UA119569C2

UA119569C2 - Метил- та трифлуорметилзаміщені піролопіридинові модулятори rorc2 та способи їх застосування

Info

Publication number: UA119569C2
Application number: UAA201701735A
Authority: UA
Inventors: Ендрю Крістофер Флік; Эндрю Кристофер Флик; Пітер Джонс; Питер ДЖОНС; Нілу Кейла; Нилу Кэйла; Скот Річард Менті; Скот Ричард Мэнти; Марк Едвард Шнют; Марк Эдвард Шнют; Джон Дейвід Тшупек; Джон Дэйвид Тшупек; Майкл Л. Васкес; Лі Сін; Ли Син; Ліін Чжан; Лиин ЧЖАН; Ґьоран Маттіас Віннерсталь; Гёран Маттиас Виннестраль; Едуард Замаратскі
Original assignee: Пфайзер Інк.; Пфайзер Инк.
Priority date: 2014-09-26
Filing date: 2015-09-22
Publication date: 2019-07-10
Also published as: US10426135B2; EA030635B1; BR122017023934A2; US9920054B2; CN106715416B; CU24407B1; PE20170703A1; US10227346B2; GT201700063A; EP3197882A1; AU2018201317A1; CO2017002427A2; TWI583685B; TN2017000074A1; WO2016046755A1; US20170233390A1; CU20170018A7; AU2015323380A1; US20180170928A1; BR112017005209A2

Abstract

Винахід стосується метил- та трифлуорметилзаміщених піролопіридинів, їх фармацевтичних композицій, способів модулювання активності RORR та/або зниження кількості IL-17 у суб'єкта, та способів лікування різних медичних розладів, застосовуючи такі піролопіридини та їх фармацевтичні композиції.

Description

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Ретиноїд-споріднені орфанові рецептори (КОК), як повідомлялось, відіграють важливу роль в чисельних біологічних процесах. Наукові дослідження стосовно кожного з ретиноїд- споріднених орфанових рецепторів КОКа, КОКВ, та КОКУу описані в літературі. Продовження дослідження в даній галузі стимулюється обіцянкою розробити нові терапевтичні агенти для лікування медичних розладів, пов'язаних з активністю ретиноїд-спорідненого орфанового рецептора.

КОКУ, як повідомлялось, експресується у високій концентрації в різних тканинах, таких як тимус, нирка, печінка, м'язи, та певна жирова тканина. Дві ізоформи КОКУ були ідентифіковані та названі як у! та у2 (також названі як КОКУ). Експресія ізоформи у2, як повідомлялось, з'являється у двічі позитивних тимоцитів. Сполуки, здатні модулювати активність КОКУЇ, розглядаються як такі, що забезпечують терапевтичний ефект в лікуванні чисельних медичних розладів, включаючи імунні та запальні розлади.

Численні імунні та запальні розлади продовжують вражати мільйони пацієнтів у всьому світі.

Значних успіхів було досягнуто в лікуванні даних розлади. Однак, сучасні способи лікування не дають задовільні результати для всіх пацієнтів через, наприклад, шкідливі побічні ефекти або недостатню ефективність. Лікування імунних та запальних розладів варіюється в залежності від конкретного медичного розладу, та часто включає використання імуносуресивних лікарських засобів. Хірургія (наприклад, спленектомія), плазмаферез, або опромінення можуть використовуватись в деяких випадках.

Одним із прикладів імунного розладу, який потребує кращої терапії є псоріаз. Псоріаз є опосередковане Т-клітинами запальне захворювання, яке вражає приблизно від 2 95 до З 905 дорослих та має суттєвий негативний вплив на якість життя для пацієнтів, які страждають від цього розладу. Бляшки в результаті псоріазу можуть бути болючими та візуально непривабливими. Різні терапевтичні були розроблені в спробі лікування псоріазу. Однак, традиційні способи лікування псоріазу часто мають токсичні побічні ефекти. Відповідно, існує потреба в покращених способах лікування псоріазу, а також інших імунних та запальних розладів.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Винахід стосується сполук, фармацевтичних композицій, способів інгібування активності

КОКУ та/або зниження кількості ІІ -17 у суб'єкта, та способів лікування різних медичних розладів з використанням таких сполук. Зокрема, один аспект винаходу стосується сполук, представлених формулою І: ної мМ йо; (в) М М х

Е!

Ї та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично активних метаболітів, фармацевтично прийнятних проліків, та фармацевтично прийнятних сольватів; де ЕК, Х, М та М є такими як визначено в детальному описі.

Інший аспект винаходу передбачає спосіб лікування суб'єкта, який страждає від медичного розладу. Спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як описано в детальному описі.

Велика кількість розладів може лікуватися з використанням сполук, описаних в даному документі. Наприклад, сполуки, описані в даному документі можуть застосовуватись для лікування імунного розладу або запального розладу, такого як ревматоїдний артрит, псоріаз, хронічне захворювання "трансплантат проти господаря", гостре захворювання "трансплантат проти господаря", захворювання Крона, запальне захворювання кишечника, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, целіакія-спру, ідіопатична тромбоцитопенічна тромботична пурпура, важка псевдопаралітична міастенія, синдром Шегрена, склеродермія, неспецифічний виразковий коліт, астма, епідермальна гіперплазія, та інші медичні розлади, описані в даному документі.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

На Фіг. 1 представлено рентгенівську кристалічну структуру (ОКТЕР креслення) 1-/(8-анти)- (б-аміно-1-метил-4-(трифлуорметил)-1 Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-іл|-3-азабіциклоЇ3.2.1|окт-3-іл)-2- метилпропан-1-он.

На Фіг. 2 представлено рентгенівську кристалічну структуру (ОКТЕР креслення) (5)-трет- бутил 4-(5-аміно-1-метил-4-(метил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин- 1- карбоксилат. Три внутрішньомолекулярні С--Н...О водневі зв'язки зображуються як тонкі пунктирні лінії.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Винахід стосується сполук, фармацевтичних композицій, способів модулювання активності

КОгУу та/або зниження кількості І/-17 у суб'єкта, та терапевтичних застосувань зазначених сполук та фармацевтичних композицій. Практика застосування представленого винаходу, якщо не вказано вище, загальноприйняті методики органічної хімії, фармакології, молекулярної біології (включаючи рекомбінантні способи), клітинної біології, біохімії та імунології. Такі методики пояснюються в літературі, такій як "Сотргепепвіме Огдапіс Зупіпевів" (В.М. Тгов5і 8 1.

Нетіпа, едв., 1991-1992); "Напаросок ої ехрегітепіа! іттипоіоду" (О.М. М/вїї 5 0.0. ВіаскмуеїЇ, еаз.); "Сштепі ргоїосої5 іп тоїесшціаг БіоІоду" (Е.М. А!йЄзибеї еї аї., еа5., 1987, та регіодіс ирааїев); та "Сштепі ргоїосої5 іп іттипоїоду" (У.Е. Соїїдап еї аї., еавз., 1991), кожна з яких є включеною в даний документ як посилання в усій своїй повноті.

Різні аспекти винаходу представлені нижче в розділах; однак, аспекти винаходу, описані в одному конкретному розділі, не повинні обмежуватись будь-яким конкретним розділом. Крім того, коли змінна ознака не супроводжується визначенням, керуються попереднім визначенням змінної ознаки.

Слід розуміти, що визначений вище загальний опис та наступний детальний опис є тільки ілюстративним та роз'яснювальним, та не обмежується будь-яким заявленим об'єктом. В даному описі, застосування однини включає множину, якщо спеціально не зазначене інше.

Необхідно зазначити, що, як застосовано в даному описі та формулі винаходу, яка додається, форми однини включають множину об'єктів, які визначаються, якщо контекст чітко не зазначає інше. В даному описі, застосування "або" означає "та/або", якщо не зазначене інше. Більш того, використання терміну "включаючи", а також інші форми, такі як "включають", "включає," та "включений," є не обмежуючим.

Слід розуміти, що способи та композиції, описані в даному документі не обмежуються конкретними методологією, протоколами, клітинними лініями, конструктами, та реагентами, описаними в даному документі, та як такі можуть варіювати. Крім того, слід розуміти, що термінологія, використовувана в даному документі, є тільки для цілей опису конкретних варіантів здійснення, та не є призначеною для обмеження обсягу способів та композицій, описаних в даному документі, яка буде обмеженою формулою винаходу, яка додається.

Всі публікації та патенти, згадані в даному документі, є включеними в даний документ як посилання в усій своїй повноті з метою опису та розкриття, наприклад, конструктів та методологій, які є описаними в публікаціях, які можуть бути використаними в зв'язку зі способами, композиціями та сполуками, описаними в даному документі.

Хімічні назви, загальні назви, та хімічні структури можуть застосовуватись взаємозаміно для опису однакової структури. Якщо хімічна сполука вказується із використанням як хімічної структури, так і хімічної назви, та існує невизначеність між структурою та назвою, структурі надається перевага.

Визначення "Кок" означає орфановий рецептор, пов'язаний з рецептором ретиноєвої кислоти. Існує три форми КОК, КОК-а, -В, та -у та кожна кодуються окремим геном (КОКА, КОКВ, та КОКС, відповідно). Існує два підтипи КОКС: 1 та 2. Підтип 2 також називають "". Людський КОКС ген також називають ТОК; КОКО; КАКО; МКІЕЗ; та КАК-ГАМА. Людський протеїн КОКС також називають ядерним рецептором КОК-гама; ядерним рецептором КАК-гама; рецептором гама зв'язування ретиноєвої кислоти; ретиноїд-спорідненим орфановим рецептором гама; КАК- спорідненим орфановим рецептором С, ізоформою а; КАК-спорідненим орфановим ядерним рецептором варіанта 2; ядерним рецептором підродини 1 групи Е члена 3. Як застосовано в даному документі, "КОКУу" та "КОКС2" застосовуються взаємозаміно для позначення протеїну з гена КОКС підтипу 2.

Як застосовано в даному документі, термін "модулятор" стосується сполуки, яка змінює активність молекули. Наприклад, модулятор може викликати підвищення або зниження величини певної активності молекули в порівнянні з величиною активності за відсутності модулятора. В деяких варіантах здійснення, модулятор є інгібітор, який знижує величину однієї або більше активностей молекули. В деяких варіантах здійснення, інгібітор повністю запобігає одній або більше активностям молекули. В деяких варіантах здійснення, модулятор є активатор, який підвищує величину щонайменше однієї активності молекули. В деяких варіантах здійснення присутність модулятора в результаті призводить до активності, яка не відбувається за відсутності модулятора.

Термін "алкіл" стосується замісника, отриманого шляхом видалення гідрогену з насиченого, лінійного (тобто нерозгалуженого) або розгалуженого карбонового ланцюга (або карбону), або їх комбінації, який має кількість визначену атомів карбону (тобто С1-Сє означає від одного до шести карбонів). Приклади алкільних замісників включають метил, етил, пропіл (включаючи н- пропіл та ізопропіл), бутил (включаючи н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил), пентил, ізоаміл, гексил та подібні.

Термін "галогеналкіл" стосується алкілу, в якому щонайменше один гідроген в алкілі є заміщеним на атом галогену. В деяких варіантах здійснення, в якому два або більше атомів гідрогену є заміщеними на атоми галогену, де всі атоми галогену є однаковими один з одним. В інших варіантах здійснення, в якому два або більше атомів гідрогену є заміщеними на атоми галогену, де всі атоми галогену не є однаковими один з одним.

Термін "циклоалкіл" стосується замісника, отриманого видаленням атому гідрогену з насиченого карбоциклу, який має визначену кількість атомів карбону (тобто Сз-Св означає від трьох до восьми карбонів). Циклоалкіл стосується як радикалу з однокільцевого насиченого карбоциклу, такого як циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, а також радикалу з двох- або трьох- кільцевих місточкових, анельованих або спіро насиченого карбоциклу, такого як біциклоЇ4.2.Ф0|октан та декалініл.

У даному описі застосовуються терміни "замісник," "радикал," та "група" взаємозаміно.

Якщо група заступників в сукупності описується як такі, що є необов'язково заміщеними одним або декількома зі списку замісників, група може включати: (1) не здатні до заміщення замісники, (2) взаємозамінні замісники, які не є заміщеними необов'язковими замісниками, та/або (3) здатні до заміщення замісники, які заміщені одним або декількома необов'язковими замісниками.

Якщо замісник описується таким чином, що він "може бути заміщений" або таким чином, що він "необов'язково заміщений" аж до конкретної кількості не гідрогенних замісників, де замісник може бути або (1) незаміщеним; або (2) заміщеним аж до такої конкретної кількості негідрогенних замісників або аж до максимальної кількості здатних до заміщення положень на замісник, в залежності від того, що менше. Таким чином, наприклад, якщо замісник описується як гетероарил, необов'язково заміщений аж до З негідрогенними замісниками, то будь-який гетероарил з менше, ніж З здатними до заміщення положеннями повинні бути необов'язково заміщеними аж до тільки стількох негідрогенних замісників, як гетероарил має здатних до заміщення положень. Для того, щоб проілюструвати, тетразоліл (який має тільки одне здатне до заміщення положення) може бути необов'язково заміщеним одним негідрогенним замісником.

Для того, щоб проілюструвати далі, якщо нітроген аміногрупи описується як такий, який є необов'язково заміщеним аж до 2 негідрогенними замісниками, то нітроген буде необов'язково заміщеним аж до 2 негідрогенними замісниками, якщо нітроген аміногрупи є первинний нітроген, тоді як нітроген аміногрупи буде необов'язково заміщеним тільки 1 негідрогенним замісником, якщо нітроген аміногрупи є вторинний нітроген.

Як застосовано в даному документі сполуки формули І можуть називатися як "сполука(и) за винаходом." Такі терміни також визначені, щоб включати всі форми формули І, включаючи їх гідрати, сольвати, ізомери, кристалічні та некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи та метаболіти. Наприклад, сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі, можуть існувати в несольватованих та сольватованих формах. Коли розчинник або вода є міцно зв'язаними, комплекс буде мати добре визначену стехіометрію, яка не залежить від вологості.

Коли, однак, розчинник або вода є слабо зв'язаними, як в канальних сольватах та гігроскопічних сполуках, вміст води/розчинника буде залежити від умов вологості та сухості. В таких випадках, нестехіометричне співвідношення буде нормою. "Метаболіт" сполуки, розкритий в даному документі, є похідною такої сполуки, яка утворюється, коли сполука метаболізується. Термін "активних метаболіт" стосується біологічно активних похідних сполук, які утворюються, коли сполука метаболізується. Термін "метаболізований," як застосовано в даному документі, стосується суми процесів (включаючи, не обмежуючись цим, реакції гідролізу та реакції, каталізовані ферментами, такі як, реакції окиснення), за якими конкретна змінюється організмом. Таким чином, ферменти можуть продукувати специфічні структурні альтерації сполуки. Наприклад, цитохром Р450 каталізує різні окисні та відновні реакції, тоді як уридин дифосфат глюкуронілтрансферази каталізують перенесення активованої молекули глюкуронової кислоти в ароматичні спирти, аліфатичні спирти, карбонові кислоти, аміни та вільні сульфгідрильні групи. До того ж, інформація про (610) метаболізм може бути отримана з Те РВІаптасоїодіса! Вазіз ої Тпегарешііс5, 9 Еайіоп,

Месатгам-НІіїЇ (1996). Метаболіти сполук, розкритих в даному документі, можуть бути ідентифікованими або шляхом введення сполук господарю та аналізу зразків тканини від господаря, або шляхом інкубування сполук з гепатоцитами іп міго та аналізу отриманих в результаті сполук. Обидва способи є добре відомими в рівні техніки. В деяких варіантах здійснення, метаболіти сполук утворюються за рахунок оксидативний процесів та відповідають відповідним сполукам, які містять сгідрокси. В деяких варіантах здійснення, сполука метаболізується до фармакологічно активних метаболітів.

В деяких варіантах здійснення, сполуки описаних в даному документі можуть бути отримані як проліки. "Проліки" стосуються агента, який перетворюється у вихідний лікарський засіб іп мімо. Проліки часто є корисними, оскільки, в деяких ситуаціях, вони може легше вводитись, ніж вихідний лікарський засіб. Вони можуть, наприклад, бути біодоступними шляхом перорального введення, тоді як вихідна не є. Проліки можуть також мати покращену розчинність в фармацевтичних композиціях в порівнянні з вихідним лікарським засобом. Прикладом, без обмеження, проліків може бути сполука, описана в даному документі, яка вводиться як естер ("проліки"у для полегшення проходження через клітинну мембрану, де розчинність у воді є негативним щодо рухливості, але яка потім метаболічно гідролізуються до карбонової кислоти, активне існування, тільки в середині клітини, де розчинність у воді є переважною. Ще одним прикладом проліків може бути короткий пептид (поліамінокислота), зв'язана з кислотної групою, де пептид метаболізується, щоб показати активний фрагмент. В деяких варіантах здійснення, при введенні іп мімо, проліки хімічно перетворюються в біологічно, фармацевтично або терапевтично активну форму сполуки. В деяких варіантах здійснення, проліки ферментативно метаболізуються за одну або більше стадій або процесів до біологічно, фармацевтично або терапевтично активної форми сполуки. Для отримання проліків, фармацевтично активну сполуку модифікують таким чином, що активна сполука буде регенерувати при введенні іп мімо.

Проліки можуть бути розробленими, щоб змінити метаболічну стабільність або транспортні характеристики лікарського засобу, щоб замаскувати побічні ефекти або токсичність, для покращення смаку лікарського засобу або для зміни інших характеристик або властивостей лікарського засобу. В силу знань фармакодинамічних процесів та метаболізму лікарського засобу іп мімо, кваліфікованим фахівцям в даній галузі відомо, що фармацевтично активна сполука може розроблятися як проліки сполуки. (дивіться, наприклад, Модгаду (1985) Меадісіпа!

Спетівзігу А Віоспетіса! Арргоасі, Охіога Опімегейу Ргез5, Мем МоїКк, раде5 388-392; 5імепттап (1992), Тне Огдапіс Спетівігу ої Огид Оевзідп апа Огид Асійп, Асадетіс Ргезв, Іпс., Зап Оієдо, радев 352-401, Заціпієг еї а!., (1994), Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу І еНегв5, Мої. 4, р. 1985).

Пролікарські форми сполук, описаних в даному документі, де проліки метаболізуються іп мімо з отриманням похідних, як представлено в даному документі, є включеними в межі обсягу формули винаходу. В деяких випадках, деякі зі сполук, описаних в даному документі, можуть представляти собою проліки іншої похідної або активної сполуки.

Проліки часто є корисними, оскільки, в деяких ситуаціях, вони може легше вводитись, ніж вихідний лікарський засіб. Вони можуть, наприклад, бути біодоступними шляхом перорального введення, тоді як вихідна не є. Проліки можуть також мати покращену розчинність в фармацевтичних композиціях в порівнянні з вихідним лікарським засобом. Проліки можуть бути виконані у вигляді оборотних похідних лікарських засобів, для використання як модифікаторів для підвищення транспортування лікарських засобів до тканин конкретних ділянок. В деяких варіантах здійснення, створення проліків підвищує ефективну розчинність у воді. Дивіться, наприклад, Редогак еї аїЇ.,, Ат. У. РПузіо!І., 269:055210-218 (1995); Мсі оєй еї аї., Сазігоепієгої, 106:405-413 (1994); Носннаизг евї а!., Віотеєд. Спгот., 6:283-286 (1992); 9. І агзеп та Н. Випадаага,

Ії. У. Рнаптасешіїсв, 37, 87 (1987); у. І агзеп еї аї., Іпії. У. Рнаптасеціїсв, 47, 103 (1988); 5іпКша єї а), У. Рпатт. 5сі., 64:181-210 (1975); Т. Нідиспі та М. 5(еїа, Рго-дпав5 аз Момеї! ОєїЇїмегу Зувієтв,

Мої. 14 ої Пе А.С.5. 5утровзішт Зегіє5; та Еджмага В. Коспе, Віогемегвзіріе Саїтівег5 іп Огид Оевзідп,

Атегісап Рпапгтасеціїса! Ав5з5осіацноп та Регдатоп Ргез5, 1987, всі включені в даний документ у всій своїй повноті.

Сполуки за винаходом можуть мати асиметричні атоми карбону. Зв'язки карбон - карбон сполук за винаходом можуть бути зображені в даному документі, застосовуючи суцільну лінію, суцільну клиновидну лінію, або пунктирну клиновидну лінію. Застосування суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки з асиметричними атомами карбону, є призначеним, щоб показати, що всі можливі стереоізомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші, тощо) при такому атомі карбону є включеними. Застосування або суцільної, або пунктирної клиновидної лінії, щоб зобразити зв'язки з асиметричним атомом карбону, є призначеним, щоб показати, що присутнім є тільки показаний стереоізомер, який є включеним. Можливим є те, що сполуки за винаходом (610) можуть містити більше ніж один атом карбону. В даних сполуках, застосування суцільної лінії,

щоб зобразити зв'язки з асиметричними атомами карбону, є призначеним, щоб показати, що всі можливі стереоізомери, які, як вважається, є включеними. Наприклад, якщо не зазначене інше, мається на увазі, що сполуки за винаходом можуть існувати як енантіомери та діастереомери або як рацемати та їх суміші. Застосування суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки з одним або більше асиметричними атомами карбону в сполуці за винаходом, та застосування суцільної або пунктирної клиновидної лінії, щоб зобразити зв'язки з іншими асиметричними атомами карбону в тій самій сполуці є призначеним, щоб показати, що суміш діастереомерів є присутньою.

Стереоізомери сполук за винаходом включають цис та транс ізомери, оптичні ізомери, такі як К та 5 енентіомери, діастереомери, геометричні ізомери, ротаційні ізомери, конформаційні ізомери, та таутомери сполук за винаходом, включаючи сполуки, які демонструють більше, ніж один тип ізомерії; та їх суміші (такі як рацемати та діастереомерні пари). Крім того, включеними є кислотні адитивні або основні адитивні солі, де протиіон є оптично активним, наприклад, О- лактат або І -лізин, або рацемічні, наприклад, і -тартрат або Бі -аргінін.

Коли будь-який рацемат кристалізується, то можливими є кристали двох різних типів.

Першим типом є рацемічна сполука (справжній рацемат), яка вказана вище, де одержаною є одна гомогенна форма кристалу, що містить обидва енантіомери в еквімолярній кількості.

Другим типом є рацемічна суміш або конгломерат, де одержаними є дві форми кристалу в еквімолярній кількості, де кожна містить один енантіомер.

Винахід також включає ізотопно-мічені сполуки, які є ідентичними до тих, що є представленими формулою | в даному документі, але в яких один або більше атомів є заміщеними на атом, який має атомну масу або масовий номер відмінний від атомної маси або масового номеру, який зазвичай зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включеними в сполуки за винаходом, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, флуору та хлору, такі як, але не обмежуючись цим, 2Н, ЗН, 730, 190, 15М, 180), 170, зр, згр, 355, 18, та 362. Деякі ізотопно-мічені сполуки формули І, наприклад, ті, в які введено радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та "0, є прийнятними в дослідженні розподілення лікарського засобу та/або субстрату в тканині. Ізотопи тритію, тобто, "Н, та карбону-14, тобто, "С, є, зокрема, переважними з точки зору легкості їх одержання та здатності до детектування. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, "Н, може принести певні терапевтичні переваги, що є результатом більш високої метаболічної стабільності, наприклад, підвищенного іп мімо періоду напіввиведення або зниження необхідної дози, та звідси може бути переважною в деяких ситуаціях. Ізотопно-мічені сполуки за винаходом, як правило, можуть отримувати шляхом здійснення процедур, описаних в схемах та/або в прикладах нижче, шляхом заміни на ізотопно-мічений реагент неізотопно-міченого реагента.

Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватись у вигляді солей, одержаних з неорганічних або органічних кислот. В залежності від конкретної сполуки, сіль сполуки може бути переважною завдяки однієї або більше з фізичних властивостей солей, таких як підвищена фармацевтична стабільність при різних температурах та вологості, або бажана розчинність у воді або олії. У деяких випадках, сіль сполуки, крім того, може застосовуватись, як допоміжна при виділенні, очистці та/або розділенні сполуки.

Коли мається на увазі, що сіль вводять пацієнту (в порівнянні, наприклад, з тим, що застосовують в контексті іп міо), сіль переважно є фармацевтично прийнятною. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, одержаної шляхом поєднання сполуки формули І з кислотою, чий аніон, або основою, чий катіон, як правило, вважають прийнятним для вживання людиною. Фармацевтично прийнятні солі є, зокрема, корисними як продукти способів за винаходом, через їх більшу розчинність у воді по відношенню до вихідної сполуки.

Для застосування в медицині, солі сполук за даним винаходом представляють собою нетоксичні "фармацевтично прийнятні солі." Солі, які охоплюються терміном "фармацевтично прийнятні солі" стосуються нетоксичних солей сполук за даним винаходом, які, як правило, отримують шляхом взаємодії вільної основи з прийнятною органічною або неорганічною кислотою.

Придатні фармацевтично прийнятні адитивні кислотні солі сполук за винаходом, коли можливо, включають ті, які отримані з неорганічних кислот, таких як, але не обмежуються цим, гідрохлоридна, гідробромідна, гідрофлуоридна, борна, флуорборна, фосфорна, метафосфорна, нітратна, карбонатна, сульфонова та сульфатна кислоти, та органічних кислот, таких як оцтова, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гліколева, ізотіонова, молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, метансульфонова, трифлуорметансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова, винна та трифлуороцтова кислоти. Прийнятні органічні кислоти, як правило, включають, але не обмежуються цим,

аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, арилаліфатичні, гетероциклічні, карбонові та сульфонові класи органічних кислот.

Конкретні приклади прийнятних солей органічних кислот включають, але не обмежується цим, ацетатну, трифторацетатну, форміатну, пропіонатну, сукцинатну, гліколятну, глюконатну, диглюконатну, лактатну, малатну, винної кислоти, цитратну, аскорбатну, глюкуронову, малеатну, фумаратну, піруватну, аспартатну, глутаматну, бензоатну, антранілової кислоти, стеаратну, саліцилатну, п-гідроксибензоатну, фенілацетатну, мигдальну, ембонатну (памоатну), метансульфонатну, етансульфонатну, бензолсульфонатну, пантотенатну, толуолсульфонату, 2-гідроксіетансульфонатну, суфанілатну, циклогексиламіносульфонатну, альгінової кислоти,

В-гідроксибутиратну, галактаратну, галактуронатну, адипатну, альгінатну, бутиратну, камфоратну, камфорсульфонатну, ціклопентанпропіонатну, додецилсульфатну, глікогептаноатну, гліцерофосфатну, гептаноатну, гексаноатну, нікотинатну, 2- нафталсульфонатну, оксалатну, пальмоатну, пектинатну, З-фенілпропіонатну, пікратну, півалатну, тіоціанатну та ундеканоатну сіль.

Більш того, коли сполуки за винаходом несуть кислотний фрагмент, придатні їх фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужного металу, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі, утворені прийнятними органічними лігандами, наприклад, четвертинні амонійні солі. В іншому варіанті здійснення, основні солі є утвореними з основ, які утворюють нетоксичні солі, включаючи алюмінієві, аргінінові, бензатинові, холінові, діетиламінові, діоламінові, гліцинові, лізинові, меглюмінові, оламінові, трометамінові та цинкові солі.

Органічні солі можуть одержувати з солей вторинних, третинних або четвертинних амінів, такі як трометамін, діетиламін, М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглюмін (М-метилглюкамін), та прокаїн. Групи, що містить основний нітроген, можуть бути кватернізованими агентами, такими як нижчі алкіл (С1-Свє) галогеніди (наприклад, метил, етил, пропіл, та бутил хлориди, броміди та йодиди), діалкілсульфати (тобто, диметил, діетил, дибутил та діаміл сульфати), галогеніди з довгим ланцюгом (наприклад, децил, лаурил, міристил та стеарил хлориди, броміди та йодиди), арилалкілгалогеніди (наприклад, бензил та фенетил броміди), та інші.

В одному варіанті здійснення, гемісолі кислот та основ, крім того, можуть бути утворені, наприклад, гемісульфатні та гемікальцієві солі.

Сполуки

В наступному описі сполук, прийнятних для застосування в способах, описаних в даному документі, визначення відповідних стандартних хімічних термінів може бути знайденим в довідниковому виданні (якщо інше не зазначено в даному документі), включаючи Сагеу апа зипабегуд "Адумапсед Огдапіс Спетівігу 4 Еа." Моїв. А (2000) апа В (2001), Ріеєпит Ргевзв, Мем

Уогк. Якщо не вказано вище, використовуваними є загальноприйняті способи мас-спектроскопії,

ЯМР, ВЕРХ, протеїнової хімії, біохімії, рекомбінантних ДНК методик та фармакології, в межах навичок кваліфікованого фахівця в даній галузі. Якщо не передбачені конкретні визначення, номенклатура застосовано в зв'язку з, та лабораторними процедурами та методиками аналітичної хімії, синтетичної органічної хімії, та медичної та фармацевтичної хімії, описаної в даному документі, є відомими в даній галузі. Стандартні методики можуть використовуватись для хімічних синтезів, хімічних аналізів, фармацевтичного отримання, формулювання та доставки, та лікування пацієнтів.

В деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом, описаних в даному документі, є селективними для КОКУ в порівнянні з КОКа та/або КОКВ.

Як правило, інгібітор сполуки КОКу, використовувані в способах, описаних в даному документі, є визначеними або характеризованими в аналізі іп міго, наприклад, ацелюлярний біохімічний аналіз або клітинний функціональний аналіз. Такі аналізи є використовуваними для визначення іп міїго ІСхо для зазначених сполук. В деяких варіантах здійснення, сполука інгібітор

КОКУ, яка застосовано для способів, описаних в даному документі, інгібує активність БОКУ іп міго з ІСво менше, ніж 25 мкМ (наприклад, менше, ніж 20 мкМ, менше, ніж 10 мкМ, менше, ніж 1

МКМ, менше, ніж 0,5 мкМ, менше, ніж 0,4 мкМ, менше, ніж 0,3 мкМ, менше, ніж 0,1, менше, ніж 0,08 мкМ, менше, ніж 0,06 мкМ, менше, ніж 0,05 мкМ, менше, ніж 0,04 мкМ, менше, ніж 0,03 мкМ, менше, ніж менше, ніж 0,02 мкМ, менше, ніж 0,01, менше, ніж 0,008 мкМ, менше, ніж 0,006 мкм, менше, ніж 0,005 мкМ, менше, ніж 0,004 мкМ, менше, ніж 0,003 мкМ, менше, ніж менше, ніж 0,002 мкМ, менше, ніж 0,001, менше, ніж 0,00099 мкМ, менше, ніж 0,00098 мкМ, менше, ніж 0,00097 мкМ, менше, ніж 0,00096 мкМ, менше, ніж 0,00095 мкМ, менше, ніж 0,00094 мкМ, менше, ніж 0,00093 мкМ, менше, ніж 0,00092, або менше, ніж 0,00090 мкМ). В деяких варіантах (610) здійснення, сполука інгібітор КОКУ є сполуку, описану, в прикладах.

В даному документі описано сполуки формули І. Окрім того, в даному документі описано фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, фармацевтично активні метаболіти, та фармацевтично прийнятні проліки таких сполук. Передбаченими є фармацевтичні композиції, які включають щонайменше одну таку сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтично прийнятний сольват, фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятні проліки такої сполуки,. В деяких варіантах здійснення, коли сполуки, розкриті в даному документі, включають здатний до окиснення атом нітрогену, атом нітрогену можу бути перетвореним в М-оксид, за способами, добре відомими в даній галузі. В деяких варіантах здійснення, крім того, передбаченими є ізомери та хімічно захищені форми сполук, які мають структуру, представлену формулою І.

Один аспект винаходу стосується сполуки формули І: ної мМ ййое; (6) М М х

Е!

І або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків, або фармацевтично прийнятного сольвату, де,

У є -СНз або -СЕз;

Х є феніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -СНз, -«СНаСНз, -СН2ОН, -ОН, -

Осн», -БСНз, -«ОСНгСН», -0ОСНгСН2ОН, -ОСНСНгОСН 5, -Е, -СІ, -Вг та -СМ;

В' є -СНз або -СНеСН»; (в) (в) о о) чн

М є во в В? або ЕК? де кожен необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; та

В є (С:-Св)алкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, феніл, тетрагідротіофеніл, тієтаніл або інданіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -ОН, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)галогеналкілу та (Сз-Св)циклоалкілу.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, за

СМ

(в) во умови, що коли У є -СНз, Х є ; В! є -СНз та М є В? о товВенеє но наше або .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій У є -СНз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій У є -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій ВЕ! є -СНз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій В! є -СН.СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) нн якій М є во. необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в і) во якій М є во. необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; та ЕК! є -СН»з.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) вд якій УМ є во необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В! є -СН»з; та У є -СН»з.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (Ф) важ якій М є во. необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В' є -СНз; та У є -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (Ф) нон якій М є во необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) на якій М є во необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; та ВЕ! є -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) нон якій М є во. необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В! є -СН»з; та ХУ є -СН»з.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (Ф) нон якій УМ є в необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В! є -СНз; та У є -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в)

ОН якій М є в необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз.

ОН якій М є во. необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; та ЕВ! є -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (6)

ОН якій М є в необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В! є -СН»з; та У є -СН»з.

ОН якій М є в необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В' є -СНз; та У є -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м- ам 2 - м якій У є КК", необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м- й 2 . - якій ; Н в'язков міщений одним, двома, трьома, чотирм

М є ІА: еобов'язково за е (о) ома ома, чо а або п'ятьма -СНз; та ЕВ! є -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м-4 ам 2 - м якій М/ є "7 необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В! є -СН»з; та ХУ є -СН»з.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м- й 2 . - якій У є К", необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В! є -СНз; та У є -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) вул ач 2 . - якій У є КС, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) ну й 2 . - якій У є "7, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; та ЕК! є -СН»з.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) ну ач 2 . - якій УМ є КО, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В! є -СН»з; та У є -СН»з.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) ну й 2 . - якій У є КК", необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В' є -СНз; та У є -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м- й 2 . У якій У є К", необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м-4 ще 2 . й якій У є К". необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; та ЕК! є -СН»з.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м-4 ще 2 . й якій У є К". необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В' є -СН»з; та ХУ є -СН»з.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м- г. 2 ' - У якій УМ є , необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; В! є -СНз; та У є -СЕ».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м-4 й 2 якій М є КК.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м- й 2 якій М є Ко ;тав' є -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м- їм 2 якій М є КО; В є-СН»; та У є -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м-4 й 2 якій М є КО; В є-СН»; та У є -СЕ»з,

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м-4 ач 2 . - якій М є КС, заміщений одним -СНз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в 6) к- ще 2 якій МУ є КК,

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в о м- де вЕ2 й 1 якій М є тав! є-СНхз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в о м- ще 2 якій УМ є КО; В! 6-СН»; та У є -СН»З.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в 6) м- ще 2 якій УМ є КО; ВІ 6-СН»; та У є -СЕ»,

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в м-4 ще 2 якій МУ є ЕЕ.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (6) м-4 ще 2 якій ММ є КО; та в! є -СНУ».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (6) к-4 177 2 рі - якій М є у В є -СНз; та М є -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (6) к-4 177 2 рі - якій М є у В є-СНз; та М є -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в о м- ще 2 якій МУ є .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в 6) к-

У вр2. 1 якій ММ є тав! є-СНхз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в о м- 14 В2. рі . якій М є у В є -СНз; та М є -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в о м- 14 В2. рі . якій М є у В є-СНз; та М є -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в їх х в) м-4 ще 2 якій МУ є Е.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в їх х в) м-4 ще в: й 1 якій М є тав! є-СНхз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в

С х в) м-4 17 В2. рі . якій М є у В є -СНз; та М є -СН».

Ї х в) м- й вЕ2 . 1 . якій М є у В є-СНз; та М є -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м- й 2 . - якій М є КО, заміщений двома -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м-4 ще 2 якій МУ є Є.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (Ф) м-4 ще 2 якій МУ є КО; та в! є -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (Ф) м-4 їй 2. 1 . якій М є у В є -СНз; та М є -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (6) м-4 й 2 . 1 . якій М є у В є-СНз; та М є -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (Ф) м- г. вр2 якій МУ є .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (Ф) м- ще 2 якій М є КО; та в! є -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (в) м- ще 2 якій є ЕК; В в-СН»; та М є -СН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в (0) м-4 якій ММ є КВ є-СНа; та У є «СЕ.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Х є незаміщеним фенілом.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Х є феніл заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками незалежно вибраними з групи, яка складається з -СНз, -«СНаСНз, -СНгОН, -ОН, -ОСН», -5СНз, -ОСНСН 5, -

ОоСнНгНнОонН, -ОСН.НгоснН 5, -Е, -СІ, -Вг та -СМ.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Х є феніл заміщений одним замісника вибраними з групи, яка складається з -СНз, -СНеСН»з, -СНгОН, -ОН, -ОСН», -5СНз, -ОСНегСНз, -0ОСН.СНгОН, -ОСНСНоОСсН з, -Е, -СІ, -Вг та -СМ.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Х є феніл, заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -СНз, -СНаСНз, -СН2ОН, -ОН, -ОСН», -БСНз, -ЮОСНегСНз, -ОСН.СН2ОН, -ОСНг.СНгОснН 5, -Е, -СІ, -Вг та -СМ.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Х є феніл, заміщений трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -СНз, -СНаСНз, -СН2ОН, -ОН, -ОСН», -БСНз, -ЮОСНегСНз, -ОСН.СН2ОН, -ОСНг.СНгОснН 5, -Е, -СІ, -Вг та -СМ.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Х є феніл, заміщений чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -«СНз, -СНаСНз, -СН2ОН, -ОН, -ОСН», -5СНз, -«ОСНегСН»з, -ОСН.СНгОН, -ОСН.НоОсН 5, -Е, -СІ, -

Вг та -СМ.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Х є феніл, заміщений п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -СНз, -СН»аСНз, -СНгОН, -ОН, -ОСН», -5СНз, -ЮСНеСН», -«ОСН.СНгОН, -ОСН.СНгОСснН 5, -Е, -СІ, -

Вг та -СМ.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Х є феніл, заміщений -СМ та необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -СНз, -«СНаСНз, -СНгОН, -ОН, -ОСН», -5СНз, -ОСНеСН», -ОСНгСНоОН, -ОСН.СНоОСН 5, -Е, -СІ, -Вг та -СМ.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Х є феніл, заміщений -СІ та необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -СНз, -«СНаСНз, -СНгОН, -ОН, -ОСН», -5СНз, -ОСНеСН», -ОСНгСНоОН, -ОСН.СНоОСН 5, -Е, -СІ, -Вг та -СМ.

СМ якій Х є ; ; необов'язково заміщений одним додатковим замісником, вибраними з групи, яка складається з -СНз, -СНаСНвз, -СНгОН, -ОН, -ОСН», -5СНз, -ОСН»СН»з, -ОСНСНОН, -

ОоСнННоОсН 5, -Е, -СІ, -Вг та -СМ.

СІ якій Х є ; л Ззаміщений одним додатковим замісника вибраними з групи, яка складається з -СНз, -СН».СНз, -СНгОН, -ОН, -ОСНз, -5СНз, -ОСН»СНз, -ОСН.СНОН, -

ОоСнННоОсН 5, -Е, -СІ, -Вг та -СМ.

СМ СМ СМ СМ

7 ) у КІ ТО то ще якій Х є ; ; ; ; см СМ СМ СМ нзс5 людно Е

З нзсо

Ко)

Кк ето см см см см СІ

Е но но не) з з з з Е з

Сі сі сі см

Е нзсо но 2) ; ; або ОСНз

СМ якій Х є : .

СМ

Нз3еу й якій Х є .

СМ якій Х є .

СМ то якій Х є .

СМ ше якій Х є .

СМ нзСо. ето якій Х є .

СМ

(Ф) асо якій Х є .

СМ

Е якій Х є .

СМ

Е якій Х є .

СМ щФ) і якій Х є .

СМ нс і Х якій Х є .

СМ еД, якій Х є .

СІ якійХ є .

СІ

; якій Х є .

СІ то якій Х є .

СІ нзсО і У якій Х є .

СМ якйХє ОСНз

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є (С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

ОН, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)галогеналкілу та (Сз-С1о)циклоалкілу.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій 22 є незаміщений (С.:-Св)алкіл. В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій КЕ? є незаміщений розгалужений (С:-Св)алкіл.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій БК? є (Сі-Сз)алкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є метил, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -ОН, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)галогеналкілу та (Сз-С1о)циклоалкілу.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій КК? є етил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій БК? є н-пропіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

ОН, (С1-Сз)алкілу, (Сі-Сз)галогеналкілу та (Сз-С1о)циклоалкілу.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є ізопропіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є метил, заміщений (Сз-Св)циклоалкілом.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій В? є метил, заміщений -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Б? є метил, заміщений -ОН та -СЕз.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є метил, заміщений циклоалкілом.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є (Сз-Сіо)циклоалкіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -

СІ, -ВІ, -ОН, (С:-Сз)алкілу, (Сі-Сз)галогеналкілу та (Сз-С:о)циклоалкілу.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є незаміщений (Сз-С:1о)циклоалкіл.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Б2 є циклопропіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є циклобутил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є циклопентил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій В? є циклогексил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -ВІ, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є циклогептил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К? є циклооктил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Б2 є феніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є феніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, - бо ОН та -СнН».

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є інданіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій 2 є незаміщений інданіл.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій В2 є тетрагідротіофеніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, 10. -СІ, -Вг, - ОН, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)галогеналкілу та (Сз-Сто)уциклоалкілу.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К2 є незаміщений тетрагідротіофеніл.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Кг є тієтаніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій В? є незаміщений тієтаніл.

СНз СНз СНз СНз "З ой якій В? є ; ; ; ; ; нНзС, НзС Нзс сСНнз Ж А-СНз СНз

Я ЖК ль Ж сь

Нзо ЕзС

СНз

Ще сн й

Ж ось ва 2 з 2е З А А

У Нз3е СН

ЕзС Снз НС о бснУу НзаСб сбснУ НОЇ ссв, сну З

СНз ніс и дь а КА Кр на

К) СН з сну З СН СН СНз «СНз СНз у

Е а СНз ; Но , , З, або

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій 2 є , .

Ко якій 2 є .

КУ якій Б є .

СНз якій Б є .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в ой СНз якій Б є .

НзС

КУ й якій Б є .

НзС, 4 У- СН» якій ВЗ є. .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в нНзе кА Й якій ВЗ є. .

Клен якій Кг є НС

Ж сь якій В»є ГзС

Ж ось якій Кеє -ГзС

Ж якій В? є СН»,

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в кре» ще Не якій Бє З СНз,

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в кре ще Не якій Бє З СН.

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в ще А якій Б є СЕЗ,

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в й

Нзс Не якій 2 є З .

Нас Нснз якій 2 є З .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в нНзс СНз

Нзо якій В? є СНз

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Б? є ЖА

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій В? є СНз

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій В? є Кл

Ада якій Б? є СНз

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій є АК

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в ; я СНЗз якій 2 є .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в ре якій Б є .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій 2 є о .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій Б2 є є . .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в йо

У якій 2 є .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій В? є о .

КЗ якій В2 є НС

Кг якій В? є .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в якій К- є | .

В деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої із зазначених вище сполук, в 4 «СНз якій КЗ є .

Інший варіант здійснення винаходу є сполуку, вибрану з групи, яка складається зі сполук з

Прикладів 1-100, 109-113, та її фармацевтично прийнятні солі.

Терапевтичні застосування

Передбачається, що сполуки формули І забезпечують терапевтичні переваги для суб'єктів, які страждають від імунного розладу або запального розладу. Відповідно, один аспект винаходу стосується способу лікування розладу, вибраного з групи, яка складається з імунного розладу або запального розладу. Спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І! пацієнту, який цього потребує, щоб пом'якшити симптом розладу, де формула І є такою, як описано вище. В деяких варіантах здійснення, конкретна сполука формули І є сполуку, визначену одним з варіантів здійснення, описаних вище.

В деяких варіантах здійснення, розлад є імунним розладом. В певних інших варіантах здійснення, розлад є запальним розладом. В певних інших варіантах здійснення, розлад є аутоїмунним розладом. В певних інших варіантах здійснення, розлад є ревматоїдний артрит, псоріаз, хронічне захворювання "трансплантат проти господаря", гостре захворювання "трансплантат проти господаря", захворювання Крона, запальне захворювання кишечника, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, целіакію-спру, ідіопатичну тромбоцитопенічну тромботичну пурпуру, важку псевдопаралітичну міастенію, синдром Шегрена, склеродермію, неспецифічний виразковий коліт, астму, або епідермальну гіперплазію.

В певних інших варіантах здійснення, розлад є запалення хряща, деградацію кістки, артрит, ювенільний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, олігоартикулярний ювенільний ревматоїдний артрит, поліартикулярний ювенільний ревматоїдний артрит, з системним початком ювенільний ревматоїдний артрит, ювенільний анкілозуючий спондилоартрит, ювенільний ентеропатичний артрит, ювенільний реактивний артрит, ювенільний синдром

Рейтера, синдром 5ЕА, ювенільний дерматоміозит, ювенільний псоріатичний артрит, ювенільну склеродермію, ювенільний системний червоний вовчак, ювенільний васкуліт, олігоартикулярний ревматоїдний артрит, поліартикулярний ревматоїдний артрит, 3з системним початком ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, ентеропатичний артрит, реактивний артрит, синдром Рейтера, дерматоміозит, псоріатичний артрит, васкуліт, міозит, поліміозит, остеоартрит, вузликовий періартеріїт, гранулематоз Вегенера, артеріїт, ревматичну поліміалгію, саркоїдоз, склероз, первинний біліарний склероз, склерозуючий холангіт, дерматит, атопічний дерматит, атеросклероз, хворобу Стілла, хронічне обструктивне захворювання легень, хворобу

Гійєна-Барре, цукровий діабет типу І, хворобу Грейвса, хворобу Аддісона, синдром Рейно, аутоїмунний гепатит, псоріатичну епідермальну гіперплазію, п'ятнистий псоріаз, краплеподібний псоріаз, зворотний псоріаз, пустульозний псоріаз, еритродермічний псоріаз, гіганто-клітинний артеріїт, неалкогольний гепатичний стеатоз, або імунний розлад, пов'язаний з або виникший внаслідок активності патогенних лімфоцитів.

В деяких варіантах здійснення, псоріазом є п'ятнистий псоріаз, краплеподібний псоріаз, зворотний псоріаз, пустульозний псоріаз, або еритродермічний псоріаз.

В певних інших варіантах здійснення, розладом є неінфекційний увеїт, хворобу Бехчета або синдром Фогта-Коянагі-Харада.

Інший аспект винаходу передбачає застосування сполуки формули ! у виробництві лікарського засобу. В деяких варіантах здійснення, лікарсьний засіб є для лікування розладу, описаного в даному документі.

Інший аспект винаходу передбачає застосування сполуки формули !/ для лікування медичного розладу, такого як медичних розлад, описаний в даному документі.

Крім того, передбаченим є те, що сполуки формули І можуть інгібувати активності ОКУ.

Відповідно, інший аспект винаходу передбачає спосіб інгібування активності КОКУу. Спосіб включає піддавання КОКУ дії ефективної кількості сполуки формули !, щоб інгібувати зазначений КОКу, де формула І є такою, як описано вище. В деяких варіантах здійснення, конкретними сполуками формули І є сполука, визначена в одному з варіантів здійснення, описаних в даному документі.

Крім того, передбаченим є те, що сполуки формули І можуть зменшувати кількості інтерлейкіну-17 (1-17) у суб'єкта. ІЇ/-17 є цитокін, який впливає на численні біологічні функції, включаючи індукування та опосередкування про-запальних відповідей. Відповідно, інший аспект винаходу передбачає спосіб зниження кількості П/-17 у суб'єкта. Спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки І, щоб зменшити кількості І--17 у суб'єкта, де формула І є такою, як описано вище. В деяких варіантах здійснення, конкретні сполуки формули представляють собою сполуки, визначені в одному з варіантів здійснення, описаних в даному документі.

В деяких варіантах здійснення, суб'єктом є людина. В деяких варіантах здійснення, введення сполуки зменшує кількості 1-17, які продукуються клітинами Тп-17 у суб'єкта. Зміна кількості 1-17, які продукуються, наприклад, клітинами Тй-17, може бути виміряна з використанням процедур, описаних в літературі, таких як ІФА аналіз або аналіз внутрішньоклітинного зафарбовування.

Крім того, передбаченим є те, що сполуки формули І можуть інгібувати синтез 1-17 у суб'єкта. Відповідно, інший аспект винаходу передбачає спосіб інгібування синтезу 1-17 у суб'єкта. Спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І, щоб інгібувати синтез ІІ/-17 у суб'єкта, де формула І є такою, як описано вище. В деяких варіантах здійснення, конкретні сполуки формули І представляють собою сполуки, визначені в одному з варіантів здійснення, описаних в даному документі.

Опис вище описує кілька варіантів здійснення, що забезпечують визначення змінних, використовуваних в даному документі. Заявка спеціально розглядає всі комбінації таких змінних.

Комбінована терапія

Інший аспект винаходу передбачає комбіновану терапію. Наприклад, сполуки формули І або її фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватись в комбінації з додатковими терапевтичними агентами для лікування медичних розладів, таких як медичні розлади, пов'язані з невідповідною активністю шляху 1-17. Приклади додаткових терапевтичних агентів включають, наприклад, (1) ТМЕ-а інгібітор; (2) неселективний СОХ-ИСОХ-2 інгібітор; (3) селективний СОХ-2 інгібітор, такий як целекоксиб та рофекоксиб; (4) інші агенти для лікування запального захворювання та аутоїмунного захворювання, включаючи, наприклад, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, азатіоприн, пеніциламін, буциламін, актарит, мізорибін, (610) лобензарит, гідроксихлорохін, а-пеніциламін, ауротіомалат, ауранофін, парентеральне золото,

пероральне золото, циклофосфамід, лімфостат-В, інгібітор ВАБР/ АРКІГ, СТІ А-4-Ід, або міметик СТІ А-4-1Ід; (5) інгібітор біосинтезу лейкотриєну, такий як інгібітор 5-ліпоксигенази (5-Ї 0), або антагоніст протеїн активування 5-ліпоксигенази (РІГ АР); (б) антагоніст І. Т04 рецептора; (7) інгібітор фосфодіестерази типу ІМ (РОБ-ІМ), такий як циломіласт (агйо) або рофлуміласт; (8) антагоніст антигістамінового НІ рецептора; (9) агоніст оа- та ос2-адренорецептора; (10) антихолінергічний агент; (11) агоніст В-адренорецептора; (12) міметик інсулінподібного фактору росту типу І (ІСЕ-1); (13) глюкортикостероїд; (14) інгібітор кінази, такий як інгібітор янус кінази (наприклад, УАК 1 та/або ЧЗАК2, та/або ЗАК 3, та/або ТУК2), рЗ8 МАРК, ЗУуК або ІКК2; (15) В- клітинний мішенний біологічний агент, такий як ритуксимаб; (16) селективний спів- стимуляційний модулятор, такий як абатасепт; (17) інгібітор інтерлейкіну або інгібітор рецептора інтерлейкіну, такий як 1-1 інгібітор анакінра, 1-6 інгібітор тоцилизумаб, та ІІ12/І-23 інгібітор устекімумаб; (18) анти-ІЇ-17 антитіло, анти-І/21 антитіло, або анти-І/22 антитіло (19) агоніст

З1РІ, такий як фінголімод; (20) інтерферон, такий як інтерферон бета 1; (21) інгібітор інтегрину такого як наталізумаб; (22) інгібітор ттТОК, такий як рапаміцин, циклоспорин та такролімус; (23) нестероїдні протизапальні засоби (МЗА!Ю), такого як похідні опропіонової кислоти (альмінопрофен, беноксапрофен, буклоксинова кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота, та тіоксапрофен), похідні оцтової кислоти (індометацин, ацеметацин, альклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозинова кислота, фентіазак, фурофенак, ібуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак, толметин, зідометацин, та зомепірак), похідні фенамової кислоти (флуфенамова кислота, меклофенамова кислота, мефенамінова кислота, ніфлумова кислота та толфенамова кислоти), похідні біфенілкарбонової кислоти (дифлунізал та флуфенізал), оксиками (ізоксикам, піроксикам, судоксикам та теноксикам), саліцилати (ацетилсаліцилова кислота, сульфасалазин) та піразолони (апазон, безпіперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенілбутазон); (24) активатор шляху МКЕ2, такий як похідні фумарової кислоти, ВО-12; та (25) хемокін або інгібітор рецептора хемокіну, такий як антагоніст ССО.

В деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент є вибраним з групи, яка складається з кортикостероїдів, вітаміну ОЗ, антраліну та ретиноїдів. В деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент є кортикостероїд. В деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент є вітамін 03. В деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент є антралін. В деяких варіантах здійснення, додатковий терапевтичний агент є ретиноїд.

Кількості сполуки формули І та додаткового терапевтичного агента та відносні періоду часу введення можуть бути вибраними для того, щоб досягти бажаного комбінованого терапевтичного ефекта. Наприклад, коли введення комбінованої терапії пацієнту, який потребує такого введення, терапевтичні агенти в комбінації, або фармацевтична композиція або композиції, які містять терапевтичні агенти, можуть вводити в будь-якому порядку, такому як, наприклад, послідовно, паралельно, разом, одночасно та подібним чином. Крім того, наприклад, сполуку формули І можуть вводити протягом часу, коли додатковий(і) терапевтичний(і) агент(и) робить свій профілактичний або терапевтичний ефект, або навпаки.

Дози та схема дозування активних інгредієнтів, використовуваних в комбінованій терапії, можуть бути визначеними практикуючий лікар. В деяких варіантах здійснення, сполука формули

Ї та додатковий терапевтичний) агент(и) вводять в дозах загально застосовуваних, коли такі агенти застосовуються як монотерапія в лікуванні розладу. В інших варіантах здійснення, сполука формули І! та додатковий терапевтичний(і) агент(и) вводять в дозах нижчих, ніж дози загально застосовувані, коли такі агенти застосовуються як монотерапія в лікуванні розладу. В деяких варіантах здійснення, сполука формули І! та додатковий(і) терапевтичний) агент(5) є присутніми в одній і тій самій композиції, яка є прийнятною для перорального введення.

В деяких варіантах здійснення, сполука формули | та додатковий(ї) терапевтичний|(і) агент(и) можуть діяти адитивно або синергетично. Синергетична комбінація може давати застосування менші дозування одного або більше агентів та/"або менш часте введення одного або більше агентів комбінованої терапії. Менше дозування або менш часте введення одного або більше агентів може давати меншу токсичність терапії без зниження ефективності терапії.

Інший аспект даного винаходу є набір, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач, та необов'язково щонайменше один додатковий терапевтичний агент, перелічений вище.

Обговорення фармацевтичних композицій та дозування

Як правило, сполуку за винаходом вводять в кількості ефективній для лікування стану, як (610) описано в даному документі. Сполуки за винаходом вводять будь-яким прийнятним способом у вигляді фармацевтичної композиції, адаптованої до такого способу, та в дозі ефективній для передбачуваного лікування. Терапевтично ефективні дози сполуки, необхідні для лікування прогресування медичного стану, легко встановлюються кваліфікованим фахівцем в даній галузі, застосовуючи доклінічні та клінічні підходи, відомі з рівня техніки медичної галузі. Термін "терапевтично ефективна кількість", як застосовано в даному документі, стосується такої кількості сполуки, яка вводиться, яка полегшить до деякої міри один або декілька симптомів розладу, який лікують.

Термін "лікування", як застосовано в даному документі, якщо не зазначене інше, означає реверсування, полегшення, пригнічення розвитку або запобігання розладу або стану, до якого такий термін застосовується, або одного або більше симптомів такого розладу або стану.

Термін "лікування", як застосовано в даному документі, якщо не зазначене інше, стосується дії лікування, так як "лікування" є визначеним безпосередньо вище. Термін "лікування" також включає ад'ювантне та неоад'ювантне лікування суб'єкта.

Як зазначено вище, винахід передбачає фармацевтичні композиції, які містять терапевтично-ефективну кількість однієї або більше зі сполук, описаних вище, сформульованих разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (добавками) та/або розріджувачами. Фармацевтичні композиції можуть бути спеціально сформульованими для введення в твердій або рідкій формі, включаючи ті, які адаптовані для наступного: (1) перорального введення, наприклад, рідкі лікарські форми для перорального введення (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки, наприклад, ті, які націлені для букального, сублінгвального та системної абсорбції, болюси, порошки, гранули, пасти для нанесення на язик; (2) парентеральне введення, наприклад, шляхом підшкірної, внутрішньом'язевої, внутрішньовенної або епідуральної ін'єкції як, наприклад, стерильного розчину або суспензії, або композиції з уповільненим вивільненням; (3) місцевого застосування, наприклад, як крем, мазь, або пластир з контрольованим вивільненням, або спрей, який застосовують до шкіри; (4) вагінально або ректально, наприклад, як пессарій, крем або піна; (5) сублінгвально; (6) очно; (7) трансдермально; або (8) назально.

Термін "фармацевтично прийнятний" застосовано в даному документі для позначення тих сполук, матеріалів, композицій та/"або дозованих форм, які з медичної точки зору, є в межах прийнятних для використання в контакті з тканинами людини та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, співрозмірних з розумним співвідношенням користь/ризик.

Зволожуючі агенти, емульгатори та ковзкі речовини, такі як натрію лаурилсульфат та магнію стеарат, а також барвники, вивільняючі агенти, покриваючі агенти, підсолоджувачі, смакові та ароматизуючі агенти, консерванти та антиоксиданти також можуть бути присутніми в композиціях.

Приклади фармацевтично-прийнятних антиоксидантів включають: (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію, та подібне; (2) розчинні в олії антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксіанізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол, та подібне; та (3) метал-хелатуючі агенти, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТО), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота, та подібні.

Препарати за винаходом включають ті, які прийнятні для перорального, назального, місцевого (в тому числі буккального та сублінгвального), ректального, вагінального та/або парентерального введення. Препарати можуть бути зручно представлені у вигляді одиничної дозованої форми та можуть бути отримані за будь-якими способами, добре відомими в даній галузі фармації. Кількість активного інгредієнта, який може бути скомбінований з матеріалом- носієм для створення одиничної дозованої форми, буде варіюватися в залежності від господаря, що підлягає лікуванню, та конкретного способу введення. Кількість активного інгредієнта, який може бути скомбінований з матеріалом-носієм для створення одиничної дозованої форми, буде, як правило, такою кількістю сполуки, яка дає терапевтичний ефект. Як правило, зі 100 95, ця кількість буде складати приблизно 0,1-99 95 активного інгредієнта, переважно приблизно 5-70 95, найбільш переважно приблизно 10-30 95.

В деяких варіантах здійснення, препарат за винаходом включає ексципієнт, вибраний з групи, яка складається з циклодекстринів, целюлоз, ліпосом, міцел, які утворюють агенти, наприклад, жовчні кислоти, та полімерні носії, наприклад, поліестери та поліангідріди; та сполуку за винаходом. В деяких варіантах здійснення, згаданий вище препарат надає перорально біологічно доступну сполуку за винаходом.

Способи отримання даних препаратів або композицій включають стадію введення в поєднання сполуки за винаходом з носієм та, необов'язково, одним або більше допоміжними інгредієнтами. Загалом, препарати отримують шляхом рівномірного та ретельного змішування введення в поєднання сполуки за винаходом з рідкими носіями, або тонко подрібненими твердими носіями або обома, та потім, якщо необхідно, формуванням продукту.

Препарати за винаходом, прийнятні для перорального введення, можуть бути в формі капсул, саше, драже, таблеток, пастилок (з використанням ароматизованої основи, зазвичай сахарози та гуміарабік або трагакант), порошків, гранул, або у вигляді розчину, або суспензії в водній або неводній рідині, або у вигляді емульсії типу олія-у-воді або вода-в-олії, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (з використанням інертної основи, такої як желатин та гліцерин, або сахароза та гуміарабік) та/або як рідини для полоскання ротової порожнини та подібні, кожен з яких містить заздалегідь визначену кількість сполуки за винаходом, як активного інгредієнта. Сполука за винаходом також можуть вводити як болюс, електуарій або пасту.

В твердих дозованих формах за винаходом для перорального введення (капсули, таблетки, пігулки, драже, порошки, гранули, таблетки для розсмоктування та подібні), активний інгредієнт змішують з одним або більше фармацевтично-прийнятними носіями, такими як натрію цитрат або дикальцію фосфат, та/або будь-який з наступних: (1) наповнювачі або носії, такі як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та/або силікатна кислота; (2) зв'язуючі речовини, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та/або гуміарабік; (3) зволожувачі, такі як гліцерин; (4) розпушувачі, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати та карбонат натрію; (5) уповільнюючі розчинення агенти, такі як парафін; (б) прискорювачі абсорбції, такі як четвертинні амонієві сполуки та поверхнево-активні речовини, такі як полоксамер та натрію лаурилсульфат; (7) зволожуючі агенти, такі як, наприклад, цетиловий спирт, моностеарат гліцерину, та неіонні поверхнево-активні речовини; (8) абсорбенти, такі як каолін та бентонітова глина; (9) ковзкі речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію, стеарат цинку, стеарат натрію, стеаринова кислота, ті їх суміші; (10) барвники; та (11) з контрольованим вивільненням агенти, такі як кросповідон або етилцелюлоза. У випадку капсул, таблеток та пігулок, фармацевтичні композиції можуть також містити буферні агенти. Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватись як наповнювачі в м'яких та твердих желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів як лактоза або молочний цукор, а також полієтиленгліколі з високим молекулярною масою та подібні.

Таблетка може бути виготовлена пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути отримані з використанням зв'язуючої речовини (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), ковзкої речовини, інертного розріджувача, консерванта, розпушувача (наприклад, натрію крохмальгліколяту або поперечно-зшитої карбоксиметилцелюлози натрію), поверхнево- активного або диспергуючого агента. Формовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом формування у відповідній машині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.

Таблетки, та інші тверді дозовані форми фармацевтичних композицій за винаходом, такі як драже, капсули, пігулки та гранули, можуть необов'язково бути отримані або виготовлені з покриттями та оболонками, такими як кишковорозчинні покриття та інші покриття, добре відомі в галузі фармацевтичного формулювання. Крім того, вони можуть бути сформульовані таким чином, щоб забезпечити повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнта з них, застосовуючи, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу в різних пропорціях, щоб забезпечити потрібний профіль вивільнення, інші полімерні матриці, ліпосоми та/або мікросфери. Вони можуть бути сформульовані для швидкого вивільнення, наприклад, шляхом висушування при заморожуванні. Вони може бути стерилізованими, наприклад, шляхом фільтрування через фільтр, що затримує бактерії або шляхом включенням стерилізуючих агентів в формі стерильних твердих композиції, які можуть бути розчиненими в стерильній воді, або деякому іншому стерильному ін'єкційному середовищі безпосередньо перед застосуванням. Дані композиції можуть також необов'язково містити затемнюючі агенти та можуть бути з композиції, де вони вивільняють тільки активний|(і) інгредієнт(и), або переважно, в певній частині шлунково- кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади впресованих композицій, які можуть використовуватись, включають полімерні речовини та воски. Активний інгредієнт може бути також у формі мікрокапсул, якщо це доцільно, з одним або більше з описаних вище (610) ексципієнтів.

Рідкі дозовані форми для перорального введення сполук за винаходом включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активного інгредієнта, рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, які зазвичай застосовуються в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняну, арахісову, кукурудзяну, зародків пшениці, оливкову, рицинову та кунжутну олію), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі та естери жирних кислот сорбіту, та їх суміші.

Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції можуть також включати ад'юванти, такі як зволожуючі агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, смакові агенти, барвник, ароматизуючі агенти та консервант.

Суспензії, крім активних сполук, можуть містити суспендуючі агенти такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіт та естери сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар та трагакант, та їх суміші.

Препарати фармацевтичних композицій за винаходом для ректального або вагінального введення, можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв, які можуть бути отримані шляхом змішування однієї або більше сполук за винаходом з одним або більше прийнятними, які не викликають подразнення ексципієнтами або носіями, які містять, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, та які є твердими при кімнатній температурі, але рідкими при температурі тіла та, таким чином, будуть плавитися в прямій кишці або вагінальній порожнині, та вивільняти активну сполуку.

Препарати за винаходом, які є прийнятними для вагінального введення також включають песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або аерозольні препарати, які містять такі носії, які є відомими в даній галузі, якщо є доцільним.

Дозовані форми для місцевого або трансдермального введення сполуки за даним винаходом включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластирі та інгалятори. Активна сполука може бути змішаною в стерильних умовах з фармацевтично- прийнятним носієм, та з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть бути потрібними.

Винахід також включає фармацевтичні композиції, які застосовують один або більше з представлених сполук разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами, наповнювачами, тощо.

Препарати для місцевого застосування на даний момент розкритих сполук можуть бути введені місцево, (інтраздермально, або трансдермально на шкіру або слизову оболонку.

Місцеве введення з використанням таких препаратів охоплює всі загальноприйняті способи введення через поверхню тіла та внутрішні слизові оболонки матки проходів тіла включаючи епітеліальні та слизові тканини, включаючи трансдермальні, епідермальні, букальні, легеневі, очні, інтраназальні, вагінальні та ректальні способи введення. Типові препарати для цієї мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, колоїд, мазі, присипки, перев'язувальні матеріали, піни, плівки, шкірні пластирі, капсули-імплантати, імплантати, спонжи, волокна, бандажі та мікроемульсії. Ліпосоми також можуть використовуватись. Типові носії включають спирт, воду, мінеральну олію, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Такі препарати для місцевого застосування можуть бути отримані в комбінація з додатковими фармацевтично прийнятними ексципієнтами.

В деяких варіантах здійснення, можуть застосовувати підсилювач проникнення. Приклади підсилювачів проникнення включають, наприклад, насичені С10-С18 жирні спирти (такі як дециловий спирт, лауриловий спирт, міристиловий спирт, цетиловий спирт та стеариловий спирт), цис-ненасичені С10-С18 жирні спирти (такі як олеїловий спирт, лінолеїловий спирт, у- ліноленіловий спирт та ліноленіловий спирт), С10-С18 жирні кислоти (які, коли насичені можуть включати капринову кислоту, лауринову кислоту, міристинову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову кислоту та арахідонову кислоту), цис-ненасичені жирні кислоти (такі як пальмітолеїнова кислота (цис-9-гексадеценова кислота), олеїнова кислота (цис-9-октадеценова кислота), цис-вакценова кислота (цис-11-октадеценова кислота), лінолева кислота (цис-9,12- октадекадієнова кислота), у-ліноленова кислота (цис-6,9,12-октадекатриєнова кислота), ліноленова кислота (цис-9,12,15-октадекатриєнова кислота) та арахідонова кислота (цис- 5,8,11,14-ейкозатетраєнова кислота)). В деяких варіантах здійснення, підсилювачі проникнення можуть застосовуватись в кількостях, які знаходяться в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 595 (мас./об.).

В деяких варіантах здійснення, препарати для місцевого застосування, які містять одну або більше сполук за винаходом в терапевтично ефективних кількостях, які можуть бути надані дозою щоденно або двічі на день пацієнтам, які цього потребують.

Мазі, пасти, креми та гелів можуть містити, у доповненні до активної сполуки за даним винаходом, ексципієнти, такі як тваринні та рослинні жири, олії, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, полієтиленгліколі, силікони, бентоніти, силікатна кислота, тальк та цинку оксид, або їх суміші. Інші ексципієнти, які збільшують стабільність препаратів включають поглиначі альдегідів, такі як гліцерин та пропіленгліколь, та антиоксиданти, такі як бутилгідроксіанізол (ВНА), бутилгідрокситолуол (ВНТ), пропілгалат, аскорбінову кислота (вітамін

С), поліфеноли, токофероли (вітамін Е), та їх похідні.

Порошки та спреї можуть містити, на додаток до сполуки за даним винаходом, ексципієнти, такі як лактоза, тальк, силікатна кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію та поліамідний порошок, або суміші даних речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні пропеленти, такі як хлорфлуорвуглеводні та леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан та пропан.

Трансдермальні пластирі мають додаткову перевагу в забезпеченні контрольованої доставки сполуки за винаходом до тіла. Такі дозовані форми можуть бути отримані шляхом розчинення або диспергування сполуки у відповідному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можуть бути використані для збільшення проходження сполуки через шкіру. Швидкість такого проходження можна регулювати або з допомогою мембрани, яка регулює швидкість, або шляхом диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі.

Офтальмологічні препарати, очні мазі, порошки, розчини та подібні, також розглядаються як такі, що знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Препарати прийнятні для місцевого введення в око включають, наприклад, очні краплі, в яких сполука за даним винаходом є розчиненою або суспендованою в прийнятному носії. Типовий препарат, прийнятний очного або вушного введення може бути в формі крапель мікронізованої суспензії або розчин в ізотонічному, рН-регульованому, стерильному сольовому розчині. Інші препарати прийнятні для очного того вушного введення включають мазі, імплантат, здатні до біорозкладання (тобто, здатні до розсмоктування гелеві спонжи, колаген) та нездатні до біорозкладання (тобто, силікон), капсулу-імплантат, лінзи та системи з частинок або везикул, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як перехресно зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, або метилцелюлоза, або гетерополісахарідний полімер, наприклад, геланова камедь, може бути може бути включеною разом з консервантом, таким як бензалконію хлорид. Такі препарати також можуть доставлятися, застосовуючи іонофорез.

Для інтраназального введення або введення шляхом інгаляції активні сполуки за винаходом, зазвичай, вводять у формі розчину або суспензії з контейнера з розпилювальним насосом, який стискається або накачується пацієнтом, або як аерозольного спрею з контейнера, що знаходиться під тиском або небулайзера, з використанням відповідного пропелента.

Препарати прийнятні для інтраназального введення, як правило, вводять у вигляді сухого порошку (або окремо, як суміш, наприклад, в сухій суміші з лактозою, або як змішані частинки компонентів, наприклад, змішані з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з сухого порошкового інгалятора або як аерозольний спрей з контейнера, що знаходиться під тиском, насосу, спрею, розпилювача (переважно розпилювача з використанням електрогідродинамікі для отримання дрібнодисперсного туману), або небулайзера з або без застосування прийнятного пропелента, такого як 1,1,1,2-тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропан.

Для інтраназального застосування порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад хітозан або циклодекстрин.

Фармацевтичні композиції за даним винаходом прийнятні для парентерального введення включають одну або більше сполук за винаходом в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які можуть бути відновленими в стерильних ін'єкційних розчинах або дисперсіях безпосередньо перед застосуванням, які можуть включати цукри, спирти, антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні, розчинені речовини, які роблять препарат ізотонічним з кров'ю передбачуваного одержувача, або суспендуючі або загущуючі агенти.

Приклади прийнятних водних та неводних носіїв, які можуть бути застосовуваними в фармацевтичних композиціях за винаходом, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, та подібні), та їх прийнятні суміші, рослинні олії, такі як оливкова олія, та ін'єкційні органічні естери, такого як етилолеат. Належна плинність можна (610) підтримуватися, наприклад, шляхом застосування покриваючих матеріалів, таких як лецитин,

шляхом підтримування потрібного розміру частинок у випадку з дисперсіями, та шляхом застосування поверхнево-активних речовин.

Дані композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консерванти, зволожуючі агенти, емульгуючі агенти та диспергуючі агенти. Запобігання дії мікроорганізмів на сполуки, які розглядаються, може бути забезпечено шляхом включення різних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти та подібних. Бажаним також може бути включити ізотонічні агенти, такі як цукри, натрію хлорид, та подібні в композиції. Крім того, пролонговану всмоктування ін'єкційної фармацевтичної форми може бути привнесене включенням агентів, які уповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію та желатин.

В деяких випадках, для того, щоб продовжити дію лікарського засобу, бажаним є уповільнити всмоктування лікарського засобу з підшкірної або внутрішньом'язевої ін'єкції. Це може бути здійсненим шляхом використання рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу, який має погану розчинність в воді. Швидкість всмоктування лікарського засобу тоді залежить від швидкості його розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру та кристалічної форми. Альтернативно, уповільнене всмоктування парентерально введеної форми лікарського засобу здійснюється шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу в олійному носії.

Ін'єкційні депо-форми отримують шляхом формування мікроінкапсульованих матриць сполук, які розглядаються, в здатних до біорозкладання полімерах, таких як полілактид- полігліколід. В залежності від співвідношення лікарського засобу до полімеру, та природи конкретного полімеру, який застосовується, швидкість вивільнення лікарського засобу може контролюватись. Приклади інших здатних до біорозкладання полімерів включають полі(ортоестери) та полі(ангідриди). Ін'єкційні депо-препарати також отримують шляхом включення лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, які є сумісними з тканинами організму.

Коли сполуки за винаходом вводять як фармацевтичні препарати людям та тваринам, вони можуть бути надані сам по собі або у вигляді фармацевтичної композиції, яка містить, наприклад, від 0,1 до 99 95 (більше переважно, від 10 до 30 95) активного інгредієнта в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.

Препарати за винаходом можуть надаватися перорально, парентерально, місцево або ректально. Вони, звичайно, надаються в формах, прийнятних для кожного способу введення.

Наприклад, їх вводять в таблетованій або капсульній формі, шляхом ін'єкції, інгаляції, очного лосьйону, мазі, супозиторію, тощо, введення шляхом ін'єкції, інфузії або інгаляції; місцево з використанням лосьйону або мазі; та ректально з використанням супозиторію. Пероральне введення є переважним.

Фрази "парентеральне введення" та "введений парентерально", як застосовано в даному документі, означає способи введення інші, ніж ентеральне та місцеве введення, як правило, шляхом ін'єкції та включає, без обмеження, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, інтратекальну, внутрішньокапсульну, інтраорбітальну, внутрішньосерцеву, інтрадермальну, внутрішньочеревну, транстрахеальну, підшкірну, внутрішньошкірну, внутрішньосуглобову, субкапсулярну, субарахноїдальну, інтраспінальну та інтрастернальну ін'єкцію та інфузію.

Фрази "системне введення", "зведений системно", "периферичне введення" та "введений периферично", як застосовано в даному документі, означає введення сполуки, лікарського засобу або іншого матеріалу іншим чином, ніж безпосередньо в центральну нервову систему, таким чином, що він входить в систему пацієнта та, таким чином, піддається метаболізму та іншим подібним процесам, наприклад, підшкірне введення.

Дані сполуки може бути введені людині та іншим тваринам для терапії будь-яким прийнятним способом введення, включаючи перорально, назально, а також, наприклад, розпиленням, ректально, вагінально, парентерально, інтрацистернально та місцево, а також у вигляді порошків, мазей або крапель, включаючи букально та сублінгвально.

Незалежно від обраного способу введення, сполуки за винаходом, які можуть застосовуватись в прийнятній гідратованій формі, та/або фармацевтичні композиції за винаходом, є сформульованими в фармацевтично прийнятні дозовані форми за загальноприйнятими способами, відомими кваліфікованому фахівцю у даній галузі з рівня техніки.

Фактичні рівні доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях за даним винаходом може варіюватися таким чином, щоб отримати кількість активного інгредієнта, яка є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної відповіді у конкретного пацієнта, причому композиція та спосіб введення не є токсичними для пацієнта.

Вибраний рівень дозування буде залежати від безлічі чинників, які включають активність конкретної сполуки за винаходом, яка застосовано, або її естеру, солі або аміду, способу введення, часу введення, швидкості виведення або метаболізму конкретної сполуки, яка застосовано, швидкості та величини всмоктування, тривалості лікування, інші лікарських засобів, сполук та/або матеріалів, використовуваних в комбінації з конкретною сполукою, яка застосовано, віку, статі, маси, стану, загального стану здоров'я та попередньої медичної історії хвороби пацієнта, який піддається лікуванню, та подібних чинників, добре відомих в медичних галузях.

Лікар або ветеринар, який має звичайну кваліфікацію в даній галузі може легко визначити та прописати ефективну кількість фармацевтичної композиції, яка є необхідною. Наприклад, лікар або ветеринар може почати з доз сполук за винаходом, які застосовуються у фармацевтичній композиції, на рівнях нижчих, ніж потрібно для того, щоб досягти бажаний терапевтичний ефект та поступово збільшувати дозування, поки бажаний ефект не буде досягнутий.

Загалом, відповідна добова доза сполуки за винаходом буде становити таку кількість сполуки, яке є найменшою дозою, ефективною для отримання терапевтичного ефекту. Така ефективна доза, як правило, буде залежити від чинників, описаних вище. Переважно, сполуки вводять в кількості від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 200 мг/кг, більш переважно від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, ще більш переважно від приблизно від 0,5 мг/кг до близько 50 мг/кг.

Коли сполуки, описані в даному документі, вводять спільно з іншим агентом (наприклад, як сенсибілізуючими агентами), ефективна кількість може бути меншою, ніж коли агент застосовують самостійно.

Якщо потрібно, ефективна добова доза активної сполуки може бути введена у вигляді двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або більше суб-доз, які вводяться окремо через відповідні проміжки часу протягом дня, необов'язково, у вигляді одиничних дозованих форм. В деяких варіантах здійснення, переважним дозуванням є введення один раз на день.

Винахід, крім того, передбачає одиничну дозовану форму (таку як таблетка або капсула), яка містить сполуку формули І або конкретну сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятні солі, в терапевтично ефективній кількості для лікування імунного або запального розладу, такого як один із конкретних імунних розладів або запальних розладів, описаних в даному документі.

Загальні схеми синтезу та методики

Сполуки формули І можуть отримувати за способами, описаними нижче, разом зі способами синтезу відомими в даній галузі органічної хімії, або модифікаціями та способами отримання похідних, які є відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Вихідні речовини, які застосовують в даному документі, є комерційно доступними або їх можуть одержувати за загальноприйнятними способами, відомими в даній галузі (такими як ті способи, які розкриті в стандартних довідкових книгах, таких як Сотрепаїшт ої Огдапіс Зупіпеїйс Меїпоаз, Мої. І-ХІЇ (опублікована У/іеу-Іпіегесіепсе)). Переважні способи включають, але не обмежуються цим, ті, що описані нижче.

Під час будь-яких з наступних синтетичних послідовностей може бути необхідним та/або бажаним захист чутливих або реакційноздатних груп в будь-яких молекулах, що викликають зацікавленість. Це може досягатись з допомогою загальноприйнятих захисних груп, таких як ті, що описані в Т. МУ. сгеепе, Ргоїесіїме СгоиМирз іп Огдапіс Спетівігу, уопп Уміеу 5 5оп5, 1981; Т. УМ.

Стгеепе апа Р. ах. М. М/шв, Ргоїесіїме СтоиМирзв іп Огдапіс Спетівігу, допп У/їєу б 5опв, 1991; апа Т.

М. Сгеепе апа Р. о. М. УМ/цш5, Ргоїесіїме сгоимрз іп Огдапіс Спетівігу, допп Уміеу 5 Зоп5, 1999, які є включені в даний документ у вигляді посилання.

Сполуки за винаходом, або фармацевтично прийнятні солі можуть одержувати відповідно до схем реакції, які обговорюються в даному документі нижче. Якщо не зазначене інше, замісники в схемах є такими, як визначено вище. Виділення та очистку продуктів проводять за стандартними методиками, які є відомими хіміку звичайної кваліфікації.

Кваліфікованому фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що різні символи надстрокові та підстрокові індекси, які використані в схемах, способах та прикладах застосовуються для зручності представлення та/або щоб відобразити порядок, за яким вони є включеними в схемах, та не призначені для того, щоб обов'язково відповідати символам, надстроковим та підстроковим індексам в поданій формулі винаходу. Схеми є ілюстративними для способів прийнятних в синтезі сполук за винаходом. Вони будь-яким чином не обмежують обсяг 10) винаходу.

Зо

Сполуки формули І можуть отримувати у вигляді єдиного енантіомера або у вигляді суміші індивідуальних енантіомерів, яка включає рацемічні суміші. Способи для отримання переважно одного енантіомера з суміші індивідуальних енантіомерів або рацемічної суміш є добре відомими кваліфікованому фахівцю в галузі органічної хімії. Такі способи включають, але не обмежуються цим, переважну кристалізацію діастереомерних солей (наприклад, тартрату або камфоросульфонату), ковалентної дериватизації з допомогою хірального, нерацемічного реагенту з наступним розділенням отриманих в результаті діастереомерів звичайними способами (наприклад, кристалізацією, хроматографічним розділенням або дистиляцією) та хімічна повернення до скалемічної сполуки, технологію псевдорухливого шару, або рідинної хроматографії високого/середнього тиску або надкритичної рідинної хроматографії, що використовує хіральну стаціонарну фазу. Дані методики можуть бути здійснені на кінцевих сполуках за винаходом або будь-яких проміжних сполуках до сполук за винаходом, які несуть стереогенний центр. Крім того, щоб полегшити розділення за будь-яким із способів, описаних вище, сполуки за винаходом або будь-які проміжні сполуки до сполук за винаходом, які несуть стереогенний центр, можуть транзиторно реагувати з хіральним реагентом, розділеним, та потім повернутим до скалемічної сполуки, застосовуючи стандартні методики синтезу.

Сполуки формули (І) може бути отримані як описано в схемі А. Перехресне сполучення арилгалогенідів А-1 (отриманих, як описано в схемах В-С) з вінілборонатами (отриманими як описано в схемі О) або вінілбороновою кислотою дає сполуки формули А-2. Наступне відновлення нітро групи та олефіну давало сполуки формули А-3. Отриманий в результаті амін

А-3 може бути перетворений в аміди за реакцією з хлорангідридами кислот в присутності основи або карбонової кислоти з відповідними конденсуючими агентами, отримуючи сполуки формули А-4.

СХЕМА А оз

М

- о в: о, в2 ; чн у осо , М -- жу у

М М ор- М М М М

В І-3 в!

А-1 А-2 А 9. в

М

А --- Н м хр г х і) М Мі в!

А-А

Проміжну сполуку формули А-1, яку застосовують в схемі А, де У є трифлуорметил, отримують, як описано в схемі В. Трансгалогенування 4-хлор-1Н-піроло|2,3-бБ|піридину (В-1), застосовуючи натрію йодид з наступним сульфонілюванням отриманого в результаті йодиду В- 2 фенілсульфонілхлоридом та основою дає сполуку В-3. Нітрування В-3 тетраалкіламонійною сіллю дає сполуку В-4, яку потім піддають реакції купрум-опосередкованого трифлуорметилювання, отримуючи сполуку В-5. Алкілування нітрогену індолу, застосовуючи йодметан або йодетан в присутності неорганічної основи, дає сполуку формули А-1 (У-трифлуорметил).

СХЕМА В х І х

ОМ с .со со ота до

Н -8 -85 ох ох (с) (в)

СГ х с в-3з Св Х в2 х 1 В-5 Х - СЕЗ

СЕЗ

ОМ

8-7

ММ

В!

А-1(У - СЕз)

Проміжна сполука формули А-1, яку застосовують в схемі А, де У є метил, що отримують, як описано в схемі С. Нітрування С-1 дає сполуку С-2, яку потім перетворюють в С-3 шляхом обробки триметилалюмінієм в присутності паладієвого каталізатора. Зняття захисту з нітрогену індола з наступним йодинуванням давало сполуку С-5. Алкілування нітрогену індола, застосовуючи йодметан або йодетан в присутності неорганічної основи дає сполуки формули А- 1 (У-метил).

СХЕМА С

СІ о в М. р; В- - ше, ше 075 0-5 (0) (в)

Щ с1 кін с-3 6-2 к- МО, о в ЩІ

АМ: М:

Сб- - ой | й: х - жо | й: х де

ММ ММ

Е!

Ге КІН А-1 (у СН) 6-5 Кк:

Проміжна сполука формули 0-3, яку застосовують в схемі А, отримують як описано в схемі

Ор. Опосередковане кислотою видалення карбаматної функціональності присутньої в 0-1 з наступним ацилюванням отриманого в результаті аміну з хлорангідридами кислот (Е2СОСІ) або карбоновими кислотами (К2СО»Н) дає сполуки формули 0-3.

СХЕМА 0 ва ве 0/0 М ви ---ж - - 4 «В в АК оо в

ЗЕ те р-1 р-2 0-3

Альтернативно, сполуки формули (І) можуть бути отримані як описано в схемі Е.

Перехресне сполучення арилгалогенідів А-1ї (отриманих як описано в схемах В-С) з вінілборонатом 0-1 з наступним відновленням нітрогрупи та олефіну отриманої сполуки формули Е-2. Наступне бензоїлювання отриманого в результаті аміну з наступним опосередкованим кислотою видаленням карбаматної функціональності дає сполуки формули Е- 4. Ацилювання отриманого в результаті аміну Е-4 хлорангідридами кислот (К?СОСІ) або карбоновими кислотами (К2СО»Н) дає сполуки формули Е-5.

СХЕМА Е що

М ди ШИЯ -- я й "В.

У І АЖ м дщ- Х бом ОМ ном сао "од

ММ р-1 ММ ММ в! вВ' в

А-1 Ел Е2 о 2 цу у-я

М

Е2 - --- но - ж У хо М Н

ІФ) М Ге! | р

М Н ММ в! В! с Е-З Кк - С(ОЮС(СН»)з Е-5

Е4 В-Н

Альтернативно, сполуки формули (І) можуть бути отримані, як описано в схемі Е. Сполуки формули Е-1 (отримані як описано в схемі Е) обробляють кислотою, отримуючи відповідні аміни

Е-1. Отриманий в результаті амін потім піддають взаємодії з хлорангідридами кислот (К?СОСІ) в присутності основи або карбонової кислоти (К2СО2Н) в присутності прийнятного конденсуючого агента, отримуючи сполуки формули А-2, які можуть бути далі перетворені, як описано в схемі

А.

СХЕМА ЕЕ н

М

Е-4 --х- М -- --- щфД А.2

ОМ

2 | Ж Х

МУ М в!

Е-1

Карбонові кислоти формули К2СО2Н, які застосовують в схемі О-Е та наступних схемах, можуть бути комерційно доступними, отриманими за методиками, описаними в літературі, або отриманими, як описано в схемі 5. Приклади К2СО2Н, отриманих за літературними методиками, включають наступні: (Заг,7ас)-гексагідро-індан-2е-карбонову кислоту (Стапде"г, В., еї аї., Виї. ос. Спіт. Ек. 1968, 1445-50.); 3,3,4-триметил-пентанову кислоту (ВескКУ/йй, А., еї аї., А!иМзігаїїап «).

Спет. 1977, 30, 2733-39.); та (15,28,4Н8)-біцикло(/2,2,1|гептан-2-карбонову кислоту (Емап5, 0. А. еї аі., У. Ат. Спет. бос. 1988, 110, 1238.). (8)-2,3,3-Триметилбутанову кислоту та (5)-2,3,3- триметилбутанову кислоту можуть отримувати як описано Кідо, М. еї аІ. Тейгапедгоп: Азут. 2007, 18, 1934-1947; та тієтанову кислоту (дивіться УМО 2013/7582, який є включеним в даний опис як посилання щодо отримання тієтанової кислоти). Наступні кислоти отримували, застосовуючи методики, які є описаними в даному описі: (К)-2-(біцикло|1.1.1|пентан-1- іл)упропанову кислоту, (5)-2-(біцикло|1.1.1|Іпентан-1-ілупропанову кислоту, (К)-2- циклопентилпропанову кислоту, та (5)-2-диклопентилпропанову кислоту. Конкретні приклади

А2СО»Н відповідно до формули (5-4 можуть бути отримані з кислоти 0-1, де К може представляти собою алкіл, циклоалкіл або арил, які піддають взаємодії з оптично активним хіральним оксазолідиноном (наприклад, (В)-бензилоксазолідиноном, (Н)-4-ізопропіл-2- оксазолідиноном), отримуючи сполуки формули 0-2. Опосередковане основою алкілування та наступне видалення допоміжного оксазолідинону дає кислоти формули 0-4 з високою оптичною чистотою. При застосуванні хірального оксазолідинону різної абсолютної конфігурації (наприклад, (5)-бензилоксазолідинону, (5)-4-ізопропіл-2-оксазолідинону), хіральні кислоти (3-4 обох конфігурацій можуть бути отримані.

СХЕМА 5 в б / б Й в ге) У- УА се) -- 3 -- -- 3 ту би і но ЛУ ПДМ но (є; (о; в 6.2 6.3 6.4

Альтернативно, сполуки формули (І) можуть бути отримані, як описано в схемі Н, де К може бути одним або більше метильними замісниками або місточковим етинільним радикалом.

Арилгалогенід формули А-1 (отриманий як описано в схемах В-С) перетворюють у відповідні боронати, застосовуючи каталітичні способи введення паладію. Перехресне сполучення отриманого в результаті боронату Н-1 з вінілтрифлатами (отриманими, як описано в схемах | -

М,5) з наступним відновлення нітро групу та олефіну, дає сполуки формули Н-4. Наступне бензоїлювання отриманого в результаті аміну з наступним опосередкованим кислотою видаленням карбаматної функціональності дає Н-6. Ацилювання отриманого в результаті аміну

Н-6 хлорангідридами кислот (К?СОСІ) або карбоновими кислотами (К2СО2Н) дає сполуки формули Н-7.

СХЕМА Н зро

М з у - - | (е)

СЯ у-о ж о во у Ї Жов ХХ Ще; У -

ОМ Зх ОМ Ж Е Е ОМ с сбов-"с жо

ММ ММ н-2 ММ в в у

А-1 ня н-з о у-

Уо

ВМ наз -- КЕ

У

НОМ. их

ІЗ

М М

В! н-4 2 бува вд т7ни к-т нН4- ної --- у

ХМ и х.

ВІЙ Х з о | ре Вій | ВХ

М Ге) -

М х М в! М р к с Н-Б 72 - СІООС(СНУ)з н-7 н-в 7- н

Трифлати формули Н-2, які застосовують в схемі Н, які є двічі заміщеними метилом в положенні 2 піперидинового кільця, можуть бути отримані, як описано в схемі І. Обробка кетоном І-ї основою 3 наступним гасінням трифлатуючого реагента (наприклад, фенілтрифлиміду) дає сполуку Н-2А.

СХЕМА о що М

М ра од В

За, о мг

Е Е

І- Н-А

Трифлати формули Н-2, які застосовують в схемі Н, які є заміщеними метилом в положенні

З піперидинового кільця, можуть бути отримані як описано в схемі 9. Гідрогеноліз 9-1 дає відповідний амін 9-2, який потім піддають обробці основою та реагентами, здатними утворювати трет-бутилкарбамати (наприклад, ди-трет-бутилдикарбонат), отримуючи .)-3. Обробка отриманого в результаті кетону 3-3 основою з наступним гасінням трифлатуючого реагента (наприклад, фенілтрифлиміду) дає сполуку Н-2В.

СХЕМА У

М що М

ХО - А -КЗ о о

За, о 56

Е Е г 4-1 в - СНОРи 4-3 н-в 4-2 кін

Трифлати формули Н-2, які застосовують в схемі Н, які є заміщеними етинільним радикалом зв'язуючи обидва 2-положення піперидинового кільця, можуть бути отриманими як описано в схемі К. Конденсація сполук К-1 та К-2 в присутності основи дає сполуку К-3. Діестер К-3 піддають циклізації в присутності основи (наприклад, калію трет-бутоксиду), отримуючи К-4, який при нагріванні в результаті дає сполуку К-5. Карбамоїлування отриманого в результаті аміну К-5 дає сполуку К-6. Обробка отриманого в результаті кетону К-б6 основою з наступним гасінням трифлатуючого реагента (наприклад феніл трифлиміду) дає сполуку Н-20.

СХЕМА К в (Ф) / (о) н

М інв нь в о (в) к-2 М ол»

Н о о

Кк к-з к-а (о) в " ува є

Кк4-- - -- ще) а д в-У-в-о во щ кв в-н н-2с

Кк-6 в - С(ОЮС(СН»з)з

Трифлати формули Н-2, які застосовують в схемі Н, які є заміщеними метилом в 2- положенні та б-положенні піперидинового кільця, можуть бути отримані, як описано в схемі Г.

Обробка кетону І-1 основою з наступним гасінням трифлатуючого реагента (наприклад феніл трифлиміду) дає сполуку Н-20.

СХЕМА І. що й дя " Щи йо ой

З о А

ЕЕ и н-о

Трифлати формули Н-2, які застосовують в схемі Н, які є заміщеними метилом в 2- положенні та 5-положенні піперидинового кільця, можуть бути отримані, як описано в схемі М.

Обробка кетону М-1 основою з наступним гасінням трифлатуючого реагента (наприклад феніл трифлиміду) дає сполуку Н-2Е.

СХЕМА М я о) Ге що її. " щи ХХ о. Ми

За, (е) е-ї (в)

Е Е

М-1 Н-Е

Трифлати формули Н-2, які застосовують в схемі Н, які є заміщеними метилом в 3- положенні та 5-положенні піперидинового кільця, можуть бути отримані, як описано в схемі М.

Кетон М-1 депротонують сильною основою та потім з наступною взаємодією з алкілгалогенідом (наприклад, метилиодидом), отримуючи М-2. Гідрогеноліз М-2 з гідрогеном та паладієвим каталізатором в присутності карбамоїлуючого реагента (наприклад, ди-трет-бутилдикарбоната) дає М-3. Обробка отриманого в результаті кетону М-3 основою з наступним гасінням трифлатуючого реагента (наприклад, фенілтрифлиміду) передбачає сполука Н-2Е.

СХЕМА М їх оо

М - н--- ---ж " ХА. в о. (о) є) Е -Х Ме)

Е Е

С Мм1 кін М-3 Н-2Е

М-2 в - СНз

Альтернативно, сполуки формули (І), де піперидин є заміщеним метилом в 2-положенні, можуть бути отримані, як описано в схемі О. Гідрогеноліз О-1 з наступним ацилюванням отриманого в результаті аміну 0-2 хлорангідридами кислот (К2СОСІ) або карбоновими кислотами (К2СО2Н) дає сполуки формули 0-3. Обробка отриманого в результаті кетону 0-3 основою з наступним гасінням трифлатуючого реагента (наприклад фенілтрифлиміду) дає сполуку 0-4. Перехресне сполучення 0-4 з арилборонатами формули Н-1 дає сполуки формули

О-5, які перетворюють в 0-6 після відновлення нітро групи та олефіну. Наступне бензоїлювання дає сполуки формули 0-8. Даний спосіб отримання можуть застосовувати до протилежного енантіомеру по віднощенню до того, який є прикладом.

СХЕМА О т в) ве І : : п М о Хе; ся

І

- 7 их 3 -еж є) ЕЕ г 0-1 в - С(О)ОСНОРИ 0-4 0-2 пт-н й о-з в - сов: в) о) у- у-в т М т М ни І щ )

Й ОМ НьМ 04 --- У - - г

ММ ММ

В! В! 0-5 0-6

У в т М 0-7 --х х ц У п

В! о-

Сполуки формули (І) можуть бути отримані, як описано в схемі Р. Металювання йодпіридину

Р-1 з наступним кон'югованим приєднанням отриманого в результаті аніону з нітроалкеном Р-2 (отриманим, як описано в схемі 0) дає заміщений піридин Р-3. Видалення карбаматної група шляхом обробки кислотою з наступною реакцією отриманого в результаті аміну з карбоновою кислотою (К2СО2Н) або хлорангідридами карбонових кислот (К"СОСІ) в умовах формування амідного зв'язку дає сполуки формули Р-5. Відновлення нітро групи з наступною обробкою в кислотних або основних умовах сприяє циклізації з утворенням 2,3-дигідро-7-азаіндолів Р-б.

Обробка Р-6 метилйодидом та основою дає сполуки Р-7. Обробка Р-7 тетраалкіламонійними солями в результаті дає нітрування в 5-положення та ароматизацію кільцевої системи.

Відновлення нітро групи та наступне бензоїлювання в умовах утворення амідного зв'язку дає сполуки формули Р-10.

СХЕМА Р

(о) ва в с о /0 М У

СЕЗ ва

Со т д- св пою Свз

М тс г що

Б М зсі МО Як;

МО» в р. р-2 с Р-З3 В - С(ОЮС(СН»)з с Рв В-Нн р4в-Нн 7 р-7 Кк - СНз

Р-5 в - С(О)В2 у в у ва

М М р-7 --ж СЕЗ -- но Свз в хо М фе, Іф,

М М м м с Р-В В - МО» Р-10

Р-9 В - МН.

Сполуки Р-2, які застосовують в схемі Р, можуть бути отримані, як описано в схемі 0.

Комерційно доступний біциклічний кетон спочатку перетворювали в карбамат-захищені похідні 0-2 шляхом відновлення бензильної групи в присутності відповідного карбамінового ангідриду.

Далі, гомологізація кетону через застосування фосфонієвих солей та основи дає метилвініловий етер 0-3, який при обробці кислотою дає відповідний альдегід 2-4. Обробка 0-4 нітрометаном в присутності основи з наступним елімінюванням води з отриманого в результаті нітроспирту 0-5 дає нітроалкен Р-2.

Схема 9 (в) о) о н 8, й І в)

М о МІЙ ж

Кк ів) г 041 в - СНОРА О-3 0-4

О-2 в - СІОС(СНІ)з

МО» МО» он хх 0-4 - - ж --ь-

М М в ві 0-5 р.2

Сполуки формули (І) можуть бути отримані, як ілюстративні, застосовуючи спосіб синтезу, описаний в схемі К. Літіювання дигалогенпіридину К-1 з наступним додаванням нітроолефіну Р- 2, отриманого, як описано в схемі Р, в результаті дає продукт 1,4-приєднання К-2. Захисну групу аміну видаляють в присутності кислоти (наприклад, НОСІ), отримуючи сполуку К-3 у вигляді відповідної сольової форми використовуваної кислоти. Конденсація К-3 з відповідним хлорангідридом кислоти (К2СОСІ) або активованою карбоновою кислотою (К2СО2Н) дає сполуки формули К-4. Опосередкована цинком відновна реакція циклізації на К-4 дає дигідропіролопіридини формули К-5. Метилювання К-5, застосовуючи йодметан та натрію гідрид з наступним нітруванням-окисненням, застосовуючи тетраметиламонію нітрат, дає сполуки формули К-7. Опосередковане цинком метилювання К-7 дає 4-метилпіролопіридини формули К-8. Відновлення нітро групи, з наступним ацилюванням відповідним бензоїлхлоридом (ХСОСІ) або активованою бензойною кислотою (ХСО2Н) дає сполуки формули -9.

СХЕМА ЖК їх 4 в у в

Вг бро М М

С я М --ж Вг --ж Вг

МСЕ | й | йо

З МУ Зв МО ММ

МО» в я р.-2 с в-2 В - С(ОЮС(СНЗ)з с к-5в-н взв-н 7 в-6 Кк - СНз ка в- сов

Зв ув

М М в --- в - но УНз бом хо М в; ше м м с в-7 В-Вг т-9 в-8 к- сні

Трифлати формули Н-2, які застосовують в схемі Н, які є місточковими за рахунок етиленової (-СНаСНг2-) групи між 2- та б-положеннями піперидинового кільця, можуть бути отримані, як описано в схемі 5. Обробка кетону 5-1 основою з наступним гасінням трифлатуючого реагента (наприклад, фенілтрифлиміду) дає сполуку Н-2О.

Схема 5 у що й Ми

ОО ш о

За о); Е-Х Ге)

ЕЕ

5-1 н-го

ПРИКЛАДИ

Винахід, описаний зараз в основному, буде більш зрозумілим з посиланням на наступні приклади, які наведені тільки з метою ілюстрації деяких аспектів та варіантів здійснення представленого винаходу, та не призначені для обмеження винаходу. Наступні ілюструють синтез різних сполук за винаходом. Додаткові сполуки в межах обсягу даного винаходу можуть бути отримані, застосовуючи способи, проілюстровані в даних прикладах, або самостійно або в комбінації з методами, як правило, відомими в даній галузі.

Експерименти, як правило, здійснюють в інертній атмосфері (азот або аргон), особливо в тих випадках, коли були використані чутливі до кисню або чутливі до вологи реагенти або проміжні сполуки. Комерційні розчинники та реагенти зазвичай застосовують без додаткової очистки, включаючи безводні розчинники, де це доцільно. Дані мас-спектрометрії наводяться як або рідинна хроматографія-мас-спектрометрія (РХ-МС), хімічна іонізація при атмосферному тиску (АРСІ) або газова хроматографія - мас-спектрометрія (ГХ-МС) обладнання. Хімічні зсуви даних ядерного магнітного резонансу (ЯМР) виражають в частках на мільйон (м. ч., б) по відношенню до залишкових піків від дейтерованих використовуваних розчинників. Константи спін-спінової взаємодії (значення .)) наводяться в Герцах.

Хіральну чистоту скалемічних сполук визначали застосовуючи хіральну БЕС (надкритичну рідинну хроматографію), застосовуючи одну з наступних умов: Спосіб А: Спігаїрак АЮ-3 150х4,6 мм в. д., З мкм, ІПС/СО» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 2,5 мл/хв., 10 хв.; Спосіб В: Спігаїрак АБ-Н 150х4,6 мм в. д., 5 мкм, МЕеЕОН/СО:» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, З мл/хв., 10 хв.; Спосіб С: СпігаІСе! 0-

Н 250х4,6 мм в. д., 5 мкм, ІПС/СО» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 2,35 мл/хв.,10 хв.; Спосіб 0: Гих

Сей Ііозе-1 250 ммх4,6 мм в. д., 5 мкм, Меон/Со:» (0,2 95 МН), 5-60 95, З мл/хв., 10 хв.; Спосіб

Е: Спігаірак АО-3 50х4,6 мм в. д., З мкм, ІПС/СО» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 2,5 мл/хв., 10 хв.; Спосіб

Е: СпігаїСе! 00-3 150х4,6 мм в. д., З мкм, ІПС/СО» (0,05 95 ДЕА) 40 95, 2,5 мл/хв.; Спосіб с:

СпігаІСе! 0О-Н 100х4,6 мм в. д., 5 мкм, Етанол/СО» (0,05 95 ДЕА), 5-20 95, 2,35 мл/хв., 20 хв.;

Спосіб Н: СпігаІСе! 0.)-3 50 х 4,6 мм, З мкм, МеОнН/СО» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 4 мл/хв., З хв.;

Спосіб І: Спігаїрак АО-3 50х4,6 мм, З мкм, ЕЮН/СО:» (0,05 95 ДЕА), 5-40 905, 4 мл/хв., З хв.; Спосіб у: СпігаїСе! О0Б-Н 4,6х100мм, 5 мкм, ЕЮН/СО:» (0,2 95 МН), 40-60 95, 1,5 мл/хв., 5 хв.; Спосіб К:

СпігаІСе! 02-3 50х4,6мм, З мкм, Меон/СоО» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 4 мл/хв., 10 хв.; Спосіб |:

РІКМА біатопві(2) С18 200х20 мм, 5 мкм, МеСМ/Нео, 35 мл/хв., 10 хв.; Спосіб М: СпігаІрак АО-

З 50х4,6 мм в. д., З мкм, ЕЮН/СО» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 4,0 мл/хв., 2,5 хв.; Спосіб М: СпігаІрак

А5-3 100х4,6 мм, З мкм, Меон/сСо:» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 2,8 мл/хв., 8 хв.; Спосіб О: СпігаІСеї 020-2 50х3,0 мм, 5 мкм, ЕЮН/СО:» (0,2 95 МН), 5-40 95, 6 мл/хв., 10 хв.; Спосіб Р: ОКітасе ХВ-

С18 50х3,0 мм, З мкм, МеСМ/НегО, 35 мл/хв., 5 хв.; Спосіб 0: Спігаїрак АОС-Н 250х4,6 мм в. д., 5 мкм, ЕЮН/СО:» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 2,5 мл/хв., 10 хв.; Спосіб Е: СпігаІрак АО-3 50х4,6 мм в. д.,

З мкм, МеОН/СО:» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 4,0 мл/хв., 7,5 хв.; Спосіб 5: СпігаІСе! 0О-Н 250х30 мм в. д., 5 мкм, ЕЮН/СО:» (0,05 95 ДЕА), 20 95, 60 мл/хв.,10 хв.; Спосіб Т: СпігаІрак АБ-Н 100х4,6 мм в. д.,5 мкм, МеЕСМ/МеоОН/СО: (0,05 95 ДЕА), 15/15/70, 1,5 мл/хв., 10 хв.; Спосіб 0: СпігаЇрак А5Б-Н 150х4,6 мм в. д., 5 мкм, Меон/сСо:» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, З мл/хв., 8 хв.; Спосіб У: СпігаІрак А5-

Н 250х4,6 мм в. д., 5 мкм, ЕЮН/СО» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 2,35 мл/хв., 10 хв.; Спосіб МУ:

СпігаІСе! 0-3 50х4,6 мм в. д., З мкм, ЕІОН/СО:» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 4 мл/хв., 10 хв.; Спосіб Х:

СпігаІСе! 0ОУ-Н, 250х4,6 мм, в. д., 5 мкм, МеоОнН/СО» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 2,35 мл/хв., 10 хв.;

Спосіб У: Спігаїрак АО-3, 50х4,6 мм, в. д., З мкм, ЕЮН/СО» (0,05 95 ДЕА), 5-40 95, 4 мл/хв., 10 хв.; Спосіб 7: СпігаІрак А5-Н, 100х4,6 мм, в. д., 5 мкм, АСМ/МеОнН (50/50уС0», 1,5 мл/хв., 10 хв.;

Спосіб АА: СпігаІСеї! ІА, 100х4,6 мм, 5 мкм, СО2/Меон, 60/40, 1,5 мл/хв., 10 хв. Спосіб АВ:

ОПШтаїе ХВ-С18, З мкм, 50х3 мм, Месм/нго (0,1 95 ТФО), 1-100 95, 1,5 мл/хв., 10 хв.; Спосіб АС:

Спіга! Тесп О0-Н, 5 мкм, 250х4,6 мм, СО2/МеОнН, 5-40 965, 3,0 мл/хв., 10 хв.

Для синтезів, на які посилаються на процедури в інших прикладах, умови реакції (тривалість реакції та температура) можуть змінюватися. В цілому, перебіг реакції відслідковували за наступною тонкошаровою хроматографією або мас-спектрометрією, та піддавали обробці, коли це необхідно. Способи очищення можуть варіюватися між експериментами: в загальному, розчинники та співвідношення розчинників, які застосовуються для елюєнтів/градієнтів вибирались, щоб забезпечити відповідні 5 або час утримання. (Кей).

Хімічні назви для сполук за винаходом, описаних нижче, генерували з використанням програмного забезпечення Сатрбгідде Боїй5 СпетВіоЮОгам/ Ойга версії 13.0.2 (Сатргіддебой

Согр., Сатьгідде Мавв5.).

Наступні скорочення використовували в даному документі: ДХМ: дихлорметан; ДЕА: діеєтиламін; ДІПЕА: діїзопропілетиламін; ЮОМЕ: 1,2-диметоксіетан; ДМФ: диметилформамід;

ЕЮАс: етилацетат; ЕЮН: етанол; НАТИ: 1-(біс(диметиламіно)-метилені-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-

БІпіридинію 3-оксид гексафлуорфосфат; Меон: метанол; МТБЕ: метил-трет-бутиловий етер;

РЕ: петролейний етер; ТЕА: триетиламін; та ТГФф: тетрагідрофуран.

Приклад 1

Отримання З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-5-метоксибензаміду (о) м -

ЦІ М

Е й Е

Н

- М зо ) М й

Стадія 1: 4-йод-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин. Дану реакцію здійснювали трьома паралельними серіями. До розчину 4-хлор-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (500 г, 3,28 моль) в ацетонітрилі (20 л) додавали Маї (2950 г, 19,66 моль) при кімнатній температурі. Потім ацетилхлорид (1030 г, 13,11 моль) додавали по краплям до реакційної суміші при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 60 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та нейтралізували водним МансСоОз до рН-7. Суміш перемішували протягом 30 хв.

Реакційні суміші з трьох серій концентрували. Манзо»з (насичений, 1 л) додавали до реакційної суміші. Суміш перемішували протягом 20 хв. та екстрагували ДХМ (20 л х 3). Об'єднаний органічний шар концентрували, отримуючи сирий продукт. До розчину сирого продукту в МЕОН (20 л) додавали Маон (2 М, 10 л) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш екстрагували ДХМ (20 л х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 л), сушили над Ма2505», фільтрували та концентрували, отримуючи бажану сполуку (1500 г, 93,7 95 об'єднаний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. Матеріал використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР (СОСІ») б 10,44 (ш с, 1Н), 7,96 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9-48 Гц, 1Н), 7,42 (д, 092,4 Гц, 1Н), 6,43 (д, 9-28 Гц, 1Н).

Стадія 2: 4-Йод-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин. Дану реакцію здійснювали трьома паралельними серіями. До розчину Маон (344 г, 8,61 моль) в ДХМ (16 л) додавали тетрабутиламонію сульфат (48,7 г, 143,4 ммоль) при 0 "С. Потім 4-йод-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин (700 г, 2,87 моль) додавали до реакційної суміші при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при

ОС протягом 10 хв. Фенілсульфонілхлорид (760 г, 4,30 моль) додавали по краплям до реакційної суміші при 0 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційні суміші з трьох серій об'єднували. ДХМ (15 л) та воду (20 л) додавали до реакційної суміші. Водний шар екстрагували ДХМ (10 л х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 л), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували, отримуючи сирий продукт. Сирий продукт розтирали з МеонН (3 л) та фільтрували, отримуючи бажану сполуку (2950 г, 89,2 95 об'єднаний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. Матеріал використовували на наступній стадії без додаткової очистки (6:1,

РОТ:5М). "Н ЯМР (СОСІ») б 8,19 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9-40 Гц, 1Н), 7,65-7,55 (м, 2Н), 7,55-7,45 (м, 2Н), 6,53 (д, 9-44 Гц, 1Н).

Стадія 3: 4-Йод-5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло |2,3-б|піридин. Дану реакцію здійснювали в двох паралельних серіях. До перемішуваного розчину тетраметиламонію нітрату (708,8 г, 5,21 моль) в ДХМ (8 л) додавали по краплям трифлуороцтовий ангідрид (1090 г, 5,21 моль) при 20 "С. Потім реакційну суспензію перемішували при 20 "С протягом 1,5 год.

Суспензію охолоджували на бані суха крига/ацетон. Розчин 4-йод-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- піроло|(2,3-б|піридину (1000 г, 2,60 моль) в ДХМ (4 л) додавали по краплям до реакційної суміші при цьому утримуючи реакцію при температурі -65 "С в атмосфері М». Реакційній суміші давали перемішуватись при -65 "С протягом 2 год. Потім реакційну суміш перемішували протягом інших 40 год. при кімнатній температурі в атмосфері М». Реакційні суміші з двох серій об'єднували.

Перемішувану реакцію гасили 5 96 водним МанНСОз до рН-8. ДХМ шар відокремлювали та промивали водою (15 л х 3). Об'єднані водні шари екстрагували ДХМ (25 л х 4). Об'єднані органічні шари сушили над Маг505 та концентрували, отримуючи сирий продукт. Сирий продукт суспендували з ЕТОАс (20 л) протягом ночі. Суспензію фільтрували та концентрували, отримуючи бажану сполуку (1450 г, 64,9 95 об'єднаний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.

Сирий продукт використовували на наступній стадії. "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 8,88 (с, 1Н), 8,27 (д, 94,0 Гу, 1Н), 8,16 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,81-7,77 (м, 1Н), 7,69-7,66 (м, 2Н), 6,89 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н).

Стадія 4. 5-Нітро-1-«-фенілсульфоніл)-4--трифлуорметил)-1Н-піроло І|2,3-Б|Іпіридин. Дану реакцію здійснювали в чотирьох паралельних серіях. До розчину 4-йод-5-нітро-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|(2,3-б|Іпіридину (300 г, 699 ммоль) в ДМФ (1,8 л) додавали метил 2,2-дифлуор-2-(флуорсульфоніл)ацетат (268,57 г, 1398 ммоль) та Си! (266,3 г, 1398 ммоль) при кімнатній температурі. Після додавання, реакційну суміш дегазували та продували М» три рази.

Суміш нагрівали до 110 С та перемішували протягом 1 год. при даній температурі. Суміш фільтрували через СеїйетФф), та відфільтрований корж промивали Е(Ас (500 мл х 3). Фільтрат концентрували, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ:РЕ, 10:90-100:0), отримуючи бажану сполуку (830 г, 80 95 об'єднаний вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ») б 8,88 (с, 1Н), 8,23 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 8,10 (д, 9-40 Гц, 1Н), 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 6,96 (д, У-2,0 Гц, 1Н).

Стадія 5. 3-йод-1-метил-5-нітро-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин. Дану реакцію здійснювали у восьми паралельних серіях. До перемішуваного розчину 5-нітро-1- (фенілсульфоніл)-4-«трифлуорметил)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (66,5 г, 179,1 ммоль) в суміші 2- метилтетрагідрофуран:ЕФН (2:71, 2520 мл) додавали КОН (51,25 г, 913,4 ммоль) при 0 "С. Після додавання, реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішуватись протягом 30 хв. додавали г (145,47 г, 573,14 ммоль) та перемішували протягом ще 1 год. КаСОз (123,77 г, 8975,5 ммоль), та СНзі (254,2 г, 1,791 моль) додавали до реакційної суміші. Потім реакційній суміші давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, отримуючи залишок. Залишок розчиняли в ДХМ (4 л) та промивали 10 90 водним Манзоз (2,5 л х 4), промивали насиченим сольовим розчином, та сушили над Маг50Оа.

Органічний шар концентрували, отримуючи сирий продукт, який розтирали з МТБЕ (700 мл) та фільтрували, отримуючи бажану сполуку (333 г, 60 95 об'єднаний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ») б 8,64 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 3,98 (с, ЗН).

Стадія ба: 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідро піридин: До розчину трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилату (2,50 г, 8,085 ммоль) в ЕІОАс (25 мл) додавали по краплям НСІ-ЕЇОАсС (20 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год.

Реакційну суміш концентрували, отримуючи бажану сполуку (2,20 г, 130 95 вихід сирого продукту) у вигляді білої твердої речовини. Даний матеріал використовували без додаткової очистки.

Стадія 6Б: циклопентил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин- 1(2Н)-іл)уметанон: До розчину 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин (500 мг, 2,39 ммоль) та ТЕА (968 мг, 9,57 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали по краплям хлорангідрид циклопентилової кислоти (317 мг, 2,39 ммоль) при цьому охолоджуючи на бані крига/вода. Реакційна суміш перетворювалась в суспензію та їй давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш промивали водою, сушили над

Маг?5О», та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (Е(Ас/гептан, 0:100-20:80), отримуючи бажану сполуку (530 мг, 72,6 95) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС |М-НІ - 306,0. "Н ЯМР (СОСІ») б 6,53--6,45 (м, 1Н), 4,14-4,09 (м, 2Н), 3,64-3,54 (м, 2Н), 2,95-2,80 (м, 1Н), 2,55-2,20 (ш с, 2Н), 1,87-1,67 (м, 6Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,27 (с, 12Н).

Стадія бс: циклопентил(4-(1-метил-5-нітро-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-З-іл)- 5,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)метанон. Розчин циклопентил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)уметанону (340 мг, 0,916 ммоль), 3-йод-1-метил-

Б-нітро-4-(трифлуорметил)-1 Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину (308 мг, 1,01 ммоль), РА(РРз)4 (106 мг, 0,0916 ммоль) та КзРоОх (389 мг, 1,83 ммоль) в суміші діоксан/Нго (8 мл/2 мл) нагрівали до 60 С та перемішували протягом 16 год. в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (25 мл) та екстрагували ЕОДАс (2 х 25 мл). ЕОАс екстракти сушили над Ма5О»4, фільтрували, та концентрували, отримуючи сирий продукт. Дві серії об'єднували, які потім чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕ: ЕЮАс,100:0-100:30), отримуючи бажану сполуку (320 мг, вихід: 41,3 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |М'НІ - 423,1.

ІН ЯМР (СОСІз) б 8,76 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 5,75-5,68 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,85 (т, 9-6

Гу, 1Н), 3,75 (т, 9-6 Гу, 1Н), 3,05-2,85 (м, 1Н), 2,40 (ш с, 2Н), 1,90-1,70 (м, 6Н), 1,65-1,55 (м, 2Н).

Стадія 7: (4-(5-аміно-1-метил-4-«трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піперидин-1- іл)ууциклопентилуметанон. До розчину циклопентил(4-(1-метил-5-нітро-4--трифлуорметил)-1 Н- піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-ілуметанону (320 мг, 0,758 ммоль) в Меон (30 мл) та ДХМ (10 мл) додавали РЯА(ОН)2/С (42,6 мг). Суміш потім продували воднем три рази та перемішували в атмосфері газоподібного водню (50 фунтів на кв. дюйм) при 50 "С протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували, щоб видалити каталізатор та свіжий каталізатор (42,6 мг) додавали до фільтрату. Суміш перемішували в атмосфері водню (50 фунтів на кв. дюйм) при 50 "С протягом 16 год. Суміш фільтрували через шар СеїйефФф та концентрували, отримуючи сирий продукт (320 мг), який чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (Меон/дхм, 0:100-10:90), отримуючи бажану сполуку (70 мг, 23 95) у вигляді майже білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ - 395,0. "Н ЯМР (СОзО0) б 7,96 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 4,70 (д,

У-12 Гц, 1Н), 4,22 (д, 9-12 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,20-3,05 (м, ЗН), 2,73-2,65 (м, 1Н), 2,07-1,47 (м, 14 Н).

Стадія 8: 3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1-метил-4-«'трифлуорметил)- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-о-метоксибензамід: До ІКА ємності додавали (4-(5-аміно-1-метил- 4-(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)/піперидин-1-ілууциклопентилуметанон (30 мг, 0,092 ммоль), 3-ціано-5--метоксибензойну кислоту (0,111 ммоль, 1,2 екв.), 2-хлорметилпіридинію йодид (23,6 мг, 0,092 ммоль), ДІПЕА (47,7 мг, 0,369 ммоль) та ТГФ (З мл). Суміш перемішували при 70 "С протягом 16 год. Реакційну суміш чистили застосовуючи препаративну ВЕРХ. Фракції ліофілізували, отримуючи бажану сполуку (20 мг, 40,0 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-

МС ІМУННІ - 554,0. "Н ЯМР (СОСІЗ») б 8,55 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 4,82 (д, 9-12 Гу, 1Н), 4,10 (д, 9-12 Гу, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 3,19-3,13 (м, 2Н), 2,95 (квінт, У-8 Гц, 1Н), 2,72-2,60 (м, 1Н), 2,01 (дд, У-28, 12 Гц, 2Н), 1,85-1,45 (м, 10ОН).

Приклади 2-4

Наступні приклади 2-4 отримували аналогічно до прикладу 1, застосовуючи відповідний конденсуючий реагент до карбонової кислоти на стадії 60 та відповідний конденсуючий реагент до карбонової кислоти на стадії 8.

З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4- іл)-1-метил-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-

М о В|Іпіридин-5-іл)-4-метилбензамід. РХ-МС |М'НІ -

Ці Е М 538,0. "Н ЯМР (СОСІВ) 5 8,55 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 2 ЕЕ 8,08-8,04 (м, 2 Н), 7,49 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), пу 4,81 (д, 9-12 Гц, 1Н), 4,10 (д, 9-12 Гц, 1Н), 3,90 (с, па ЗН), 3,18-3,12 (м, 2Н), 2,94 (квінт, У-8 Гц, 1Н), 2,70- (в) мам 2,62 (м, 4Н), 2,01 (дд, 9-24, 13 Гц, 2Н), 1,95-1,50 (м, х 1ОНн)

М ів; Б|Іпіридин-5-іл)-А-флуорбензамід. РХ-МС |МАНІ -

ЦІ є М 542,0. "Н ЯМР (СОСІ») 5 8,52 (с, 1Н), 8,29-8,18 (м,

З е ЕЕ ЗН), 7,39 (т, У-8,4 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 4,80 (д, ш, є У-10,8 Гц, 1Н), 4,11 (д, ш, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), пах 3,16 (т, ш, У-11,6 Гц, 2Н), 2,95 (квінт, У-8,0 Гц, 1Н), (о) Мам 2,65 (м, 1Н), 2,45-2,15 (м, 2Н), 2,15-1,93 (м, 2Н), 1,93- х 1,67 (м, 4Н), 1,67-1,43 (м, 4Н).

М Ге! В|Іпіридин-5-іл)-4-метоксибензамід. РХ-МС |МАНІ -

ІІ М 554,0; "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,55 (с, 1Н), 8,19-

А о ее 8,14 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,10 (дд, 9У-3,0, т Н 6,3 Гц, 1Н), 4,84-4,77 (м, 1Н), 4,12-4,06 (м, 1Н), 4,03

М. и (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 3,20-3,10 (м, 2Н), 2,98-2,90 (м, у | у і; 1Н), 2,69-2,59 (м, 1Н), 2,07-2,00 (м, 1Н), 2,00-1,93 (м,

М М 1Н), 1,91-1,79 (м, 4Н), 1,78-1,69 (м, 2Н), 1,64-1,40 (м,

АН).

Приклад 5

Отримання 3З-ціано-М-(3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)-1-метил-4-(трифлуорметил)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)бензаміду

М -

ЦІ М ке

З гг о М ,

Стадія 1: трет-бутил 4-(1-метил-5-нітро-4-«(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат. Дану реакцію здійснювали в шести паралельних серіях. До перемішуваного розчину З3-йод-1-метил-5-нітро-4-«'трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридину (отриманого, як описано в прикладі 1, 52,5 г, 141,49 ммоль) та трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (65,62 г, 212,2 ммоль) в

ОМЕЕЮН (471, 1850 мл) додавали РаА(РРз)4 (8,17 г, 7,07 ммоль). Після додавання, суміш дегазували три рази Мг. Суспензію К»2СОз (78,22 г, 565,95 ммоль) в НО (141 мл) додавали повільно до реакційної суміші. Після додавання, реакційну суміш нагрівали до 78 "С та перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури та виливали у воду. Суміш потім екстрагували ЕАс (1 л х 3), та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О54 та концентрували. Отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕІАС:РЕ, 20:80-80:20), отримуючи бажану сполуку (270 г, 75 95 об'єднаний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,74 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 5,69-5,66 (м, 1Н), 4,05-4,02 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 3,67-3,62 (м, 2Н), 2,36-2,31 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н).

Стадія 2: 1-метил-5-нітро-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4--трифлуорметил)-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридину гідрохлорид. Дану реакцію здійснювали в дві серії. До розчину трет-бутил

4-(1-метил-5-нітро-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилату (140 г, 0,329 моль) в ДХМ:ЕЇОАс (1:11, 1200 мл) додавали по краплям до 4 М розчину НСІ/Діоксан (1 л) при 0 "С. Після додавання, суміш нагрівали до 20 "С та перемішували протягом З год. Реакційну суміш потім фільтрували, та тверді речовини промивали МТБЕ (500 мл). Тверді речовини потім сушили в вакуумі отримуючи, гідрохлоридну сіль названої сполуки (182 г, 77 95 об'єднаний вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сбв) б 9,38 (ш с, 2Н), 8,99 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 5,67-5,74 (м, 1 Н), 3,93 (с, ЗН), 3,76-3,64 (м, 2Н), 3,32-3,21 (м, 2Н).

Стадія 3: 2-метил-1-(4-(1-метил-5-нітро-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-іл)пропан-1-он. Дану реакцію здійснювали в дві серії. До розчину 1-метил-

Б-нітро-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину гідрохлориду (91 г, 0,25 моль) в ДХМ (1 л) додавали ТЕА (90 мл) та ізобутирилхлорид (42 г, 0,39 моль) при 0 "С. Після додавання, суміш перемішували при 20 "С протягом 14 год. Суміш потім гасили водою (400 мл), та органічний шар концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ), отримуючи бажану сполуку (182 г, 91 95 об'єднаний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,75 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 5,74-5,65 (м, 1Н), 4,06-4,02 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,64-3,62 (м, 1Н), 2,361-2,32 (м, 2Н), 1,60-1,40 (м, 9Н).

Стадія 4а: 1-(4-(5-аміно-1-метил-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піперидин- 1-іл)у-2-метилпропан-1-он. Дану реакцію здійснювали у вісімнадцяти паралельних серіях. До розчину 2-метил-1-(4-(1-метил-5-нітро-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-іл)упропан-1-ону (10 г, 25,25 ммоль) в ЕН (400 мл) додавали Ра(ОН)2/С (5 г, 35,71 ммоль) при 20 "С. Суміш гідрогенізували при тиску 50 фунтів на кв. дюйм газоподібного водню при 50 "С протягом 24 год. Суміш фільтрували та тверді речовини промивали ДХМ (1 л).

Об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку (180 г, 107 95 об'єднаний вихід сирого продукту) у вигляді сірої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,90 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,85-4,77 (м, 1Н), 4,19 (ш с, 2Н), 4,07-3,98 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,16-3,09 (м, 2Н), 2,84-2,80 (м, 1Н), 2,63-2,61 (м, 1Н), 2,08-1,87 (м, 2Н), 1,57-1,36 (м, 2Н), 1,16-1,12 (м, 6Н).

Стадія 4р: 1-(4-(5-аміно-1-метил-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піперидин- 1-іл)у-2-метилпропан-1-ону гідрохлорид. До розчину 1-(4-(5-аміно-1-метил-4-(трифлуорметил)- 1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-3-іл)піперидин-1-іл)-2-метилпропан-і-ону (180 г, 0,49 моль) в

ДХМ/ЕЮАс (400 мл/400 мл) додавали по краплям НСІ/ЕТАс (750 мл, 4М) при 0 "с. Після додавання, суміш перемішували при 20 "С протягом З год. Суміш потім фільтрували, та відфільтрований корж промивали ДХМ (500 мл). Тверді речовини сушили в вакуумі, отримуючи бажану сполуку (220 г, 110 95 вихід сирого продукту) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (частковий, 400 МГц, ДМСО-ав) б 8,50 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,14-2,95 (м, 2Н), 2,91- 2,89 (м, 1Н), 1,96-1,74 (м, 2Н), 1,56-1,39 (м, 2Н), 1,10-1,01 (м, 6Н). Великий пік води маскував частину спектра.

Стадія 5: 3З-ціано-М-(3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)-1-метил-4-(трифлуорметил)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)/бензамід. Дану реакцію здійснювали трьома паралельними серіями.

До розчину 1-(4-(5-аміно-1-метил-4-"-трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піперидин- 1- іл)-2-метилпропан-1-ону (70 г, 0,17 моль) в ДХМ (700 мл) додавали піридин (40 мл) та 3- ціанобензоїлхлорид (31 г, 0,187 моль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом З год.

Реакції контролювали за ТШХ (МТБЕЕ) до тих пір доки, щоб визначити, що вихідний матеріал витратився, після цього суміш виливали у воду (300 мл). Органічні шар потім екстрагували та промивали водою (1 л х 2). Органічні шари об'єднували та концентрували, отримуючи сирий залишок, який потім суспендували в ЕН (180 мл) та нагрівали до 90 "С протягом 1 год. Суміш потім охолоджували та отриманий в результаті осад фільтрували та промивали холодним ЕЮН (300 мл). Відфільтрований корж потім сушили в вакуумі, отримуючи бажану сполуку (156 г, 62 96 об'єднаний вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ - 498,2; "НЯМР (400 МГц,

СОбсІі») б 8,50 (с, 2Н), 8,29-8,27 (м, 1Н), 8,21-8,19 (м, 1Н), 7,86-7,83 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 4,78-4,75 (м, 1Н), 4,10-4,02 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,18-3,12 (м, 2Н), 2,86-2,81 (м, 1Н), 2,63-2,57 (м, 1Н), 2,05- 1,92 (м, ЗН), 1,47-1,44 (м, 2Н), 1,15-1,10 (м, 6Н); ЗСЯМР (100 МГц, ДМСО-ав) б 174,5, 165,5, 147,0, 143,9, 135,8, 135,2, 132,8, 131,9, 131,7, 130,5, 125,4, 124,6, 122,7 (кв, 9уУ-278 Гу), 118,7, 117,5, 113,9, 112,2, 46,2, 42,6, 35,7, 34,5, 33,7, 29,5, 20,1, 19,8, 19,0; Тпл. - 22276

Приклади 6-13

Наступні приклади 6-13 отримували аналогічно до прикладу 5, застосовуючи відповідну карбонову кислоту або хлорангідрид карбонової кислоти конденсуючі реагенти на стадії 5. бо

З-ціано-М-(3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)-1-метил-4- що (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-4-

Я М метоксибензамід. РХ-МС |МАНІ - 528. "Н ЯМР (500

Е МГц, ДМСО-ав) б 10,42 (с, МН), 8,37 (д, У-2,2 Гц, 1Н), /0 век 8,30 (дд, 4-2,2, 8,9 ГЦ, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н),

М 7,44 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 4,63-4,55 (м, 1Н), 4,13-4,05 (м,

У 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,13-3,04 (м, 2Н), 2,95- (в) как 2,88 (м, 1Н), 2,57-2,52 (м, 1Н), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,60-

Х 1,40 (м, 2Н), 1,03 (дд, У-6,4, 20,9 Гц, 6Н).

З-ціано-М-(3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-4-

М о метилбензамід. РХ-МС ІМАНІ - 512. "Н ЯМР (500

ЇЇ М МГц, СОзО0) б 8,30 (с, 1Н), 8,29 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7 ТЕ 8,16 (дд, У-1,9, 7,9 ГЦ, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,63 (д, 5-82

Н Гу, 1), 4,76-4,70 (м, 1Н), 4,24-4,18 (м, 1Н), 3,91 (с,

М. их ЗН), 3,44-3,38 (м, 1Н), 3,26-3,20 (м, 1Н), 3,05-2,98 (м, о | р З 1Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,11-2,05 (м, 1Н),

М М 2,04-1,98 (м, 1Н), 1,68-1,54 (м, 2Н), 1,13 (дд, 9У-6,8, 19,7 Гц, 6Н).

З-ціано-М-(3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)-1-метил-4- о (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-5-

Ії щ метоксибензамід. РХ-МС |МАНІ - 528. "Н-ЯМР (500

Е МГц, СОзО0) б 8,30 (с, 1Н), 7,90 (т, 9У-1,4 Гц, 1Н),

РА 7,83-7,81 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,55-7,53 (м, 1Н), 4,77- ща М 4,69 (м, 1Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,90 (с, о | Мих ЗН), 3,28-3,17 (м, 2Н), 3,06-2,96 (м, 1Н), 2,74-2,66 (м, о авт 1Н), 2,11-2,04 (м, 1Н), 2,04-1,97 (м, 1Н), 1,68-1,52 (м,

Х 2Н), 1,13 (дд, 9У-7,1, 19,7 Гц, 6Н).

З-ціано-4-флуор-М-(3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)-1- о метил-4-«(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- її К іл)бензамід. РХ-МС |МАНІ - 516. "Н ЯМР (500 МГц,

Е СОзОб): б 8,40 (дд, 9У-2,3, 6,1 Гц, 1Н), 8,37-8,32 (м, й ль 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,58 (т, 9У-8,9 Гц, 1Н),

М 4,76-4,70 (м, 1Н), 4,24-4,17 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,26-

Ух 3,20 (м, 2Н), 3,06-2,97 (м, 1Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,11- о ММ 2,05 (м, 1Н), 2,04-1,98 (м, 1Н), 1,68-1,53 (м, 2Н), 1,13

Х (дд, 3-6,8, 19,7 Гц, 6Н).

З-хлор-М-(3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)-1-метил-4- о (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-4- метоксибензамід. РХ-МС ІМЯАНІ - 537,45. "Н ЯМР сі Е М (400 МГц, СОСІ») 6 8,61 (с, 1Н), 7,99 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), //о АР 7,90-7,81 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,05 (д, 9-8,6 Гц, 1Н),

М 4,84 (д, У-13,1 Гу, 1Н), 4,06 (д, 9-13,5 Гц, 1Н), 4,00

Мих (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 3,17 (т, 9-12,2 Гц, 2Н), 2,86 (дт, о ММ 9У-13,5, 6,8 Гц, 1Н), 2,65 (т, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,11-1,97

Х (м, 2Н), 1,55-1,42 (м, 2Н), 1,17 (дд, 929,5, 7,2 Гц, 6Н).

4-хлор-3-ціано-М-(3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)-1- метил-4-«(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-

М о) іл/бензамід. РХ-МС |М'НІ - 532. "Н ЯМР (400 МГц,

ЦІЇ М СОС») б 8,54 (с, 1Н), 8,28 (ш с, 1Н), 8,12 (д, 9-81 Гц, 14 сі ЕЕ 1Н), 8,07 (ш с, 1Н), 7,69 (д, У-8,5 Гу, 1Н), 7,26 (ш с,

Нн 1Н), 4,83 (д, 9-12,6 Гу, 1), 4,42 (д, 9-7,2 Гц, 1Н),

М. Х 4,06 (д, 9У-13,0 Гу, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,17 (т, У-12,6 о | р Гц, 2Н), 2,86 (дт, 9У-13,2, 6,7 Гц, 1Н), 2,64 (т, У-12,4 м М Гу, 1ТН), 2,11-1,94 (м, 2Н), 1,54-1,40 (м, 1Н), 1,16 (дд, 99,7, 7,0 Гц, 6Н).

З-хлор-4-флуор-М-(3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)-1- о метил-4-«(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл/бензамід. РХ-МС |МяНІ - 525,15 . "Н ЯМР (400

СІ Е М МГц, СОСІз) б 8,62-8,53 (м, 1Н), 8,07-7,70 (м, ЗН), 12 й БАР 7,56 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 4,83 (д,

М 9у12,1 Гц, 1), 4,06 (д, 9-13,0 Гц, 1Н), 3,95-3,88 (м,

У ЗН), 3,16 (т, 9-12,1 Гц, 2Н), 2,97-2,81 (м, 2Н), 2,64 (т, о па 9уе12,4 Гц, 1), 2,12-1,94 (м, 2Н), 1,57-1,42 (м, 1Н),

У 1,16 (дд, у-9,9, 7,2 Гц, 6Н).

З-хлор-М-(3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-5- ів) метоксибензамід. РХ-МС |ІМЯНІ - 537,45. "Н ЯМР то М (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,46 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,85 13 ее (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,31 (т, У-2,0 Гу,

Н 1Н), 4,60 (д, 9-12,3 Гу, 1Н), 4,09 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н), сі М. их Х 3,86 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,09 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 2,97- о | р 2,86 (м, 1Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 1,97-1,81 (м, 2Н), 1,59-

М М 1,39 (м, 2Н), 0,90 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 1,03 (д, 9У-6,6 Гу,

ЗН).

Приклад 14

Отримання 3З-ціано-М-(3-(1-(2-циклопентилацетил)піперидин-4-іл)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензаміду о)

М у

ЇЇ М

Бл

М

І

Х

Стадія 1: трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1-метил-4-«'трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-3-іл)/упіперидин-1-карбоксилат. Перемішувану суміш трет-бутил 4-(1-метил-5-нітро-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилату (отриманого як описано в прикладі 5, 1400 мг, 3,53 ммоль) в ЕН (50 мл) та ДХМ (10 мл) продували Ме та потім додавали РаЯ(ОН)2г/С (1000 мг, 7,121 ммоль) при кімнатній температурі.

Реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері газоподібного водню (50 фунтів на кв. дюйм). Через 4 год., суміш фільтрували, та фільтрат концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕ:ЕОАсС, 70:30), отримуючи трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-4-(трифлуорметил)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-3-іл)піперидин-1-карбоксилат (1,02 г, 68,3 95) у вигляді білої твердої речовини, яку одразу переносили в ТГфФ (50 мл). 3- ціанобензоїлхлорид (650 мг, 4,42 ммоль), 2-хлорметилпіридинію йодид (2050 мг, 8,03 ммоль), та

ДІПЕА (2080 мг, 16,1 ммоль) додавали при кімнатній температурі. Суміш потім перемішували протягом 8 год. при температурі навколишнього середовища. При витраченні вихідних матеріалів, як продемонстровано за ТШХ, до реакційної суміші додавали воду, та суміш потім екстрагували ДХМ. Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О», та концентрували.

Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕ'ЕІЮАсС, 9:1- 8:2), отримуючи бажану сполуку (1,3 г, 61 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГЦ,

СОФІ») б 8,56 (с, 1Н), 8,24-8,18 (м, 1Н), 8,15-8,01 (м, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 4,24 (ш с, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,08-3,02 (м, 1Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 1,95-1,91 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).

Стадія 2: З-ціано-М-(1-метил-3-(піперидин-4-іл)-4--трифлуорметил)-1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-

Б-іл)бензамід. До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)піперидин-1-карбоксилату (500 мг, 0,948 ммоль) в

ДХМ (10 мл) додавали 4М НОСІ в діоксані при кімнатній температурі, потім перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Продукт у вигляді гідрохлориду осаджувався. Розчинник видаляли при зниженому тиску, отримуючи гідрохлоридну сіль названої сполуки (80 мг). РХ-МС |МАНІ - 427,9. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 9,11 (ш с, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,35-8,32 (м, 2Н), 8,14-8,11 (м, 1Н), 7,82-7,79 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,40-3,36 (м, 2Н), 3,13-3,00 (м, ЗН), 2,09-1,84 (м, 4Н),

Стадія 3: 3-ціано-М-(3-(1-(2-цдциклопентилацетил)піперидин-4-іл)-1-метил-4-"-«трифлуорметил)- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)бензамід. 3-Ціано-М-(1-метил-3-(піперидин-4-іл)-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)убензаміду гідрохлорид (80 мг, 0,152 ммоль) обробляли ДХМ (2 мл), ТЕА (0,5 мл, 3,59 ммоль), НАТО (90 мг, 0,24 ммоль) та 2- циклопентилоцтовою кислотою (0,374 ммоль, 2 екв.). Суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. або доки не було показано за РХ-МС, що реакція завершилась.

Реакційну суміш концентрували. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕ:ЕІЮАс, 70:30), отримуючи бажану сполуку (25,9 мг, 35 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МаМа)| - 560,0. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,59 (с, 1Н), 8,30-8,11 (м, 2Н), 8,01-7,82 (м, 2Н), 7,68 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (м, 2Н), 4,83 (д, 9У-13,1 Гу, 1Н), 4,01 (д, 912,6 Гу, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,16 (т, 9У-11,8 Гц, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 2,39-1,81 (м, 7Н), 1,64-1,41 (м,

БН), 1,29-1,03 (м, 2Н).

Приклади 15-27

Наступні приклади 15-27 отримували аналогічно до прикладу 14, застосовуючи відповідний конденсуючий реагент до карбонової кислоти на стадії 3. зо

З-ціано-М-(1-метил-3-(1-(З-метилбутаноїл)піперидин- о 4-іл)-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-

ІЙ іл/бензамід. РХ-МС |МаеМа| - 534,1. "Н ЯМР (400

Е М МГц, СОС») б 8,58 (с, 1Н), 8,29-8,10 (м, 2Н), 7,99 (с, 15 ЕДАК 1Н), 7,89 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,68 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,24

М (с, 1Н), 4,84 (д, 9-15,6 Гц, 1Н), 4,00 (д, 9У-12,6 Гц, 1Н),

Ух 3,92 (с, ЗН), 3,23-3,01 (м, 2Н), 2,49-2,71 (м, 1Н), 2,26 (о) в (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 1,86-2,20 (м, ЗН), 1,36-1,61 (м, 2Н), м 1,00-0,88 (м, 6Н).

Кк : З-ціано-М-(1-метил-3-(1-(2г,зан,7авз)-октагідро-1 Н- гг інден-2-карбоніл)піперидин-4-іл)-4--трифлуорметил)-

М о 1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)/бензамід. РХ-МС (МАНІ 16 ЦІ М - 578,1. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 5 8,58 (с, 1Н), 8,27-

Е Я Е 8,12 (м, 2Н), 7,98-7,85 (м, 2Н), 7,68 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н),

Н 1,25 (с, 1Н), 4,84 (д, 9-15,1 Гу, 1Н), 4,06 (д, У-13,6 Гц,

М. их х 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,23-2,95 (м, ЗН), 2,76-2,57 (м, 1Н), о | А 2,09-1,79 (м, 8Н), 1,61-1,39 (м, 6Н), 1,35-1,20 (м, 4Н). м

З-ціано-М-(1-метил-4-«трифлуорметил)-3-(1-(3,3,4- триметилпентаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3- бІпіридин-5-іл)бензамід. РХ-МС |М--Ма| - 576,1. "Н

М о ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,58 (с, 1Н), 8,12-8,31 (м, 17 ЦІ Е М 2Н), 8,00 (ш с, 1Н), 7,89 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,68 (т,

ЕІ. 9У-7,5 Гу, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 4,88 (д, 9-14,6 Гц, 1),

Н 4,06 (д, 9У-13,1 Гу, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,16 (ш с, 2Н),

М. их Х 2,62 (т, 9-12,8 Гц, 1Н), 2,41-2,21 (м, 2Н), 2,08-1,92 (м, о | р ЗН), 1,74-1,65 (м, 1Н), 1,62-1,39 (м, 1Н), 1,01-0,88 (м,

Я 12н).

З-ціано-М-(3-(1-(2-циклобутилацетил)піперидин-4-іл)- 1-метил-4-«трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин- о Б-іл)бензамід. РХ-МС |МЯНІ - 524,0. "Н ЯМР (400

ЇЇ М МГц, СОСІ») б 8,57 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (д, 9-8,0 18 Е Гу, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,88 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,67 (т, ьо 9У-7,8 Гу, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 4,78 (д, 9-141 Гц, 1),

М 3,97 (д, 9-14,1 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,20-3,07 (м, 2Н), т 2,12 (дт, 9-15,6, 7,8 Гц, 1Н), 2,67-2,57 (м, 1Н), 2,50 (д, о ММ 9У-7,5 Гц, 2Н), 2,23-2,11 (м, 2Н), 2,07-1,80 (м, 4Н),

Х 1,78-1,67 (м, 2Н), 1,55-1,36 (м, 2Н).

З-ціано-М-(3-(1-(циклогексанкарбоніл)піперидин-4-іл)- 1-метил-4-«трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-

М о Б-іл)бензамід. РХ-МС |МЯНІ - 538,1. "Н ЯМР (400

І М МГц, СОсІ») б 8,58 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (д, У-8,0 19 Е й Е Гу, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,89 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 7,72-7,61 н (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 4,82 (д, 9У-14,6 Гц, 1Н), 4,04 (д,

М. их х У-13,1 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,24-3,07 (м, 2Н), 2,70-

Ге! | ру 2,43 (м, 2Н), 2,11-1,95 (м, 2Н), 1,85-1,69 (м, 5Н), 1,62-

М М 1,41 (м, ЗН), 1,35-1,15 (м, 4Н).

З-ціано-М-(3-(1-(2-циклогексилацетил)піперидин-4- іл)у-1-метил-4-«трифлуорметил)-1 Н-піроло|2,3- бІпіридин-5-іл)бензамід. РХ-МС |МЯНІ - 552,1; "Н

М о ЯМР (400 МГу, СОСІ») б 8,58 (ш с, 1Н), 8,28-8,13 (м,

ЦІ М 2Н), 7,98 (ш с, 1Н), 7,89 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,68 (т,

Е е Е 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,25 (ш с, 1Н), 4,84 (д, У-11,5 Гц, 1Н),

Н 4,00 (д, У-11,5 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,16 (т, 9У-11,5 Гу,

М. их 2Н), 2,73-2,58 (м, 1Н), 2,26 (д, У-7,0 Гц, 2Н), 2,10-1,94 о | р З (м, 2Н), 1,86-1,63 (м, 6Н), 1,61-1,39 (м, 2Н), 1,35-1,09

М М (м, ЗН), 1,05-0,87 (м, 2Н). (А)-3-ціано-М-(1-метил-4-(трифлуорметил)-3-(1- -4 (2,3,3-триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-

М піроло(2,3-5|Іпіридин-5-іл)/бензамід. РХ-МС |МаеМа| -

Ці й М 562,1; Хіральна РУХ: ВІ - 5,26 хв. (Спосіб А); "Н ЯМР 21 щи (400 МГц, СОСІ») б 8,56 (ш с, 1Н), 8,04-8,29 (м, ЗН), «о 7,88 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,74-7,59 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), пу 4,89 (ш с, 1Н), 4,20 (д, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), (9) ММ 3,16 (т, 9-12,6 Гц, 2Н), 2,77-2,44 (м, 2Н), 2,13-1,83 (м, х 2Н), 1,54-1,31 (м, 2Н), 1,22-0,84 (м, 12Н).

(5)-3-ціано-М-(1-метил-4-«(трифлуорметил)-3-(1- о (2,3,3-триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-

ІЙ з, піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)/бензамід. РХ-МС |МаеМа| -

Е М 562,1; Хіральна РХ: ВІ :- 4,91 хв. (Спосіб А); "Н ЯМР 22 ря (400 МГц, СОСІ») б 8,56 (ш с, 1Н), 8,29-8,04 (м, ЗН),

Н 7,88 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,74-7,59 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н),

М. х 4,89 (ш с, 1Н), 4,20 (д, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН),

Ге) | ру 3,16 (т, 9-12,6 Гц, 2Н), 2,77-2,44 (м, 2Н), 2,13-1,83 (м,

М М 2Н), 1,54-1,31 (м, 2Н), 1,22-0,84 (м, 12Н). ч З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-

М о іл)у-1-метил-4-«трифлуорметил)-1 Н-піроло|2,3-

ЦІЇ М бІпіридин-5-іл)бензамід. РХ-МС |МЯНІ - 524,5. "Н 23 ве ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,59 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н),

Н 8,33-8,22 (м, 1Н), 8,11 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н),

М. сич 7,79 (т, У-7,68 Гц, 1Н), 4,59 (д, 9-14,4 Гц, 1Н), 4,12 (д,

З 9У-11,3 Гц, 1Н), 3,93-3,74 (м, 2Н), 3,17-2,95 (м, 2Н), о М М 2,74-2,52 (м, 2 Н, 2,05-1,35 (м, 9Н), 1,35-1,08 (м, 2Н). й З-ціано-М-(3-(1-(2-циклопропілацетил)піперидин-4-

Ге) іл)у-1-метил-4-«трифлуорметил)-1 Н-піроло|2,3-

М Б|піридин-5-іл)бензамід. РХ-МС |МаеМа| - 532,1; НН

Ці Е М ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,54 (с, 1Н), 8,30-8,18 (м, 24 ЕІАЕ ЗН), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м,

Ч 1Н), 4,82-4,79 (м, 1Н), 3,96-3,91 (м, 4Н), 3,16-3,13 (м, зу 2Н), 2,67-2,61 (м, 1Н), 2,32-2,31 (м, 2Н), 2,05-1,96 (м, (о) М 2Н), 1,54-1,45 (м, 2Н), 1,10-1,02 (м, 1Н), 0,57-0,55 (м, х 2Н), 0,19-0,18 (м, 2Н).

Рац-3-ціано-М-(3-(1-(2- -й циклопропілпропаноїл)піперидин-4-іл)-1-метил-4-

М (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-

Ці й М іл)бензамід. РХ-МС (МАНІ - 524,1; "Н ЯМР (400 МГЦ,

ЕІ АЕ СОсІ») б 8,63 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,29-8,20 (м, 2Н),

Н 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,64-7,61 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), зи 4,81-4,78 (м, 1Н), 3,98-3,89 (м, 4Н), 3,22-3,05 (м, 2Н), (о) са 2,72-2,55 (м, 1Н), 2,20-1,92 (м, ЗН), 1,50-1,09 (м, 6Н),

М Х 0,70-0,45 (м, 2Н), 0,14 (ш с, 2 Н).

Рац-3-ціано-М-(1-метил-3-(1-(157,257)-2- сг метилциклопентан-1-карбоніл)піперидин-4-іл)-4- ., (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-

М тт іл)бензамід. РХ-МС ІМАНІ - 538,1; Хіральна РХ: ВІ -

ЦІ М 5,51 хв. (Спосіб А); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,52 26 кл (с, 1Н), 8,27-8,19 (м, ЗН), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,65 (м,

Н 1Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 4,84-4,81 (м, 1Н), 4,12-4,08 (м,

М. их Х 1Н), 3,91(с, ЗН), 3,20-3,10 (м, 2Н), 2,65-2,58 (м, 1Н),

Ге) | о 2,50-2,48 (м, 1Н), 2,46-2,30 (м, 1Н), 2,18-1,75 (м, 4Н),

М у 1,71-1,63 (м, ЗН), 1,48-1,35 (м, 2Н), 1,26-1,21 (м, 1Н), 1,04-0,99 (м, ЗН).

Рац-3-ціано-М-(1-метил-3-(1-((187,257)-2- метилциклопентан-1-карбоніл)піперидин-4-іл)-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-

М о іл)бензамід. РХ-МС ІМАНІ - 538,1; Хіральна РХ: ВІ -

ЦІ М 5,79 хв. (Спосіб А); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,55 27 кл (с, 1Н), 8,27-8,19 (м, ЗН), 7,89-7,87 (м, 1Н), 7,69-7,65

Нн (м, 1Н), 7,24-7,23 (м, 1Н), 4,88-4,82 (м, 1Н), 4,12-4,10

М. их х (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,19-3,11 (м, 2Н), 3,09-2,95 (м,

Ге) | і 1Н), 2,95-2,60 (м, 1Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,27-2,15 (м,

М х 1Н), 2,13-1,91 (м, 2Н), 1,90-1,32 (м, 6Н), 0,95-0,82 (м,

ЗН).

Приклади 28-29

Наступні приклади 28-29 отримували аналогічно до прикладу 14, застосовуючи тетрагідротіофен-2-карбонову кислоту на стадії 3. Отриману в результаті рацемічну суміш розділяли застосовуючи хіральну 5ЕС (СпігаІСеї! 0), 250 х 30 мм, 5 мкм; 30 96 Меон; 60 мл/хв.).

Виділення першого елюйованого ізомеру давало приклад 28 та виділення другого елюйованого ізомеру давало приклад 29. я - - -

Гі (А)-3-ціано-М-(1-метил-3-(1-(тетрагідротіофен-2- м Й о карбоніл)піперидин-4-іл)-4--'трифлуорметил)-1 Н- і: ШК піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)/бензамід. РХ-МС |МЯНІ -

І І І 542,1. Хіральна 5ЕС: ВІ - 4,878 хв. (Спосіб М). "НН 28 в й й й Кк. ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6. 8,55 (с, 1Н), 8,25-8,17 (м, ї Щі КМ А 4 ЗН), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,66-7,64 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, в т г У 1Н), 4,78-4,74 (м, 1Н), 4,07-4,00 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), а дм 3,20-3,14 (м, 2Н), 2,99-2,89 (м, 2Н), 2,76-2,62 (м, 1Н), х 2,60-2,47 (м, 1Н), 2,35-2,20 (м, 1Н), 2,12-1,85 (м, 4Н),

Абсолютна стереохімія 1,78-1,45 (м, 2Н). призначена довільно

ЦІ (5)-3-ціано-М-(1-метил-3-(1-(тетрагідротіофен-2- м | рда карбоніл)піперидин-4-іл)-4--'трифлуорметил)-1 Н-

ТВ -к піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)/бензамід. РХ-МС |МЯНІ -

І - В Е У 542,1. Хіральна ЗЕС: КІ - 5,214 хв. (Спосіб М). "Н 29 ШИ не ні ЯМР (400 МГц, СОСІ») б. 8,55 (с, 1Н), 8,25-8,17 (м, ! Ме М. ЗН), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,66-7,64 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, ши ше ша 1Н), 4,78-4,74 (м, 1Н), 4,07-4,00 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), це зу 3,20-3,14 (м, 2Н), 2,99-2,89 (м, 2Н), 2,76-2,62 (м, 1Н), х 2,60-2,47 (м, 1Н), 2,35-2,20 (м, 1Н), 2,12-1,85 (м, 4Н),

Приклади 30-31

Наступні приклади 30-31 отримували аналогічно до прикладу 14, однак, застосовуючи 3- ціано-4-метоксибензойну кислоту на стадії 1.

(Н)-3-ціано-4-метокси-М-(1-метил-4- (трифлуорметил)-3-(1-(2,3,3-

М о триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-

І М Б|піридин-5-іл)убензамід. РХ-МС (МАНІ - 570,2; зо о ее Хіральна РХ: КІ - 7,01 хв. (Спосіб А); "Н ЯМР (400 т Н МГу, СОСІ») б 8,54 (ш с, 1Н), 8,18 (ш с, 2Н), 8,03 (ш

М. и с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,11 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,90 (ш с, о | р З 1Н), 4,20 (д, 9-13,1 Гц, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН),

М М 3,15 (т, У9-12,3 Гц, 2Н), 2,80-2,46 (м, 2Н), 2,12-1,89 (м, 2Н), 1,75-1,32 (м, 2Н), 1,24-0,72 (м, 12Н). (5)-3-ціано-4-метокси-М-(1-метил-4- я (трифлуорметил)-3-(1-(2,3,3-

М т, триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-

ЦІ М й Б|піридин-5-іл)убензамід. РХ-МС (МАНІ - 570,2; 81 о Е Е Е Хіральна РХ: КІ - 6,43 хв. (Спосіб А); "Н ЯМР (400 - Н МГу, СОСІ») б 8,54 (ш с, 1Н), 8,18 (ш с, 2Н), 8,03 (ш

М. с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,11 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,90 (ш с,

ВХ 1Н), 4,20 (д, 9-13,1 Гц, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), о чав 3,15 (т, У9-12,3 Гц, 2Н), 2,80-2,46 (м, 2Н), 2,12-1,89 (м,

Х 2Н), 1,75-1,32 (м, 2Н), 1,24-0,72 (м, 12Н).

Приклад 32

Отримання (К)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(2,3,3-триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)бензаміду

М

ЦІ М і

ОС е) М М

Х

Стадія 1: 4-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин. Розчин МемгВг (655 мл, 1,97 моль, З М в етері) додавали по краплям до перемішуваної суспензії з 4-хлор-1 Н-піроло(2,3-б|піридин (60 г, 393,2 ммоль) та Ра(аррОсі (5,75 г, 7,86 ммоль) в толуолі (1200 мл) при кімнатній температурі в атмосфері М». Після додавання, реакційну суміш продували М» декілька разів та потім нагрівали при 80"С протягом 3,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та повільно виливали у кригу з водою. Після стояння протягом ночі, суміш фільтрували та додатково промивали ЕЇОАсС декілька разів. Фільтрат екстрагували ЕОАс (2 х 5 л). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували. Залишок розтирали з РЕ, отримуючи бажану сполуку (48,2 г, 93 95) у вигляді майже жовтої твердої речовини. "НЯМР (400 МГц, СОСІ»в) 6 11,27 (ш с, 1Н), 8,25-8,23 (м, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 6,55-6,53 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН).

Стадія 2: 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин. Ви«МВг (9,14 г, 28,4 ммоль),

КОН (63,6 г, 1,134 моль, 33 95 у воді) та РИБО2СІ (160 г, 908 ммоль) додавали до перемішуваного розчину 4-метил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (75 г, 567 ммоль) в ДХМ (1600 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Суміш промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували. Залишок розтирали з МТБЕ, отримуючи бажану сполуку (112 г, 72,7 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "НЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,32-8,30 (м, 1Н), 8,21-8,15 (м, 2Н), 7,70-7,68 (м, 1Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 7,50-7,42 (м, 2Н), 6,99-6,97 (м, 1Н), 6,63-6,61 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН).

Стадія З: 4-метил-5-нітро-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло(|2,3-б|піридин. Розчин тетрабутиламонію нітрату (201 г, 661 ммоль) в ДХМ (400 мл) додавали по краплям до перемішуваного розчину 4-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину (120 г, 441 ммоль) в ДХМ (1600 мл) при -10 "С. Потім по краплям додавали (СЕзСО)2О (139 г, 661 ммоль)

при -5 "С, та суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш промивали водою (7 л), сушили над Маг»25О4 та концентрували. Залишок розтирали з МТБЕ, отримуючи бажану сполуку (89,1 г, 63,7 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "НЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,05 (с, 1Н), 8,22-8,20 (м, 2Н), 7,88-7,87 (м, 1Н), 7,71-7,59 (м, 1Н), 7,58-7,46 (м, 2Н), 6,79-6,78 (м, 1Н), (2,78 (с, ЗН).

Стадія 4: 4-метил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин. Калію карбонат (43,8 г, 316 ммоль) та морфолін (138 г, 1,58 моль) додавали до перемішуваної суспензії 4-метил-5-нітро-1- (фенілсульфоніл)-1 Н-піроло(2,3-Б|Іпіридину (50 г, 158 ммоль) в Меон (1,8 л) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 10 хв.

Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури та більшість МеонН видаляли в вакуумі. До залишку додавали ДХМ (1 л), нас. МНАСІ (1 л) та воду (0,5 л). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. та залишали стояти протягом ночі. Отриманий в результаті тверді речовини фільтрували, промивали водою та ДХМ декілька разів, та сушили, отримуючи бажану сполуку (25 г, 89,7 95) у вигляді майже жовтої твердої речовини. "НЯМР (400

МГу, ДМСОО-ав) 6 12,35 (ш с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 7,69-7,67 (м, 1Н), 6,86-6,84 (м.1Н), 2,81 (с, ЗН).

Стадія 5: 1,4-диметил-5-нітро-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин. Калію карбонат (80 г, 576 ммоль) та йодметан (123 г, 864 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 4-метил-5-нітро-1 Н- піроло|(2,3-Б|Іпіридину (34 г, 192 ммоль) в ДМФ (600 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш потім виливали у воду (5 л), перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. та фільтрували. Фільтрат екстрагували ЕМОАс (2 х З л). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг250» та концентрували. Тверді речовини після фільтрації та залишок з фільтрату об'єднували та чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ), отримуючи бажану сполуку (26,5 г, 71 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "НЯМР (400 МГц,

СОФІ») б 9,06 (с, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 6,67-6,65(м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН).

Стадія 6: 3-йод-1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-бБІпіридин. М-Йодсукцинімід (49,5 г, 220 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 1,4-диметил-5-нітро-1 Н-піроло|2,3-б|піридину (35 г, 183 ммоль) в ДМФ (400 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш потім виливали у воду (З л), перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв., та потім фільтрували. Отриману в результаті тверду речовину промивали водою та МТБЕ декілька разів та потім сушили, отримуючи бажану сполуку (52,6 г, 90 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "НЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 5 8,84 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН).

Стадія 7: трет-бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-в|піридин-3-іл)-3,6-дигідропіридин- 1(2Н)-карбоксилат. До перемішуваної суспензії З3-йод-1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-

БІ|Іпіридину (4,5 г, 14 ммоль) та трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (7,85 г, 56,8 ммоль) в суміші 1,2-диметоксіетан:'етанол (47, 150 мл) додавали КгСОз (7,85 г, 56,8 ммоль) та Ра(РРПз)« (0,82 г, 0,71 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері М2. Суміш дегазували Мо декілька разів та потім нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в нас. МНАСІ (500 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (2 х 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О» та концентрували. Залишок розтирали з ЕТОАс та фільтрували. Фільтрат концентрували, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕАС:ДХМ, 0:100-30:70), отримуючи бажану сполуку (2,1 г, 40 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "НЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,97 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 5,74 (ш с, 1Н), 4,07-4,06 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,66-3,65 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,40 (ш с, 2Н), 1,51 (с, 9Н).

Стадія 8: трет-бутил 4-(5-аміно-1,4-диметил-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-3-іл)/піперидин-1- карбоксилат. До ємності Пара, в яку завантажено трет-бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (390 мг, 1,05 ммоль) та ТЕА (0,22 МІ, 1,58 ммоль) в Меон (4 мл), додавали 10 95 Ра/С (112 мг, 0,11 ммоль). Ємність герметизували, її атмосферу заміщували газоподібним воднем (100 фунтів на кв. дюйм) та струшували протягом 6 год. Реакційну суміш потім фільтрували через шар СеїйеФф та промивали

Меон (2 мл). Фільтрат потім концентрували при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку (361 мг, 100 95) у вигляді безбарвної олії яку додатково не чистили. "НЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,80 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 4,16 (д, 9У-13,3 Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 3,27 (т, 9У-1,6 Гц, 2Н), 3,14 (т, 9-11,7

Гц, 1Н), 2,89 (ш с, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 1,97 (д, 9-13,3 Гц, 2Н), 1,55-1,45 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).

Стадія 9: трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат. ТЕА (0,437 мл, 3,14 ммоль) та 3-ціанобензоїлхлорид (208 мг, 1,26 10) ммоль) додавали послідовно до розчину трет-бутил 4-(5-аміно-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-3-іл)/піперидин-1-карбоксилату (361 мг, 1,05 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв., потім крижану баню видаляли, та розчин перемішували при кімнатній температурі. Після завершення витрачення вихідного матеріалу як визначали за

ТШХ, реакцію гасили нас. МанНСОз та екстрагували ДХМ три рази. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (80:20 Гептан: ЕАс), отримуючи бажану сполуку (472 мг, 95 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б м.ч. 8,38 (с, 1Н), 8,34-8,29 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,98 (д,

У-7,8 Гц, 1Н), 7,79-7,71 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 4,21 (д, 9У-11,7 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,31-3,22 (м, 1Н), 2,93 (с, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,06 (д, 9-11,7 Гц, 2Н), 1,65-1,52 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).

Стадія 10: З3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-іл)бензамід.

До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-

ВІпіридин-3-іл)/піперидин-1-карбоксилату (500 мг, 1,05 ммоль ) в ДХМ (10 мл) додавали розчин

НеСі/діоксан (4М, 10 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища. Розчинник видаляли з отриманого в результаті осаду при зниженому тиску, отримуючи гідрохлоридну сіль названої сполуки (430 мг, 99 95). РХ-МС

ІМАНА - 374,0; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,52 (с, 1Н), 9,21-9,19 (м, 1Н), 9,07-9,05 (м, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,37-8,35 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,10-8,08 (м, 1Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,36-3,32 (м, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,09-2,06 (м, 2Н), 1,88-1,79 (м, 2Н).

Стадія 11: (К)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(2,3,3-триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)бензамід. 3-Ціано-М-(1,4-диметил-3-(піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-іл/бензаміду гідрохлорид (350 мг, 0,78 ммоль) обробляли ДМФ (2,6 мл), ДІПЕА (1,38 мл, 7,84 ммоль), НАТИ (392 мг, 1,02 ммоль), та (-)-(В)- 2,3,3-триметилбутановою кислотою (Кідо, М.; З!удіуата, 5.; Зап, Т. Темпанедгоп: Аззут 2007, 18, 1934-47.) (133 мг, 1,02 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (40:60,

Гептан:ЕАс), отримуючи бажану сполуку (336 мг, 9295). РХ-МС |М'НІ - 486,1; Хіральна РХ: БІ - 3,50 хв. (Спосіб В); "Н ЯМР (СОСІз) б 8,51 (ш с, 1Н), 8,29-8,21 (м, ЗН), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,70- 7,65 (м, 1Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 4,86-4,75 (м, 1Н), 4,23-4,19 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,22-3,12 (м, 2Н), 002,74-2,62 (м, 5Н), 2,14-2,04 (м, 2Н), 1,63-1,00 (м, 14Н).

Приклади 33-43, 109 та 110

Наступні приклади 33-43, 109 та 110 отримували аналогічно до прикладу 32, застосовуючи відповідну карбонову кислоту або хлорангідрид карбонової кислоти як конденсуючі реагенти на стадіях 9 та 11.

З-ціано-М-(3-(1-(2-флуор-6-метилбензоїл)піперидин- 4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-

М Ге) іл/бензамід. РХ-МС |МАНІ - 510; "Н ЯМР (400 МГц,

ЇЇ Е М ДМСО-св) б 8,26 (с, 1Н), 8,21-8,19 (м, 2Н), 8,04-7,99 33 (м, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,64-7,60 (м, 1Н), 7,23-7,21

Н (м, 1Н), 7,08-6,90 (м, ЗН), 4,98-4,94 (м, 1Н), 3,82 (с,

М. их ЗН), 3,60-3,57 (м, 1Н), 3,27-3,24 (м, 2Н), 3,18-3,12 (м, х 2Н), 2,96-2,92 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,20- о М М 2,14 (м, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,69-1,43 (м, ЗН).

З-ціано-М-(3-(1-(2,3-дигідро-1Н-інден-4- карбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-іл/бензамід. РХ-МС (МАНІ - 518.; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,27 (с, 1Н), 8,21-8,19 (м, 2Н),

М (в) 8,10 (с, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,63-7,61 (м, 1Н), 7,23-

ЦІ М 7,17 (м, 1Н), 7,15-7,13 (м, 1Н), 7,07-7,05 (м, 1Н), 6,96

ЗА (с, 1Н), 4,98-4,94 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,73-3,70 (м,

Н 1Н), 3,27-3,14 (м, 2Н), 2,96-2,80 (м, 5Н), 2,57 (с, ЗН),

М. их 2,15-1,96 (м, 4Н), 1,51-1,48 (м, 2Н). х (Ф) -

М М

М-(3-(1-(18,25,45)-біцикло|2,2,1)гептан-2- карбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3- (4, В|піридин-5-іл)-3-ціанобензамід. РХ-МС (МАНІ - ---О 496,2; Хіральна РХ: ВІ :- 2,47 хв. (Спосіб І); "Н ЯМР

М Гл (400 МГц, СОСІ») б 8,32-8,08 (м, 4Н), 7,87-7,85 (м,

М 1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 6,93-6,90 (м, 1Н), 4,84-4,76 (м, 1Н), 4,17-4,14 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,21-3,14 (м, 2Н),

М 2,98-2,95 (м, 1Н), 2,68-2,60 (м, 4Н), 2,43-2,39 (м, 1Н), зх 2,28 (с, 1Н), 2,14-1,36 (м, 12Н). (Ф) - м М

М-(3-(1-(15,28,4Н8)-біцикло|2,2,1)гептан-2- карбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3- с В|піридин-5-іл)-3-ціанобензамід. РХ-МС (МАНІ - о 496,2; Хіральна РХ: ВІ - 1,57 хв. (Спосіб Н); "Н ЯМР

М (400 МГц, СОзОБ) 5 8,38 (с, 1Н), 8,32-8,30 (м, 1Н),

М 8,12 (с, 1Н), 7,99-7,97 (м, 2Н), 7,76-7,73 (м, 1Н), 7,23 36 (с, 1Н), 4,74-4,72 (м, 1Н), 4,27-4,24 (м, 1Н), 3,80 (с,

М ЗН), 3,40-3,27 (м, 2Н), 3,24-3,11 (м, 1Н), 2,80-2,64 (м, и 1Н), 2,64-2,49 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,26-2,10 (м, ЗН),

Ге) ММ 1,86-1,85 (м, 1Н), 1,59-1,32 (м, 9Н).

Х

(8)-3-ціано-М-(3-(1-(2,3-диметилбутаноїл)піперидин- 4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)бензамід. РХ-МС |МАНІ - 472,2. Хіральна РХ: КІ -

М о 2,4 хв. (Спосіб А); "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,38

Й М (д, 9-1,6 Гу, 1Н), 8,26-8,36 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,94- 8,03 (м, 1Н), 7,75 (т, У-7,68 Гц, 1Н), 7,23 (д, 952,7 Гц, 37 1Н), 4,75 (д, 914,0 Гу, 1Н), 4,26 (д, 9У-12,9 Гц, 1Н),

М 3,81 (с, 2Н), 3,39 (т, 9-12,1 Гц, 1Н), 2,72-2,86 (м, 2Н),

Ух 2,58-2,71 (м, ЗН), 2,08-2,24 (м, 2Н), 1,87 (д, 9-7,0 Гц, о пак 1Н), 1,60 (дд, 9У-11,5, 8,68 Гц, 2Н), 1,09 (дд, 9У-13,9, 6,8

Х Гц, ЗН), 0,83-1,01 (м, 5Н). (п)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(2,3,3- триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-

В|піридин-5-іл)-4-метоксибензамід. РХ-МС (МАНІ - о 516,2; Хіральна РХ: ВІ - 6,69 (Спосіб С); "Н ЯМР

Ії М (400 МГц, СОСІ») б 8,06-8,33 (м, ЗН), 7,92 (ш с, 1Н), 7,09 (д, 9-6,5 Гц, 1Н), 6,78-6,96 (м, 1Н), 4,71-4,91 (м, 38 ра 1Н), 4,21 (д, 9-13,1 Гу, 1Н), 4,03 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН),

М 3,19 (д, 9-12,1 Гу, 2Н), 2,46-2,79 (м, 5Н), 1,88-2,16 (м, их 2Н), 1,38-1,69 (м, 2Н), 1,13 (дд, У-13,1, 6,5 Гц, ЗН), (в) как 0,99 (с, 9Н). х

(2)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(2,3,3- триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло(|2,3-

В|піридин-5-іл)-5-метоксибензамід. РХ-МС (МАНІ -

М о 516,1; Хіральна РХ: ВІ - 6,42 хв. (Спосіб С); "Н ЯМР

ЇЇ М (400 МГц, СОСІ») б 8,20 (д, 9-13,6 Гц, 1Н), 7,70-7,92 (м, 2Н), 7,33 (ш с, 1Н), 6,75-6,94 (м, 1Н), 4,67-4,94 (м, 39 1Н), 4,21 (д, 9-13,6 Гу, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН),

М 3,18 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 2,41-2,77 (м, 5Н), 1,85-2,14 (м, о | зи 2Н), 1,35-1,73 (м, ЗН), 1,11-1,20 (м, ЗН), 0,99 (с, 9Н). (в) М М ух (Н)-5-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(2,3,3- триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло(|2,3-

В|піридин-5-іл)-2-метоксибензамід. РХ-МС (МАНІ - о 516,1; Хіральна РХ: ВІ - 6,42 хв. (Спосіб С); "Н ЯМР

ІЙ М (400 МГц, СОСІ»з) б 9,19 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,82 (д, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,18 (д, 9У-9,0 Гу, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 4,90 (д, 9У-13,1 Гу, 1Н), 4,22 (д, 9-131 Гц, 4Н),

М 3,84 (с, ЗН), 3,05-3,33 (м, 2Н), 2,47-2,76 (м, 5Н), 2,00-

У 2,20 (м, 2Н), 1,45-1,69 (м, ЗН), 1,12 (ш с, ЗН), 1,01 (д,

Мо о акт у-141 Гу, 9Н). х (Н)-5-хлор-М-(1,4-диметил-3-(1-(2,3,3- о триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло(|2,3-

Б|Іпіридин-5-іл)-2-флуорбензамід. РХ-МС |МАНІ -

СІ М 513,1. Хіральна ЕС: МІ - 2,043 хв. (Спосіб Р). Н

А ЯМР (400 МГц, СОС») 6.8,33 (с, 1Н), 8,19-8,17 (м,

М 2Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), зи 4,92-4,88 (м, 1Н), 4,24-4 20 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,27-

Е О | ро 3,16 (м, 2Н), 2,73-2,62 (м, 5Н), 2,10-2,05 (м, 2Н), 1,63-

М М, 1,46 (м, 2Н), 1,14-1,09 (м, ЗН), 1,02-0,99 (м, 9Н). (Н)-3-хлор-М-(1,4-диметил-3-(1-(2,3,3- а триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло(|2,3-

В|піридин-5-іл)-5-метоксибензамід. РХ-МС (МАНІ - сі М 525,2. Хіральна ЗЕС: РІ - 6,072 хв. (Спосіб ФО). "Н до ЯМР (400 МГц СОС») 6 8,24 (с, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н),

Н 7,50 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н),

С с 4,89-4,84 (м, 1Н), 4,24-4,19 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,83 о | х (с, ЗН), 3,25-3,14 (м, 2Н), 3,72-3,59 (м, 5Н), 2,12-2,05 о "ак (м, 2Н), 1,55-1,47 (м, 2Н), 1,13-1,11 (м, ЗН), 1,09-0,98

Х (м, 9Н).

(2)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(2,3,3- триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло(|2,3- о7 о Б|піридин-5-іл)-4-(2-метоксіетокси)бензамід. РХ-МС

З М ІМ--Ма) - 582,3; Хіральна РХ: КІ - 6,34 хв. (Спосіб М); 43 о "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,25-8,15 (м, ЗН), 7,83-

Н 7,73 (м, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 4,89- во; с 4,84 (м, 1Н), 4,40-4,30 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 3,90-

М у | р З 3,85 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,50 (с, ЗН), 3,25-3,15 (м,

М М 2Н), 2,75-2,60 (м, 5Н), 2,15-1,95 (м, 2Н), 1,55-1,35 (м, 2Н), 1,15-1,05 (м, ЗН), 1,05-0,95 (м, 9Н).

З-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(3- метилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-

Ге! В|піридин-5-іл)бензамід. РХ-МС (МАНІ - 458,1; 1Н

І ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,80 (с, 1 Н), 8,33 (с, 1 Н),

М 8,25 (д, У-8,0 Гц, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,79 (д, У9-7,6 Гц, 109 1 Н), 7,57 (т, У-7,6 Гц, 1 Н), 6,87 (с, 1 Н), 4,68 (д,

Н У-13,2 ГЦ, 1 Н), 3,99 (д, 9У-13,2 Гц, 1 Н), 3,79 (с, З Н),

М 3,41-3,27 (м, 2 Н), 2,65-2,57 (м, 1 Н), 2,55 (с, З Н), те хх 2,23 (д, 9-7,2 Гц, 2 Н), 2,11-2,04 (м, 2 Н), 1,91 (д, о --м У-13,6 Гц, 1 Н), 1,55-1,47 (м, 1 Н), 1,34-1,21 (м, 1 Н), м 0,96 (д, 3-6,0 Гц, 6 Н).

З-ціано-М-(3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)-1,4-

М о диметил-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-4-

ЇЇ М метоксибензамід. РХ-МС (МАНІ - 458,1; ІН ЯМР (400

МГц, СОСІЗ) б 8,25-8,15 (м, ЗН), 7,83-7,73 (м, 1Н), 110 -О 7,15-7,12 (м, 1Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 4,89-4,84 (м, 1Н),

М 4,40-4,30 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 3,90-3,85 (м, 2Н),

Мох 3,82 (с, ЗН), 3,50 (с, ЗН), 3,25-3,15 (м, 2Н), 2,75-2,60 (в) --к (м, 5Н), 2,15-1,95 (м, 2Н), 1,55-1,35 (м, 2Н), 1,15-1,05

М М (м, ЗН), 1,05-0,95 (м, 9Н).

Приклади 44-45 та 111

Наступні Приклади 44-45 та 111 отримували аналогічно до прикладу 32, застосовуючи відповідну карбонову кислоту або хлорангідрид карбонової кислоти як конденсуючі реагенти на стадіях 9 та рац-3,3,3-трифлуор-2-метилпропанову кислоту на стадії 11. Хоча енантіомери розділяли хроматографічно, абсолютну конфігурацію призначали довільно. Енантіомери отримували шляхом хірального хроматографічної розділення (СпігаІрак АО-3 100х4,6 мм в.д., З мкм, ЕЮН/СО», 0,05 95 ДЕА, від 20 до 80 95, 2,5 мл/хв.).

(Н)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(3,3,3-трифлуор-2-

Ех | метилпропаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3- с р Б|піридин-5-іл)у-4-метоксибензамід. РХ-МС (МАНІ -

М Ми 528,5; Хіральна РХ: ВІ - 6,29 хв. (Спосіб с); "Н ЯМР па (400 МГц, СОСІз) 5 8,54 (ше, 1 Н), 8,18 (ше, 1 МН), б дн / 8,03 (ш с, 1 Н), 7,22 (с, 1 Н), 7,11 (д, 9У-6,5 Гц, 1 Н), 44 НЕ я І У 4,90 (ш с, 1 Н), 4,20 (д, 9У-13,1 Гц, 1 Н), 4,04 (с, З МН),

Ма ТЕ поету 3,99 (с, З Н), 3,15 (т, 9У-12,3 Гц, 2 Н), 2,80-2,46 (м, З о ше Н), 2,12-1,89 (м, 5 Н), 1,75-1,32 (м, 2 Н), 1,24-0,72 (м,

Н З Н).

Абсолютна стереохімія призначена довільно о (5)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(3,3,3-трифлуор-2-

В де метилпропаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3- й В|Іпіридин-5-іл)-4-метоксибензамід. РХ-МС |МеНІ - ї їх 528,6; Хіральна РХ: ВІ - 7,28 хв. (Спосіб С); "Н ЯМР г Ге (400 МГц, СОС) б 8,54 (шс, 1 Н), 8,18 (шс, 1 Н), ра: и І й 8,03 (ш с, 1 Н), 7,22 (с, 1 Н), 7,11 (д, 9У-6,5 Гц, 1 Н), 45 г ів ї не / 4,90 (ш с, 1 Н), 4,20 (д, 9У-13,1 Гц, 1 Н), 4,04 (с, З Н),

МИ т зу 3,99 (с, З Н), 3,15 (т, 9У-12,3 Гц, 2 Н), 2,80-2,46 (м, З

Зк М Н), 2,12-1,89 (м, 5 Н), 1,75-1,32 (м, 2 Н), 1,24-0,72 (м,

З Н).

Абсолютна стереохімія призначена довільно (п)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(3,3,3-трифлуор-2- метилпропаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3- о Єбз | ріпіридин-5-іл)бензамід. РХ-МС |Ме2Н| - 475,6; 1Н

М У ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.ч. 8,37 (ш с, 1 Н) 8,27 (д, , М У-11,3 Гц, З Н) 7,10 (д, У-9,4 Гц, 1 Н) 6,95 (с, 1 Н) 4,79 (д, 9У-11,7 Гц, 1 Н) 4,01 (ш с, 4 Н) 3,93 (с, З Н) 111 Н 3,71 (с, 1 Н) 3,07-3,30 (м, 2 Н) 2,77-2,95 (м, 1 Н) 2,51-

М 2,67 (м, З Н) 1,93-2,18 (м, 4 Н) 1,36-1,63 (м, 2 Н) 1,04-

У 1,24 (м, 6 Н). (в; --м м

Приклади 46-47

Наступні Приклади 46-47 отримували аналогічно до прикладу 32, застосовуючи 3- ціанобензоїлхлорид на стадії 9 та 2-метилциклопентан-1-карбонову кислоту на стадії 11.

Отримані в результаті транс-ізомери розділяли, застосовуючи хіральну 5ЕС (СпігаІСеї ІА, 21 х 250 мм, 5 мкм; СО:2/Меон, 60/40; 75 мл/хв.). Виділення першого елюйованого ізомеру давало приклад 46 та виділення другого елюйованого ізомеру давало приклад 47.

х. З-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(15,25)-2-

Он Н З метилциклопентан-1-карбоніл)піперидин-4-іл)-1 Н- м я піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)/бензамід. РХ-МС |МЯНІ - ї ту 484,4; Хіральна РХ: КІ - 3,27 хв. (Спосіб АА); "Н ну а вн ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,61-8,16 (м, 4Н), 7,90-7,80 46 Кн м, М. де Що (м, 1Н), 7,69-7,58 (м, 1Н), 6,95-6,84 (м, 1Н), 4,84-4,67

ОО У (м, 1Н), 4,13-4,06 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,25-3,09 (м, а ТМ 2Н), 3,06-2,92 (м, 0,5Н), 2,71-2,62 (м, 1Н), 2,59 (с, ; ЗН), 2,54-2,45 (м, 0,5Н), 2,40-2,26 (м, 1Н), 2,23-1,65

Абсолютна стереохімія (м, 7,5Н), 1,59-1,14 (м, 2,5Н), 1,04-1,00 (м, 1,75Н), призначена довільно 0,94-0,90 (м, 0,75Н), 0,86-0,79 (м, 0,75Н). « З-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(18,2Н8)-2- з я метилциклопентан-1-карбоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-

М ж піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)/бензамід. РХ-МС |М'НІ: її й, 484,4; Хіральна РХ: БІ - 3,81 хв. (Спосіб АА); "Н ре Є ? ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,61-8,16 (м, 4Н), 7,90-7,80 47 й Ї. і т (м, 1Н), 7,69-7,58 (м, 1Н), 6,95-6,84 (м, 1Н), 4,84-4,67 зер зт (м, 1Н), 4,13-4,06 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,25-3,09 (м, ни ек 2Н), 3,06-2,92 (м, 0,5Н), 2,71-2,62 (м, 1Н), 2,59 (с, і ЗН), 2,54-2,45 (м, 0,5Н), 2,40-2,26 (м, 1Н), 2,23-1,65

Абсолютна стереохімія (м, 7,5Н), 1,59-1,14 (м, 2,5Н), 1,04-1,00 (м, 1,75Н), призначена довільно 0,94-0,90 (м, 0,75Н), 0,86-0,79 (м, 0,75Н).

Приклади 48-49

Наступні Приклади 48-49 отримували аналогічно до прикладу 32, застосовуючи 3- ціанобензоїлхлорид на стадії 9 та або цис-2-ізопропілциклопентан-1-карбонову кислоту (Віді, М.

А. еї аїЇ., Маште СПпетівіу 2011, 3, 216-22) або транс-2-ізопропілциклопентан-1-карбонову кислоту (Хапо, 0. еї аІ., Техгапедгоп: Азут. 2003, 14, 2927-2937) на стадії 11. о Де З-ціано-М-(3-(1-(18,2Н8)-2-ізопропілциклопентан- 1-

М Ба карбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3- її Ган В|Іпіридин-5-іл/бензамід. РХ-МС |МАНІ - 512,2; нн, г; Хіральна РХ: ГЧ-7,66 хв. (Спосіб Х, другий 48 б вії елюйований енантіомер); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б у у 8,35-8,17 (м, ЗН), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,68-7,65 (м, 1Н), мяши щ ч М 6,95-6,89 (м, 1Н), 4,83-4,76 (м, 1Н), 4,19-4,15 (м, 1Н),

Ще Кк 3,83 (с, ЗН), 3,25-3,15 (м, 2Н), 2,68-2,59 (м, ЗН), 2,15- що 1,45 (м, 14Н), 1,26 (с, 1Н), 0,93-0,83 (м, 5Н).

Абсолютна стереохімія призначена довільно й З-ціано-М-(3-(1-(18,25)-2-ізопропілциклопентан-1- ши карбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-

У, Щі Б|піридин-5-іл)убензамід. РХ-МС (МН) - 512,2; ї рт Хіральна РХ: ВІ - 7,36 хв. (Спосіб Х, другий

Гая елюйований енантіомер); "Н ЯМР (400 МГц, СОС Ів) б 49 дк. ; й 8,31-8,25 (м, ЗН), 8,05 (с, 0,5Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), - Її. Й А і 7,69-7,64 (м, 1Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 4,82-4,79 (м, 1Н), т й п т» 4,17-4,14 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,24-3,16 (м, 2Н), 2,73-

Іо; я «у 2,59 (м, 5Н), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,10-1,75 (м, 4Н), 1,68- х 1,47 (м, 5Н), 1,26-1,15 (м, 2Н), 0,91-0,85 (м, 6Н).

Абсолютна стереохімія Абсолютна конфігурація встановлена застосовуючи призначена довільно рентгенівську співкристалізацію.

Приклад 50

Отримання /(К)-М-(3-(1-(2-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)упропаноїл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-3-ціанобензаміду

Ух

М

ЦІ М

М

(Ф) с

ШК;

Стадія 1: 2-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)уоцтова кислота. Дану кислоту отримували відповідно до літературної процедури з деякими модифікаціями (Каз7упвкі, Р.; МеМигаїєе, М. О.; Міспі, 5. 5. ог. Спет. 1991, 56, 307). До перемішуваної суспензії 1,1-дибром-2,2- біс(хлорметил)циклопропану (3,0 г, 9,1 ммоль) в пентані (10 мл) при -78 "С додавали повільно

Меггі (1,6 М в ЕСО, 14,2 мл, 22,7 ммоль). Отриману в результаті жовту суміш перемішували протягом 15 хв. при тій самій температурі, та потім баню крига-ацетон замінювали на баню крига-вода. Реакційній суміші давали перемішуватись при 0 "С. Через 1 год., холодну баню видаляли та світло-жовту реакційну суміш нагрівали до 40 "С. Леткі речовини дистилювали в колбі, яку охолоджували на сухій бані крига-ацетон з періодичним застосуванням низького вакууму. Після нагрівання дистиляту до 0 "С, додавали бромметилацетат (1,44 г, 0,888 мл, 9,1 ммоль) та ЕСО (10 мл). Отриманий в результаті прозорий розчин при 0 "С пропускали через проточний реактор, який опромінювали лампою середнього тиску Напоміа. Через З год., розчин збирали в колбу та концентрували в вакуумі, отримуючи метил 2-(3-бромбіцикло|1.1.1|пентан-1- іл)яацетат. Сирий продукт завантажували в толуол (5,0 мл). додавали трибутилолово гідрид (2,3 мл) та 2,2'-азобісізобутиронітрил (8,0 мг, 0,05 ммоль). Отриманий в результаті прозорий розчин нагрівали при 80 "С. Через 2 год., додавали тетрахлорид карбону (0,77 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., щоб розклався надлишок трибутилолово гідриду. Далі додавали 10 95 Маон в Меон (8 мл), та зворотний холодильник видаляли, щоб дати МеонН випаруватися.

Після наступних 30 хв., реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та гасили НгО (15 мл). Реакційну суміш екстрагували ЕС2О (3 х 5 мл). жовтий водний шар, що залишився, підкислювали конц. НОСІ, та потім екстрагували ЕАсС (З х 15 мл).

Об'єднані органічної екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5Оа, фільтрували та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили. застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (Меон:ДХМ, 2:98-20:80). отримуючи бажану сполуку у вигляді безбарвної олії (364 мг, 35 95 рі 4 стадії). РХ-МС |М-НІ - 125,1, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 2,52 (с, 2Н), 2,50 (с, 1Н), 1,83 (с, 7Н).

Стадія 2: (Н)-3-(2-(біцикло(1.1.1|пентан-1-іллуацетил)-4-ізопропілоксазолідин-2-он. До розчину 2-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)оцтової кислоти (160 мг, 1,27 ммоль) та ДМФ (2,8 мг, 0,04 ммоль) в

ДХМ (1,3 мл) при 0 "С додавали тіонілхлорид (0,112 мл, 1,52 ммоль). Отриманий в результаті світло-жовтий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З год., та потім реакційну суміш обережно концентрували в вакуумі, отримуючи відповідний хлорангідрид кислоти у вигляді жовтої олії. В окремій колбі, п-Ви і (2,5 М в гексанах, 0,608 мл,

1,52 ммоль) додавали по краплям до розчину (Н)-(-)-4-ізопропіл-2-оксазолідинону (196 мг, 1,52 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при -78 "С. Після перемішування протягом 30 хв., повільно додавали розчин зазначеного вище хлорангідриду кислоти в ТГФ (1,0 мл). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год. при тій самій температурі. Реакцію гасили насиченим водним розчином МанНсоз (5,0 мл), екстрагували ЕІЮАсС (З х 5 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕЮАс:Гептан, 7:93-40:60), отримуючи бажану сполуку (93,5 мг, 32 90). РХ-МС |М'АНІ - 238,1, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,40 (дт, 9У-8,0, 3,4 Гц, 1Н), 4,14-4,26 (м, 2Н), 3,21 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 3,01 (д, У-14,8 Гц, 1Н), 2,46 (с, 1Н), 2,29-2,39 (м, 1Н), 1,79 (с, 6Н), 0,88 (дд, 9У-13,7, 7,0 Гц, 6Н).

Стадія 3: (К)-3-(В)-2-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)упропаноїл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он.. До розчину (К)-3-(2-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)ацетил)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (93,5 мг, 0,394 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) при -78 "С додавали по краплям ГА (2,0 М в ТГФ, 0,227 мл, 0,453 ммоль). Отриманий в результаті жовтий розчин перемішували протягом 1 год., та потім повільно додавали йодметан (280 мг, 0,124 мл, 1,97 ммоль). Реакційній суміші давали перемішуватись при -78 "С протягом 8 год., та потім жмапт до температури навколишнього середовища протягом ночі. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ (5,0 мл), екстрагували ЕСО, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну Ххроматографію (ЕоАс:Гептан, 7:93-40:60), отримуючи бажану сполуку у вигляді безбарвної олії (78,2 мг, 79 95) та незначну кількість діастереомеру (17,4 мг, 12 95). Основний діастереомер: "Н

ЯМР (400 МГц, СОС») б 4,40 (дт, 9-76, 3,6 Гц, 1Н), 4,15-4,26 (м, 2Н), 4,02 (кв, 9У-7,0 Гц, 1Н), 2,47 (с, 1Н), 2,36 (дтд, 9У-14,0, 7,0, 7,0, 4,1 Гу, 1Н), 1,63-1,76 (м, 6Н), 1,11 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,88 (дд,

У-16,6, 6,8 Гц, 6Н). Незначний діастереомер: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 4,46 (дт, У-8,2, 3,3 Гц, 1Н), 4,16-4,29 (м, 2Н), 4,04 (кв, У-6,6 Гц, 1Н), 2,49 (с, 1Н), 2,26-2,38 (м, 1Н), 1,74 (с, 6Н), 1,09 (д,

У-7,0 Гц, ЗН), 0,93 (дд, 9У-7,0, 4,3 Гц, 6Н).

Стадія 4: (К)-2-(біцикло|1.1.1|пентан-1-ілупропанова кислота. До розчину (К)-3-(В)-2- (біцикло/1.1.1|пентан-1-іл)/пропаноїл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (78,2 мг, 0,311 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при 0 "С додавали НгО» (50 мас.95, 0,10 мл, 1,74 ммоль) з наступним додаванням по краплям ГІОН-НгО (28,7 мг, 0,684 ммоль) в Н2гО (0,5 мл). Баню крига-вода видаляли, та реакційній суміші давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0 С та гасили 1,5 М Ма»5Оз (1,0 мл), розбавляли Н2гО (3,0 мл). Реакційну суміш екстрагували ДХМ (2 х 5 мл). Водний шар, щоб залишився, підкислювали 1,0 М НСІ та екстрагували ЕЮАс (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи бажану сполуку (43,1 мг, 99 95). Продукт використовували безпосередньо без додаткової очистки. |ФЧо2» - -15,9 (с - 0,42, ЕН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 2,60 (кв, 9У-7,0 Гц, 1Н), 2,51 (с, 1Н), 1,75 (с, 6Н), 1,11 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН).

Стадія 5: (К)-М-(3-(1-(2-(біцикло|(1.1.1|Іпентан-1-ілупропаноїл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-3-ціанобензамід. З-Ціано-М-(1,4-диметил-З3-(піперидин-4-іл)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)бензаміду гідрохлорид (60 мг, 0,13 ммоль) обробляли ДМФ (0,5 мл),

ДІПЕА (0,24 мл, 1,34 ммоль), НАТИ (62 мг, 0,16 ммоль), та (К)-2-(біцикло(1.1.1|пентан-1- іл)уоцтовою кислотою (22,6 мг, 0,16 ммоль). Суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕІОАс:гептан, 60:40-100:0), отримуючи бажану сполуку (55,3 мг, 83 95) у вигляді білої твердої речовини: РХ-МС |М'НІ - 496,2; Хіральна РХ: КІ - 8,42 хв. (Спосіб Б). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,41 (с, 1Н), 8,30-8,39 (м, 1Н), 8,15 (д, 9У-1,9 Гу, 1Н), 8,01 (д, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,78 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 4,76 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 4,25 (д, 912,9 Гу, 1), 3,84 (д, 9-5,1 Гц, ЗН), 3,40-3,25 (м, 2Н), 3,14 (дд, 9У-16,0, 6,6 Гц, 1Н), 2,82 (д, 9У-15,2 Гу, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 2,50 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 2,07-2,25 (м, 2Н), 1,72-1,85 (м, 6Н), 1,50-1,72 (м, 2Н), 1,09 (дд, У-6,6, 3,9 Гц, ЗН). бо

Приклад 51

Отримання (К)-3-ціано-М-(3-(1-(2-циклопентилпропаноїл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)бензаміду й

М у- ї

ЦІ М

М ді

Стадія 1: (К)-3--2-циклопентилацетил)-4-ізопропілоксазолідин-2-он. До розчину (К)- бензилоксазолідинону (2,0 г, 10 ммоль) в ТГФ (55 мл) при -78 "С додавали по краплям п-Ви| і (2,5 М в гексанах, 4,92 мл, 12,3 ммоль) Отриманому в результаті розчину давали перемішуватись при тій самій температурі протягом 1 год., потім додавали циклопентилацетилхлорид (1,86 г, 12,3 ммоль). Реакційна суміш швидко перетворювалась на світло-жовту, та їй давали перемішуватись при -78 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили нас. МансСоОз розчином, екстрагували БЕфОАс, сушили над Маг25О:4, фільтрували та концентрували, отримуючи бажану сполуку (3,20 г, 99 95) у вигляді світло-жовтої олії, яка затвердівала при стоянні. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,40-7,28 (м, ЗН), 7,26-7,16 (м, 2Н), 4,74- 4,64 (м, 1Н), 4,24-4,12 (м, 2Н), 3,32 (дд, 9-13, З Гц, 1Н), 3,04 (дд, 9-17, 7 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 9-17, 7

Гу, 1Н), 2,77 (дд, 9У-14, 10 Гу, 1Н), 2,41-2,28 (м, 1Н), 1,95-1,84 (м, 2Н), 1,72-1,56 (м, 4Н), 1,30-1,15 (м, 2Н).

Стадія 2: (К)-3-(В)-2-циклопентилпропаноїл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он. До безбарвного розчину (К)-3-(2-циклопентилацетил)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (3250 мг, 11,34 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78 "С додавали по краплям ГА (2,0 М, 6,50 мл, 13,0 ммоль). Отриманому в результаті жовтому розчину давали перемішуватись при тій самій температурі протягом 1 год. додавали Меї (3,55 мл, 56,6 ммоль), та реакційній суміші давали нагрітися до 0 "С протягом 1 год. та давали перемішуватись при 0 "С протягом З год. Реакцію гасили нас. МНАСІ та екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали нас. МансСОз та насичений сольовий розчин, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи білу тверду речовину. Сирий продукт чистили двічі, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕОАс:Гептан, 5:95-60:40 потім 5:95-50:50). Продукт перекристалізовували з н-гептану, отримуючи бажану сполуку (680 мг, 20 95) у вигляді безбарвних кристалічних голок. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,40-7,17 (м, 5Н), 4,69 (ддт, 9-10, 7,

З Гц, 1Н), 4,25-4,11 (м, 2Н), 3,63 (дкв, У-9, 7 Гц, 1Н), 3,28 (дд, 9У-14, З Гц, 1Н), 2,78 (дд, 9-13, 9

Гц, 1Н), 2,21-2,08 (м, 1Н), 1,90-1,73 (м, 2Н), 1,71-1,48 (м, 4Н), 1,30-1,17 (м, 4Н), 1,11 (ддд, У-12,0, 5,0, 4,0 Гц, 1Н).

Стадія З: (К)-2-циклопентилпропанова кислота. До розчину (К)-3-(8)-2- циклопентилпропаноїл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (680 мг, 2,26 ммоль) в ТГФ/Н2О (об./о06б. - 1/1, 12 мл) при кімнатній температурі додавали ГІОН-НгО (142 мг, 3,38 ммоль) з наступним додаванням НгО:» (237 мл, 4,17 ммоль, 50 мас. 95). Отриманому в результаті розчину давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію гасили 1,0 М КНЗО:х (8 мл) та екстрагували ЕТОАс (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином та сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕЮАс:Гептан, 7:93-50:50), отримуючи бажану сполуку (285 мг, 89 95) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 2,29 (д кв, 9-9, 7 Гц, 1Н), 2,07-1,95 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 2Н), 1,69-1,51 (м, 4Н), 1,31-1,24 (м, 1Н), 1,24-1,15 (м, 4Н).

Стадія 4: (К)- З-ціано-М-(3-(1-(-2-циклопентилпропаноїл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н- піроло|2,3-ВІпіридин-5-іл)бензамід. З-Ціано-М-(1,4-диметил-3-(піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-

ВІпіридин-5-іл)бензаміду гідрохлорид (60 мг, 0,13 ммоль) обробляли ДМФ (0,5 мл), ДІПЕА (0,24 мл, 1,34 ммоль), НАТИ (62 мг, 0,16 ммоль), та (К)-2-циклопентилпропановою кислотою (22,9 мг, 0,16 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год.

Суміш концентрували та чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (2071,

ЕЮОАс:Меон), отримуючи бажану сполуку (65 мг, 97 95). РХ-МС І|М'НІ - 498,2. Хіральна РХ: п - 8,74 хв. (Спосіб С); "Н ЯМР (СОСІ»з) б 8,45-8,21(м, 4Н), 7,84 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7,63 (т, У-8 Гц, 1Н),

6,90 (д, 9-22 Гц, 1Н), 4,76 (т, 9-12 Гу, 1Н), 4,14 (д, 9-13 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,22-3,17 (м, 2Н), 2,68-2,57 (м, 5Н), 2,11-1,02 (м, 16Н).

Приклад 52

Отримання 3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-іл)-5-метоксибензаміду 5-3

М

ЦІ М

Н

-о М зи

ГФ) ї-

М М

Бажану сполуку отримували за методиками, аналогічними до тих, які описані в прикладі 5, виходячи з трет-бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)-3,6-дигідропіридин- 1(2Н)-карбоксилату (отриманого, як описано в прикладі 32) та застосовуючи циклопентанкарбонілхлорид на стадії 3. Отриманий в результаті (4-(5-аміно-1,4-диметил-1 Н- піроло|(2,3-б|піридин-3-іл)/піперидин-1-ілууциклопентил)метанон, проміжну сполуку на стадії 4, сполучали з 3-ціано-5-метоксибензойною кислотою в присутності 2-хлорметилпіридинію йодиду та ДІПЕА в ТГФ. РХ-МС |МАНІ - 500. 1; "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 8,23 (с, 1Н), 7,97 (ш с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,77 (ш с, 1Н), 7,34 (ш с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,78 (ш д, 9У-12,9 Гц, 1Н), 4,11 (ш д, 9У-13,2

Гц, ТН), 3,92 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 3,26-3,12 (м, 2Н), 2,94 (квінтет, 9-8 Гц, 2Н), 2,67 (дт, 9У-1,8, 13,0

Гу, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,12-2,06 (м, 1Н), 2,04-1,98 (м, 1Н), 1,90-1,37 (м, ТОН).

Приклад 53

БІпіридин-5-іл)-5-гідроксибензаміду (о) м У-3

ЦІ М

Н но М | зх () М М

Х

До розчину З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піролої|2,3-

ВІпіридин-5-іл)-5-метоксибензаміду (отриманого, як описано в прикладі 52, 100 мг, 0,200 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали борону трибромід (1,5 мл) при -60 "С. Осад утворювався з прозорого коричневого розчину, та отриману в результаті суміш перемішували при 15 "С протягом 12 год.

Суміш випаровували, та залишок переносили в НгО (20 мл) та двічі екстрагували ЕІОАсС (15 мл).

Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та концентрували, отримуючи бажану сполуку (96 мг, 99 95) у вигляді твердої речовини. РХ-МС

ІМАНІ - 486,1; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,12 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 4,57-4,54 (м, 1Н), 4,11-4,08 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,21-2,68 (м, 4Н), 2,50 (с, ЗН), 2,02-1,99 (м, 2Н), 1,77-1,44 (м, 10 Н).

Приклади 54-56

Наступні приклади 54-56 отримували аналогічно до прикладу 53, застосовуючи відповідний метиловий етер. (Н)-3-ціано-5-гідрокси-М-(1-метил-4- а (трифлуорметил)-3-(1-(2,3,3-

М триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-

ЦІ М Б|піридин-5-іл)убензамід. РХ-МС (МеМа| - 578,3.

БА Е Е Е Хіральна ЗЕС: КІ - 2,376 хв. (Спосіб М). "Н ЯМР (400

Н МГц СОСІз) б. 9,30 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,46-8,30 (м, но М. их 2Н), 7,66-7,62 (м, 2Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 4,88-4,83 (м, й 1Н), 4,25-4,22 (м, 1Н), 3,85-3,77 (м, ЗН), 3,21-3,11 (м, о пак 2Н), 2,80-2,65 (м, 2Н), 2,04-1,90 (м, 2Н), 1,53-0,99 (м,

Х 15Н).

З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-

М Ге) іл)у-1-метил-4-«трифлуорметил)-1 Н-піроло|2,3-

ІІ М Б|піридин-5-іл)-5-гідроксибензамід. РХ-МС |МАНІ -

ББ ЕЕ 540,3; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,50 (с, 1Н),

Н 8,29 (с, 1Н), 7,86-7,84 (м, 2Н), 7,67-7,66 (м, 1Н), 7,89 но М. оч (с, 1Н), 4,57-4,42 (м, 1Н), 4,23-4,05 (м, 1Н), 3,85 (с,

В; ЗН), 3,07-3,01 (м, ЗН), 2,57-2,52 (м, 1Н), 1,95-1,40 (м, ши ак 12Н). (2)-3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(1-(2,3,3- -а триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-

М Б|піридин-5-іл)-5-гідроксибензамід. РХ-МС |МАНІ -

ІІ М 502,3; Хіральна РХ: РІ - 3,23 хв. (Спосіб 3); "Н ЯМР

Бб (400 МГц, СОСІз») 6 10,16 (ш с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,16-

Н 8,06 (м, 1Н), 7,61-7,51 (м, 1Н), 7,07-7,01 (м, 1Н), 6,88- но М. их 6,85 (м, 1Н), 4,83-4,72 (м, 1Н), 4,31-4,22 (м, 1Н), 3,70-

І | р В; 3,60 (м, ЗН), 3,23-3,09 (м, 2Н), 3,77-3,62 (м, 2Н), 2,49

ММ (с, ЗН), 2,10-1,20 (м, 5Н), 1,14-1,09 (м, ЗН), 1,00-0,98

Х (м, 9Н).

Приклад 57

Б|Іпіридин-5-іл)-5-(2-метоксіетокси)бензаміду 5-3

М

ЦІ М

Н

«АЮ ша

До суміші з З-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піролої|2,3-

В|Іпіридин-5-іл)-5-гідроксибензаміду та Кг2СОз (85,4 мг, 0,618 ммоль) в ДМФ (8 мл) додавали 1- бром-2-метоксіетан (57,2 мг, 0,412 ммоль). Суміш перемішували при 30 "С протягом 16 год. та потім при 50 "С протягом 12 год. додавали воду (15 мл), та суміш двічі екстрагували ЕІЮАс (15 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О» та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (меон:ДдхХМ, 0:100-10:90) та потім застосовуючи препаративну ВЕРХ (Рпепотепех Септіпі С18, 250 мм х 21,2 мм х 8 мкм, 27-47 96 Месм (0,05 95 амонію) у воді (0,05 95 амонію)). Ліофілізація давала бажану сполуку (21 мг, 18 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ - 5441; Н

ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,44 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,72-4,70 (м, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 4,10-4,07 (м, 1Н), 3,79-3,77 (м, 5Н), 3,17 (с, ЗН), 2,95-2,91 (м, 1Н),2,63-2,55 (м, 4Н), 2,07-2,04 (м, 1Н), 1,94-1,91 (м, 1Н), 1,82 (ш с, 4Н), 1,72-1,24 (м, 1ОН).

Приклад 58

Отримання (2)-3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-2,2-диметилпіперидин-4-іл)-1,4- диметил-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-5--метоксибензаміду о м -

ЇЇ М

Н

Зо М | хх х 6) М А

Стадія 1: 1,4-диметил-5-нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піроло|2,3-

Б|Іпіридин. В мікрохвильову ємність завантажували 3-йод-1,4-диметил-5-нітро-1 Н-піроло|2,3-

БІпіридин (отриманий, як описано в прикладі 32, 0,5 г, 1,57 ммоль) та Хапірпоз (0,147 г, 0,31 ммоль). Толуол (2 мл) додавали в ємність, та суспензію дегазували аргоном протягом 30 хв. 4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (0,8 г, 6,31 ммоль) та ТЕА (1,13 мл, 7,9 ммоль) додавали до суміші та далі дегазували протягом 2 хв. В кінці, РЯ(ОАс)» (35,8 мг, 0,16 ммоль) додавали до суспензії, та ємність герметизували застосовуючи тефлонову кришку. Реакційну суміш нагрівали до 120 "С під дією мікрохвильового випромінення протягом 30 хв. Після охолодження, реакційну суміш фільтрували через шар СеїйеФфФ, та фільтрат концентрували.

Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕЮАс:гексан, 1:4), отримуючи бажану сполуку (0,4 г, 80 95). РХ-МС |МАНІ - 318,05; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,92 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 1,36 (с, 12Н).

Стадія 2а: трет-бутил 2,2-диметил-4-«((трифлуорметил)сульфоніл)окси)-3,б-дигідропіридин- 1(2Н)-карбоксилат. До круглодонної колби, в яку завантажено трет-бутил 2,2-диметил-4- оксопіперидин-1-карбоксилат (7,76 г, 34,1 ммоль) в сухому ТГФ (130 мл) повільно по краплям додавали при -70 "С розчин натрію бістриметилдисилазиду (7,51 г, 41,0 ммоль) в ТГФф (41 мл).

По завершенні додавання, додавали розчин М-фенілтрифламіду (16,1 г, 41,0 ммоль) в ТГФ (10 мл), та суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом періоду часу 12 год.

Реакційну суміш потім концентрували та переносили в ЕюАс:гептан (85:15,100 мл) та промивали двічі водою. Об'єднані органічні фази збирали та концентрували, отримуючи 12,0 г (98 95) названої сполуки у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,78 (т, 953,5 Гц, 1 Н), 4,08 (кв, 9У-2,7 Гц, 2 Н), 2,40 (ш с, 2 Н), 1,37-1,58 (м, 14Н).

Стадія 260: трет-бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметил-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2,2-диметил-4- («трифлуорметил)сульфоніл)окси)-3,6б-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (2,9 г, 8,09 ммоль) в суміші розчинників діоксан/Нго (70 мл, 9/1) додавали 1,4-диметил-5-нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піроло(Ї2,3-б|Іпіридин (2,33 г, 7,35 ммоль, та КзРОх (3,44 г, 16,2 ммоль, 2,2 екв.). додавали РаА(РРІз)4 (850 мг, 0,736 ммоль, 0,1 екв.), та реакційну суміш дегазували три рази застосовуючи азот. Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 12 год.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через шар СеїйеФф).

Фільтрат концентрували, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕ:ЕЇОАсС, 100:0-89:11), отримуючи бажану сполуку (2,50 г, 77 905) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |М'АНІ 401,1; "НЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,91 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 5,97-5,94 (м, 2Н), 4,09-4,80 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН), 2,46 (с, 2Н), 1,55-1,49 (м, 15Н).

Стадія 3: 3-(2,2-диметил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1,4-диметил-5-нітро-1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин. Надлишок 4М НСі/діоксан (50 мл) додавали до розчину трет-бутил 4-(1,4-диметил-5- нітро-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-2,2-диметил-3,б-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (2,50 г, 6,26 ммоль) в діоксані (1 мл), та даній суміші давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженому тиску, отримуючи гідрохлоридну сіль названої сполуки (1,87 г, 99,8 9о) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС ІМУННІ - 301,2.

Стадія 4: циклопентил(4-(1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-2,2-диметил-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-іл)уметанон. ДІПЕА (540 мг, 4,18 ммоль), НАТИ (691 мг, 1,67 ммоль) та циклопентанкарбонову кислоту (286 мг, 2,51 ммоль) додавали до суміші з 3-(2,2-диметил- 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1,4-диметил-5-нітро-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридину гідрохлориду (250 мг, 0,83 ммоль) в сухому ДХМ (10 мл), та суміші давали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш потім виливали у воду та екстрагували етилацетатом (10 мл). Органічний шар концентрували, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕ:ЕЮАс, 100:0-55:45), отримуючи бажану сполуку (310 мг, 83 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ - 397,1.

Стадія 5: (4-(5-аміно-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1- іл)уциклопентилуметанон. До розчину циклопентил(4-(1,4-диметил-5-нітро-1 Н-піроло(|2,3-

Б|піридин-3-іл)-2,2-диметил-3,б-дигідропіридин-1(2Н)-іл)уметанону (1,55 г, 3,92 ммоль) в ТЕА (1,09 мл, 7,84 ммоль) додавали суміш розчинників ЕОН/ДХМ (90 мл/30 мл), та суміш дегазували та продували воднем три рази. Додавали РІО» (178 мг, 0,784 ммоль), та суміш перемішували в атмосфері водню (55 фунтів на кв.дюйм) протягом 24 год. Суміш фільтрували через шар СеїШет та промивали Меон (3 х 50 мл). Фільтрат концентрували, та сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ:МеонН, 100:0-99-1), отримуючи бажану сполуку (1,45 г, 99,7 95) у вигляді червоної твердої речовини. РХ-МС |МАНІ - 369,0; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,90 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,15-4,09 (м, 1Н), 3,84-3,75 (м, 4Н), 3,39-3,32 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,07-2,09 (м, 1Н), 1,84 (с, 1Н), 1,81-1,73 (м, 8Н), 1,62-1,51 (м, 6Н).

Стадія 6: рац-3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-2,2-диметилпіперидин-4-іл)-1,4- диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-о--метоксибензамід. ТЕА (0,170 мл, 1,22 ммоль) додавали (610) до розчину (4-(5-аміно-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин- 1-

іл)ууциклопентилуметанону (150 мг, 0,41 ммоль) в сухому ДХМ (25 мл). Розчин З-ціано-5- метоксибензоїлхлориду (79,6 мг, 0,407 ммоль) в сухому ДХМ (5 мл) потім повільно додавали при 0 "С. Суміші давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом

З год. Реакцію гасили водою (10 мл), та органічний шар відокремлювали, сушили над Ма250О», та концентрували. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ:Меон, 100:0-96:4), отримуючи бажану сполуку (165 мг, 76,8 95).

Стадія 7: (К)-3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-2,2-диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-о-метоксибензамід. Рац-3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-2,2- диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-5-метоксибензамід розділяли, застосовуючи препаративну хіральну ВЕРХ (СпПігаврак АО, 250 х 30 мм, 5 мкм; 30 90

ІПСМН».НО; 60 мл/хв.), збираючи перший елюьований ізомер, отримуючи бажану сполуку. РХ-

МС |М-Ма) - 550,0; Хіральна РХ: РІ - 1,96 хв. (Спосіб Е); (94|Ого - 28,31 (с - 0,0034 г/мл, ДХМ);

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,32-8,08 (м, 2Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,16-6,89 (м, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 3,92- 3,72 (м, 4Н), 3,50-3,21 (м, 2Н), 2,91 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 2,62 (с, 2Н), 2,17 (ш с, 1Н), 1,95-1,68 (м, 8Н), 1,37-1,63 (м, ТОН). Абсолютну стереохімію призначали грунтуючись на ефективному порівнянні енантіомерів та відповідної конфігурації з прикладу 60, визначеної з допомогою спів- кристалічної рентгенівської структури.

Приклади 59-63

Наступні Приклади 59-63 отримували аналогічно до прикладу 58, застосовуючи відповідну карбонову кислоту або хлорангідрид карбонової кислоти, як конденсуючі партнери на стадіях 4 та 6. Абсолютну стереохімію призначали, грунтуючись на ефективному порівнянні енантіомерів, та відповідної конфігурації з прикладу 60, визначеної з допомогою співкристалічної рентгенівської структури. (8)-3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-2,2- диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-іл)у-4-метилбензамід. РХ-МС (МаеМа| - 534,1; Хіральна РХ: ВІ - 2,79 хв. (Спосіб Е); (Ого -

І о 18,6 (с - 0,0023 г/мл, ДХМ); "Н ЯМР (400 МГц,

М СОсІ») б 8,50 (9У-17,6 Гц, 2Н), 8,08 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 59 7,65 (с, 1Н), 7,50 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 3,85

М (с, 4Н), 3,20-3,49 (м, 1Н), 2,91 (т, 9-7,5 Гц, 1Н), 2,66 пах (с, 6Н), 1,69-1,93 (м, 7Н), 1,32-1,64 (м, 12Н). (в; мим х (8)-3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-2,2- диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-іл)-4-метоксибензамід. РХ-МС |МаМа) - 550,0; Хіральна РХ: ВІ - 6,72 хв. (Спосіб Е); (Ого -

М о 22,4 (с - 0,0039 г/мл, ДХМ); "Н ЯМР (400 МГц,

М СОСІв) б 8,08-8,32, (м, 2 Н), 7,64 (шс, 1 Н), 6,89-7,16 //о (м, 2 Н), 4,04 (с, З Н), 3,72-3,92 (м, 4 Н), 3,21-3,50 (м,

М 2 Н), 2,91 (т, У-7,78 Гц, 1 Н) 2,62 (с, 2 Н) 2,17 (ше, 1 ах Н) 1,68-1,95 (м, 8 Н), 1,37-1,63 (м, 10 Н) (в) ММ

Х

Структура Назва/Характеристики (8)-3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-2,2- диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-іл)-4-флуорбензамід. РХ-МС |МаеМа| - 538,1; Хіральна РХ: ВІ - 5,97 хв. (Спосіб Р); |ФОго - - о 41,6 (с - 0,0036 г/мл, ДХМ); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз)

М б 8,34-8,07 (м, ЗН), 7,71 (ш с, 1Н), 7,39 (т, 9У-8,5 Гц, 61 є 1Н), 7,01 (с, 1Н), 3,85 (с, 4Н), 3,52-3,25 (м, 2Н), 2,82-

М 3,17 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 2,17 (ш с, 1Н), 1,93-1,70 (м,

У 6Н), 1,39-1,65 (м, ТОН).

ГФ) -

М м о (8)-3-хлор-М-(3-(1-ізобутирил-2,2-диметилпіперидин-

УС 4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-5- сі М метоксибензамід. РХ-МС |ІМЯНІ - 511,3; Хіральна

РХ: КІ - 1,55 хв. (Спосіб МУ); "Н ЯМР (400 МГц, 62 Н СОСІз) 6 8,21 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,39 -к М. их (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 3,86-3,77 (м, 7Н),

З 3,45-3,30 (м, 2Н), 2,85-2,78 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,20- о ММ 2,15 (м, 1Н), 1,90-1,65 (м, ЗН), 1,60 (с, ЗН), 1,50 (с,

Х ЗН), 1,15-1,07 (м, вН). (2)-3-хлор-М-(3-(1-(циклопентан-карбоніл)-2,2- о диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3- сі М В|Іпіридин-5-іл)-5-метоксибензамід. РХ-МС |МаеМа!) - 63 537,3; Хіральна РУХ: РІ - 1,43 хв. (Спосіб В); "Н ЯМР

Н (400 МГц, СОСІ») 6 8,23 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,48 (с, о М. их 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 3,87-3,83 д | р і; (м, 7Н), 3,42-3,25 (м, 2Н), 2,92-2,85 (м, 1Н), 2,61 (с,

М М ЗН), 2,25-2,15 (м, 1Н), 1,90-1,45 (м, 17Н).

Приклад 64

Отримання (К)-3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-2,2-диметилпіперидин-4-іл)-1,4- диметил-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-5-гідроксибензаміду

М Уго

ЦІЇ М

М но | пах ша

ВВгіз (800 мг, 3,0 ммоль, 0,3 мл) додавали до розчину (К)-3-ціано-М-(3-(1- (циклопентанкарбоніл)-2,2-диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)-5- метоксибензаміду (отриманого в прикладі 58, 70 мг, 0,133 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) при -60 "С.

Отриману в результаті суміш перемішували при -65 "С протягом 2 год. Додатковий ВВгз (2700 мг, 11,0 ммоль, 1,0 мл) додавали при -60 "С. Через 20 хв., отриману в результаті суміш перемішували при 18 "С протягом 30 хв. Суміш охолоджували до -60 "С та потім додавали воду

(12 мл). Суміш концентрували, та сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ/МеОнН, 100/0-87/13). Продукт розчиняли в Меон (8 мл) та воді (25 мл).

Отриманий в результаті осад збирали фільтрацією та знову чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ/МеОйнН, 100/0-82/18), отримуючи бажану сполуку (65 мг, 73 95). РХ-МС |МАНІ - 514,2. Хіральна 5ЕС: КІ - 1,422 хв. (Спосіб м). "Н ЯМР (400 МГц

СОзОр) 5 8,11 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 3,94-3,82 (м, 4Н), 3,53- 3,47 (м, 2Н), 3,07-3,03 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,26-2,21 (м, 1Н), 1,91-1,54 (м, 19Н).

Приклад 65

Отримання (К)-3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-2,2-диметилпіперидин-4-іл)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензаміду і) к У-

ЦІ М

Бе

М г в) М А

Стадія 1: 1-метил-5-нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин. 4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (2760 мг, 21,6 ммоль), РІ(ОАсС)» (120 мг, 0,54 ммоль ), Х-РНОЗ (514 мг, 1,08 ммоль), та ТЕА (2760 мг) додавали до розчину /З3-йод-1-метил-5-нітро-4-«'трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридину (отриманого, як описано в прикладі 1, 2000 мг, 5,4 ммоль) в толуолі (40 мл). Суміш нагрівали до 120 С протягом 0,5 год. в атмосфері Ма. Реакційну суміш фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕЗЕОАс, 3:11), отримуючи бажану сполуку (1350 мг, 67,5 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-

МС |МАНІ - 372,0; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,77 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 1,37 (с, 12Н).

Стадія 2: трет-бутил 6,6б-диметил-4-(1-метил-5-нітро-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-

БІпіридин-3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилат: В атмосфері М», розчин 1-метил-5-нітро-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4--'трифлуорметил)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридину (2500 мг, 6,74 ммоль), трет-бутил 6,6-диметил-4-(трифлуорметилсульфонілокси)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (2410 мг, 6,74 ммоль), РА(РРз)4 (778 мг, 0,674 ммоль) та

К»бОз (3720 мг, 26,9 ммоль) в суміші діоксан/НгО (100 мл/10 мл) нагрівали до 70"С та перемішували протягом 15 год. Реакційну суміш екстрагували ДХМ (500 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (200 мл), сушили над Ма»5О», та концентрували.

Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ:МеонН, 100:1- 30:11), отримуючи бажану сполуку (1700 мг, 55,5 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС

ІМ-Вос| - 354,8.

Стадія 3: (К)-трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-4-(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3- іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилат: Розчин трет-бутил 6,6-диметил-4-(1-метил-5-нітро-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилату (4500 мг, 9,9 ммоль) в ЕН (300 мл) та ДХМ (30 мл) дегазували та продували воднем три рази.

Додавали Ра(ОН)» (200 мг), та суміш перемішували в атмосфері водню (55 фунтів на кв. дюйм) при 50 "С протягом 45 год. Реакційну суміш потім фільтрували через шар Сеїйеф та промивали

Меон (3 х 30 мл). Фільтрат потім концентрували та чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕ:ЕІЮАС, 3:1). Отриману в результаті тверду речовину розділяли, застосовуючи хіральну препаративну РХ (СпігаІСе! 00-К 150х4,6 мм в.д., 5 мкм, вода (0,069 90

ТФО) ацетонітрил, від 10 95 до 80 95, Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.). Виділення першого піку елюювання давало (5)-трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-4-(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-

ВІ|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилат. Виділення другого піку елюювання давало бажану сполуку (540 мг) у вигляді рожевої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ - 427,0; "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,91 (1 Н, с), 7,09 (1 Н, с), 4,13 (2 Н, с ш), 4,08-4,05 (1 Н, м), 3,81 (З Н, с), 3,25-3,17 (1 Н, м), 3,17-3,08 (1 Н, м), 1,98 (1 Н, д ш, У-4,0 Гу), 1,77-1,71 (1 Н, м), 1,65-1,45 (8 Н, м), 1,36 (9 Н, с).

Абсолютну стереохімію продуктів призначали, грунтуючись на ефективному порівнянні енантіомерів, які отримували на стадії 6 та відповідної конфігурації з прикладу 60, визначеної з допомогою спів-кристалічної рентгенівської структури.

Стадія 4: (К)-трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1-метил-4-«'трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-

ВІ|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилат: До перемішуваного розчину (К)-трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-4-«трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин- 1- карбоксилату (100 мг, 0,234 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали З-ціанобензойну кислоту (42 мг,

0,281 ммоль), 2-хлорметилпіридинію йодид (120 мг, 0,469 ммоль) та ДІПЕА (0,1 мл) при 55 76.

Реакційній суміші давали перемішуватись протягом 15 год. додавали воду, та потім суміш екстрагували ДХМ. Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О», та концентрували.

Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕ:ЕА, 21), отримуючи бажану сполуку (100 мг, 76,8 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М'НІ - 556,0.

Стадія 5: (К)-3-ціано-М-(3-(2,2-диметилпіперидин-4-іл)-1-метил-4--трифлуорметил)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)бензамід: (К)-трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилат (100 мг,0,18 ммоль) додавали до розчину НСІ в діоксані (4 М, 5 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 15 год. та потім концентрували, отримуючи гідрохлоридну сіль названої сполуки (80 мг, 90 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ - 456,0.

Стадія 6: (К)-3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-2,2-диметилпіперидин-4-іл)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензамід: До розчину /(К)-3-ціано-М-(3-(2,2- диметилпіперидин-4-іл)-1-метил-4-«'трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)бензаміду (80 мг, 0,16 ммоль) та ТЕА (0,1 мл) в ДХМ (10 мл), додавали циклопентанкарбонілхлорид (22 мг, 0,16 ммоль) при кімнатній температурі. Отриманій в результаті суміші потім давали перемішуватись протягом 15 год. Реакційну суміш концентрували та потім чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Адеїа Юигазпеї С18, 250 х 21,2 мм х 5 мкм, від 45 905

МесмМ/вода (0,225 95 БА) до 65 96 Месм у воді (0,225 до ЕА)). Отриманий в результаті продукт додатково чистили, застосовуючи хіральну препаративну РХ (СпігаІСе! 0О-К 150х4,6 мм в.д., 5 мкм, вода (0,069 95 ТФО):ацетонітрил, від 10 95 до 80 95, Швидкість потоку: 0,8 мл/хв., гі - 4,46 хв.), отримуючи бажану сполуку (32,7 мг, 36 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ - 552,1; "Н ЯМР (СОСІ») б 8,56 (1 Н, с), 8,25 (1 Н, с), 8,17 (1 Н, д, У-8,0 Гу), 8,10 (1 Н, с), 7,88 (1 Н, д,уе7,6 Гц), 7,67 (1 Н, т, У-8,0 Гі), 7,30 (1 Н, с), 3,93 (З Н, с), 3,88-3,82 (1 Н, м), 3,34-3,28 (2 Н, м), 2,93-2,89 (1 Н, м), 2,14-2,10 (1 Н, м), 1,87-1,57 (17 Н, м). Абсолютну стереохімію призначали, грунтуючись на ефективному порівнянні енантіомерів та відповідної конфігурації з прикладу 60, визначеної з допомогою спів-кристалічної рентгенівської структури.

Приклади 66-67

Наступні Приклади 66-67 отримували аналогічно до прикладу 64, застосовуючи відповідну карбонову кислоту або хлорангідрид карбонової кислоти, як конденсуючі реагенти на стадіях 4 та 6. Абсолютну стереохімію призначали, грунтуючись на ефективному порівнянні енантіомерів та відповідної конфігурації з прикладу 44, визначеної з допомогою спів-кристалічної рентгенівської структури. (8)-3-ціано-М-(3-(1-ізобутирил-2,2- диметилпіперидин-4-іл)-1-метил-4-«трифлуорметил)- 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)убензамід. РХ-МС |ІМАНІ

М Ге) - 526,1; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,55 (с, 1Н), 8,25

ІІ М (с, 1Н), 8,18-8,16 (м, 2Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,68-7,64 хо (м, 1ТН), 7,30-7,27 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,84-3,80 (м,

Н 1Н), 3,34-3,28 (м, 2Н), 2,82-2,79 (м, 1Н), 2,13-2,11 (м,

М 1Н), 1,75-1,08 (м, 1З3Н).

ЦИ

(Ф) сь м

(8)-3-ціано-М-(3-(1-ізобутирил-2,2- диметилпіперидин-4-іл)-1-метил-4-«трифлуорметил)- 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)-4-метоксибензамід. РХ-

М (в) МС |МАНІ - 556,1; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,49

ІІ М (с, 1Н), 8,19-8,14 (м, ЗН), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,08-7,06

Е (м, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 3,81-3,80 (м, 1Н), 67 чо 3,31-3,22 (м, 2Н), 2,80-2,77 (м, 1Н), 2,10-2,08 (м, 1Н),

М 1,72-1,05 (м, 15Н),

І

ГФ) р

М М

Приклад 68

Отримання З-ціано-М-(3-(Н)-2,2-диметил-1-((Н)-2,3,3-триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1,4- диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензаміду.

М

ЇЇ М

М ді

Х

Стадія 1: трет-бутил 4-(5-аміно-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2,2- диметилпіперидин-1-карбоксилат. Дану реакцію проводили в шести паралельних серіях. До ємності Пара для гідрогенізування, в яку завантажено трет-бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметил-3,б-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (отриманий, як описано в прикладі 58, 850 мг, 2,12 ммоль) додавали Ра(ОН)» (29,8 мг, 0,21 ммоль), ДХМ (30 мл), та метанол (100 мл), послідовно. Ємність герметизували, та її атмосферу заміщували газоподібним воднем (50 фунтів на кв. дюйм Нг) та перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Атмосферу ємності потім повторно урівноважували з атмосферними умовами. Реакційну суміш фільтрували через шар Сеїйет та промивали метанолом (10 мл).

Фільтрати потім концентрували при зниженому тиску, та кожен сирий залишок об'єднували з всіма попередніми серіями, становлячі загалом (3,6 г, 70 95 для об'єднаних б серій). Сирий залишок потім чистили, застосовуючи 5ЕС з хіральним розділенням (СпігаІСеї 0, 300 х 50 мм, 10 нт, 35 95 МеОнН -- МНАОН, 200 мл/хв.). Пік 1 (1,1 г виділили після концентрування) відповідав (В)-енантіомеру, який елюювали, застосовуючи Спосіб К, на 8,15 хв. Пік 2 (1,2 г виділили після концентрування) відповідав (5)-енантіомеру, який елюювали, застосовуючи Спосіб К, на 8,35 хв. Абсолютну конфігурацію другого елюйованого енантіомеру встановлювали застосовуючи спосіб рентгенівської кристалографії, як описано в прикладі 108. РХ-МС |МАНІ - 373,1; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,89 (ш с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,04-4,01 (м, 1Н); 3,77 (с, ЗН), 3,37-3,17 (м, 4Н), 2,50 (с, ЗН), 2,11-2,08 (м, 1Н), 1,86-1,83 (м, 1Н), 1,70-1,42 (м, 17Н).

Стадія 2: трет-бутил (К)-4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-З-іл)- 2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилат. До ємності, в яку завантажено трет-бутил-(Н)-4-(5-аміно- 1,4-диметил-1Н-піролої(2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,45 ммоль), послідовно додавали при кімнатній температурі З-ціанобензойну кислоту (214 мг, 1,45 ммоль), 2-хлор-1-метилпіридинію йодид (370 мг, 1,45 ммоль), ДІПЕА (750 мг, 5,81 ммоль), та

ТГФ (15 мл). Суміш нагрівали до 70 "С та давали перемішуватись протягом З годин. Суміш потім концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий залишок, який розчиняли в етилацетаті (30 мл), потім промивали водою (30 мл), насиченим сольовим розчином (30 мл).

Органічний шар сушили над Ма»5О», та концентрували, отримуючи бажану сполуку (640 мг, 93,1

Фо) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

Стадія 3: (К)-3-ціано-М-(3-(-2,2-диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-

Б-іл)бензаміду гідрохлорид. До ємності, в яку завантажено сирий трет-бутил (К)-4-(5-(3- ціанобензамідо)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилат

(80 мг, 0,16 ммоль) додавали ЕОАсС (2 мл) та НСІ в ЕІОАс (4 М, 2 мл) по краплям при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додатковий 2 годин.

Реакційну суміш потім концентрували, отримуючи гідрохлоридну сіль названої сполуки (80 мг, 120 95 вихід сирого продукту) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ - 373,1.

Стадія 4: З-ціано-М-(3-(А)-2,2-диметил-1-((Н)-2,3,3-триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1,4- диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензамід. До перемішуваного розчину (К)-3-ціано-М-(3- (2,2-диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензамід гідрохлорид (100 мг, 0,232 ммоль) в ДХМ (4 мл) додавали ігіетиламін (0,5 мл, 0,9 ммоль) та (-)-(Н)- 2,3,3- триметилбутанова кислота (Кідо, М.; Зидіуата, 5.; Зап, Т. Теігапеадгоп: Аззут 2007, 18, 1934- 47.) (100 мг, 0,67 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш потім перемішували протягом 1 години, потім розчинник видаляли при зниженому тиску, та залишок чистили застосовуючи

ВЕРХ. Після ліофілізації, бажану сполуку (20 мг, 16 95) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ - 514,1; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,38-8,10 (м, ЗН), 7,87 (д, У9-7,0 Гц, 1Н), 7,80-7,55 (м, 2Н), 7,01 (ш с, 1Н), 3,84 (ш с, 4Н), 3,42 (ш с, 2Н), 2,62 (ш с, 4Н), 2,23 (ш с, 1Н), 1,94-1,74 (м, 2Н), 1,56 (м, 6Н), 1,17-0,78 (м, 13Н); Хіральна 5ЕС: КІ - 5,28 хв. (Спосіб І).

Приклади 69-76

Наступні приклади 69-76 отримували аналогічно до прикладу 68, застосовуючи відповідну карбонову кислоту або хлорангідрид карбонової кислоти як конденсуючі реагенти на стадіях 2 та 4. Абсолютна конфігурація встановлена, грунтуючись на даних рентгено-структурного аналізу монокристала трет-бутил (5)-4-(5-аміно-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-2,2- диметилпіперидин-1-карбоксилату, як проміжної сполуки на стадії З з прикладу 77 (дивись приклад 108).

З-ціано-М-(3-(Н)-2,2-диметил-1-((Н)-2,3,3- триметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-4-метоксибензамід. РХ-МС о ІМАНІ - 544,2; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,30-8,12

ІЙ М (м, ЗН), 7,76 (ш с, 1Н), 7,10 (д, У-9,1 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 4,03 (с, ЗН), 3,88-3,69 (м, 4Н), 3,48-3,36 (м, 2Н), -О 2,61 (с, АН), 2,31-2,12 (м, 1Н), 1,89-1,78 (м, 2Н), 1,41-

М / з 1,72 (м, 7Н), 1,09 (д, У-6,5 Гц, ЗН), 1,00 (с, 9Н).

Ге) -

М М

(8)-3-ціано-М-(3-(1-ізобутирил-2,2- диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-іл)-4-метоксибензамід. РХ-МС |МАНІ -

М о 502,1; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6 8,22 (ш с, ЗН), 7,95

ІІ М (ш с, 1Н), 7,08 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 4,02 (с,

ЗН), 3,89-3,69 (м, 4Н), 3,51-3,21 (м, 2Н), 2,84-2,77 (м, 70 -О Н 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,24-2,12 (м, 1Н), 1,90-1,68 (м, ЗН),

М. и ( 1,60 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 1,14-1,08 (м, 6Н).

ГФ) -

М М

(8)-3-ціано-М-(3-(1-(циклопентанкарбоніл)-2,2- диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

ВІпіридин-5-іл/бензамід. РХ-МС (МеН| - 498,4 ; о Хіральна РХ: КІ - 2,58 хв. (Спосіб У); "Н ЯМР (СОСІ»)

Її б 10,05 (1 Н, с), 8,65-8,37 (З Н, м), 7,84 (1 Н, д, 9-7

М Гі), 7,66 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,85-3,82 7 (м, 1Н), 3,49-3,20 (м, 2Н), 2,91-2,87 (м, 1Н), 2,75 (с,

М ЗН), 2,25-2,19 (м, 1Н), 1,81-1,38 (м, 17Н).

ГГ

ГФ) -

М М

БІпіридин-5-іл)бензамід. РХ-МС |МЯНІ| - 472,2; "НН

М Ге) ЯМР (СОСІз») б 8,28-8,15 (4 Н, м), 7,81 (1 Н, д, 9У-8

ІІ М Гц), 7,61 (1 Н, т, У-8 Гу), 6,98 (1 Н, с), 3,82-3,74 (4 Н, м), 3,45-3,36 (1 Н, м), 3,29 (1 Н, ада, 9-14, 10, 3 Гу), 72 2,83-2,70 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,22-2,11 (м, 1Н), 1,84-

М ха 1,61 (м, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,08 (дд, 9-16,

Ї | р ВХ 7 Гу, бН).

М М

З-ціано-М-(3-(Н)-2,2-диметил-1-((Н)-4,4,4-трифлуор-

Е З-гідроксибутаноїл)піперидин-4-іл)-1,4-диметил-1Н- но Е піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)/бензамід. РХ-МС |МеНІ - де 542,2; РХ: КІ - 4,08 хв. (Спосіб АВ); "Н ЯМР (СОС Із)

М б 8,35-8,15 (4 Н, м), 7,87-7,73 (1 Н, м), 7,66-7,54 (1 Н,

ЦІ М м), 6,92 (1 Н, с), 4,70 (1 Н, с), 4,41-4,28 (1 Н, с), 3,82 73 (З Н, с), 3,74-3,59 (2 Н, м), 3,45-3,17 (2 Н, м), 2,54 (3

Н Н, с), 2,22-2,08 (1 Н, м), 1,82-0,69 (10 Н, м). (9) | р у; й

М М о й (п)-3-ціано-М-(3-(1-(2-циклопентилацетил)-2,2-

М диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

ЦІЇ М БІпіридин-5-іл)убензамід. РХ-МС |МЯНІ| - 512,3; "Н 74 ЯМР (СОСІ») б 8,26-8,12 (м, 4Н), 7,85-7,83 (м, 1Н),

Н 7,65-7,61 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,77-3,74

М. их (м, 1ТН), 3,38-3,27 (м, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 2,36-2,18 (м, о | р і АН), 1,81-1,47 (м, 13Н), 1,15-1,14 (м, 2Н). м!

(2)-3-ціано-М-(3-(1-(2-циклогексилацетил)-2,2- о диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

М БІпіридин-5-іл/бензамід. РХ-МС (МН) - 526,4; 'Н

ІІ М ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,30-8,15 (м, 4 Н), 7,86-7,84 75 (м, 1Н), 7,67-7,63 (м, 1Н), 7,00 (с, 1 Н), 3,84 (с, ЗН),

Н 3,81-3,71 (м, 1Н) 3,43-3,36 (м, 1Н), 3,32-3,23 (м, 1Н),

М. их 2,62 (с, ЗН), 2,44-2,11 (м, 4Н), 1,89-1,78 (м, 4Н), 1,78- | у З 1,66 (м, 4Н), 1,63 (с, ЗН), 1,58-1,55 (м, 2Н), 1,49 (с,

М М ЗН), 1,47-1,42 (м, 1Н), 1,21-1,09 (м, 2Н). (8)-3-ціано-М-(3-(1-(2-циклобутилацетил)-2,2- диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3- є) БІпіридин-5-іл)бензамід. РХ-МС |МЯНІ| - 498,3. "Н

М ЯМР (400 МГу, СОСІ») б 8,33-8,18 (м, ЗН), 8,03 (с,

ЇЇ М 1Н), 7,86 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,66 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,00 76 (с, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,75 (дт, У-13,6, 5,1 Гц, 1Н), 3,40 н (т, 9-11,12 Гу, 1Н), 3,26 (ддд, -13,7, 9,9, 3,7 Гц, 1Н),

М. их Х 2,75-2,62 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,56-2,38 (м, 2Н), 2,16

Ге! | ре (тд, 9У-7,5, 3,3 Гц, ЗН), 1,94-1,73 (м, ЗН), 1,75-1,65 (м,

М М 2Н), 1,62 (с, ЗН), 1,52-1,49 (м, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,56- 1,37 (м, 1Н).

Приклад 77

Отримання 3-ціано-М-(3-(18,55,8г)-3-ізобутирил-3-азабіциклоїЇ3,21|октан-8-іл)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензаміду

М о

ЦІ М кл і (о) | р -- 5 М

Стадія 1: трет-бутил 8-оксо-3-азабіцикло|3,2,1|октан-3З-карбоксилат. ВОС ангідрид (5,81 г, 26,6 ммоль) та каталізатор Перлмана (1,55 г, 23,2 ммоль) послідовно додавали до розчину 3- бензил-3-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-ону, який отримували з комерційних джерел (САЗ 83507 -33-9) (5,0 г, 22,0 ммоль) в ЕІОАсС (74 мл) при кімнатній температурі. Реакційну ємність альтернативно наповнювали азотом та відкачували (Зх), та потім наповнювали та відкачували воднем (2х).

Суміш перемішували протягом ночі при тиску 100 фунтів на кв. дюйм Нг. Суміш фільтрували через шар СеїйеФ, який промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували, та сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію (гептан"ЕОАс, 0:100-100:0), отримуючи бажану сполуку (4,49 г, 90 95) у вигляді твердої речовини. РХ-МС |М-Меї - 211,1. "Н ЯМР (400

МГц, СОСІ») б 4,38 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 4,20 (д, 9-14,0 Гу, 1Н), 3,27 (д, 9У-13,3 Гц, 1Н), 3,17 (д,

У-13,3 Гц, 1Н), 2,24 (д, 9-15,6 Гц, 2Н), 1,76-1,99 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н).

Стадія 2: трет-бутил 8-(метоксиметиліден)-3-азабіциклої|3,2,1|октан-З-карбоксилат. Калію трет-бутоксид (4,47 Г, 39,8 ммоль) додавали порціями до суспензії Кк! (метоксиметилутрифенілфосфонію хлориду (12,4 г, 36,1 ммоль) та трет-бутил 8-оксо-3- азабіцикло|3,2.1|октан-3-карбоксилату (4,49 г, 19,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0 "С. Через 45 хв., холодну баню видаляли, та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш знову охолоджували при 0 "С, та насичений розчин МНС додавали до рН - 6. Після нагрівання до кімнатної температури, суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили з Маг2505, фільтрували та концентрували. Отриману в результаті олію розбавляли невеликою кількістю етеру та великим об'ємом гептану. Після інтенсивного перемішування протягом 1 год., отриману в результаті тверду речовину відфільтровували та промивали додатковою кількістю гептану. Фільтрат концентрували, та отриману в результаті олію чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію (гептан:'Е(Ас, 100/0-70/30), отримуючи бажану сполуку (4,73 г, 94 95). РХ-МС |М-Ме) - 239,1. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 5,86 (с, 1Н), 4,02 (т, 912,1 Гц, 1Н), 3,79- 3,94 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 2,76-3,05 (м, ЗН), 2,41 (м, 1Н), 1,58-1,65 (м, 4Н), 1,47 (ш с, 9Н).

Стадія 3: трет-бутил (8-анти)-форміл-3-азабіцикло|3,2,1|октан-З-карбоксилат. Воду (0,473 мл), а потім пара-толуолсульфонову кислоту моногідрат (2,71 г, 13,8 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 8-(метоксиметиліден)-3-азабіциклої|3,2,|октан-З-карбоксилату (3,33 г, 13,14 ммоль) в ацетоні (87,6 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., та гасили при тій самій температурі насиченим розчином Мансоз до рН - 8. Ацетон обережно видаляли в вакуумі (баня при 10 "С), та водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг505, фільтрували та концентрували, отримуючи суміш переважно небажаного діастереомеру (10,09 м. ч.) по відношенню до бажаного альдегіду (9,62 м. ч.) у співвідношенні 3:11. Повну епімеризацію отримували після перемішування сирої суміші при кімнатній температурі в суміші з ДХМ (13,1 мл) та ОВи (26,3 ммоль, 3,93 мл). ЕЮАсС (100 мл) додавали, та ДХМ обережно випаровували (150 мбар, баня 35 "С), залишаючи більшу частину ЕОАс в колбі. Реакційну суміш потім гасили насиченим розчином МНа:Сі. Фази розділяли, та органічну фазу промивали насиченим розчином МНАСІ, потім насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О:5, фільтрували та концентрували. Отриману в результаті олію чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію (гептан/г(ОАс, 100:0-0:100), отримуючи бажану сполуку (2,41 г, 77 95) у вигляді твердої речовини. РХ-МС |М-Ме)| - 225,0. "Н ЯМР (400

МГц, СОСІ») б м.ч. 9,63 (с, 1Н), 4,03 (д, У-13,3 Гц, 1Н), 3,88 (д, 9У-13,3 Гц, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 2,50- 2,66 (м, ЗН), 1,52-1,67 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н).

Стадія 4: трет-бутил 8-(1-гідрокси-2-нітроетил)-3-азабіцикло/3,2,1|октан-3-карбоксилат.

Нітрометан (815 Мі, 15,0 ммоль) та калію трет-бутоксид (1 М в ТГФ, 2,0 мл, 2,0 ммоль) послідовно додавали до розчину трет-бутил (8-анти)-форміл-3-азабіцикло|3,2, ПЦоктан-3- карбоксилату (2,40 г, 10,0 ммоль) в суміші ТГф:трет-ВиОнН (1:1, 10 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі.

Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНаСі. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О»:, фільтрували та концентрували в вакуумі. Після висушування сирого залишку протягом 1 год. у високому вакуумі, отримували бажану сполуку (3,10 г, 100 95) у вигляді білої твердої речовини та використовували на наступній стадії без очистки. РХ-МС |М-Ме| - 286,1. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б м. ч. 4,55 (д, У-13,7 Гц, 1Н), 4,36-4,45 (м, 1Н), 3,77-4,04 (м, ЗН), 3,33-3,41 (м, 1Н), 2,72- 2,91 (м, 2Н), 2,58-2,68 (м, 1Н), 2,46-2,58 (м, 1Н), 1,88-2,01 (м, 1Н), 1,53-1,82 (м, 4Н), 1,47 (ш с, 9Н).

Стадія 5: трет-бутил (Е)-8-(2-нітровініл)-3-азабіцикло|3,2, Цоктан-З-карбоксилат. ТЕА (8,56 ммоль, 1,19 мл) додавали до розчину трет-бутил (8-анти)-(1-гідрокси-2-нітроетил)-3- азабіцикло/3,2,октан-З-карбоксилату (1,28 г, 4,28 ммоль) в ДХМ (5,48 мл) при 0гс.

Метансульфонілхлорид (4,71 ммоль , 0,367 мл) потім повільно додавали. Після перемішування протягом 10 хв. при 0 "С, суміш гасили водою. Шари розділяли, та органічну фазу промивали насиченим водним МНАСІ та потім фільтрували через тампон флуорисилу, елююючи додатковим ДХМ. Фільтрат сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували, отримуючи бажану сполуку (1,11 г, 92 95) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС |М-Меї| - 268,1. "Н ЯМР (500

МГц, СОСІз) 6 7,14 (дд, уУ-13,4, 7,8 Гц, 1Н), 7,02 (дд, У-13,4, 1,2 Гц, 1Н), 4,01 (д, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,87 (д, 9-12,5 Гц, 1Н), 2,95 (д, У-13,2 Гц, 1Н), 2,86 (д, У-12,5 Гц, 1Н), 2,53 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 2,23- 2,28 (м, 1Н), 2,17-2,22 (м, 1Н), 1,75-1,82 (м, 2Н), 1,55-1,72 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).

Стадія 6: трет-бутил (8-анти)-11-(2-хлор-4-(трифлуорметил)піридин-3-іл|-2-нітроетил)-3- азабіциклоїЇ3,2,1|октан-З-карбоксилат. Розчин ГіСІ-ІРГМгСІ (1,3 М в ТГФ, 3,50 мл, 4,55 ммоль) повільно додавали до розчину 2-хлор-3-йод-4--трифлуорметил)піридину (1,40 г, 4,55 ммоль) в

ТГФ (4,55 мл) при -40 "С. Суміш перемішували 1 год. при -40 "С, та повільно додавали попередньо охолоджений розчин трет-бутил (в-анти)-8-КЕ)-2-нітроетеніл|-3- азабіцикло/3,2.1|октан-З-карбоксилату (1,10 г, 3,90 ммоль) в ТГФ (4,55 мл). Реакційну суміш перемішували 10 хв. при -40"С, потім холодну баню видаляли, та реакційну суміш перемішували до досягнення кімнатної температури. Отриману в результаті суміш гасили насиченим розчином МНАСІ. Водну фазу екстрагували ДХМ, та об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували та концентрували.

Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан:Е(ОАс, (610) 100/0-55/45), отримуючи бажану сполуку (1,26 г, 69 95) у вигляді жовтого порошку. РХ-МС |МАН-

ІВЦ - 408,2; "НЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,57 (д, У-5,1 Гц, 1Н), 7,59 (д, У-5,1 Гц, 1Н), 4,84-5,02 (м, 2Н), 3,80-4,08 (м, 2Н), 3,67-3,77 (м, 2Н), 2,71-3,01 (м, 4Н), 2,09-2,24 (м, 1Н), 1,83-1,95 (м, 1Н), 1,62-1,76 (м, 2Н), 1,41-1,47 (м, 9Н).

Стадія 7: 1-(8-анти)-11-(2-хлор-4-«трифлуорметил)піридин-3-іл|-2-нітроетил)-3- азабіцикло|3,2.1|окт-3-іл|---метилпропан-і-он. До розчину трет-бутил (8-анти)-(1-(2-хлор-4- (трифлуорметил)піридин-3-іл|-2-нітроетил)-3-азабіцикло|3,2, Цоктан-3-карбоксилату (1,26 г, 2,72 ммоль) в ДХМ (9 мл) повільно додавали НСЇІ (4М в діоксані, 6,79 мл, 27,2 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 4 год. при 50 "С. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок суспендували в ДХМ (9 мл) та додавали до насиченого розчину

Мансо:з (25 мл). Суміш інтенсивно перемішували, та повільно додавали ізобутирилхлорид (314 мкл, 3,00 ммоль). Реакційну суміш переносили в ділильну лійку, та фази розділяли. Водний шар екстрагували двічі ДХМ, та об'єднані органічні фази сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували, отримуючи бажану сполуку (1,17 г, 98 95 вихід), яка не потребувала додаткової очистки. РХ-МС (МАНІ - 434,0; "НЯМР (400 МГц, СОСІ») б м. ч. 8,58 (д, 9-51 Гц, 1Н), 7,60 (д, 15. 9у25/1 Гу, 1Н), 5,02-4,86 (м, 2Н), 4,51-4,28 (м, 2Н), 3,84-3,68 (м, 2Н), 3,28-3,14 (м, 1Н), 2,89-2,66 (м, ЗН), 2,35-2,18 (м, 1Н), 1,99-1,84 (м, 1Н), 1,69-1,46 (м, 4Н), 1,44-1,34 (м, 1Н), 1,20-1,05 (м, 6Н).

Стадія 8: 2-метил-1-(8-анти)-(4-«(трифлуорметил)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|2,3-В|піридин-3З-іл|-3- азабіцикло|3,2.1|окт-З-ілупропан-1-он. Оцтову кислоту (1,54 мл, 26,9 ммоль) та цинковий порошок (1,23 г, 18,9 ммоль) послідовно додавали до розчину 1-((8-анти)-11-(2-хлор-4- (трифлуорметил)піридин-3-іл|-2-нітроетил)-3-азабіцикло|3,2, Цокт-3-іл|---метилпропан-1-ону (1,17 г, 2,69 ммоль) в ТГФ (5,39 мл) при кімнатній температурі. Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та потім кип'ятили зі зворотним холодильником при 90 "с протягом 6 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та потім фільтрували через шар

СеШеФт, елююючи ДХМ. Органічний шар концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ:МеонН, 100:0-90:10), отримуючи бажану сполуку (342 мг, 35 95) у вигляді білого порошку. РХ-МС (МАНІ - 368,1; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,05 (д, 925,5 Гц, 1Н), 6,58-6,64 (м, 1Н), 4,43 (дд, 9У-12,9, 2,7 Гц, 0,6Н), 4,31 (дд, 9У-12,9, 3,3 Гц, 0,4Н), 3,80-3,62 (м, 1Н), 3,56-3,40 (м, 2Н), 3,32 (дд, 9У-9,4, 7,0 Гц, 1Н), 3,19-3,01 (м, 1Н), 2,97-2,6 (м, 4Н), 2,47-2,22 (м, 2Н), 2,07-1,99 (м, 1Н), 1,97-1,68 (м, ЗН), 1,61-1,43 (м, 2Н), 1,19-1,00 (м, 6Н).

Стадія 9: 2-метил-1-(8-анти)-П1-метил-4-«трифлуорметил)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|2,3-

БІпіридин-3-іл|-3-азабіцикло|3,2, Цокт-З-ілупропан-1-он. При кімнатній температурі, до розчину 2- метил-1-((8-анти)-І4-"-трифлуорметил)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл|-3- азабіцикло|3,2.1|окт-З-ілупропан-1-ону (342 мг, 0,93 ммоль) в ТГФ (3,1 мл) додавали однією порцією Ман (60 95 в олії, 47 мг, 1,16 ммоль) з наступним додаванням метилиодиду (64 мкл, 1,02 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год., та потім гасили насиченим розчином МНасСІ, та розбавляли ДХМ. Фази розділяли, та водний шар екстрагували двічі ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан:єЕ(ОАс, 100/0-0/100), отримуючи бажану сполуку (197 мг, 56 95) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС |МАНІ - 382,1; "Н ЯМР (400

МГц, СОСІв) б 8,05 (д, 9У-5,5 Гу, 1Н), 6,64 (т, 9У-5,9 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 9У-12,5, 3,1 Гц, 0,6Н), 4,33 (дд, 9У-12,9, 3,9 Гц, 0,4Н), 3,78 (дд, 9У-12,1, 3,5 Гц, 0,4Н), 3,67 (дд, 9У-11,7, 2,7 Гц, 0,6Н), 3,49 (т, 3-9,8 Гц, 1Н), 3,36 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 3,16 (д, 9У-11,7 Гу, 0,6Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 3,01 (ш с, ЗН), 2,98-2,92 (м, 1Н), 2,83-2,72 (м, 1,4Н), 2,68 (д, 9У-13,3 Гц, 0,6Н), 2,48 (д, У-12,5 Гц, 0,4Н), 2,29 (ш с,

О,6Н), 2,25 (ш с, 0,4Н), 2,05-2,00 (м, 1Н), 1,99-1,69 (м, ЗН), 1,62-1,46 (м, 2Н), 1,19-1,14 (м, ЗН), 1,10-1,03 (м, ЗН).

Стадія 10: 2-метил-1-/(8-анти)-8-(/1-метил-5-нітро-4-(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-

БІпіридин-3-іл|-3-азабіцикло|3,2, Цокт-З-ілупропан-1-он. Трифлуороцтову кислоту (118 мкл, 1,55 ммоль), потім попередньо змішаний розчин тетрабутиламонію нітрату (471 мг, 1,55 ммоль) та трифлуороцтового ангідриду (215 мкл, 1,55 ммоль) в ДХМ (720 мкл) додавали до розчину 2- метил-1-((8-анти)-(1-метил-4-«-трифлуорметил)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-З-іл|-3- азабіцикло|3,2.1|окт-З-ілупропан-1-ону (197 мг, 0,516 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) при 0 "С. Суміш перемішували 1 год. при 0 "С та 2 год. при кімнатній температурі. Суміш гасили насиченим розчином МансСОз до рн - 8. Фази розділяли, та водний шар екстрагували три рази ДХМ.

Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан:Е(ОАс, 40:60-0:100), отримуючи бажану сполуку (138 мг, 63 95) у вигляді жовтого порошку. РХ-МС |ІМ'НІ - 425,1; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,69 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 4,53 (д, 3-14,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,85 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 3,43 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 3,31 (с, 1Н), 2,92 (д,

У-12,5 Гц, 1Н), 2,86 (квін, уУ-6,6 Гц, 1Н), 2,55-2,43 (м, 2Н), 1,90-1,58 (м, 4Н), 1,24-1,08 (м, 6Н).

Стадія 11: 1-(8-анти)-(5-аміно-1-метил-4-"(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл|-3- азабіцикло|3,2.1|окт-3-іл/-2-метилпропан-1-он. Насичений розчин МНАСІ (0,442 мл), потім цинковий пил (55 мг, 0,84 ммоль) додавали до розчину 2-метил-1-/(8-анти)-(1-метил-5-нітро-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл|-3-азабіцикло|3,2,1|окт-З-ілупропан-1-ону (76 мг, 0,17 ммоль) в суміші МЕОНЛТФ (171, 2,7 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. та фільтрували через фритовану пластикову лійку, елююючи ДХМ та водою. Фази розділяли, та водний шар екстрагували три рази ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи бажану сполуку, яку одразу переносили в наступний синтез, та яка не потребувала додаткової очистки. РХ-МС (МАНІ - 395,1; "НЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,02 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,48 (дд, 9У-12,9, 2,7 Гц, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,83 (дд, 9У-12,1, 2,7 Гц, 1Н), 3,41 (д, 9-11,3 Гц, 1Н), 3,28 (ш с, 1Н), 3,16 (с, 1Н), 2,92 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 2,86 (квін, 9У-7,0 Гц, 1Н),1,14 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 2,44 (ш с, 1Н), 2,38 (ш с, 1Н), 1,89-1,77 (м, 2Н), 1,66-1,49 (м, 2Н), 1,20 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН). Структуру 1-(8-анти)-(5-аміно-1-метил-4-"-«трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл|-3- азабіцикло|3,2.1|окт-3-ілі-2-метилпропан-ії-ону встановлювали застосовуючи рентгено- структурний аналіз монокристалу (Приклад 107).

Стадія 12: З-ціано-М-(3-(1Н8,55,8г)-3-ізобутирил-3-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-іл)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензамід. ТЕА (0,14 мл, 1,05 ммоль) та 3- ціанобензоїлхлорид (75 мг, 0,46 ммоль) додавали послідовно при кімнатній температурі до розчину 1-(8-анти)-(5-аміно-1-метил-4-"-«трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл|-3- азабіцикло|3,2.1|окт-3-ілу.2-метилпропан-1-ону (138 мг, 0,35 ммоль) в ДХМ (4,3 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та контролювали за РХ-МС. По завершенню, суміш виливали в насичений розчин натрію бікарбонату та екстрагували три рази

ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан/етилацетат, 50/50-0/100), отримуючи бажану сполуку (31 мг, 22 95) у вигляді білого порошку: РХ-МС |М-НІ - 522,5; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,64 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,17 (д, 35-9,0 Гц, 1Н), 7,94 (ш с, 1Н), 7,89 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,69 (т, У-7,4 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 4,49 (д,

У-13,7 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,88-3,80 (м, 1Н), 3,42 (д, 9У-11,7 Гц, 1Н), 3,31 (ш с, 1Н), 2,93 (д, 09-12,5 Гц, 1Н), 2,86 (квін, У-6,6 Гц, 1Н), 2,47 (ш с, 1Н), 2,43 (ш с, 1Н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,72-1,48 (м, 2Н), 1,21-1,19 (м, ЗН), 1,15-1,13 (м, ЗН).

Приклад 78-79

Наступні приклади 78-79 отримували аналогічно до прикладу 77, однак, застосовуючи відповідну бензойну кислоту на стадії 11 та відповідну карбонову кислоту на стадії 8.

З-ціано-М-(3-(18,55,8г)-3-ізобутирил-3- азабіцикло|3,2.1|октан-8-іл)-1-метил-4-

М ге) (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-4-

ЦІ М метоксибензамід. РХ-МС |М'НІ - 554,3; "Н ЯМР (400 78 ло ЕЕ МГу, СОС») 6 8,61 (с, 1Н), 8,13-8,19 (м, 2Н), 7,85 (с,

Н 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,05 (с,

М. их х ЗН), 3,92 (с, ЗН), 3,84 (м, 1Н), 3,42 (м, 1 Н), 3,31 (ш с, о ща | 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,45-2,50 (м, 1Н), 2,38-

М М 2,45 (м, 1Н), 1,70-1,89 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,20 (м,

ЗН), 1,13 (м, ЗН).

З-ціано-М-(3-(18,55,8г)-3-(циклопентанкарбоніл)-3- о азабіцикло|3,2.1|октан-8-іл|-1-метил-4-

М (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-бБ|піридин-5-

Ці Е М ілібензамід. РХ-МС |М'НІ - 550,3; "Н ЯМР (400 МГЦ, 79 ЕЕ СОСІз) б 8,61 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,21-8,14 (м, 1Н),

Н 8,08-8,01 (м, 1Н), 7,92-7,85 (м, 1Н), 7,72-7,64 (м, 1Н),

М. их х 7,20 (с, 1 Н), 4,54-4,42 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,90-3,83

Ге) | - (м, 1Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 3,31 (ш с, 1Н), 3,00-2,86 (м,

М М 2Н), 2,50-2,37 (м, 2Н), 1,94-1,50 (м, 12Н).

Приклад 80

Отримання З-ціано-М-(3-(ЗА,4Н8)-1-ізобутирил-З3-метилпіперидин-4-іл)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензаміду

М що

ЦІЇ М ко

І

(в) М й

Стадія 1: трет-бутил З-метил-4-(1-метил-5-нітро-4-«(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-

З-іл)-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилат. Розчин 1-метил-5-нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридину (отриманого, як описано в прикладі 65, 1 г, 2,7 ммоль), трет-бутил 3-метил-4-«((трифлуорметил)сульфоніл)окси)-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (Чапз5зеп, К. 0. еї ам. УМО 2014/23815) (743 мг, 2,2 ммоль) та

К»СОз (1,12 г, 8,1 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) дегазували аргоном протягом 1 год. До зазначеної вище реакційної суміші вводили Ра(РРиз)а4 (156 мг, 0,14 ммоль), та суміш нагрівали при 80 "С протягом 1 год. під дією мікрохвильового випромінення. Реакційну суміш фільтрували через шар Сеїйеф, та фільтрат екстрагували, застосовуючи ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕІАс:гексан, 10:90-15:85), отримуючи бажану сполуку (620 мг, 5295). "Н ЯМР (400 МГц, СОС Із) б 8,74 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 5,45-5,62 (м, 1Н), 4,36-4,12 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,87-3,72 (м, 2Н), 3,42- 3,38 (м, 1Н), 2,60-2,45 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 0,95 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН).

Стадія 2: трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-4-«'трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-іл)-3- метилпіперидин-1-карбоксилат. Розчин трет-бутил З-метил-4-(1-метил-5-нітро-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (600 мг, 0,14 ммоль), РЯ(ОН)2г/С(1,2 мг, 20 90 мас./мас.) та амонію форміату (8,59 г, 136 ммоль) в 50 мл

ЕЮН/НгО (1:1) нагрівали при 80 "С протягом 48 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через шар СеШет та промивали МеонН та ДХМ. Фільтрат концентрували насухо, та отримували сирий залишок, який розбавляли водою та екстрагували

ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О», фільтрували та концентрували, отримуючи бажану сполуку (450 мг, 80 95), яку використовували без додаткової очистки на наступній стадії. РХ-МС |МАНІ - 413,4

Стадія 3: трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1-метил-4-«'трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-3-іл)-З3-метилпіперидин-1-карбоксилат. До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5- аміно-1-метил-4-«трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-З3-метилпіперидин-1- карбоксилату (450 мг, 0,11 ммоль) та ТЕА (0,45 мл, 0,33 ммоль) в ДХМ (25 мл) при 0" додавали З-ціанобензоїлхлорид (218 мг, 0,13 ммоль), потім каталітичну кількість ОМАР.

Охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш гасили 10 95 розчином МанНСОз та екстрагували ДХМ.

Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг50О», фільтрували та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (МеОН:ДХМ, 2:98-4:96), отримуючи бажану сполуку (190 мг, 32 9в). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,57 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,16 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-16,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, У-7,7 Гц, 1Н), 7,67 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 4,37-4,20 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,34 (д, 9У-12,8 Гц, 1Н), 3,04-2,86 (м, 2Н), 2,79-2,70 (м, 1Н), 2,55 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,01 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 1,91 (д, 9У-12,8 Гу, 1Н), 1,48 (д, 9У-7,4 Гц, 9Н), 0,71 (д, 9-70 Гц, ЗН); РХ-МС |МНІ - 542,3.

Стадія 4: З-ціано-М-(1-метил-3-(З-метилпіперидин-4-іл)-4--трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-

Б|Іпіридин-5-ілубензамід. До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1- метил-4-«(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (190 мг, 0,35 ммоль) в Мен (10 мл) при 0 "С додавали 4М НСІ в діоксані (2 мл), та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували, та отриманий залишок розчиняли в МеонН та підлужнювали, застосовуючи карбонатну смолу. Отриманий в результаті розчин фільтрували та промивали Меон. Фільтрат концентрували, отримуючи бажану сполуку (150 мг, 96 96). РХ-МС |МАНІ - 442; "Н ЯМР (400

МГу, ДМСОСО-ав) 6 10,59 (с, 1Н), 8,44-8,39 (м, 1Н), 8,32-8,27 (м, 2Н), 8,13-8,09 (м, 1Н), 7,83-7,76 (м,

1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,54-3,42 (м, 2Н), 3,16-3,12 (м, 1Н), 3,07-3,02 (м, 1Н), 2,81-2,77 (м, 1Н), 1,96 (с, 1Н), 1,86-1,77 (м, 2Н), 1,46-1,41 (м, 1Н), 0,79 (с, ЗН).

Стадія 5: 3-ціано-М-(3-(1-ізобутирил-З-метилпіперидин-4-іл)-1-метил-4-(трифлуорметил)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)/бензамід. До розчину 3-ціано-М-(1-метил-3-(З-метилпіперидин-4-іл)-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензамід (150 мг, 0,34 ммоль) та ТЕА (131 мкл, 1,02 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0 "С додавали ізобутирилхлорид (43 мкл, 0,41 ммоль).

Охолоджуючу баню видаляли, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш підлужнювали, застосовуючи 10 95 МансСо»з та екстрагували

ДХМ. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним

Ма»5О», фільтрували та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну

ВЕРХ, отримуючи бажану сполуку (69 мг, 40 95) у вигляді майже білої твердої речовини. РХ-МС

ІМААНІ - 512,1; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,58 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,17 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 8,05-7,92 (м, 1Н), 7,88 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,68 (т, У-7,9 Гу, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,51- 3,34 (м, 1Н), 3,24-3,09 (м, 1Н), 2,92-2,81 (м, 2Н), 2,72-2,56 (м, 1Н), 2,30 (т, 9У-11,8 Гц, 1ТН), 2,16- 15....2,01 (м, 1Н), 1,23-1,11 (м, 8Н), 0,80 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН).

Стадія 6: З-ціано-М-(3-(ЗА,4Н8)-1-ізобутирил-З3-метилпіперидин-4-іл)-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензамід. Рацемічної З3-ціано-М-(3-(1-ізобутирил-

З-метилпіперидин-4-іл)-1-метил-4-«'трифлуорметил)-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-5-іл/бензамід (125 мг) розділяли, застосовуючи хіральну надкритичну рідинну хроматографію (Гих СеїПшозе-4, 250 мм х 21,2 мм, 5 мкм, Меон/Со», 40 95, 80 мл/хв.). Виділення першого елюйованого цис-ізомера (її - 8,793) давало бажану сполуку (34 мг). РХ-МС |МАНІ - 512,2; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,85 (ш с, 1Н), 8,51-8,17 (м, ЗН), 7,84 (с, 1Н), 7,65-7,60 (м, 1Н), 7,12-7,09 (м, 1Н), 4,85-4,53 (м, 1Н), 3,91-3,84 (м, 5Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 2,89-2,65 (м, 2Н), 2,11-1,97 (м, 2Н), 1,72-1,69 (м, 2Н), 1,25-1,07 (м, 6Н), 0,72-0,70 (м, 2Н), 0,40-0,38 (м, 1Н). Абсолютну стереохімію призначали, грунтуючись на ефективному порівнянні енантіомерів та відповідної конфігурації з прикладу 84, визначеної з допомогою спів-кристалічної рентгенівської структури.

Приклад 81-82

Приклади 81 та 81 отримували аналогічно до прикладу 80, застосовуючи відповідний хлорангідрид кислоти на стадії 4 та 6. Абсолютну стереохімію призначали, грунтуючись на ефективному порівнянні енантіомерів та відповідної конфігурації з прикладу 84, визначеної з допомогою спів-кристалічної рентгенівської структури.

З-ціано-М-(3-(З3А,48)-1-(циклопентан-карбоніл)-3- метилпіперидин-4-іл)-1-метил-4-«трифлуор-метил)-

М Ге! 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)убензамід. РХ-МС |ІМАНІ

ТІ М - 538,5; Хіральна РХ: КІ - 1,60 хв. (Спосіб Е); "Н 81 ее Фі, ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,40-8,20 (м, ЗН), 8,01-7,95

Н - (м, 1ТН), 7,80-7,70 (м, 1Н), 7,55-7,50 (м, 1Н) 4,80-4,70

М. ши Е й (м, 1ТН), 4,58-4,50 (м, 1Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 4,10-4,05 5 0бе (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,58-3,45 (м, 2Н), 3,30-3,05 (м,

М М 2Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 2Н), 2,05-1,55 (м, 5Н), 0,80-0,65 (м, ЗН).

З-ціано-2-флуор-М-(3-(З38,4НА)-1-ізобутирил-3- метилпіперидин-4-іл)-1-метил-4-«-(трифлуорметил)- о 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)убензамід. РХ-МС |ІМАНІ

Її щ - 530,5; "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,35 (с, 1Н),

Е 8,11 (т, 9у9-7,0 Гц, 1Н), 7,98 (т, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,47-7,58 82 Ов Фі, (м, 2Н), 4,76 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 4,57 (д, 9-121 Гц,

М ї 02 1Н), 4,24 (д, 9-11,3 Гу, 1Н), 4,04 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), х 3,93 (с, ЗН), 3,37-3,59 (м, 2Н), 3,20-3,28 (м, 1Н), 2,95- о ММ 3,17 (м, 2 Н), 2,91 (д, 9-13,3 Гц, 1 Н), 2,76 (т, 913,1

Х Гц, 1Н), 1,99-2,26 (м, ЗН), 1,62-1,84 (м, 2Н), 1,20 (д, 3-66 Гц, 2Н), 1,02-1,15 (м, 5Н), 0,65-0,80 (м, 4Н).

Приклад 83

Отримання З-ціано-М-(3-(З3А,48)-1-(2-циклопропілацетил)-З-метилпіперидин-4-іл)-1,4- диметил-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензаміду

М

ЦІ М і (о) | р - 5 М

Стадія 1. трет-бутил З3-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат. До ємності Пара, в яку завантажено 1-бензил-З-метилпіперидон (25,0 г, 120 ммоль) в етилацетаті (122 мл) додавали ди-трет-бутил дикарбонат (27,4 г, 122 ммоль), та РА(ОН)г/С (20 95) (8,55 г). Ємність герметизували та її атмосферу заміщували воднем чотири рази. П'ятий раз знову наповнювали газоподібним воднем, при чому тиск становив до 100 фунтів на кв. дюйм. Ємність струшували протягом 4 год. при кімнатній температурі та потім атмосферу приводили до умов навколишнього середивища. Суміш фільтрували через шар Сеїйефб, та відфільтрований корж промивали етилацетатом. Фільтрати потім концентрували, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ:ЕЮАс, 100:0-70:30), отримуючи бажану сполуку (20,6 г, 79 95) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,14-4,23 (м, 2

Н), 3,20-3,32 (м, 1 Н), 2,86 (ш с, 1 Н), 2,34-2,60 (м, З Н), 1,50 (с, 9 Н), 1,05 (д, 9У-6,6 Гц, З Н).

Стадія 2. трет-бутил З-метил-4-((трифлуорметил)сульфоніл)окси)-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилат. До розчину ГОА (28 мл 2,0 М в ТГФ, 56,0 ммоль) в ТГФ (68 мл) при -787С послідовно додавали трет-бутил З-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (11,9 г, 56,0 ммоль), та

М-феніл трифлимід (22,0 г, 56,0 ммоль). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури та потім гасили насиченим водним розчином амонію хлориду (50 мл). Фази розділяли. Органічний шар фільтрували та концентрували. Сирий залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (Гептан:Е(ОАс, 75:25-0:100), отримуючи бажану сполуку (14,9 г, 77 95) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,65-5,82 (м, 1Н), 3,88-4,26 (м, 2Н), 3,52- 3,76 (м, 1Н), 3,30-3,51 (м, 1Н), 2,55-2,71 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,16 (д, 9-7,0 Гц, ЗН).

Стадія 3. трет-бутил 4-(1,4-диметил-о-нітро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-3-метил-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат. До круглодонної колби оснащеної зворотним холодильником послідовно додавали трет-бутил З-метил-4-««трифлуорметил)сульфоніл)окси)-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (14,2 г, 40,8 ммоль), 1,4-диметил-5-нітро-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин (отриманий, як описано в прикладі 58) (14,1 г, 40,8 ммоль), триосновний калію фосфат (19,1 г, 89,9 ммоль), та паладію (тетра)утрифенілфосфін (4,7 г, 4,08 ммоль). Суміш суспендували у воді:діоксан (1:1, 430 мл), та нагрівали до 90 "С протягом 18 годин. Після охолодження, суміш фільтрували через шар силікагелю. Фільтрат абсорбували на силікагелі та чистили двічі, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ:ЕЮАс, 50:50-0:100), отримуючи бажану сполуку (13,2 г, 84 95) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,98 (с, 1Н), 7,06 (с, 1 Н), 5,61- 5,76 (м, 1Н), 4,05-4,43 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,69-3,85 (м, 1Н), 3,36-3,54 (м, 1Н), 2,81 (с, ЗН), 2,44- 2,62 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 0,98 (д, У-6,63 Гц, ЗН).

Стадія 4. (К,К)-трет-бутил 4-(5-аміно-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-3- метилпіперидин-1-карбоксилат. До ємності під тиском, в яку завантажено трет-бутил 4-(1,4- диметил-5-нітро-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-3-метил-3,6б-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилат (13,24 г, 34,26 ммоль) в Мен (69 мл) додавали триетиламін (7,14 мл, 51,4 ммоль) та паладію гідроксид (4,81 г, 3,43 ммоль). Ємність герметизували та її атмосферу заміщували газоподібним воднем при 100 фунтів на кв. дюйм. Ємність потім перемішували протягом 24 год. при кімнатній температурі. Суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували, отримуючи сирий продукт як суміш цис:транс ізомерів (приб. 13:1). Суміш чистили, застосовуючи хроматографію через шар силікагелю (ДХМ:'ЕТОАс, 100:0-0:100), щоб видалити незначну кількість діастереомеру. Основний ізомер розділяли, застосовуючи хіральну хроматографію (СпігаІТесп

ОО-Н, 21,2х500 мм, 5 мкм, 0-10 95 Меон в СО», 80,0 мл/хв.), отримуючи два піки, які були розділеними за наступним способом: СпігаІТесп 0-Н 250, 4,6х250 мм, 5 мкм, 0-10 55 меОнН (0,2 до МНаж) в СО», З мл/хв., 10 хв. Перший пік елюювали на 4,46 хв., та другий пік елюювали на 5,13 хв. Другий пік відповідав (КК) стереохімії, як встановлено, застосовуючи рентгенівський аналіз спів-кристалу з прикладу 84. Другий пік збирали, отримуючи бажану сполуку (5,9 г, 48 95) у вигляді білої твердої речовини "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,89 (с, 1 Н), 6,78 (с, 1 Н), 4,19-4 46 (м, 1,5 Н), 3,98-4,18 (м, 1,5 Н), 3,80 (с, З Н), 3,39 (дт, 9У-12,5, 3,1 Гц, 1 Н), 2,97-3,16 (м, 1,5 Н), 2,714-2,94 (м, 1,5 Н), 2,49 (с, З Н), 2,07-2,18 (м, 1 Н), 1,93-2,07 (м, 1 Н), 1,66 (д, 9У-14,0 Гц, 1 Н), 1,49 (с, 9 Н), 0,70 (д, 9-7,0 Гу, З Н).

Стадія 5. трет-бутил (ЗК,4Е)-4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)-З-метилпіперидин-1-карбоксилат. До круглодонної колби, в яку завантажено (К,К)-трет-бутил 4-(5-аміно-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат (5,71 г, 15,9 ммоль), ДХМ (106 мл), та триетиламін (4,4 мл, 31,9 ммоль) додавали 3- ціанобензоїлхлорид (2,9 г, 17,5 ммоль) та каталітичну кількість ОМАР. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. та потім виливали в насичений розчин натрію бікарбонату (100 мл). Органічний шар концентрували, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ:'ЕЮАс, 70:30-100:0), отримуючи бажану сполуку (7,2 г, 93 95) у вигляді майже білої твердої речовини. РХ-МС |М'НІ - 488,2.

Стадія 6. З-ціано-М-(3-(38,4Н8)-1-(2-циклопропілацетил)-3-метилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)/бензамід. Трифлуороцтову кислоту (5 мл) додавали до суспензії трет-бутил (ЗЕ,4К)-4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-3- метилпіперидин-1-карбоксилату (80 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (10 мл). Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі та потім концентрували. Залишок суспендували в

ТЕА (52,7 мг, 0,521 ммоль), ДХМ (10 мл), та 2-циклопропілацетилхлориді (30,9 мг, 0,261 ммоль) при 20 "С. Отриманий в результаті розчин перемішували протягом 4 год. та потім виливали у водний розчин натрію бікарбонату. Органічний шар концентрували, та сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію, отримуючи бажану сполуку (30 мг, 43 95) у вигляді майже білої твердої речовини. РХ-МС (М'НІ - 470,1; Хіральна 5ЕС: КІ - 1,738 хв. (Спосіб м); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,32-8,31 (м, ЗН), 8,04 (с, 0,5Н), 7,78 (с, 1Н), 7,80 (с, 0,5Н), 7,68-7,66 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 4,91-4,687 (м, 0,5Н), 4,64-4,60 (м, 0,5Н), 4,03-4,00 (м, 0,5Н), 3,85- 3,77 (м, 4Н), 3,51-3,48 (м, 1Н), 3,39-3,36 (м, 0,5), 3,23-3,19 (м, 0,5Н), 2,78-2,74 (м, 0,5Н), 2,70-2,62 (м, 3,5Н), 2,41-1,99 (м, 3,5Н), 1,76-1,73 (м, 1Н), 1,13-1,08 (м, 1Н), 0,62-0,61 (м, 1,5Н), 0,59-0,57 (м,

З,БН), 0,23-0,17 (м, 2Н).

Приклади 84-87 та 112

Наступні приклади 84-87 та 112 отримували аналогічно до прикладу 83, застосовуючи відповідну карбонову кислоту або хлорангідрид карбонової кислоти, як конденсуючі партнери на стадіях 5 та 6. Абсолютну стереохімію призначали, грунтуючись на ефективному порівнянні енантіомерів та відповідної конфігурації з прикладу 84, визначеної з допомогою спів- кристалічної рентгенівської структури.

З-ціано-М-(3-(ЗА,48)-1-(циклопентанкарбоніл)-3- метилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3- бІпіридин-5-іл)бензамід. РХ-МС ІМЯНІ| - 484,2; "Н о ЯМР (400 МГц, СОзОр) 6 8,37 (с, 1 Н), 8,34-8,26 (м, 1 її щ Н), 8,12 (с, 1 Н), 7,96 (д, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,73 (т, У9-8,0

Гц, 1 Н), 7,16 (д, У-6,2 Гц, 1 Н), 4,74 (д, 9У-13,3 Гц, 84 1Н), 4,26 (д, 9У-14,1 Гу, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,82 (с, З Н),

М 3,62 (дд, 9-7,8, 4,3 ГЦ, 1 Н), 3,48 (дд, 9У-13,5, 2,2 Гц, их 1 Н), 3,28-3,04 (м, 2 Н), 2,72-2,64 (с, З Н), 2,31-2,16 9) акт (м, 1 Н), 2,09-1,93 (м, 1 Н), 1,88-1,60 (м, 9 Н), 0,73 (д,

М У-7,0 Гц, 1,5 Н), 0,66 (д, У-6,6 Гц, 2 Н).

З-ціано-М-(3-(З38,4Н8)-1-ізобутирил-3- метилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-іл)бензамід. РХ-МС |МяНІ| - 458,2; "Н

М - ЯМР (400 МГу, СОзОр) б 8,46-8,29 (м, 2 Н), 8,13 (с, 1

ЦІЇ М Н), 7,98 (д, 9-7,8 Гц, 1 Н), 7,75 (т, 9-7,6 Гц, 1 Н), 7,17 85 (д, 9-51 Гц, 1 Н), 4,58 (д, 9У-12,9 Гц, 1 Н), 4,24 (д,

С У-10,9 Гу, 1 Н), 3,83 (с, З Н), 3,64 (д, 9У-8,6 Гц, 1 Н),

М. и 3,50 (д, 9У-17,2 Гц, 1 Н), 3,16-2,89 (м, 2 Н), 2,35-1,99 й | р З (м, З Н), 1,88-1,62 (м, 1 Н), 1,15-1,04 (м, 6 Н).

М М

Х

В|піридин-5-іл)-4-метоксибензамід. РХ-МС |ІМАНІ - що 488,2; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,64 (ш с, 0,5 Н),

ЇЇ м 8,31-8,19 (м, З Н), 8,06 (ш с, 0,5 Н), 7,07 (т, 9-64 Гу, 112 1 Н), 6,83 (д, 9У-14,0 Гц, 1 Н), 4,85 (д, 9-13,2 Гц, 0,5 йду НІ, 4,56 (д, 9У-13,2 Гц, 0,5 Н), 4,13 (д, 9У-13,2 Гц, 0,5

М Н), 4,02 (с, З Н), 3,89 (д, 9У-13,2 Гц, 0,5 Н), 3,82 (д, тА У-13,6 Гц, З Н), 3,48-3,46 (м, 1 Н), 3,42-3,38 (м, 0,5 о "ак Н), 3,21-3,17 (м, 0,5 Н), 2,91-2,82 (м, 1,5 Н), 2,75-2,66

Х (м, 0,5 Н), 2,56 (с, З Н), 2,40 (ш с, 0,5 Н), 2,05-1,97 (м, 1,5 Н), 1,77-1,72 (м, 1 Н), 1,26-1,12 (м, 6 Н), 0,72 (д, 3-6,8 Гц, 1,5 Н), 0,36 (д, У-6,8 Гц, 1,5 Н).

З-ціано-М-(3-(3А,4Н8)-1-(2-циклопропілпропаноїл)-3- метилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3- й Б|піридин-5-іл)убензамід. РХ-МС (МАН) - 484,2.

М Хіральна 5ЕС: ВІ - 1,844 хв. (Спосіб м). "НЯМР (400

Ці М МГц, СОосв) б. 8,38-8,21 (м, 3,5Н), 7,86 (ш с, 1,5Н), 7,68-7,65 (м, 1Н), 6,88-6,85 (м, 1Н), 4,93-4,89 (м,

Ч 0,5Н), 4,66-4,63 (м, 0,5Н), 4,05-4,02 (м, 0,5Н), 3,85- ах 3,76 (м, 3,5Н), 3,51-3,48 (м, 1Н), 3,41-3,37 (м, 0,5Н), (в) ММ 3,18-3,16 (м, 0,5Н), 2,89-2,61 (м, 4Н), 2,18-1,29 (м, х АН), 1,62-1,14 (м, 4Н), 0,71-0,68 (м, 1,5Н), 0,55-0,48 (м, 3,5Н), 0,18-0,09 (м, 2Н).

З-ціано-М-(3-(ЗА,48)-1-(циклопентанкарбоніл)-3- метилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3- о7 о Б|піридин-5-іл)-4-(2-метоксіетокси)бензамід. РХ-МС

ІМАНІ - 558,3; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б "Н ЯМР

М (400 МГу, СОСІ») б 8,57 (с, 1Н), 8,34-8,26 (м, ЗН), 87 (е) ФІ, 8,02 (с, 1Н), 7,06 (д, 9У-6,2 Гц, 1Н), 6,80-6,81 (м, 1Н),

Н тот 4,84 (д, 9У-13,3 Гц, 1Н), 4,56 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 4,37 - М. их Х (с, ЗН), 4,15-4,10 (м, 1Н), 3,97-3,65 (м, 5 Н), 3,50-3,35

М Ге! | ру (м, З Н), 3,28-3,04 (м, 2 Н), 2,72-2,64 (с, З Н), 2,20-

М М 2,05 (м, 2 Н), 2,04-1,50 (м, 13 Н), 0,73 (д, 9У-7,0 Гц, 2

Н), 0,66 (д, У-6,6 Гц, 2 Н).

Приклади 88-89

Наступні приклади 88-89 отримували аналогічно до прикладу 83, застосовуючи рац-3,3,3- трифлуор-2-метилпропанову кислоту на стадії 6. Продукт розділяли, застосовуючи хіральну 5 ЕС (их СеїЇшозе-1, 250х21,2 мм, 5 мкм, СОг/МеОнН-0,2 95 МНз, 70/30, 80 мл/хв.). Абсолютну конфігурацію визначали шляхом незалежного синтезу З енантіочистої 2- трифлуорметилпропіонової кислоти, отриманої за способом, описаним в О'Надап, єї аї,

Темганедоп: Азут., 2004, 15(16), 2447-2449.

З-ціано-М-(1,4-диметил-3-(ЗА,4НА)-3-метил-1-((В)-

ЕЕ 3,3,3-трифлуор-2-метилпропаноїл)піперидин-4-іл)-

Е 1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)/бензамід. РХ-МС |ІМАНІ

М а - 512,2; Хіральна ЗЕС: ВІ - 6,747 хв. (Спосіб Б); /Н

ЇЇ М 7 ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,21 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 88 ФІ, 8,30 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,97-8,12 (м, 2Н), 7,76 (т, У-8,0 і. Гц, 1), 7,27 (д, 9-2,7 Гц, 1 Н), 4,33-4,62 (м, 1Н),

М 7 4,00-4,24 (м, 1Н), 3,93 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 3,69-3,77 (м, ех ЗН), 3,54 (т, 9У-12,1 Гц, 1Н), 3,43 (д, 9У-12,5 Гц, 1Н), о ММ 3,12-3,26 (м, 1Н), 2,95 (д, 9-12,1 Гу, 1Н), 2,75 (т,

Х У-12,1 Гу, 1Н), 1,82-2,19 (м, 5Н), 1,67 (ш с, ЗН), 1,09- 1,35 (м, 11Н), 0,45-0,71 (м, 7Н).

З-ціано-М-(1,4-диметил-3-(ЗА,4А)-3-метил-1-((5)-

М -ч4 - 512,2; Хіральна ЗЕС: ВІ - 7,084 хв. (Спосіб Б); /Н

ЇЇ М ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,23 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,35-8,26 (м, 1Н), 8,12-8,02 (м, 2Н), 7,83-7,73 (м, 1Н),

ФІ, 7,27 (с, 1Н), 4,63-4,53 (м, 0,5Н), 4,48-4,39 (м, 0,5Н),

М 7 4,25-4,00 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,51- тА 3,44 (м, 0,5Н), 3,29-3,20 (м, 0,5Н), 2,99-2,91 (м, 0,5Н), о ак 2,86-2,76 (м, 0,5Н), 2,52 (с, ЗН), 2,18-1,87 (м, 2Н),

Х 1,73-1,61 (м, 1Н), 1,29-1,21 (м, ЗН), 0,66-0,60 (м, 1,5Н), 0,59-0,52 (м, 1,5Н).

Приклад 90

Отримання 3-ціано-М-(3-(25,48)-1-(циклопентанкарбоніл)-2-метилпіперидин-4-іл)-1,4- диметил-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-5--метоксибензаміду і) м , 5-3

ЦІ т, М

Н зо М | с х

Стадія 1: (5)-1-(циклопентанкарбоніл)-2-метилпіперидин-4-он. Колбу із сумішшю з бензил (5)-2-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилатом (500 мг, 2,02 ммоль) та Ра/сС (5 95 за масою, 215 мг) в ЕЮН (10 мл) відкачували та потім заповнювали атмосферою газоподібного водню. Суміш перемішували при тиску водню 1,1 бар протягом 1 год. Суміш фільтрували через шар СеїйетФд, та фільтрат концентрували в вакуумі. До залишку додавали ДХМ (10 мл), потім ТЕА (1,41 мл, 10,1 ммоль) та потім по краплям додавали циклопентанкарбонілхлорид (492 мкл, 4,04 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого реакційну суміш гасили 40 мл води, з наступним екстрагуванням ДХМ (4х). Об'єднані органічної екстракти випаровували та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕОАс/гептан; 1:1), отримуючи бажану сполуку (301 мг, 71 95) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 5,24-4,84 (2 ш с, 1Н), 4,64-4,10 (2 ш с, 1Н), 3,55-3,11 (2 ш с, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,65 (дд, 9У-6,7, 14,4Гц, 1Н), 2,50-2,30 (м, ЗН), 1,93-1,77 (м, 6Н), 1,64-1,56 (м, 2Н), 1,29-1,16 (м,

ЗН).

Стадія 2: (5)-1-(циклопентанкарбоніл)-2-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл трифлуорметансульфонат. п-ВиГ і (2,5М розчин в гексанах, 1,15 мл, 2,87 ммоль) додавали по краплям до діїзопропіламіну (402 мкл, 2,87 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) в атмосфері азоту при -

7870. Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв., одразу після чого додавали (5)-1- (циклопентанкарбоніл)-2-метилпіперидин-4-он (300 мг, 1,43 ммоль) в сухому ТГФф (4 мл). Через 30 хв., додавали М-феніл-біс(трифлуорметансульфонімід) (1,02 г, 2,86 ммоль). Температурі давали нагрітися до кімнатної температури. Після перемішування протягом 30 хв., реакційну суміш охолоджували до 0 "С, та реакційну суміш гасили МансСоз (50 95 нас.) та екстрагували діетиловим етером. Органічну фазу промивали лимонною кислотою (10 95), Маон (1М), водою та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили (Маг50О4) та випаровували. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (Е(ОАс/гептан, 15:85-2:8), отримуючи бажану сполуку (329 мг, 67 95) у вигляді оранжевої олії. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 5,81-5,74 (м, 1Н), 5,29-3,26 (м, ЗН), 2,90-2,52 (м, 2Н), 1,98-1,53 (м, 8Н), 1,35-1,15 (м, ЗН).

Стадія 3: (5)-циклопентил(4-(1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2-метил-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-іл)метанон. (5)-1-(циклопентанкарбоніл)-2-метил-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл трифлуорметансульфонат (182 мг, 0,95 ммоль), 1,4-диметил-5-нітро-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин (отриманий, як описано в прикладі 58, 300 мг, 0,95 ммоль), тетра-трифенілфосфін Ра(0) (109 мг, 0,09 ммоль) та КзРО4 (442 мг, 2,08 ммоль) перемішували в суміші діоксан/вода 9:11 при 60"С в атмосфері азоту протягом ночі. Суміш концентрували насухо, одразу після чого додавали воду та ДХМ. Фази розділяли, та органічний шар випаровували. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (Е(Ас/гептан; 3:7-6:4), отримуючи бажану сполуку (221 мг, 61 95) у вигляді жовтої твердої піни. РХ-МС |М'АНІ - 383.

Стадія 4: З-ціано-М-(3-(25,45)-1-(циклопентанкарбоніл)-2-метилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил- 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)-о-метоксибензамід. Суміш з (5)-циклопентил(4-(1,4-диметил-5- нітро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2-метил-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)уметанону (59 мг, 0,15 ммоль), Ра/С (5 95 за масою, 24 мг), ТЕА (24 мкл, 0,17 ммоль) в ЕН (96 95, 5 мл) перемішували при тиску водню 5 бар протягом б год. Суміш фільтрували через СеїйефФ, та фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в ДМФ (1 мл) та додавали розчин З-ціано-5- метоксибензойної кислоти (30 мг, 0,17 ммоль), НАТИ (54 мг, 0,17 ммоль) та ОІЕА (56 мкл, 0,34 ммоль) в ДМФ (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш чистили, застосовючи препаративну ВЕРХ, отримуючи бажану сполуку (22 мг, 27 95) у вигляді білого порошку. РХ-МС |М'АНІ - 514; "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 8,31 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 4,27 (ш с, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 3,90 (м, 1Н), 3,21 (ш с, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,26 (ш с, 1Н), 2,02 (ш с, 1Н), 1,88-1,66 (м, 6Н), 1,61- 1,52 (м, 4Н), 1,17 (д, У-6,0 Гц, ЗН).

Приклад 91

Отримання 3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(25,4Н8)-2-метил-1-((5)-3,3,3-трифлуор-2- метилпропаноїл)піперидин-4-іл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)убензаміду

Е Е

Е

У

М у

ЦІЇ т, М

М

ІС

(е) М А

Стадія 1. трет-бутил (5)-2-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат. Суспензію бензил (5)-2- метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (600 мг, 2,43 ммоль), паладію на вугіллі (100 мг, вологий), етанолу (5 мл) та ТГФ (5 мл) обробляли ВосгО (582 мг, 2,67 ммоль) та піддавали гідрогенізації за Паром при 15 фунтів на кв.дюйм протягом 18 годин при кімнатній температурі.

Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе?? та промивали етанолом (3 х 15 мл). Об'єднані фільтрати концентрували в вакуумі. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕ:ЕЇОАс, 100:0-90:10), отримуючи бажану сполуку (500 мг, 96,6 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 4,70 (с, 1Н), 4,24-4,19 (м, 1Н), 3,32- 3,27 (м, 1Н), 2,68-2,45 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н), 1,17-1,15 (м, ЗН).

Стадія 2. трет-бутил (5)-2-метил-4-«((трифлуорметил)сульфоніл)окси)-3,б-дигідропіридин- 1(2Н)-карбоксилат. До розчину (5)-2-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (213 мг, 0,99 ммоль) в ТГФ (20 мл) повільно додавали розчин Манмо5 (2 мл, 2 ммоль) при - 78"7С в атмосфері азоту (у висушеному в шафі скляному посуді). Через 30 хвилин, повільно додавали розчин М-феніл біс(трифлуорметансульфоніміду) (714 мг, 2,0 ммоль) в ТГф (8 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ночі, за цей час вона повільно нагрівалася до кімнатної температури. Розчинник видаляли при 35 "С, та отриманий в результаті залишок чистили застосовуючи колоночну хроматографію на нейтральному АЇгОз (РЕ:ЕОАс, 3071), отримуючи бажану сполуку (317 мг, 91,9 95) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 5,74-5,70 (м, 1Н), 4,66 (ш с, 1Н), 4,44-4,39 (м, 1Н), 3,65-3,61 (м, 1Н), 2,98-2,75 (м, 1Н), 2,57-2,04 (м, 1Н), 1,67-1,16 (м, 11Н).

Стадія 3. трет-бутил (5)-4-(1,4-диметил-о-нітро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2-метил-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат. Розчин трет-бутил (5)-2-метил-4- («(трифлуорметил)сульфоніл)окси)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (424 мг, 1,23 ммоль), 1,4-диметил-5-нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридину (отриманого, як в прикладі 58) (389 мг, 1,23 ммоль), та КзРО»х (521 мг, 2,46 ммоль) в суміші розчинників діоксан/НгО (9 мл, 8/1) дегазували, застосовуючи Ме протягом 10 хв. Додавали

РЯА(РРИЗ)4 (142 мг, 0,123 ммоль), знову дегазували протягом 10 хв. та потім нагрівали при 100 "С протягом 4 год. Суміш концентрували, та отриманий в результаті залишок розподіляли між Н2гО (20 мл) та ДХМ (20 мл). Органічний шар сушили, концентрували, та чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ, потім РЕ:ЕАс, 85:15-80:20), отримуючи бажану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ - 387,1.

Стадія 4. трет-бутил /(25,4К)-4-(5-аміно-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3З-іл)-2- метилпіперидин-1-карбоксилат. Розчин трет-бутил (5)-4-(1,4-диметил-5-нітро-1 Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-3-іл)-2-метил-3,б-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (76 мг, 0,2 ммоль) та амонію форміату (13,5 мг, 0,214 ммоль) в ЕН (10 мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником в присутності Ра/С (76 мг, 20 95 за мас.) протягом 14 год. Реакційну суміш фільтрували через шар СеїйеФ, та фільтрат концентрували. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕ:ЕОАс, 50:50-100:0). Рацемічний продукт розділяли, застосовуючи хіральну 5ЕС (СпігаІСе! 0, 300х50 мм, 10 мкм, СО2/ЕТН-МНзНго, 80:20, 180 мл/хв.). Спостерігали два піки, та аналізували, застосовуючи наступний спосіб: ШКітаїге ХВ-С18,

З мкм, 3,0х50 мм, 1-100 95 Месм у воді (0,1 956 ТФО), 15 хв. Перший пік елюювали на 5,61 хв.

Другий пік елюювали на 6,34 хв. Другий елюйований пік збирали та концентрували, отримуючи бажану сполуку. РХ-МС (МАНІ - 359,1.

Стадія 5. трет-бутил (25,4К)-4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3- іл)-2-метилпіперидин-1-карбоксилат. трет-Бутил (25,4К)-4-(5-аміно-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-

ВІпіридин-3-іл)-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,39 ммоль) розчиняли в ДХМ (20 мл), та додавали ТЕА (212 мг, 2,09 ммоль). Розчин охолоджували до 0 "С. Потім додавали 3- ціанобензоїлхлорид (254 мг, 1,53 ммоль) в ДХМ (10 мл) протягом періоду часу 10 хв. Після додавання, розчин перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водою (20 мл), та екстрагували ДХМ (20 млхг). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О», фільтрували, та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (РЕ/ЕІЮАсС, 70:30-47:63), отримуючи бажану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |М'АНІ - 359,1.

Стадія 6. З-ціано-М-(1,4-диметил-3-(25,48)-2-метилпіперидин-4-іл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-

Б-іл)бензаміду гідрохлорид. трет-Бутил /(25,4К)-4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1Н- піроло|2,3-ВІпіридин-3-іл)-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (590 мг, 1,2 ммоль) розчиняли в діоксані (15 мл), та по краплям додавали 4М НСсі/діоксан (15 мл) на бані крига-вода. Суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год. Суміш концентрували, отримуючи бажану сполуку (600 мг). РХ-МС |М'НІ - 488,1.

Стадія 1. 3-ціано-М-(1,4-диметил-3-(25,4Н8)-2-метил-1-((5)-3,3,3-трифлуор-2- метилпропаноїл)-піперидин-4-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензамід. 3-Ціано-М-(1,4- диметил-3-((25,48)-2-метилпіперидин-4-іл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)/бензаміду гідрохлорид (600 мг, 1,3 ммоль) розчиняли в ДМФ (20 мл) та додавали ДІПЕА (505 мг, 3,91 ммоль), потім рац-3,3,3-трифлуор-2-метилпропанову кислоту (185 мг, 1,3 ммоль) та НАТО (743 мг, 1,95 ммоль). Реакційний розчин перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим сольовим розчином (20 мл), та екстрагували ЕІЮАс (20 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували, та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕФОАсС:РЕ, 50:50-80:20). Суміш діастереомерів розділяли, застосовуючи хіральну 5ЕС (СпПігаїСеІ Оу, 250х30 мм, 5 мкм,

СО5/ЕЮН-МНзНеО, 80/20, 60 мл/хв.) та перший ізомер елюювання виділяли, отримуючи бажану сполуку (170 мг). РХ-МС |М'НІ - 512,1. Хіральна 5ЕС: РІ - 4,202 хв. (Спосіб М). "Н ЯМР (400

МГц, СОзОр) б 8,40 (с, 1Н), 8,34-8,31 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,01-7,98 (м, 1Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 5,06-5,03 (м, 0,5Н), 4,85-4,83 (м, 1Н), 4,66-4,62 (м, 0,5Н), 4,51-4,47 (м, 0,5Н), 4,06- 4,03 (м, 0,5Н), 3,95-3,92 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,69-3,64 (м, 1Н), 3,63-3,51 (м, 0,5Н), 3,08-3,04 (м, 6бО 0 0,5Н), 2,17-2,06 (м, 2Н), 1,79-1,55 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 6Н).

Приклад 92

Отримання З-ціано-М-(1,4-диметил-3-(25,4Н8)-2-метил-1-((Н)-3,3,3-трифлуор-2- метилпропаноїл)піперидин-4-іл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)бензаміду.

Е Е

Е в) шия

ІІ - М 7 і гг о) М А

Виділення другого піку елюювання з хіральної 5ЕС розділення діастереомерної суміші, описаної в прикладі 91, стадія 7 давало бажану сполуку (185 мг). РХ-МС |МАНІ - 512,1. Хіральна

ЗЕС: МІ - 4,649 хв. (Спосіб М). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,40 (с, 1Н), 8,34-8,31 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,01-7,98 (м, 1Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 5,06-5,03 (м, 0,5Н), 4,85-4,83 (м, 1Н), 4,66- 4,62 (м, 0,5Н), 4,51-4,47 (м, 0,5Н), 4,06-4,03 (м, 0,5Н), 3,95-3,92 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,69-3,64 (м, 1Н), 3,63-3,51 (м, 0,5Н), 3,08-3,04 (м, 0,5Н), 2,17-2,06 (м, 2Н), 1,79-1,55 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 6Н).

Приклади 93-94 та 113

Наступні приклади 93-94 та 113 отримували аналогічно до прикладу 91, застосовуючи 3- ціано-4-метоксибензойну кислоту на стадії 5. Хіральна 5ЕС розділення (СпПігаІСе! А5, 250х30 мм, 5 мкм, СО2//ПС-МНзНеО, 60/40, 50 мл/хв.), отриманих в результаті діастереомерів давала приклад 93 як перший ізомер елюювання та приклад 94 як другий ізомер елюювання.

ЕЕ З-ціано-М-(1 4-диметил-3-(25,4Н)-2-метил-1 -(5)-

Е | 3,3,3-трифлуор-2-метилпропаноїл)піперидин-4-іл)- о 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-4-метоксибензамід.

Її - М РХ-МС |М'НІ - 542,2. Хіральна ЕС: КІ - 9,21 хв. 93 о (Спосіб 0). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,34-8,31 (м,

Ж 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 5,04-

М 5,02 (м, 0,5Н), 4,73-4,50 (м, 2Н), 4,09 (с, ЗН), 4,01- ж 3,97 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,73-3,46 (м, 2Н), 3,17-3,13 о ММ (м, 0,5Н), 2,66 (с, ЗН), 2,17-2,06 (м, 2Н), 1,75-1,02 (м,

Х ВН).

ЕЕ З-ціано-М-(1,4-диметил-3-(2г5,4Н)-2-метил-1-((В)-

Е | 3,3,3-трифлуор-2-метилпропаноїл)піперидин-4-іл)- чу 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-4-метоксибензамід. її з М з РХ-МС |М'НІ - 542,2. Хіральна ЕС: КІ - 9,65 хв. 94 о (Спосіб 0). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,34-8,31 (м, й 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 5,04-

М 5,02 (м, 0,5Н), 4,73-4,50 (м, 2Н), 4,09 (с, ЗН), 4,01- ех 3,97 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,73-3,46 (м, 2Н), 3,17-3,13 о пак (м, 0,5Н), 2,66 (с, ЗН), 2,17-2,06 (м, 2Н), 1,75-1,02 (м,

Х ВН).

З-ціано-М-(3-(25,4Н8)-1-ізобутирил-2- що метилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

ЇЇ - М В|Іпіридин-5-іл/бензамід. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,34 (с, 1 Н), 8,27-8,26 (м, 2 Н), 8,20 (с, 1Н), 7,85 (д, 113 У-7,7 Гц, 1 Н), 7,65 (т, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 6,92 (с, 1 Н),

М 4,22 (ш с, 1 Н), 3,94 (ш с, 1 Н), 3,83 (с, З Н), 3,30-2,96

Ме (м, 2 Н), 2,80 (кв, У-6,7 Гц, 1 Н), 2,54 (с, ЗН), 2,26 (д, (в) как У-11,8 Гу, 1 Н), 1,99 (с, 1 Н), 1,62-1,53 (м, 2 Н), 1,20-

Х 1,06 (м, 9Н).

Приклад 95

Приклад 95 отримували аналогічно до прикладу 90, застосовуючи 1-метил-5-нітро-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4--'трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин (отриманий, як описано в прикладі 65, стадія 1) на стадії З та ізобутирилхлорид на стадії 7.

З-ціано-М-(3-(25,48)-1-ізобутирил-2- 5 метилпіперидин-4-іл)-1-метил-4-«трифлуорметил)-

М й 1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-5-іл)/бензамід. РХ-МС |МАНІ

Ці во - 5121; "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,36-8,29 (м, 95 Ху ЗН), 8,01-7,99 (м, 1Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,68-7,65 (м,

Н 1Н), 5,02-4,99 (м, 0,5Н), 4,65-4,62 (м, 0,5Н), 4,45-4,50 их (м, 0,5Н), 4,07-4,03 (м, 0,5Н), 3,92 (с, ЗН), 3,57-3,52 (в) -к (м, 1Н), 3,40-3,39 (м, 0,5Н), 3,03-2,98 (м, 1,5Н), 2,03-

М М 1,92 (м, 2Н), 1,73-1,55 (м, 2Н), 1,43-1,23 (м, ЗН), 1,18- 0,95 (м, 6Н).

Приклад 96

Отримання З-ціано-М-(3-(4-ізобутирил-4-азаспіро(2.5|октан-7-іл)-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-

Б|Іпіридин-5-іл)/бензаміду 5

М

ЦІ М і

ЦИ

(9) М М

Х

Стадія 1: етил 3-(1-(2-етокси-2-оксоетил)циклопропіл)аміно)пропаноат.

Циклопропіліденетиловий естер (500 мг, 3,96 ммоль), етил З-амінопропаноату гідрохлоридна сіль (1,22 г, 7,93 ммоль) та ДІПЕА (2,76 мл, 15,9 ммоль) завантажували в мікрохвильову ємність та розчиняли в ТГФф (8 мл). Суміш нагрівали до 100 "С протягом 60 хв. Додавали розчин МНС та ДХМ, та фази розділяли. Органічний шар концентрували, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан/Е(ОАс, 1:1), отримуючи бажану сполуку (770 мг, 80 95) у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 4,16 (кв, 9У-7,3 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,93 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 2,44 (м, 4Н), 1,27 (т, 9-7,3 Гц, ЗН), 1,25 (т, У-7,3 Гц, ЗН), 0,69 (м, 2Н), 0,48 (м, 2Н).

Стадія 2: етил 7-оксо-4-азаспіро(2.5|октан-б-карбоксилат. До розчину етил 3-((1-(2-етокси-2- оксоетил)циклопропіл)аміно)пропаноату (310 мг, 1,27 ммоль) в ТГФ (8 мл) додавали КОЇВи (572 мг, 5,10 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 60 хв. при 0 "С та потім при кімнатній температурі протягом 30 хв., одразу після чого розбавляли розчином МНАСІ, та додавали ДХМ.

Органічний шар відокремлювали та концентрували в вакуумі, отримуючи бажану сполуку (150 мг, 60 95) у вигляді світло-жовтої олії. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б 4,21 (м, 2Н), 3,75-1,84 (м, 5Н), 1,29 (м, ЗН), 0,90- 0,47 (м, 2Н), 0,75-0,67 (м, 2Н)

Стадія 3: 4-азаспіро(2.5|октан-7-он. Розчин етил 7-оксо-4-азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилату (250 мг, 1,27 ммоль) в суміші ацетонітрилі/вода (9:1, 4 мл) нагрівали до 140 "С піддаваючи дії мікрохвильового випромінення протягом З год. Випаровування летких речовин в вакуумі давало бажану сполуку (105 мг, 66 95) у вигляді оранжевої олії. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 3,19 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,30 (с, 2Н), 0,67 (м, 2Н), 0,47 (м, 2Н).

Стадія 4: трет-бутил 7-оксо-4-азаспіро(2.5|октан-4-карбоксилат. 4-азаспіро(2.5|октан-7-он (105 мг, 0,839 ммоль) розчиняли в ДХМ (5 мл). Додавали ТЕА (234 мкл, 1,68 ммоль), ОМАР (10 мг, 0,084 ммоль) та ВосгО (366 мг, 1,68 ммоль), та суміш перемішували протягом 18 год. при кімнатній температурі. Додавали розчин МансСоОз та ДХМ, та фази розділяли. Органічний шар концентрували, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан/г(ОАс, 90:10-80:20), отримуючи бажану сполуку (50 мг, 26 95) у вигляді безбарвної олії.

ІН ЯМР (500 МГц, СОС») б 3,70 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 2,43 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 2,32 (с, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 0,95 (м, 2Н), 0,70 (м, 2Н).

Стадія 5: трет-бутил о 7-(«(трифлуорметил)сульфоніл)окси)-4-азаспіро|2.5|окт-6б-ен-4- карбоксилат. До розчину трет-бутил 7-оксо-4-азаспіро(2.5|октан-4-карбоксилату (50 мг, 0,222 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78 "С додавали КНМО5 (0,53 мл, 0,266 ммоль, 0,5 М розчин в толуолі). Через 30 хв. при -78 "С, додавали трифторметансульфоновий ангідрид (56 мкл, 0,333 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хв. при -78 "С та 1 год. при 0 "С. Додавали розчин

МансСОз та ДХМ, та фази розділяли. Органічний шар концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан/ЕфюАс, 9:1), отримуючи бажану сполуку (59 мг, 73 95) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 5,87 (м, 1Н), 4,07 (ш с, 2Н), 2,35 (ш с, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 0,97 (ш с, 2Н), 0,76 (ш с, 2Н).

Стадія 6: трет-бутил 7-(1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-4-азаспіро(2.5|окт- б-ен-4-карбоксилат. Розчин 1,4-диметил-5-нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридину (отриманого, як описано в прикладі 58, 52 мг, 0,162 ммоль), трет-бутил 7-««трифлуорметил)сульфоніл)окси)-4-азаспіро(2.5|окт-6б-ен-4-карбоксилату (29 мг, 0,081 ммоль), РЯА(РРз)« (9,4 мг, 0,008 ммоль) та 2М розчин КзРО»х у воді (0,1 мл, 0,203 ммоль) в діоксані (0,5 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінення при 120 "С протягом 30 хв.

Додавали розчин МанНсСОз та ДХМ. Органічний шар концентрували. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан/Е(ОАс, 4:11), отримуючи бажану сполуку (22 мг, 79 95) у вигляді твердої речовини. РХ-МС ІМАНІ - 399.

Стадія 7: трет-бутил 1-(5-аміно-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-4- азаспіро(2.5|октан-4-карбоксилат. ТЕА (14 мкл, 0,100 ммоль) та Ра/сС (10,2 мг, 0,005 ммоль, 5 95 мас./мас.) додавали до розчину трет-бутил 7-(1,4-диметил-5-нітро-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-З-іл)- 4-азаспіро|(2.5|окт-6б-ен-4-карбоксилату (20 мг, 0,050 ммоль) в суміші МеОН'ЕЮАСс (З мл, 2:1).

Суміш перемішували в атмосфері водню (1 бар) протягом 5 год. Реакційну суміш фільтрували через шар СеїйеФ, елююючи ЕТОАс. Фільтрат концентрували в вакуумі, отримуючи бажану сполуку. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС

ІМААНІ - 371.

Стадія 8: трет-бутил 7-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)-4- азаспіро(2.5|октан-4-карбоксилат. 3-Ціанобензоїлхлорид (23 мг, 0,138 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 7-(5-аміно-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)-4-азаспіро|2.5|октан-4- карбоксилату (17 мг, 0,046 ммоль) в піридині (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та потім концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан/Е(ОАс, 1:1-1:3), отримуючи бажану сполуку (12 мг, 52 95) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС ІМ'АНІ - 500.

Стадія 9: З-ціано-М-(1,4-диметил-3-(4-азаспіро|(2.5|октан-7-іл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл/бензамід. До перемішуваного розчину трет-бутил 7-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)-4-азаспіро|2.5|октан-4-карбоксилату (12 мг, 0,024 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФО (89 мкл, 1,20 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали насичений розчин Мансо», та суміш екстрагували ДХМ та ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали водою та потім концентрували в вакуумі, отримуючи бажану сполуку у вигляді безбарвної олії, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.

Стадія 10: З-ціано-М-(3-(4-ізобутирил-4-азаспіро(2.5|октан-7-іл)-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-

В|Іпіридин-5-іл)бензамід. З-Ціано-М-(1,4-диметил-3-(4-азаспіро|2.5|октан-7-іл)-1 Н-піроло|2,3-

ВІпіридин-5-іл/бензамід розчиняли в ДХМ (1 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали ТЕА (7 мкл, 0,048 ммоль) та ізобутирилхлорид (4 мкл, 0,036 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміш перемішували протягом 90 хв. при кімнатній температурі. Додавали 1М НСІ розчин та ДХМ.

Органічну фазу відокремлювали та концентрували в вакуумі, отримуючи бажану сполуку (7 мг, 62 95 за дві стадії) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ 470; "Н ЯМР (500 МГц, СОС Із) б 8,34 (с, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,64 (т, У-7,6Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,59-3,97 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,49 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 2,87-2,74 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,10-1,91 (м, 2Н), 1,54-0,82 (м, 11Н), 0,71-0,49 (м, 2Н).

Приклад 97

Отримання ге!І-3-ціано-М-(3-(25,45,55)-1-(циклопентанкарбоніл)-2,5-диметилпіперидин-4-іл)- 1,4-диметил-1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-5-іл)бензаміду в) м -3

І

Стадія 1: трет-бутил (3,6-транс)-3,6-диметил-4-«((трифлуорметил)сульфоніл)окси)-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат. До розчину трет-бутил транс-2,5-диметил-4-оксопіперидин- 1- карбоксилату (9. В. Тпотаз еї аї. У. Мед. Спет. 2001, 44, 972-987) (1,05 г, 4,62 ммоль) в ТГФф (30 мл) при -78 "С додавали 1М розчин МаНнМО5 в ТГФ (9,7 мл, 9,7 ммоль). Суміш перемішували протягом зо ХВ., одразу після чого додавали 1,1,1-трифлуор-М-феніл-М- (трифлуорметил)сульфоніл)метансульфонамід (3,5 г, 9,/ ммоль), та реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури.

Через 16 год., реакційну суміш концентрували в вакуумі. Залишок розбавляли насиченим розчином амонію хлориду та екстрагували двічі ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О.:, фільтрували та концентрували. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕІОАс:гексан, 2:98-4:96), отримуючи бажану сполуку (1,2 г, 72 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,70-5,65 (м, 1Н), 4,75-4,66 (м, 0,5Н), 4,10-3,80 (м, 0,5Н), 3,12-3,10 (м, 1Н), 2,45-2,44 (м, 1Н), 1,78-1,63 (м, 1Н), 1,47 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,21 (д, 9У-6,8 Гц,

ЗН), 1,15 (д, У-6,8 Гц, ЗН).

Стадія 2: трет-бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-З-іл)-(3,6-транс)-3,6- диметил-3,б-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат. До розчину 1,4-диметил-5-нітро-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піроло|2,3-Б|піридину (отриманого, як описано в прикладі 58, 800 мг, 2,52 ммоль) в суміші діоксан/ вода (18 мл:2 мл) дегазованого азотом протягом 30 хв. при кімнатній температурі в герметичній пробірці додавали трет-бутил (3,6- транс)-3,6-диметил-4-«(трифлуорметил)сульфоніл)окси)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (996 мг, 2,78 ммоль), КзРОх (1,17 г, 5,54 ммоль) та тетра(трифенілфосфін)паладію(0) (32 мг, 0,02 ммоль), та отриманий в результаті розчин дегазували протягом 15 хв. Реакційну суміш герметизували та нагрівали при 105 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували в вакуумі. Залишок розтирали з ЕІОАСс, та отримані тверді речовини відфільтровували. Фільтрат промивали водою. Органічний шар сушили над безводним Маг25О4 та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ЕАс:гексан, 10:90), отримуючи бажану сполуку (820 мг, 82 96). "Н

ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,98 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 5,60-5,58 (м, 1Н), 4,72-4,51 (м, 1Н), 4,20-3,92 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,24-3,16 (м, 1Н), 2,81 (с, ЗН), 2,38-2,37 (м, 1Н), 1,51 (с, 9Н), 1,24 (д, 9У-6,4

Гц, ЗН), 0,99 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН); РХ-МС ІМАСНІСМІ - 442.

Стадія 3: трет-бутил 4-(5-аміно-1,4-диметил-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-З3-іл)-(2,5-транс)-2,5- диметилпіперидин-1-карбоксилат. Розчин трет-бутил 4-(1,4-диметил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-

БІпіридин-3-іл)-(3,6-транс)-3,6-диметил-3,б-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (800 мг, 1,9 ммоль), 10 95 Ра/С (800 мг) та амонію форміату (1,3 г, 19,9 ммоль) в Меон (50 мл) нагрівали при 80"С протягом 24 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через шар Сеїйе?тФ та промивали ЕН. Фільтрат концентрували, отримуючи бажану сполуку (720 мг, 89 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.

РХ-МС |МНІ - 373; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,98-7,86 (м, 1Н), 6,74-6,73 (м, 1Н), 4,68-4,43 (м, 1Н), 4,20-3,92 (м, 1Н), 4,12-3,90 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,62-3,12 (м, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 2,25-1,98 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 9Н), 1,40-1,02 (м, ЗН), 0,65 (д, У-6,4 Гц, ЗН).

Стадія 4: трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-! Н-піроло|2,3-б|піридин-З-іл)-(2,5- транс)-2,5-диметилпіперидин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-(5-аміно-1,4-диметил-1Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)-(2,5-транс)-2,5-диметилпіперидин-1-карбоксилату (700 мг, 1,74 ммоль) та ТЕА (0,7 мл, 5,22 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0 "С додавали 3-ціанобензоїлхлорид (347 мг, 2,1 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та екстрагували 10 95 водним розчином

Мансоз. Органічний шар сушили над безводним Маг50О54 та концентрували, отримуючи бажану сполуку (700 мг, 80 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС

ІМ-ААНІ - 502; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,27-8,19 (м, ЗН), 7,86-7,84 (м, 2Н), 7,64 (т, У-7,6 Гц,

1Н), 6,99-6,98 (м, 0,25Н), 6,86-6,85 (м, 0,75Н), 4,70-4,43 (м, 1Н), 3,99-3,85 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,70-3,15 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 2,25-1,98 (м, ЗН), 1,48-1,47 (м, 9Н), 1,39-1,02 (м, ЗН), 0,67-0,66 (м,

ЗН).

Стадія 5: З-ціано-М-(3-(2,5-транс)-(2,5-диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-

Б|Іпіридин-5-ілубензамід. До розчину трет-бутил 4-(5-(3-ціанобензамідо)-1,4-диметил-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)-(2,5-транс)-2,5-диметилпіперидин-1-карбоксилату (700 мг, 1,39 ммоль) в Меон (5 мл) при 0 "С додавали 4М НСІ в діоксані (15 мл). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішуватись протягом 6 год. Суміш концентрували в вакуумі, та залишок промивали пентаном, отримуючи бажану сполуку (600 мг, 99 95). РХ-МС |М'НІ - 402.

Стадія 6: геІ-3-ціано-М-(3-(25,45,55)-1-(циклопентанкарбоніл)-2,5-диметилпіперидин-4-іл)- 1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)/бензамід. До розчину З3-ціано-М-(3-(2,5-транс)-(2,5- диметилпіперидин-4-іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)/бензаміду (150 мг, 0,37 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0 "С додавали ТЕА (259 мкл, 1,87 ммоль) та суміш перемішували протягом 10 хв. Додавали циклопентанкарбонілхлорид (59 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (1 мл), та суміш перемішували протягом З год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли

ДХМ та промивали 10 95 водним розчином МансСоОз. Органічний шар сушили над безводним

Ма?5О», фільтрували та концентрували. Залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, отримуючи бажану сполуку (85 мг, 46 905) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС ІМАНІ - 498,55; "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,40-8,38 (м, 1Н), 8,30 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,97 (т, 9-80 Гц, 1Н), 7,75 (т, 9-76 Гц, 1Н), 7,33-7,32 (м, 0,25Н), 7,17-7,16 (м, 0,75Н), 5,14-5,07 (м, 0,5Н), 4,63-4,22 (м, 1,5Н), 3,91-2,61 (м, 7Н), 3,16-3,06 (м, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,30-2,23 (м, 2Н), 1,92-1,62 (м, 6Н), 1,43-1,08 (м, ЗН), 0,73 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 0,64 (д, 9У-6,8, 1Н).

Приклад 98

Отримання З-ціано-М-(3-(1А,55,8г)-3-ізобутирил-3-азабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-іл)-1,4-диметил- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)бензаміду (о) к У

ІІ М і

ЦИ

(в) М М

Стадія 1. трет-бутил (8-анти)-(1-(4-бром-2-флуорпіридин-3-іл)-2-нітроетил|-3- азабіцикло/3,2.1|октан-З-карбоксилат. При -78 "С, 4-бром-2-флуорпіридин (4,29 ммоль, 0,455 мл) повільно додавали до розчину літію діззопропіламіду (2 М в суміші ТГФ/гептан/етилбензин, 4,29 ммоль, 2,14 мл) в ТГФ (4,29 мл). Суміш перемішували 1 год. при -78 "С, та повільно додавали трет-бутил (в-анти)-8-КЕ)-2-нітроетеніл|-3-азабіцикло|3,2,1|октан-3-карбоксилат (отриманий як описано в прикладі 77, стадія 5) (1,09 г, 3,86 ммоль) в ТГФ (4,29 мл). Суміш перемішували 30 хв. при -78 "С, та потім холодну баню видаляли. Суміш перемішували до досягнення кімнатної температури та потім гасили насиченим розчином МНАСІ (5 мл). Водну фазу екстрагували декілька разів ДХМ (5 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та випаровували. Сирий продукт чистили застосовуючи флеш хроматографію (гептан:"АсОЕї, 100/0-40/60), отримуючи бажану сполуку (912 мг, 52 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |М-Ме--НІ - 445,0;Н

ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,98 (д, 9У-5,3 Гц, 1 Н), 7,45 (д, У-5,1 Гц, 1 Н), 4,67-4,85 (м, 2 Н), 4,04 (д, 9-14,0 Гу, 0,5 Н), 3,81-3,95 (м, З Н), 3,72 (д, 9У-12,9 Гц, 0,5 Н), 2,66-2,96 (м, 2Н), 2,11-2,28 (м, 2Н), 1,80-2,02 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,45 (ш с, 9Н).

Стадія 2. (8-анти)-(1-(4-бром-2-флуорпіридин-3-іл)-2-нітроетил|-3-азабіцикло|3,2 1|октан-3- карбоксилат. При 25 "С, розчин НСЇІ (4М в діоксані, 4,97 мл, 19,9 ммоль) повільно додавали до розчину трет-бутил (в-анти)-(1-(4-бром-2-флуорпіридин-3-іл)-2-нітроетил|-3- азабіцикло|3,2.1|октан-3-карбоксилату (912,0 мг, 1,99 ммоль) в ДХМ (6,63 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при 50 "С. Розчинник безпосередньо видаляли при зниженому тиску, отримуючи гідрохлоридну сіль названої сполуки (785 мг, 100 95), яку сушили протягом 1 год. в високому вакуумі. РХ-МС (МАНІ - 358,0; "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 8,03 (д, 9-5,5 Гц, 1

Н), 7,62 (д, 9-5,5 Гц, 1 Н), 5,01 (дд, У-12,9, 4,7 Гц, 1 Н), 4,85-4,95 (м, 2 Н), 3,98 (тд, У-10,1, 4,7 Гц, 1 Н), 3,20-3,29 (м, 2 Н), 3,03-3,16 (м, 2 Н), 2,54-2,59 (м, 1 Н), 2,45-2,51 (м, 1 Н), 2,12-2,33 (м, 2 Н), 1,82-1,92 (м, 1 Н), 1,70-1,82 (м, 2 Н).

Стадія 3. 1-(8-анти)-(1-(4-бром-2-флуорпіридин-3-іл)-2-нітроетил/|-З-азабіциклоїЇ3,2,1|окт-3- іл)у-2-метилпропан-1-он. При кімнатній температурі, насичений розчин МансСоОз (18,0 мл)

додавали до розчину трет-бутил (8-анти)-(1-(4-бром-2-флуорпіридин-3-іл)-2-нітроетил/|-3- азабіцикло/3,2.1|октан-3З-карбоксилату гідрохлориду (785 мг, 1,99 ммоль) в ДХМ (6,63 мл).

Суміш інтенсивно перемішували, та повільно додавали ізобутирилхлорид (230 мкл, 2,19 ммоль).

Через 10 хв., суміш переносили в ділильну лійку, та фази розділяли. Водний шар екстрагували двічі ДХМ (5 мл), та об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та випаровували, отримуючи бажану сполуку (819 мг, 97 95 вихід). РХ-МС |М'НІ - 428,0; (Примітка:

ІН ЯМР складність спектру через присутність ротамерів та діастереомерів). "Н ЯМР (400 МГЦ,

СОС») б 7,99 (д, 9У-5,1 Гц, 1 Н), 7,46 (д, 9У-5,1 Гц, 1 Н), 4,69-4,86 (м, 2 Н), 4,49 (д, 9У-13,7 Гц, 0,5

Н), 4,32 (д, 9У-13,7 Гц, 0,5 Н), 3,93 (т, 9У-111 Гц, 1 Н), 3,81 (д, У-12,9 Гц, 0,5 Н), 3,64 (д, 9У-11,7 Гц, 0,5Н), 3,21 (д, 9У-11,9 Гц, 0,5 Н), 3,08 (д, 9У-12,9 Гц, 0,5 Н), 2,66-2,84 (м, 1,5 Н), 2,57 (д, У-13,3 Гц, 0,5 Н), 2,32-2,21 (м, 2 Н), 2,03-1,78 (м, 2 Н), 1,75-1,43 (м, 4 Н), 1,20-1,02 (м, 6 Н).

Стадія 4. 1-((8-анти)-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-іл)-3-азабіциклої|3,2,Цокт-

З-іл|-2-метилпропан-1-он. При кімнатній температурі, АСОН (1,11 мл, 19,4 ммоль) та цинковий порошок (1,27 г, 19,4 ммоль) послідовно додавали до розчину 1-(8-анти)-(1-(4-бром-2- флуорпіридин-3-іл)-2-нітроетил|-3-азабіциклої/3,2,1|окт-3-іл)уя2-метилпропан-1-ону (819 мг, 1,94 ммоль) в ТГФ (3,87 мл). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш фільтрували через шар Сеїйе?т? та промивали ДХМ. Фільтрат концентрували, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ:МеонН, 100/0-85/15), отримуючи бажану сполуку (268 мг, 37 9о вихід) у вигляді білого порошку, який одразу використовували на наступній стадії.

Стадія 5. 1-(8-анти)-(4-бром-1-метил-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-З-іл)-3- азабіцикло|3,2.1окт-3-іл|---метилпропан-1-он. При кімнатній температурі, до розчину 1-((8- анти)-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-піроло(|2,3-5|Іпіридин-3-іл)-3-азабіциклоїЇ3,2,1|окт-З-іл|-2- метилпропан-1-ону (268 мг, 0,708 ммоль) в ТГФ (2,36 мл) додавали однією порцією Ман (60 95 в олії, 57 мг, 1,42 ммоль), потім метилиодид (49 мкл, 0,78 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год., та потім гасили насиченим розчином МНЕеСІ (5 мл), та розбавляли ДХМ (5 мл).

Фази розділяли, та водний шар екстрагували двічі ДХМ (5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О54, фільтрували та випаровували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан:Е(ОАс, 100/0-0/100), отримуючи бажану сполуку (123 мг, 44 95 вихід) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС |М'АНІ - 392,1; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,73 (д, 955,9

Гу, 1 Н), 6,68-6,60 (м, 1 Н), 4,49-4,41 (м, 0,6 Н), 4,39-4,31 (м, 0,4 Н), 3,82-3,74 (м, 0,4 Н), 3,73-3,65 (м, 0,6 Н), 3,47-3,30 (м, 2 Н), 3,18 (д, 9У-12,1 Гц, 0,6 Н), 3,03-2,74 (м, 5,4 Н), 2,69 (д, 9У-12,5 Гц, 0,6

Н), 2,52 (д, 9У-13,3 Гц, 0,4 Н), 2,38-2,11 (м, З Н), 1,97-1,74 (м, 2 Н), 1,71-1,41 (м, 2 Н), 1,21-1,02 (м, б Н).

Стадія б. 1-(8-анти)-8-(4-бром-1-метил-5-нітро-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-3- азабіцикло|3,2.1|окт-3-іл|---метилпропан-1-он. При 0 "С, до розчину 1-((8-анти)-(4-бром-1-метил- 2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-іл)-3-азабіциклоїЇ3,21|окт-3-іл|---метилпропан-1-ону (123 мг, 0,313 ммоль) в ДХМ (2,08 мл) послідовно додавали трифлуороцтову кислоту (72 мкл, 0,94 ммоль), з наступним додаванням тетраметиламонію нітрату (128 мг, 0,94 ммоль) та трифлуороцтового ангідриду (131 мкл, 0,94 ммоль). Суміш перемішували 1 год. при 0 "С та З год. при кімнатній температурі. Суміш нейтралізували насиченим розчином МансСоОз до рн - 8.

Фази розділяли, та водний шар екстрагували три рази ДХМ (5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5, фільтрували, та концентрували, отримуючи бажану сполуку (135 мг, 99 965 вихід) у вигляді жовтого порошку, який використовували одразу на наступній стадії.

Стадія 1. 1-(8-анти)-8-(4-метил-1-метил-5-нітро-1Н-піроло|(2,3-б|піридин-3-іл)-3- азабіцикло|3,2.1окт-3-іл|---метилпропан-1-он. При кімнатній температурі, диметилцинку (17,0 мг, 0,178 ммоль) додавали до розчину 1-(8-анти)-8-(4-бром-1-метил-5-нітро-1Н-піроло|2,3-

БІпіридин-3-іл)-3-азабіциклоїЇ3,21|окт-3-іл|---метилпропан-1-ону (31,0 мг, 0,071 ммоль) в діоксані (0,475 мл). Реакційну суміш потім нагрівали до 80 "С в мікрохвильовій ємності протягом 90 хвилин та потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш потім обробляли насиченим розчином МН:СІ до рН-б6. Фази розділяли, та водний шар екстрагували три рази ДХМ (5 мл).

Об'єднані органічні фази сушили над Маг50О5, фільтрували, та випаровували. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію (ДХМ'ЕЮАс, 100/0-0/100), отримуючи бажану сполуку (10 мг, 38 95 вихід) у вигляді білого порошку. РХ-МС (МАНІ - 372,0; "Н ЯМР (400 МГЦ,

СОСІв) б 1,14 (д, 9-70 Гц, З Н), 1,21 (д, 9-7,0 Гц, З Н), 1,21-1,30 (м, 2 Н), 1,79 (м, 2 Н), 2,57 (шс, 2 Н), 2,87 (розщ т, У-7,0 Гц, 1 Н), 2,88 (с, З Н), 2,92 (д, 9У-14,0 Гц, 1 Н), 3,32 (с, 1 Н), 3,41 (д,

У-11,7 Гц, 1 Н), 3,86 (м, 1 Н), 4,11 (с, З Н), 4,53 (д, У-12,9 Гц, 1 Н), 6,92 (с, 1 Н), 8,91 (с, 1 Н).

метилпропан-1-ону (20 мг, 0,052 ммоль) в суміші метанол/ТтГФ (1:11, 1,73 мл) додавали насичений розчин МНАСІ (0,450 мл) з наступним додаванням цинкового пилу (17 мг, 0,259 ммоль). Отриману в результаті сіру суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. та фільтрували через фритовану пластикову лійку, та відфільтрований корж промивали ДХМ та водою. Фази розділяли, та водний шар екстрагували три рази ДХМ (5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували, отримуючи бажану сполуку (18 мг, 90 95), яку одразу використовували на наступній стадії. РХ-МС |М'АНІ - 341,2.

Стадія 9. З-ціано-М-(3-(3-ізобутирил-3-азабіцикло|3,2, Цоктан-8-іл)-4-метил-1-метил-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)бензамід. При кімнатній температурі, до розчину 1-((8-анти)-8-(5-аміно- 4-метил-1-метил-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)-3-азабіциклоїЇ3,2,1|окт-3-іл|-2-метилпропан-1-ону (18 мг, 0,050 ммоль) в ДХМ (0,505 мл) послідовно додавали діїзопропілетиламін (ОІЕА, 0,076 ммоль, 13,3 мкл) та З-ціанобензоїлхлорид (10,9 мг, 0,066 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хв. та потім гасили насиченим розчином Мансоз (5 мл). Фази розділяли, та водний шар екстрагували три рази ДХМ (5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (ДХМ:ЕЇОАс, 0/100-0/100), отримуючи бажану сполуку (16,5 мг) у вигляді білого порошку. РХ-МС |МАНІ - 470,2; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,58 (ш с, 1 Н), 8,52-8,50 (м, 2 Н), 7,87-7,86 (м, 1 Н), 7,64-7,73 (м, 1 Н), 7,02 (ш с, 1 Н), 4,53-4,51 (м, 1 Н), 4,09 (ш с, З Н), 3,89-3,88 (м, 1 Н), 3,42-3,41 (м, 1 Н), 3,39 (ш с, 1Н), 2,92-2,90 (м, 1 Н), 2,85-2,80 (м, 1 Н), 2,78 (с, З Н), 2,47- 2,57 (м, 2 Н), 1,80-1,89 (м, 2 Н), 1,64-1,63 (м, 2 Н), 1,21-1,20 (м, З Н), 1,13-1,10 (м, З Н).

Приклад 99

Наступний приклад 99 отримували аналогічно до прикладу 98, однак, застосовуючи відповідну бензойну кислоту на стадії 11 та відповідну карбонову кислоту на стадії 8.

З-ціано-М-(3-(18,55,8г)-3-(циклопентанкарбоніл)-3-

М в) азабіцикло!/3,2, Цоктан-8-іл)-1,4-диметил-1 Н-

ІІ М піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)-4-метоксибензамід. РХ-МС о ІМАНІ - 526,5; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,21 (с, що Н 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,73 (ш с, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 6,93 (с,

М. 1 Н), 4,49 (м, 1Н), 4,04 (с, З Н), 3,91 (м, 1Н), 3,83 (с, З х Н), 3,34-3,43 (м, 2 Н), 2,87-2,99 (м, 2 Н), 2,65 (с, З Н), о зм М 2,50 (ш с, 2 Н), 1,75-1,94 (м, 12 Н).

Приклад 100

Отримання З-ціано-М-(3-(187457,5187)-2-(циклопентанкарбоніл)-2-азабіцикло|2,2,2|октан-5- іл)-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-в|піридин-5-іл)бензамід 5-3

М

Ії ій

М 9 де

Стадія 1. трет-бутил 5-((трифлуорметил)сульфоніл)окси)-2-азабіцикло|2,2,2|окт-5-ен-2- карбоксилат. Розчин 1,1,1-трифлуор-М-феніл-М-(трифлуорметил)сульфоніл)метан- сульфонаміду (1,44 г, 4,05 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали до розчину трет-бутил 5-оксо-2- азабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилату (760 мг, 3,37 ммоль) в ТГФф (15 мл), охолодженого до -78 "б. Отриману в результаті суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом періоду часу 2 год. Суміш потім концентрували, переносили в ДХМ, та до даної суміші додавали водн. МанСОз. Шари розділяли, та водний шар потім промивали три рази ДХМ. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан'є(ОАс, 100:0-90:10), отримуючи 1,07 г (89 95) названої сполуки у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 6,60-6,25 (м, 1Н), 5,00-4,50 (м, 1Н), 3,40-3,25 (м, 2Н), 3,00-2,75 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,55-1,45 (м, 11Н).

Стадія 2: трет-бутил 5-(1,4-диметил-5-нітро-1 Н-піроло/2,3-б|піридин-3З-іл)-2- азабіцикло|2,2,2|окт-5-ен-2-карбоксилат. До мікрохвильової ємності, в яку завантажено трет- бутил. 5-««трифлуорметил)сульфоніл)окси)-2-азабіцикло(|2,2,2|окт-5-ен-2-карбоксилат (500 мг, 1,40 ММОЛЬ), додавали послідовно 1,4-диметил-5-нітро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин (отриманий, як в прикладі 58, стадія 1) (665 мг, 2,10 ммоль), паладію тетра(трифенілфосфін) (161 мг, 0,14 ммоль), калію фосфат (891 мг, 4,20 ммоль), та п-діоксан (10 мл). Суміш потім барботували аргоном, та в ємність потім занурювали якір мішалки, та герметизували, та нагрівали до 120 "С в мікрохвильовій шафі протягом 30 хвилин. Після того, як дали охолонути, суміш фільтрували через шар СеїйеФ), та шар промивали

ДХМ. Органічні фільтрати потім промивали 1М НСЇ, далі водою, та потім концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок потім чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан:Е(ОАс, 80:20-50:50), отримуючи 398 мг (87 95) названої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,95 (с, 1Н), 7,30-7,10 (м, 1Н), 6,55-6,45 (м, 1Н), 4,95-4,60 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,47-3,40 (м, 1Н), 3,39-3,20 (м, 1Н), 2,99-2,90 (м, 1Н), 2,85 (с, ЗН), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,80-1,30 (м, 12Н).

Стадія З: трет-бутил 5-(5-аміно-1,4-диметил-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2- азабіцикло(2,2,2|октан-2-карбоксилат. До мікрохвильової ємності, в яку завантажено трет-бутил 5-(1,4-диметил-о-нітро-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-іл)-2-азабіцикло|2,2,2|окт-5-ен-2-карбоксилат, додавали амонію форміату (917 мг, 14,5 ммоль) та 20 95 паладію гідроксид на вугіллі (240 мгГ).

Суміш суспендували в суміші етанол:вода (3:11, 15 мл) та нагрівали до 90 "С протягом 1 год.

Суміш потім фільтрували через шар Сеїйеф, та фільтрат концентрували, отримуючи 449 мг (90 до) названої сполуки.

Стадія 4:00 М-(3-(2-азабіцикло(|2,2,2|октан-5-іл)-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)-3- ціанобензамід. 3-Ціанобензоїлхлорид (344 мг, 2,08 ммоль) та піридин (10 мл) додавали до круглодонної колби, в яку завантажено трет-бутил 5-(5-аміно-1,4-диметил-1Н-піроло|2,3-

ВІпіридин-3-іл)-2-азабіцикло|2,2,2|октан-2-карбоксилат (514 мг, 1,39 ммоль). Суміші давали перемішуватись при 0 "С протягом 24 год., та потім концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок переносили в 1М НСІ та екстрагували ДХМ. Органічний шар концентрували, та сирий залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію (гептан:"ЕАс, 50:50).

Концентровану основну фракцію обробляли ДХМ:ТФО (9:1, 10 мл) та давали перемішуватись протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженому тиску та обробляли 1М Маон та Меон до рн-- 8. Суміш екстрагували ДХМ та концентрували, отримуючи 399 мг (44 95) названої сполуки.

Стадія 5: З-ціано-М-(3-(2-(циклопентанкарбоніл)-2-азабіциклої|2,2,2|октан-5-іл)-1,4-диметил- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)бензамід. Циклопентаноїлхлорид (66,8 мг, 0,5 ммоль) та піридин (3 мл) додавали до круглодонної колби, в яку завантажено М-(3-(2-азабіцикло(|2,2,2|октан-5-іл)-1,4- диметил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-3-ціанобензамід (100 мг, 0,25 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., та потім концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок потім переносили в 1М НСІ та екстрагували ДХМ. Органічний шар концентрували, та сирий продукт чистили, застосовуючи ВЕРХ отримуючи 50 мг (40 95) названої сполуки у вигляді суміші діастереомерів. РХ-МС т/: (МАНІ - 496,3. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,40-8,35 (м, 1Н), 8,34-8,28 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,00-7,95 (м, 1Н), 7,80-7,70 (м, 1Н), 7,50-7,40 (м, 1Н), 4,60-4,15 (м, 1Н), 3,95-3,65 (м, 5Н).

Приклад 101

Аналіз рекрутингу спів-активаторів щодо ТК-ЕВЕТ

Активність сполуки за винаходом може бути визначена застосовуючи рекрутиг співактиватора щодо ТК-ЕКЕТ (флуоресцентний індуктивно-резонансний перенос енергії розділений за часом) аналізу. Загалом, аналіз заснований на взаємодії М-термінально шість- гістидин-мічений-КОКСа2 ліганд зв'язування домену (6-Ніз--КОКС2 І ВО), експресували в БЕ. соїї та чистили, застосовуючи афінну хроматографію, та біотин-співактиваторний пептид 5КС1-2 (біотин-аміногексанова кислота-СРОЗ5Н5ОБІ ТЕВНКІ НА ОБСБРО-МНг; ЗЕКВ. ІЮ МО: 1), що містить І ХХІ консенсусний домен, який відповідає за зв'язування рецептора. Дана взаємодія виявляється шляхом додавання європій-міченого-анти-Ніх антитіла (збудження 337 нм, випромінення 620 нм, який зв'язується з бНіх5) та Стрептавідин-АРС (збудження 620 нм, випромінення 665 нм, який зв'язується з біотином). Коли рецептор та співактиватор пов'язані один з одним, при освітленні світлом на 337 нм зразку, європій випромінює флуоресценцію, яка збуджує АРС завдяки безпосередній близкості (ЕКЕТ), та даний сигнал вимірюють на 665 нм.

Через тривалу флуоресценцию європію, неспецифічні, недовговічні флуоресценції є розділеними в часі (ТЕ) від флуоресценції, що викликають зацікавленість. Інгібітори взаємодії рецептора та співактиваторного пептиду детектується зменшенням сигналу ТК-ЕВЕТ.

Зокрема, в одному варіанті здійснення проводили згаданий вище аналіз, як описано нижче.

Аналіз здійснювали в чорних полістирольних, 384-лункових планшетах в загальному об'ємі аналізу 50,5 мкл. Буфер для аналізу містив 50 мМ ТКІ5-НСЇ. рн 7,5, 1 мм Масі, 2 мМ Масі», 0,5 мг/мл бичачого сироваткового альбуміну, та 5 мМ дітіотреїтолу. Кінцева концентрація реагентів становила 6,3 нМ КОКС І ВО, 200 нм 5КС1-2, 50 нМ стрептавідин АРС, 1 нМ мічене європієи анти-Ні5 антитіло, та різні концентрації сполук таким чином, що кінцева концентрація ДМСО становить 1 95 (об./06.). стадії аналізу були: (1) дозування 500 мкл сполуки при 100х кінцевій концентрації в ДМСО (досліджувані лунки) або тільки ДМСО (контрольні лунки без інгібування); та (2) дозування 50 мкл суміші інших компонентів аналізу, включаючи рецептори (досліджувані лунки) або виключаючи рецептор (контрольні лунки щодо максимального інгібування).

Аналітичні суміші інкубували при кімнатній температурі протягом З год. та зчитували, застосовуючи рідер Епмізіоп 2100 Мишіеарбеї! (РегкіпЕІтег Ге Зсіепсе5) при порушенні фільтра 320, Випромінювання Європій фільтр 615, фільтр викидів АРС 665, дихроїчним дзеркалом р.або0/0630.

Сигнал ТЕ-ЕКЕТ визначали шляхом обчислення співвідношення 665 нм до 615 нм та значень ІСво сполук за винаходом (Таблиця 1) визначали з допомогою нелінійного регресійного аналізу кривих доза-відповідь.

Посилання, які стосуються зазначеного вище аналізу включають: Каїїеп еї аїЇ. Структура, 2002, 10, 1697-1707; ЄіепНіїп єї аі. ЕМВО У 2001, 20, 5822-5831; та 7пои еї а. Мої Епадосгіпої! 1998, 12, 1594-1604.

Таблиця 1

ІСво (НМ) 615 8154 8 | 54 6 | вв

Таблиця 1 в 1 ве во 154 вв | 74 вв | в

Таблиця 1 вело 198 во | аз 86 | во 89 | зо во 1 ев | 243 88 | ло 99 | мм

МО « не визначали

Приклад 102

Аналіз активності ЗАГ 4-КОКС2 щодо репортера люциферази

Активність сполуки за винаходом може бути також визначена, застосовуючи аналіз активності репортера Ссаі4-КОКС2 люціферази. Загалом, Мешиго2А клітини (мишацчі клітинні лінії нейробластоми, отримані з НРАСС, саї 589121404) є тимчасово трансфікованими вектором експресії ссавців (РМ), який містить бЗаі4-КОКС2 ІВО та СаІ4-реактивний ген-репортер, що містить люціферазу світлячка (5хОАЇ 4ОАЗ-Ї ис3). Сзаї4-КОКС2 1 ВО є конститутивно активним в трансфікованих клітинах Меигога, в результаті призводить до сильної відповідь люціферази за відсутності стимуляції. Після обробки з інгібітором КОКС2 транскрипційна відповідь зменшуються, та величина зменшення у відповіді є дозо-залежно пов'язаною з внутрішньою ефективністю інгібітору.

Зокрема, середовище для роста складалось з МЕМ ЕВЗ без І -глутаміну, 10 95 (06./06.) ЕВ5, 2 ММ І-глутаміну та 1х замінна амінокислота (МЕАА); середовище для посіву складалось з МЕМ

ЕВЗ без І-глутаміну, без фенолу червоного, 4 95 (06./06.) ЕВ5, 2 мМ І-глутаміну, їх МЕАА, 1 95 пеніциліну (10,000 од./мл) стрептоміцину (10,000 мкг/мл); та середовище для аналізу складалось з МЕМ ЕВЗ без І-глутаміну, без фенолу червоного, 4 95 (0об./06.) ЕВ5, 2 мМ І1- глутаміну, їх МЕАА, 1 95 пеніциліну (10 000 од./мл)/ стрептоміцину (10 000 мкг/мл). Крім того, клітини Мешпго2А культивували в середовищі для вирощування в зволожених камерах при 37 С та 5 95 СО», застосовуючи стандартні методики культивування тканин.

В перший день досліджувані клітини висівали та трансфікували. Зокрема, клітини Меиго2А суспендували в середовищі для посіву та змішували з плазмідами та реагентом трансфекції, які розчиняли в ОрІМЕМ І зменшеному сироватковому середовищі (Іпмігодеп), та потім висівали

З384-лункові планшети (Сопіпод, чорний, прозоре дно) в концентрації 40 мкл/лунку, що містить 12 500 клітини, 17,25 нг СаїІ4-Гис3, 5,75 нг або холостий рМ вектор (лунки "без контролю рецептора") або Рт-сСаі4РОКгама-І ВО, та 0,11 мкл ліпофектаміну 2000.

На другий день аналізу клітини обробляли сполуками за винаходом. Зокрема, обробку розпочинали через 20-24 год. після посіву та трансфекції клітин. Сполуки за винаходом, серійно розбавляли в поліпропіленовому планшеті з 384-лунковим з аналізом середовищем, що містить 0,5 95 (06./06.) ДМСО при 5х кінцевій концентрації для аналізу. 10 мкл сполук (або 0,5 95 ДМСО в середовищі для аналізу в лунках "без контролю сполуки") були перенесені зі змішувального планшету до 384-форматного клітинного планшету, таким чином, щоб кінцевий об'єм середовища для аналізу становив 50 мкл та кінцева концентрація ДМСО складала 0,1 9о (об./06.), з наступним інкубуванням протягом 20-24 год. в зволожених камерах при 37 С та 5 95

Со».

На третій день аналізу, люмінесценцію вимірювали та результати проаналізували. Зокрема, в кожну лунку додавали 10 мкл реагенту 5ієеаду! йе Ріиз (РегКкіп ЕІтег). Клітинні планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хв. в темряві перед зчитуванням люмінесценції на МісгоВебга Тгйих (М/аМПас). Значення ІСво досліджуваних сполук визначали застосовуючи нелінійний регресійний аналіз кривих доза-відповідь.

Посилання, які стосуються зазначеного вище аналізу включають: 5іепіїп-Ссзаоп еї аї. Маїшйге зігисішга! Віоїоду 2003, 10, 820-825; Мапа еї аї. ) Віої Снет. 2010, 285 (7), 5013-5025; Китаг єї аЇ. Мої Рпнагтасої. 2010, 77 (2), 228-36.

Приклад 103

Аналіз продукування 1-17 з людських клітин ТП17

Активність сполуки даного винаходу може бути також визначена застосовуючи аналіз продукування 1-17 з клітин Тп17 людини. В цілому даний аналіз вимірює блокування продукування 1-17, характерний цитокин Т-хелперних 17 (Тп17) клітин, сполуками. Очищені людські СО4 я- Т-клітини стимулюють анти-СОЗ ж анти-СО28 та інкубують з цитокіновим коктейлем, що викликають їх диференціювання в ТИ17 за відсутності або за присутності різних концентрацій сполуки. Через 6 днів, вимірюють концентрацію І--17А в супернатанті клітинної культури з допомогою набору для ІФА (М50).

Підготовка людських СО4 «ж Т-клітин. СО4 ж Т-клітини очищали від лейкоцитарних плівок від здорових донорів (отриманих з Махзаспизейнв5 Сепегаї! Нозріаї) шляхом негативного відбору за наступною процедурою: змішують 25 мл крові з 1 мл Козеце Зер СО4 «з коктейль збагачений Т- клітинами (5ї2етсеї! ТесппоЇодіе5), з подальшим застосуванням шару 14 мл РісоїЇ Радие РіІи5 (Атегзпат) СЕ Неайсаге та наступним центрифугуванням при 1200 д протягом 20 хв. при кімнатній температурі. Шар РісоїІ потім збирали та промивали фосфатним сольовим буфером, що містить 2 95 (06б./06.) фетальної бичачої сироватки, та клітини знову суспендували в середовищі ЕРМІ, яке містить 10 95 (06б./06.) фетальної бичачої сироватки та 10 95 (об./об.)

ДМСО, заморожують та зберігають в І М2 до використання.

В перший день аналізу, ємність, яка містить 107 204 ж Т-клітини швидко розморожують при (610) 37"С на водяній бані, відразу ж переносять в 20 мл Х-Мімо 15 середовище (їі опла),

центрифугують протягом 6 хв. при З00хд, супернатант відкидають, та отриманий осад повторно суспендують в концентрації 105 клітин/мл в 50 мл свіжого Х-Мімо 15 середовища, з подальшим зберіганням протягом ночі в ємності для культивування тканин в зволоженій камері при температурі 37 "С та 5 95 СО». Серійні розведення сполуки за винаходом отримують при 10х кінцевій концентрації в середовищі Х-Мімо15, що містить З 95 (06./06.) ДМСО.

На другий день аналізу, 384-лунковий планшет для культивування тканин покривали 10 мкг/мл анти-пСОЗ (еВіозсіепсе) в кількості 50 мкл/лунку. Після 2 годин при 37 "С, супернатант відкидають та пластини з покриттям витримують в стерильній витяжній шафі для культивування тканин.

Коктейль цитокін плюс анти-СО28 отримують шляхом змішування 25 нг/мл ПІІ--6 (Рергоїесп), 5 нг/мл птОоБвбета! (Рергоїесі), 12,5 нг/мл ІІ -1бета (Рергоїесі)), 25 нг/мл ПІ--21, 25 нг/мл ПІІ -23 (КО 5узіетв), та 1 мкг/мл анти-пСОра28 (еВіозсіепсе) в Х-Мімо 15 середовищі. Коктейль цитокін плюс анти-СО28 з СО4-- клітинами отримують таким чином, що коктейль розбавляють в 10-разів та щільність клітин становить 0,22 х 105/мл. Суміш інкубують протягом 1 год. при 37 "С. 90 мкл (20 000 клітин) дозували на лунку в планшеті, покритому анти-пСОЗ, отриманому, як зазначено вище. 10 мкл 10х сполуки додають на лунку (кінцева концентрація ДМСО-О,3 95) з планшета сполуки, який попередньо отримували, з наступним інкубуванням протягом 6 днів в ємності для культивування тканин в зволожених камерах при 37 "С та 5 95 СО».

На шостий день аналізу, продукування ІЇ/-17А в 10 мкл супернатанта визначають, застосовуючи "сендвіч" ІФА, застосовуючи 384-лункові ПІ/17 МБО планшети, дотримуючись протоколу виробника. Вимірювання проводиться на приладі бесіог Ітадег 6000 від того ж виробника. Одиниці сигналу від приладу перетворюються в пг/мл, застосовуючи криву калібрування з відомими кількостями ІІ-17А. Величини ІСзхо досліджуваних сполук (Таблиця 2) визначають, застосовуючи нелінійний регресійний аналіз кривих доза-відповідь.

Посилання, яке стосується зазначеного вище аналізу є: Хапд еї а. Маїшге 2008, 454, 350- 352.

Таблиця 2

ІС (НМ) 6 | во 8 | м4 81275 ол ЇЇ 88

Таблиця 2

59 | во 1во ве | 989 во 1л5о

Таблиця 2 6611134 вв 153 ва | ма 585 | вв м | вв 80193 84 | во 86 | зав 89 | вв 8012 ев | 460 88 |в 99 | з

Приклад 104

Інгібування індукованого суперантигеном продукування цитокінів Тй17

Екзотоксини, які називають "суперантигеном", є одними з найпотужніших активаторів Т- клітин. Суперантигени зв'язуються з клітинною поверхнею основних гістосумісних комплексних (МНС) молекул, без внутрішньоклітинного процесінгу. Вони стимулюють Т-клітини з допомогою

Т-клітинного рецептора, незалежно від специфічності антигену. Таким чином, бактеріальні суперантигени є здатними активувати великий пул СО4 ж, а також СО8 «т Т-клітини, на відміну від низької Т-клітинної частоти для звичайних антигенів. СО4 - Т-клітини можуть бути класифіковані на різні підмножини (ТО, Тй1, Тп2, Тп17) на основі їх відповідних профілів секреції цитокінів. ТО клітини є нерестриктированими наївними клітинами-попередниками, які в основному продукують 1ІЇ/-2 після стимуляції. ТО клітина після активації може диференціюватися в ТИ1, Тп2, або підмножину ТП17 в залежності від локального цитокінового оточення. ТИ1 клітини в основному продукують Іпі-у; Т2 клітини, 1-4, І -5, та ІС-13, та Тп17 клітини, ІЇ-17, та І/-22. Під час класичного імунної відповіді, диференціація Т-хелперних підмножин відбувається протягом днів або довше. В моделі суперантигена іп-мімо на мишах ін'єкція суперантигена викликає швидку транскрипцію та трансляцію різних цитокінів (тобто ІІ--2,

І -4, Іиїг-у, 12-17) різних Ти підмножин тільки після б годин. КОКУЇ інгібітор, який надається тваринам до суперантигенного стимулу, буде погіршувати цитокіновий профіль Тп17, не впливаючи на цитокіновий профіль з інших підмножин ТП (ТО, ТА1, Тп2). Модель використовує приблизно мишей віком 8 тижнів С57ВІ /6, ВаЇр/с, або СЗН/Неу), яким вводили перорально сполуку 1 за 2 год до ін'єкції суперантигена в день експерименту (день 0) грунтуючись на фармакокінетичному (РК ) профілі сполуки. Необов'язкова доза може бути дана за день до ін'єкції суперантигена (день -1), щоб додатково інгібувати реакцію в разі потреби. С57ВІ /6 та

Ва!р/с миші будуть сенсибілізованими за 1 годину до ін'єкції суперантигена дозою приблизно 25 мг/мишу Ю-галактозаміну внутрішньочеревно (СЗН/Не)/ миші не повинні бути сенсибилізованими). Грунтуючись на літературних джерелах суперантиген зазвичай надається на рівні 10 мкг/миші внутрішньочеревно. Мишей піддадуть евтаназії через З год. для аналізу

РНК або до 6 год. для аналізу цитокінів.

Посилання, яке стосується зазначеного вище аналізу є: Ка|адораїап, с. еї. аїЇ. Рпувіо|!

Сепотісв 2009, 37, 279.

Приклад 105

Аналіз іміквімоду

Комерційно доступний крем 5 90 іміквімоду (ІМО) (ЗМ РІагтасешіса!5) застосовується до задньої та правої частини вуха кожної експериментальної миші протягом двох днів підряд.

Контрольні миші обробляються аналогічно з допомогою комерційно доступним носія для крему.

Експериментальним мишам потім вводять інгібітори КОКУуї, та контрольним мишам - носій, протягом 4 днів. Товщину вуха вимірюють в усі дні цифровим мікрометром (Міїшоуо). Тканини, такі як вуха та селезінку, збирають на 5-й день для аналізу РНК. Проводять також вимірювання набрякання вуха та сироватки.

Посилання, які описують аспекти даного аналізу включають: Мап аег Гіїв5, Ї. еї аї. У. Іттипої. 2009, 182 (9), 5836-45; Мап ВеїІе, А.В. еї а). У Іттипої!. 2012, 188 (1), 462-9; Саї, М. еї а). Іттипну 2011, 35 (4), 596-610; Ранти, Р.А. еї аї. Іпі. У. Оегтацо!. 2006, 45 (12), 1464-5; Зміпаеї!, М/.В. еї аї.

РГо5 Опе 2011, 6 (4), е18266; та КоПег, А. еї аї. 9. Іттипої. 2012, 189 (9), 4612-20.

Приклад 106

І -23 Ін'єкційна модель запалення шкіри у мишей

В кожне вухо ВАЇВ/с мишей вводили ін'єкційно під шкіру кожен день 150 нг мишачого рекомбінантного 1-23 (еВіозсіепсе5) або РВ5З загальним об'ємом 25 мкл. Набряк вуха вимірювали в трьох повтореннях з використанням мікрометра (Міїшоуо) безпосередньо перед кожним 1-23 стимулюванням. На 14-й день мишей піддавали евтаназії та вуха збирали для вимірювання рівнів цитокінів, рівнів експресії гена та гістопаталогічної оцінки. Мишам вводили 3- 100 мг/кг в КОКС2 модулятора або носія один раз в день перорально протягом усього дослідження. Як альтернатива, КОКС2 модулятор наносили місцево один раз або два рази на день з використанням стандартного препарату (етанол:пропіленгліколь:диметилізосорбід.' дЇІМСО 38:30:15:15) в концентрації від 0,1 90 до 5,0 95.

Посилання, які описують аспекти даного аналізу, включають: Мигатоїо, К. еї аї. 5.

Рпагтасої. Ехр. ТНег. 2010, 335 (1), 23-31; Ейдтап, у). 5. еї аї. 9. Іпмеві. Оепта!йої. 2011, 131 (9), 1838-1844.

Приклад 107

Рентгено-структурний аналіз монокристалу 1-/(8-анти)-(5-аміно-1-метил-4-«трифлуорметил)- 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл|-3-азабіциклоїЇ3,2,1|окт-3-іл)-2-метилпропан-1-ону 1-(8-анти)-(5-аміно-1-метил-4-"-«трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл|-3- азабіцикло|3,2.1|окт-3-іл/.2-метилпропан-1-он отримують на стадії 11 прикладу 56. Кристал, прийнятний для рентгено-структурного аналізу отримували шляхом перекристалізації з етилацетату.

Збір даних проводився на дифрактометрі ВгиКкег АРЕХ при кімнатній температурі. Збір даних складався з омега та псі сканів.

Структура була вирішена прямими способами з використанням ЗНЕЇХ набору програмного забезпечення в просторовій групі Рг. Структура була згодом уточненою за способом повної матриці найменших квадратів. Всі не сгідрогенні атоми були виявлені та уточнені з використанням параметрів анізотропних зсувів.

Атоми гідрогену, розташовані на нітрогені були виявлені з карти Фур'є різниць та уточненні з обмеженою відстанню. Решту атомів гідрогену розташовували в розрахованих положеннях та давали коливатись на своїх атомах носіях. Остаточне уточнення включало параметри ізотропних зсувів для всіх атомів гідрогену.

Остаточний Е-індекс становив 6,6 95. Остаточна різниця Фур'є не виявила відсутності або невірної електронної щільності.

Фігура 1 є ОКТЕР зображення 1-(8-анти)-(5-аміно-1-метил-4-(трифлуорметил)-1 Н- піроло|2,3-ВІпіридин-3-іл|-3-азабіциклоїЇ3,21|окт-3-ілу-2-метилпропан-1-ону. Потрібні дані кристалу, збір даних та уточнення наведені в таблиці 3. Атомні координати, довжини зв'язків, кути між зв'язками, торсійні кути та параметри заміщення наведені в таблицях 4-7.

Таблиця З

Розміри елементарної комірки р-10,7277(3) А; 8-101,714(2)2. посіб уточнення . повноматричному наближенні по Б?

Продовження таблиці З

Остаточні індекси В (І»2сігма())

Таблиця 4

Атомні координати (х10") та еквівалентні параметри ізотропного зміщення (Агх103) для 1-((8- анти)-(5-аміно-1-метил-4-«(трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл|-3-азабіциклоїЇ3,2,1 |окт-

З-іл)у2-метилпропан-1-ону. Ц(екв.) визначається як одна третя сліду ортогоналізованного тензора ШІ ху 1117111 щев)

Таблиця 5

Продовження таблиці 5

Таблиця 6

Параметри анізотропного зміщення (Агх103) протягом 1-((8-анти)-(5-аміно-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл|-3-азабіциклоїЇ3,2,1|окт-3-іл)-2-метилпропан- 1- он. Показник фактору анізотропного зміщення приймає вигляд: -2пгатт ьо ва нка и) ги

Продовження таблиці 6

Таблиця 7

Програмне забезпечення та посилання. 5НЕЇХТІ., Мегвіоп 5.1, ВгиКег АХ5, 1997; РІ АТОМ,

А.Г. 5рек, у. Аррі. Стузі. 2003, 36, 7-13; МЕВСИНВУ, С.Г. Мастає, Р.В. Едіпдюп, Р. МеСаБбе, Е.

Ріасоск, О.Р. ЗПівїід5, К. Тауїог, М. Тоулег та 9. мап де 5ігеек, У. Аррі. Сгуві. 39, 453-457, 2006;

ОГЕХ2, ВоіІотапом, О.М.; Воші, Г.).; СДЕА, К.9.; Номага, 9У.А.К.; Ризсптапп, Н., (2009). У.

Аррі. Стузі., 42, 339-341; В.М МУ. Нооїї евї аї!. 9. Аррі. Стгуві. (2008). 41. 96-103; та Н.О. РіаскК, Асіа

Стузі. 1983, АЗ9, 867-881.

Приклад 108

Рентгено-структурний аналіз монокристалу (5)-трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-4- (трифлуорметил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилату (5)-трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-4-«трифлуорметил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл)-2,2- диметилпіперидин-1-карбоксилат є небажаним хіральним продуктом зі стадії 1 прикладу 49.

Кристал, прийнятний для рентгено-структурного аналізу (пластинка з розмірами 0,4 Х 0,36 х 0,48 мм") був вибраним з об'єму матеріалу шляхом застосування поляризуючого мікроскопу.

Кристал встановлювали на МіТесбсептМ кріплення з мінеральною олію, та дані щодо дифракції (псі- та омега-скани) збирали при 100 К на дифрактометрі ВгиКег АХ5-Х8 Каппа, з'єднаного з детектором АРЕХ2 ССО з випромінюванням СиКа (А-1,54178 А) з ІНБ5 мікроджерела. Дані відновлення здійснювали з програмним забезпеченням ЗАЇМТ (ВгиКег (2011). БАІМТ, ВгиКег-АХ5 Іпс., Мадізоп, УМі5сопвіп, ОБА) та напівімперичну корекцію абсорбції грунтуючись на еквівалентах здійснювали з програмним забезпеченням 5ЗАВБАВЗ5 (ЗПеїйгіскК, о.

М., (2009). БАСАВ5, Опімегойу ої сбНіпдеп, Сегтапу).

Структура була вирішена прямими способами з використанням 5НЕГЇХ набору програмного забезпечення (Зпеїагіск, с. М., (2014). ЗНЕГХТ, Опімегейу ої соціпдеп, Сегтапу) в просторовій групі Р21, одна цільова молекула на асиметричну одиницю. Структура була згодом уточненою по відношенню до Е? по даним з ЗНЕГЇХІ (5ПпеїдгіскК, 5. М., Асіа Стувзі. 2008, Аб4, 112-122) З використанням встановлених способів уточнення. Всі не гідрогенні атоми були виявлені та уточнені з використанням параметрів анізотропних зсувів.

Все вуглецевий палітуркою атоми водню були поміщені в геометричний розрахованих положеннях того рафінованих, застосовуючи ходову модель при обмеженні їх ШІ5О до 1,2 рази

МСЕ атомів, до яких вони зв'язуються (в 1,5 рази для груп) мітили. Координати для атомів водню на азоті були взяті з синтезу різниці Фур'є. Ці атоми водню були згодом уточнені піввільно з допомогою М-Н дистанційних обмежень (цільового значення 0,91 (2) А), в той же час стримуючи їх ШІ5О 1,2 рази МСЕ відповідного атома азоту.

Всі атоми гідрогену, зв'язані з карбоном розташовували в геометрично розраховані положення та уточнювали, застосовуючи модель коливань при обмеженні їх Осо до 1,2 раза

Мекв. атомів, з якими вони зв'язані (1,5 рази для метильних груп). Координати атомів гідрогену на нітрогені взяті з різниці Фур'є синтезу. Дані атоми гідрогену були згодом уточнені напіввільно з допомогою обмеження М-Н відстані (цільове значення 0,91(2) А) в той же час обмежуючи їх Шо до в 1,2 рази екв. відповідного атому нітрогену.

Фігура 2 є ОКТЕР зображення (5)-трет-бутил 4-(5-аміно-1-метил-4-(трифлуорметил)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилату. Потрібні дані кристалу, збір даних та уточнення наведені в таблиці 8. Параметри зв'язку гідрогену (А та") показані в таблиці 9. Атомні координати, довжини зв'язків, кути між зв'язками, торсійні кути та параметри заміщення наведені в таблицях 10-13. Дані дифракції свідчать про значне аномальний сигнал, та абсолютна структура може бути з упевненістю встановлена. Конфігурації хірального атому карбону С10 є 5.

Таблиця 8

Дані щодо кристалу та уточнення структури для 4-(5-аміно-1-метил- 4-(метил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилату

Продовження таблиці 8

Розміри елементарної комірки Ь - 7,1039(2) А; В- 91,1941(1237. посіб уточнення й повноматричному наближенні по 2

Остаточні індекси В (І»2сігма())

Таблиця 9

Парметри гідрогенового зв'язку для 4-(5-аміно-1-метил- 4-(метил)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилат (А та"

Симетричні трансформації, використовувані для генерування еквівалентних атомів:

Я -х-3у-1/2,-241 2 х,ун1,2

Таблиця 10

Атомні координати (х107) та еквівалентні параметри ізотропного зміщення (Агх 103) для 4-(5- аміно-1-метил-4-(метил)-1 Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилату.

Ц(екв.) визначається як одна третя сліду ортогоналізованного тензора Її

ПИ НИЗИН ПОЛОН ПОЛУ Я

Продовження таблиці 10

Таблиця 11

Довжини зв'язку |АЇ та кути Г'| для 4-(5- аміно-1-метил-4-(метил)-1Н-піроло(|2,3-

Б|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин- 1- карбоксилату меунев) мус

М(2)-С(в) мус) м(вусо)

ШЕиеТ махост

Ма)-сИ2)

М(а)-с(14) с()-с(2) сиуУнО) с(2у-с(3) сів)

сауни. 17117089 спунив 317089 спгунагх 33170897 спгунаху 317089 спзуназ 317059 спзуниз 31711089 с(21)-6(18)-С(19) о(2)-С(18)-С(20) с(21)-6(18)-С(20) с(19)-С(18)-С(20)

С(18)-С(19)-Н(Т9А) с(18)-6(19)-Н(198)

НИ9А)-С(19)-Н(ТОВ)

С(18)-С(19)-Н(Т9С)

НИ еА)-С(19)-Н(19С) ниев)-с(19)-Н(9С)

С(18)-С(20)-Н(2ОА)

С(18)-С(20)-Н(20В)

Н(год)-С(20)-Н(2ОВ) с(18)-С(20)-Н(20С)

Н(год)-С(20)-Н(20С) н(гов)-с(20)-Н(20С)

С(18)-С(21)-НІ2ТА) с(18)-с(21)-Н(21В) нетА)-С(21)-Н(1В)

С(18)-с(21)-Н(21С) нгтА)-С(21)-Н(21С) не1в)-с(21)-НІг1с)

Таблиця 12

Параметри анізотропного зміщення (А2х103) для 4-(5-аміно-1-метил-4-(метил)-1Н-піроло|2,3-

БІпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилату. Показник фактору анізотропного зміщення приймає вигляд: -2п7(п2атгуупти.. о Кави) пяти г

Продовження таблиці 12

Таблиця 13

Координати гідрогену (х107) та параметри ізотропного зміщення (Аг х 103) для 4-(5-аміно-1- метил-4-(метил)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-3-іл)-2,2-диметилпіперидин-1-карбоксилату 17700031: | сю

Програмне забезпечення та посилання. 5НЕЇХТІ., Мегвіоп 5,1, ВгикКег АХ5, 1997; РІ АТОМ,

А. брек, У. Аррі. Стуві. 2003, 36, 7-13; МЕВСИВУ, С.Р. Мастгає, Р.В. Едіпдюп, Р. МеСабе, Е.

Ріасоск, с.Р. ЗПівід5, К. Тауїог, М. Тоулег та 9. мап де 5ігеек, 9. Аррі. Стгуві. 39, 453-457, 2006;

Аррі. Стгуві., 42, 339-341; А.М/.МУ. Нооїї єї а. У. Аррі. Стуві. (2008). 41. 96-103; та Н.О. Ріаск, Асіа

Стузі. 1983, АЗ9, 867-881.

ВКЛЮЧЕННЯ ПОСИЛАННЯ

Всі публікації, патенти та патентні заявки, зазначені в даному описі, включені в даний документ у вигляді посилання в тій же мірі, як якби кожна окрема публікація, патент або заявка на патент була самостійно та окремо вказана, щоб бути включено як посилання.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули І: У ; х ДК І) що дн я В або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій У є-СЕз; Х є феніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -СНз, -«СН»СНз, -СН2ОН, -ОН, -ОСН», -5СН»5, - ОоСНоСнН», - 4 ОСНСНоОН, -ОСНСНоОСН 5, -Е, -СІ, -Вг та -СМ; В' є -СНз або -СНеСН»; сіні й М КУ я и з Сж- і : м-ї м-ї і м-й Я рдрК я ки ре і 2 я "дз МІ є ; ; або ; кожен необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма -СНз; та В є (С:-Св)алкіл, (Сз-С:іо)циклоалкіл, феніл, тетрагідротіофеніл, тієтаніл або інданіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -НЕ, -СІ, -Вг, -ОН, (Сі-Сз)алкілу, (С1- Сз)галогеналкілу та (Сз-С:о)циклоалкілу.

2. Сполука формули І: У Й чу З Її з Мк в І або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій У є -СНз або -СЕз; Х є феніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -СНз, -«СН»СНз, -СН2ОН, -ОН, -ОСН», -5СН»5, - ОоСНоСнН», - 4 ОСНСНоОН, -ОСНСНоОСН 5, -Е, -СІ, -Вг та -СМ; В' є -СНз або -СНоСН:.; -- о 4 й їй с М є й , необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма - СН»; та В є (Сі-Св)алкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, феніл, тетрагідротіофеніл, тіетаніл або інданіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -ОН, (Сі-Сз)алкілу, (С1- Сз)галогеналкілу та (Сз-С:о)циклоалкілу.

3. Сполука формули І:

М ке з М. дей с 4 т М. Ван У Е З КВ: к скін Кк -х щи М ха я І або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій У є-СНз або -СЕз; Х є феніл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -СНз, -«СН»СНз, -СН2ОН, -ОН, -ОСН», -5СН»5, - ОоСНоСнН:», - Р СННноОН, -ОСН.СНоОСН 5, -Е, -СІ, -Вг та -СМ; В' є -СНз або -СНоСН:; ж / Р М- Ко- в М є та В є (Сі-Св)алкіл, (Сз-Сіо)циклоалкіл, феніл, тетрагідротіофеніл, тіетаніл або інданіл, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними для кожного випадку з групи, яка складається з -Е, -СІ, -Вг, -ОН, (Сі-Сз)алкілу, (С1- Сз)галогеналкілу та (Сз-С:о)циклоалкілу.

4. Сполука, вибрана з групи, що складається з ех тя а и с-4 М х У ий М уко М вка М ІН -ї | -М РО ДУ | 7 Ой К вк, он клі Би кож ї 1 Н ї Яся Н а пре т зу н ДІ Яр а ша я а ох Ко Є ек, М Кк -К в явну сх с й г Ор ши ша шт "М ї з Го Г8) за "М у ; у ; у й ч; ; і Уж, Що Н шо ЧИ ч ом тую я щ І ви . ак ! вк

1. : і сні | ан КІМ ;, . пре З н е и щи / С н кн чи, - ІЙ | н К и Ї НІ і щ у 4 ; і С а ер и с ще р Ін: ге ща; іо З М а Ше що за т і ; / Ху ; у То пеню, - ї ко в уко м о НІ ЯМ, ЩІ -М НІ -М ке | У: | НУ 4 Ще й У Я рес Ка х й Ко рда Ше й х - СТ вн "м й Її "НИ Ми и и ши І і Н ! ! ІН і а УМ зр б шкі мнения «М де нив Сюди ше шк Бей ї. Ї З у йо ее ї т хе зу 7 я У Не -е М ве М Го. ШЕ М т х , Е х х / / / сне й ше мч - уко м чено жо -М її --М с М і. ї М. | Е Н й: й Н ГРОМ У р кв й Сід вк, они с Ж СА в й щи що. ех ек ше га ситу шк Ше й й ср ПИ ше: ШИ що: щі й Га) С о зу ері о вет М о, У, о, тенет, й як С с / 00 / 0 - жо Й цу ї у Ї -В Но М й Я! г і Ох ІЙ ви Ї кові я КЕ як й а чи Щі Фон Сн ож бр М Ов щи чу сі Кл Бек р ТЕ ту М т Ну Н 2 и Н У Ц мА с с яко й о ан ЕФ. вУтсани пою М ЗВ а , Кола : гаї і і у» я Ка мк, р тА но . ( о Її н за їх "уко М щ- ! ке, -М ІВ я М вві | вв | ви ей и я ЩИ, шйнн КА чи а чи ша шша ЩІ, С й а ве сх Ме мес и ки и рн, ЩІ: І І 2) Десант 0 зрк ОК мс й Х Н ї з і: х - / й ; т ш-й ши (7 7 "І " уко н уко » І: у й її -- | А Еш З Еш. У Щ е Й Е С / и ей х 4 й ви М Н Й В: н я ши шк ШИ й І н м і ' | / Б Ї А. А Я во ї Ж я зх. й им М в роя й, о рр ши: хитрі Кук дн о зд хі о я М х М М х | х ' х ,

С ; : ; ей 7 Кен / Її й м У м шк і во ІВ и М Я-К, с Ка і и | Е КЕ Е Н У Ц Е в Е 7 Що яри Ковш т Зр ре с сЯ Мов ше ши І ше ще ши; | ГГ (9 к. ГТ М о ні що Га я мк 1 Й х ' х н ую мак «у « 5 -4 ха А. вн Же За Ге й се М і то ї Н Й Н ЩІ --М Ї -т ЇЇ кою шах " ї з / у; х її Кі одн вв Б / о че Кк Те я ї ве БоиВ х шк й т НИ ШИ як бно ши ш ДИ ШИ Я и Я ше ще о зв М а зи М о "М х « Х Н і х Кона і й Ка 5 її. Б щк яке о, ря о. 4 н уко М ) т М й Бач ! А, ї соя ї М Ен 5 І Ек й МК; ря КЕ що х ші я - ше К 4 ее а ОАЄ ча

Ж. ЩО щІ шов, ее й оц М и я нки ни че вх р ОК Око ОК яні М М М Кк АН зе Й - ; У ден у «і ГИ о / я ні М рт о, й й 5) ї о » ях н жи ! Е Па і | я ; вік в і і ; з Е и » неї З и У де і щі 4 шт г. і й я К; зи ри З ит Я жи Мн и ет я ни Ми г КО не ши пурй З Ко ишккі а еденеи ОН Те ММ - н уко о Зуео І Е М 7 У / Й ще В М, ї --М / І і з ЇЇ Її У дих вч в ЧИ ее ки І Ск сі о их ту Кї "г бе зи й нн Ходих шия сти аж й поети м ак ій ш і з- з ше о. і 9, і шо і н У н У М У ! | и ь | | Го і ! | ту ЕЙ і / а. Є і ; ік і І; пе ; М ний ї Я Я я | н у і -К . | У с К М. р. 4 беж, шо 0 Х 4 - з хе щі У м Кий я м Г У (у Ко з Кн Б кт х А а , ША ЩО і - ший о М пк чу? н о ше М у х У , х У Я й ч о, ї «М ц ше м Мк У А ї НМ с я с М т 5 Ї З . і І гав Кк й т й Н Н Кк; 23 Н Н щ- Гоян 1 т шк ши и ШИ; і ше

ІН . І. і З ке К / З как ва А бер ко уж, -х о Хе чи зи ЗУ хо СЯ и , ву ке; єв. и з Мі "Ме ти ЗЕ "М І: У ї : х : шо в Н мае я гне; - о у 5 я М Го шк -й | тя і г НИ ще кі Я ет АК Ок з ц | не Що - в ЇЇ т | у- нан ре М й НН ЧАК а у леткі (9) звис я Кт М т ; а я у. у, ; шк ден лий пи о З ї В, т и нд що. х дк ре Но я ІВ я М шо, де о ); р ( і; я їй ? п і с ей т й КИ "г зи У дей соди оку х і! це щі а с в ї. Ж. що у а ми т х і т ї ї Й я ць шк Ка ще х «Ко о, В и тя о, їх ях 3. т СКУ а в Ба А й Ї Є 1 Го і і, їтї М ї "ТМ У ше ЧИ, ек. ЧНО; до» Су Б щя Св Св дих те в лоту Ба ди пд он Ме мк ак -ї о. Її оц І. й я. ? ЕІ в й 7 М В і ж з т х « с Ге) кох М Ба | о, і ії - м ія я ІВ -К дат що, р і / «кА Су х Їж - Кий КК а ї Її г в: зд І тори 7 ш й М Го з мМ Х х ІЗ т ; о - "дк: У, ї М у А ї У / й | ки А Еш: же БАК 7 в : че; й й ТЯ буря ве Н Ї со М, не Щ У Зони КІ й р НУ й й їЇ р» ж Гей поні і (9 ко гтш сх М ї Ах 1 ка --

К. іч о че м о ду Ї - ї шо Бк ве с Й; ви і ? а Т рн Оу Н І нні ро и щи Сі вні ми ши ех ли ше а їх й м х ,

о ит о и В ий М Ка іо М, її --к, І 7 5 і г дм в г Ак х / є | Н | і г ха та я | Б я Ошту ок зи х пак як си це М. кі І, І даті ї ав чі я М " "М М ат ТУ я, - Мк Мк м й -О М Я ро м . ко І г у, Ї тео М І - М, Н Е ї Ї ва У пк ся і Боже | й Що кі щи С ні 7 во рам й г Шен З г ч Зк - Бе беру з тори У о - « що (о о пса ГхЯ а КМ мих ї й х і: , й ї Є ет Га) Н Хід, вчи: дян ї МУК я що ух 7 й - і ЕЕ я М і ро Н і ; с ; І н : г з ; Є й ет | К М С ві Й в і г он І" - се Му пеки М нт лий Зоя шко М вся че Де ря М. ох Ї срср еура

З. б мМ Ев- ко щ М ро . Щи гі х : х я х : с Щі / м уко М ї ей н : "о їв -5 М і. тем, І -- КМ Кей : вні З | БОЇ»

- к.е 7 дин ДОК ; ке я ДА Ко І бу Сн я ши Ов - Я АЖ я «факт сд ре М. році ше Кк 5 ре во тр шив; стро ши щи ж ще ач зі ді З зді в зд В х х х 3 х ї й : з - Га) - і СЯ Ж пен . ; а: ї В; ї То Щі пере М й Ши М | --М Н / і Н ? І у як, і іх / ний | ; / ре ня й ) і : | а г Не нт вин м ін щ ї й шия / С М тк, шніх дей Брю, КУ Кв ї рр срср трУ етррг і 4 явний з ой у Га У жінки о нт М о ши М 9) зф М , , ; х ; 7 і м | уко ч уко ! --й і три І М, : З я ие - й ще рев ; ше С ри й А 4 КД. ве В о в м" -х гу Го - м -М У, КО,

ТУ, но ІЙ г і і з - о й о У Кл Ай ня х х Как 7 с у М ї і ій пери ї т М ІВ що Ї г | ій у яв г) в і шк є ; чи са джин С ві / Я кі | ві Ї а о и НИ ди Я он ли а КК, ши ше Ши Ше ії ши и й й Гчй о зем а в ем х : Х 1 х Н Щ7:шь У / ї нав) / пев, не в зр М --О М уко її зей ЩІ -М І -М І» соєву бо кін у я ШИ кто з У Мая з кА шева Сбор о сли Ж Ж ля ва Ї кожи М олн рн и оф Че рр й ту тру о Ї вв Х о Г вав я Та І й Я о М К К М М че 4 з м ко н ей в Турко ї -М НІ -В ів Кк Е дак | ви їй

А. й ай су як "р бий чи ри ве хх ), ЩО, Ст (Я в» и й т У рих з т ГУ Ма Ки ру и че х Мекку о МИ Кк о г М (93 т М Н З ї 7 ех стей вовк | ще | т де ще " ; х Її маше т -й ра - / Фе н Т У, кі 7 ТЛ ві й ух ри чі жк зр» ве ту ж І и У лют М ча Її З У 1 Н їх і Й р М о. ЦІ о зи М а Еш їй Щ ти т, ЕЕ я Оз Е Н М ик ц "й Х ря і ра з т і р Е Н : / З ре - і бить і Я ков ; ; и; шен й Мій зе я М йно КЕ її М вин Ще п Ми Ж ЕН -4 й ; і «нн й я і р й о чаї о З - М о ек що ' Н з Й Н ей т 57 6/7 ее я с ЧИ у ї А і і Я- І: М, | лк І ї з ке ц / ве / Ша ля -ї п в ни шо Т- З Н і з ОО в мч ч к "щ М їх У х Е Е ЕЕ о КЕ о буде а х ї Я зх ій

М «. вич М - У х М - У. Є шт, С ? як й Н ро де « Я / св Сук ши З ваш ві и зу Уч У Бе ше ше 5 МИ я з г : ГО хо жЕ й меди я щен о К Гхшй ж М ІФ а. М ся М с М к Е о пр Зі М що ря М «. А, Ї -р- ! М, : що; вві ях Я й й дитя в й ч І Ж х сл Шк па Ме ст пиши ше ши ІФ М а мі о з. а і би О, 4 М п М я-и М т, Ії ож --М | --М га Х я я су бно сб) кі зов пд Мои Ж неси м фе нео: пре тю а; ІВ) с ші (в) сл М т В зм щі с: туя І що / ння оо ит і х трго М ги м уко ! --В Щ -М ! -- М І у ! гу | г од ее ронья « - роса х Н ше ні і щ , н хе кі - са нь фс ср би М коди нн Жити тоди Мк и Ву ет ми и; КОС се. Ко слу до Ен І зд в о зді М ГВ к (Я ' і 4 ,

; . о СЕ Н ще чи ше м І ро М ме н уко її -й ї: ко і Я о і У лах С / й М - З Міні ставя й шк сей м плен - зу в й рий Гі віх щи ши ши що, 1 ва кан -х и тр 7 ту, ук ше У ; НИ, Я я Ї ек Ка! свй щі Щ Го шк о вия "М х : У , М я о Ї Ко і т - З шт вч; С ної Жодних М. ра вена ше щи;

І9). зщ ед х та їх фармацевтично прийнятних солей. ик я М "уко . Е М р ой хі щи шт зни ня ши ши фі; о ша М

5. Сполука за п. 1 формули або її фармацевтично прийнятна сіль. Н Ї М уко Ц --В нки чи, і

( я. ря Ж щі ши ши; о ск

6. Сполука формули або її фармацевтично прийнятна сіль. Н М уко І о і ; Є і 2 всевв а ее М дннй Й Ї н о, у т ее ще ші: о а "М ї

7. Сполука за п. 1 формули або її фармацевтично прийнятна сіль.

8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-3, або її фармацевтично прийнятну сіль, змішану з фармацевтично прийнятним носієм, ексципієнтом або розріджувачем.

6) их «у - СМ -- і У ЩІ Н - - Ї - «М. ак І а че М

9. Сполука формули або її фармацевтично прийнятна сіль. й о с і - Кай що

ОК. сх м ; З сть М, В се її св КЕ С Си пе - Аа ооо ї В яз Ж с і ЧЕ Б - х ще ОК еВ Й - що в ши за се їх пз ох ха шк й : ща Щ м її СІМ за х.

Фіг. 1