BRPI0714671A2 - preparaÇço de ( 2r,3r)-3-(3- metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina - Google Patents
preparaÇço de ( 2r,3r)-3-(3- metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0714671A2 BRPI0714671A2 BRPI0714671-0A BRPI0714671A BRPI0714671A2 BR PI0714671 A2 BRPI0714671 A2 BR PI0714671A2 BR PI0714671 A BRPI0714671 A BR PI0714671A BR PI0714671 A2 BRPI0714671 A2 BR PI0714671A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- anhydride
- methoxyphenyl
- compound
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
- C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
PREPARAÇçO DE (2R,3R)-3-(3-METOXIFENIL)-N,N,2-TRIMETILPENTANAMINA. A presente invenção refere-se a um processo melhorado para a preparação de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina o qual é um intermediário para a preparação do tapentadol analgésico.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA- ÇÃO DE (2R,3R)-3-(3-METOXIFENIL)-N,N,2-TRIMETILPENTANAMINA".
A presente invenção refere-se a um processo melhorado para a preparação de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina o qual é um intermediário para a preparação do tapentadol analgésico.
Tapentadol é a INN (Denominação Comum Internacional) de monocloridrato de 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol cujo composto é representado pela fórmula:
OH
. HCl
tapentadol
A estrutura química de tapentadol tem sido divulgada no EP-A-
0.693.475 como composto (+21). A síntese de tapentadol é descrita no e- xemplo 1 e no exemplo 24, etapas 1 a 3 e é descrita a seguir usando os nú- meros dos compostos como mencionado no referido EP-A-0.693.475.
^,ocu,
OCH,
Mg
THF
(2S,3S) + (2R,3R>
(ΚΊΙ,
separação quiral
Chiralcel OD
(+1)
soei,
(+22)
(2R,3R)
<2R,3R)
O precursor sintético de tapentadol no esquema acima é (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina (intermediário (+23) no esquema acima), que pode ser obtido removendo o grupo hidróxi terciário de (2S,3R)-1 -(dimetitamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol por conversão consecutiva para o halogeneto correspondente com cloreto de tionila e re- moção subseqüente do Cl por tratamento com borohidreto de zinco, ciano- borohidreto de zinco e/ou cianoborohidreto de estanho. Este procedimento tem a desvantagem de o composto de halogeneto ser preparado usando uma quantidade excessiva de cloreto de tionila que é um agente de cloração agressivo. Além disso, os reagentes de hidrogenação, tais como o borohi- dreto de zinco, cianoborohidreto de zinco e cianoborohidreto de estanho a- presentam um considerável perigo à saúde e de incêndio quando usado em escala industrial.
A W0-2004/108658 divulga um processo alternativo para obter (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina pela conversão de (2S,3S)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol em uma mistu- ra de (2R,3R) e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina como descrito abaixo.
ÇT'h - (YwhiJTI0' çr' + ÇT'
â I Il Il ã
(2S,3S) (Z)-(2R) + (E)-(2R) (2R>?R) (2R.3S)
A mistura resultante de (2R,3R) e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)- N,N,2-trimetilpentanamina tem que ser separada em seus estereoisômeros individuais a fim de obter a (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2- trimetilpentanamina desejada, que pode então ser convertida em tapentadol por, por exemplo, aquecimento com ácido bromídrico concentrado conforme descrito no EP-A-0.693.475.
A W0-2005/000788 divulga um processo alternativo para obter (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina pela conversão de (2S,3S)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol em uma mistu- ra de (2R,3R) e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina como descrito abaixo. OC Η,
OCHi
catalisador heterogêneo
(2S.3S)
(Z)-(2S) + (E)-(2S)
catalisador Hi
ΔΤ / ΔΡ
ocn,
1) catalisador heterogêneo
2) catalisador / II2 / ΔΤ / ΔΡ
"uma câmara de síntese"
(2R,3R)
aOCH,
(2R.3S)
A mistura resultante de (2R,3R) e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)- N,N,2-trimetilpentanamina tem que ser separada em seus estereoisômeros individuais a fim de obter a (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentana- mina desejada, que pode então ser convertida em tapentadol por, por exem- plo, aquecimento com ácido bromídrico concentrado conforme descrito no EP-A-0.693.475.
Ambos os processos alternativos da W0-2004/108658 e WO- 2005/00078 têm a desvantagem de [3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpenta- namina ser obtida como uma mistura dos estereoisômeros (2R,3R) e (2R,3S) que têm de ser separados a fim de obter o estereoisômero (2R, 3R) desejado. O estereoisômero (2R, 3S) indesejado não pode ser convertido no estereoisômero (2R, 3R) desejado e tem de ser eliminado como lixo químico, o que é economicamente indesejável para qualquer escala industrial de pro- dução.
O objetivo da presente invenção é prover um método melhorado para a síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina que é mais conveniente e mais eficiente do que os métodos conhecidos anterior- mente.
A presente invenção alcança este objetivo provendo um proces- so melhorado para a preparação de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2- trimetilpentanamina, ou um sal de adição de ácido da mesma, que é caracte- rizada pela etapa de
a) acilar (2S,3R)-1 -(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-
pentanol
J^OCH3
(Π)
com um agente de acilação;
b) hidrogenólise estereosseletiva do assim obtido composto (III) .OfvH,
utilizando um catalisador adequado em um solvente de reação
inerte na presença de hidrogênio; e
c) convertendo de modo opcional assim obtido (2R,3R)-3-(3-
metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina
,OCH3
(IV)
em um sal de adição de ácido.
O agente de acilação da etapa a) é um haleto de acila orgânico ou anidrido de ácido orgânico selecionado a partir de anidrido acético, clore- to de acetila, anidrido trifluoroacético, anidrido cloroacético, acetilcloreto de cloro, anidrido dicloroacético, anidrido tricloroacético, anidrido benzóico, clo- reto de benzoíla, anidrido ftálico, dicloreto de ftaloíla, tereftaloildicloreto, ani- drido succínico, cloreto de succinila, cloreto de etil oxalila, cloreto de metil oxalila, ácido de Meldrum, cloroformiato de etila, cloroformiato de metila, clo- reto de acetilsaliciloíla, ou qualquer outro agente de acilação adequado.
A reação de acilação da etapa a) pode ser efetuada na presen- ça de uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato de sódio, car- bonato de potássio ou trietilamina, para capturar o ácido liberado durante a reação.
O catalisador da etapa b) é selecionado a partir de um catalisa- dor de paládio, ou qualquer outro catalisador adequado tal como, por exem- plo: níquel de Raney, platina, platina sobre carbono, rutênio ou ródio sobre carbono.
O catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador Pd homo- gêneo tal como, por exemplo, Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2(dba)3(tris(dibenzilideno acetona)dipaládio), metalaciclo de tiometilfenil- glutaramida de paládio e similares, ou um catalisador Pd heterogêneo, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, paládio sobre óxidos de metal, paládio sobre zeólitos. De modo preferencial, o catalisador de paládio é um catalisador Pd heterogêneo, mais preferencialmente paládio sobre car- vão vegetal ou paládio sobre carbono (Pd/C). Pd/C é um catalisador recupe- rável, é estável e relativamente econômico. Ele pode ser facilmente separa- do (filtração) da mistura de reação, desse modo reduzindo o risco de vestí- gios de Pd no produto final. O uso de Pd/C evita também a necessidade de ligantes, tal como, por exemplo, Iigantes de fosfina, que são onerosos, tóxi- cos e contaminantes dos produtos sintetizados.
O solvente de reação inerte da etapa b) é selecionado a partir de éter dietílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano ou misturas dos mesmos.
Em uma modalidade da presente invenção, as etapas a) e b) são executadas como um procedimento de "uma câmara de síntese".
A presente invenção também refere-se a novos compostos de
fórmula (III) OClIi
(R)Xf°~aCÍIa W
Χ®)* γ*
0 grupo acila em compostos de fórmula (III) representa CH3- CO-, CF3-CO, CH2CI-CO1 CHCI2-CO, CCI3-CO-, CH3O-CO-CO-, CH3O-CO-, CH3CH2O-CO-, CH3CH2O-CO-CO, fenil-CO ou meta-CH3COO-fenil-CO- quando o agente de acilação utilizado para preparar os compostos de fórmu- la (III), conforme apresentado acima é selecionado a partir de anidrido acéti- co, cloreto de acetila, anidrido trifluoroacético, anidrido cloroacético, acetil- cloreto de cloro, anidrido dicloroacético, anidrido tricloroacético, cloreto de metil oxalila, cloreto de etil oxalila, cloroformiato de metila, cloroformiato de etila, anidrido benzóico, cloreto de benzoíla, ou cloreto de acetilsaliciloíla.
Os materiais de partida para o processo da presente invenção, isto é, (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol (com- posto 4), foram preparados reagindo (2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)- 2-metil-1-propanona (composto 3) com cloreto de etilmagnésio em THF sob condições de reação Grignard.
'(ΧΉ, ^^ ^(ΧΉ,
EtMgCl
THF
A reação do reagente Grignard com o composto cetona (3), in- troduz um segundo átomo de carbono assimétrico. A reação de Grignard (2S)-3-(dimetilamino)-1 -(3-metoxifenil)-2-metil-1 -propanona (composto 3) com um haleto de etilmagnésio é altamente estereoespecífica. A pureza óp- tica do composto (3) de partida foi encontrada a 98,0%. O composto (4) foi analisado para compreender 96,8% do enanciômero (2S,3R), menos de 0,4% do enanciômero (2S, 3S) e 3,0% do enanciômero (2R, 3S). A tabela 1 lista a pureza estereoisomérica do composto (4) quando preparado como descrito acima. 10
15
O composto (4) pode ser convertido no composto (5) pelo com- posto (4) de acilação com anidrido trifluoroacético e subseqüente hidrogenó- Iise sobre um catalisador de paládio, usando 2-metiltetrahidrofurano como um solvente, em um procedimento de "uma câmara de síntese".
(CF3CO)2O Pd/C
H2
2-meUITHF
A pureza óptica do composto (4) de partida foi de 96,8% de e- nanciômero (2S,3R). Foi verificado que a hidrogenólise após acilação do composto (4) é altamente estereoespecífica para dar o enanciômero do composto (5) enanciômero (2R,3R) desejado com uma pureza óptica de 96,3%.
A formação de sal adicional do composto (5) melhora ainda mais a pureza óptica do composto (5). Por exemplo, um excesso diastereo- mérico >99% foi alcançado pela conversão do composto (5) em seu com- posto (6) de sal de ácido clorídrico utilizando 2-propanol como solvente de cristalização.
,OCH3
OCH1
HCl
. HC l
4<R) _
(5) (6)
Tabela 1: Pureza estereoisomérica dos compostos (4). (5) e (6)
Pureza óptica Composto (3) 2S-enanciômero:98,0 2R-enanciômero:2,0 2S,3R 2S,3S 2R,3R 2R,3S Composto (4) 96,8 <0,4 ~ 3,0 Composto (5) <2,5 96,3 1,2 Composto (6) 99,7 0,3
Parte experimental.
Exemplo 1: Síntese de 3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-1-propano- na(1)
20 OCH,
OCH,
H—i/ .HCl \
(CH2O)r
HCl 2-propanol
(1)
10
15
20
Uma mistura de 1-(3-metoxifenil)-1-propanona (240 g) em 2- propanol (584 ml) é agitada à temperatura ambiente. Cloridrato de dimetila- mina (238,3 g) é adicionado, seguido de paraformaldeído (109,5 g) e uma solução aquosa de HCI (26,5 ml, 35% em p/p). A mistura de reação é aque- cida à temperatura de refluo e agitada e refluxada durante 5 horas. A mistura de reação é permitida esfriar a 20°C, e água (730 ml) e tolueno (146 ml) são adicionados. A camada orgânica superior é descartada e uma solução aquo- sa de NaOH (50% em p/p, 175,2 ml) é adicionada à camada de água en- quanto agita-se por 10 minutos e mantém-se a temperatura abaixo de 25°C. Após 10 minutos, permite-se separar as camadas, a camada orgânica supe- rior é isolada e lavada com água (219 ml). A camada orgânica é isolada e concentrada para obter 3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-1- propanona como sobre resíduo oleoso (294,9 g).
Exemplo 2: Síntese e isolamento de (2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-
2-metil-1 -propanona (3)
,OCH3
etanol
H/j
(Γ Y ^ L-H-DBTA-H2O IKXX^W
â' I O
OCH,
0"k<!
H
COOH
O
(1)
OCH,
(2)
EtiNH
MTBE
(2)
(3)
a) O composto (1) (114,7 g) em etanol (50 ml) é adicionado a uma solução de monohidrato de ácido L-(-)-dibenzoil-tartárico (188,2 g) em etanol (950 ml) e a mistura de reação é aquecida a 38°C e agitada durante 48 horas a 38°C. Permite-se então que a mistura de reação seja esfriada a 22°C agitada durante 14 horas a 22°C. O precipitado é filtrado, lavado duas vezes com etanol (50 ml) e seco a vácuo a uma temperatura de 40°C, forne- cendo o composto (2) (207,5 g).
b) O composto (2) (202,9 g) é suspenso em metil-terc-butiléter (1050 ml) e dietilamina (72,4 ml) é adicionada. A suspensão é agitada por 3
horas à temperatura ambiente e o precipitado é removido por filtração. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, fornecendo (2S)-3- (dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)-2-metil-1-propanona (3) como um óleo (73,9 g).
Um procedimento alternativo ao procedimento b:
c) O composto (2) (312,8 g) é suspenso em 2- metiltetrahidrofurano (405 ml) e água (540 ml). NH4OH aquoso (93 ml, 51% em p/p) é adicionado e, em seguida, permite-se que a mistura seja agitada durante 30 minutos. As camadas são separadas e a camada orgânica supe-
rior isolada é lavada com água (100 ml), então concentrada sob pressão re- duzida, fornecendo (2S)-3-(dimetilamino)-1 -(3-metoxifenil)-2-metil-1 -propa- nona (3) como um óleo amarelo (109,0 g).
O composto (3) preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2 tipicamente tem uma pureza enantiomérica de 97% ou mais.
Exemplo 3: Síntese de (2S.3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3- pentanol (4)
.OCHi ΑΚΗ*
EtMeCl
THF
(4)
Uma solução de EtMgCI em THF (242 ml, 2M) foi agitada e res-
friada a 2°C.
O composto (3) (101,3 g, 0,44 mol) foi adicionado lentamente ao
longo de um período de 50 minutos, enquanto a temperatura da mistura de reação foi mantida abaixo de 25°C. A mistura foi agitada por 3 horas a 22°C, então lentamente extinguida em uma mistura de gelo-água (352 ml) e ácido acético (63,9 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, NH4OH aquoso (98,8 ml, 51% em p/p) foi adiciona- do e, em seguida, permitiu-se agitar durante 10 minutos à temperatura am- biente.
As camadas são separadas e a camada orgânica superior isola-
da é então lavada com água (44 ml), então concentrada sob pressão reduzi- da, até a secura, fornecendo (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2- metil-3-pentanol (4) como um óleo amarelo que solidifica mediante perma- nência à temperatura ambiente (112,0 g).
O composto (4) preparado de acordo com o procedimento do
exemplo 4 compreende 96,8% do enanciômero (2S,3R) desejado, menos de 0,4% do enanciômero (2S,3S) e 3,0% do enanciômero (2R,3S). Exemplo 4: Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N.N,2-trimetilpentanamina Í51
OCH, ^,OCH,
1) (CF3CO),O
2Me-THF
15
2) Pd/C 10%
(4) = ' Hi (5)
a) Uma solução de composto (4) (50,3 g) dissolvido em 2- metiltetrahidrofurano (120 ml) foi agitada e resfriada a 5SC. Então anidrido trifluoroacético (30,6 ml) foi adicionado lentamente ao longo de um período de 10 minutos enquanto a temperatura da mistura de reação foi mantida a-
baixo de 20°C. Após a adição, permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada durante 1 hora a 20°C.
b) 10% de paládio sobre carvão ativado (50% umedecido) (2,52 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 800 rpm e pressurizada a 2 atmosferas (202,65 kPa), com gás hidrogênio. A mistura de reação foi
aquecida a 40°C e agitada por 4 horas a 40°C. A mistura foi permitida resfri- ar a 20°C e filtrar sob atmosfera de nitrogênio. O filtro foi lavado com 2- metiltetrahidrofurano (10 ml). Água (160 ml) foi adicionada ao filtrado e a mistura foi agitada e, em seguida, uma solução aquosa de NaOH (28,6 ml, 50% em p/p), foi adicionada ao longo de um período de 10 minutos, enquan- to a temperatura foi mantida abaixo de 20°C. Permitiu-se que as camadas orgânica e de água fossem separadas, a camada orgânica foi isolada e la- vada com água (50 ml), e concentrada sob pressão reduzida, até a secura, fornecendo (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetil-pentanamina (5) como um óleo incolor (46,10 g).
O composto (5) preparado de acordo com o procedimento do exemplo 5 compreende 96,3% do enanciômero (2R,3R) desejado, 2,5% do enanciômero (2S,3S) e 1,2% do enanciômero (2R,3S).
Utilizando um procedimento análogo conforme descrito em a), mas substituindo anidrido trifluoroacético por cloreto de acetila ou cloreto de etil oxalila e adicionando trietilamina à mistura da reação, forneceu os com- postos (7) e (8), respectivamente. Tais compostos (7) e (8) foram converti- dos em composto (8) utilizando o procedimento b) acima.
-òcií,...........................................................;
(7)
OCIi3
Ϊ 9
JO-C-C-O
(S) ¥
(8)
Exemplo 5: Síntese de monocloridrato de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N.N.2- trimetilpentanamina (6)
OCHi
OCH-i
HCl / ísopropanol
.HCl
O composto (5) (23,0 g) foi dissolvido em 2-propanol (50 ml) e agitado à temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de HCI em 2- propanol (20,3 g, 17,9% em p/p) foi adicionada lentamente ao longo de um período de 5 minutos. A mistura foi semeada com o composto (6) (10 mg) e a mistura de reação foi permitida agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi resfriada a uma temperatura de 0°C e agitada por 4 ho- ras. O precipitado foi filtrado, lavado com 2-propanol (5 ml) e seco sob vá- cuo, fornecendo monocloridrato de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2- trimetilpen-tanamina (6) como um sólido branco (22,9 g).
O Composto (6) preparado de acordo com o procedimento do exemplo 6, compreende 99,7% do enanciômero (2R,3R) desejado, e 0,3% do enanciômero (2R,3S).
Claims (13)
1. Processo de preparação de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2- trimetilpentanamina, ou sal de adição de ácido da mesma, compreendendo as etapas de a) acilar (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3- pentanol <formula>formula see original document page 14</formula>com um agente de acilação; b) hidrogenólise do assim obtido composto (III) <formula>formula see original document page 14</formula> utilizando um catalisador adequado em um solvente de reação inerte, na presença de hidrogênio; e c) opcionalmente converter o assim obtido (2R,3R)-3-(3- metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina <formula>formula see original document page 14</formula> em um sal de adição de ácido.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de acilação da etapa a) é um haleto de acila orgânico ou anidrido de ácido orgânico.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o haleto de acila orgânico ou o anidrido de ácido orgânico é selecionado a partir de anidrido acético, cloreto de acetila, anidrido trifluoroacético, anidrido cloroa- cético, acetilcloreto de cloro, anidrido dicloroacético, anidrido tricloroacético, anidrido benzóico, cloreto de benzoíla, anidrido itálico, dicloreto de ftaloíla, dicloreto de tereftaloíla, anidrido succínico, cloreto de succinila, cloreto de etil oxalila, cloreto de metil oxalila, ácido de Meldrum, cloroformiato de etila, clo- roformiato de metila, ou cloreto de acetilsaliciloíla.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o anidrido de ácido é anidrido trifluoroacético.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o haleto de acil orgânico é cloreto de acetila ou cloreto de etil oxalila.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o catalisador da etapa b) é selecionado a partir de níquel de Ra- ney, paládio, paládio sobre carbono, platina, platina sobre carbono, rutênio ou ródio sobre carbono, ou qualquer outro catalisador adequado.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o catali- sador é paládio sobre carbono.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o solvente de reação inerte da etapa b) é selecionado a partir de éter dietílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano ou as misturas dos mesmos.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em que (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina é convertida em seu sal de adição de ácido clorídrico correspondente.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que as etapas a) e b) são realizadas em uma reação de uma câma- ra.
11. Composto de fórmula (III), em que acila representa CH3-CO, CF3-CO-, CH2CI-CO-, CHCI2-CO-, CCI3-CO-, CH3O-CO-, CH3CH2O-CO-, CH3O-CO-CO, CH3CH2O-CO-CO-, fenil-CO-, ou meta-CH3COO-fenil-CO-. <formula>formula see original document page 16</formula>
12. Composto de fórmula (III), de acordo com a reivindicação -11, em que acila representa CF3-CO.
13. Composto de fórmula (III), de acordo com a reivindicação - 11, em que acila representa CH3-CO ou CH3CH2O-CO-CO-.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06117708 | 2006-07-24 | ||
| EP061177085 | 2006-07-24 | ||
| PCT/EP2007/057559 WO2008012283A1 (en) | 2006-07-24 | 2007-07-23 | Preparation of (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0714671A2 true BRPI0714671A2 (pt) | 2013-05-07 |
| BRPI0714671B1 BRPI0714671B1 (pt) | 2020-09-24 |
| BRPI0714671B8 BRPI0714671B8 (pt) | 2023-03-21 |
Family
ID=37772663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0714671A BRPI0714671B8 (pt) | 2006-07-24 | 2007-07-23 | Preparação de (2r,3r)-3-(3-metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina e compostos intermediários |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8138376B2 (pt) |
| EP (1) | EP2046726B1 (pt) |
| JP (1) | JP5208933B2 (pt) |
| KR (1) | KR101370398B1 (pt) |
| CN (1) | CN101495447B (pt) |
| AT (1) | ATE455752T1 (pt) |
| AU (1) | AU2007278224C1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0714671B8 (pt) |
| CA (1) | CA2656696C (pt) |
| CY (1) | CY1110075T1 (pt) |
| DE (1) | DE602007004494D1 (pt) |
| DK (1) | DK2046726T3 (pt) |
| EA (1) | EA015003B1 (pt) |
| ES (1) | ES2339403T3 (pt) |
| HK (1) | HK1134280A1 (pt) |
| HR (1) | HRP20100197T1 (pt) |
| IL (1) | IL196627A (pt) |
| MX (1) | MX2009000911A (pt) |
| PL (1) | PL2046726T3 (pt) |
| PT (1) | PT2046726E (pt) |
| SI (1) | SI2046726T1 (pt) |
| WO (1) | WO2008012283A1 (pt) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI401237B (zh) * | 2006-07-24 | 2013-07-11 | ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備 | |
| CN102002065B (zh) * | 2009-09-02 | 2014-09-10 | 上海特化医药科技有限公司 | 他喷他多的制备方法及其中间体 |
| US8288592B2 (en) | 2009-09-22 | 2012-10-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of tapentadol salts |
| IT1397189B1 (it) * | 2009-12-01 | 2013-01-04 | Archimica Srl | Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. |
| BR112012016059A2 (pt) | 2009-12-29 | 2015-09-01 | Mapi Pharma Ltd | "compostos intermediários e processos para a preparação de tapentadol e compostos relacionados". |
| WO2011092719A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives |
| WO2011107876A2 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol |
| CA2793948A1 (en) | 2010-04-05 | 2011-10-20 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| IT1401109B1 (it) * | 2010-07-02 | 2013-07-12 | Archimica Srl | Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. |
| EP3597628A1 (en) * | 2010-07-23 | 2020-01-22 | Grünenthal GmbH | Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
| WO2012038974A1 (en) | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative |
| CN102477016B (zh) * | 2010-11-26 | 2014-12-17 | 中国医学科学院药物研究所 | 他喷他多的中间体的合成与应用 |
| CZ302993B6 (cs) * | 2010-12-30 | 2012-02-08 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
| WO2012089181A1 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Zentiva, K.S. | O-substituted (2r,3r)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same |
| CZ2010997A3 (cs) * | 2010-12-30 | 2012-02-08 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu) |
| CZ2010995A3 (cs) * | 2010-12-30 | 2012-04-11 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu |
| CN102617501A (zh) | 2011-01-31 | 2012-08-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
| DK2680833T3 (en) * | 2011-03-04 | 2016-05-23 | Gruenenthal Gmbh | PARENTERAL SUBMISSION OF TAPENTADOL |
| US9446008B2 (en) | 2011-03-04 | 2016-09-20 | Gruenenthal Gmbh | Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol |
| US20130022670A1 (en) | 2011-03-04 | 2013-01-24 | Gruenenthal Gmbh | Aqueous Pharmaceutical Formulation of Tapentadol for Oral Administration |
| CN102206164A (zh) * | 2011-04-11 | 2011-10-05 | 中国药科大学 | 一种他喷他多中间体的制备方法 |
| WO2012146978A2 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Actavis Group Ptc Ehf | A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| WO2013090161A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts |
| WO2013120466A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Zentiva, K.S. | A new solid form of tapentadol and a method of its preparation |
| EP2674414A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-18 | Siegfried AG | Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds |
| CN103159633B (zh) * | 2012-07-06 | 2015-08-12 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物 |
| IN2013MU03670A (pt) | 2013-11-21 | 2015-07-31 | Unimark Remedies Ltd | |
| SI3083551T1 (en) | 2013-12-16 | 2018-04-30 | Farma Grs, D.O.O. | CRYSTAL FORM INTERMEDIATE TAPENTADOL |
| CN104725287A (zh) * | 2013-12-20 | 2015-06-24 | 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 | 一种对甲苯磺酸酯的制备方法与应用 |
| CZ307492B6 (cs) | 2014-02-04 | 2018-10-17 | Zentiva, K.S. | Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy |
| JP6923447B2 (ja) | 2015-03-27 | 2021-08-18 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | タペンタドールの非経口投与のための安定な製剤 |
| CN106278915A (zh) * | 2015-05-19 | 2017-01-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种制备他喷他多中间体的方法 |
| CA2991421C (en) * | 2015-07-10 | 2019-04-30 | Mallinckrodt Llc | A two-step process for preparing 3-substituted phenylalkylamines |
| BR112019005439A2 (pt) | 2016-09-23 | 2019-06-18 | Gruenenthal Gmbh | formulação estável para administração parenteral de tapentadol |
| SK812017A3 (sk) * | 2017-08-18 | 2019-03-01 | Saneca Pharmaceuticals A. S. | Spôsob prípravy tapentadolu a jeho medziproduktov |
| EP3807243B1 (en) * | 2018-06-15 | 2024-05-22 | Pharmathen S.A. | A novel process for the preparation of tapentadol |
| EP3947342A4 (en) * | 2019-03-28 | 2022-12-28 | Council of Scientific and Industrial Research | METHOD FOR THE PREPARATION OF TAPENTADOL AND ITS ANALOGS |
| EP4116288A1 (en) | 2021-07-08 | 2023-01-11 | KRKA, d.d., Novo mesto | Racemization of (s) and/or (r)-3-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1- one and its mixtures |
| EP4269384A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-01 | KRKA, d.d., Novo mesto | Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60188333A (ja) * | 1984-03-07 | 1985-09-25 | Ihara Chem Ind Co Ltd | ハロゲン化ベンゼン類の製造方法 |
| DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| DE19609847A1 (de) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| DE60125670T2 (de) * | 2000-09-14 | 2007-10-04 | Firmenich S.A. | Verwendung von ungesättigten Estern als Duftstoffe |
| DE10326097A1 (de) * | 2003-06-06 | 2005-01-05 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen |
| DE10328316A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-20 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| TWI401237B (zh) * | 2006-07-24 | 2013-07-11 | ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備 |
-
2007
- 2007-07-23 KR KR1020097000899A patent/KR101370398B1/ko active IP Right Grant
- 2007-07-23 EP EP07787803A patent/EP2046726B1/en active Active
- 2007-07-23 AU AU2007278224A patent/AU2007278224C1/en active Active
- 2007-07-23 ES ES07787803T patent/ES2339403T3/es active Active
- 2007-07-23 EA EA200970147A patent/EA015003B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-07-23 PT PT07787803T patent/PT2046726E/pt unknown
- 2007-07-23 AT AT07787803T patent/ATE455752T1/de active
- 2007-07-23 BR BRPI0714671A patent/BRPI0714671B8/pt active IP Right Grant
- 2007-07-23 WO PCT/EP2007/057559 patent/WO2008012283A1/en active Application Filing
- 2007-07-23 SI SI200730205T patent/SI2046726T1/sl unknown
- 2007-07-23 MX MX2009000911A patent/MX2009000911A/es active IP Right Grant
- 2007-07-23 DE DE602007004494T patent/DE602007004494D1/de active Active
- 2007-07-23 PL PL07787803T patent/PL2046726T3/pl unknown
- 2007-07-23 DK DK07787803.1T patent/DK2046726T3/da active
- 2007-07-23 CN CN2007800284726A patent/CN101495447B/zh active Active
- 2007-07-23 US US12/374,894 patent/US8138376B2/en active Active
- 2007-07-23 JP JP2009521242A patent/JP5208933B2/ja active Active
- 2007-07-23 CA CA2656696A patent/CA2656696C/en active Active
-
2009
- 2009-01-21 IL IL196627A patent/IL196627A/en active IP Right Grant
- 2009-12-11 HK HK09111685.8A patent/HK1134280A1/xx unknown
-
2010
- 2010-04-07 HR HR20100197T patent/HRP20100197T1/hr unknown
- 2010-04-20 CY CY20101100353T patent/CY1110075T1/el unknown
-
2012
- 2012-02-15 US US13/397,186 patent/US8440863B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0714671A2 (pt) | preparaÇço de ( 2r,3r)-3-(3- metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina | |
| RU2463290C2 (ru) | Получение 3-[(1r,2r)-3-(диметиламино)-1-этил-2-метилпропил]-фенола | |
| JP4634326B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| JP2007246456A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| DE60107292T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (+)-trans-4-p-Fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin | |
| JPH0570412A (ja) | 光学活性なβ−アミノアルコールの製造方法 | |
| US20040147601A1 (en) | Ethers of o-desmethyl venlafaxine | |
| MXPA02005174A (es) | Eteres de o-desmetil venlafaxina. | |
| JP2003212874A (ja) | イソキヌクリジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/09/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: GRUENENTHAL GMBH (DE) |