PL211507B1 - Sposób wytwarzania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli - Google Patents
Sposób wytwarzania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soliInfo
- Publication number
- PL211507B1 PL211507B1 PL379627A PL37962704A PL211507B1 PL 211507 B1 PL211507 B1 PL 211507B1 PL 379627 A PL379627 A PL 379627A PL 37962704 A PL37962704 A PL 37962704A PL 211507 B1 PL211507 B1 PL 211507B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- perindopril
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- -1 amino acid halide Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopentanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=O)OCC YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- YSNIDNCLWUNTOC-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=C2NC(C(=O)O)CC21 YSNIDNCLWUNTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PKOSSINKGUYOOH-JXFKEZNVSA-N benzyl (2s)-1-[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydroindole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(C2=C(CCCC2)C1)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C)OCC1=CC=CC=C1 PKOSSINKGUYOOH-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 1
- HDCVJBXIISZAHS-GUYCJALGSA-N benzyl (2s)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydroindole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(C2=C(CCCC2)C1)C(=O)[C@@H](N)C)OCC1=CC=CC=C1 HDCVJBXIISZAHS-GUYCJALGSA-N 0.000 description 1
- ZNAYHAPFFQRGES-SVXFZJLFSA-N benzyl (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2N1C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)OCC1=CC=CC=C1 ZNAYHAPFFQRGES-SVXFZJLFSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- SDBQPOCLUYDXKE-YFKPBYRVSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C SDBQPOCLUYDXKE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA
POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 379627 (22) Data zgłoszenia: 27.08.2004 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
27.08.2004, PCT/FR04/002198 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
17.03.2005, WO05/023843 (11) 211507 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07K 5/06 (2006.01)
C07K 5/02 (2006.01)
C07D 209/42 (2006.01) (54) Sposób wytwarzania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
| (30) Pierwszeństwo: 29.08.2003, EP, 03292133.0 | (73) Uprawniony z patentu: LES LABORATOIRES SERVIER, Courbevoie, FR |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 30.10.2006 BUP 22/06 | (72) Twórca(y) wynalazku: THIERRY DUBUFFET, Autretot, FR JEAN-PIERRE LECOUVE, Le Havre, FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2012 WUP 05/12 | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Maciej A. Klassek |
PL 211 507 B1
Opis wynalazku
Omawiany wynalazek odnosi się do sposobu syntezy perindopilu o wzorze (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Perindopil i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a uściślając, jego sole tert-butyloaminowe, posiadają cenne właściwości farmaceutyczne.
Ich główną własnością jest to, że są inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę I (lub kininazę II), co umożliwia z jednej strony ochronę przed przekształceniem dekapeptydowej angiotensyny I w oktapeptyd angiotensynę II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony chroni przed degradacją bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) w nieaktywny peptyd.
Te dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindopilu w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego, a szczególnie w nadciśnieniu tętniczym i zaburzeniach pracy serca.
Perindopil, jego otrzymywanie i jego stosowanie w terapii zostało opisane w europejskim opisie patentowym EP 0 049 658.
Z punktu widzenia własnoś ci farmaceutycznych związku, ważne było uzyskanie go w efektywnym procesie syntezy, który można łatwo przenieść na skalę przemysłową, dzięki któremu uzyskuje się perindopil z dobrą wydajnością i z wybitną czystością przy wykorzystaniu materiałów wyjściowych, które nie mają wysokiej ceny.
Opis patentowy EP 0 308 341 opisuje syntezę perindopilu poprzez sprzęgnięcie estru benzylowego kwasu (2S,3aS,7aS)oktahydroindolo-2-karboksylowego z estrem etylowym N-[(5)-1-karboksybutylo]-(5)alaniny, poprzedzonym odbezpieczeniem grupy karboksylowej heterocyklu przez uwodornienie katalityczne.
Zgłaszający rozwinął niedawno nowy proces syntezy perindopilu.
Uściślając, omawiany wynalazek odnosi się do procesu syntezy perindopilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który jest znamienny tym, że związek o wzorze (II), gdzie R1 oznacza benzyl lub prostą, lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) posiadającym konfigurację S, gdzie X oznacza atom chlorowca i R2 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, w obecności zasady, do otrzymania, po odbezpieczeniu funkcji aminowej, związku o wzorze (IV), gdzie R1 jest jak to zdefiniowano powyżej, którą poddaje się reakcji z 2-oksopentanianem etylowym pod ciśnieniem wodoru, w obecności katalizatora węglowo-platynowego, do otrzymania związku o wzorze (V), gdzie R1 jest jak to zdefiniowano powyżej, który odbezpiecza się do otrzymania związku o wzorze (I).
Spośród grup zabezpieczających funkcję aminową, które można zastosować w procesie według omawianego wynalazku można wymienić, bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, grupę tert-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową i benzylową.
R1 korzystnie oznacza grupę benzylową. W takim przypadku grupą zabezpieczającą funkcję aminową jest korzystnie grupa tert-butoksykarbonylowa. Spośród zasad, które można zastosować w reakcji pomiędzy związkami o wzorach (II) i (III) można wymienić, bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, aminy organiczne, takie jak trójetylamina, pirydyna, N-metylomorfolina lub dwuizopropropyloetylamina i zasady nieorganiczne, takie jak NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub KHCO3.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (IV) i 2-oksopentanianem etylowym korzystnie przeprowadza się w octanie etylu, kwasie octowym lub w rozpuszczalniku alkoholowym, pod ciśnieniem atmosferycznym, w temperaturze od 20 do 60°C.
P r z y k ł a d
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]-propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A (2S)-1-{(2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g karboksylanu (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-benzylowego i 1,5 litra dwuchlorometanu, następnie doprowadza się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do 0°C i dodaje 107 ml trójetyloaminy, a następnie dodaje się 162 g chlorku (2S)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propionylowego. Następnie, doprowadza się mieszaninę do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze płucze się mieszaninę wodą i następnie rozcieńczonym roztworem kwasu octowego. Otrzymany w ten sposób roztwór (2S)-1-{(2S)-2-[(tert-buPL 211 507 B1 toksykarbonylo)amino]propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego wykorzystuje się, jak to opisano w następującym etapie.
Etap B (2S)-1-{(2S)-2-aminopropionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się roztwór otrzymany w powyższym etapie, a następnie dodaje się 133 g kwasu trójfluorooctowego. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia, mieszaninę płucze się wodą, a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i odparowuje rozpuszczalniki do otrzymania (2S)-1-{(2S)-2-aminopropionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego.
Etap C
Karboksylan (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-benzylowy
Do naczynia do uwodorniania wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 88 g 2-oksopentanianu etylowego w roztworze octanu etylu, a następnie 5 g 10% Pt/C. Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze 40°C do zaabsorbowania teoretycznej ilości wodoru. Katalizator usuwa się przez odsączenie, następnie schładza do temperatury od 0 do 5°C i zbiera powstałe ciało stałe przez odsączenie, płucze się placek filtracyjny i osusza go do stałej wagi. W ten sposób otrzymuje się (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo)oktahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy z wydajnością 85%.
Etap D
Kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy
Do naczynia do uwodorniania wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie w roztworze etanolu, a nastę pnie dodaje się 5 g 10% Pd/C. Uwodornienie prowadzi si ę pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze 30°C, dopóki teoretyczna ilość wodoru nie zostanie zaabsorbowana. Katalizator usuwa się przez odsączenie i następnie odparowuje rozpuszczalnik. W ten sposób otrzymuje kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy się z wydajnością 85%.
Etap E
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]-propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Związek otrzymany w powyższym etapie (200 g) rozpuszcza się w 2,8 litra acetonitrylu, a następnie dodaje się 40 g tert-butylaminy i 0,4 litra octanu etylu. Otrzymaną zawiesinę następnie ogrzewa się pod chłodnica zwrotną do zakończenia rozpuszczania, a otrzymany roztwór następnie odsącza się na gorąco i schładza mieszając do temperatury od 15 do 20°C. Powstały przesącz następnie odsącza się, doprowadza do postaci pasty acetonitrylem, osusza i następnie rekrystalizuje z octanu etylu do otrzymania pożądanego produktu z wydajnością 95% i o czystości enancjometrycznej 99%.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze (II):gdzie R1 oznacza benzyl lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):PL 211 507 B1 posiadającym konfigurację S, gdzie X oznacza atom chlorowca i R2 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, w obecności zasady, do otrzymania, po odbezpieczeniu funkcji aminowej, związku o wzorze (IV):w którym R1 zdefiniowano jak opisano powyż ej, który poddaje się reakcji z 2-oksopentanianem etylowym ciśnieniu przy ciśnieniu wodoru, w obecności katalizatora palladowęglowego, do otrzymania związku o wzorze (V):w którym R1 jest jak zdefiniowano powyżej, który odbezpiecza się do otrzymania związku o wzorze (I):
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupą zabezpieczającą funkcję aminową jest grupa tert-butoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa lub grupa benzylowa.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że R1 oznacza grupę benzylową, a grupą zabezpieczającą funkcję aminową jest grupa tert-butoksykarbonylowa.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, znamienny tym, że zasadą stosowaną w reakcji pomiędzy związkami o wzorach (II) i (III) jest organiczna amina wybrana spośród trójetylaminy, pirydyny, N-metylomorfoliny i dwuizopropropylu, etyolaminy lub zasady organicznej, takiej jak NaOH, KOH, Na2CO3, KaCO3, NaHCO3 lub KHCO3.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, albo zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (IV) i 2-oksopentanianem etylowym przeprowadza się w octanie etylu, kwasie octowym lub w rozpuszczalniku alkoholowym.
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, albo zastrz. 4, albo zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (IV) i 2-oksopentanianem etylowym przeprowadza się pod ciśnieniem atmosferycznym.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, albo zastrz. 4, albo zastrz. 5, albo zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (IV) i 2-oksopentanianem etylowym przeprowadza się w temperaturze od 20 do 60°C.
- 8. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, albo zastrz. 4, albo zastrz. 6, albo zastrz. 7, znamienny tym, że otrzymuje się perindopil w postaci jego soli tert-butyloaminowej.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03292133A EP1371659B1 (fr) | 2003-08-29 | 2003-08-29 | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL379627A1 PL379627A1 (pl) | 2006-10-30 |
| PL211507B1 true PL211507B1 (pl) | 2012-05-31 |
Family
ID=29558494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL379627A PL211507B1 (pl) | 2003-08-29 | 2004-08-27 | Sposób wytwarzania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7223872B2 (pl) |
| EP (1) | EP1371659B1 (pl) |
| JP (1) | JP4331207B2 (pl) |
| CN (1) | CN100374459C (pl) |
| AR (1) | AR045517A1 (pl) |
| AT (1) | ATE306496T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004270429B2 (pl) |
| DE (1) | DE60301820T2 (pl) |
| DK (1) | DK1371659T3 (pl) |
| EA (1) | EA008626B1 (pl) |
| ES (1) | ES2250853T3 (pl) |
| MY (1) | MY136288A (pl) |
| NZ (1) | NZ545338A (pl) |
| PL (1) | PL211507B1 (pl) |
| SI (1) | SI1371659T1 (pl) |
| WO (1) | WO2005023843A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200601426B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1380590T1 (sl) * | 2003-08-29 | 2006-12-31 | Servier Lab | Postopek za sintezo perindoprila in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| EP1380591B1 (fr) * | 2003-08-29 | 2005-11-16 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| DK1675827T3 (da) * | 2003-10-21 | 2010-04-19 | Servier Lab | Ny fremgangsmåde til fremstilling af krystallint perindopril erbumin |
| SI21704A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia |
| ATE409036T1 (de) | 2005-01-06 | 2008-10-15 | Ipca Lab Ltd | Verfahren zur synthese von (2s,3as,7as)-1-(s)- alanyl-octahydro-1h-2-carbonsäurederivaten und verwendung in der synthese von perindopril |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
| CN113980096A (zh) * | 2021-11-29 | 2022-01-28 | 绍兴市上虞区武汉理工大学高等研究院 | 一种吨级培哚普利叔丁胺的合成工艺方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1323729T1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-02-28 | Les Laboratoires Servier | Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and esters thereof derivatives; and use in the synthesis of perindopril |
| EP1380591B1 (fr) * | 2003-08-29 | 2005-11-16 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
-
2003
- 2003-08-29 AT AT03292133T patent/ATE306496T1/de active
- 2003-08-29 DE DE60301820T patent/DE60301820T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 ES ES03292133T patent/ES2250853T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 EP EP03292133A patent/EP1371659B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 DK DK03292133T patent/DK1371659T3/da active
- 2003-08-29 SI SI200330103T patent/SI1371659T1/sl unknown
-
2004
- 2004-08-26 MY MYPI20043494A patent/MY136288A/en unknown
- 2004-08-27 CN CNB2004800235321A patent/CN100374459C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 US US10/570,565 patent/US7223872B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 AR ARP040103080A patent/AR045517A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-27 AU AU2004270429A patent/AU2004270429B2/en not_active Ceased
- 2004-08-27 EA EA200600455A patent/EA008626B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 JP JP2006524396A patent/JP4331207B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 NZ NZ545338A patent/NZ545338A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 PL PL379627A patent/PL211507B1/pl unknown
- 2004-08-27 WO PCT/FR2004/002198 patent/WO2005023843A1/fr not_active Ceased
- 2004-08-27 ZA ZA200601426A patent/ZA200601426B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60301820T2 (de) | 2006-07-13 |
| AR045517A1 (es) | 2005-11-02 |
| EA008626B1 (ru) | 2007-06-29 |
| EP1371659B1 (fr) | 2005-10-12 |
| AU2004270429B2 (en) | 2007-05-24 |
| ATE306496T1 (de) | 2005-10-15 |
| US7223872B2 (en) | 2007-05-29 |
| CN1835965A (zh) | 2006-09-20 |
| JP4331207B2 (ja) | 2009-09-16 |
| US20070088168A1 (en) | 2007-04-19 |
| NZ545338A (en) | 2009-03-31 |
| SI1371659T1 (sl) | 2006-02-28 |
| AU2004270429A1 (en) | 2005-03-17 |
| JP2007536202A (ja) | 2007-12-13 |
| EP1371659A1 (fr) | 2003-12-17 |
| ZA200601426B (en) | 2007-05-30 |
| EA200600455A1 (ru) | 2006-08-25 |
| ES2250853T3 (es) | 2006-04-16 |
| HK1097852A1 (en) | 2007-07-06 |
| DE60301820D1 (de) | 2006-02-23 |
| CN100374459C (zh) | 2008-03-12 |
| MY136288A (en) | 2008-09-30 |
| WO2005023843A1 (fr) | 2005-03-17 |
| DK1371659T3 (da) | 2005-11-21 |
| PL379627A1 (pl) | 2006-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100607556B1 (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| PL211507B1 (pl) | Sposób wytwarzania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| PL211491B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| PL211161B1 (pl) | Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| PL210769B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy | |
| PL211509B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| PL211508B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| JP4279871B2 (ja) | （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用 | |
| PL211485B1 (pl) | Sposób syntezy perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| PL211802B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy | |
| HK1097852B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096408B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096409B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| ZA200604368B (en) | Method for the synthesis of derivatives of (2S, 3AS, 7AS)-1-[(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and use thereof for the synthesis of perindopril | |
| HK1095840B (en) | Method for the synthesis of derivatives of (2s,3as,7as)-1[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid and use thereof for the synthesis of perindopril |