DE60028927T2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven amino-alkoholen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven amino-alkoholen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven β-Aminoalkoholen gemäß dem vorcharakterisierenden Teil des Anspruchs.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum hoch enantioselektiven und hoch diastereoselektiven Herstellen von optisch aktiven β-Aminoalkoholen, die als Zwischenverbindung zum Synthetisieren von pharmazeutisch wirksamen Inhaltsstoffen und landwirtschaftlichen Chemikalien mit hoher Ausbeute unter Verwendung einer racemischen α-Aminocarbonylverbindung als Ausgangsmaterial nützlich sind.
  • Optisch aktive β-Aminoalkohole werden als wichtige Zwischenverbindung zum Synthetisieren von pharmazeutisch wirksamen Inhaltsstoffen und landwirtschaftlichen Chemikalien betrachtet. Als Querverweise, in welchen Verfahren zur Herstellung derartiger optisch aktiver β-Aminoalkohole offenbart wurden, kann Folgendes als Beispiele bereitgestellt werden.
    • 1) Verfahren, in welchen die Reaktion eines α-(substituiertes-Amino)Aldehyd und eines Metallreagenzes eingesetzt wird.
    • i) JP-Offenlegung Nr. 50-137911 Gazette *(Anti-Isomer/Syn-Isomer = 4,3 – 2,5/1)
    • ii) J. Org. Chem., 55, 1439 (1990)
    • 2) Verfahren, in welchem die diastereoselektive Reduktion von optisch aktivem α-Aminoketon eingesetzt wird. Tetrahedron. Lett., 35, 547 (1994)
    • 3) Verfahren, in welchem die diastereoselektive Reduktion von optisch aktivem α-Alkoxyimin eingesetzt wird.
    • J. Chem. Soc. Chem. Commun., 746 (1987)
    • 4) Verfahren, in welchem die diastereoselektive Hydrierung von α-Amino-β-ketosäure eingesetzt wird.
    • i) J. Am. Chem. Soc., 111, 9134 (1989)
    • ii) J. Am. Chem. Soc., 115, 144 (1993)
    • 5) Verfahren, in welchem die asymmetrische Reduktion von Ketooxim eingesetzt wird. JP-Offenlegung Nr. 10-45688 Gazette
  • Unter den wie vorstehend beschriebenen Verfahren der Vergangenheit ist die Diastereoselektivität in den Verfahren 1) und 5) gering. Die Verfahren 2) und 3) erfordern die Herstellung eines Rohmaterials für die optisch aktive Verbindung in vorhinein und sind folglich kompliziert, das Verfahren 4) gewährt die Herstellung eines hoch diastereoselektiven optisch aktiven Aminoalkohols, wenn ein Substrat, das eine funktionelle Gruppe wie Carboxyl im Molekül enthält, verwendet wird, jedoch ist es schwierig, optisch aktive Verbindungen gemäß dem Verfahren 4) herzustellen, wenn ein einfacher Aminoalkohol, der keine funktionelle Gruppe im Molekül enthält, verwendet wird.
  • Aufgrund der wie vorstehend beschriebenen Schwierigkeiten war die Entwicklung eines selektiven Herstellungsverfahrens von optisch aktiven β-Aminoalkoholen unter Verwendung der racemischen Modifikation, die allgemeiner nützlich ist und die gewünschten Produkte mit hohen Ausbeuten herstellen kann, erwünscht.
  • Die Patent-Abstracts von Japan, Band 018, Nr. 337 (C-1217) beschreiben die Herstellung von optisch aktiven Dihydrosphingosinen durch asymmetrisches Hydrieren einer 2-N-Acylamino-höheren Acylessigsäureesterverbindung als Rohmaterial in Gegenwart eines Katalysators aus einem Ru-optisch aktiven Phosphinkomplex und dann Durchführen der Hydrolyse und Reduktion.
  • Die Veröffentlichung Ducet H et al: „Trans-[RuCl2(phosphan)2(1,2-diamin)] und chirales trans-[RuCL2(diphosphan)2(1,2-diamin)]: shelf-stable precatalysts fort he rapid, productive, and stereoselective hydrogena tion of ketones", Angewandte Chemie, International Edition, Verlag Chemie, Weinheim, DE, Band 37, Nr. 12, 1998, Seite 1703–1707, XP002938991 ISSN: 0570-0833 behandelt die Synthese von optisch aktiven Alkoholen aus Ketonen mit chiralen Rutheniumkatalysatoren und offenbart, dass die Gegenwart einer Base während der Reaktion für die optische Ausbeute der Reaktion wichtig ist.
  • EP-A-0 322 236 offenbart die Herstellung von Threoninestern, die ausgehend von dem 2-M-Acylaminoacetoessigester synthetisiert werden, wobei ein Ruthenium-optisch aktiver Phosphinkomplex als Katalysator in Gegenwart von H2 verwendet wird.
  • In der vorliegenden Erfindung ist das Syn-Isomer als dasjenige definiert, das eine sterische Konfiguration aufweist, wobei sowohl die Aminogruppe als auch die Hydroxygruppe jeweils in einer vertikalen Richtung der Kohlenstoffatome in der Kettenfläche zu derselben Ebene substituiert sind, wenn die Kohlenstoffatome in der Kette an der zentralen Achse fixiert sind und die sterische Konfiguration in einer horizontalen Richtung liegt, während das Anti-Isomer als dasjenige definiert ist, das eine sterische Konfiguration aufweist, wobei sowohl die Aminogruppe als auch die Hydroxygruppe den dazu entgegen gesetzten Flächen gegenüber liegen.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein praktisches Herstellungsverfahren für optisch aktive α-Aminoalkohole unter Verwendung von einem allgemein verfügbaren racemischen α-Aminocarbonylverbindungen als Ausgangsmaterial bereitzustellen.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist im chrakterisierenden Teil des Anspruchs definiert.
  • Das homogene System aus optisch aktivem Hydrierungskatalysator ist eine optisch aktive Übergangsmetallverbindung der folgenden allgemeinen Formel: MaXY(Px)m(Nx)n (7),wobei Ma ein Metallatom darstellt, das zur Gruppe XIII der Metalle gehört, X und Y jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Carboxyl, Hydroxid oder Alkoxy darstellen, Px einen Phosphinliganden darstellt, Nx einen Aminliganden darstellt und mindestens einer von Px oder Nx optisch aktiv ist, und m und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellen.
  • Ferner ist es im Herstellungsverfahren von optisch aktiven β-Aminoalkoholen gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt, als die vorstehend beschriebene Base eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (8) zu verwenden; Mbm'Zn', wobei Mb entweder ein Alkalimetallion oder ein Erdalkalimetallion, Z OH–, RO– darstellt, wobei R ein C1-8 Alkyl ist, ein aromatisches Anion, HS– oder CO3 2– darstellt und m' und n' ganze Zahlen von 1 bis 3 sind. Jedoch kann eine quartäre Aminsalzverbindung ebenfalls als die Base verwendet werden.
  • Gemäß dem Herstellungsverfahren von optisch aktiven β-Aminoalkoholen der vorliegenden Erfindung können optisch aktive β-Aminoalkohole, die als Zwischenverbindung zur Synthese von pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffen und landwirtschaftlichen Chemikalien nützlich sind und durch die allgemeine Formel (2) dargestellt werden, hoch selektiv und mit hoher Ausbeute hergestellt werden.
  • Nun werden im Folgenden die Ausführungsformen zum Durchführen der vorliegenden Erfindung erklärt.
  • Als das Rohmaterial, das im Verfahren der vorliegenden Erfindung zu verwenden ist, wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1) Ra-CO-CH(Rb)-Rc (1)verwendet.
  • In der folgenden Formel (1) sind Ra, Rb und Rc wie vorstehend definiert.
  • Zusätzlich zu den wie vorstehend definierten Gruppen kann eine beliebige von Alkyl, Alkenyl, Aralkyl und Aryl verwendet werden, sofern diese keine hemmende Wirkung auf die Reaktionen im Verfahren der vorliegenden Erfindung bereitstellen.
  • Als Substituenten für das wahlweise substituierte Alkyl, das wahlweise substituierte Cycloalkyl, das wahlweise substituierte Alkenyl, das wahlweise substituierte Aralkyl und das wahlweise substituierte Aryl, vorstehend beschrieben, können beliebige, die keine hemmende Wirkung auf die Reaktion im Verfahren der vorliegenden Erfindung ausüben, ohne Einschränkung in Bezug auf die Substitutionsposition, den Substituententyp, die Anzahl an Substituenten usw. verwendet werden.
  • Als Beispiele für die Substituenten können Hydroxy, Amino, Nitro, Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und t-Butoxy; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl; Phenoxycarbonyl, Phenyl, das wahlweise an einer willkürlichen Position am Benzolring substituiert ist, Naphthyl, das wahlweise an einer willkürlichen Position am Naphthalinring substituiert ist, wie 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, eine heterocyclische Gruppe, die wahlweise an einer willkürlichen Position am Ring substituiert ist wie Furan, Pyran, Dioxolan, Dioxan, Pyrrol, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Triazol, Thiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Benzimidazol, Benzopyrazol, Benzothiazol und Chinolin, und Halogen wie Fluor, Chlor und Brom angegeben werden.
  • Als Beispiele für das wahlweise substituierte Alkyl und Cycloalkyl können C1-20-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl angegeben werden.
  • Als Beispiele für das wahlweise substituierte Alkenyl können C2-20-Alkenyl wie Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Isopropenyl, 1-Butenyl, 1-Isopropenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl angegeben werden.
  • Als Beispiele für das vorstehend beschriebene wahlweise substituierte Aralkyl können C7-30-Aralkyl wie Benzyl, α-Methylbenzyl, α,α-Dimethylbenzyl und α-Ethylbenzyl angegeben werden.
  • Als Beispiele für das vorstehend beschriebene wahlweise substituierte Aryl können ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, ein sauerstoffhaltiger Heterocyclus wie Furyl, Pyranyl und Dioxyolanyl, ein schwefelhaltiger Heterocyclus wie Thienyl und ein gesättigter oder ungesättigter stickstoffhaltiger Heterocyclus wie Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl, Benzothiazolyl, Quinolyl, Antranyl, Indonyl und Phenanthrenyl angegeben werden.
  • Als endgültige Beispiele für R1, R' und R2 in den vorstehend beschriebenen allgemeinen Formeln für Rb können Wasserstoff, C1-10-Alkyl und C3-8-Cycloalkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, t-Pentyl, Hexal, Heptyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, wahlweise substituiertes Aryl, wie Phenyl, 2-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 2-Isopropylphenyl, 2-t-Butylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Vinylphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Vinylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4,Isopropylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 4-Vinylphenyl, Cumenyl, Mesityl, Xylyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und Indenyl, wahlweise substituiertes C7-10-Aralkyl wie 4-Chlorbenzyl und α-Methylbenzyl, C2-10 Alkenyl wie Vinyl, Allyl und Crotyl, C1-10 Alkoxy und C3-8 Cycloalkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy, t-Pentyloxy, Hexyloxy, Cyclohexyloxy und Heptyloxy, Aryloxy wie Phenoxy, 2-Methylphenoxy, 2-Ethylphenoxy, 2-Isopropylphenoxy, 2-t-Butylphenoxy, 2-Methoxyphenoxy, 2-Chlorphenoxy, 2-Vinylphenoxy, 3-Methylphenoxy, 3-Ethylphenoxy, 3-Isopropylphenoxy, 3-Methoxyphenoxy, 3-Chlorphenoxy, 3-Vinylphenoxy, 4-Methylphenoxy, 4-Ethylphenoxy, 4-Isopropylphenoxy, 4-t-Butylphenoxy, 4-Vinylphenoxy, 1-Naphthoxy und 2-Naphthoxy und wahlweise substituiertes C7-20-Aralkyl wie Benzyloxy, 4-Chlorbenzyloxy und 4-Methylbenzyloxy angegeben werden.
  • Ferner können R1 und R' oder R1 und R2 unter Bildung eines stickstoffhaltigen Heterocyclus vereinigt werden. Als Beispiele für den stickstoffhaltigen Heterocyclus kann ein Imid wie Succinimid, Maleimid, Phthalimid, 1,2-Cyclohexan carboximid, 2,4,6-Trioxopiperidin und α-Pyridon angegeben werden.
  • Als noch eindeutigere Beispiele für Rb können Acylamin wie Formylamin, Acetylamin, Propionylamin, Butylylamin, Isobutylylamin, Benzoylamin, 4-Methylbenzoylamin, 2-Chlorbenzoylamin, 3-Methoxybenzoylamin und 2-Chlor-4-methylbenzoylamin, Diacylamin wie Diacetylamin und Dibenzoylamin, N-Alkyl-N-acylamin wie N-Formyl-N-Methylamin, N-Acetyl-N-methylamin, N-Benzoyl-N-methylamin, N-Acetyl-N-ethylamin, N-Benzoyl-N-ethylamin, N-Acetyl-N-benzylamin, N-Benzoyl-N-benzylamin und 4-Methylbenzoylmethylamin, N-Aryl-N-acylamin wie N-Acetyl-N-phenylamin, N-Acetyl-N-4-methylphenylamin, N-Acetyl-N-2-chlorphenylamin, N-Acetyl-N-2,4-dichlorphenylamin, N-Benzyl-N-phenylamin, N-Benzyl-N-4-methylphenylamin, N-Benzyl-N-2-chlorphenylamin und N-Benzyl-N-2,4-dichlorphenylamin, Alkoxycarbonylamin wie Methoxycarbonylamin, Ethoxycarbonylamin, Propoxycarbonylamin, Isopropoxycarbonylamin, n-Butoxycarbonylamin und t-Butoxycarbonylamin, Aryloxycarbonylamin wie Benzyloxycarbonylamin, Phenoxycarbonylamin, 2-Methylphenoxycarbonylamin, 3-Methylphenoxycarbonylamin, 4-Methylphenoxycarbonylamin, 2-Methoxyphenoxycarbonylamin, 3-Methoxyphenoxycarbonylamin, 4-Methoxyphenoxycarbonylamin, 2-Chlorphenoxycarbonylamin, 3-Chlorphenoxycarbonylamin und 4-Chlorphenoxycarbonylamin, N-Alkoxycarbonyl-N-alkylamin wie N-Methoxycarbonyl-N-methylamin, N-Ethoxycarbonyl-N-methylamin, N-Methoxycarbonyl-N-ethylamin, N-Ethoxycarbonyl-N-ethylamin, N-Propoxycarbonyl-N-propylamin, N-Isopropoxycarbonyl-N-methylamin, N-Butoxycarbonyl-N-ethylamin, N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamin und N-t-Butxycarbonyl-N-buoxyamin, N-Alkoxycarbonyl-N-arylamin wie N-Methoxycarbonyl-N-phenylamin, N-Ethoxycarbonyl-N-phenylamin, N-Propoxycarbonyl-N-phenylamin, N-Isopropoxycarbonyl-N-phenylamin, N-Butoxycarbonyl-N-phenylamin und N-t-Butoxycarbonyl-N-phenylamin, Alkylsulfonylamin wie Methylsulfonylamin, Ethylsulfonylamin, Propylsulfonylamin, Isopropylsulfonylamin, Butylsulfonylamin und t-Butylsulfonylamin, N- Arylsulfonylamin wie Phenylsulfonylamin, 4-Methylphenylsulfonylamin, 2-Chlorphenylsulfonylamin und 2,4-Dichlorphenylsulfonylamin, N-Alkylalkylsulfonylamin und N-Alkyl-substituiertes-phenylsulfonylamin wie N-Methyl-methylsulfonylamin, N-Ethylmethylsulfonylamin, N-Propyl-methylsulfonylamin, N-Isopropylmethylsulfonylamin, N-Benzylmethylsulfonylamin, N-Butylmethylsulfonylamin, N-Methylethylsulfonylamin, N-Ethylethylsulfonylamin, N-Methylpropylsulfonylamin, N-EthylPropylsulfonylamin, N-Methylisopropylsulfonylamin, N-Ethyl-isopropylsulfonylamin, N-Methylbutylsulfonylamin, N-Ethylbutylsulfonylamin, N-Methyl-t-butylsulfonylamin, N-Ethyl-t-butylsulfonylamin, N-Methylphenylsulfonylamin, N-Ethylphenylsulfonylamin, N-Benzylphenylsulfonylamin, N-Methyl-4-methylphenylsulfonylamin, N-Benzyl-4-methylphenylsulfonylamin, N-Ethyl-2-chlorphenylsulfonylamin und N-Methyl-2,4-dichlorphenylsulfonylamin, N-Aryl-alkylsulfonylamin und N-Aryl-substituertes-phenylsulfonylamin wie N-Phenyl-methylsolfonylamin, N-Phenylehtylsolfonylamin, N-Phenylpropylsulfonylamin, N-Phenylisopropylsulfonylamin, N-Phenylbutylsulfonylamin, N-Phenyl-t-butylsulfonylamin, N-Phenylphenylsulfonylamin, N-Phenyl-4-mehtylphenylsulfonylamin, N-Phenyl-2-chlorphenylsulfonylamin und N-Phenylphenylsulfonylamin, N-Phenyl-4-methylphenylsulfonylamin, N-Phenyl-2-chlorphenylsulfonylamin und M-Phenyl-2,4-dichlorphenylsulfonylamin und ein Imid wie Succinimidoyl, Maleimideoyl, Phthalimidoyl, 3-Methylphthalimidoyl, 4-Methylphthalimidoyl, 4-n-Butylphthalimidoyl, 4-Chlorphthalimidoyl, Tetramethylphthalimidoyl, 1,2-Cyclohexancarboximidoyl, 2,4,6-Trioxopiperidin-1-yl und α-Pyrison-1-yl angegeben werden.
  • Es ist bevorzugt, dass die optisch aktive Übergangsmetallverbindung, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, ein homogenes System aus optisch aktivem Hydrierungskatalysator ist. Als das homogene System aus optisch aktivem Hydrierungskatalysator wird ein Komplex aus einem Übergangsmetall, dass zur Gruppe XIII des Periodensystems gehört, wie Ru, Rh, Ir und Pt verwendet. Derartige optisch aktive Übergangsmetallverbindungen können gemäß dem Verfahren, dargelegt in Angew. Chemie 37, 1703 (1998) oder dergleichen, synthetisiert oder erhalten werden.
  • Das homogene System aus optisch aktivem Hydrierungskatalysator ist durch die folgende allgemeine Formel (7) dargestellt MaXY(Px)m(Nx)n (7)wobei Ma ein Metallatom darstellt, das zur Gruppe XIII gehört, X und Y jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder Alkoxy darstellen, Px einen Phosphinliganden darstellt, Nx einen Aminliganden darstellt, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von Px oder Nx optisch aktiv ist, und m und n jeweils unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellen.
  • In der allgemeinen Formel (7) ist es bevorzugt, dass Ma ein Metall, das zur Gruppe XIII gehört, wie Ru, Rh, Ir und Pt, ist. Insbesondere ist es besonders bevorzugt, dass Ma im Hinblick auf die Stabilität des Komplexes und der Lieferverfügbarkeit ein Komplex von Ru ist.
  • In der allgemeinen Formel (7) stellen X und Y jeweils unabhängig voneinander eine anionische Gruppe, einschließlich Wasserstoff, Halogen wie Fluor, Chlor und Brom, Hydroxy, Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy dar.
  • Als Px als Phosphinligand kann ein einzähniger Ligand von Phosphor der allgemeinen Formel PRARBRC, ein zweizähniger Ligand von Phosphor der allgemeinen Formel RDREP-W-PRFRG und dergleichen angegeben werden.
  • In der allgemeinen Formel PRARBRC, stellen RA, RB und RC jeweils unabhängig voneinander Alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl, Cycloalkyl oder dergleichen dar, oder alternativ dazu können beliebige zwei von RA, RB und RC unter Bildung einer wahlweise substituierten alicyclischen Gruppe vereinigt werden.
  • Ist die Phosphorverbindung der allgemeinen Formel PRARBRC optisch aktiv, ist mindestens einer von RA, RB und RC optisch aktiv, oder das Phosphoratom, substituiert mit drei verschiedenen Substituenten, ist optisch aktiv.
  • In der allgemeinen Formel RDREP-W-PRFRG sind RD, RE, RF und RG jeweils unabhängig voneinander Alkyl, wahlweise substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl, oder alternativ dazu können RD und RE oder RF und RG unter Bildung einer wahlweise substituierten alicytischen Gruppe vereinigt werden. W stellt einen C1-10-Kohlenwasserstoff, Cyclokohlenwasserstoff, Aryl, ungesättigten Kohlenwasserstoff oder dergleichen dar.
  • Als Beispiele für den einzähnigen Liganden der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel PRARBRC können vorzugsweise ein tertiäres Phosphin wie Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tributylphosphin, Triphenylphosphin, Tricyclohexylphosphin, Tri(p-tolyl)phosphin, Diphenylmethylphosphin, Dimethylphenylphosphin, Isopropylmethylphosphin, Cyclohexyl(O-anysyl)-methylphosphin, 1-[2-(Diphenylphosphin)ferrocenyl]ethylmethylether und 2-(Diphenylphosphin)-2'-methoxy-1,1'-binaphthyl angegeben werden. Ferner kann auch ein Phosphinligand der allgemeinen Formel PRARBRC, wobei die Substituenten für RA, RB und RC voneinander verschiedene Gruppen sind, verwendet werden.
  • Als Beispiele für den racemischen oder optisch aktiven zweizähnigen Phosphinliganden der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel RDREP-W-PRFRG können vorzugsweise zwei zähniges tertiäres Phosphin wie Bisdiphenylphosphinomethan, Bisdiphenylphosphinoethan, Bisdiphenylphosphinopropan, Bisdiphenylphosphinobutan, Bisdimethylphosphinoethan und Bisdimethylphosphinopropan und dergleichen angegeben werden.
  • Ferner kann als Beispiel für im Handel erhältliche zweizähnige Phosphinliganden BINAP:2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'binaphthyl, BINAP-Derivat, enthaltend einen Substituenten wie Alkyl und Aryl am Naphthylring, BINAP-Derivat, enthaltend 1–5 Substituenten wie Alkyl am Benzolring, die an einem Phosphoratom binden wie H8BINAP und BINAP, Xylyl-BINAP:2,2'-Bis(di-3,5-Xylylphosphino)-1,1'-binaphthyl), BICHEP:2,2'-Bis(dicyclohexylphosphino)-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl, BPPFA:1-[1',2-Bis(diphenylphosphino)ferrosenyl]ethyldiamin, CHIRAPHOS:2,3'-Bis(diphenylphosphino)butan, CYCPHOS:1-Cyclohexyl-1,2-bis(diphenylphosphino)ethan, DEGPHOS:1-substituiertes 3,4-Bis(diphenylphosphino)pyrrolidin, DIOP:2,3-O-Isopropylpyriden-2,3-dihydroxy-1,4-Bis(diphenylphosphino)butan, DIPAMP:1,2-Bis[(O-Methoxyphenyl)phenylphosphino]ethan, DuPHOS:(substituiertes-1,2-Bis(phosphorano)benzol), NORPHOS:5,6-Bis(diphenylphosphino)-2-norbornen, PNNP:N,N'-Bis(diphenylphosphino))-N,N'-bis-[1-phenylethyl]ethylendiamin, PROPHOS:1,2-Bis(diphenylphosphino)propan, KEWPHOS:2,4-Bis(diphenylphosphino)pentan und dergleichen angegeben werden. Zudem können auch BINAP-Derivate, substituiert mit einem fluorhaltigen Substituenten und dergleichen verwendet werden. Es gibt keine Beschränkung für den in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Phosphinliganden, sofern er stabil einen Metallkomplex bildet.
  • Als der durch Nx dargestellte Aminligand kann ein durch die allgemeine Formel NRHRIRJ dargestellter stickstoffhaltiger einzähniger Ligand, ein durch die allgemeinen Formel RKRLN- X-NRMRN dargestellter Diaminligand und dergleichen verwendet werden.
  • In der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel NRHRIRJ stellen RH, RI und RJ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoff dar, oder alternativ dazu können beliebige zwei von RH, RI und RJ vereinigt werden, um gemeinsam eine wahlweise substituierte alicyclische Gruppe zu bilden. Ferner kann mindestens einer von RH, RI und RJ eine optisch aktive Gruppe sein.
  • In der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel RKRLN-X-NRMRN stellen RK, RL, RM und RN jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoff dar, oder alternativ dazu können RK und RL oder RM und RN vereinigt werden, um gemeinsam eine wahlweise substituierte alicyclische Gruppe oder einen stickstoffhaltigen Heterocyclus zu bilden, und stellt X C1-5-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoff dar.
  • Als Beispiele für den durch die vorstehend beschriebene allgemeine Formel NRHRIRJ dargestellten Monoaminliganden können Monoaminverbindungen wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Butylamin, Pentylamin, Hexylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Dihexylamin, Dicyclopentylamin, Dicylcohexylamin, Dibenzylamin, Diphenylamin, Phenylethylamin, Prolin und Piperidin angegeben werden. Zusätzlich dazu können optisch aktive Monoaminverbindungen wie optisch aktives Phenylethylamin, Naphtylethylamin, Cyclohexylamin und Cycloheptylethylendiamin Beispiele für den optisch aktiven Monoaminliganden sein.
  • Als Beispiele für den durch die vorstehend beschriebene allgemeine Formel RXRL-N-X-NRMRN dargestellten Diaminligan den können Methylendiamin, Ethylendiamin, 1,2-Diaminopropan, Propylendiamin, 1,8-Diaminopropan, 1,4-Diaminobutan, 2,3-Diaminobutan, 1,2-Cyclohenandiamin, 1,2-Cyclohexandiamin, N-Methylethylendiamin, N,N'-Dimethylethylendiamin, N,N,N'-Trimethylethylendiamin, N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, o-Phenylendiamin, p-Phenylendiamin und dergleichen angegeben werden. Weiterhin können optisch aktive Diamine ebenfalls als der Diaminligand verwendet werden.
  • Als Beispiel für die vorstehend beschriebenen optisch aktiven Diaminverbindungen können 1,2-Diphenylethylendiamin, 1,2-Cyclohexandiamin, 1,2-Cycloheptandiamin, 2,3-Dimethylbutandiamin, 1-Methyl-2,2-diphenylethylendiamin, 1-Isobutyl-2,2-diphenylethylendiamin, 1-Isopropyl-2,2-diphenylethylendiamin, 1-Methyl-2,2-di(p-methoxyphenyl)ethylendiamin, 1-Isobutyl-2,2-di(p-methoxyphenyl)ethylendiamin, 1-Isopropyl-2,2-di(p-methoxyphenyl)ethylendiamin, 1-Benzyl-2,2-di(p-methoxyphenyl)ethylendiamin, 1-Methyl-2,2-dinaphthyletylendiamin, 1-Isobutyl-2,2-dinaphthylethylendiamin, 1-Isopropyl-2,2-dinaphthylethylendiamin und dergleichen angegeben werden.
  • Die optisch aktiven Diaminverbindungen, die im Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind auf die wie vorstehend beschriebenen optisch aktiven Diaminderivate nicht beschränkt, und optisch aktive Derivate von Propandiamin, Butandiamin Phenylendiamin, Cyclohexandiamin und dergleichen können ebenfalls verwendet werden. Es gibt keine Beschränkung für den im Verfahren der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Aminliganden, sofern er stabil einen Metallkomplex bilden kann.
  • In der vorliegenden Erfindung soll die Menge des im Verfahren zu verwendenden homogenen Systems aus optisch aktivem Hydrierungskatalysator je nach Typ der Reaktion, des Substrats, des Reaktionsbehälters, der ökonomischen Bedingung usw. differieren, jedoch liegt die Menge gewöhnlich im Bereich von 1/100 bis 1/10.000.000 als Molverhältnis in Bezug auf eine Carbonylverbindung als Reaktionssubstrat und stärker bevorzugt in einem Bereich von 1/200 bis 1/100.000 als Molverhältnis.
  • Als die im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendete Base ist es bevorzugt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (8) zu verwenden Mbm'Zn' (8)wobei Mb ein Alkalimetallion oder ein Erdalkalimetallion darstellt, Z OH–, RO–, wobei R C1-6-Alkyl darstellt, ein aromatisches Anion, HS– oder CO3 2– darstellt und m' und n' unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen.
  • Als Beispiel für die vorstehend beschriebene Base können KOH, KOCH3, KOCH(CH3)2, KOC(CH3)3, KC10H8, NaOH, NaOCH3 LiOH, LiOCH3, LiOCH(CH3)2, Mg(OC2H5)2, NaSH, K2CO3, Cs2CO3 und dergleichen angegeben werden. Zudem können auch quartäre Ammoniumverbindungen als die Base im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die Menge der im Verfahren zu verwendenden Base beträgt gewöhnlich 0,5 Äquivalente oder mehr in Bezug auf die Menge der optisch aktiven Übergangsmetallverbindung und stärker bevorzugt 2 Äquivalente oder mehr, falls geeignet.
  • Die Reaktion im Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch Lösen eines Substrats, bei welchem es sich um eine α-Aminocarbonylverbindung der vorliegenden Formel (1) handelt, in einem inaktiven Lösungsmittel und Anwenden von Wasserstoff oder eines Wasserstoffdonors für diese Reaktion in Gegenwart einer optisch aktiven Übergangsmetallverbindung und einer Base in einer vorbestimmten Menge durchgeführt.
  • Als das in der Reaktion verwendbare Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel ohne Beschränkung verwendet werden, das inaktiv ist und das Reaktionsmaterial (Substrat) und einen Katalysator lösen kann. Als Beispiele für das Lösungsmittel können ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol und Xylol, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Pentan, Hexan und Octan, ein halogenhaltiger Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, ein Ether wie Ether und Tetrahydrofuran, ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, 2-Ppropanol, Butanol und Benzylalkohol und ein Heteroatom enthaltendes organisches Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF (N,N-Dimethylformamid), N-Methylpryrrolidon, Pyridin und DMSO (Dimehtysulfoxid) angegeben werden.
  • Unter den Beispielen für das vorstehend beschriebene Lösungsmittel ist es besonders bevorzugt, einen Alkohol zu verwenden, da das gewünschte Reaktionsprodukt ein Alkohol ist. Obwohl das beispielhafte Lösungsmittel allein verwendbar ist, können die Lösungsmittel auch in Kombination verwendet werden.
  • Die Menge des in der Reaktion verwendeten Lösungsmittels wird in Verbindung mit der Löslichkeit des Reaktionssubstrats und der ökonomischen Bedingung bestimmt. Wird z.B. 2-Propanol als Lösungsmittel verwendet, kann die Reaktion mit einem Substratkonzentrationsbereich von unter 1% bis nahezu keiner Lösungsmittelbedingung verlaufen, jedoch wird das Lösungsmittel vorzugsweise mit einem Konzentrationsbereich von 20 bis 50 Gew.-% verwendet.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart von Wasserstoffgas durchgeführt. Es ist bevorzugt, einen Wasserstoffdruck im Reaktionssystem innerhalb eines Bereichs von 1 bis 200 Atmosphärendruck, und stärker bevorzugt von 3 bis 100 Atmosphärendruck aufrechtzuerhalten.
  • Die Reaktionstemperatur sollte im Bereich von –30 bis 200°C, indem auf die Reaktionsgeschwindigkeit geachtet wird, und stärker bevorzugt in einem Bereich von 15 bis 100°C liegen. Die Reaktion ist je nach Reaktionsbedingung wie Reaktionssubstratkonzentration, Temperatur und Druck normalerweise in einer Dauer von mehreren Minuten bis 10 Stunden beendet.
  • Ansonsten kann beim Herstellen eines optisch aktiven Aminoalkohols der allgemeinen Formel (2) in industriellem Maßstab die Reaktion entweder durch ein Chargensystem oder ein kontinuierliches System durchgeführt werden.
  • Die Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel (2), die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung herzustellen sind, und die Ausgangsmaterialverbindungen der allgemeinen Formel (1) sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
  • In der nachstehenden Tabelle stellt Et Ethyl, Pr Propyl, Bu Butyl und Ph Phenyl dar.
  • Tabelle 1
    Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Nun wird die vorliegende Erfindung weiter im Detail in Bezug auf die folgenden Beispiele erklärt.
  • Beispiel 1
  • i) Synthese von 1-Phenyl-2-(t-butoxycarbonylamino)propanol
  • α-(t-Butoxycarbonylamino)propiophenon in einer Menge von 997 mg (4, 00 mmol) und [(S)-Xylyl-BINAP]RuCl2(S,S)-DPEN in einer Menge von 22,4 mg (0,02 mmol) wurden in 18 ml dehydriertem und destilliertem Isopropanol unter Argongasatmosphäre gelöst. Die erhaltene Lösung und 2,0 ml (1,0 mmol) 0,5 N Isopropanollösung von t-Butoxykalium wurden in einen Autoklaven (Kapazität 100 ml) gegeben, die Luft im Autoklaven wurde wiederholt evakuiert und dann mit Wasserstoffgas ersetzt, und der Wasserstoffdruck im Autoklaven wurde auf einen Grad von 12 kgf/cm2 eingestellt. Nach Rühren der im Autoklaven enthaltenen Lösung für eine Dauer von 22 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die umgesetzte Lösung mit Celite filtriert und kondensiert, um quantitativ 1-Phenyl-2-(t-butoxycarbonylamino)propanol in einer Menge von 1,05 g (4,00 mmol) zu erhalten. Das Diastereoselektivitätsverhältnis der erhaltenen Verbindung wurde durch Protonen-NMR (300 MHz) bestimmt und als 38%de (syn : anti = 31,69) befunden.
  • ii) Synthese von 1-Phenyl-2-aminopropanol
  • 20 ml 3 N Salzsäurelösung und 10 ml Methanol wurden dem vorstehend beschriebenen 1-Phenyl-2-(t-butoxycarbonylamino)porpanol in einer Menge von 1,05 g (4,00 mmol), zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde für eine Dauer von einer Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Methanol in der Lösung abdestilliert und die wässrige Schicht der Lösung durch Extraktion mit Ethylacetat abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformlösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um 1-Phenyl-2-aminopropanol in einer Menge von 465 mg (2,48 mmol) mit einer Ausbeute von 77% zu erhalten.
  • iii) Bestimmung der optischen Reinheit von 1-Phenyl-2-aminopropanol
  • Benzoylchlorid in einer Menge von 349 mg (2,48 mmol) und Triethylamin in einer Menge von 1,0 ml (7,3 mmol) wurden zu 10 ml Chloroformlösung des vorstehend beschriebenen 1-Phenyl-2-aminopropanols in einer Menge von 465 mg (2,48 mmol) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde für eine Dauer von 2 Stunden in einem Eisbad gerührt, und dann wurde Wasser zugesetzt, um die Reaktion fortzusetzen. Nach Auftrennung der Lösung wurde die Chloroformlösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um 1-Phenyl-2-benzoylaminopropan in rohem Zustand zu erhalten. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, um das anti-Isomer 1-Phenyl-2-benzoylaminopropanol in einer Menge von 705 mg (2,42 mmol) mit einer Ausbeute von 97% zu erhalten. Die optische Reinheit des anti-Isomers wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie (Ethanol : Hexan = 1 : 30, Fließgeschwindigkeit : 1,0 ml/Min., Chiralcell OJ) bestimmt, und wurde als 95% ee als die Reinheit des (1S,2R)-Isomers befunden. Die optische Reinheit des syn-Isomers wurde ebenfalls bestimmt und die Reinheit wurde als 90% ee als die Reinheit des (1S,2S)-Isomers befunden.
  • Beispiel 3: Synthese von 1-Phenyl-2-benzoylaminopropanol
  • 1-Phenyl-2-benzoylaminopropan-1-one in einer Menge von 0,40 g (1, 58 mmol) und [(S)-Xylyl-BINAP]RuCl2(S,S)-DPEN in einer Menge von 9,6 mg (0,01 mmol) wurden in 5 ml dehydriertem und destilliertem Isopropanol unter Argongasatmosphäre gelöst. 0,8 ml 0,5 N Isopropanollösung von Kaliumhydroxid wurden in der wie vorstehend beschrieben erhaltenen Lösung gelöst, und die erhaltene Lösung wurde für eine Dauer von 22 Stunden bei 35°C unter 10 Atmosphärendruck von Wasserstoffgas gerührt. Das Isopropanol in der Lösung wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und die Lösung dann mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und kondensiert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde der Abtrennung mittels Silicagelsäulenchromatographie unterzogen, um die eingefangene Verbindung in einer Menge von 0,38 g (Ausbeute 94%) zu erhalten. Das Diastereoselektivitätsverhältnis der erhaltenen Verbindung wurde durch die Verwendung von Protonen-NMR (300 MHz) gemessen und als syn : anti = 65 : 35 befunden. Die optische Reinheit des syn-Isomers und des anti-Isomers wurden durch HPLC bestimmt, und die optische Reinheit betrug 91% ee (1S,2R) für das syn-Isomer und 61% ee (1S,2S) für das anti-Isomer.
  • Industrielle Verwendung der Erfindung
  • Gemäß dem Herstellungsverfahren für optisch aktive β-Aminoalkohole der vorliegenden Erfindung können syn-sterische optisch aktive β-Aminoalkohole, die als Zwischenverbindung für pharmazeutisch aktive Inhaltstoffe und landwirtschaftliche Chemikalien nützlich sind, vorteilhaft und hochselektiv mit einer hohen Ausbeute in industriellem Maßstab hergestellt werden.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven β-Aminoalkoholen der allgemeinen Formel (2) Ra-C*H(OH)-C*H(Rb)-Rc (2)a) worin Ra und Rc jeweils unabhängig voneinander wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Aralkyl oder wahlweise substituiertes Atyl sind, Rb ein Vertreter ausgewählt aus Gruppen der folgenden allgemeinen Formeln: (3) R1CO(R2)N-, und (4) R1CO(R1'CO)N-, (5) R1CO(R1'SO2)N und (6) R1SO2(R2)N-, worin R1, R1' und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkoxy, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Aralkyl, wahlweise substituiertes Aralkyloxy, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Aryloxy sind oder alternativ dazu R1 und R2 oder R1 und R1' unter Bildung eines fünf- bis acht-gliedrigen Heterocyclus vereinigt werden können, und C* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, gekennzeichnet durch Umsetzen einer racemischen α-Aminocarbonylverbindung der allgemeinen Formel (1) Ra-CO-CH(Rb)-Rc (1)worin Ra, Rb und Rc jeweils wie vorstehend definiert sind, mit Wasserstoff in Gegenwart einer optisch aktiven Übergangsmetallverbindung der allgemeinen Formel (7) MaXY(Px)m(Nx)n (7)worin Ma ein Metallatom darstellt, das zur Gruppe VIII des Periodensystems gehört, X und Y jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Carboxyl, Hydroxid oder Alkoxy darstellen, Px einen Phosphinliganden darstellt, Nx einen Aminliganden darstellt, mindestens einer der Liganden Px und Nx optisch aktiv ist und m und n jeweils unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 und eine Basis darstellen.
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