JPWO2004005251A1 - フェノール誘導体およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中の(R)および(S)が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ)で表されるフェノール誘導体〔化学名:(1R,2S)−2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オール〕は医薬品の製造中間体として注目されており、例えば、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤として有用な2−アミノプロパノール誘導体(下記文献1参照)、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤として有用なアミノエチルフェノキシ酢酸誘導体(下記文献2参照)、および頻尿、尿失禁、うつ病、胆石又は胆道運動亢進に起因する疾患の予防又は治療剤として有用なフェノキシ酢酸誘導体(下記文献3参照)などの製造上有用であることが記載されている。
従来、前記式(A)で表される光学活性な化合物の製造方法としては、式
(式中のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である)で表される鏡像異性体の混合物から(−)−D−酒石酸を用いる光学分割により前記式(A)の化合物を得る方法が報告されている(下記文献4参照)。
しかしながら、前記式(A)で表されるフェノール誘導体の製造方法は、前記式(B)で表される鏡像異性体の混合物を、入手しにくい非天然の(−)−D−酒石酸を用いて光学分割する必要がある上に、得られる前記式(A)で表されるフェノール誘導体の収率が約19%と低いものである。さらには、前記式(B)で表される鏡像異性体の混合物の光学分割において他方の光学活性体の再利用ができないために、製造した前記式(B)で表されるフェノール誘導体の大半が無駄になるなど極めて不経済な方法であった。
以上のように、これまで報告されている前記式(A)で表される光学活性なフェノール誘導体を製造する方法は多くの課題を有しており、工業的規模での製造および環境問題上必ずしも満足できる製造方法ではない。そのため、より効果的かつ効率的に前記式(A)で表される光学活性なフェノール誘導体を製造する方法が求められていた。
文献1:特開2001−114736号公報
文献2:国際公開第99/05090号パンフレット
文献3:国際公開第00/02846号パンフレット
文献4:Smith,Howard E.他4名,「Agonist effects of β−phenethyla−mines on the noradrenergic cyclic adenosine 3’,5’−monophosphate genera−ting system in rat limbic forebrain.」,Journal of Medicinal Chemistry、1977年,第20巻,第7号,p.978−981
本発明は、各種医薬品の製造中間体として有用な前記式(A)で表される光学活性なフェノール誘導体などを製造するために好適な新規な製造中間体およびその使用方法を提供するものである。
すなわち、本発明者らが新規に見出した、式
(式中の(S)が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ)で表される光学活性なフェノール誘導体を製造原料として使用することにより、入手の困難な特殊な不斉触媒等を使用しなくとも、立体選択的に、式
(式中の(R)および(S)が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ)で表される高純度のフェノール誘導体へ還元することができ、さらに得られる前記式(Ib)で表されるフェノール誘導体をメチルアミン、ヒドラジン等のアミンで処理することにより、これまでのような光学分割を行う必要が無く、従来より容易に効果的かつ効率的に高純度の光学活性なフェノール誘導体(A)を製造することができることを見出した。
本発明の前記式(Ia)および(Ib)で表される化合物は例えばスキーム1に示すようにして製造する事ができる。
(式中の(R)および(S)が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ)
工程1
(S)−2−フタルイミドプロピオン酸(III)の酸ハライドに代表される反応性官能的誘導体と、アニソールとをルイス酸存在下クロロベンゼン、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中、通常40℃〜80℃で3〜24時間反応させることによりフェノール誘導体(Ia)が得られる。反応性官能的誘導体としては、(S)−2−フタルイミドプロピオニルクロリドを0.5〜1.5当量用いるのが望ましく、ルイス酸としては塩化アルミニウムを3.5〜5.0当量用いるのが望ましい。
工程2
得られた化合物(Ia)をN,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、ジオキサン等の有機溶媒中、パラジウム炭素または水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、ラネーニッケル等のニッケル触媒の存在下、通常室温〜溶媒の還流温度で1〜10気圧にて1〜48時間接触水素添加して還元することにより、化合物(Ib)が得られる。
前記式(III)で表される光学活性な2−フタルイミドプロピオン酸は入手が容易で安価な天然の(L)−アラニンより公知の方法により製造することができる(下記文献5参照)。
本発明の新規化合物(Ia)および(Ib)は、例えば以下のスキーム2に示す方法により、医薬品の製造中間体として有用な前記式(A)で表される光学活性なフェノール誘導体を製造することができる。
(式中の(R)および(S)が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ)
フェノール誘導体(Ib)を、脱フタロイル化、例えば、エタノール等の有機溶媒、または水、もしくはそれらの混合溶媒中、通常20℃〜90℃にてメチルアミン等の1級アミン、ヒドラジン無水物もしくはその水和物等で通常1〜48時間処理することにより、医薬品の製造中間体として有用な化合物(A)が得られる。1級アミンとしては、メチルアミンを3〜20当量用いるのが望ましい。
スキーム2で得られる前記式(A)で表されるフェノール誘導体は、例えば、前記文献1〜3記載の方法により、医薬品として有用な化合物に誘導することができる。
文献5:Hoogwater,D.A.,他4名、「Synthesis of N−phthaloyl amino ac−ids and amino acid esters under mild conditions」,1973年,第92巻,第7号,p.819−825
(S)−2−フタルイミドプロピオン酸(25.0g)とクロロベンゼン(25mL)の混合物に、塩化チオニル(9.9mL)を加え外温85℃で12時間加熱撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、(S)−2−フタルイミドプロピオニルクロライドを得た。塩化アルミニウム(16.7g)とクロロベンゼン(150mL)の混合物にアニソール(18.6mL)を加え、内温60〜65℃で,先の(S)−2−フタルイミドプロピオニルクロライドのクロロベンゼン(30mL)溶液を20分間かけて滴下し、内温60〜65℃にて12時間加熱撹拌した。内温70〜75℃に昇温し、塩化アルミニウム(45.6g)を加え、同温にて3時間加熱撹拌した。内温を50℃まで冷却し、酢酸エチル(50mL)を滴下した。これを水(250g)、エタノール(25mL)および酢酸エチル(100mL)の混合液に内温30〜45℃で加え,同温にて30分間撹拌した。この混合物より有機層を分取し、有機層を食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水、1mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をトルエンより再結晶し、(S)−2−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル〕イソインドール−1,3−ジオン(18.1g、収率53.6%、光学純度99.9%ee)を得た。
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.73(3H,d J=7.3Hz),5.49(1H,s),5.62(1H,d J=7.3Hz),6.81(2H,d J=8.8Hz),7.65−7.75(2H,m),7.78(2H,d J=8.8Hz),7.8−7.85(2H,m)
得られた(S)−2−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル〕イソインドール−1,3−ジオンの光学純度は以下の条件にて測定した。
使用カラム:CHIRALCEL OJ 4.6×250mm
(Daicel Chemical Industries,LTD.)
移動相:ヘキサン/イソプロパノール=3/1
流速:1.0mL/分
カラム温度:30℃
検出波長:230nm
(S)−2−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル〕イソインドール−1,3−ジオン(17.7g)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液に、10%パラジウム炭素(7.1g:50%W/Wの含水品)を加え、5.0気圧の水素雰囲気下室温にて10時間撹拌した。不溶物をろ別後、ろ液に水(400mL)を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水、1mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。減圧下溶媒を留去し残留物をエタノール−ヘキサンより再結晶し、(1S,2R)−2−〔2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕イソインドール−1,3−ジオン(16.8g:収率57%、光学純度100%ee)を得た。
NMR(CD3OD) δ ppm:
1.63(3H,d J=6.9Hz),4.35−4.45(1H,m),5.03(1H,d J=9.5Hz),6.54(2H,d J=8.5Hz),7.05(2H,d J=8.5Hz),7.65−7.7(4H,m)
得られた(1S,2R)−2−〔2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕イソインドール−1,3−ジオンの光学純度は以下の条件にて測定した。
使用カラム:CHIRALPAK AD 4.6×250mm
(Daicel Chemical Industries,LTD.)
移動相:ヘキサン/イソプロパノール=4/1
流速:0.5mL/分
カラム温度:25℃
検出波長:225nm
(1S,2R)−2−〔2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル〕イソインドール−1,3−ジオン(1.0g)とメタノール(1.7mL)の懸濁液にメチルアミンのメタノール溶液(40%W/V)(3.5mL)を加えアルゴン気流下12時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し残留物にテトラヒドロフラン(3mL)に加熱下溶解させた後、室温にて放冷した。析出物をろ別した後、母液を減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−メタノールより再結晶し、(1R,2S)−2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オール(0.30g:収率54%、光学純度100%ee)を得た。
NMR(CD3OD) δ ppm:
1.06(3H,d J=6.6Hz),2.9−3.05(1H,m),4.31(1H,d J=6.0Hz),6.76(2H,d J=8.5Hz),7.17(2H,d J=8.5Hz)
得られた(1R,2S)−2−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オールの光学純度は、エタノール中、二炭酸ジ−tert−ブチルで処理し、溶媒を留去後得られる残留物を以下の条件にて測定した。
使用カラム:CHIRALPAK AD 4.6×250mm
(Daicel Chemical Industries,LTD.)
移動相:ヘキサン/イソプロパノール=4/1
流速:0.5mL/分
カラム温度:25℃
検出波長:225nm
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