CN116615425A - 作为Sppl2a抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有效抑制Sppl2a(信号肽肽酶样蛋白酶2a)的包含二氮呯酮部分的三环化合物、含有此类抑制剂的药物组合物以及使用此类抑制剂和组合物的方法。

Description

作为Sppl2a抑制剂的化合物和组合物
发明领域
本发明涉及有效抑制信号肽肽酶样蛋白酶2a(Sppl2a)的包含二氮呯酮部分的三环化合物、含有此类抑制剂的药物组合物、用于合成所述新颖衍生物的方法以及使用此类抑制剂和组合物的方法。
发明背景
蛋白质Sppl2a似乎通过使不同跨膜锚定蛋白裂解，从而影响多种免疫细胞的功能，以在先天性和适应性免疫中起作用。
Sppl2a最初被描述为使TNF-α的跨膜部分裂解，从而控制IL-12从树突状细胞中释放的蛋白酶。最近的观察表明Sppl2a可能牵涉于CD74的加工中，CD74也称为不变链，它是经由II类分子进行抗原呈递的重要介体，从而允许区分外来抗原和自体抗原。当免疫系统失去区分“自体”和“非自体”的能力时，可能会演化出许多自身免疫性疾病。D.Beisner等的最近公布"The intramembrane protease Sppl2a is required for B cell and DCdevelopment and survival via cleavage of the invariant chain",J.Exp.Med.210,第23-39页,2013描述了CD74被Sppl2a裂解。在小鼠中抑制此过程可能会导致成熟B细胞和髓样树突状细胞的数目显著减少。科学文献进一步表明，抑制Sppl2a会导致细胞内区室中CD74(p8)的N末端片段积累，从而诱导B细胞和髓样树突状细胞死亡。尽管对Sppl2a加工和B细胞/髓样树突状细胞消失的分子细节仍知之甚少，但未加工的CD74的积累似乎会损害小鼠的T细胞依赖性抗体反应。抑制这种蛋白酶可能与抑制有害的、不受控制的免疫反应有关，例如，自身抗体可能对自身免疫性疾病至关重要的病理状况。Sppl2a抑制也可能影响B细胞淋巴瘤的增殖，这似乎与高水平CD74的表达相关。
因此，Sppl2a的强效和一般选择性抑制剂可能代表一种新的和有吸引力的机制途径来治疗尤其免疫系统的疾病和/或疾患。
发明内容
在一个方面，本发明因此提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
Y是CH2或C＝O；
Y是CH2或C＝O；
R1是H、C1-C6烷基或卤素；
R2是H或卤素；
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-苯基或经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R4是H、C1-C6烷基或C1-C6烷基-苯基；
R10是-NHC(＝O)R5、-C(＝O)NHR5或具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述双环杂芳基未经取代或所述双环杂芳基经一个或多个R6取代；
R5是具有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基未经取代或所述5元杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
i)卤素；
ii)氨基；
iii)任选地经一个或多个卤素取代的C3-C6环烷基；
iv)C3-C6环烯基；
v)任选地经C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基取代的C1-C6烷基；
vi)C1-C6卤烷基；
vii)-NHC(＝O)C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
viii)-NHC(＝O)-C1-C6卤烷基；
ix)-NHC(＝O)-C3-C6环烷基；
x)-C(＝O)NH-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
xi)-C(＝O)NH-C1-C6卤烷基；
xii)-C(＝O)NH-C3-C6环烷基；
xiii)-NHC(＝O)苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xiv)-C(＝O)NH苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xv)C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
xvi)任选地经一个或多个卤素取代的苯氧基；
xvii)任选地经一个或多个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和C1-C6卤烷基的取代基取代的苯基；
xviii)任选地经氧代基、-C(＝O)OC1-C6烷基或-C(＝O)OC1-C6环烷基取代的4元至6元杂环基；
xix)具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经-OH、C1-C6烷氧基或任选地经氧代基取代的4元至6元杂环基取代的C1-C6烷基；以及
xx)具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、氰基和卤素；
R11是H、C1-C6烷基或卤素；
或者
R1和R11与它们所连接的碳原子一起可以形成3元至6元碳环。
如本文所用，表征通向取代基R4的化学键的式(I)化合物中的蛇形线指示两(2)个立体化学选项。在一个实施方案中，R4所连接的碳原子的立体化学是(S)，在另一个实施方案中，所述立体化学是(R)，或者在又一个实施方案中，所述立体化学是它们的混合物。
如本文所用，表征通向取代基R3的化学键的式(I)化合物中的蛇形线指示两(2)个立体化学选项。在一个实施方案中，R3所连接的碳原子的立体化学是(S)，在另一个实施方案中，所述立体化学是(R)，或者在又一个实施方案中，所述立体化学是它们的混合物。
本发明的另一个方面是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一个方面是一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗或预防由信号肽肽酶样蛋白酶2a(Sppl2a)的活性介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有治疗需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗或预防由信号肽肽酶样蛋白酶2a(Sppl2a)的活性介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有治疗需要的受试者施用本发明的化合物或药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的自身免疫性疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的自身免疫性疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的自身免疫性疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中所述自身免疫性疾病是斯耶格伦氏病(Sjoegren's disease)、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、狼疮性肾炎、全身性硬化症、多发性硬化症(MS)、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、重症肌无力、桥本甲状腺炎(Hashimotothyroiditis)、血小板减少性紫癜、心肌炎、特应性皮炎、古德帕斯丘综合征(Goodpasturesyndrome)或I型糖尿病。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的自身免疫性疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中所述自身免疫性疾病是斯耶格伦氏病、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、狼疮性肾炎、全身性硬化症、多发性硬化症(MS)、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、重症肌无力、桥本甲状腺炎、血小板减少性紫癜、心肌炎、特应性皮炎、古德帕斯丘综合征或I型糖尿病。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗受试者的移植物抗宿主病(GvHD)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是急性移植物抗宿主病，而在其它实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是慢性移植物抗宿主病。
在另一个方面，本发明提供了一种预防受试者的移植物抗宿主病(GvHD)的方法，其中所述方法包括在移植之前向所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是急性移植物抗宿主病，而在其它实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是慢性移植物抗宿主病。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗受试者的移植物抗宿主病(GvHD)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是急性移植物抗宿主病，而在其它实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是慢性移植物抗宿主病。
在另一个方面，本发明提供了一种预防受试者的移植物抗宿主病(GvHD)的方法，其中所述方法包括在移植之前向所述受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是急性移植物抗宿主病，而在其它实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是慢性移植物抗宿主病。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗与信号肽肽酶样蛋白酶2a(Sppl2a)的活性相关或由所述活性介导的疾病或病症的药剂。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗自身免疫性疾病的药剂。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗自身免疫性疾病的药剂，其中所述自身免疫性疾病是斯耶格伦氏病、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、狼疮性肾炎、全身性硬化症、多发性硬化症(MS)、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、重症肌无力、桥本甲状腺炎、血小板减少性紫癜、心肌炎、特应性皮炎、古德帕斯丘综合征或I型糖尿病。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防移植物抗宿主病(GvHD)的药剂。在某些实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是急性移植物抗宿主病，而在其它实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是慢性移植物抗宿主病。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗与信号肽肽酶样蛋白酶2a(Sppl2a)的活性相关或由所述活性介导的疾病或病症。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗自身免疫性疾病。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗自身免疫性疾病，其中所述自身免疫性疾病是斯耶格伦氏病、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、狼疮性肾炎、全身性硬化症、多发性硬化症(MS)、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、重症肌无力、桥本甲状腺炎、血小板减少性紫癜、心肌炎、特应性皮炎、古德帕斯丘综合征或I型糖尿病。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗或预防移植物抗宿主病(GvHD)。在某些实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是急性移植物抗宿主病，而在其它实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是慢性移植物抗宿主病。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与信号肽肽酶样蛋白酶2a(Sppl2a)的活性相关或由所述活性介导的疾病或病症。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗自身免疫性疾病。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗自身免疫性疾病，其中所述自身免疫性疾病是斯耶格伦氏病、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、狼疮性肾炎、全身性硬化症、多发性硬化症(MS)、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、重症肌无力、桥本甲状腺炎、血小板减少性紫癜、心肌炎、特应性皮炎、古德帕斯丘综合征或I型糖尿病。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防移植物抗宿主病(GvHD)。在某些实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是急性移植物抗宿主病，而在其它实施方案中，移植物抗宿主病(GvHD)是慢性移植物抗宿主病。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和支链或直链烃。在某些实施方案中，烷基是“C1-C2烷基”、“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”、“C1-C8烷基”、“C1-C9烷基”或“C1-C10烷基”，其中如本文所用，术语“C1-C2烷基”、“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”、“C1-C8烷基”、“C1-C9烷基”和“C1-C10烷基”是指分别含有至少1个并且至多2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基或-烷基-O-，其中“烷基”如本文所定义。在某些实施方案中，烷氧基是“C1-C2烷氧基”、“C1-C3烷氧基”、“C1-C4烷氧基”、“C1-C5烷氧基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C7烷氧基”、“C1-C8烷氧基”、“C1-C9烷氧基”或“C1-C10烷氧基”，其中如本文所用，术语“C1-C3烷氧基”、“C1-C4烷氧基”、“C1-C5烷氧基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C7烷氧基”、“C1-C8烷氧基”、“C1-“C9烷氧基”和“C1-C10烷氧基”分别是指-O-C1-C2烷基、-O-C1-C3烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C5烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C7烷基、-O-C1-C8烷基、-O-C1-C9烷基或-O-C1-C10烷基。“烷氧基”基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。
如本文所用，术语“C3-C8环烷基”是指具有3至8个碳原子作为环成员的完全饱和单环烃环系统。此类“C3-C8环烷基”基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，如本文所用，术语“C3-C6环烷基”是指具有3至6个碳原子作为环成员的完全饱和单环烃环系统。此类“C3-C8环烷基”基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“3元至6元碳环”是指3元至6元饱和或部分饱和烃环。此类碳环基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
如本文所用，术语“C3-C6环烯基”是指具有3至6个碳原子作为环成员的部分饱和(但非芳香族)单环烃环系统。
如本文所用，术语“C1-C6烷基-苯基”是指经苯基取代的如上文所定义的C1-C6烷基。C1-C6烷基-苯基的非限制性实例是苯甲基。
如本文所用，术语“卤烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的至少一个氢原子经卤基(如本文所定义)置换。卤烷基可以是单卤烷基、二卤烷基、三卤烷基或多卤烷基，包括全卤烷基。单卤烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤烷基和多卤烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同卤原子或具有不同卤基的组合。通常，多卤烷基含有至多6个或4个或3个或2个卤基。卤烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤烷基是指所有氢原子经卤原子置换的烷基，例如，三氟甲基。除非另有规定，否则优选的卤烷基包括经单氟、二氟和三氟取代的甲基和乙基，例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CHF2和CH2CF3。
如本文所用，术语“C1-C6卤烷基”是指如本文所定义的相应的“C1-C6烷基”，其中“C1-C6烷基”的至少一个氢原子经卤基(如本文所定义)置换。C1-C6卤烷基可以是单C1-C6卤烷基，其中此类C1-C6卤烷基具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，C1-C6卤烷基可以是二C1-C6卤烷基，其中此类C1-C6卤烷基可以具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤原子。此外，C1-C6卤烷基可以是多C1-C6卤烷基，其中此类C1-C6卤烷基可以具有两个或更多个相同卤原子或具有两个或更多个不同卤原子的组合。此种多C1-C6卤烷基可以是全卤C1-C6卤烷基，其中相应的C1-C6烷基的所有氢原子经卤原子置换并且卤原子可以是相同卤原子或是不同卤原子的组合。“C1-C6卤烷基”基团的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
如本文所用，术语“卤烷氧基”是指基团-O-卤烷基，其中烷氧基的烷基的至少一个氢原子经卤基(如本文所定义)置换。卤烷氧基可以是单卤烷氧基、二卤烷氧基、三卤烷氧基或多卤烷氧基，包括全卤烷氧基。单卤烷氧基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤烷氧基和多卤氧烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同卤原子或具有不同卤基的组合。通常，多卤烷氧基含有至多6个或4个或3个或2个卤基。卤烷氧基的非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基和二氯丙氧基。全卤烷氧基是指所有氢原子经卤原子置换的烷氧基，例如，三氟甲氧基。除非另有规定，否则优选的卤烷氧基包括经单氟、二氟和三氟取代的甲氧基和乙氧基，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3。
如本文所用，术语“C1-C6卤烷氧基”是指基团-O-C1-C6卤烷基，其中“C1-C6烷氧基”的“C1-C6烷基”的至少一个氢原子经卤基(如本文所定义)置换。C1-C6卤烷氧基可以是单C1-C6卤烷氧基，其中此类C1-C6卤烷氧基具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，C1-C6卤烷氧基可以是二C1-C6卤烷氧基，其中此类C1-C6卤烷氧基可以具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤原子。此外，C1-C6卤烷氧基可以是多C1-C6卤烷氧基，其中此类C1-C6卤烷氧基可以具有两个或更多个相同卤原子或具有两个或更多个不同卤原子的组合。此种多C1-C6卤烷氧基可以是全卤C1-C6卤烷氧基，其中相应的C1-C6烷氧基的所有氢原子经卤原子置换并且卤原子可以是相同卤原子或是不同卤原子的组合。“C1-C6卤烷氧基”基团的非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基和二氯丙氧基。
如本文所用，术语“卤素”或“卤基”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的芳香族环系统。含有多于一个杂原子的杂芳基可以含有不同杂原子。杂芳基可以是单环系统或稠合双环系统。单环杂芳环具有5至6个环原子。双环杂芳基环具有7至12个环成员原子。双环杂芳基环包括其中杂芳基环与苯基环稠合的那些环系统。如本文所用，杂芳基的非限制性实例包括苯并呋喃基、苯并[c]噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噌啉基、呋吖基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁吲哚基、噁二唑基(包括1,3,4-噁二唑基和1,2,4-噁二唑基)、嘌呤基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹噁啉基、喹啉基、喹唑啉基、四嗪基、四唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑基、噻二唑基(包括1,3,4-噻二唑基)、噻吩基、三嗪基和三唑基。
如本文所用，术语“5元杂芳基”是指具有1、2或3个杂原子作为环成员的芳香族5元单环系统，其中每个杂原子独立地选自N、O和S。如本文所用，此类5元杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。在某些实施方案中，如本文所用，“5元杂芳基”是指具有1或2个杂原子作为环成员的芳香族5元单环系统，其中每个杂原子独立地选自N、O和S。如本文所用，此类5元杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。
如本文所用，术语“6元杂芳基”是指具有1、2或3个杂原子作为环成员的芳香族6元单环系统，其中每个杂原子独立地选自N、O和S。如本文所用，此类6元杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。在某些实施方案中，如本文所用，术语“6元杂芳基”是指具有1或2个杂原子作为环成员的芳香族6元单环系统，其中每个杂原子独立地选自N、O和S。如本文所用，此类6元杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基。
如本文所用，术语“9元或10元双环杂芳基”是指具有1、2、3或4个杂原子作为环成员的9元或10元稠合双环芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自N、O和S。如本文所用，此类双环杂芳基的非限制性实例包括吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基和苯并噻唑基。在某些实施方案中，此种双环杂芳基是1H-苯并[d]咪唑基或1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基。
如本文所用，术语“4-6元杂环基”是指含有1至2个杂原子作为环成员的4元至6元饱和或部分饱和烃环，每个杂原子独立地选自N、NH、NRA、O或S，其中RA是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。杂环基可以在氮或碳原子处连接至另一个基团。如本文所用，4-6元杂环烷基的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-4-基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-4-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基、吡咯烷-5-基、四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-5-基、四氢噻吩基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-4-基、四氢噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氢吡喃基,四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-5-基、四氢吡喃-6-基、四氢噻喃基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-5-基、四氢噻喃-6-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、哌嗪-5-基、哌嗪-6-基、吗啉基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吗啉-5-基、吗啉-6-基、硫吗啉基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、硫吗啉-4-基、硫吗啉-5-基、硫吗啉-6-基、氧硫杂环己烷基、氧硫杂环己烷-2-基、氧硫杂环己烷-3-基、氧硫杂环己烷-5-基、氧硫杂环己烷-6-基、二噻烷基、二噻烷-2-基、二噻烷-3-基、二噻烷-5-基、二噻烷-6-基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环戊烷-2-基、二氧杂环戊烷-4-基、二氧杂环戊烷-5-基、噻噁烷基、噻噁烷-2-基、噻噁烷-3-基、噻噁烷-4-基、噻噁烷-5-基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷-2-基、二硫杂环戊烷-4-基、二硫杂环戊烷-5-基、吡唑烷基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、2-氮杂双环[4.2.0]辛基、八氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶和十氢喹啉。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同分子式，但原子排列和构型不同的不同化合物。同样如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可能存在的各种立体异构构型中的任一者，并且包括几何异构体。应了解，取代基可以在碳原子的手性中心连接。术语“手性”是指在其镜像配偶体上具有不可重叠特性的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配偶体上可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。这个术语用于在适当时指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但彼此不为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的经拆分化合物可以指定为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。根据绝对立体化学，本文所描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它可以定义的立体异构形式，如(R)-或(S)-。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等以及它们的组合，如本领域技术人员所知(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版MackPrinting Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则预期其在治疗性或药物组合物中的用途。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指本发明的化合物将引发受试者的生物或医学反应(例如，酶或蛋白质活性的降低或抑制)，或改善症状，减轻疾患，减缓或延迟疾病进展，或预防疾病等的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物当向受试者施用时有效达成以下的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由Sppl2a介导的，或(ii)与Sppl2a活性相关或由所述活性介导的，或(iii)以Sppl2a的活性(正常或异常)为特征的疾患或病症或疾病；(2)降低或抑制Sppl2a的活性；或(3)减少或抑制Sppl2a的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物当向细胞或组织或非细胞生物材料或介质施用时有效达成以下的量：至少部分地降低或抑制Sppl2a的活性；或至少部分地减少或抑制Sppl2a的表达。
如本文所用，术语“受试者”可以指动物。动物可以是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如，人类，男性或女性)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在其它实施方案中，受试者是人。
如本文所用，术语“抑制”是指给定疾患、症状或病症或疾病的减少或抑制，或生物活性或过程的基线活性的显著降低。
如本文所用，术语“治疗”任何疾病或病症在一个实施方案中是指改善疾病或病症(即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一个身体参数，包括可能无法被患者辨别的那些参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)、在生理上(例如，身体参数的稳定化)或在这两个方面调节疾病或病症。
如本文所用，术语“预防”是指延迟疾病或病症的发作或发展或进展。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、医学上或生活质量上从治疗中受益，那么此受试者“需要”此种治疗。
除非本文另有指示或与上下文明显矛盾，否则如本文所用，在本发明的上下文中(尤其在权利要求书的上下文中)所用的术语“一个”、“一种”、“所述”和类似术语应解释为涵盖单数和复数两者。
除非另有规定，否则术语“本发明的化合物”是指式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及其子式(诸如式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID)、式(IIIA)、式(IIIB)、式(IIIC)和式(IIID))的一种或多种化合物及其示例化合物和盐，以及它们的所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)。
本文描述了本发明的各种列举实施方案。将认识到，每个实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合以提供本发明的进一步实施方案。
本发明的化合物
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
Y是CH2或C＝O；
R1是H、C1-C6烷基或卤素；
R2是H或卤素；
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-苯基或经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R4是H、C1-C6烷基或C1-C6烷基-苯基；
R10是-NHC(＝O)R5、-C(＝O)NHR5或具有2至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的双环7元至12元杂芳基环，其中所述双环杂芳基未经取代或所述双环杂芳基经一个或多个R6取代；
R5是具有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基未经取代或所述5元杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
i)卤素；
ii)氨基；
iii)任选地经一个或多个卤素取代的C3-C6环烷基；
iv)C3-C6环烯基；
v)任选地经C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基取代的C1-C6烷基；
vi)C1-C6卤烷基；
vii)-NHC(＝O)C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
viii)-NHC(＝O)-C1-C6卤烷基；
ix)-NHC(＝O)-C3-C6环烷基；
x)-C(＝O)NH-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
xi)-C(＝O)NH-C1-C6卤烷基；
xii)-C(＝O)NH-C3-C6环烷基；
xiii)-NHC(＝O)苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xiv)-C(＝O)NH苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xv)C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
xvi)任选地经一个或多个卤素取代的苯氧基；
xvii)任选地经一个或多个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和C1-C6卤烷基的取代基取代的苯基；
xviii)任选地经氧代基、-C(＝O)OC1-C6烷基或-C(＝O)OC1-C6环烷基取代的4元至6元杂环基；
xix)具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经-OH、C1-C6烷氧基或任选地经氧代基取代的4元至6元杂环基取代的C1-C6烷基；以及
xx)具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、氰基和卤素；
R11是H、C1-C6烷基或卤素；
或者
R1和R11与它们所连接的碳原子一起可以形成3元至6元碳环。
本文描述了本发明的化合物的各种实施方案。将认识到，每个实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合以提供进一步的实施方案。以下列举的实施方案代表本发明的式(I)化合物。
实施方案1.种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
Y是CH2或C＝O；
R1是H、C1-C6烷基或卤素；
R2是H或卤素；
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-苯基或经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R4是H、C1-C6烷基或C1-C6烷基-苯基；
R10是-NHC(＝O)R5、-C(＝O)NHR5或具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述双环杂芳基未经取代或所述双环杂芳基经一个或多个R6取代；
R5是具有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基未经取代或所述5元杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
i)卤素；
ii)氨基；
iii)任选地经一个或多个卤素取代的C3-C6环烷基；
iv)C3-C6环烯基；
v)任选地经C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基取代的C1-C6烷基；
vi)C1-C6卤烷基；
vii)-NHC(＝O)C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
viii)-NHC(＝O)-C1-C6卤烷基；
ix)-NHC(＝O)-C3-C6环烷基；
x)-C(＝O)NH-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
xi)-C(＝O)NH-C1-C6卤烷基；
xii)-C(＝O)NH-C3-C6环烷基；
xiii)-NHC(＝O)苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xiv)-C(＝O)NH苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xv)C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
xvi)任选地经一个或多个卤素取代的苯氧基；
xvii)任选地经一个或多个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷基的取代基取代的苯基；
xviii)任选地经氧代基、-C(＝O)OC1-C6烷基或-C(＝O)OC1-C6环烷基取代的4元至6元杂环基；
xix)具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经-OH、C1-C6烷氧基或任选地经氧代基取代的4元至6元杂环基取代的C1-C6烷基；以及
xx)具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、氰基和卤素；
R11是H、C1-C6烷基或卤素；
或者
R1和R11与它们所连接的碳原子一起可以形成3元至6元碳环。
实施方案2.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R10是-NHC(＝O)R5。
实施方案3.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R10是-C(＝O)NHR5。
实施方案4.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R10是具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述双环杂芳基未经取代或所述双环杂芳基经一个或多个R6取代。
实施方案5.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R10是
其中R6是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、氰基或卤素。
实施方案6.如实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4是H。
实施方案7.如实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4是C1-C6烷基。
实施方案8.如实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4是C1-C6烷基-苯基。
实施方案9.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(II)的结构
实施方案10.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(III)的结构
实施方案11.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IV)的结构：
实施方案12.如实施方案1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1是H。
实施方案13.如实施方案1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1是C1-C6烷基。
实施方案14.如实施方案1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1是卤素。
实施方案15.如实施方案1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R11是H。
实施方案16.如实施方案1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R11是C1-C6烷基。
实施方案17.如实施方案1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R11是卤素。
实施方案18.如实施方案1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1和R11与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元碳环。
实施方案19.如实施方案1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1和R11与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
实施方案20.如实施方案1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2是H。
实施方案21.如实施方案1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2是卤素。
实施方案22.如实施方案1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2是F。
实施方案23.如实施方案1或实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IIA)的结构：
实施方案24.如实施方案1或实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IIB)的结构：
实施方案25.如实施方案1或实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IIC)的结构：
实施方案26.如实施方案1或实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IID)的结构：
实施方案27.如实施方案1或实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)或式(IID)的结构：
实施方案28.如实施方案1或实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IIIA)的结构：
实施方案29.如实施方案1或实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IIIB)的结构：
实施方案30.如实施方案1或实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IIIC)的结构：
实施方案31.如实施方案1或实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IIID)的结构：
实施方案32.如实施方案1或实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IIIA)、式(IIIB)、式(IIIC)或式(IIID)的结构：
实施方案33.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是H。
实施方案34.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是C1-C6烷基。
实施方案35.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是甲基、乙基、丙基或异丙基。
实施方案36.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是C1-C6卤烷基。
实施方案37.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是CF3。
实施方案38.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是C1-C6烷基-苯基。
实施方案39.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是-CH2-苯基。
实施方案40.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是C3-C6环烷基。
实施方案41.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是环丙基或环丁基。
实施方案42.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
实施方案43.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是-CH2CH2OCH3。
实施方案44.如实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是具有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基未经取代。
实施方案45.如实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是具有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
i)卤素；
ii)氨基；
iii)任选地经一个或多个卤素取代的C3-C6环烷基；
iv)C3-C6环烯基；
v)任选地经C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基取代的C1-C6烷基；
vi)C1-C6卤烷基；
vii)-NHC(＝O)C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
viii)-NHC(＝O)-C1-C6卤烷基；
ix)-NHC(＝O)-C3-C6环烷基；
x)-C(＝O)NH-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
xi)-C(＝O)NH-C1-C6卤烷基；
xii)-C(＝O)NH-C3-C6环烷基；
xiii)-NHC(＝O)苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xiv)-C(＝O)NH苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xv)C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
xvi)任选地经一个或多个卤素取代的苯氧基；
xvii)任选地经一个或多个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和C1-C6卤烷基的取代基取代的苯基；
xviii)任选地经氧代基、-C(＝O)OC1-C6烷基或-C(＝O)OC1-C6环烷基取代的4元至6元杂环基；以及
xix)具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经-OH、C1-C6烷氧基或任选地经氧代基取代的4元至6元杂环基取代的C1-C6烷基；以及
xx)具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
实施方案46.如实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是：
其中
R5a是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或卤素；
R5b是-C(O)-NH-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6卤烷基、-C(O)NH苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、4元至6元杂环基、5元或6元环杂芳基；其中杂芳基任选地经卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基或C3-C6环烷基取代；并且其中杂环基任选地经氧代基、-C(O)O-C1-C6烷基或-C(O)O-C3-C6环烷基取代；并且其中-C(O)NH苯基任选地经卤素或C1-C6烷基取代；
R5c是任选地经卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基或C3-C6环烷基取代的5元或6元环杂芳基；
并且
R5d是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基。
实施方案47.如实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是
/>
/>
/>
/>
实施方案48.如实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是
/>
/>
实施方案49.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物是
N2,4-二甲基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺；
2-异丁酰胺基-4-甲基-N-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
2-异丁酰胺基-4-甲基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
N2-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-N5-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N5-((R)-2-环丙基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-N2-(2,2-二氟乙基)-4-甲基噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2-乙基-4-甲基-N5-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-N5-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N5-((R)-2-环丙基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-N2,4-二甲基噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2-乙基-4-甲基-N5-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2,4-二甲基-N5-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N5-((R)-2-环丙基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-N2-乙基-4-甲基噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2,4-二甲基-N5-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2-异丙基-4-甲基-N5-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
N2-乙基-4-甲基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
3-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-5-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
N2-异丙基-4-甲基-N5-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
4-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
N2-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
4-氯-N2-异丙基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
4-甲基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺；
N2-异丙基-4-甲基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
3,4-二甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)异噁唑-5-甲酰胺；
2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
N5-((R)-2-环丙基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-N2-异丙基-4-甲基噻唑-2,5-二甲酰胺；
4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-2-丙氧基噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)-3-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
2-(异噁唑-5-基)-4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
3,4-二甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)戊基)异噁唑-5-甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)-4-乙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；
4-氯-2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)-4-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-环丙基-3-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-4-甲氧基-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-4-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-2-环丙基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-N-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)-3,5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)异噁唑-5-甲酰胺；
2-(甲氧基甲基)-4-甲基-N-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
2-乙氧基-4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-2-环丙基-N-((R)-2-环丙基-3-(((S)-6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)-3-氧代丙基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-环丙基-3-(((S)-6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)-3-氧代丙基)-2-甲基噻唑-5-甲酰胺；
1-(二氟甲基)-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-苯甲基-4-甲基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺；
1,3-二甲基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
1-甲基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(R)-N4-(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丁基-N4-(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(4-氯-2-(异丙基氨甲酰基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-((2,2-二氟乙基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(2-(异丙基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N4-(3-(异丙基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(2-氟苯甲酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(2,2,3,3,3-五氟丙酰胺基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N4-(1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(2,3-二氟苯甲酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N1-((S)-6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)-N4-(3-(异丙基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N4-(3-(((S)-1-氟丙-2-基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(5-乙基异噁唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丁基-N1-((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)-N4-(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(1-乙基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-((3,3,3-三氟丙基)氨甲酰基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(1-乙基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(3-乙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-氯-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-特戊酰胺基-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(2-(异丙基氨甲酰基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N1-((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)-N4-(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(4-氯-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(1-环丙基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(4-氯-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N1-((S)-6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)-N4-(3-(((S)-1-氟丙-2-基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(1-乙基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(环丙基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N4-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)琥珀酰胺；
(S)-N4-(4-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-基)-2-环丙基-N1-((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-N4-(4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-基)-2-环丙基-N1-((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)琥珀酰胺；
(S)-N4-(4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-基)-2-环丙基-N1-((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-((2-氟苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-((2,6-二甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺
(R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-2-甲基-3-(7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)-3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(R)-3-(4-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-3-(6-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-3-(5-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-N-((S)-6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)-3-(5-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基丙酰胺；
或
(R)-2-((5-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)戊酰胺。
取决于起始材料和程序的选择，化合物可以呈可能的异构体之一或它们的混合物形式存在，例如呈纯的旋光异构体，或呈异构体混合物，诸如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数目。本发明意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-异构体和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，那么取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有经二取代的环烷基，那么环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也意图包括在内。
如本文所用，术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”尤其包括“药学上可接受的盐”。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明的化合物的生物有效性和特性的一种或多种盐，并且通常在生物学上或其它方面不是不合需要的。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成。用于形成本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐的有机酸或无机酸包括但不限于乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟脑磺酸、癸酸、茶氯酸、柠檬酸、乙二磺酸、富马酸、D-甘油-D-葡萄糖-庚酸、半乳糖二酸、半乳糖二酸/粘液酸、葡庚糖酸(gluceptic acid)、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基硫酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、甲烷磺酸、粘液酸、萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘磺酸、2-萘磺酸、烟酸、硝酸、十八酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、磺基水杨酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和三苯基乙酸。
通过用适合的碱性剂处理，可以将本发明的化合物的盐形式转化为游离化合物。
本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯基磺酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、溴化物/氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、樟磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、茶氯酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三苯乙酸盐、三苯基乙酸盐和昔萘酸盐(xinafoate)形式。
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱来形成。用于形成本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐的有机碱包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺；经取代胺，包括天然存在的经取代胺；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇(tromethamine)。用于形成本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐的无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、铵盐和元素周期表第I列至第XII列的金属。本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、银盐、锌盐和铜盐；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从碱性或酸性部分合成。一般来说，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适当酸反应来制备。此类反应通常在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般来说，在可行的情况下，使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是理想的。
本文给出的任何式还意图表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子经具有选定原子质量或质量数的原子置换以外，同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构。可以并入本发明的化合物中的同位素包括例如氢的同位素。
进一步地，某些同位素，尤其氘(即，2H或D)的并入可以提供由较高代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如，体内半衰期延长或剂量需求降低或治疗指数或耐受性改良。应了解，在此情形中氘被视为本发明的化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代基表示为氘，那么此种化合物对于每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子处52.5％的氘并入)、至少4000(60％的氘并入)、至少4500(67.5％的氘并入)、至少5000(75％的氘并入)、至少5500(82.5％的氘并入)、至少6000(90％的氘并入)、至少6333.3(95％的氘并入)、至少6466.7(97％的氘并入)、至少6600(99％的氘并入)或至少6633.3(99.5％的氘并入)。应了解，术语“同位素富集因子”可以按与针对氘所描述的相同方式应用于任何同位素。
可以并入本发明的化合物中的同位素的其它实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此，应了解，本发明包括并入一种或多种任何前述同位素，包括例如放射性同位素，诸如3H和14C的化合物，或其中存在非放射性同位素，诸如2H和13C的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)；反应动力学研究(使用例如2H或3H)；检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基质组织分布测定；或对患者进行放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别理想的。同位素标记的本发明化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所描述的那些类似的过程使用适当同位素标记的试剂替代先前采用的未标记试剂来制备。
举例来说，本发明的化合物可以呈如下所示的氘代形式存在：
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以经同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够充当氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物可能能够与适合的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成程序由本发明的化合物制备。此类程序包括研磨、加热、共升华、共熔或在溶液中使本发明的化合物在结晶条件下与共晶形成剂接触并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO 2004/078163中所描述的那些。因此，本发明进一步提供了包含本发明的化合物的共晶。
此外，本发明的化合物(包括其盐)也可以呈水合物的形式获得，或包括用于结晶的其它溶剂。本发明的化合物可以固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明意图包括溶剂化和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是药学领域中常用的已知对接受者无害的那些，例如，水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
本发明的化合物，包括其盐、水合物和溶剂化物，可以固有地或通过设计形成多晶型物。
本发明的一种或多种化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以呈外消旋体或对映异构体富集的形式存在，例如，(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，在(R)-或(S)-构型中每个不对称原子具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如有可能，具有不饱和双键的原子上的取代基可以呈顺式(Z)-或反式(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本发明的化合物可以呈可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或它们的混合物形式，例如，呈基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或它们的混合物。
可以基于组分的物理化学差异将任何所得异构体混合物分离成纯的或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，通过色谱法和/或分级结晶。
最终产物或中间体的任何所得外消旋体可以通过已知方法拆分成光学对映体，例如，通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐并释放光学活性酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本发明的化合物拆分成其光学对映体，例如，通过与光学活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐的分级结晶。外消旋产物还可以通过手性色谱法，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)进行拆分。
用于制备本发明的化合物的过程
本文描述了用于制备本发明的化合物的一般程序。在所描述的反应中，可以保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基或羧基，其中这些基团在最终产物中是期望的，以避免其不必要地参与反应。在本文的范围内，除非上下文另有指示，否则只有不是本发明的化合物的特定所需终产物的组成部分的易于除去的基团被指定为“保护基”。此类保护基对官能团的保护、保护基本身及其裂解反应描述于例如标准参考著作中，诸如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London and New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第三版,Wiley,New York 1999。
除非本文另有指示或另外与上下文明显矛盾，否则本文所描述的所有方法都可以按任何适合的顺序进行。本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅意图更好地说明本发明，并且不会对另外要求保护的本发明的范围施加限制。
合成本发明的化合物的方法
本发明的剂可以通过实验部分(见下文)的反应方案中所示的反应顺序来制备。
通常，本发明的化合物可以根据下文所提供的方案1-4来制备。本发明的化合物通过本文所描述的和实施例中所说明的过程来制备。本文所描述的各种构建基块和中间体的组合可以应用于产生本发明的化合物。用于制备本发明的化合物的合成方案的非限制性实例在方案1至4中说明。进一步的指导可以在实施例部分中找到。
式(II)化合物可以如方案1中所概述来制备。
方案1
Int-1的酰胺与相应的N-保护的-氨基酸(Int-2)可以使用各种偶联试剂或条件来获得(E.Valeur,M.Bradley,Chem.Soc.Rev.2009,38,606-631；A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)。在去除保护基(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroups in Organic Synthesis",第三版,Wiley,New York 1999)，诸如所形成的酰胺中的Boc或Cbz之后，释放的胺中间体可以与各种酸构建基块(Int-3)偶联以提供式(II)的最终化合物。
类似地，式(III)化合物可以如方案2中所概述来制备。
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方案2
类似于式(II)化合物的制备，式(III)化合物可以通过胺(Int-1)之间的酰胺偶联来获得，但在这种情况下使用各种单保护的琥珀酸酯(Int-4)作为酸配偶体。手性琥珀酸酯中间体(Int-4)可以通过各种方法以对映异构纯的形式来制备，包括使用手性催化剂对α-取代的丙烯酸进行不对称氢化(例如，P.M.Donate,D.Frederico,R.daSilva,M.G.Constantino,G.Del Ponte,P.S.Bonatto,Tetrahedron:Asymmetry 2003,14,3253-3256)，或通过利用手性噁唑烷助剂的埃文斯法(Evans method)(D.A.Evans,L.D.Wu,J.J.M.Wiener,J.S.Johnson,D.H.B.Ripin,J.S.Tedrow,J.Org.Chem.1999,64,6411-6417)。或者，此类手性酸还可以通过手性拆分(J.M.Keith,J.F.Larrow,E.N.Jacobsen,Adv.Synth.Catal.2001,343,5-26)使用手性胺或酶，通过动态动力学拆分或使用制备型手性色谱法的手性分离来制备。所形成的酰胺酯中间体然后经历酯水解，并且所获得的酸中间体可以与脂肪族或芳香族胺偶联以提供式(III)的最终产物。
所需的手性胺中间体Int-1(其中Y是CH2)可以如方案3中所概述来制备。
方案3
三环核心通过2-(2-(卤甲基)苯基)乙酸酯(由相应的异色满-3-酮制备-D.J.Ritchie,H.S.R.McCann,M.C.H.Standen,R.V.H.Jones,US6048998,2000；CAN128:75194)与吡唑烷(E.E.Boros,F.Bouvier,S.Randhawa,M.H.Rabinowitz,J.Heterocycl.Chem.2001,38,613-616)的环化来制备。可以通过若干种方式将所需的伯胺引入此类化合物中。此类分子可以转化为α-溴代衍生物，后者经历叠氮化物的亲核取代，然后可以还原为伯胺(例如，ZHANG,Xuqing；WALL,Mark；SUI,Zhihua WO2015/160772,2015,A1)。引入叠氮化物的另一种可能性是采用一步序列，利用相应的烯醇化物与2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物的叠氮化(例如，C.V.C.Prasad等Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,4006-4011)或铜催化的叠氮化(S.-E.Suh,S.-J.Chen,M.Mandal,I.A.Guzei,C.J.Cramer,S.S.Stahl,J.Am.Chem.Soc.2020,142,11388-11393)。或者，如方案3中所示，还可以通过形成肟及其还原来引入胺(F.Hoffmann-Emery,R.Jakob-Roetne,A.Flohr,F.Bliss,R.Reents,Tet.Lett.2009,50,6380-6382)。对映异构纯的胺可以通过手性拆分、通过形成可分离和可裂解的非对映异构体混合物(F.Hoffmann-Emery,R.Jakob-Roetne,A.Flohr,F.Bliss,R.Reents,Tet.Lett.2009,50,6380-6382)或制备型手性色谱法来获得。
可以根据方案4制备其中Y是C(O)的中间体1(Int-1)：
方案4
如果在与吡唑烷的环化中使用异色满-1,3-二酮替代2-(2-(卤甲基)苯基)乙酸酯，那么可以类似于方案3中所描述的三环合成来制备氧代三环。或者，来自方案3的Int-1可以用RuO2氧化(A.G.Schultz,T.J.Guzi,E.Larsson,R.Rahm,K.Thakkar,J.M.Bidlack,J.Org.Chem.1998,63,7795-7804)，以直接提供其中Y是C(O)的Int-1。还可以如方案3中所描述进行手性分离。
施用和药物组合物
对于本发明的化合物的治疗用途，此类化合物单独或作为药物组合物的一部分施用。因此，本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及一种或多种药学上可接受的载体。在又一个实施方案中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体，诸如本文所描述的那些。药物组合物可以经配制用于特定施用途径，诸如口服施用、肠道外施用(例如，通过注射、输注、透皮或局部施用)和直肠施用。局部施用还可以涉及吸入或鼻内应用。在某些实施方案中，包含本发明的化合物的药物组合物可以经配制用于肌肉内、静脉内、皮下、口服、肺部、鞘内、局部或鼻内施用。
本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)。片剂可以根据本领域中已知的方法包覆薄膜包衣或肠溶包衣。
通常，药物组合物是包含活性成分以及下列成分的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；必要时，
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
适合于口服施用的组合物包括呈片剂、含片、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊或糖浆或酏剂形式的本发明化合物。意图用于口服使用的组合物是根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的剂，以提供药学上优良且可口的制剂。片剂可以含有与适合于制造片剂的无毒、药学上可接受的载体/赋形剂混合的活性成分。这些载体/赋形剂是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未包覆包衣，或者通过已知技术包覆包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在更长的时段内提供持久作用。举例来说，可以采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。用于口服使用的制剂可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
肠道外组合物(例如，静脉内(IV)制剂)是水性等渗溶液或悬浮液。肠道外组合物可以是无菌的和/或含有佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调控渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，肠道外组合物还可以含有其它治疗上有价值的物质。组合物一般分别根据常规混合、制粒或包覆方法来制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
用于受试者(例如，人类)的本发明的化合物或其药物组合物通常以小于或等于约100mg/kg的治疗剂量口服或肠道外施用。当经由输注静脉内施用时，剂量可以取决于施用静脉内制剂的输注速率。一般来说，化合物、药物组合物或它们的组合的治疗有效剂量取决于受试者的种类、体重、年龄和个体状况、所治疗的病症或疾病或其严重性。
上述剂量特性在体外和体内测试中可证明，所述测试有利地使用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴，或分离的器官、组织及其制品。本发明的化合物可以在体外以溶液(例如，水溶液)的形式施用，并且在体内经肠、肠道外、有利地静脉内施用，例如，作为悬浮液或在水溶液中。
本发明的药物组合物的某些方面和实例在列举的实施方案的以下清单中提供。将认识到，每个实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合以提供本发明的进一步实施方案。
实施方案50.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案1至49中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施方案51.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案49所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施方案52.如实施方案50或实施方案51所述的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种额外治疗剂。
药理学和效用
呈游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物展现有价值的药理特性，例如，抑制Sppl2a的细胞水平，如本文所提供的体外测试所指示，并且因此指定用于疗法或用作研究化学品，例如，作为工具化合物。
因此，本发明的化合物一般可用于治疗涉及例如表达高水平CD74的细胞和/或II类依赖性抗原呈递所涉及的细胞的适应症。另外，本发明的化合物可用于治疗自身免疫性疾病和/或病症。特别地，本发明的化合物可用于治疗和/或预防寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、斯耶格伦氏病、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力、桥本甲状腺炎、血小板减少性紫癜、心肌炎、特应性皮炎、古德帕斯丘综合征、多发性硬化症(MS)或I型糖尿病。
此外，本发明的化合物可用于预防实体器官、组织或细胞群体(诸如干细胞)的临床/手术移植程序中的排斥反应。此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防与实体器官、组织或细胞群体的移植相关的急性和慢性移植物抗宿主病(GvHD)。本发明的化合物可以进一步预防性地使用，例如作为诱导疗法，以在移植实体器官、组织或细胞群体之前为宿主做准备；或者本发明的化合物可以在移植实体器官、组织或细胞群体之后进一步治疗性地使用。移植的非限制性实例是肾移植、心脏移植(急性或慢性)和骨髓移植。此外，本发明的化合物可用于在捐献器官、组织或细胞之前对供体进行治疗。
另外，本发明的化合物可用于治疗淋巴瘤，尤其是由表达高水平CD74的经修饰B细胞引起的淋巴瘤，诸如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma，BL)和多发性骨髓瘤(MM)。
本发明的化合物和本发明的药物组合物的用途的某些方面和实例在列举的实施方案的以下清单中提供。将认识到，每个实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合以提供本发明的进一步实施方案。
实施方案53.一种治疗与信号肽肽酶样蛋白酶2a(Sppl2a)的活性相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有治疗需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案1至49中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。
实施方案54.一种治疗与信号肽肽酶样蛋白酶2a(Sppl2a)的活性相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有治疗需要的受试者施用如实施方案1至49中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。
实施方案55.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗与信号肽肽酶样蛋白酶2a(Sppl2a)的活性相关的疾病或病症的药剂。
实施方案56.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗与信号肽肽酶样蛋白酶2a(Sppl2a)的活性相关的疾病或病症。
实施方案57.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与信号肽肽酶样蛋白酶2a(Sppl2a)的活性相关的疾病或病症。
实施方案58.一种治疗有需要的受试者的自身免疫性疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案59.一种治疗有需要的受试者的自身免疫性疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案60.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗自身免疫性疾病的药剂。
实施方案61.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗自身免疫性疾病。
实施方案62.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗自身免疫性疾病。
实施方案63.如实施方案53、54、58或59中任一项所述的方法、如实施方案55、56、60或61中任一项所述的化合物的用途或如实施方案57或62所述的供使用的化合物，其中所述自身免疫性疾病是斯耶格伦氏病、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、狼疮性肾炎、全身性硬化症、多发性硬化症(MS)、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、重症肌无力、桥本甲状腺炎、血小板减少性紫癜、心肌炎、特应性皮炎、古德帕斯丘综合征或I型糖尿病。
实施方案64.如实施方案53、54、58或59中任一项所述的方法、如实施方案55、56、60或61中任一项所述的化合物的用途或如实施方案57或62所述的供使用的化合物，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化症(MS)、斯耶格伦氏病、全身性类风湿性关节炎(RA)、狼疮性肾炎或全身性硬化症。
实施方案65.如实施方案53、54、58或59中任一项所述的方法、如实施方案55、56、60或61中任一项所述的化合物的用途或如实施方案57或62所述的供使用的化合物，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化症(MS)。
实施方案66.一种治疗受试者的与B细胞中高水平CD74的表达相关的疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案67.一种治疗受试者的与B细胞中高水平CD74的表达相关的疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案68.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗受试者的与B细胞中高水平CD74的表达相关的疾病的药剂。
实施方案69.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗受试者的与B细胞中高水平CD74的表达相关的疾病。
实施方案70.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的与B细胞中高水平CD74的表达相关的疾病。
实施方案71.如实施方案66或67中任一项所述的方法、如实施方案68或69中任一项所述的化合物的用途或如实施方案70所述的供使用的化合物，其中所述B细胞淋巴瘤是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、伯基特淋巴瘤(BL)和多发性骨髓瘤(MM)。
实施方案72.一种治疗有需要的受试者的B细胞淋巴瘤的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案73.一种治疗有需要的受试者的B细胞淋巴瘤的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案74.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗B细胞淋巴瘤的药剂。
实施方案75.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗B细胞淋巴瘤。
实施方案76.如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗B细胞淋巴瘤。
实施方案77.如实施方案72或73中任一项所述的方法、如实施方案74或75中任一项所述的化合物的用途或如实施方案76所述的供使用的化合物，其中所述B细胞淋巴瘤是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、伯基特淋巴瘤(BL)和多发性骨髓瘤(MM)。
实施方案78.一种用于治疗移植后受试者的移植物抗宿主病(GvHD)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述移植是实体器官、组织或细胞群体的移植。
实施方案79.一种用于治疗移植后受试者的移植物抗宿主病(GvHD)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述移植是实体器官、组织或细胞群体的移植。
实施方案80.一种用于预防移植后受试者的移植物抗宿主病(GvHD)的方法，其中所述方法包括在移植前向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述移植是实体器官、组织或细胞群体的移植。
实施方案81.一种用于预防移植后受试者的移植物抗宿主病(GvHD)的方法，其中所述方法包括在移植前向所述受试者施用如实施方案1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述移植是实体器官、组织或细胞群体的移植。
实施方案82.如实施方案1至49中任一项所述的化合物的用途，其用于治疗移植后受试者的移植物抗宿主病(GvHD)，其中所述移植是实体器官、组织或细胞群体的移植。
实施方案83.如实施方案1至49中任一项所述的化合物的用途，其用于制造用以治疗移植后受试者的移植物抗宿主病(GvHD)的药剂，其中所述移植是实体器官、组织或细胞群体的移植。
实施方案84.如实施方案1至49中任一项所述的化合物，其用于治疗移植后受试者的移植物抗宿主病(GvHD)，其中所述移植是实体器官、组织或细胞群体的移植。
实施方案85.如实施方案78至81中任一项所述的方法、如实施方案82或83中任一项所述的化合物的用途或如实施方案84所述的供使用的化合物，其中所述移植是实体器官的移植。
实施方案86.如实施方案78至81中任一项所述的方法、如实施方案82或83中任一项所述的化合物的用途或如实施方案84所述的供使用的化合物，其中所述移植是骨髓移植。
实施方案87.如实施方案78至81中任一项所述的方法、如实施方案82或83中任一项所述的化合物的用途或如实施方案84所述的供使用的化合物，其中所述移植是干细胞移植。
实施方案88.如实施方案78至81中任一项所述的方法、如实施方案82或83中任一项所述的化合物的用途或如实施方案84所述的供使用的化合物，其中所述移植是造血干细胞移植。
实施方案89.如实施方案78至81中任一项所述的方法、如实施方案82或83中任一项所述的化合物的用途或如实施方案84所述的供使用的化合物，其中所述移植是组织的移植。
实施方案90.如实施方案78至81或85至89中任一项所述的方法、如实施方案82、83或85至89中任一项所述的化合物的用途或如实施方案84至89所述的供使用的化合物，其中所述移植物抗宿主病(GvHD)是急性移植物抗宿主病。
实施方案91.如实施方案78至81或85至89中任一项所述的方法、如实施方案82、83或85至89中任一项所述的化合物的用途或如实施方案84至89所述的供使用的化合物，其中所述移植物抗宿主病(GvHD)是慢性移植物抗宿主病。
组合疗法
在某些情况下，将本发明的化合物与一种或多种额外治疗剂组合施用可能是有利的。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，其在与本发明的化合物组合向患者施用时具有治疗活性或增强治疗活性。
本发明的化合物可以作为唯一的活性成分或与对肿瘤疾病、炎性病症有用的其它药物一起在免疫调节方案或诱导疗法中施用，以预防GvHD和移植排斥反应。举例来说，本发明的化合物可以与以下物质组合使用：例如环孢菌素(cyclosporin)、雷帕霉素(rapamycin)或子囊霉素(ascomycin)或其免疫抑制类似物或衍生物，例如环孢菌素A、环孢菌素G、Isa tx247、FK-506、西罗莫司(sirolimus)或依维莫司(everolimus)；皮质类固醇，例如泼尼松(prednisone)；环磷酰胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；甲氨蝶呤(methotrexate)；金盐；柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、抗疟药；来氟米特(leflunomide)；咪唑立宾(mizoribine)；麦考酚酸(mycophenolic acid)；吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil)；15-脱氧精胍菌素(15-deoxyspergualine)；S1P受体激动剂，例如FTY720或其类似物；免疫抑制性单克隆抗体，例如针对白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC，或其它免疫调节化合物，例如CTLA4Ig。
式I化合物也可以与其它抗增殖剂组合使用。此类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤性抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和进一步的抗血管生成化合物、戈那瑞林(gonadorelin)激动剂、抗雄激素、苯甲酰胺(bengamide)、双膦酸盐、抗增殖抗体和替莫唑胺(temozolomide，TEMODAL)。
实施例
本发明的化合物可以如以下实施例中所示而产生。以下实施例意图说明本发明并且不应解释为对本发明的限制。温度以摄氏度给出。如果未另外提及，那么所有蒸发均在减压下进行，通常在约15mm Hg与100mm Hg(＝20-133毫巴)之间。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法来确认，例如微量分析和光谱特征，例如MS、IR、NMR。所使用的缩写是本领域中的常规缩写。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构建基块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的，或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来产生，或者可以通过如本文所描述的有机合成方法来产生。
出于说明的目的，本文所描绘的一般反应方案提供了用于合成本发明的化合物以及关键中间体的潜在途径。对于单独反应步骤的更详细描述，参见下文的实施例部分。尽管方案中描绘了特定的起始材料和试剂并在下文进行论述，但其它起始材料和试剂可以容易地替代以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，通过下文所描述的方法制备的许多化合物可以鉴于本公开使用本领域技术人员熟知的常规化学进一步修饰。
缩写：
ACN 乙腈
abs 绝对
AcOH 乙酸
aq.水性
br.s 宽单峰
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
BuLi 正丁基锂
CaCO3 碳酸钙
Cs2CO3 碳酸铯
CO 一氧化碳
COMU (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨氧基)-二甲氨基-吗啉基碳鎓六氟磷酸盐
CuBr 溴化铜(I)
CuCl 氯化铜(I)
d 双重峰
DAST (二乙氨基)三氟化硫
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
de 非对映异构体过量
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-(二甲氨基)吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
ee 对映异构体过量
Et3N 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Flow 流速
h 小时
Hex己烷，异构体的混合物
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
HV 高真空
IPA 异丙醇
i-PrOH 异丙醇
KHMDS 六甲基二硅氮烷钾
KHSO4 硫酸氢钾
L升
LCMS液相色谱法/质谱法
LDA 二异丙基氨基锂
LiAlH4 氢化锂铝
LiHMDS六甲基二硅氮烷锂
LiOH氢氧化锂
M摩尔浓度(mol/L)
Me 甲基
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
MnO2 二氧化锰
MsCl 甲磺酰氯
min 分钟
mL 毫升
mm 毫米
MHz 兆赫
MS 质谱法
MTBE 甲基叔丁基醚
μm 微米
NaBH4 硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaHMDS六甲基二硅氮烷钠
NaI 碘化钠
NaOAc 乙酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
Ni 镍
NMM 4-甲基吗啉
NMR 核磁共振
o/n 过夜
Pd/C 钯炭
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物
PhMe 甲苯
Prep 制备型
PyBOP(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐
q 四重峰
rt 室温
tR 保留时间
s 单峰
sat. 饱和
scCO2超临界二氧化碳
SEM-Cl 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯
SFC 超临界流体色谱法
t 三重峰
T3P 1-丙膦酸酐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMSCl 三甲基硅烷基氯
TMSCN 三甲基硅烷甲腈
TOTU O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TsOH 对甲苯磺酸
UPLC 超高效液相色谱法
商标
硅藻土＝(The Celite Corporation)＝基于硅藻土的助滤剂
PL硫醇筒＝SPE，PL-Thiol MP SPE+，每6mL管500mg，1.5mmol(标称)
NH2 Isolute(＝NH2，/>经注册用于Argonaut Techno-logies,Inc.)＝基于硅胶的氨基的离子交换
Nucleosil＝Machery&Nagel的商标，Düren，用于HPLC材料的FRG
PTFE膜＝Chromafil O-45/15MS聚四氟乙烯(Machereynagel)
温度以摄氏度为单位测量。除非另有指示，否则反应在室温下进行。
相分离器：Biotage-Isolute相分离器(部件号：120-1908-F用于70mL，和部件号：120-1909-J用于150mL)
TLC条件：TLC的Rf值在5x 10cm TLC板上测量，硅胶F254，Merck，Darmstadt，Germany。
分析方法
HPLC条件：
方法a：HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：Waters X-Bridge C18 2.5μm 3*30mm，洗脱剂A：水+0.1％ TFA，B：ACN+0.1％ TFA，梯度：在3分钟内10％至98％ B，流速：1.4mL/min
方法b：HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：Waters X-Bridge C18 2.5μm 3*50mm，洗脱剂A：水+0.1％ TFA，B：ACN+0.1％ TFA，梯度：在8.6分钟内10％至98％ B，流速：1.4mL/min
方法c：HPLC仪器：Agilent 1200系列；柱：Waters Eclipse XDB-C18 1.8μm 2.1*30mm，洗脱剂A：水+0.1％ TFA，B：ACN+0.1％ TFA，梯度：在3分钟内5％至100％ B，流速：1.4mL/min
方法d：HPLC仪器：Agilent 1200系列；Waters X-Bridge C18，2.5μm，3*30mm，洗脱剂A：水+7.3mM NH4OH；B：ACN+7.3mM NH4OH。梯度：在8.6分钟内10％至98％ B，流速：1mL/min
UPLC条件：
LCMS方法a：UPLC/MS仪器：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity HSS T3 1.8μm2.1*50mm，50℃，洗脱剂A：水+0.05％ HCOOH+3.75mM乙酸铵，B：ACN+0.04％ HCOOH，梯度：在1.4分钟内2％至98％ B，流速：1.2mL/min(2min)
LCMS方法b：UPLC/MS仪器：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity HSS T3 1.8μm2.1*50mm，60℃，洗脱剂A：水+0.05％ HCOOH+3.75mM乙酸铵，B：ACN+0.04％ HCOOH，梯度：在1.4分钟内5％至98％ B，流速：1mL/min(2min)
LCMS方法c：Agilent HPLC-MS；柱：Ascentis Expresse 2.7μm 2.1*30mm，60℃，洗脱剂A：水+0.05％ HCOOH+3.75mM乙酸铵，B：ACN+0.04％ HCOOH，梯度：在1.4分钟内2％至98％ B，流速：1mL/min(2min)
LCMS方法d：Agilent LCMS：Waters SunFire C18，2.5μm，3*30mm，洗脱剂A：水+0.1％ HCOOH；B:ACN+0.1％ HCOOH。梯度：在2.5分钟内10％至98％ B，流速：1.4mL/min
LCMS方法e：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity HSS T3 1.8μm，2.1x 50mm，60℃，洗脱剂A：水+0.05％ HCOOH+3.75mM乙酸铵，B：MeCN+0.04％ HCOOH，梯度：在1.5分钟内10％至95％ B，流速：1.0mL/min
LCMS方法f：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity HSS T3，1.8μm，2.1x 50mm，60℃，洗脱剂A：水+0.05％ HCOOH+3.75mM乙酸铵，B：MeCN+0.04％ HCOOH，梯度：在9.4分钟内5％至98％ B，保持0.4分钟，流速：0.8mL/min
LCMS方法g：Agilent LCMS；柱：Waters Acquity HSS T3，1.8μm，2.1x 50mm，60℃，洗脱剂A：H2O+0.05％ TFA；B：MeCN+0.035％ TFA。梯度：在1.35分钟内10％至100％ B，流速：0.9mL/min。
中间体的合成
A型中间体
合成(S)-10-氨基-2,3,5,10-四氢-1H,11H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯- 11-酮(int-A1)
步骤1：在0℃下将亚硫酰氯(14.8mL，202mmol)逐滴添加至异色满-3-酮(15g，101mmol)于甲醇(150mL)中的悬浮液中。在0℃下搅拌所得溶液2小时，继而在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，将粗物质溶解于乙酸乙酯中并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.44-7.47(m,1H),7.27-7.36(m,3H),4.80(s,2H),3.85(s,2H),3.63(s,3H)。
步骤2：在室温下将吡唑烷二盐酸盐(14.2g，98mmol)添加至2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸甲酯(19.4g，98mmol)于DMF(500mL)中的溶液中，继而添加DIPEA(85mL，488mmol)、碘化钠(14.6g，98mmol)和乙酸钠(32.0g，391mmol)。在室温下搅拌悬浮液16小时。浓缩反应混合物，将粗物质溶解于乙酸乙酯中并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过柱色谱法(10-20％乙酸乙酯/甲苯)进行纯化，得到2,3,5,10-四氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11(1H)-酮。LCMS(方法d)m/z 203.1[M+H]+,tR＝1.35min。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.14-7.26(m,3H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),4.15(s,2H),3.84(br s,2H),3.48(t,J＝7.2Hz,2H),3.19(t,J＝6.7Hz,2H),2.19(五重峰,J＝7.0Hz,2H)。
步骤3：在0℃下将1M LiHMDS的THF溶液(93mL，93mmol)逐滴添加至2,3,5,10-四氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11(1H)-酮(14.0g，62mmol)和亚硝酸异戊酯(10.8mL，81mmol)于THF(750mL)中的溶液中，并且在0℃下搅拌溶液2小时。浓缩反应混合物并且溶解于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过柱色谱法(10-90％乙酸乙酯/含0.1％ Et3N的甲苯)进行纯化，得到(Z)和(E)-10-(羟基亚氨基)-2,3,5,10-四氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11(1H)-酮的混合物。LCMS(方法d)m/z 232.0[M+H]+,tR＝0.90和1.06min。
步骤4：在室温下将锌粉(10.9g，166mmol)添加至(Z)和(E)-10-(羟基亚氨基)-2,3,5,10-四氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11(1H)-酮(9.6g，42mmol)于AcOH(300mL)和10％ HCl水溶液(300mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。过滤反应混合物并且在真空下浓缩滤液，得到10-氨基-2,3,5,10-四氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11(1H)-酮，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5：在室温下将Boc2O(9.0g，41mmol)和Na2CO3(13.0g，124mmol)添加至10-氨基-2,3,5,10-四氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11(1H)-酮(29.2g，41mmol)于二噁烷(400mL)和水(200mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物16小时。浓缩混合物并且用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液处理。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(0-80％乙酸乙酯/环己烷)进行纯化，得到外消旋11-氧代-1,2,3,5,10,11-六氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基氨基甲酸叔丁酯。
步骤6(手性分离)；通过手性HPLC(Thar SFC-200仪器，流动相：scCO2/EtOH 85:15，柱：Chiralcel OD-H，30x 250mm)分离11-氧代-1,2,3,5,10,11-六氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基氨基甲酸叔丁酯的两种对映异构体，得到(S)-(11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(对映异构体过量≥99.5％)和(R)-(11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(对映异构体过量≥99.5％)。(S)-(11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯的分析数据：LCMS(方法b)m/z 318.3[M+H]+,tR＝1.03min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.15-7.27(m,2H),7.05(d,J＝6.7Hz,1H),7.00(d,J＝9.1Hz,1H),6.42(d,J＝9.1Hz,1H),4.22(s,2H),3.42-3.60(m,2H),3.22-3.30(m,1H),3.13-3.21(m,1H),2.27-2.41(m,1H),2.04-2.16(m,1H),1.43(s,9H)。
步骤7：用含4M HCl的二噁烷(250mL)处理(S)-(11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(17.7g，56mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物，得到呈HCl盐形式的(S)-10-氨基-2,3,5,10-四氢-1H,11H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11-酮(int-A1)。LCMS(方法b)m/z218.3[M+H]+,tR＝0.40min。通过X射线分析确认的立体化学：[α]23 D-105.7(c＝1.0,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.89(br s,3H),7.29-7.39(m,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),5.98(s,1H),4.28(s,2H),3.55-3.62(m,2H),3.18-3.29(m,2H),2.29-2.44(m,1H),2.12-2.19(m,1H)。
合成(S)-10-氨基-6-氟-2,3,5,10-四氢-1H,11H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二 氮呯-11-酮(int-A2)
步骤1：在室温下将乙酰乙酸乙酯(17.7mL，140mmol)继之以2-溴-6-氟苯甲酸(15.3g，70mmol)和CuBr(10.0g，70mmol)添加至NaOEt于EtOH中的溶液(通过将Na金属(4.83g，210mmol)溶解于绝对EtOH(400mL)中而制备)中。在回流下搅拌反应混合物2小时，并且在冷却至室温后，经垫过滤。在真空中去除溶剂并且将残余物分配于2N HCl与CH2Cl2之间。然后用饱和NaHCO3处理有机层直至达到碱性pH。用CH2Cl2洗涤水层，用2N HCl酸化至pH 1并且用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氟苯甲酸。LCMS(方法b)m/z 226.5[M+H]+,tR＝0.65min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.40(br s,1H),7.42-7.52(m,1H),7.17-7.26(m,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2.在0℃下将氯碳酸乙酯(4.4mL，46mmol)添加至2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氟苯甲酸(9.5g，42mmol)和Et3N(6.4mL，46mmol)于CH2Cl2(84mL)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，通过添加1N HCl淬灭混合物并且用CH2Cl2萃取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗中间体溶解于THF(100mL)中并且在-15℃下添加含冷(0℃)NaBH4(3.2g，84mmol)的H2O(34mL)。在-15℃下搅拌1小时后，通过添加1N HCl淬灭混合物并且用Et2O萃取。用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。在80℃下将粗中间体与含TsOH.H2O(399mg，2.1mmol)的PhMe(100mL)一起加热1小时。冷却至室温后，浓缩混合物，用Et2O稀释并且用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到8-氟异色满-3-酮。LCMS(方法b)m/z 167.1[M+H]+,tR＝0.71min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.33-7.46(m,1H),7.10-7.23(m,2H),5.43(s,2H),3.87(s,2H)。
步骤3：在0℃下将亚硫酰氯(0.88mL，12.0mmol)逐滴添加至8-氟异色满-3-酮(1.0g，6.0mmol)于MeOH(10mL)的悬浮液中。在0℃下搅拌溶液1小时，然后在室温下搅拌16小时。用甲苯处理反应混合物，用水继之以饱和NaHCO3洗涤直至pH 6-7。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-(2-(氯甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯，其直接用于下一步骤。LCMS(方法b)m/z 240.1[M+Na]+,tR＝1.01min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.33-7.50(m,1H),7.10-7.27(m,2H),4.79(s,2H),3.89(s,2H),3.63(s,3H)。
步骤4：在微波烘箱中于200℃下将2-(2-(氯甲基)-3-氟苯基)乙酸甲酯(1.0g，4.6mmol)、吡唑烷二盐酸盐(0.67g，4.6mmol)、DIPEA(4.0mL，23mmol)、NaI(0.69g，4.6mmol)和NaOAc(1.52g，18.5mmol)于DMF(45mL)中的混合物搅拌10分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯处理反应混合物并且用饱和NaHCO3萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过柱色谱法(25-50％乙酸乙酯/环己烷)进行纯化，得到6-氟-2,3,5,10-四氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11(1H)-酮。LCMS(方法b)m/z 221.2[M+H]+,tR＝0.78min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.20(dd,J＝7.3,6.6Hz,1H),7.02-7.09(m,2H),4.10(s,2H),3.49(t,J＝7.3Hz,2H),3.32(s,2H),3.24(t,J＝6.7Hz,2H),2.18-2.22(m,2H)。
步骤5：在0℃下将含1M LiHMDS的THF(3.4mL，3.4mmol)逐滴添加至6-氟-2,3,5,10-四氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11(1H)-酮(300mg，1.4mmol)和亚硝酸异戊酯(330μL，2.5mmol)于THF(10mL)中的混合物中。在0℃下搅拌反应物2小时，随后用饱和NaHCO3溶液处理并且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，得到(E/Z)-6-氟-10-(羟基亚氨基)-2,3,5,10-四氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11(1H)-酮，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(方法b)m/z 250.2[M+H]+,tR＝0.66min。
步骤6：在室温下将(E/Z)-6-氟-10-(羟基亚氨基)-2,3,5,10-四氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11(1H)-酮(141g，566mmol)的混合物在10％ Pd/C(16g)上于(3.3L)和1M HCl(0.9L)的混合物中氢化(4巴)16小时。浓缩反应混合物，得到呈HCl盐形式的10-氨基-6-氟-2,3,5,10-四氢-1H,11H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11-酮，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(方法b)m/z 236.2[M+H]+,tR＝0.43min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,3H),7.42(q,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),6.04(s,1H),4.22(s,2H),3.56-3.64(m,2H),3.23-3.32(m,2H),2.34-2.44(m,1H),2.11-2.19(m,1H)。
步骤7：在室温下将Boc2O(151g，680mmol)于CH2Cl2(300mL)中的溶液中添加至10-氨基-6-氟-2,3,5,10-四氢-1H,11H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11-酮(HCl盐，154g，567mmol)和DIPEA(352mL，1984mmol)于CH2Cl2(3.4L)中的溶液中。在室温下搅拌混合物16小时。然后将其用水处理，用CH2Cl2萃取水相，并且将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(25％ EtOH/庚烷)纯化粗产物，得到外消旋(6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤8(手性分离)；通过手性HPLC(Bayer CC50 SMB单元，流动相：乙腈/甲醇1:1，柱：Chiralpak AD，8x(10x 100mm))分离(6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯的两种对映异构体，得到(S)-(6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(对映异构体过量>99.5％)和(R)-(6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(对映异构体过量>99.5％)。(S)-(6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯的分析数据：LCMS(方法b)m/z 336.2[M+H]+,tR＝1.04min。[α]23 D-57.2(c＝1.0,MeOH)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.25-7.30(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.15(m,2H),6.45(d,J＝9.2Hz,1H),4.12(s,2H),3.51-3.56(m,2H),3.25-3.30(m,2H),2.33-2.42(m,1H),2.07-2.14(m,1H),1.43(s,9H)。
步骤9：在0℃下用含4M HCl的二噁烷(20mL，80mmol)处理(S)-(6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，4.0mmol)于CH2Cl2(20mL)中的混合物，并且在0℃下搅拌反应混合物2小时。添加Et2O，滤出所得沉淀物并且在真空中干燥，得到呈HCl盐形式的(S)-10-氨基-6-氟-2,3,5,10-四氢-1H,11H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11-酮(int-A2)。LCMS(方法b)m/z 236.2[M+H]+,tR＝0.44min。[α]23 D-99.0(c＝1.0,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,3H),7.42(q,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),6.04(s,1H),4.22(s,2H),3.56-3.64(m,2H),3.23-3.32(m,2H),2.34-2.44(m,1H),2.11-2.19(m,1H)。
B型中间体
合成(S)-10-氨基-2,3-二氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-5,11(10H)-二酮(int-B1)
步骤1：在室温下于15分钟内将含高碘酸钠(36.8g，172mmol)的水(380mL)添加至(S)-(11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(13.6g，43mmol)和水合氧化钌(IV)(650mg，4.3mmol)于乙酸乙酯(430mL)中的混合物中。添加后，在室温下搅拌所得混合物15分钟，随后用水和CH2Cl2处理。用CH2Cl2萃取水相，然后用木炭处理合并的有机层并且经硅藻土塞过滤。用水和盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-(5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 332.3[M+H]+,tR＝0.90min。[α]23 D-102.3(c＝1.0,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.68(m,2H),7.40-7.52(m,2H),5.67(d,J＝8.6Hz,1H),4.27(dt,J＝10.8,7.2Hz,1H),3.99-4.09(m,1H),3.61(dt,J＝10.4,7.3Hz,1H),3.12-3.27(m,1H),2.08-2.18(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤2：将含4M HCl的二噁烷(151mL，604mmol)添加至(S)-(5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基甲酸叔丁酯(10g，30mmol)于CH2Cl2(151mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物2小时。然后浓缩反应混合物并且悬浮于Et2O中，继而蒸发以去除残余的HCl。最后，用Et2O湿磨粗物质，过滤并且在真空中干燥所获得的固体，得到呈HCl盐形式的(S)-10-氨基-2,3-二氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-5,11(10H)-二酮(int-B1)。LCMS(方法b)m/z 232.2[M+H]+,tR＝0.32min。[α]23 D-145.0(c＝1.0,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(s,3H),7.87(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),5.74(s,1H),4.30(dt,J＝11.0,7.5Hz,1H),4.09(ddd,J＝10.9,7.9,4.8Hz,1H),3.55-3.61(m,1H),3.28-3.33(m,1H),2.01-2.26(m,2H)。
C型中间体
合成(S)-10-氨基-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙烷]-5,11(10H)-二酮(int-C1)
步骤1：在0℃下将MsCl(57.2mL，734mmol)于CH2Cl2(160mL)中的溶液逐滴添加至环丙烷-1,1-二基二甲醇(25.0g，245mmol)和Et3N(136mL，979mmol)于CH2Cl2(250mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。然后添加1M HCl(900mL)并且用CH2Cl2萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并且浓缩至100-150mL的体积。添加己烷并且滤出所得沉淀物，用己烷洗涤并且在真空中干燥，得到二甲磺酸环丙烷-1,1-二基双(亚甲基)酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.14(s,4H),3.19(s,6H),0.77(s,4H)。
步骤2：在0℃下将肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(18.6g，80mmol)于无水DMF(65mL)中的溶液逐滴添加至NaH(60％分散液，于油中，6.7g，168mmol)于无水DMF(40mL)中的悬浮液中，并且在室温下搅拌悬浮液1小时。添加二甲磺酸环丙烷-1,1-二基双(亚甲基)酯(20.7g，80mmol)后，在室温下搅拌反应混合物16小时。然后将其倾倒至冰和水(1.3L)上。滤出所形成的沉淀物，用水洗涤并且在真空中干燥，得到5,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸二叔丁酯。LCMS(方法g)m/z619.4[2M+Na]+,tR＝1.57min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.56(d,J＝10.6Hz,2H),3.17(d,J＝10.6Hz,2H),1.41(s,18H),0.63-0.68(m,4H)。
步骤3：在0℃下将氢溴酸溶液(33wt％，于AcOH中，38.5mL，0.22mol)缓慢添加至5,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸二叔丁酯(12g，40mmol)于Et2O(200mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物16小时。冷却至0℃后，滤出固体，用Et2O洗涤并且在真空中干燥，得到5,6-二氮杂螺[2.4]庚烷二氢溴酸盐。LCMS(方法g)m/z 99.2[M+H]+,tR＝0.26min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.80(br s,4H),3.06(s,4H),0.76(s,4H)。
步骤4：在室温下将5,6-二氮杂螺[2.4]庚烷二氢溴酸盐(5.2g，20mmol)添加至高邻苯二甲酸酐(3.3g，20mmol)于AcOH(35mL)和吡啶(18mL)中的溶液中。然后在130℃下搅拌溶液20小时。冷却至室温后，用水稀释混合物并且用CH2Cl2萃取。用10％ HCl、5％ NaHCO3、水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(20-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到1H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙烷]-5,11(3H,10H)-二酮。LCMS(方法g)m/z 243.2[M+H]+,tR＝1.11min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.79(dd,J＝7.7Hz,1.4,1H),7.54-7.58(m,1H),7.41-7.47(m,2H),4.20(d,J＝11.0Hz,1H),4.14(d,J＝13.4Hz,1H),3.88(d,J＝10.6Hz,1H),3.46-3.57(m,2H),3.23(d,J＝10.5Hz,1H),0.75-0.79(m,4H)。
步骤5：在0℃下将含1M LiHMDS的THF(26mL，26mmol)逐滴添加至1H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙烷]-5,11(3H,10H)-二酮(4.1g，17mmol)和亚硝酸异戊酯(3.4mL，26mmol)于THF(34mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加AcOH并且在真空中蒸发混合物两次，得到(Z)和(E)-10-(羟基亚氨基)-1H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙烷]-5,11(3H,10H)-二酮的混合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(方法g)m/z 272.2[M+H]+,tR＝1.10和1.13min。
步骤6：在室温下将4M HCl(4.3mL，17mmol)添加至粗(Z,E)-10-(羟基亚氨基)-1H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙烷]-5,11(3H,10H)-二酮(4.6g，17.0mmol)于AcOH(92mL)中的混合物中。然后将混合物冷却至0℃并且缓慢添加锌粉(4.5g，68mmol)。添加后，在室温下搅拌反应混合物1.5小时。滤出无机锌残余物并且用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液，再溶解于CH2Cl2中，用10％ NaOH、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(0-4％ MeOH/CH2Cl2(NH3))纯化残余物，得到外消旋10-氨基-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙烷]-5,11(10H)-二酮。LCMS(方法g)m/z258.2[M+H]+,tR＝0.79min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.73-7.78(m,2H),7.62(td,J＝7.6,1.4,1H),7.40-7.45(m,1H),4.97(s,1H),4.21(d,J＝11.2Hz,1H),3.88(d,J＝10.8Hz,1H),3.54(d,J＝11.2Hz,1H),3.27(d,J＝10.8Hz,1H),2.28(s,2H),0.70-0.85(m,4H)。
步骤7.在室温下将Boc2O(76g，347mmol)添加至含外消旋10-氨基-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙烷]-5,11(10H)-二酮(68g，231mmol)和Na2CO3(110g，1.04mol)的二噁烷/水(1:1混合物，1.4L)中，并且在室温下搅拌所得混合物2小时。滤出所形成的沉淀物，用水洗涤两次并且在真空下干燥。将固体溶解于含有3％甲酸的二噁烷中，并且通过制备型手性HPLC(Thar SFC-200仪器，流动相：scCO2/EtOH 70:30，柱：Chiralpak IC，5uM，250x 30mm)分离对映异构体，得到(S)-对映异构体(>99.5％ee)和(R)-对映异构体(>99.5％ee)。(S)-(5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨基甲酸叔丁酯的分析数据。LCMS(方法e)m/z358.2[M+H]+,tR＝1.05min。[α]23 D-125.0(c＝1.0,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.61-7.71(m,2H),7.45-7.51(m,2H),5.74(d,J＝8.9Hz,1H),4.21(d,J＝11.1Hz,1H),3.90(d,J＝10.7Hz,1H),3.62(d,J＝11.1Hz,1H),3.27(d,J＝10.7Hz,1H),1.42(s,9H),0.71-0.82(m,4H)。
步骤8.将(S)-(5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.6mmol)溶解于CH2Cl2(28mL)中，并且在0℃下用含4M HCl的二噁烷(28mL，112mmol)处理。在0℃下搅拌1小时后，浓缩反应混合物。用CH2Cl2处理残余物并蒸发。然后将其用Et2O湿磨，滤出所形成的沉淀物并且在真空中干燥，得到呈HCl盐形式的(S)-10-氨基-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙烷]-5,11(10H)-二酮(int-C1)。LCMS(方法b)m/z 258.2[M+H]+,tR＝0.46min。[α]23 D-160.4(c＝1.0,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.33(br s,3H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),5.83(s,1H),4.26(d,J＝11.1Hz,1H),3.91(d,J＝10.9Hz,1H),3.53(d,J＝11.1Hz,1H),3.42(d,J＝10.3Hz,1H),0.74-0.89(m,4H)。
D型中间体
合成10-氨基-5,10-二氢-1H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环 丙]-11(3H)-酮(int-C1)
步骤1：向环丙烷-1,1-二基二甲醇(25.0g，245mmol)于CH2Cl2(250mL)中的溶液中添加Et3N(136mL，979mmol)，并且将反应混合物冷却至0℃。逐滴添加MsCl(57.2mL，734mmol)于CH2Cl2(160mL)中的溶液并且去除冷却浴。在室温下搅拌16小时后，添加1N HCl(900mL)并且用CH2Cl2萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层并干燥(Na2SO4)。然后将溶液浓缩至100-150mL体积并且添加己烷。滤出微棕色晶体，用CH2Cl2-己烷、己烷洗涤并且在高真空中干燥，得到二甲磺酸环丙烷-1,1-二基双(亚甲基)酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.14(s,4H),3.19(s,6H),0.77(s,4H)。
步骤2：在0℃下将肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(18.6g，80mmol)于无水DMF(65mL)中的溶液添加至NaH(6.72g，168mmol)于无水DMF(40mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌悬浮液1小时，随后添加固体二甲磺酸环丙烷-1,1-二基双(亚甲基)酯(20.7g，80mmol)，并且在室温下搅拌所得混合物16小时。将反应混合物倾倒至冰和水(1.3L)中，滤出固体，用水洗涤并且在高真空中干燥，得到5,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸二叔丁酯。m/z 619[2M+Na]+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.56(d,2H),3.17(d,2H),1.41(s,18H),0.66(m,4H)。
步骤3：在0℃下将氢溴酸溶液(33wt％，于AcOH中，38.5mL)缓慢添加至5,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸二叔丁酯(11.9g，40mmol)于Et2O(200mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物16小时。然后将反应混合物冷却至0℃并滤出。用Et2O洗涤固体并且在高真空中干燥，得到5,6-二氮杂螺[2.4]庚烷二氢溴酸盐。m/z 99[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.80(bs,4H),3.06(s,4H),0.76(s,4H)。
步骤4：在微波烘箱中于150℃下将2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸甲酯(2.38g，12mmol)、5,6-二氮杂螺[2.4]庚烷二氢溴酸盐(3.74g，14.4mmol)、无水MeOH(30mL)和DIPEA(10.5mL，60mmol)的混合物加热5小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，用水处理并且用CH2Cl2萃取。将所收集的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(0-70％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到5,10-二氢-1H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-11(3H)-酮。m/z 229[M+H]+,tR＝1.26min(LCMS条件a),1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.20(m,1H),7.18(m,2H),7.07(m,1H),4.35(s,2H),3.86(bs,2H),3.47(s,2H),3.23(bs,2H),0.76(m,4H)。
步骤5：在0℃下将亚硝酸异戊酯(0.646mL，4.80mmol)添加至5,10-二氢-1H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-11(3H)-酮(913mg，4mmol)于THF(10mL)中的溶液中，继而添加LiHMDS(1M，于THF中，5.60mL，5.60mmol)。在0℃下反应混合物2小时后，通过添加水淬灭反应物并且浓缩混合物。用Et2O湿磨粗产物，滤出固体并且用Et2O洗涤。然后将其溶解于乙酸乙酯中并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水相，将所收集的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈(Z,E)异构体混合物形式的粗标题化合物：(Z,E)-10-(羟基亚氨基)-5,10-二氢-1H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-11(3H)-酮。m/z 258[M+H]+,tR＝1.14min(LCMS条件a),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.49+11.46(s,1H),7.64和7.30(m,4H),4.34(bs,2H),3.52(s,2H),3.14(bs,2H),0.78(m,4H)。
步骤6：在0℃下将锌粉(1.0g，15.9mmol)缓慢添加至4N HCl(1mL)和(Z,E)-10-(羟基亚氨基)-5,10-二氢-1H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-11(3H)-酮(1.03g，3.98mmol)于AcOH(20mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌反应混合物2.5小时。然后过滤混合物以去除锌，并且用CH2Cl2洗涤固体。用1N NaOH处理滤液并且用CH2Cl2萃取水相。干燥合并的有机相并浓缩。通过柱色谱法(0-10％ MeOH/(含1％ NH4OH的CH2Cl2))纯化残余物，得到10-氨基-5,10-二氢-1H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-11(3H)-酮。m/z 244[M+H]+,tR＝0.90min(LCMS条件a),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.80(m,1H),7.19(m,2H),7.03(m,1H),5.53(s,1H),4.50(d,1H),4.30(d,1H),3.64(d,1H),3.42(d,1H),3.36(d,1H),2.86(d,1H),2.05(s,2H),0.85(m,2H),0.74(m,1H),0.66(m,1H)。
如针对A型和C型中间体所描述的手性分离(经由BOC保护、手性分离和BOC去保护)允许分离D型中间体。
L型中间体
合成2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3,3,3-三氟丙酸(int-L1)
向2-(氨甲基)-3,3,3-三氟丙酸(15g，95mmol)于二噁烷(300mL)中的混合物中添加水(300mL)、Na2CO3(45.5g，430mmol)和Boc2O(33.3mL，143mmol)。在室温下搅拌反应物16小时，然后添加CH2Cl2并且用1N HCl酸化混合物。用乙酸乙酯萃取水层，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物未经进一步纯化即使用。LCMS(方法e)M/z 256[M-H]-；tR＝2.70min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.5(s,1H),7.17(m,1H),3.49(m,1H),3.37(m,2H),1.38(s,9H)。
合成(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基丙酸(int-L2)
步骤1：然后在室温下将EDC(6.5g，33.9mmol)添加至(S)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮(3.0g，5.64mmol)、DMAP(3.1g，25.4mmol)和2-环丙基乙酸(2.36mL，25.4mmol)于CH2Cl2(20mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌混合物16小时。然后用CH2Cl2稀释反应混合物，用水、1N HCl、1N NaOH和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-4-苯甲基-3-(2-环丙基乙酰基)噁唑烷-2-酮，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(方法b)m/z 260.2[M+H]+,tR＝1.05min。[α]23 D+90.6(c＝1.0,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.32(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.25 -7.23(m,2H),4.78-4.70(m,1H),4.28-4.19(m,2H),3.36(dd,J＝13.4,3.2Hz,1H),2.97(dd,J＝17.0,6.7Hz,1H),2.89-2.75(m,2H),1.31-1.14(m,1H),0.69-0.59(m,2H),0.31-0.22(m,2H)。
步骤2：在-78℃下将含1M NaHMDS的THF(8.68mL，8.68mmol)逐滴添加至(S)-4-苯甲基-3-(2-环丙基乙酰基)噁唑烷-2-酮(1.5g，5.78mmol)于THF(8mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，添加2-溴乙酸叔丁酯(1.55mL，10.41mmol)并且在-78℃下搅拌混合物1小时。然后通过添加饱和NH4Cl淬灭并且升温至室温。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，将其通过色谱法(5-20％乙酸乙酯/环己烷)进行纯化，得到(S)-4-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-环丙基-4-氧代丁酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 374.3[M+H]+,tR＝1.29min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.27(m,5H),4.71(td,J＝6.7,3.3Hz,1H),4.22-4.13(m,2H),3.79-3.70(m,1H),3.39(dd,J＝13.4,3.2Hz,1H),2.97(dd,J＝16.8,10.8Hz,1H),2.73(dd,J＝13.4,10.3Hz,1H),2.59(dd,J＝16.8,4.3Hz,1H),1.43(s,9H),1.01-0.89(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.48-0.40(m,1H),0.35 -0.18(m,1H)。
步骤3：在室温下将TFA(4.54ul，58.9mmol)添加至(S)-4-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-环丙基-4-氧代丁酸叔丁酯(1.1g，2.95mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌溶液1小时。然后浓缩反应混合物，将残余物溶解于CH2Cl2中并再次浓缩。使用Et2O重复此过程以去除剩余的TFA并且得到(S)-4-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-环丙基-4-氧代丁酸。LCMS(方法b)m/z 318.2[M+H]+,tR＝0.90min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.31(s,1H),7.34-7.29(m,4H),7.29-7.22(m,1H),4.75-4.64(m,1H),4.34(t,J＝8.4Hz,1H),4.15(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),3.70(ddd,J＝10.2,8.9,4.6Hz,1H),2.99(dd,J＝13.6,3.3Hz,1H),2.90-2.73(m,2H),2.55(dd,J＝16.9,4.7Hz,1H),0.95-0.84(m,1H),0.51-0.41(m,1H),0.41-0.31(m,2H),0.26-0.16(m,1H)。
步骤4：在0℃下将氯甲酸乙酯(480mg，4.42mmol)添加至(S)-4-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-环丙基-4-氧代丁酸(1.275mg，4.02mmol)和三乙胺(672μL，4.82mmol)于丙酮(40mL)中的溶液中，并且在0℃下搅拌反应混合物1小时。然后在0℃下将NaN3(522mg，于10mL H2O中)添加至反应混合物中，并且在0℃下搅拌混合物1小时。去除溶剂并且用Et2O萃取残余物。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。将甲苯(80mL)添加至残余物中，并且蒸馏出40mL溶剂以共沸去除残余的水。将叔丁醇(20mL)添加至反应混合物中，随后在回流下搅拌16小时。冷却至室温后，去除溶剂并且将残余物溶解于CH2Cl2中，用2N HCl、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到((R)-3-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-环丙基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 389.3[M+H]+,tR＝1.16min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.36-7.28(m,2H),7.28-7.19(m,3H),6.95(t,J＝5.5Hz,1H),4.72-4.60(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.19-4.11(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.30-3.18(m,2H),3.14-3.05(m,1H),2.86-2.76(m,1H),1.35(s,9H),1.10-0.93(m,1H),0.56-0.44(m,1H),0.42-0.31(m,1H),0.26-0.11(m,2H)。
步骤5：在0℃下将过氧化氢(1.1mL，10.81mmol)添加至((R)-3-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-环丙基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.60mmol)于THF(8mL)中的混合物中，继而添加LiOH(302mg，7.21mmol)和水(0.7mL)，并且在0℃下搅拌反应混合物2.5小时。然后在0℃下用饱和NaHSO3(4mL)和饱和NaHCO3(10mL)处理反应混合物。在减压下去除THF并且用CH2Cl2洗涤水层(pH 10)。然后将水层冷却至0℃并且用4N HCl和10％KHSO4酸化至pH 2。将其用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物，使其结晶过夜。从己烷中再结晶，得到(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基丙酸(int-L2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.12(s,1H),6.78(t,J＝6.0Hz,1H),3.21-2.96(m,2H),1.81-1.62(m,1H),1.36(s,9H),0.89-0.69(m,1H),0.55-0.31(m,2H),0.26-0.08(m,2H)。
合成(R)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)丁酸(int-L3)
使用与针对合成((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基丙酸(int-L2)所描述的方法类似的方法，但用丁酸替代2-环丙基乙酸来获得(R)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)丁酸(int-L3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.12(s,1H),6.80(t,J＝4.7Hz,1H),3.15-3.04(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.39-2.28(m,1H),1.54-1.40(m,2H),1.37(s,9H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)。
合成(R)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)戊酸(int-L4)
步骤1：在0℃下将特戊酰氯(3.25mL，26.4mmol)添加至Boc-β丙氨酸(5g，26.4mmol)于CH2Cl2(50mL)和TEA(3.87mL，27.7mmol)中的溶液中，并且在0℃下搅拌混合物1小时。然后添加TEA(5.52mL，39.6mmol)，继而添加(1R,2R)-伪麻黄碱(4.37g，26.4mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液，并且在20℃下搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物并且将残余物溶解于MeOH/H2O的1:1混合物(30mL)中。在0℃下将浓HCl(22.5mL)添加至溶液中并且在20℃下搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物，溶解于水中并且用乙酸乙酯/环己烷(1/1)洗涤。用50％ NaOH使水相呈碱性(pH 12)并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。使无色油状物从甲苯中结晶，得到3-氨基-N-((1R,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)-N-甲基丙酰胺。LCMS(方法e)m/z 237.0[M+H]+,tR＝0.40min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.41-7.20(m,5H),4.55-4.40(m,1H),4.03-3.85(m,1H),2.83+2.75(s,3H),2.73-2.61(m,2H),2.46-2.25(m,2H),1.49(s,1H),0.88+0.82(d,J＝6.7Hz,3H)(未见NH3 +)。
步骤2：在0℃下将LiHMDS(29.8mL，29.8mmol)逐滴添加至3-氨基-N-((1R,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)-N-甲基丙酰胺(2.2g，9.31mmol)和LiCl(1.579g，37.2mmol)于THF(44mL)中的混合物中。在0℃下搅拌1小时后，缓慢添加1-碘丙烷(1.364mL，13.96mmol)并且在0℃下搅拌混合物6小时。通过添加水继之以6N HCl(直至达到pH 3)淬灭反应物，然后用乙酸乙酯/环己烷(1/1)洗涤水相，在0℃下用50％NaOH使呈碱性(pH 12)并且用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。通过制备型HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18，流速40mL/min，ACN：5分钟至5％，20分钟至100％)纯化粗物质。用饱和NaHCO3处理产物级分并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到(R)-2-(氨甲基)-N-((1R,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)-N-甲基戊酰胺。LCMS(方法e)m/z 279.4[M+H]+,tR＝0.59min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.39-7.19(m,5H),4.85-4.72+4.17-4.06(m,1H),4.55-4.47(m,1H),3.00-2.55(m,4H),2.49-2.42(m,2H),1.73-1.11(m,5H),1.03-0.59(m,6H)。(未见NH3 +)。
步骤3：在100℃下将(R)-2-(氨甲基)-N-((1R,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)-N-甲基戊酰胺于水(10mL)中的混合物搅拌5天。冷却至室温后，用CH2Cl2洗涤反应混合物并浓缩。使残余物从MeOH中结晶，得到(R)-2-(氨甲基)戊酸。LCMS(方法b)m/z 132.2[M+H]+,tR＝0.17min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.80(dd,J＝12.2,4.4Hz,1H),2.69-2.56(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.65-1.48(m,1H),1.39-1.16(m,3H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H)。(未见NH3+和COOH)
步骤4：将Na2CO3(415mg，3.91mmol)和Boc2O(0.30mL，1.30mmol)添加至(R)-2-(氨甲基)戊酸于二噁烷(2mL)和水(1mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物2天。然后用CH2Cl2洗涤反应混合物，用1N HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到(R)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)戊酸(int-L4)。LCMS(方法b)m/z 232.2[M+H]+,tR＝1.22min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.15(s,1H),6.86(t,J＝5.9Hz,1H),3.14-3.04(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.46-2.34(m,1H),1.46-1.39(m,1H),1.36(s,9H),1.34-1.14(m,3H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)。
合成(R)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4-甲氧基丁酸(int-L5)
步骤1：在室温下将草酰氯(1.844mL，21.07mmol)逐滴添加至4-甲氧基丁酸(2.37g，20.06mmol)于CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中，继而添加一滴DMF。在室温下搅拌所得溶液1小时。浓缩反应混合物，得到4-甲氧基丁酰氯，其直接用于下一步骤中。
步骤2：在-78℃下将正丁基锂(1.6M，于己烷中)(12.54mL，20.06mmol)逐滴添加至(S)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮(3.55g，20.06mmol)于THF(201mL)中的搅拌溶液中，并且在-78℃下搅拌所得溶液15分钟。然后在-78℃下逐滴添加含4-甲氧基丁酰氯(2.74g，20.06mmol)的THF(5mL)，并且在-78℃下搅拌反应混合物1小时，随后用饱和NaHCO3溶液(100mL)淬灭。分离水相并且用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机级分干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(0-40％乙酸乙酯/环己烷)进行纯化，得到(S)-4-苯甲基-3-(4-甲氧基丁酰基)噁唑烷-2-酮。LCMS(方法b)m/z 278.4[M+H]+；tR＝1.01min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.44-7.04(m,5H),4.75-4.57(m,1H),4.31(t,J＝8.5Hz,1H),4.17(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.36(t,J＝6.3Hz,2H),3.23(s,3H),3.00(dd,J＝13.5,3.4Hz,1H),2.95-2.75(m,3H),1.88-1.72(m,2H)。
步骤3：在-78℃下将LiHMDS(1M，于PhMe中)(3.97mL，3.97mmol)添加至(S)-4-苯甲基-3-(4-甲氧基丁酰基)噁唑烷-2-酮(1g，3.61mmol)于THF(36.1mL)中的搅拌溶液中，并且使所得溶液升温至-10℃并搅拌15分钟。冷却至-78℃后，添加N,N-二苯甲基-1-甲氧基甲胺(1.74g，7.21mmol)，继而添加氯化钛(IV)(0.080mL，0.721mmol)。在-78℃下搅拌所得溶液1小时。经由添加饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭反应混合物。分离水相并且用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机级分干燥(MgSO4)并浓缩。通过柱色谱法(0-25％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗产物，得到(S)-4-苯甲基-3-((R)-2-((二苯甲基氨基)甲基)-4-甲氧基丁酰基)噁唑烷-2-酮。LCMS(方法b)m/z 487.4[M+H]+；tR＝1.48min。
步骤4：在室温下使用H2(4巴)和Pd/C(10mol％)将含(S)-4-苯甲基-3-((R)-2-((二苯甲基氨基)甲基)-4-甲氧基丁酰基)噁唑烷-2-酮(1.26g，2.59mmol)的MeOH(25mL)氢化2小时(0.18g)。然后用Boc2O(0.9g，4.1mmol)处理反应混合物，得到((R)-2-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-4-甲氧基丁基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 407.2[M+H]+；tR＝1.13min。
步骤5：在0℃下将含30％过氧化氢的水(399mg，3.52mmol)继之以含LiOH(73.9mg，1.761mmol)的水(2.2mL)添加至((R)-2-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-4-甲氧基丁基)氨基甲酸叔丁酯(358mg，0.881mmol)于THF(6.6mL)中的溶液中，并且在0℃下搅拌反应混合物2小时。然后将其用饱和Na2SO3和饱和NaHCO3处理。在减压下蒸馏出THF并且用CH2Cl2洗涤水层。将水层用2M HCl酸化至pH 2并且用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(R)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4-甲氧基丁酸(int-L5)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 12.19(s,1H),6.85(t,J＝5.9Hz,1H),3.31-3.22(m,2H),3.19(s,3H),3.16-3.06(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.49-2.42(m,1H),1.72-1.58(m,2H),1.37(s,9H)。
注意：使用以下程序获得N,N-二苯甲基-1-甲氧基甲胺(Bn2NCH2OMe)
将碳酸钾(21.0g，152mmol)和甲醛(3.81g，127mmol)添加至二苯甲胺(10.0g，50.7mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物4小时。然后添加K2CO3(21.0g，152mmol)，并且在室温下搅拌混合物16小时。过滤并浓缩后，通过库格尔蒸馏(Kugelrohr distillation)(100℃，0.3毫巴)纯化反应混合物，得到N,N-二苯甲基-1-甲氧基甲胺。
合成(R)-4-(叔丁氧基)-2-甲基-4-氧代丁酸(int-L6)
步骤1：在-78℃下将含1M NaHMDS的THF(37.7mL，37.7mmol)逐滴添加至(S)-4-苯甲基-3-丙酰基噁唑烷-2-酮(8g，34.3mmol)于THF(200mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，添加2-溴乙酸叔丁酯(15.5mL，103mmol)并且在-78℃下搅拌溶液2.5小时。用饱和NH4Cl水溶液处理反应混合物并且在减压下去除THF。用乙酸乙酯萃取残余物，将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。从Et2O中结晶，得到(R)-4-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-甲基-4-氧代丁酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.24-7.36(m,5H),4.66(td,J＝6.7,3.5Hz,1H),4.11-4.21(m,3H),3.34(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),2.85(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),2.75(dd,J＝13.4,9.9Hz,1H),2.38(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),1.43(s,9H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(方法b)m/z348.1[M+H]+；tR＝1.21min。[α]23 D+78.9(c＝1.0,MeOH)
步骤2：在0℃下将含30％过氧化氢的水(2.7mL，26.5mmol)继之以0.5M LiOH水溶液(26.5mL，13.2mmol)添加至(R)-4-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-甲基-4-氧代丁酸叔丁酯(2.3g，6.6mmol)于THF(66mL)中的溶液中，并且在0℃下搅拌反应混合物2小时。然后将其用饱和Na2SO3水溶液和饱和NaHCO3水溶液处理。在减压下蒸馏出THF并且用CH2Cl2萃取水层。将水层用2M HCl酸化至pH 2并且用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(R)-4-(叔丁氧基)-2-甲基-4-氧代丁酸(int-L6)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm2.90(dq,J＝14.1,7.2Hz,1H),2.65(dd,J＝16.4,8.1Hz,1H),2.37(dd,J＝16.4,5.9Hz,1H),1.45(s,9H),1.25(d,J＝7.2Hz,3H)，未观察到酸性质子的信号。[α]23 D+2.6(c＝1.0,MeOH)。
合成(S)-4-(叔丁氧基)-2-环丙基-4-氧代丁酸(int-L7)
步骤1：在室温下将EDC(1.7g，8.9mmol)添加至(S)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮(800mg，4.5mmol)、2-环丙基乙酸(600mg，6.0mmol)和DMAP(565mg，4.6mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌混合物16小时。用CH2Cl2稀释混合物并且用水、1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-4-苯甲基-3-(2-环丙基乙酰基)噁唑烷-2-酮。LCMS(方法b)m/z 260.2[M+H]+,tR＝1.05min。[α]23 D+90.6(c＝1.0,MeOH)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.32(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.25 -7.23(m,2H),4.78-4.70(m,1H),4.28-4.19(m,2H),3.36(dd,J＝13.4,3.2Hz,1H),2.97(dd,J＝17.0,6.7Hz,1H),2.89-2.75(m,2H),1.31-1.14(m,1H),0.69-0.59(m,2H),0.31-0.22(m,2H)。
步骤2：在-78℃下将含1M NaHMDS的THF(5.9mL，5.9mmol)逐滴添加至(S)-4-苯甲基-3-(2-环丙基乙酰基)噁唑烷-2-酮(1.0g，3.9mmol)于THF(30mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，添加2-溴乙酸叔丁酯(1.2mL，7.8mmol)并且在-78℃下再搅拌溶液1小时。用饱和NH4Cl水溶液(2mL)处理反应混合物并且使其升温至室温，随后干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到(S)-4-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-环丙基-4-氧代丁酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 374.3[M+H]+,tR＝1.29min。[α]23 D+69.0(c＝1.0,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.38-7.27(m,5H),4.71(td,J＝6.7,3.3Hz,1H),4.22-4.13(m,2H),3.79-3.70(m,1H),3.39(dd,J＝13.4,3.2Hz,1H),2.97(dd,J＝16.8,10.8Hz,1H),2.73(dd,J＝13.4,10.3Hz,1H),2.59(dd,J＝16.8,4.3Hz,1H),1.43(s,9H),1.01-0.89(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.48 -0.40(m,1H),0.35-0.18(m,1H)。
步骤3：在0℃下将过氧化氢(30％，于水中；0.88mL，8.6mmol)继之以含LiOH(0.18g，4.3mmol)的水(1mL)添加至(S)-4-((S)-4-苯甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-环丙基-4-氧代丁酸叔丁酯(0.8g，2.1mmol)于THF(20mL)中的溶液中，并且在0℃下搅拌反应混合物2小时。然后在0℃下将其用饱和NaHSO3水溶液(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理。在减压下蒸馏出THF并且用CH2Cl2洗涤水层，然后冷却至0℃，用4M HCl酸化至pH 2并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-4-(叔丁氧基)-2-环丙基-4-氧代丁酸(int-L7)。LCMS(方法b)m/z 213.2[M-H]-；tR＝0.90min。[α]23 D+51.2(c＝1.0,MeOH)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.12(s,1H),2.53(dd,J＝16.3,9.8Hz,1H),2.40(dd,J＝16.0,5.3Hz,1H),1.87-1.95(m,1H),1.37(s,9H),0.75-0.87(m,1H),0.38-0.49(m,2H),0.29-0.36(m,1H),0.12-0.21(m,1H)。
合成(S)-4-(叔丁氧基)-2-环丁基-4-氧代丁酸(int-L8)
使用与针对合成(S)-4-(叔丁氧基)-2-环丙基-4-氧代丁酸(int-L7)所描述的方法类似的方法，但用2-环丁基乙酸替代2-环丙基乙酸来获得(S)-4-(叔丁氧基)-2-环丁基-4-氧代丁酸(int-L8)。LCMS(方法b)m/z229.3[M+H]+tR＝0.99min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.07(s,1H),2.59-2.51(m,1H),2.39-2.15(m,3H),2.00-1.62(m,6H),1.37(s,9H)。
下表列出了购买的L中间体。
EC型中间体
合成2-异丁酰胺基-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC1)
步骤1：将2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯(Combi blocks，CAS：3829.80-9)(500mg，2.90mmol)和异丁酸(285μL，3.05mmol)、吡啶(1.2mL，14.5mmol)溶解于乙腈(29mL)中，并且添加EDC(1.1g，5.8mmol)，并且在室温下搅拌混合物(白色悬浮液)过夜。添加无水DMF(10mL)、异丁酸(50μL，0.581mmol)和HOBt(736mg，4.36mmol)，并且在室温下再继续搅拌精细悬浮液22小时。浓缩反应混合物，用H2O淬灭并且用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层并且用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩滤液，得到粗固体。将粗产物溶解于CH2Cl2/MeOH(9/1)中，装载于具有isolute的前置柱上并且通过柱色谱法(10-30％乙酸乙酯/环己烷)进行纯化，得到2-异丁酰胺基-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯。LCMS(方法b)m/z243.1[M+H]+,tR＝0.86min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.42(s,1H),3.78(s,3H),2.74(h,J＝6.9Hz,1H),2.54(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：将1M LiOH水溶液(16.5mL，16.5mmol)添加至2-异丁酰胺基-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯(400mg，1.65mmol)于THF(16mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物16小时。在减压下去除THF并且用Et2O洗涤残余物。用HCl酸化水相，并且搅拌所得白色悬浮液30分钟，然后趁冷过滤并且在高真空中干燥，得到2-异丁酰胺基-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC1)。LCMS(方法b)m/z 229.2[M+H]+,tR＝0.62min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.79(s,1H),12.31(s,1H),2.72(h,J＝7.0Hz,1H),2.52(s,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
合成2-(乙基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC2)
步骤1：将2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(1.7g，12.8mmol)添加至2-氯-3-氧代丁酸叔丁酯(2.46g，12.8mmol)于DMF(10mL)中的溶液中，并且在90℃下搅拌溶液3天。冷却至室温后，浓缩反应混合物并且通过柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/环己烷)纯化残余物，得到4-甲基噻唑-2,5-二甲酸5-(叔丁基)酯2-乙酯。LCMS(方法e)m/z 272.1[M+H]+,tR＝1.23min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.38(d,J＝7.1Hz,2H),2.67(s,3H),1.54(s,9H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：在室温下将4-甲基噻唑-2,5-二甲酸5-(叔丁基)酯2-乙酯(500mg，1.84mmol)于2M乙胺的EtOH溶液(27.6mL，55.2mmol)中的溶液搅拌16小时。用乙酸乙酯处理反应混合物并且用饱和NaHCO3和1N HCl洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到2-(乙基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 271.1[M+H]+,tR＝1.14min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.97(t,J＝6.1Hz,1H),3.30-3.23(m,2H),2.66(s,3H),1.53(s,9H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3：在室温下将2-(乙基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸叔丁酯(540mg，1.8mmol)于TFA(15mL)和CH2Cl2(30mL)中的溶液搅拌16小时。浓缩反应混合物并且用Et2O处理。滤出沉淀物，用冷Et2O洗涤并且在真空中干燥，得到2-(乙基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC2)。LCMS(方法b)m/z 215.1[M+H]+,tR＝0.54min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.97(t,J＝6.0Hz,1H),3.30-3.26(m,2H),2.67(s,3H),1.12(q,J＝7.4Hz,3H)(未见酸质子)。
合成2-((2,2-二氟乙基)氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC3)
使用与针对合成2-(乙基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC2)所描述的方法类似的方法，但在步骤2中用含2,2-二氟乙-1-胺的乙醇替代含乙胺的THF来获得2-((2,2-二氟乙基)氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC3)。LCMS(方法b)m/z 251.1[M+H]+,tR＝0.55min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(t,J＝6.3Hz,1H),6.14(tt,J＝55.8,4.0Hz,1H),3.66(tdd,J＝15.3,6.2,4.0Hz,2H),2.69(s,3H)(未见酸质子)。
合成4-甲基-2-(甲基氨甲酰基)噻唑-5-甲酸(int-EC4)
使用与针对合成2-(乙基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC2)所描述的方法类似的方法，但在步骤2中用含甲胺的乙醇替代含乙胺的THF来获得4-甲基-2-(甲基氨甲酰基)噻唑-5-甲酸(int-EC4)。LCMS(方法a)m/z 201.1[M+H]+,tR＝0.45min。
合成2-(异丙基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC5)
使用与针对合成2-(乙基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC2)所描述的方法类似的方法，但在步骤2中用含丙-2-胺的乙醇替代含乙胺的THF来获得2-(异丙基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC5)。LCMS(方法b)m/z 229.2[M+H]+,tR＝0.61min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(d,J＝8.5Hz,1H),4.20-3.96(m,1H),2.68(s,3H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H)。
合成4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC6)
步骤1：向2,4-二氯噻唑-5-甲酸甲酯(10g，47.2mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加1N LiOH水溶液(235mL，235mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将0.1M NaOH水溶液添加至反应混合物中，将其用Et2O萃取。用HCl酸化水相，浓缩并且用Et2O萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2,4-二氯噻唑-5-甲酸。LCMS(方法b)m/z 195.9+197.9[M-H]-,tR＝0.46min。
步骤2：将(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(4.24g，22.2mmol)、Pd(PPh3)4(1.17g，1.0mmol)和2M Na2CO3水溶液(25mL，1.88mmol)添加至2,4-二氯噻唑-5-甲酸(4g，20.20mmol)和DME(150mL)的混合物中。在微波烘箱中于80℃下搅拌反应混合物7小时。用水淬灭反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用浓HCl酸化水相并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。在超声波浴上用水/异丙醇(3/1)湿磨粗物质，并且过滤固体并在高真空中干燥，得到4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC6)。LCMS(方法b)m/z 309.0+311.0[M+H]+,tR＝0.76min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:14.13(s,1H),9.36(s,1H),8.66(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H)。
合成4-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC7)
步骤1：将2-氯乙酸乙酯(4.77mL，32.7mmol)添加至6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺(5.0g，24.25mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中，并且在95℃下将混合物加热至回流持续36小时。冷却至室温后，滤出所得悬浮液并且在真空中干燥，得到4-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸乙酯。浓缩滤液，然后用少量EtOH湿磨，趁冷滤出并且在真空中干燥，得到更多的4-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸乙酯。LCMS(方法b)m/z317.1[M+H]+,tR＝1.25min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(s,1H),8.64(d,J＝7.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.74(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：在室温下将含LiOH的H2O(24.66mL，24.66mmol)添加至4-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸乙酯(5.2g，16.44mmol)于乙醇(110mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌混合物1.5小时。去除溶剂，然后用水处理残余物，然后用2N HCl酸化溶液。滤出所得悬浮液并且在真空中干燥固体，得到4-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC7)。LCMS(方法b)m/z 289.1[M+H]+,tR＝0.86min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.67(s,1H),9.31(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),2.71(s,3H)。
合成4-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酸(int-EC8)
步骤1：将3-甲基异噁唑-5-甲腈(1g，9.25mmol)添加至氢硫化钠(70％，于H2O中)(1.48g，18.50mmol)和MgCl2(0.88g，9.25mmol)于DMF(10mL)中的溶液中，然后在20℃下搅拌溶液1小时。将乙酸乙酯和水添加至反应混合物中，然后用乙酸乙酯洗涤水相。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到3-甲基异噁唑-5-硫代甲酰胺。LCMS(方法e)m/z 143.1[M+H]+,tR＝0.52min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.21(s,1H),9.83(s,1H),6.95(s,1H),2.27(s,3H)。
步骤2：将3-甲基异噁唑-5-硫代甲酰胺(0.858g，5.19mmol)添加至2-氯-3-氧代丁酸叔丁酯(1g，5.19mmol)于t-BuOH(20mL)中的溶液中，并且在90℃下搅拌反应混合物16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物并且通过柱色谱法(0-40％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗产物，得到4-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯。LCMS(方法e)m/z 281.2[M+H]+,tR＝1.35min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.15(s,1H),2.68(s,3H),2.33(s,3H),1.55(s,9H)。
步骤3：将TFA(5mL)添加至4-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯(440mg，1.57mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中。然后在室温下搅拌溶液2小时。浓缩反应混合物，得到4-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酸(int-EC8)。LCMS(方法e)m/z225.1[M+H]+,tR＝0.62min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.76(s,1H),7.14(s,1H),2.69(s,3H),2.33(s,3H)。
合成4-氯-2-(异丙基氨甲酰基)噻唑-5-甲酸(int-EC9)
步骤1：将乙二醇(4.6mL，82mmol)和p-TsOH(260mg，1.37mmol)添加至2,4-二氯噻唑-5-甲醛(5.0g，27.5mmol)于甲苯(60mL)中的溶液中，并且在回流下搅拌混合物5小时。将反应物冷却至室温，倾倒至20％ Na2CO3(120mL)中并且用乙酸乙酯萃取溶液两次。用H2O和盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(10％乙酸乙酯/环己烷)纯化残余物，得到2,4-二氯-5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑。LCMS(方法b)m/z 228.0[M+H]+,tR＝0.96min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.05(s,1H),4.08-4.01(m,2H),4.00-3.93(m,2H)。
步骤2：在-78℃下将正丁基锂(1.6M己烷溶液，8.7mL，13.9mmol)添加至2,4-二氯-5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑(3.0g，13.27mmol)于THF(20mL)中的溶液中，并且在-78℃下搅拌混合物20分钟。然后引入固体二氧化碳(20g)，并且使反应混合物逐渐升温至室温并在室温下搅拌16小时。浓缩所得悬浮液并且将粗产物悬浮于乙酸乙酯中，并且通过过滤收集固体，获得4-氯-5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑-2-甲酸。LCMS(方法b)m//z＝236.2[M+H]+,tR＝0.39min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.98(s,1H),4.09-4.00(m,2H),4.00-3.90(m,2H)(未见COOH质子)。
步骤3：将丙-2-胺(1.2mL，14.0mmol)和EDC(3.65g，19.10mmol)添加至4-氯-5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑-2-甲酸(3.0g，12.73mmol)、HOBt(2.43mg，15.28mmol)和Et3N(2.3mL，16.55mmol)于CH2Cl2(120mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌悬浮液过夜。浓缩反应混合物并且用乙酸乙酯和1N HCl处理。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到4-氯-5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-异丙基噻唑-2-甲酰胺。LCMS(方法b)m/z 277.1[M+H]+,tR＝0.94min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.12(s,1H),4.15-3.94(m,5H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤4：在室温下将6M HCl(3.0mL，18.07mmol)添加至4-氯-5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-N-异丙基噻唑-2-甲酰胺(1.0g，3.61mmol)于Et2O(36.0mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌溶液16小时。然后用饱和NaHCO3将混合物的pH调节至7-8并且分离有机层。用Et2O萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到4-氯-5-甲酰基-N-异丙基噻唑-2-甲酰胺。LCMS(方法b)m//z＝233.2[M+H]+,tR＝0.86min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.01(s,1H),9.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.24-3.94(m,1H),1.19(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤5：将氨基磺酸(815mg，8.38mmol)和NaClO2(947mg，8.38mmol)于水(5mL)中的混合物添加至4-氯-5-甲酰基-N-异丙基噻唑-2-甲酰胺(1.3g，2.15mmol)于THF(33mL)和水(18mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物16小时。用H2O淬灭反应物并且用Et2O萃取混合物两次。合并有机层并且用0.5M NaOH洗涤。用浓HCl酸化含有产物的水相，并且在冰浴中搅拌所得精细悬浮液30分钟，随后滤出固体并且在高真空中干燥，得到4-氯-2-(异丙基氨甲酰基)噻唑-5-甲酸(int-EC9)。LCMS(方法b)m//z＝249.1[M+H]+,tR＝0.52min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.14(s,1H),8.97(d,J＝8.3Hz,1H),4.28-3.95(m,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H)
合成2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC10)
将碳酸铯(550mg，1.689mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(130mg，0.619mmol)和2-氯-4-甲基噻唑-5-甲酸(100mg，0.563mmol)于THF(2.6mL)和水(1.1mL)中的混合物用氩气吹扫5分钟。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(46.0mg，0.056mmol)，并且在微波烘箱中于80℃下加热所得溶液1小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物并且使用制备型HPLC纯化残余物，得到固体，将其溶解于CH2Cl2(10mL)中并且用饱和NaHCO3(10mL)处理。用CH2Cl2萃取水相，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC10)。LCMS(方法b)m/z 226.1[M+H]+；tR＝0.63min,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.29(s,1H),6.84-6.77(m,1H),4.25(d,J＝2.9Hz,2H),3.80(t,J＝5.4Hz,2H),2.60(s,3H),2.59-2.55(m,2H)。
合成4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)噻唑-5-甲酸(int-EC11)
步骤1：将碳酸铯(615mg，1.89mmol)、环戊-1-烯-1-基硼酸(116mg，1.04mmol)和2,4-二氯噻唑-5-甲酸甲酯(200mg，0.94mmol)于THF(2.4mL)和水(2.4mL)中的混合物用氩气吹扫5分钟，随后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(77mg，0.094mmol)，并且在微波中于80℃下加热所得混合物1小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物并且使用制备型HPLC纯化残余物。将所获得的固体溶解于CH2Cl2(10mL)中并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理。用CH2Cl2萃取水相，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)噻唑-5-甲酸甲酯。M/z 244.1[M+H]+；tR＝1.23min(LCMS条件b),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.91-6.82(m,1H),3.83(s,3H),2.77-2.68(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.06-1.94(m,2H)。
步骤2：将2M LiOH(水溶液)(0.42mL，0.84mmol)添加至4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)噻唑-5-甲酸甲酯(195mg，0.80mmol)于MeOH/THF/H2O的1:1:1混合物(8mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌混合物20小时。然后浓缩混合物并且未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：在室温下向4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)噻唑-5-甲酸锂(190mg，0.81mmol)于MeOH(8.064m)中的搅拌溶液中一次性添加NaBH4(153mg，4.03mmol)，并且在室温下搅拌所得溶液1小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中并且用1N HCl(10mL)处理。用CH2Cl2萃取水相，并且将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到不可分离的环戊烯基和环戊基化合物的2:1混合物。环戊烯基：M/z 230.1[M+H]+；tR＝0.81min LCMS(方法b)，环戊基：M/z 232.1[M+H]+；tR＝0.83min LCMS(方法b)。
合成2-(异噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC12)
步骤1：将异噁唑-5-硫代甲酰胺(0.665g，5.19mmol)添加至2-氯-3-氧代丁酸叔丁酯(1g，5.19mmol)于t-BuOH(10mL)中的溶液中，并且在90℃下搅拌混合物16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物并且通过柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗物质，得到2-(异噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸叔丁酯。LCMS(方法a)m/z 267.3[M+H]+,tR＝1.28min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),2.69(s,3H),1.55(s,9H)。
步骤2：将TFA(3mL)添加至2-(异噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸叔丁酯(300mg，1.126mmol)于CH2Cl2(6mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌溶液16小时。然后浓缩反应混合物，得到2-(异噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC12)。LCMS(方法a)m/z 211.2[M+H]+,tR＝0.52min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.78(s,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),2.70(s,3H)。
合成4-氯-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC13)
步骤1：将氨基磺酸(4.0g，41.2mmol)和NaClO2(4.66g，4.66mmol)于水(2mL)中的混合物添加至2,4-二氯噻唑-5-甲醛(5g，27.5mmol)于THF(150mL)和水(100mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物16小时。用H2O淬灭反应物并且用Et2O萃取。用0.5M NaOH洗涤合并的有机层。然后用浓HCl酸化水相并且用Et2O萃取溶液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。在高真空中干燥残余物，得到2,4-二氯噻唑-5-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(方法b)m/z 196.0[M+H]+,tR＝0.46min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 14.20(s,1H)。
步骤2：在室温下将Pd(PPh3)4(146mg，0.126mmol)添加至(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(427mg，2.65mmol)、2M Na2CO3(4.4mL，8.8mmol)和2,4-二氯噻唑-5-甲酸(500mg，2.52mmol)于DME(13mL)中的脱气混合物中，并且在80℃下加热混合物5小时。冷却后，用水处理反应混合物并且用乙酸乙酯洗涤。用浓HCl酸化水相并且趁冷滤出白色沉淀物，得到4-氯-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC13)。LCMS(方法b)m/z 271.2[M+H]+,tR＝0.71min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.88(s,1H),8.83(d,J＝2.5Hz,1H),8.26(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(s,3H)。
合成4-氯-2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC14)
使用与针对合成4-氯-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC13)所描述的方法类似的方法，但用2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶替代(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸来获得4-氯-2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC14)。LCMS(方法b)m/z 307.0[M+H]+,tR＝0.77min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.02(s,1H),8.90(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.79(t,J＝72.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H)。
合成4-氯-2-环丙基噻唑-5-甲酸(int-EC15)
将NaOH(13.78mL，13.78mmol)添加至4-氯-2-环丙基噻唑-5-甲酸甲酯(1g，4.59mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌溶液1小时。在减压下去除MeOH并且用CH2Cl2洗涤剩余溶液。用1N HCl酸化水相并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到4-氯-2-环丙基噻唑-5-甲酸(int-EC15)。LCMS(方法e)m/z 204.0[M+H]+,tR＝0.57min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.62(s,1H),2.49-2.40(m,1H),1.28-1.15(m,2H),1.11-0.97(m,2H)。
合成4-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-甲酸(int-EC16)
使用与针对合成4-氯-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC13)所描述的方法类似的方法，但用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑替代(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸来获得4-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-甲酸(int-EC16)。LCMS(方法b)m/z 279.9[M+H]+,tR＝0.61min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.87(s,1H),8.26(s,1H),7.85(t,J＝58.8Hz,1H)。
合成4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-甲酸(int-EC17)
在室温下将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(124mg，0.151mmol)添加至碳酸铯(1.48g，4.54mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(350mg，1.666mmol)和2,4-二氯噻唑-5-甲酸(300mg，1.515mmol)于THF(7.07mL)和水(3.03mL)中的脱气混合物中，然后在微波烘箱中于80℃下加热所得悬浮液1小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物并且使用制备型HPLC纯化粗产物。在减压下浓缩HPLC级分，得到白色固体，将其溶解于CH2Cl2(10mL)中并且用饱和NaHCO3溶液(10mL)稀释。分离水相并且用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机级分干燥(MgSO4)，然后在减压下浓缩，得到4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-甲酸(int-EC17)。LCMS(方法b)m/z 246.1[M+H]+,tR＝0.59min。
合成4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-甲酸(int-EC18)
使用与针对合成4-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC7)所描述的方法类似的方法，但用四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺替代6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺来获得4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-甲酸(int-EC18)。LCMS(方法b)m/z228.1[M+H]+,tR＝0.60min。
合成4-氯-2-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC19)
使用与针对合成4-氯-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC13)的步骤2中所描述的方法类似的方法，但用2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷替代(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸，用Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2替代Pd(PPh3)4并且使用二噁烷作为溶剂来获得4-氯-2-甲基噻唑-5-甲酸(int-EC19)。LCMS(方法e)m/z 177.9[M+H]+,tR＝0.38min。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 13.69(s,1H),2.67(s,3H)。
下表列出了购买的甲酸EC型中间体。
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合成N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)异丁酰胺(int-EC38)
步骤1：将二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(9.0mL，40.7mmol)和Et3N(4.2mL，30.0mmol)添加至3-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(5.0g，27.2mmol)于叔丁醇(90mL)中的溶液中，并且在95℃下搅拌反应混合物3小时。冷却后，浓缩反应混合物并且用水和乙酸乙酯处理残余物。用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(20-70％乙酸乙酯/环己烷)进行纯化，得到5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。LCMS(方法b)m/z 256.2[M+H]+,tR＝0.78min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.51(s,1H),6.53(s,1H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),1.46(s,9H)。
步骤2：将含1M LiOH的H2O(25mL，24.14mmol)添加至5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(3.0g，11.75mmol)于THF(45mL)中的悬浮液中，并且在室温下搅拌混合物2小时。蒸发THF并且用水和乙酸乙酯处理残余物。用浓HCl酸化水相并且搅拌所得白色悬浮液30分钟，然后趁冷滤出并且在高真空下干燥，得到5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸。LCMS(方法b)m/z242.2[M+H]+,tR＝0.61min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.50(s,1H),9.43(s,1H),6.45(s,1H),3.70(s,3H),1.46(s,9H)。
步骤3：将DPPA(0.95mL，4.29mmol)和Et3N(0.44mL，3.15mmol)添加至5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(690mg，2.86mmol)于苯甲醇(9.0mL)中的溶液中，并且在95℃下搅拌反应混合物3小时。冷却至室温后，用水和乙酸乙酯处理反应混合物并且用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(10-50％乙酸乙酯/环己烷)进行纯化，得到(1-甲基-1H-吡唑-3,5-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 347.3[M+H]+,tR＝0.98min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.83(s,1H),9.25(s,1H),7.43-7.37(m,4H),7.36-7.27(m,1H),6.14(s,1H),5.11(s,2H),3.50(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤4：使用H cube(全H2，Pd/C筒，30℃，1小时)氢化含(1-甲基-1H-吡唑-3,5-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(480mg，1.39mmol)的MeOH(25mL)。然后浓缩溶液，得到粗产物，将其用0.5M HCl和乙酸乙酯处理。用浓NaOH使水相呈碱性并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 213.4[M+H]+,tR＝0.55min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(s,1H),5.28(s,1H),4.39(s,2H),3.36(s,3H),1.44(s,9H)。
步骤5：在室温下将吡啶(171μl，2.12mmol)和EDC(162mg，0.848mmol)添加至(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.424mmol)和异丁酸(44μl，0.466mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。在室温下搅拌18小时后，用水处理反应混合物，并且浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 283.5[M+H]+,tR＝0.77min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.10(s,1H),9.23(s,1H),6.32(s,1H),3.52(s,3H),2.62-2.52(m,1H),1.46(s,9H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤6：将含4M HCl的二噁烷(1.24mL，4.96mmol)添加至(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.248mmol)于CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物1小时。然后浓缩反应混合物，并且将油性残余物溶解于CH2Cl2中并浓缩，溶解于Et2O中并浓缩，得到N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)异丁酰胺(int-EC38)。LCMS(方法b)m/z 183.2[M+H]+,tR＝0.39min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.25(s,1H),5.50(s,1H),3.93(s,3H),2.69-2.57(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
合成5-氨基-4-氯-N-异丙基噻唑-2-甲酰胺(int-EC39)
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步骤1：在室温下将二苯基磷酰基叠氮化物(1.75mL，7.84mmol)和Et3N(0.80mL，5.75mmol)添加至4-氯-2-(异丙基氨甲酰基)噻唑-5-甲酸(int-EC9，1.30g，5.23mmol)于叔丁醇(17mL)中的溶液中，并且在95℃下搅拌反应混合物3小时。冷却至室温后，蒸发溶剂并且用水和乙酸乙酯处理反应混合物。用乙酸乙酯萃取水相，并且用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(10-20％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗产物，得到(4-氯-2-(异丙基氨甲酰基)噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 320.2[M+H]+,tR＝1.09min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.60(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.31-3.92(m,1H),1.50(s,9H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤2：在室温下将含4M HCl的二噁烷(19mL，78mmol)添加至(4-氯-2-(异丙基氨甲酰基)噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g，3.91mmol)于CH2Cl2(39mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌溶液16小时。浓缩反应混合物，然后将油性残余物溶解于CH2Cl2中并浓缩，溶解于Et2O中并浓缩，得到5-氨基-4-氯-N-异丙基噻唑-2-甲酰胺(int-EC39)。LCMS(方法b)m/z220.2[M+H]+,tR＝0.73min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(s,2H),4.10-3.90(m,1H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H)。
合成5-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC40)
步骤1：在室温下将EDC(574mg，3mmol)添加至5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(参见合成int-EC38的步骤2)(121mg，0.5mmol)、2,2-二氟乙胺(0.042mL，0.6mmol)、Et3N(0.090mL，0.65mmol)和HOBT(81mg，0.6mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物48小时。然后用饱和NaHCO3和水洗涤混合物，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(10-50％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗产物，得到(3-((2,2-二氟乙基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 305.3[M+H]+,tR＝0.78min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.03(t,J＝6.0Hz,1H),6.64(s,1H),6.15(s,1H),5.91(tt,J＝56.1,4.2Hz,1H),3.85-3.70(m,5H),1.50(s,9H)。
步骤2：在室温下将含4M HCl的二噁烷(1.3mL，5.2mmol)添加至(3-((2,2-二氟乙基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(79mg 0.26mmol)于CH2Cl2(2.6mmol)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩悬浮液，得到5-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC40)。LCMS(方法b)m/z 205.2[M+H]+,tR＝0.39min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.23(t,J＝6.2Hz,1H),6.05(t,J＝56.3Hz,1H),5.78(s,1H),3.60-3.56(m,8H)。
合成5-氨基-N-异丙基-4-甲基噻唑-2-甲酰胺(int-EC41)
使用与针对合成5-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC40)所描述的方法类似的方法，但用5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基噻唑-2-甲酸替代5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸并且用丙-2-胺替代2,2-二氟乙胺来获得5-氨基-N-异丙基-4-甲基噻唑-2-甲酰胺(int-EC41)。LCMS(方法b)m/z 200.2[M+H]+,tR＝0.62min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(s,3H),4.10-3.92(m,1H),2.16(s,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H)。
注意：使用以下程序获得5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基噻唑-2-甲酸：
步骤1：在室温下将TFA(5.1mL，66.3mmol)添加至4-甲基噻唑-2,5-二甲酸5-(叔丁基)酯2-乙酯(参见合成int-EC2的步骤1)(0.9g，3.32mmol)于CH2Cl2(33mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物2小时。然后浓缩反应溶液，并且将油性残余物溶解于CH2Cl2中，浓缩，用Et2O溶解并且在高真空下浓缩，得到2-(乙氧羰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸。LCMS(方法b)m/z 216.1[M+H]+,tR＝0.55min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.87(s,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.68(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：将DPPA(1.10mL，5.02mmol)和三乙胺(513μl，3.68mmol)添加至2-(乙氧羰基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.72g，3.35mmol)于叔丁醇(12mL)中的溶液中，并且在95℃下搅拌反应混合物3小时。冷却至室温后，去除溶剂，用水处理残余物并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(20-40％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗产物，得到5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基噻唑-2-甲酸乙酯。LCMS(方法b)m/z 287.2[M+H]+,tR＝1.00min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.49(s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.36(s,3H),1.50(s,9H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：将含1M LiOH的H2O(10mL，10mmol)添加至5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基噻唑-2-甲酸乙酯(0.60g，2.1mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中，并且在室温下搅拌混合物7小时。然后去除THF，并且用水处理残余物并用乙酸乙酯洗涤。用浓HCl酸化水相并且搅拌所得白色悬浮液30分钟，随后趁冷滤出并且在高真空下干燥，得到5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基噻唑-2-甲酸。LCMS(方法b)m/z 259.2[M+H]+,tR＝0.62min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.37(s,1H),10.35(s,1H),2.34(s,3H),1.50(s,9H)。
合成5-氨基-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC42)
使用与针对合成5-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC40)所描述的方法类似的方法，但用丙-2-胺替代2,2-二氟乙胺来获得5-氨基-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC42)。LCMS(方法b)m/z 183.1[M+H]+,tR＝0.46min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.55(s,3H),5.85(s,1H),4.09-3.93(m,1H),3.60(s,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,6H)。
合成5-氨基-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC43)
使用与针对合成5-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC40)所描述的方法类似的方法，但用2,2,2-三氟乙胺替代2,2-二氟乙胺来获得5-氨基-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC43)。LCMS(方法b)m/z 223.2[M+H]+,tR＝0.48min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.38(t,J＝6.7Hz,1H),5.72(s,1H),3.94-3.91(m,5H),3.59(s,3H)。
合成N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯甲酰胺(int-EC44)
使用与针对合成N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)异丁酰胺(int-EC38)所描述的方法类似的方法，但用2-氟苯甲酸替代异丁酸(步骤5)来获得N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氟苯甲酰胺(int-EC44)。LCMS(方法b)m/z 235.2[M+H]+,tR＝0.54min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.54(s,1H),8.92(d,J＝5.6Hz,1H),8.10-8.02(m,1H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.69-7.59(m,1H),5.70(s,1H),3.59(s,3H),3.57(s,3H)。
合成N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(int-EC45)
步骤1：使用H cube(10％ Pd/C，全H2条件，30℃)氢化1-甲基-3,5-二硝基-1H-吡唑(1.0g，5.81mmol)于MeOH(110mL)中的溶液。然后浓缩溶液，得到1-甲基-1H-吡唑-3,5-二胺，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(方法b)m/z 113.1[M+H]+,tR＝0.68min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.86(s,2H),4.57(s,1H),4.11(s,2H),3.25(s,3H)。
步骤2：在室温下将EDC(512mg，2.68mmol)添加至1-甲基-1H-吡唑-3,5-二胺(150mg，1.338mmol)、2,2,3,3,3-五氟丙酸(139μL，1.34mmol)和吡啶(539μL，6.69mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物18小时。然后用水处理反应物并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(40-80％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗产物，得到N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(int-EC45)。LCMS(方法b)m/z 259.1[M+H]+,tR＝0.64min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(s,1H),5.64(s,1H),5.35(s,2H),3.47(s,3H)。
合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)
步骤1：在微波烘箱中于100℃下将3-环丙基异噁唑-5-甲酸(1.0g，6.53mmol)于含1.25M HCl的MeOH(15mL，18.75mmol)中的混合物加热40分钟。冷却至室温后，去除溶剂，并且将残余物溶解于MeOH中并去除溶剂。重复此过程三次后，获得3-环丙基异噁唑-5-甲酸甲酯。LCMS(方法b)m/z 168.1[M+H]+,tR＝0.84min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.09(d,J＝1.2Hz,1H),3.87(s,3H),2.16-2.00(m,1H),1.11-0.99(m,2H),0.90-0.77(m,2H)。
步骤2：在-78℃下将乙腈(0.687mL，13.16)添加至含1.6M n-BuLi的己烷溶液(8.23mL，13.16mmol)的THF(25mL)中。在-78℃下搅拌反应混合物20分钟后，在-78℃下逐滴添加3-环丙基异噁唑-5-甲酸甲酯(1.1g，6.58mmol)于THF(25mL)中的溶液。然后在-78℃下搅拌反应混合物2小时，随后在-78℃下通过添加2N HCl水溶液淬灭。然后将其用乙酸乙酯和2N HCl处理并且用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-3-氧代丙腈。LCMS(方法b)m/z 175.1[M-H]-,tR＝0.73min。
步骤3：在回流下将3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-3-氧代丙腈(1.2g，6.81mmol)和甲肼(1.0mL，19.10mmol)于EtOH(60mL)中的溶液搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物并且再溶解于EtOH中。然后将其蒸发至干。通过柱色谱法(0-100％含有2％(3.5M NH3，于甲醇中)的乙酸乙酯/环己烷)纯化粗产物，得到3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)。LCMS(方法b)m/z 205.1[M+H]+,tR＝0.65min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.32(s,1H),5.64(s,1H),5.44(s,2H),3.57(s,3H),2.05-1.92(m,1H),1.06-0.96(m,2H),0.85-0.75(m,2H)。
合成1-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC47)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤2-3中所描述的方法类似的方法，但用6-(三氟甲基)烟酸甲酯替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸酯(步骤2)来获得1-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC47)。LCMS(方法b)m/z 243.1[M+H]+,tR＝0.75min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),5.90(s,1H),5.46(s,2H),3.61(s,3H)。
应注意，使用以下程序获得6-(三氟甲基)烟酸甲酯：
在0℃下将2M三甲基硅烷基重氮甲烷于己烷中的溶液(32.7mL，65.4mmol)添加至6-(三氟甲基)烟酸(5.0g，26.2mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物1小时后，浓缩反应混合物，用水处理并且用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。通过柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗产物，得到6-(三氟甲基)烟酸甲酯。LCMS(方法b)m/z 206.0[M+H]+,tR＝0.93min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),3.94(s,3H)。
合成4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-胺(int-EC48)
步骤1：将1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(578mg，2.78mmol)、Pd(PPh3)4(146mg，0.126mmol)、2M Na2CO3(4.4mL，8.8mmol)和2,4-二氯噻唑-5-甲酸(int-EC13，步骤1，500mg，2.52mmol)于DME(13mL)中的混合物加热至80℃持续5小时。冷却至室温后，用水处理反应混合物并且用乙酸乙酯洗涤。用浓HCl酸化水相并且趁冷滤出白色沉淀物，得到4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-甲酸。LCMS(方法b)m/z243.9[M+H]+,tR＝0.52min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.84(s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H)。
步骤2：在室温下将DPPA(515μL，2.34mmol)和三乙胺(261μL，1.87mmol)添加至4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-甲酸(380mg，1.56mmol)于叔丁醇(12mL)中的溶液中，并且在95℃下搅拌反应混合物3小时。冷却至室温后，去除溶剂，并且用水处理残余物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(10-30％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗产物，得到(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 315.2[M+H]+,tR＝1.01min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.22(s,1H)7.83(d,J＝2.2Hz,1H)6.68(d,J＝2.3Hz,1H)3.90(s,3H)1.49(s,9H)。
步骤3：在室温下将含4M HCl的二噁烷(7.6mL，30.5mmol)添加至(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.27mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物18小时，随后将其冷却至0℃。滤出固体，用Et2O洗涤并且在高真空中干燥，得到4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-胺(int-EC48)。LCMS(方法b)m/z215.2[M+H]+,tR＝0.61min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.75(d,J＝2.20Hz,1H)6.55(d,J＝2.20Hz,1H)6.37(s,3H)3.85(s,3H)。
合成1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC49)
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使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤2-3中所描述的方法类似的方法，但在步骤2中用5-甲基烟酸甲酯替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸酯来获得1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC49)。LCMS(方法b)m/z 189.1[M+H]+,tR＝0.38min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),8.26(s,1H),7.82(s,1H),5.75(s,1H),5.34(s,2H),3.57(s,3H),2.30(s,3H)。
合成N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氟苯甲酰胺(int-EC50)
使用与针对合成N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)异丁酰胺(int-EC38)所描述的方法类似的方法，但用2,3-二氟苯甲酸替代异丁酸(步骤5)来获得N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氟苯甲酰胺(int-EC50)。LCMS(方法b)m/z 253.1[M+H]+,tR＝0.58min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.52(s,1H),8.92(d,J＝5.7Hz,1H),8.12-7.99(m,1H),7.75-7.57(m,1H),5.74(s,1H),3.58(s,3H),3.57(s,3H)。
合成(S)-5-氨基-N-(1-氟丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC51)
使用与针对合成5-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC40)所描述的方法类似的方法，但用(S)-1-氟丙-2-胺(步骤3)替代2,2-二氟乙胺来获得(S)-5-氨基-N-(1-氟丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC51)。LCMS(方法b)m/z201.2[M+H]+,tR＝0.42min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.77(d,J＝8.5Hz,1H),5.74(s,1H),5.16(s,3H),4.53-4.10(m,3H),3.58(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。
合成2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻唑-5-胺(int-EC52)
步骤1：在0℃下将二碳酸二叔丁酯(2.237mL，9.63mmol)于甲醇(20mL)中的溶液逐滴添加至4-甲基-1,3-噻唑-5-胺(1.0g，8.76mmol)和三乙胺(3.66mL，26.3mmol)于甲醇(50mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。去除溶剂后，将残余物溶解于CH2Cl2中，并且用水和饱和NaHCO3洗涤溶液，干燥(MgSO4)并浓缩。通过柱色谱法(5-30％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗产物，得到(4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z215.1[M+H]+,tR＝0.81min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.74(s,1H),8.54(s,1H),2.26(s,3H),1.47(s,9H)。
步骤2：在室温下将NBS(0.640g，3.59mmol)添加至(4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(0.70g，3.27mmol)于CH2Cl2(35mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物1小时。然后浓缩反应混合物并且通过柱色谱法(5-20％乙酸乙酯/环己烷)纯化残余物，得到(2-溴-4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 293.0[M+H]+,tR＝1.08min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.23(s,1H),2.24(s,3H),1.47(s,9H)。
步骤3：在室温下将PdCl2dppf(52.4mg，0.072mmol)添加至(2-溴-4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.239mmol)、(5-氟吡啶-3-基)硼酸(33.6mg，0.239mmol)和碳酸铯(389mg，1.194mmol)于DMF(2.5mL)中的脱气混合物中，然后在微波烘箱中于100℃下加热混合物30分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并且经硅藻土塞过滤。通过制备型HPLC(Waters X-Bridge C18 OBD，5μm，30*100mm，洗脱剂A：H2O+7.3mM NH4OH，B：CH3CN+7.3mM NH4OH，梯度：在12.5分钟内20％至99％ B保持2.5分钟，流速45mL/min)纯化粗产物，得到(2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 310.1[M+H]+,tR＝1.07min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.97-8.92(m,1H),8.50-8.44(m,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(s,1H),2.44(s,3H),1.56(s,9H)。
步骤4：用含4M HCl的二噁烷(3mL，12mmol)处理(2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.065mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。然后浓缩混合物，得到2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻唑-5-胺(int-EC52)。LCMS(方法b)m/z210.0[M+H]+,tR＝0.67min。
合成1-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC53)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤3中所描述的方法类似的方法，但用3-(5-甲基异噁唑-3-基)-3-氧代丙腈替代3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-3-氧代丙腈来获得1-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC53)。LCMS(方法b)m/z 179.0[M+H]+,tR＝0.52min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.38(s,1H),5.64(s,1H),5.37(s,2H),3.57(s,3H),2.40(s,3H)。
合成3-(5-乙基异噁唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC54)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤2-3中所描述的方法类似的方法，但用5-乙基异噁唑-3-甲酸乙酯替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸甲酯(步骤2)来获得3-(5-乙基异噁唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC54)。LCMS(方法b)m/z193.1[M+H]+,tR＝0.64min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.41(t,J＝0.9Hz,1H),5.66(s,1H),5.39(s,2H),3.58(s,3H),2.76(qd,J＝7.6,0.9Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,16H)。
合成1-乙基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC55)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤2-3中所描述的方法类似的方法，但用6-(三氟甲基)烟酸甲酯替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸甲酯(步骤2)并且用乙肼替代甲肼(步骤3)来获得1-乙基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC55)。LCMS(方法b)m/z 257.1[M+H]+,tR＝0.83min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),5.89(s,1H),5.44(s,2H),3.97(q,J＝7.9,7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
应注意，使用针对合成1-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC47)所描述的程序来获得6-(三氟甲基)烟酸甲酯。
合成1-乙基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC56)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤2-3中所描述的方法类似的方法，但用3-(呋喃-2-基)-3-氧代丙腈替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸甲酯(步骤2)并且用乙肼替代甲肼(步骤3)来获得1-乙基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC56)。LCMS(方法b)m/z 178.1[M+H]+,tR＝0.59min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(s,1H),6.54-6.44(m,2H),5.51(s,1H),5.27(s,2H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。
合成3-(3-乙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC57)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)所描述的方法类似的方法，但用3-乙基异噁唑-5-甲酸替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸(步骤1)来获得3-(3-乙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC57)。LCMS(方法b)m/z193.1[M+H]+,tR＝0.62min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.50(s,1H),5.67(s,1H),5.44(s,2H),3.58(s,3H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。
合成3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC58)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)所描述的方法类似的方法，但用5-氟吡啶甲酸替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸(步骤1)来获得3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC58)。LCMS(方法b)m/z 193.1[M+H]+,tR＝0.54min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.48(d,J＝2.9Hz,1H),7.84(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),7.66(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.82(s,1H),5.32(s,2H),3.58(s,3H)。
合成3-氯-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(int-EC59)
步骤1：在室温下将浓HCl(14.5mL)添加至4-硝基-1H-吡唑(2.0g，17.7mmol)于EtOH(24mL)中的混合物中，并且在搅拌同时，将混合物用氩气吹扫10分钟。然后添加Pd/氧化铝(113mg)，继而缓慢添加三乙基硅烷(11.3mL，70.7mmol)。然后在室温下搅拌混合物16小时。然后经硅藻土塞过滤混合物并且分离两相混合物。借助于将乙腈数次添加至混合物中来浓缩下层相直至获得固体。然后，将固体悬浮于乙腈中并滤出。用乙腈洗涤并在高真空中干燥后，获得呈HCl盐形式的3-氯-1H-吡唑-4-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.50(s,3H),8.02(s,1H),7.74(s,1H)。
步骤2：在室温下将Boc2O(3.74g，17.1mmol)添加至3-氯-1H-吡唑-4-胺(2.4g，15.6mmol)和NaHCO3(2.88g，34.3mmol)于THF(28mL)/H2O(2.8mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌混合物16小时。然后用水和乙酸乙酯处理混合物并且用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状物。用环己烷处理并短暂加热后，形成悬浮液，将其滤出，用环己烷洗涤并干燥，得到(3-氯-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b):m/z 218.2[M+H]+,tR＝0.75min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.89(s,1H),7.64(s,1H),6.25(s,1H),1.42(s,9H)
步骤3：用N,N'-二甲基乙二胺(331mg，3.75mmol)处理含(3-氯-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(408mg，1.5mmol)、5-碘-2-(三氟甲基)吡啶(491mg，1.8mmol)、K3PO4(637mg，3mmol)和CuCl(30mg，0.3mmol)的无水乙腈(6mL)，并且在75℃下加热混合物1.5小时。冷却至室温后，经硅藻土塞过滤混合物并且用乙腈洗涤。然后浓缩滤液，再溶解于乙腈(10mL)中并且用水(20mL)处理以获得固体，将其滤出并且用水洗涤。然后将固体溶解于乙酸乙酯中并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(10-20％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗产物，得到(3-氯-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 363.1[M+H]+,tR＝1.23min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.05(s,1H),8.42(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.38(s,1H),1.55(s,9H)。
步骤4：用TFA(0.91mL，11.8mmol)处理含(3-氯-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.91mmol)的CH2Cl2(0.91mL)，并且在室温下搅拌混合物3小时。然后用CH2Cl2稀释反应混合物并且用饱和NaHCO3处理。用CH2Cl2萃取水相，并且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3-氯-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(int-EC59)。LCMS(方法b)m/z 263.1[M+H]+,tR＝0.90min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(d,J＝2.6Hz,1H),8.31(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(s,2H)。
合成N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)特戊酰胺(int-EC60)
使用与针对合成N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)异丁酰胺(int-EC38)所描述的方法类似的方法，但用特戊酸替代异丁酸(步骤5)来获得N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)特戊酰胺(int-EC60)。LCMS(方法b)m/z 197.2[M+H]+,tR＝0.48min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.88(s,1H),5.60(s,1H),3.57(s,3H),3.56(s,3H),1.22(s,9H)。
合成1-甲基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC61)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤2-3中所描述的方法类似的方法，但用3-甲基异噁唑-5-甲酸甲酯替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸甲酯(步骤2)来获得1-甲基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC61)。LCMS(方法b)m/z179.1[M+H]+,tR＝0.51min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.46(s,1H),5.69(s,1H),3.59(s,3H),2.24(s,3H)。(未见NH2)。
合成5-氨基-N-异丙基噻唑-2-甲酰胺(int-EC62)
使用与针对合成5-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC40)所描述的方法类似的方法，但用5-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-2-甲酸替代5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸并且用丙-2-胺替代2,2-二氟乙胺来获得5-氨基-N-异丙基噻唑-2-甲酰胺(int-EC62)。LCMS(方法b)m/z 186.1[M+H]+,tR＝0.54min。
合成3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(int-EC63)
步骤1：向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.0g，7.87mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(2.253g，11.80mmol)、Cu(OAc)2(0.471g，2.36mmol)和吡啶(0.255mL，3.15mmol)，并且在100℃下于氧气气氛下搅拌溶液24小时。冷却至室温后，蒸发DMF，并且将残余物于乙酸乙酯中稀释并用H2O萃取。再次用乙酸乙酯萃取水层，并且干燥合并的有机层并蒸发至干，得到粗产物，将其通过柱色谱法(0-60％乙酸乙酯/环己烷)进行纯化，得到5-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶。LCMS(方法b)m/z 273.0[M+H]+,tR＝1.08min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.82(s,1H),9.37(d,J＝2.6Hz,1H),8.60(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),2.57(s,3H)。
步骤2：使用H cube(10％ Pd/C，1atm，30℃)氢化5-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶(1.12g，4.11mmol)于乙醇(100mL)中的溶液。然后浓缩溶液，并且将粗产物溶解于CH2Cl2中并用2N HCl洗涤。用2N NaOH使水层呈碱性并且用CH2Cl2萃取3次。浓缩合并的有机层，得到3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(int-EC63)。LCMS(方法b)m/z 243.1[M+H]+,tR＝0.76min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(d,J＝2.6Hz,1H),8.23(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(s,1H),4.32(s,2H),2.18(s,3H)。
合成1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC64)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤3中所描述的方法类似的方法，但用3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙腈替代3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-3-氧代丙腈来获得1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC64)。LCMS(方法b)m/z 175.1[M+H]+,tR＝0.36min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(d,J＝4.5Hz,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),5.86(s,1H),5.28(s,2H),3.59(s,3H)。
合成4-氯-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-胺(int-EC65)
使用与针对合成4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-胺(int-EC48)所描述的方法类似的方法，但用1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(步骤2)来获得1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC64)。LCMS(方法b)m/z 257.0[M+H]+,tR＝0.56min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.31(s,1H),7.89(s,1H),5.68(s,2H),5.60-5.50(m,1H),4.92-4.88(m,4H)。
合成1-环丙基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC66)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤3中所描述的方法类似的方法，但用3-(呋喃-2-基)-3-氧代丙腈替代3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-3-氧代丙腈并且用环丙肼替代甲肼来获得1-环丙基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC66)。LCMS(方法b)m/z 190.1[M+H]+,tR＝0.64min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(d,J＝1.7Hz,1H),6.50(d,J＝3.3Hz,1H),6.47(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),5.49(s,1H),5.35(s,2H),3.27-3.16(m,1H),0.99-0.86(m,4H)。
合成3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC67)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤2-3中所描述的方法类似的方法，但用6-甲氧基烟酸甲酯替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸甲酯来获得3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC67)。LCMS(方法b)m/z205.1[M+H]+,tR＝0.57min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.66(s,1H),5.29(s,2H),3.85(s,3H),3.54(s,3H)。
合成1-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC68)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤2-3中所描述的方法类似的方法，但用5-(三氟甲基)烟酸甲酯替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸甲酯来获得1-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC68)。LCMS(方法b)m/z 243.1[M+H]+,tR＝0.74min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(s,1H),8.81(s,1H),8.30(s,1H),5.95(s,1H),5.44(s,2H),3.60(s,3H)。
合成4-氯-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-胺(int-EC69)
使用与针对合成4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-胺(int-EC48)所描述的方法类似的方法，但用1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(步骤2)来获得4-氯-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-胺(int-EC69)。LCMS(方法b)m/z259.0[M+H]+,tR＝0.62min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(s,1H),7.74(s,1H),5.11(s,3H),4.26(t,J＝5.3Hz,2H),3.69(t,J＝5.3Hz,3H),3.23(s,3H)。
合成1-乙基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC70)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤2-3中所描述的方法类似的方法，但用3-甲基异噁唑-5-甲酸甲酯替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸甲酯(步骤2)并且用乙肼替代甲肼(步骤3)来获得1-乙基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC70)。LCMS(方法b)m/z 193.1[M+H]+,tR＝0.58min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.44(s,1H),5.66(s,1H),5.44(s,2H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
合成5-氨基-N-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC71)
使用与针对合成5-氨基-N-(2,2-二氟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC40)所描述的方法类似的方法，但用环丙胺替代2,2-二氟乙胺来获得5-氨基-N-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(int-EC71)。LCMS(方法b)m/z 181.2[M+H]+,tR＝0.38min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(d,J＝4.4Hz,1H),5.76(s,1H),3.57(s,3H),2.81-2.70(m,1H),0.69-0.45(m,4H)。(未观察到NH3 +)。
合成4-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-胺(int-EC72)
使用与针对合成4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-胺(int-EC48)所描述的方法类似的方法，但用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(步骤2)来获得4-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-胺(int-EC72)。LCMS(方法b)m/z 251.1[M+H]+,tR＝0.73min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(s,1H),8.11(s,1H),7.81(t,J＝58.9Hz,1H)。(NH3 +隐藏于水峰中)。
合成1-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC73)
使用与针对合成3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(int-EC46)的步骤2-3中所描述的方法类似的方法，但用6-甲基烟酸甲酯替代3-环丙基异噁唑-5-甲酸甲酯来获得1-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(int-EC73)。LCMS(方法b)m/z189.1[M+H]+,tR＝0.35min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.79(s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),5.89(s,1H),3.73(s,3H),3.65(s,2H),2.69(s,3H)。
合成5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(int-EC74)
使用与针对合成5-氨基-4-氯-N-异丙基噻唑-2-甲酰胺(int-EC39)所描述的方法类似的方法，但用3-(甲氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替代4-氯-2-(异丙基氨甲酰基)噻唑-5-甲酸来获得5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(int-EC74)。LCMS(方法b)m/z156.2[M+H]+,tR＝0.36min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.89(s,3H),5.74(s,1H),3.72(s,3H),3.59(s,3H)。
合成4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-胺(int-EC75)
使用与针对合成5-氨基-4-氯-N-异丙基噻唑-2-甲酰胺(int-EC39)所描述的方法类似的方法，但用4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸(int-EC6)替代4-氯-2-(异丙基氨甲酰基)噻唑-5-甲酸(int-EC9)来获得4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-胺(int-EC75)。LCMS(方法b)m/z 280.0[M+H]+,tR＝1.00min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(s,2H)。
下表列出了购买的胺EC型中间体。
合成实施例化合物
实施例1：N2,4-二甲基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺(1)
步骤1：向(S)-10-氨基-2,3,5,10-四氢-1H,11H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11-酮(int-A1)(5.0g，11.12mmol)于CH3CN(50mL)中的溶液中添加(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酸(int-L9)(2.26g，11.12mmol)、DIPEA(5.83mL，33.4mmol)和TOTU(3.65g，11.12mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。然后浓缩反应混合物，并且将粗产物溶解于乙酸乙酯中，并且用1N HCl和饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物，将其用冷Et2O处理以使产物结晶。通过过滤收集所获得的沉淀物并且在真空中干燥，得到((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法a)m/z 403.1[M+H]+,tR＝0.92min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝4.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),4.24(s,2H),3.62-3.43(m,2H),3.31-3.22(m,1H),3.21-3.08(m,2H),3.00-2.91(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.42-2.27(m,1H),2.16-2.07(m,1H),1.40(s,9H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤2：将((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.92g，11.0mmol)溶解于4N HCl(50mL)中，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。浓缩反应混合物，然后添加CH3CN/Et2O。滤出所得沉淀物，用冷Et2O洗涤并且在真空下干燥，得到(R)-3-氨基-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺。LCMS(方法a)m/z 303[M+H]+,tR＝0.41min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(s,3H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝7.0Hz,1H),7.18(t,J＝7.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝9.1Hz,1H),4.25(s,2H),3.56-3.49(m,2H),3.33-3.24(m,1H),3.22-3.14(m,1H),3.11-2.98(m,2H),2.94-2.79(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.18-2.03(m,1H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤3：将4-甲基-2-(甲基氨甲酰基)噻唑-5-甲酸(int-EC4)(10mg，0.04mmol)和EDC(14.71mg，0.077mmol)添加至(R)-3-氨基-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺(13mg，0.038mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物16小时。将乙酸乙酯添加至反应混合物中，并且用饱和NaHCO3洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。通过制备型HPLC(Waters SunFire Prep C18OBD 5μm，30*100mm，流速：40mL/min，CH3CN：5分钟至5％，25分钟至60％)纯化粗产物，得到N2,4-二甲基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺(1)。LCMS(方法b)m/z485.2[M+H]+,tR＝0.73min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.84(q,J＝4.0Hz,1H),8.40(t,J＝5.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(t,J＝7.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.24(s,2H),3.63-3.40(m,3H),3.29-3.24(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.13-3.01(m,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.59(s,3H),2.43-2.26(m,2H),2.17-2.03(m,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H)。
或者，在MTBE(或乙腈)中湿磨所得产物并且过滤悬浮液，获得固体。然后在真空下干燥固体，得到呈结晶形式的实施例1的化合物。
实施例2：N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺(2)
步骤1.向(S)-10-氨基-2,3-二氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-5,11(1H,10H)-二酮(550mg，2.1mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物中添加2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3,3,3-三氟丙酸(int-L1)(528mg，2.1mmol)、TOTU(674mg，2.1mmol)和DIPEA(1.1mL，6.2mol)，并且在室温下搅拌混合物3天。浓缩反应混合物，溶解于乙酸乙酯中并且用1N HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到立体异构体混合物。通过快速色谱法(0-30％乙酸乙酯/环己烷)纯化粗物质，得到所需异构体((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(条件a)m/z 471.2[M+H]+,tR＝0.99min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(t,J＝5.3Hz,1H),5.95(d,J＝7.8Hz,1H),4.33-4.06(m,3H),3.69-3.57(m,1H),3.39-3.32(m,2H),3.27-3.17(m,1H),2.18-2.07(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤2.在室温下将((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，0.8mmol)于含4M HCl的二噁烷(10mL，40mmol)中的混合物搅拌1小时。然后浓缩反应混合物并且用CH3CN和Et2O处理。滤出沉淀物，用冷Et2O洗涤并且在真空中干燥，得到呈HCl盐形式的(R)-2-(氨甲基)-N-((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)-3,3,3-三氟丙酰胺，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(条件a)m/z 371.2[M+H]+,tR＝0.35min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.74(d,J＝8.2Hz,1H),8.15(s,3H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),6.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.34-4.16(m,2H),4.11-3.97(m,1H),3.73-3.58(m,1H),3.32-3.18(m,3H),2.23-2.05(m,2H)。
步骤3.在室温下将4-甲基异噁唑-5-甲酸(int-EC29)(80mg，0.20mmol)和EDC(75mg，0.39mmol)添加至(R)-2-(氨甲基)-N-((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)-3,3,3-三氟丙酰胺(50mg，0.39mmol)于吡啶(2mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌混合物16小时。然后用乙酸乙酯处理反应混合物并且用饱和NH4Cl溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺(2)。HPLC(条件a)m/z 480.2[M+H]+,tR＝0.78min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.47(d,J＝7.7Hz,1H),9.05(t,J＝5.7Hz,1H),8.70(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝5.2Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),5.96(d,J＝7.6Hz,1H),4.42-4.17(m,2H),4.11-3.99(m,1H),3.74-3.57(m,3H),3.26-3.14(m,1H),2.25(s,3H),2.20-2.08(m,2H)。
表1示出了使用与实施例1或实施例2中所描述的方法类似的方法制备的额外实施例化合物(实施例3-61)。列出了每个步骤中使用的适当中间体，以及步骤3的偶联条件。
表1
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实施例62：(R)-N4-(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11- 氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺(62)
步骤1：将EDC(19.17g，100mmol)添加至(R)-4-(叔丁氧基)-2-甲基-4-氧代丁酸(int-L6)(9.41g，50.0mmol)和(S)-10-氨基-2,3,5,10-四氢-1H,11H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-11-酮(int-A1)(22.48g，50.0mmol)于吡啶(300mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物18小时。然后去除溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯并且用冷1MHCl洗涤。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。用Et2O使所得油状物结晶，得到(R)-3-甲基-4-氧代-4-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丁酸叔丁酯。LCMS(方法b)m/z 388[M+H]+,tR＝0.99min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),4.23(s,2H),3.48-3.59(m,2H),3.23-3.29(m,1H),3.06-3.22(m,2H),2.53-2.61(m,1H),2.33-2.41(m,1H),2.26(dd,J＝16.3,5.3Hz,1H),2.03-2.17(m,1H),1.38(s,9H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：将TFA(83mL)添加至(R)-3-甲基-4-氧代-4-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丁酸叔丁酯(16.67g，43mmol)于CH2Cl2(215mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物1小时。用水稀释反应混合物，用水洗涤有机层，并且用CH2Cl2萃取所收集的水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法用乙酸乙酯纯化粗产物，得到(R)-3-甲基-4-氧代-4-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丁酸。LCMS(方法b)m/z332.2[M+H]+,tR＝0.62min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.09(s,1H),8.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.23(s,2H),3.47-3.59(m,2H),3.24-3.30(m,1H),3.07-3.22(m,2H),2.59(dd,J＝16.6,9.3Hz,1H),2.31-2.41(m,1H),2.27(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.03-2.15(m,1H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：将EDC(156mg，0.815mmol)添加至(R)-3-甲基-4-氧代-4-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丁酸(90mg，0.27mmol)、N-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)异丁酰胺(int-EC38)(60mg，0.27mmol)于吡啶(2.5mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物16小时。用水淬灭反应物并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过SFC(柱：Reprospher PEI100A，250×30mm，5μm；36℃；洗脱剂A：CO2，洗脱剂B：在9.8分钟内15-20％ MeOH；流速：100mL/min；压力：130巴)纯化粗产物，得到(R)-N4-(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺(62)。LCMS(方法b)m/z 496.3[M+H]+,tR＝0.71min。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.12(s,1H),9.88(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),6.68(d,J＝8.7Hz,1H),6.45(s,1H),4.23(s,2H),3.61-3.49(m,2H),3.47(s,3H),3.28-3.22(m,1H),3.19-3.12(m,2H),2.75(dd,J＝15.3,8.5Hz,1H),2.62-2.53(m,1H),2.45-2.30(m,2H),2.10(s,1H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H)。
表2示出了使用与实施例62中所描述的方法类似的方法制备的额外实施例化合物(实施例63-105)。列出了每个步骤中使用的适当中间体，以及步骤3的偶联条件。
表2
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实施例109：(R)-N4-(3-((2-氟苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺(109)
步骤1：将EDC(1.15g，6.04mmol)添加至(R)-3-甲基-4-氧代-4-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丁酸(参见实施例62的步骤2)(1.0g，3.02mmol)、5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯盐酸盐(714mg，3.17mmol)和吡啶(1.2mL，15.09mmol)于乙腈(30mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物18小时。用饱和NaHCO3处理反应物并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1-甲基-5-((R)-3-甲基-4-氧代-4-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丁酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。LCMS(方法b)m/z 469.2[M+H]+,tR＝0.71min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.14(s,1H),8.35(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.11-7.01(m,2H),6.74-6.60(m,2H),4.23(s,2H),3.78(s,3H),3.67(s,3H),3.56-3.49(m,2H),3.29-3.22(m,2H),3.20-3.11(m,1H),2.77(dd,J＝15.3,8.9Hz,1H),2.47-2.41(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.14(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤2：将含1M LiOH的H2O(15mL，15mmol)添加至1-甲基-5-((R)-3-甲基-4-氧代-4-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丁酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯于THF(20mL)中的混合物中，并且在0℃下搅拌混合物2小时。在冰冷却下将混合物用2N HCl酸化至pH 3并且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(用10％至40％H2O/CH3CN洗脱的反相柱)纯化粗产物，得到1-甲基-5-((R)-3-甲基-4-氧代-4-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丁酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸。LCMS(方法b)m/z455.2[M+H]+,tR＝0.59min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.55(s,1H),10.09(s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.10-6.98(m,2H),6.68(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(s,1H),4.23(s,2H),3.66(s,3H),3.59-3.47(m,2H),3.28-3.23(m,2H),3.21-3.18(m,1H),2.77(dd,J＝15.4,8.8Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),2.39-2.26(m,1H),2.16-2.00(m,1H),1.14(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤3：将EDC(70mg，0.363mmol)添加至1-甲基-5-((R)-3-甲基-4-氧代-4-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丁酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸(55mg，0.121mmol)和2-氟苯胺(int-EC77)(14μl，0.133mmol)于吡啶(1.2mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物18小时。用饱和NaHCO3处理反应物并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物溶解于甲醇中，趁冷滤出沉淀物并且在高真空中干燥，得到(R)-N4-(3-((2-氟苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺(109)。LCMS(方法b)m/z 548.3[M+H]+,tR＝0.92min；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.17(s,1H),9.47(s,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.98-7.78(m,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.24-7.15(m,3H),7.12-7.01(m,2H),6.72(s,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.23(s,2H),3.72(s,3H),3.61-3.45(m,2H),3.29-3.22(m,2H),3.22-3.18(m,1H),2.80(dd,J＝15.4,8.8Hz,1H),2.48-2.43(m,1H),2.42-2.27(m,1H),2.18-2.03(m,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H)。
表3示出了使用与实施例109中所描述的方法类似的方法制备的额外实施例化合物(实施例107)。列出了每个步骤中使用的适当中间体，以及步骤3的偶联条件。
表3
实施例111：(R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺(111)
步骤1：向(R)-3-甲基-4-氧代-4-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丁酸(参见实施例62的步骤2)(20mg，0.060mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.032mL，0.18mmol)和HATU(23mg，0.060mmol)。搅拌反应混合物30分钟，直至添加2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(12.6mg，0.060mmol)。通过制备型HPLC-MS(Waters，柱X-Bridge C18 ODB 5μm 30*100mm，流速45mL/min，水/ACN：在12.5分钟内5->99％ACN，7.3mM NH3)纯化反应混合物，得到2-((R)-3-甲基-4-氧代-4-((S)-11-氧代-1,2,3,5,10,11-六氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基氨基)丁酰胺基)苯基氨基甲酸叔丁酯。HPLC(方法a)m/z 522[M+H]+,tR＝2.14min。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm:7.61(d,1H),7.39(m,2H),7.23-7.01(m,5H),6.83(s,1H),4.30(dd,2H),3.68(m,3H),3.40(m,1H),3.27(m,1H),2.88(dd,1H),2.61(dd,1H),2.47(m,1H),2.22(m,1H),1.49(s,9H),1.34(d,3H)。
步骤2：将2-((R)-3-甲基-4-氧代-4-((S)-11-氧代-1,2,3,5,10,11-六氢苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基氨基)丁酰胺基)苯基氨基甲酸叔丁酯(101mg，0.19mmol)溶解于1.25M HCl的MeOH溶液(3mL，3.8mmol)中。在微波中将样品加热至150℃持续30分钟。在真空下浓缩反应混合物并且与7N NH3的MeOH溶液共蒸发三次。通过制备型HPLC-MS(柱X-Bridge C18 ODB 5um 30*100mm，流速45mL/min，水/ACN：在12.5分钟内5->99％ ACN，7.3mM NH3)纯化反应混合物，得到(R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺(111)。HPLC(方法a)m/z 404.3[M+H]+,tR＝1.47min(HPLC条件a),1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.74(brs,1H),7.27(m,3H),7.11(m,2H),6.98(d,1H),6.78-6.59(m,3H),4.23(s,2H,3.78(m,2H),3.64(m,1H),3.42-3.23(m,4H),3.13(m,1H),2.41(m,1H),2.23(m,1H),1.45(d,3H)。
表4示出了使用与实施例111中所描述的方法类似的方法制备的额外实施例化合物(实施例112至119)。列出了每个步骤中使用的适当中间体，以及步骤4的偶联条件。
表4
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分析测定：
缩写
DC 树突状细胞
DNP 2,4-二硝基苯基
Gal4 调控蛋白GAL4，YPL248C
FCM 流式细胞术
KLH 钥孔虫戚血蓝素
IC50 产生50％最大抑制的浓度
IgG 免疫球蛋白G
NT 氨基末端
PAGE 聚丙烯酰胺凝胶电泳
PBS 磷酸盐缓冲盐酸
RGA 报告基因测定
RT 室温
SDS 十二烷基硫酸钠
Sppl2a信号肽蛋白酶样2a
TL 易位测定
TNF 肿瘤坏死因子
Sppl2a RGA(报告基因测定)：
Sppl2a是与早老蛋白具有相似性的膜内天冬氨酸蛋白酶，所述早老蛋白是γ-分泌酶复合物的活性亚单位。所述测定是基于膜结合合成底物(具有TNFα的N末端结构域的VP16-Gal4融合蛋白)的蛋白水解性降解的偶联作用，所述底物在裂解后迁移至核，伴有Gal4驱动的荧光素酶表达。Sppl2a的抑制会减少核VP16-Gal4活化剂并且因此减少荧光素酶产生。绘制荧光素酶依赖性发光相对于化合物浓度的图以生成剂量反应曲线，从而允许计算IC50值。
在HEK293细胞中瞬时转染编码人类Sppl2a、NT-TNF-VP16-Gal4和Gal4荧光素酶报告体的DNA载体。在典型实验中，将5μg用于SPPL2a的质粒、10μg编码报告体Gal4荧光素酶的质粒和20μg编码底物NT-TF-VP16-Gal4的质粒混合在一起。将DNA混合物与107μl(Promega)、735μl/>(Life Technologies)组合并且在室温下孵育5分钟。向此混合物中添加20mL浓缩的HEK293细胞并且充分混合。将细胞悬浮液分配至白色固体384孔板。在5小时内，将50nl含化合物的DMSO通过压印机压入孔中。在37℃、5％CO2下于加湿孵育箱中将板孵育24小时，随后添加25μl Bright Glo。在室温下孵育5分钟后，将板转移至光度计并且测量发光。通过绘制化合物浓度相对于归一化发光值的图来确定IC50。
γ-分泌酶RGA(报告基因测定)：
早老蛋白是γ-分泌酶复合物的活性亚单位；所述复合物是使众多I型跨膜底物裂解的膜结合蛋白酶。已开发当前测定以监测对Notch的γ-分泌酶活性，Notch是免疫细胞发育的重要调节剂。所述测定是基于膜结合合成底物(具有Notch1的VP16-Gal4融合蛋白)的蛋白水解性降解的偶联作用，所述底物在裂解后迁移至核，在此处其活化Gal4驱动的荧光素酶表达。γ-分泌酶抑制剂将会减少核VP16-Gal4活化剂并且因此减少荧光素酶产生。绘制荧光素酶依赖性发光相对于化合物浓度的图以生成剂量反应曲线，从而允许计算IC50值。
在内源表现γ-分泌酶组分的HEK293细胞中瞬时转染编码人类Notch1-VP16-Gal4和Gal4荧光素酶报告体的DNA载体。在典型实验中，将10μg编码报告体Gal4荧光素酶的质粒和20μg编码底物Notch1-VP16-Gal4的质粒混合在一起。将DNA混合物与107μl(Promega)、735μl/>(Life Technologies)组合并且在室温下孵育5分钟。向此混合物中添加20mL浓缩的HEK293细胞并且充分混合。将细胞悬浮液分配至白色固体384孔板。在5小时内，将50nl含化合物的DMSO通过压印机压入孔中。在37℃、5％CO2下于加湿孵育箱中将板孵育24小时，随后添加25μl Bright Glo。在室温下孵育5分钟后，将板转移至光度计并且测量发光。通过绘制化合物浓度相对于归一化发光值的图来确定IC50。
Sppl2a TL测定：
U-2OS细胞中的SPPL2a,TL。在组成性表达人类SPPL2a并且在多西环素调控的启动子下表达EGFP标记的TNFα(aa1-76)NTF底物的稳定U-2OS细胞系用于成像测定。将细胞以3000个细胞/30μL/384孔接种于补充有无四环素10％ FBS(Amimed)的DMEM/GlutaMaxTM-I(Invitrogen)中并且在37℃、5％ CO2下孵育3-4小时。随后，使用CyBi孔液体处理装置(Cybio AG,Jena,Germany)将3.3μL在含多西环素培养基中针对11点浓度反应曲线进行预稀释的抑制剂添加至每个孔中以产生在100μM至1nM范围内的最终抑制剂浓度(最终DMSO浓度0.9％(v/v)和5μg/mL多西环素)。在37℃、5％CO2下将细胞与抑制剂一起孵育24小时。此后，将细胞固定于4％PFA/PBS中并且平行地，在PBS中用Hoechst(Invitrogen)1:5000将核染色30分钟。使用具有10×/0.3NA物镜的Cellomics ArrayScan VTI HCS读取器(ThermoFisher Scientific,USA)使板成像。每孔采集六个图像。采集EGFP信号(Ex395，Em509)和Hoechst核染料(Ex350，Em425)的图像，与此同时使用Cellomics ArrayScan软件的“核易位”测定算法进行图像分析。基于Hoechst染色对核进行检测，将核遮蔽物转移至EGFP通道，并且在核周围界定4像素宽的细胞质环区。在每个单独细胞的核中和细胞质环区中测量EGFP信号的强度(一般每孔分析800-1000个单独细胞)，并且计算EGFP信号的平均核强度对比平均细胞质强度的差异(“CircRingAvgIntenDiffCh2”＝“CircAvgIntenCh2”-“RingAvgIntenCh2”)。另外，采集细胞的数目(称为“ValidCellCount”的特征)并且用于计算细胞毒性(CC50)。相对于阳性(0.5μM LY-411,575＝100％抑制)和阴性(DMSO＝0％抑制)对照计算抑制百分比。使用非线性回归分析软件，例如Origin(OriginLab Corp.)，从抑制百分比相对于抑制剂浓度的曲线图来计算IC50值。
CD74/p8小鼠全血测定：流式细胞术格局
由Bioreclamation LLC；USA订购Balb/c小鼠的小鼠全血(柠檬酸钠)。在接受(储存于4℃下)后第二天使用血液。将100μL血液转移至96孔格局的板中，在所述板中先前沉积有待测试的11点稀释降至30μM的化合物。在37℃、5％ CO2下在连续运动下于孵育箱中将板孵育5小时。孵育后，用RBC溶解缓冲液(Amined；目录号3-13F00-H或BD；目录号555899)稀释血液。通过移液将溶液混合并且在37℃孵育箱中孵育10分钟。使白血球以2000rpm沉降3分钟。去除上清液后，使细胞团块再悬浮并且在RCB缓冲液中洗涤两次并在室温下保持约5分钟，继而以2000rpm离心2分钟。然后将细胞团块悬浮于D-PBS中并且离心两次。最后，将细胞溶于D-PBS/0.5％灭活胎牛血清/2mM EDTA中。用活/死可固定染色剂(Life Technologies，>470nm型号)处理细胞悬浮液，通过用偶联至APC fluorofor的抗B220抗体进行表面染色来鉴定B细胞。染色后，将细胞用PBS大量洗涤。使细胞渗透并固定于FACS溶解缓冲液(BD；编号349202，于水中以1:10稀释)中并且用抗CD74 FITC标记抗体作标记，用经稀释的FACS溶解缓冲液再洗涤一次并旋转向下(spin down)。用D-PBS/0.5％灭活胎牛血清/2mM EDTA和PBS洗涤细胞团块，随后在流式细胞仪进行分析。绘制化合物浓度相对于门控生命(gatedlife)B细胞上的CD74信号的强度(中位荧光强度)的图，并且通过拟合11个浓度的剂量反应的数据来确定IC50。
生物数据：
使用上文所描述的测定来评估本文所描述的化合物。表5列出了针对上文所描述的每种实施例化合物所获得的相应IC50(μM)值。
表5
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nd指示未确定。

Claims (19)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
其中：
Y是CH2或C＝O；
R1是H、C1-C6烷基或卤素；
R2是H或卤素；
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-苯基或经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R4是H、C1-C6烷基或C1-C6烷基-苯基；
R10是-NHC(＝O)R5、-C(＝O)NHR5或具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述双环杂芳基未经取代或所述双环杂芳基经一个或多个R6取代；
R5是具有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基未经取代或所述5元杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
i)卤素；
ii)氨基；
iii)任选地经一个或多个卤素取代的C3-C6环烷基；
iv)C3-C6环烯基；
v)任选地经C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基取代的C1-C6烷基；
vi)C1-C6卤烷基；
vii)-NHC(＝O)C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
viii)-NHC(＝O)-C1-C6卤烷基；
ix)-NHC(＝O)-C3-C6环烷基；
x)-C(＝O)NH-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
xi)-C(＝O)NH-C1-C6卤烷基；
xii)-C(＝O)NH-C3-C6环烷基；
xiii)-NHC(＝O)苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xiv)-C(＝O)NH苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xv)C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
xvi)任选地经一个或多个卤素取代的苯氧基；
xvii)任选地经一个或多个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和C1-C6卤烷基的取代基取代的苯基；
xviii)任选地经氧代基、-C(＝O)OC1-C6烷基或-C(＝O)OC1-C6环烷基取代的4元至6元杂环基；
xix)具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经-OH、C1-C6烷氧基或任选地经氧代基取代的4元至6元杂环基取代的C1-C6烷基；以及
xx)具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、氰基和卤素；
R11是H、C1-C6烷基或卤素；
或者
R1和R11与它们所连接的碳原子一起可以形成3元至6元碳环。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(II)的结构
其中：
Y是CH2或C＝O；
R1是H、C1-C6烷基或卤素；
R2是H或卤素；
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-苯基或经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R5是具有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基未经取代或所述5元杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
i)卤素；
ii)氨基；
iii)任选地经一个或多个卤素取代的C3-C6环烷基；
iv)C3-C6环烯基；
v)任选地经C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基取代的C1-C6烷基；
vi)C1-C6卤烷基；
vii)-NHC(＝O)C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
viii)-NHC(＝O)-C1-C6卤烷基；
ix)-NHC(＝O)-C3-C6环烷基；
x)-C(＝O)NH-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
xi)-C(＝O)NH-C1-C6卤烷基；
xii)-C(＝O)NH-C3-C6环烷基；
xiii)-NHC(＝O)苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xiv)-C(＝O)NH苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xv)C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
xvi)任选地经一个或多个卤素取代的苯氧基；
xvii)任选地经一个或多个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和C1-C6卤烷基的取代基取代的苯基；
xviii)任选地经氧代基、-C(＝O)OC1-C6烷基或-C(＝O)OC1-C6环烷基取代的4元至6元杂环基；以及
xix)具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经-OH、C1-C6烷氧基或任选地经氧代基取代的4元至6元杂环基取代的C1-C6烷基；
xx)具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、氰基和卤素；
R11是H、C1-C6烷基或卤素；
或者
R1和R11与它们所连接的碳原子一起可以形成3元至6元碳环。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)或式(IID)的结构：
其中
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-苯基或经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R5是具有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基未经取代或所述5元杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
i)卤素；
ii)氨基；
iii)任选地经一个或多个卤素取代的C3-C6环烷基；
iv)C3-C6环烯基；
v)任选地经C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基取代的C1-C6烷基；
vi)C1-C6卤烷基；
vii)-NHC(＝O)C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
viii)-NHC(＝O)-C1-C6卤烷基；
ix)-NHC(＝O)-C3-C6环烷基；
x)-C(＝O)NH-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
xi)-C(＝O)NH-C1-C6卤烷基；
xii)-C(＝O)NH-C3-C6环烷基；
xiii)-NHC(＝O)苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xiv)-C(＝O)NH苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xv)C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
xvi)任选地经一个或多个卤素取代的苯氧基；
xvii)任选地经一个或多个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和C1-C6卤烷基的取代基取代的苯基；
xviii)任选地经氧代基、-C(＝O)OC1-C6烷基或-C(＝O)OC1-C6环烷基取代的4元至6元杂环基；以及
xix)具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经-OH、C1-C6烷氧基或任选地经氧代基取代的4元至6元杂环基取代的C1-C6烷基；
xx)具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)的结构
其中：
Y是CH2或C＝O；
R1是H、C1-C6烷基或卤素；
R2是H或卤素；
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-苯基或经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R5是具有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基未经取代或所述5元杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
i)卤素；
ii)氨基；
iii)任选地经一个或多个卤素取代的C3-C6环烷基；
iv)C3-C6环烯基；
v)任选地经C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基取代的C1-C6烷基；
vi)C1-C6卤烷基；
vii)-NHC(＝O)C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
viii)-NHC(＝O)-C1-C6卤烷基；
ix)-NHC(＝O)-C3-C6环烷基；
x)-C(＝O)NH-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
xi)-C(＝O)NH-C1-C6卤烷基；
xii)-C(＝O)NH-C3-C6环烷基；
xiii)-NHC(＝O)苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xiv)-C(＝O)NH苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xv)C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
xvi)任选地经一个或多个卤素取代的苯氧基；
xvii)任选地经一个或多个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和C1-C6卤烷基的取代基取代的苯基；
xviii)任选地经氧代基、-C(＝O)OC1-C6烷基或-C(＝O)OC1-C6环烷基取代的4元至6元杂环基；以及
xix)具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经-OH、C1-C6烷氧基或任选地经氧代基取代的4元至6元杂环基取代的C1-C6烷基；
xx)具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
每个R6独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、氰基和卤素；
R11是H、C1-C6烷基或卤素；
或者
R1和R11与它们所连接的碳原子一起可以形成3元至6元碳环。
5.如权利要求1或权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIIA)、式(IIIB)、式(IIIC)或式(IIID)的结构：
其中
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-苯基或经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
R5是具有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基未经取代或所述5元杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
i)卤素；
ii)氨基；
iii)任选地经一个或多个卤素取代的C3-C6环烷基；
iv)C3-C6环烯基；
v)任选地经C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基取代的C1-C6烷基；
vi)C1-C6卤烷基；
vii)-NHC(＝O)C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
viii)-NHC(＝O)-C1-C6卤烷基；
ix)-NHC(＝O)-C3-C6环烷基；
x)-C(＝O)NH-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经C1-C6烷氧基取代；
xi)-C(＝O)NH-C1-C6卤烷基；
xii)-C(＝O)NH-C3-C6环烷基；
xiii)-NHC(＝O)苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xiv)-C(＝O)NH苯基，其中所述苯基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代；
xv)C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
xvi)任选地经一个或多个卤素取代的苯氧基；
xvii)任选地经一个或多个独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和C1-C6卤烷基的取代基取代的苯基；
xviii)任选地经氧代基、-C(＝O)OC1-C6烷基或-C(＝O)OC1-C6环烷基取代的4元至6元杂环基；以及
xix)具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经-OH、C1-C6烷氧基或任选地经氧代基取代的4元至6元杂环基取代的C1-C6烷基；
xx)具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的9元或10元双环杂芳基，其中所述杂芳基未经取代或所述杂芳基经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷氧基、4元至6元杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和任选地经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是甲基、乙基、丙基或异丙基、CF3、-CH2-苯基、环丙基、环丁基或-CH2CH2OCH3。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是
其中
R5a是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或卤素；
R5b是-C(O)-NH-C1-C6烷基、-C(O)NH-C1-C6卤烷基、-C(O)NH苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、4元至6元杂环基、5元或6元环杂芳基；其中杂芳基任选地经卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基或C3-C6环烷基取代；并且其中杂环基任选地经氧代基、-C(O)O-C1-C6烷基或-C(O)O-C3-C6环烷基取代；并且其中-C(O)NH苯基任选地经卤素或C1-C6烷基取代；
R5c是任选地经卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基或C3-C6环烷基取代的5元或6元环杂芳基；
并且
R5d是C1-C6烷基或C1-C6卤烷基。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是：
/>
/>
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R10是
并且
R6是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、氰基或卤素。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物具有式(IV)的结构：
其中
R1是H、C1-C6烷基或卤素；
R2是H或卤素；
Y是CH2或C(O)；
R3是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-苯基或经C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
X是CH或N；
R6是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、氰基或卤素；
R11是H、C1-C6烷基或卤素；
或者
R1和R11与它们所连接的碳原子一起可以形成3元至6元碳环。
11.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
N2,4-二甲基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)-4-甲基异噁唑-5-甲酰胺；
2-异丁酰胺基-4-甲基-N-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
2-异丁酰胺基-4-甲基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
N2-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-N5-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N5-((R)-2-环丙基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-N2-(2,2-二氟乙基)-4-甲基噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2-乙基-4-甲基-N5-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-N5-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N5-((R)-2-环丙基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-N2,4-二甲基噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2-乙基-4-甲基-N5-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2,4-二甲基-N5-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N5-((R)-2-环丙基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-N2-乙基-4-甲基噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2,4-二甲基-N5-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
N2-异丙基-4-甲基-N5-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
N2-乙基-4-甲基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
3-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-5-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
N2-异丙基-4-甲基-N5-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
4-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
N2-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
4-氯-N2-异丙基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
4-甲基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺；
N2-异丙基-4-甲基-N5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺；
3,4-二甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)异噁唑-5-甲酰胺；
2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
N5-((R)-2-环丙基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-N2-异丙基-4-甲基噻唑-2,5-二甲酰胺；
4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-2-丙氧基噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)-3-甲基-5-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
2-(异噁唑-5-基)-4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
3,4-二甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)戊基)异噁唑-5-甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-4-甲基异噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)-4-乙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；
4-氯-2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)-4-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-环丙基-3-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-4-甲氧基-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)-4-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-2-环丙基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-N-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)-3,3,3-三氟丙基)-3,5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)异噁唑-5-甲酰胺；
2-(甲氧基甲基)-4-甲基-N-((R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
2-乙氧基-4-甲基-N-((R)-2-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨甲酰基)丁基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-2-环丙基-N-((R)-2-环丙基-3-(((S)-6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)-3-氧代丙基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氯-N-((R)-2-环丙基-3-(((S)-6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)-3-氧代丙基)-2-甲基噻唑-5-甲酰胺；
1-(二氟甲基)-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-苯甲基-4-甲基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)噻唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-((R)-2-(((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)氨甲酰基)丁基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺；
1,3-二甲基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
1-甲基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)氨基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(R)-N4-(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丁基-N4-(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(4-氯-2-(异丙基氨甲酰基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-((2,2-二氟乙基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(2-(异丙基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N4-(3-(异丙基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(2-氟苯甲酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(2,2,3,3,3-五氟丙酰胺基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N4-(1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(2,3-二氟苯甲酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N1-((S)-6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)-N4-(3-(异丙基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N4-(3-(((S)-1-氟丙-2-基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(5-乙基异噁唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丁基-N1-((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)-N4-(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(1-乙基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-((3,3,3-三氟丙基)氨甲酰基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(1-乙基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(3-乙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-氯-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-特戊酰胺基-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(2-(异丙基氨甲酰基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N1-((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)-N4-(3-异丁酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(4-氯-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(1-环丙基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(4-氯-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N1-((S)-6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)-N4-(3-(((S)-1-氟丙-2-基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(1-乙基-3-(3-甲基异噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-(环丙基氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-2-环丙基-N4-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)琥珀酰胺；
(S)-N4-(4-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-5-基)-2-环丙基-N1-((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-2-甲基-N4-(1-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(S)-N4-(4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-基)-2-环丙基-N1-((S)-5,11-二氧代-10,11-二氢-1H,3H,5H-螺[苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-2,1'-环丙]-10-基)琥珀酰胺；
(S)-N4-(4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-基)-2-环丙基-N1-((S)-5,11-二氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(4-氯-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-((2-氟苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-N4-(3-((2,6-二甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-N1-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)琥珀酰胺；
(R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-2-甲基-3-(7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-3-(7-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)-3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(R)-3-(4-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-3-(6-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-3-(5-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)丙酰胺；
(R)-N-((S)-6-氟-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)-3-(5-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基丙酰胺；
和
(R)-2-((5-氟-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-((S)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1H,5H-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮呯-10-基)戊酰胺
或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及一种或多种药学上可接受的载体。
13.一种组合，所述组合包含治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及至少一种其它原料药。
14.一种治疗受试者中的由Sppl2a活性介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物；或其药学上可接受的盐或立体异构体。
15.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体用作药剂。
16.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体用于治疗或预防由Sppl2a活性介导的疾病或病症。
17.如权利要求14所述的方法或如权利要求16所述的供使用的化合物，其中所述疾病或病症是自身免疫性疾病或病症并且选自寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、斯耶格伦氏病、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、狼疮性肾炎、全身性硬化症、多发性硬化症(MS)、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、重症肌无力、桥本甲状腺炎、血小板减少性紫癜、心肌炎、特应性皮炎、古德帕斯丘综合征或I型糖尿病。
18.如权利要求14所述的方法或如权利要求16所述的供使用的化合物，其中所述疾病或病症是急性和慢性移植物抗宿主病(GvHD)；或预防实体器官或细胞群体的临床/手术移植程序中的排斥反应。
19.如权利要求14所述的方法或如权利要求16所述的供使用的化合物，其中所述方法或用途涉及淋巴瘤的治疗。
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