ES2233913T3 - Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as) perhidroindol-2-carboxilico y de sus esteres, y aplicacion as la sintesis de perindopril. - Google Patents
Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as) perhidroindol-2-carboxilico y de sus esteres, y aplicacion as la sintesis de perindopril.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis de compuestos de **fórmula** en la cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, caracterizado porque se condensa una (L)-serina protegida, en la cual R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o un bencilo, y en la cual Ar representa o bien un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, o bien un grupo naftilo, en la cual se desprotege la función amino y, cuando así se desea, la función ácida, para conducir al compuesto de fórmula (I).
Description
Nuevo procedimiento de síntesis del ácido
(2S,3aS,7aS)perhidroindol-2-carboxílico
y de sus esteres, y aplicación a la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis del ácido
(2S,3aS,7aS)perhidroindol-2-carboxílico
y de sus esteres, y su aplicación a la síntesis industrial de
perindopril y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de derivados de fórmula
(I):
- en la cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o un alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
así como de sus sales de adición a
un ácido o a una base inorgánicos u
orgánicos.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el
procedimiento de la invención son útiles en la síntesis del
perindopril, de fórmula (II):
así como en la de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales, poseen
propiedades farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es la de inhibir la enzima
de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo que por una
parte permite impedir la transformación del decapéptido angiotensina
I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor), y por otra
parte prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en
péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en enfermedades cardiovasculares, muy
particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de
este compuesto, era importante poder acceder al intermedio de
fórmula (I) con un procedimiento de síntesis eficaz, que permitiera
la obtención selectiva del diaestereoisómero (S,S,S) con un alto
rendimiento y una excelente pureza, a partir de materias primas de
bajo precio.
Algunos métodos de preparación de los compuestos
de fórmula (I) son ya conocidos.
Así, la patente EP 0 037 231 utiliza como materia
prima el ácido indol-2-carboxílico,
que se somete a una hidrogenación catalítica en rodio para dar una
mezcla de los dos isómeros cis endo con configuraciones respectivas
(2S,3aS, 7aS) y (2R,3aR,7aR). Esta mezcla se separa luego siguiendo
un procedimiento particularmente laborioso: síntesis del derivado
N-benzoílo, cristalización fraccionada de la sal
del diaestereoisómero con
(S)-\alpha-feniletilamina,
liberación de los dos derivados (S,S,S) y (R,R,R)
N-benzoílo y eliminación del grupo benzoílo, seguida
por paso por columna intercambiadora de iones y de
recristalización.
La patente EP 0115 345 utiliza, para esta misma
separación, varias fases que necesitan de la esterificación de la
función ácido carboxílico con alcohol bencílico, salificación del
amino éster con
N-benciloxicarbonil-(S)-fenilalanina,
separación por cristalización fraccionada del isómero (S,S,S),
liberación de la función aminada opcionalmente seguida por
liberación del grupo ácido carboxílico.
Las patentes EP 0 308 339 y EP 308 341 también
utilizan como materia prima el ácido
indol-2-carboxílico, que en un
primer momento se reduce en ácido
indolin-2-carboxílico, para dar una
mezcla ácido indolin-carboxílico 2R y 2S, que luego
se separa por cristalización fraccionada. El isómero 2S se somete
seguidamente a hidrogenación catalítica para conducir al compuesto
de fórmula (I).
La firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de los derivados de fórmula (I) a
partir de una materia prima particularmente barata, que permite la
obtención selectiva del diaestereoisómero (S,S,S) con un alto
rendimiento y una excelente pureza.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula
(I), caracterizado porque se condensa la (L)-serina
protegida de fórmula (III):
- en la cual R_{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o un bencilo,
con un compuesto de fórmula
(IV):
- en la cual Ar representa o bien un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, o bien un grupo naftilo,
para conducir al compuesto de
fórmula
(V):
- en la cual Ar y R_{1} son tal y como se definieron anteriormente,
que se reduce
diaestereoselectivamente para conducir al compuesto de fórmula
(VI):
- en la cual Ar y R_{1} son tal y como se definieron anteriormente,
que se condensa con ciclohexanona
para conducir al compuesto de fórmula
(VII):
- en la cual Ar y R_{1} son tal y como se definieron anteriormente,
que se transforma, por
halogenación, en un compuesto de fórmula
(VIII):
- en la cual Ar y R_{1} son tal y como se definieron anteriormente y X representa un átomo de cloro, bromo o yodo,
que se somete a ciclación
radicalaria por tratamiento con hidruro de
n-tributilestaño, en presencia de un iniciador
radical, para conducir al compuesto de fórmula
(IX):
- en la cual Ar y R_{1} son tal y como se definieron anteriormente,
de la cual se desprotege la función
amino y, cuando así se desea, la función ácida, para conducir al
compuesto de fórmula
(I).
Los compuestos de fórmulas (VII) y (VIII) son
productos nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la
industria química o farmacéutica, principalmente en la síntesis del
compuesto de fórmula (I), y como tal, son parte integrante de la
invención.
Los compuestos preferentes de fórmulas (VII) y
(VIII) son aquellos para los cuales R_{1} representa un grupo
metilo.
Los compuestos preferentes de fórmulas (VII) y
(VIII) son aquellos para los cuales Ar representa un grupo fenilo
eventualmente sustituido con un grupo metilo.
El compuesto preferente de fórmula (VIII) es
aquel para el cual X representa un átomo de yodo.
La reacción de reducción diaestereoselectiva de
la imina de fórmula (V) es, ventajosamente, una reacción de
hidrogenación catalítica en fase homogénea o heterogénea. Entre los
catalizadores a utilizar en la reacción de hidrogenación en fase
heterogénea se puede citar como ejemplo paladio. Entre los
catalizadores a utilizar en la reacción de hidrogenación en fase
homogénea se pueden citar, por ejemplo, derivados de rodio,
preferentemente derivados de rodio que comprenden un ligando de
tipo difosfina, más preferentemente los derivados de rodio y de
ácido
3-[[(1S,3S)-3-(difenilfosfin)-1-metilbutil](fenil)fosfin]bencenosulfónico.
Entre los iniciadores radical a utilizar en la
reacción de ciclación radicalaria se puede citar, a título no
limitativo, 2,2'-azobisisobutironitrilo, peróxido de
lauroílo y peróxido de tert-butilo.
El iniciador radical preferente es
2-2'-azobisisobutironitrilo.
El compuesto de fórmula (I) así obtenido tiene
una pureza química y enantiomérica muy buena, lo que hace que su
empleo sea particularmente ventajoso en la síntesis de perindopril,
de fórmula (II).
A título ilustrativo, el acoplamiento del
compuesto de fórmula (I) obtenido según el procedimiento de la
invención con el compuesto de fórmula (X):
permite obtener el perindopril de
fórmula (II) con una pureza y rendimiento muy
satisfactorios.
COD: 1,5-ciclooctadieno.
Fase
A
En un reactor se calientan a reflujo 200 g de
metil éster de (L)-serina, 225 g de
2-metilacetofenona, 32 g de ácido
para-toluensulfónico y 1 l de tolueno, eliminando el agua
formada por arrastre azeotrópico. Cuando ya no decanta más agua, se
evapora el tolueno lo que conduce a
(2S)-3-hidroxi-2-{[1-(o-tolil)etiliden]amino}propanoato
de metilo.
Fase
B
En un autoclave se colocan 1,85 g de
3-[[(1S,3S)-3-(difenilfosfin)-1-metilbutil](fenil)fosfin]bencenosulfonato
de sodio, 0,84 g de [Rh(COD)Cl]_{2}, 1 l de
acetato de etilo y 1 l de agua, se lleva a pH = 12, y después de ¼ h
de agitación a temperatura ambiente, se carga con 200 g del
compuesto obtenido en la Fase anterior y se hidrogena a una presión
de 70 bar. Se separa la fase orgánica, a continuación se lava, se
filtra y se evapora el disolvente; se purifica el residuo obtenido
por empastado en sílice para conducir a
(2S)-3-hidroxi-2-{[(1R)-1-(o-tolil)etil]amino}propanoato
de metilo.
Fase
C
En un reactor calentar a reflujo 200 g del
compuesto obtenido en la Fase anterior, 83 g de ciclohexanona, 16 g
de ácido para-toluensulfónico y 1 l de tolueno eliminando el
agua formada por arrastre azeotrópico. Cuando no decanta más agua,
se evapora el tolueno para conducir a
(2S)-2-{1-ciclohexen-1-il-3-hidroxi-[(1R)-1-(o-tolil)etil]amino}propanoato
de metilo.
Fase
D
En un reactor se cargan 248 g de trifenilfosfina,
64 g de imidazol y 1 l de tolueno, a continuación se añade a
temperatura ambiente una disolución de 216 g de yodo en tolueno. Se
forma un precipitado amarillo. Después de 10 min de agitación a
temperatura ambiente se añaden 200 g del compuesto obtenido en la
Fase anterior en solución en tolueno. Se agita la mezcla de reacción
durante 5 h y se vierte en una mezcla de agua y de isopropil éter.
Se lava la fase orgánica, se evapora y se añade isopropil éter; se
lleva a reflujo 15 min. Después de volver a temperatura ambiente,
se agita la mezcla durante 2 horas, se filtra y el filtrado se
evapora lo que conduce a
(2S)-2-{3-iodo-1-ciclohexen-1-il-[(1R)-1-(o-tolil)etil]amino}propanoato
de metilo.
Fase
E
En un reactor se calientan a reflujo 200 g del
compuesto obtenido en la Fase anterior y 1 l de tolueno, a
continuación se añade, a lo largo de 2 h, una disolución de 164 g de
hidruro de tri-n-butilestaño y de
7,7 g de azobisisobutironitrilo en tolueno.
Después de 2 h más de calentamiento a reflujo, se
evapora el tolueno, se lleva la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y a continuación se añade isopropil éter y una disolución
acuosa al 8% de fluoruro de potasio.
Después de 1 h de agitación a temperatura
ambiente, la fase orgánica se separa, se lava, se seca y a
continuación se evapora, lo que conduce a (2S)-1-
[(1R)-1-(o-tolil)etil]octahidro-1H-indol-2-carboxilato
de metilo en forma de una mezcla de compuestos (3aS,7aS) y
(3aR,7aR), de la cual el isómero (3aS, 7aS), mayoritario, se aísla
por cromatografía en sílice. El
(2S,3aS,7aS)-1-[(1R)-1-(o-
tolil)etil]octahidro-1H-indol-2-carboxilato
de metilo se obtiene así con una pureza química del 97% y una
pureza enantiomérica del 99%.
Fase
F
En un hidrogenador se colocan 200 g del compuesto
obtenido en la Fase anterior, en solución en etanol, y a
continuación 5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogena a temperatura
ambiente hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno. Se
elimina el catalizador por filtrado, se evapora el disolvente y se
saponifica el residuo obtenido mediante hidróxido sódico para
conducir, después de aislamiento y purificación, a ácido
(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxílico
con una pureza química del 98% y una pureza enantiomérica del
99%.
Claims (12)
1. Procedimiento de síntesis de compuestos de
fórmula (I):
- en la cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
caracterizado porque se
condensa una (L)-serina protegida de fórmula
(III):
- en la cual R_{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o un bencilo,
con un compuesto de fórmula
(IV):
- en la cual Ar representa o bien un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, o bien un grupo naftilo,
para conducir al compuesto de
fórmula
(V):
- en la cual Ar y R_{1} son tal y como se definieron anteriormente,
que se somete a reducción
diaestereoselectiva para conducir al compuesto de fórmula
(VI):
- en la cual Ar y R_{1} son tal y como se definieron anteriormente,
que se condensa con ciclohexanona,
para conducir al compuesto de fórmula
(VII):
- en la cual Ar y R_{1} son tal y como se definieron anteriormente,
que se transforma por halogenación
en un compuesto de fórmula
(VIII):
- en la cual Ar y R_{1} son tal y como se definieron anteriormente y X representa un átomo de cloro, bromo o yodo,
cuya ciclación radicalaria se lleva
a cabo por tratamiento con hidruro de
n-tributilestaño, en presencia de un iniciador
radical, para conducir al compuesto de fórmula
(IX):
- en la cual Ar y R_{1} son tal y como se definieron anteriormente,
en la cual se desprotege la función
amino y, cuando así se desea, la función ácida, para conducir al
compuesto de fórmula
(I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de
reducción diaestereoselectiva es una reacción de hidrogenación
catalizada por paladio o por un derivado de rodio.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 2, caracterizado porque la reacción de
reducción diaestereoselectiva es una reducción de hidrogenación en
fase homogénea catalizada por un derivado de rodio y de ácido
3-[[(1S,3S)-3-(difenilfosfin)-1-metilbutil](fenil)fosfin]
bencenosulfónico.
4. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque el iniciador radical es
2-2'-azobisisobutironitrilo.
5. Compuesto de fórmula (VII):
en la cual Ar representa o bien un
grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos
alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, o bien un grupo
naftilo, y R_{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos
lineal o ramificado o un
bencilo.
6. Compuesto de fórmula (VIII):
en la cual Ar representa o bien un
grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos
alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, o bien un grupo
naftilo, R_{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos
lineal o ramificado o un bencilo, y X representa un átomo de cloro,
bromo o
yodo.
7. Compuesto de fórmula (VII) según la
reivindicación 5, caracterizado porque R_{1} representa un
grupo metilo.
8. Compuesto de fórmula (VII) según una
cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 7, caracterizado
porque Ar representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un
grupo metilo.
9. Compuesto de fórmula (VIII) según la
reivindicación 6, caracterizado porque R_{1} representa un
grupo metilo.
10. Compuesto de fórmula (VIII) según una
cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 9, caracterizado
porque Ar representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un
grupo metilo.
11. Compuesto de fórmula (VIII) según una
cualquiera de las reivindicaciones 6, 9 ó 10, caracterizado
porque X representa un átomo de yodo.
12. Procedimiento de síntesis de perindopril o
de sus sales farmacéuticamente aceptables a partir de un compuesto
de fórmula (I), caracterizado porque dicho compuesto de
fórmula (I) se obtiene según el procedimiento de la reivindicación
1.
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