（４０５ｍｌ）及び水（５４０ｍｌ）中に懸濁させる。ＮＨ４ＯＨ水溶液（９３ｍｌ，５１％ｗ／ｗ）を加え、次いで混合物を３０分間攪拌する。層を分離し、単離された上部有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（３）を黄色の油として与える（１０９．０ｇ）。
実施例２の方法に従って製造される化合物（３）は、典型的には９７％もしくはそれより高いエナンチオマー純度を有する。
実施例３：（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノール（４）の合成
Figure 0005208933
ＴＨＦ中のＥｔＭｇＣｌの溶液（２４２ｍｌ，２Ｍ）を攪拌し、２℃に冷却した。反応混合物の温度を２５℃より低く保ちながら、化合物（３）（１０１．３ｇ，０．４４モル
）を５０分間かけてゆっくり加えた。混合物を２２℃で３時間攪拌し、次いで氷−水（３５２ｍｌ）と酢酸（６３．９ｍｌ）の混合物中でゆっくりクエンチングした。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いでＮＨ４ＯＨ水溶液（９８．８ｍｌ，５１％ｗ／ｗ）を加え、次いで周囲温度で１０分間攪拌した。
層を分離し、単離された上部有機層を次いで水（４４ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮乾固し、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノール（４）を黄色の油として与え、それは周囲温度で放置すると固化した（１１２．０ｇ）。
実施例４の方法に従って製造される化合物（４）は、９６．８％の所望の（２Ｓ，３Ｒ）エナンチオマー、０．４％より少ない（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー及び３．０％の（２Ｒ，３Ｓ）エナンチオマーを含んでなる。
実施例４：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン（５）の合成
Figure 0005208933
ａ）２−メチルテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中に溶解された化合物（４）（５０．３ｇ）の溶液を攪拌し、５℃に冷却した。次いで反応混合物の温度を２０℃より低く保ちながら、トリフルオロ酢酸無水物（３０．６ｍｌ）を１０分間かけてゆっくり加えた。添加の後、反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。
ｂ）活性炭上パラジウム１０％（５０％湿潤）（２．５２ｇ）を加え、反応混合物を８００ｒｐｍで攪拌し、水素ガスで２気圧（２０２．６５ｋＰａ）に加圧した。反応混合物を４０℃に加熱し、４０℃で４時間攪拌した。混合物を２０℃に冷まし、窒素雰囲気下で濾過した。フィルターを２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した。水（１６０ｍｌ）を濾液に加え、混合物を攪拌し、次いで温度を２０℃より低く保ちながら、ＮａＯＨ水溶液（２８．６ｍｌ，５０％ｗ／ｗ）を１０分間かけて加えた。有機層及び水層を分離させ、有機層を単離し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン（５）を無色の油として与えた（４６．１０ｇ）。
実施例５の方法に従って製造される化合物（５）は、９６．３％の所望の（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマー、２．５％の（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー及び１．２％の（２Ｒ，３Ｓ）エナンチオマーを含んでなる。
ａ）に記載されると類似の方法を用いて、しかしトリフルオロ酢酸無水物をアセチルクロリド又はエチルオキサリルクロリドで置き換え、且つ反応混合物にトリエチルアミンを加えることにより、それぞれ化合物（７）及び（８）を与えた。該化合物（７）及び（８）を上記の方法ｂ）を用いて化合物（８）に転換した。
Figure 0005208933
実施例５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン一塩酸塩（６）の合成
Figure 0005208933
化合物（５）（２３．０ｇ）を２−プロパノール（５０ｍｌ）中に溶解し、周囲温度で攪拌した。次いで２−プロパノール中のＨＣｌの溶液（２０．３ｇ，１７．９％ｗ／ｗ）を５分間かけてゆっくり加えた。混合物に化合物（６）（１０ｍｇ）を播種し、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。混合物を０℃の温度に冷却し、４時間攪拌した。沈殿を濾過し、２−プロパノール（５ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥して（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン一塩酸塩（６）を白色の固体として与えた（２２．９ｇ）。
実施例６の方法に従って製造される化合物（６）は、９９．７％の所望の（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマー及び０．３％の（２Ｒ，３Ｓ）エナンチオマーを含んでなる。

Claims (10)

  1. ａ）アシル化剤を用いて（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノール
    Figure 0005208933
     をアシル化し；
    ｂ）かくして得られる化合物（ＩＩＩ）
    Figure 0005208933
     を、水素の存在下に、反応に不活性な溶媒中で適した触媒を用いて水素化分解し；
    そして
    ｃ）かくして得られる（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン
    Figure 0005208933
     を場合により酸付加塩に転換する
    段階を含んでなる（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン又はその酸付加塩の製造方法。
  2. 段階ａ）のアシル化剤が有機アシルハライド又は有機酸無水物である請求項１に従う方法。
  3. 有機アシルハライド又は有機酸無水物が無水酢酸、アセチルクロリド、トリフルオロ酢酸無水物、クロロ酢酸無水物、クロロアセチルクロリド、ジクロロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、安息香酸無水物、ベンゾイルクロリド、無水フタル酸、フタロイルジクロリド、テレフタロイルジクロリド、無水コハク酸、スクシニルクロリド、エチルオキサリルクロリド、メチルオキサリルクロリド、メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃｉｄ）、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル又はアセチルサリチロイルクロリドから選ばれる請求項２に従う方法。
  4. 酸無水物がトリフルオロ酢酸無水物である請求項３に従う方法。
  5. 有機アシルハライドがアセチルクロリド又はエチルオキサリルクロリドである請求項３に従う方法。
  6. 段階ｂ）の触媒がラネイニッケル、パラジウム、炭素上パラジウム、白金、炭素上白金、ルテニウム又は炭素上ロジウムあるいは他のいずれかの適した触媒から選ばれる請求項１〜５のいずれかに従う方法。
  7. 触媒が炭素上パラジウムである請求項６に従う方法。
  8. 段階ｂ）の反応に不活性な溶媒がジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はそれらの混合物から選ばれる請求項１〜７のいずれかに従う方法。
  9. （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンをその対応する塩酸付加塩に転換する請求項１〜８のいずれかに従う方法。
  10. 段階ａ）及びｂ）をワン−ポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応において行う請求項１〜９のいずれかに従う方法。
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