CN106715416B - Rorc2的甲基及三氟甲基取代的吡咯并吡啶调节剂及其使用方法 - Google Patents

Rorc2的甲基及三氟甲基取代的吡咯并吡啶调节剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供甲基及三氟甲基取代的吡咯并吡啶、其药物组合物、在受试者中调节RORγ活性和/或降低IL‑17量的方法、及使用这样的吡咯并吡啶和其药物组合物治疗各种医学障碍的方法。

Description

RORC2的甲基及三氟甲基取代的吡咯并吡啶调节剂及其使用 方法
【发明背景】
类视色素相关性孤儿受体(ROR)经报导在许多生物过程中具有重要的作用。涉及各类视色素相关性孤儿受体RORα、RORβ及RORγ的每一个的科学研究已在文献中说明。在此领域中的持续研究受到开发治疗与类视色素相关性孤儿受体活性关联的医学障碍的新治疗剂的前途的激励。
RORγ经报导在各种组织比如胸腺、肾、肝、肌肉和某些脂肪组织中以高浓度表达。已经证实RORγ的两种异型体，称为γ1和γ2(还称为RORγt)。经报导，γ2异型体的表达出现在例如双阳性(double-positive)胸腺细胞中。期望能够调节RORyt活性的化合物，以提供治疗多重性医学障碍，包括免疫和发炎性障碍的治疗益处。
许多免疫和发炎性障碍持续折磨全世界数百万的患者。在治疗这些疾病方面已经取得了显著进展。然而，目前的疗法由于例如不利的副作用或不足的功效而未对所有的患者提供满意的结果。免疫和发炎性障碍的治疗取决于特定的医学障碍而改变，且常牵涉使用免疫抑制药物。手术(例如，脾切除术)、血浆清除术或辐射可用于某些病例中。
一种需要更好的疗法的示例的免疫性障碍为银屑病。银屑病是由T细胞-介导的免疫性疾病，其影响约2％至3％的成人且对患有此障碍的患者的生活质量有实质上的不利影响。由银屑病引起的斑块可令人痛苦且视觉上无吸引力。已开发尝试治疗银屑病的各种疗法。然而，银屑病的传统疗法常常有毒性副作用。因此，存在对于银屑病以及其他免疫和发炎性障碍改善的治疗的需求。
【发明内容】
本发明提供化合物、药物组合物、在受试者中抑制RORγ活性和/或降低IL-17量的方法、及使用这样的化合物治疗各种医学障碍的方法。特别地，本发明的一个方面涉及由式I代表的化合物：
及其药学上可接受的盐、药学上活性代谢物、药学上可接受的前药及药学上可接受的溶剂合物；其中R1、X、Y和W是如发明详述中所定义。
本发明的另一方面提供治疗患有医学障碍的受试者的方法。该方法包含向受试者给药治疗有效量的如发明详述中描述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。很多障碍可使用本文所述的化合物治疗。例如，本文所述的化合物可用于治疗免疫性障碍或发炎性障碍，比如类风湿性关节炎、银屑病、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、克罗恩(Crohn)氏病、发炎性肠病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、口炎性腹泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘、表皮增生和本文所述的其他医学障碍。
【附图说明】
图1为1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮的X-射线晶体结构(ORTEP图形)。
图2为(S)-4-(5-氨基-1-甲基-4-(甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的X-射线晶体结构(ORTEP图形)。三个分子内C—H…O氢键是以细虚线绘制。
【发明详述】
本发明提供化合物、药物组合物、在受试者中调节RORγ活性和/或降低降低IL-17量的方法、及所述化合物和药物组合物的治疗用途。本发明的实施是使用有机化学、药理学、分子生物学(包括重组体技术)、细胞生物学、生物化学及免疫学的常规技术，除非另有指明。这样的技术在文献中解释，比如在"Comprehensive Organic Synthesis"(B.M.Trost&I.Fleming于1991-1992年编辑)；"Handbook of experimental immunology"(D.M.Weir&C.C.Blackwell编辑)；"Current protocols in molecular biology"(F.M.Ausubel等人于1987年编辑且定期更新)；及"Current protocols in immunology"(J.E.Coligan等人于1991年编辑)中，将每篇以其全文并入本文以供参考。
本发明的各种方面在以下章节中提出；然而，在一个特定章节中所述的本发明的方面不受限于任何特定的章节。进一步，当变量没有伴随定义时，则由先前定义的变量统制。
应理解前述的一般说明及以下的发明详述仅为示例及解释，并非限制所要求保护的任何主题。在本申请中，单数的使用包括复数，除非另有其他具体的陈述。必须指出如说明书及所附权利要求中所用的单数形式〝a〞、〝an〞及〝the〞包括复数个指示物，除非在上下文另有其他明确的陈述。在本申请中，〝或〞的使用意指〝和/或〞，除非另有其他陈述。此外，术语〝包括(including)〞以及其他形式(比如〝包括(include)〞、〝包括(includes)〞和〝包括(included)〞)的使用不具限制性。
应理解本文所述的方法及组合物不限于本文所述的特定方法、规程、细胞系、组成及试剂且因此可能不同。还应理解本文所用的术语仅以说明特定的实施方式为目的，并不意欲限制本文所述的方法及组合物的范围，该范围仅受到所附权利要求的限制。
本文所述的所有出版物及专利是用于说明和公开的目的而以其全文并入本文作为参考，例如在出版物中所述的组成及方法，其可能与本文所述的方法、组合物及化合物结合使用。
化学名称、通用名称及化学结构可互换地使用以说明相同的结构。如果使用化学结构和化学名称两者表示化学化合物且在结构与名称之间存在歧义时，则以结构优先。
定义
〝ROR〞代表视黄酸受体相关性孤儿受体。有三种形式的ROR：ROR-α、-β和-γ，且各自是以单独的基因编码(分别为RORA、RORB和RORC)。有两种亚型的RORC：1和2。亚型2还称为〝t〞。人类RORC基因还称为TOR、RORG、RZRG、NRIF3和RZR-γ。人类蛋白质RORC还称为核受体ROR-γ、核受体RZR-γ、视黄酸结合受体γ、类视色素相关性孤儿受体γ、RAR相关性孤儿受体C，异型体a、RAR相关性孤儿核受体变型2、核受体亚科1群组F成员3。如本文所使用的〝RORγ〞及〝RORC2〞可互换地使用，其是指来自RORC亚型2基因的蛋白质。
如本文所使用的术语〝调节剂〞是指改变分子活性的化合物。例如，调节剂可引起分子的某些活性的量值比调节剂不存在下的活性量值增加或降低。在某些实施方式中，调节剂为降低分子的一或多种活性量值的抑制剂。在某些实施方式中，抑制剂完全阻止分子的一或多种活性。在某些实施方式中，调节剂为增加分子的至少一种活性量值的活化剂。在某些实施方式中，调节剂的存在产生在调节剂不存在下不会出现的活性。
术语〝烷基〞是指自饱和直(即非支链)或分支碳链(或碳)或其组合除去氢而获得的取代基，其具有指明的碳原子数目(即C1-C6意指1至6个碳)。烷基取代基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。
术语〝卤代烷基〞为其中在烷基上的至少一个氢被卤素原子替代的烷基。在其中两个或多个氢原子被卤素原子替代的某些实施方式中，卤素原子彼此全都相同。在其中两个或多个氢原子被卤素原子替代的其他实施方式中，卤素原子不是彼此全都相同。
术语〝环烷基〞是指通过自具有指明的碳原子数目(即C3-C8意指3至8个碳)的饱和碳环移除氢原子所获得的取代基。环烷基是指以下两种：单环饱和碳环的基团，比如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及2或3个环呈桥联、稠合或螺型饱和碳环的基团，比如双环[4.2.0]辛烷和十氢萘基。
本说明书可互换地使用术语〝取代基〞、〝基(radical)〞及〝基团(group)〞。
如果取代基的基团被统一描述为任选地被取代基列表中的一或多种取代，则该基团可包括：(1)不可取代的取代基；(2)可取代的取代基，其未被任选的取代基取代；和/或(3)可取代的取代基，其被任选的取代基中的一或多种取代。
如果取代基经说明而使得其〝可被取代〞或经说明为被至多特定数目的非氢取代基“任选地取代”，则该取代基可以(1)未被取代；或(2)被至多该特定数目的非氢取代基取代、或在该取代基上至多最大数目的可取代位置被取代，取较小的。因此，例如如果取代基经说明为任选地被至多3个非氢取代基取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任何杂芳基可任选地被至多仅与杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢取代基取代。用于例证的四唑基(其仅具有一个可取代位置)可任选地被至多一个非氢取代基取代。用于进一步例证，如果氨基氮经说明为任选地被至多2个非氢取代基取代，假设氨基氮为伯氮，则该氮任选地被至多2个非氢取代基取代，而假设氨基氮为仲氮，则该氨基氮任选地被至多仅1个非氢取代基取代。
如本文所使用的式I化合物可称为〝本发明化合物〞。这样的术语还被定义以包括式I的所有形式，包括其水合物、溶剂合物、异构体、结晶和非结晶形式、同晶型体、多晶型物及代谢物。例如，式I化合物及其药学上可接受的盐可以非溶剂化及溶剂化形式存在。当紧密地结合溶剂或水时，则复合物具有与湿度无关的明确界定的化学计量。然而，当微弱地结合溶剂或水时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中，则水/溶剂含量将取决于湿度及干燥条件而定。在这样的情况下，以非化学计量为准。
本文所公开的化合物的〝代谢物〞为化合物代谢时所形成的该化合物的衍生物。术语〝活性代谢物〞是指化合物代谢时所形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用的术语〝经代谢(metabolized)〞是指使特定物质经有机体改变的过程的总和(包括但不限于水解反应及由酶催化的反应，比如氧化反应)。因此，酶可使化合物产生特定的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化及还原反应，而二磷酸尿苷葡糖醛酸转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移为芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游离硫氢基。其他涉及代谢的信息可从ThePharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition,McGraw-Hill(1996)获得。本文所公开的化合物的代谢物可通过将化合物向宿主给药并分析宿主的组织样品鉴别；或通过用肝细胞在体外培育化合物并分析得到的化合物鉴别。两种方法均为本本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程而形成且相当于对应的含羟基化合物。在一些实施方式中，将化合物代谢成药理活性代谢物。
在一些实施方式中，可将本文所述的化合物制备成前药。〝前药〞是指在内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为其在一些情形下可比母体药物更容易给药。前药可例如通过经口给药是生物可利用的，而母体药物则不行。前药在药物组合物中还可具有超越母体药物的改进的溶解度。前药的实例可为而不限于以酯(〝前药〞)给药的本文所述的化合物，以促进跨越细胞膜的传输，其中水溶解度在此处不利于移动性，但是一旦在细胞内，其中水溶解度在此处是有利的，其接着经代谢水解成羧酸，活性实体。前药的另一实例可为与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中肽代谢以显露活性部分。在某些实施方式中，前药经过体内给药时化学转化成化合物的生物、药物或治疗活性形式。在某些实施方式中，前药是通过一或多个步骤或过程而经酶代谢成化合物的生物、药物或治疗活性形式。为了制备前药，将药物活性化合物修饰，使得在体内给药时再产生活性化合物。前药可经设计以改变药物的代谢稳定性或输送特征、遮蔽副作用或毒性、改善药物气味或改变药物的其他特征或性质。一旦已知药物活性化合物，本领域技术人员可借助于体内药效学过程及药物代谢的知识而设计化合物的前药。(参见例如Nogrady的(1985)Medicinal Chemistry ABiochemical Approach,Oxford University Press,New York,pages 388-392；Silverman的(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,pages352-401；Saulnier等人的(1994),Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,Vol.4,p.1985)。
本文所述的化合物的前药形式包括在权利要求的范围内，其中前药是在体内代谢以产生如本文所提出的衍生物。在一些例子中，一些本文所述的化合物可以是另一衍生物或活性化合物的前药。
前药常常是有用的，因为其可在一些情形下比母体药物更容易给药。前药可例如通过经口给药是生物可利用的，而母体药物则不行。前药在药物组合物中还可具有超越母体药物的改善的溶解度。前药可经设计为可逆式药物衍生物，用作为增强药物输送至位置特异性组织的改性剂。在一些实施方式中，前药的设计增加有效的水溶解度。参见例如Fedorak等人的Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人的Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人的Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard的Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人的Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人的J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of theA.C.S.Symposium Series；及Edward B.Roche的Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，全部以其全文并入本文中。
本发明化合物可具有不对称碳原子。本发明化合物的碳-碳键在本文可使用实线、实楔形或虚楔形描述。用于描述连至不对称碳原子的键的实线意指包括在该碳原子上所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、消旋混合物等等)。用于描述连至不对称碳原子的键的实或虚楔形意指仅有意包括所示的立体异构体。有可能使本发明化合物可含有一个以上的不对称碳原子。在那些化合物中，用于描述连至不对称碳原子的键的实线意指有意包括所有可能的立体异构体。例如，意欲使本发明化合物可以对映异构体和非对映异构体或其消旋物及混合物存在，除非另有其他陈述。用于描述连至本发明化合物中的一或多个不对称碳原子的键的实线及用于描述连至相同化合物中的其他不对称碳原子的键的实或虚楔形意指有非对映异构体的混合物的存在。
本发明化合物的立体异构体包括本发明化合物顺式和反式异构体、光学异构体比如R和S对映异构体和非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体及互变异构体，包括展现一种类型以上的异构现象的化合物；及其混合物(比如外消旋物和非对映异构体对)。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子具有旋光性，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或消旋性，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
当任何消旋物结晶时，则可能有两种不同类型的晶体。第一类型为上文述及的消旋化合物(真正的消旋物)，其中产生一种含有等摩尔量的两种对映异构体的均质形式的晶体。第二类型为消旋混合物或晶团，其中产生两种具有等摩尔量的晶体形式，各包含单一对映异构体。
本发明还包括经同位素标记的化合物，其与那些在本文以式I所记载的相同，但事实上将一或多个原子用具有与经常在自然中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，比如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些经同位素标记的式I化合物例如，那些并入放射活性同位素比如3H和14O的化合物，可用于药物和/或基质组织分布测定中。氚化，即3H，及碳-14，即14C，同位素是以其容易制备及可检测性而特别优选。进一步，用较重的同位素比如氘，即2H，取代可由于更高的代谢稳定性而得到某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量要求，并因此在一些环境中可能优选。经同位素标记的本发明化合物通常可通过用经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂，通过实施在下文流程中和/或示例中所公开的程序来制备。
本发明化合物可以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用。取决于特定化合物，化合物的盐可以是有利的，由于该盐的一或多种物理性质，比如在不同温度及湿度下的提高的药物稳定性，或在水或油中的希望的溶解度。在一些例子中，化合物的盐还可用作为分离、纯化和/或拆分化合物的助剂。
在意欲向患者给药盐时(与例如在体外使用的情形相反)，该盐优选为药学上可接受的。术语〝药学上可接受的盐〞是指通过将式I化合物与酸或碱组合制备的盐，该酸的阴离子或该碱的阳离子通常被视为适合于人类消耗。药学上可接受的盐特别用作为本发明方法的产物，因为其相对于母体化合物具有更大的水溶解度。在医学中使用的本发明化合物的盐是无毒的〝药学上可接受的盐〞。包含在术语〝药学上可接受的盐〞内的盐是指通常通过将游离碱与适合的有机酸或无机酸反应制备的本发明化合物的无毒性盐。
本发明化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐在可能时包括那些自下列的酸所衍生的盐，比如：无机酸，比如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸；及有机酸，比如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。适合的有机酸通常包括但不限于脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别的有机酸。
适合的有机酸的特定实例包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、恩波酸盐(embonate)(双羟萘酸盐(pamoate))、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磺胺酸盐(sufanilate)、环己氨基磺酸盐、藻酸(algenicacid)、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖庚酸盐(glycoheptanoate)、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐和十一烷酸盐。
此外，在本发明化合物带有酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，即钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；及与适合的有机配位体所形成的盐，例如季铵盐。在另一实施方式中，碱盐是从形成无毒性盐的碱所形成，包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、赖氨酸、葡甲胺、乙醇胺、氨基丁三醇和锌盐。
有机盐可自仲、叔或季胺盐，比如氨基丁三醇、二乙胺、N,N'-苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备。碱性含氮基团可用下列药剂季铵化：比如低碳烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(即二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(即癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基卤化物(即苯甲基和苯乙基溴化物)等。
在一个实施方式中，还可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
化合物
在适合于本文所述的方法中使用的化合物的以下说明中，提到的标准的化学术语的定义可以在参考著作中(如果在本文中没有另外定义)找到，包括Carey和Sundberg的"Advanced Organic Chemistry 4th Ed."Vols.A(2000)和B(2001),Plenum Press,NewYork。除非另有指明，使用本领域普通技术以内的以下常规方法：质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组体DNA技术及药理学方法。除非提供具体的定义，与本文所述的分析化学、合成有机化学及医学和药物化学有关而使用的命名，及实验室程序和技术是本领域已知的。标准的技术可被用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，及治疗患者。
在某些实施方式中，本文所述的本发明化合物对RORγ的选择超越RORα和/或RORβ。
在本文所述的方法中所使用的RORγ的抑制剂化合物通常是在体外测定中鉴别或特征化，例如非细胞生物化学测定或细胞功能测定。这样的测定用于确定所述化合物的体外IC50。在一些实施方式中，用于本文所述的方法的RORγ抑制剂化合物抑制RORγ活性，具有少于25μM的体外IC50(例如，少于20μM，少于10μM，少于1μM，少于0.5μM，少于0.4μM，少于0.3μM，少于0.1，少于0.08μM，少于0.06μM，少于0.05μM，少于0.04μM，少于0.03μM，少于少于0.02μM，少于0.01，少于0.008μM，少于0.006μM，少于0.005μM，少于0.004μM，少于0.003μM，少于少于0.002μM，少于0.001，少于0.00099μM，少于0.00098μM，少于0.00097μM，少于0.00096μM，少于0.00095μM，少于0.00094μM，少于0.00093μM，少于0.00092或少于0.00090μM)。在一些实施方式中，RORγ抑制剂化合物为示例中所述的化合物。
本文所述的是式I化合物。同样，本文所述的是这样的化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、药学上活性代谢物及药学上可接受的前药。提供包括至少一种这样的化合物或这样的化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、药学上活性代谢物或药学上可接受的前药的药物组合物。在一些实施方式中，当本文所公开的化合物含有可氧化的氮原子时，则氮原子可以通过本领域已知的方法转化成N-氧化物。在某些实施方式中，还提供具有以式I代表的结构的化合物的异构体和受化学保护的形式。
本发明的一个方面涉及式I化合物：
或其药学上可接受的盐、药学上活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物，其中，
Y为-CH3或-CF3；
X为任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN；
R1为-CH3或-CH2CH3；
W为
各自任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及
R2为(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、四氢噻吩基、硫杂环丁烷基或茚满基，各自任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C8)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，条件是当Y为-CH3，X为R1为-CH3，及W为时，则R2不为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R1为-CH2CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为其任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为被一个-CH3取代的
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为被两个-CH3取代的
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为及R1为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中W为R1为-CH3；及Y为-CF3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为未被取代的苯基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为被一个选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为被两个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为被三个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为被四个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为被五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为被-CN取代及任选地被一或两个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为被-Cl取代及任选地被一或两个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为任选地被一个选自由下列所组成的群组的额外取代基取代的-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为任选地被一个选自由下列所组成的群组的额外取代基取代的-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中X为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的(C1-C6)烷基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为未被取代的(C1-C6)烷基。在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为未被取代的支链(C1-C6)烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的(C1-C3)烷基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二或三个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的甲基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的乙基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的正丙基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的异丙基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为被(C3-C6)环烷基取代的甲基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为被-CF3取代的乙基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为被-OH和-CF3取代的乙基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为被环烷基取代的乙基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的(C3-C10)环烷基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为未被取代的(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三或四个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的环丙基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的环丁基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的环戊基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的环己基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的环庚基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的环辛基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-F、-Cl、-Br、-OH和-CH3。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的茚满基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为未被取代的茚满基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的四氢噻吩基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为未被取代的四氢噻吩基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代的硫杂环丁烷基：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为未被取代的硫杂环丁烷基。
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
在某些实施方式中，本发明涉及前述化合物中的任一种，其中R2为
本发明的另一实施方式为选自由实施例1-100、109-113的化合物所组成的群组的化合物及其药学上可接受的盐。
治疗应用
期望式I化合物对患有免疫性障碍或发炎性障碍的受试者提供治疗益处。因此，本发明的一个方面提供治疗选自由免疫性障碍或发炎性障碍所组成的群组的障碍的方法。该方法包含向有其需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物，以改善障碍的症候，其中式I是如上文所述。在某些实施方式中，特定的式I化合物为上述实施方式中的之一所定义的化合物。
在某些实施方式中，障碍为免疫性障碍。在某些其他实施方式中，障碍为发炎性障碍。在某些其他实施方式中，障碍为自身免疫性障碍。在某些其他实施方式中，障碍为类风湿性关节炎、银屑病、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、克罗恩氏病、发炎性肠病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、口炎性腹泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘或表皮增生。
在某些其他实施方式中，障碍为软骨发炎、骨退化、关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关节幼年型类风湿性关节炎、多关节幼年型类风湿性关节炎、全身发病型幼年型类风湿性关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年型瑞特(Reter)综合征、SEA综合征、幼年型皮肌炎、幼年型银屑病性关节炎、幼年型硬皮病、幼年型系统性红斑狼疮、幼年型脉管炎、少关节类风湿性关节炎、多关节类风湿性关节炎、全身发病性类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、瑞特综合征、皮肌炎、银屑病性关节炎、脉管炎、肌炎、多肌炎、骨关节炎、多发性动脉炎、韦格纳(Wegener)氏肉芽肿、动脉炎、风湿性多肌痛、肉瘤样病、硬化症、原发性胆管纤维硬化、硬化性胆管炎、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、斯蒂尔(Still)病、慢性阻塞性肺疾病、吉兰-巴尔(Guillain-Barre)症、I型糖尿病、格雷夫斯(Graves)病、爱迪生(Addison)病、雷诺(Raynaud)现象、自身免疫性肝炎、银屑病性表皮增生、斑块状银屑病、滴状银屑病、皮褶银屑病、脓疱性银屑病、红皮性银屑病、巨细胞动脉炎、非酒精性脂肪肝或与病原性淋巴细胞活性相关或源自于其的免疫性障碍。
在某些实施方式中，银屑病为斑块状银屑病、滴状银屑病、皮褶银屑病、脓疱性银屑病或红皮性银屑病。
在某些其他实施方式中，障碍为非感染性葡萄膜炎、贝赫切特(Behcet)病或伏格特-小柳-原田三氏(Vogt-Koyanagi-Harada)综合征。
本发明的另一方面提供式I化合物在制备药物中的用途。在某些实施方式中，该药物是用于治疗本文所述的障碍。
本发明的另一方面提供式I化合物用于治疗医学障碍的用途，这样的医学障碍是如本文所述。
进一步，期望式I化合物可抑制RORγ的活性。因此，本发明的另一方面提供抑制RORγ活性的方法。该方法包含将RORγ暴露于有效量的式I化合物以抑制所述RORγ，其中式I是如上文所述。在某些实施方式中，特定的式I化合物为本文所述实施方式中之一所定义的化合物。
进一步，期望式I化合物可降低受试者中的白细胞介素-17(IL-17)量。IL-17为影响许多生物功能包括诱发及介导发炎前反应的细胞因子。因此，本发明的另一方面是提供降低受试者中的IL-17量的方法。该方法包含将有效量的式I化合物向受试者给药以降低受试者中的IL-17量，其中式I是如上文所述。在某些实施方式中，特定的式I化合物为本文所述实施方式中之一所定义的化合物。
在某些实施方式中，受试者为人类。在某些实施方式中，给药化合物降低受试者中由Th-17细胞所产生的IL-17量。改变由例如Th-17细胞所产生的IL-17量可使用文献中所述的程序测量，比如ELISA测定或细胞内染色测定。
进一步，期望式I化合物可抑制受试者中的IL-17合成。因此，本发明的另一方面提供抑制受试者中的IL-17合成的方法。该方法包含将有效量的式I化合物向受试者给药以抑制受试者中的IL-17合成，其中式I是如上文所述。在某些实施方式中，特定的式I化合物为本文所述实施方式中之一所定义的化合物。
以上发明内容描述了提供本文所使用的变量的定义的多种实施方式。本申请特别地期望这样的变量的所有组合。
组合疗法
本发明的另一方面提供组合疗法。例如，式I化合物或其药学上可接受的盐可与额外的治疗剂组合使用以治疗医学障碍，比如与不当的IL-17路径活性关联的医学障碍。示例的额外的治疗剂包括例如(1)TNF-a抑制剂；(2)非选择性COX-1/COX-2抑制剂；(3)选择性COX-2抑制剂，比如塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)；(4)其他用于治疗发炎性疾病及自身免疫性疾病的药剂，包括例如甲氨蝶呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、青霉胺(penicillamine)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)、咪唑立宾(mizoribine)、氯苯扎利(lobenzarit)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、d-青霉胺、金硫代苹果酸盐(aurothiomalate)、金诺芬(auranofin)、非经肠金制剂(parenteral gold)、口服金制剂(oral gold)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、里福司特(Lymphostat)-B、BAFF/APRIL抑制剂、CTLA-4-Ig或CTLA-4-Ig模拟物；(5)白三烯生物合成抑制剂，比如5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(6)LTD4受体拮抗剂；(7)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制剂，比如西洛司特(cilomilast)(ariflo)或罗氟司特(roflumilast)；(8)抗组胺HI受体拮抗剂；(9)od-和oc2-肾上腺素受体激动剂；(10)抗胆碱剂；(11)β-肾上腺素受体激动剂；(12)胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟物；(13)糖皮质激素(glucocorticosoid)；(14)激酶抑制剂，比如杰纳斯激酶(Janus Kinase)(例如，JAK1和/或JAK2和/或JAK3和/或TYK2)、p38MAPK、Syk或IKK2的抑制剂；(15)B细胞靶向生物制剂，比如利妥昔单抗(rituximab)；(16)选择性共刺激调节物，比如阿巴西普(abatacept)；(17)白细胞介素抑制剂或白细胞介素受体抑制剂，比如IL-1抑制剂阿那白滞素(anakinra)、IL-6抑制剂托珠单抗(tocilizumab)和IL12/IL-23抑制剂优特克单抗(ustekinumab)；(18)抗-IL17抗体、抗-IL21抗体或抗-IL22抗体；(19)S1P1激动剂，比如芬戈莫德(fingolimod)；(20)干扰素，比如干扰素β1；(21)整联蛋白(integrin)抑制剂，比如那他珠单抗(natalizumab)；(22)mTOR抑制剂，比如雷帕霉素(rapamycin)、环孢素(cyclosporin)和他克莫司(tacrolimus)；(23)非类固醇性抗炎剂(NSAID)，比如丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)和硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、氧平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))、灭酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟灭酸(niflumic acid)和托芬那酸(tolfenamic acid)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳(diflunisal)和氟苯柳(flufenisal))、昔康类(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和替诺昔康(tenoxican))、水杨酸盐(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine))及吡唑啉酮(pyrazolone)(阿扎丙宗(apazone)、苄哌立隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone))；(24)NRF2路径活化剂，比如反丁烯二酸衍生物、BG-12；及(25)趋化因子或趋化因子受体抑制剂，比如CCR9拮抗剂。
在某些实施方式中，额外的治疗剂是选自由皮质类固醇、维生素D3、地蒽酚和类视色素所组成的群组。在某些实施方式中，额外的治疗剂为皮质类固醇。在某些实施方式中，额外的治疗剂为维生素D3。在某些实施方式中，额外的治疗剂为地蒽酚。在某些实施方式中，额外的治疗剂为类视色素。
式I化合物与额外的治疗剂的量及相对给药时机可经选择以实现所需组合治疗效果。例如，当用组合疗法向需要这样给药的患者给药时，则组合中的治疗剂或包含治疗剂的药物组合物或组合物可以任何顺序给药，比如依序、并行、一起、同时等。进一步，例如式I化合物可在额外的治疗剂发挥其预防或治疗效果的期间给药，或反之亦然。
在组合疗法中所使用的活性成分的剂量及剂量制度可由主治医师决定。在某些实施方式中，当式I化合物及额外的治疗剂被用作为治疗障碍的单一疗法时，则这样的药剂是以一般所使用的剂量给药。在其他的实施方式中，当式I化合物及额外的治疗剂被用作为治疗障碍的单一疗法时，则这样的药剂是以低于一般所使用的剂量的剂量给药。在某些实施方式中，式I化合物及额外的治疗剂是存在于相同的组合物中，其适合于经口给药。
在某些实施方式中，式I化合物及额外的治疗剂可加成或协同起作用。协同组合可容许组合疗法的一或多种药剂使用较少的剂量和/或一或多种药剂使用较低的给药频率。一或多种药剂以较少的剂量或较低的频率给药可降低疗法的毒性而不减低疗法的功效。
本发明的另一方面为包含治疗有效量的式I化合物、药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂及任选地至少一种上文列示的额外的治疗剂的试剂盒。
药物组合物及剂量考虑
通常，本发明化合物是以治疗如本文所述的病症的有效量给药。本发明化合物是通过任何适合的途径以适用于这样的途径的药物组合物形式和以有意治疗的有效剂量给药。治疗医学病症的进展所需的化合物的治疗有效剂量由本领域普通技术人员使用药物领域熟悉的临床前及临床方法容易地确定。如本文中所用的术语〝治疗有效量〞是指在一定程度上缓解要治疗的障碍的一或多种症候所给药的化合物的量。
如本文所用的术语〝治疗(treating)〞，除非另有指明，意指逆转、减轻、抑制这样的术语所适用的障碍或病症的进展或这样的障碍或病症的一或多种症候的进展，或预防这样的障碍或病症或这样的障碍或病症的一或多种症候。如本文所用的术语〝治疗(treatment)〞，除非另有指明，是指如刚于上文所定义的〝治疗(treating)〞的治疗行为。术语〝治疗(treating)〞还包括受试者的辅助及新辅助治疗(neo-adjuvant treatment)。
如上文所指示，本发明提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的一或多种上文所述化合物。药物组合物可经特别配制而以固体或液体形式给药，包括那些适用于以下给药的形式：(1)经口给药，例如浸剂(drench)(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂例如那些靶向于经颊、舌下和全身性吸收的片剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、应用于舌的糊剂；(2)非经肠给药，例如以例如无菌溶液或悬浮液或持续释放制剂经皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；(3)局部应用，例如应用于皮肤的乳膏、软膏或控制释放贴片或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如以子宫托、乳膏或泡沫；(5)舌下；(6)经眼；(7)经皮；或(8)经鼻。
在本文所使用的词句〝药学上可接受〞是指那些在合理的医学判断范围内适合与人类及动物组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，具有相称合理的利益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
湿润剂、乳化剂及润滑剂比如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂及抗氧化剂还可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，比如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，比如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；及(3)金属螯合剂，比如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明制剂包括那些适合于经口、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、经直肠、经阴道和/或非经肠给药的制剂。制剂可以单位剂型方便地出现并可以用药学技术中已知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分量将取决于要治疗的宿主、特定的给药模式而改变。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分量通常为产生治疗效果的化合物量。通常，该量在100％之中从约0.1％至约99％，优选为从约5％至约70％，最优选为从约10％至约30％的活性成分的范围内。
在某些实施方式中，本发明制剂包含选自由下列所组成的群组的赋形剂及本发明化合物：环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂例如，胆酸，及聚合物载体例如，聚酯和聚酐。在某些实施方式中，前述制剂使得本发明化合物具有口服生物利用度。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体及任选地一或多种附加剂结合的步骤。制剂通常是通过使本发明化合物与液体载体或细碎地固体载体或两者均匀且紧密地结合，并然后如果需要，使产物成形而制备。
适合于经口给药的本发明制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒剂形式，或作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式，或作为水包油型或油包水型液体乳液形式，或作为酏剂或糖浆形式，或作为片剂形式(使用惰性基质，比如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或作为口腔洗剂形式等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物还可以大丸剂、煎膏剂或糊剂给药。
在用于经口给药的本发明的固体剂型中(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂、口含锭等)，将活性成分与一或多种药学上可接受的载体比如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或下列中的任一种混合：(1)填充剂或膨胀剂，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，比如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，比如甘油；(4)崩解剂，比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，比如石蜡；(6)吸收促进剂，比如季铵化合物，及表面活性剂，比如泊洛沙姆(poloxamer)和十二烷基硫酸钠；(7)湿润剂，比如例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，比如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸和其混合物；(10)着色剂；及(11)控制释放剂，比如交聚维酮(crospovidone)或乙基纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的例子中，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可被用作为使用比如乳糖(lactose)或牛奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软壳和硬壳明胶胶囊中的填充剂。
片剂可通过任选地与一或多种附加剂一起压缩或模制制备。压缩的片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制的片剂可通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物制备。
本发明的药物组合物的片剂及其他固体剂型，比如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂，可任选地刻痕或制备成具有包衣及壳层，比如肠溶性包衣及药物制剂技术中已知的其他包衣。这些剂型还可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需释放性质、其他的聚合物基质、脂质体和/或微球体来配制，以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。这些剂型可经配制用于快速释放，例如冷冻干燥。这些剂型可通过例如通过细菌截留过滤器(bacteria-retaining filter)过滤或通过在临用前并入可溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。这些组合物还可任选地含有遮光剂且可为任选地以延迟方式仅仅或优先释放活性成分于胃肠道的某些部位的组合物。可用于包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可适当时与上述赋形剂中的一或多种呈微包封形式。
本发明化合物的经口给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分以外，液体剂型可含有本领域常使用的惰性稀释剂比如例如水或其他溶剂、溶解剂及乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂的外，经口组合物还可包括佐剂，比如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香料及防腐剂。
除了活性化合物以外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
经直肠或经阴道给药的本发明的药物组合物的制剂可以栓剂形式出现，其可通过将一或多种本发明化合物与一或多种适合的无刺激性赋形剂或载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯混合制备，且其在室温下为固体，但在体温下为液体，而因此将熔融于直肠或阴道腔内并释放活性化合物。
适合于阴道给药的本发明制剂还包括子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂制剂，其含有比如本领域已知为适当的载体。
经局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体及与任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
本发明还包括利用本发明化合物中的一或多种与一或多种药学上可接受的载体、赋形剂、媒介物等一起的药物组合物。
本发明所公开的化合物的局部制剂可经局部、皮内或经皮给药至皮肤或黏膜。使用这样的制剂的局部给药包含穿过身体表面及身体通道的内壁包括上皮及黏膜组织给药的所有常规方法，包括经皮、表皮、经颊、经肺、经眼、鼻内、阴道及直肠给药模式。用于该目的的一般的制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、胶体、软膏、扑粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。还可使用脂质体。一般的载体包括醇、水、矿物油、液态矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。这样的局部制剂可与额外的药学上可接受的赋形剂组合制备。
在某些实施方式中，可使用渗透促进剂。渗透促进剂的实例包括例如饱和C10-C18脂肪醇(比如癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇和硬脂醇)、顺式-不饱和C10-C18脂肪醇(比如油醇、亚麻醇、γ-次亚麻醇及次亚麻醇)、C10-C18脂肪酸(当饱和时，其可包括癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和花生酸)、顺式-不饱和脂肪酸(比如棕榈油酸(顺式-9-十六碳烯酸)、油酸(顺式-9-十八碳烯酸)、顺式-十八碳烯酸(顺式-11-十八碳烯酸)、亚麻油酸(顺式-9,12-十八碳二烯酸)、γ-次亚麻油酸(顺式-6,9,12-十八碳三烯酸)、亚麻油酸(顺式-9,12,15-十八碳三烯酸)和花生四烯酸(顺式-5,8,11,14-二十碳四烯酸)。在某些实施方式中，可使用的渗透促进剂量可从约0.1至约5％(w/v)。
在某些实施方式中，含有治疗有效量的一或多种本发明化合物的局部制剂可以每天一次或两次的剂量给予需要的患者。
除了本发明的活性化合物以外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可含有赋形剂，比如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅酮、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或其混合物。增强制剂稳定性的其他赋形剂包括醛清除剂比如甘油和丙二醇，和抗氧化剂比如丁羟基苯甲醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、抗坏血酸(维生素C)、多酚、生育酚(维生素E)和它们的衍生物。
除了本发明化合物以外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂，比如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常用的推进剂，比如氯氟烃和挥发性未被取代的烃，比如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有向身体提供控制递送的本发明化合物的额外的优点。这样的剂型可通过将化合物溶解或分散于适当的介质中制备。还可使用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的通量。这样的通量的速率可通过提供速率控制膜或使化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用制剂、眼膏、散剂、溶液等也涵盖在本发明的范围内。适合于向眼睛局部给药的制剂包括例如滴眼剂，其中将本发明化合物溶解或悬浮于适合载体中。适合于眼部或耳部给药的一般的制剂可以是pH经调节的等渗的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适合于眼部及耳部给药的其他制剂包括软膏、生物可降解(即可吸收的凝胶海绵、胶原)和生物不可降解(即聚硅酮)的植入物、糯米纸囊剂、透镜及微粒或囊泡系统，比如类脂质体(niosome)或脂质体。可将聚合物，比如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素，或杂多醣聚合物例如结兰胶，与防腐剂比如氯化烷基二甲基苯甲铵(benzalkonium chloride)一起并入。这样的制剂还可通过电离子透入疗法递送。
用于鼻内给药或以吸入给药的本发明活性化合物方便由患者按压或泵取而从泵喷雾容器以溶液或悬浮液形式递送，或使用适合的推进剂自加压容器或喷洒器以气溶胶喷雾形式递送。适合于鼻内给药的制剂一般地以干粉形式(单独；作为混合物，例如与乳糖的干掺合物；或作为混合的组分粒子，例如与磷脂比如磷脂酰胆碱混合)自干粉吸入器给药，或使用或不使用适合的推进剂比如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力学的雾化器以产生细微雾气)或喷洒器而以气溶胶喷雾形式给药。对于鼻内使用，散剂可包含生物黏着剂，例如甲壳糖或环糊精。
适合于非经肠给药的本发明的药物组合物包含一或多种本发明化合物与一或多种药学上可接受的无菌等渗的水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或可在临用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌散剂组合，这些组合物可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与意欲接受者的血液等渗溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和适合的其混合物、植物油比如橄榄油及可注射的有机酯比如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过使用包衣材料比如卵磷脂、在分散液的例子中通过维持所需的粒度及通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物还可含有佐剂，比如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。防止微生物在本发明化合物上作用可通过包含各种抗细菌剂及抗真菌剂例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等来确保。可能还希望在组合物中包括等渗剂，比如糖、氯化钠等。另外，可注射的药物形式的延长吸收可通过包括延迟吸收的药剂比如单硬脂酸铝和明胶来达成。
在一些例子中，为了延长药物效果，希望减慢皮下或肌肉内注射的药物吸收。这可通过使用具有差的水溶解性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小及结晶形式。可选地，非经肠给药的药物形式的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮于油性媒介物中来实现。
可注射的贮库制剂形式(depot form)是通过本发明化合物在生物可降解的聚合物比如聚乳酸交酯-聚乙交酯中形成微胶囊基质制备。药物释放速率可取决于药物对聚合物的比率及所使用的特定聚合物的性质来控制。其他生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。可注射的贮库制剂还通过将药物埋置于与身体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
当本发明化合物以药物向人类及动物给药时，其可以自身给出或以含有例如0.1至99％(更优选为10至30％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物给出。
本发明的制剂可经口、非经肠、局部或直肠给出。这些制剂当然以适合于各给药途径的形式给出。例如，这些制剂是以片剂或胶囊形式给药，通过注射、吸入、眼部洗剂、软膏、栓剂等等形式给药，通过注射、输注或吸入给药，通过洗剂或软膏经局部给药，及通过栓剂经直肠给药。优选经口给药。
如本文所使用的词句〝非经肠给药(parenteral administration及administeredparenterally)〞意指除了经肠及局部给药以外通常通过注射进行的给药模式，且包括但不限于经静脉内、肌肉内、动脉内、脊髓腔内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射及输注。
如本文所使用的词句〝全身性给药(systemic administration、administeredsystemically)〞及〝外周给药(peripheral administration、administeredperipherally)〞意指化合物、药物或其他材料除了直接至中枢神经系统以外的给药，使得其进入患者系统并因此进行代谢及其他类似过程，例如皮下给药。
这些化合物可通过任何适合的给药途径，包括经口、经鼻如以例如喷雾剂、直肠、阴道内、非经肠、脑池内及局部如以散剂、软膏或滴剂，包括经颊和舌下，给药至人类及其他动物以进行治疗。
与所选择的给药途径无关，可以适合的水合形式和/或本发明的药物组合物使用的本发明化合物是通过那些本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
可改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量值，以获得达到对特定患者、组合物及给药模式的所希望的治疗反应而对患者没有毒性的活性成分量。
所选择的剂量值将取决于各种因素而定，包括所使用的特定的本发明化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、需使用的特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗的持续时间、与所使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、要治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康和先前病史、及医学领域中已知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地决定并开出所需的有效量的药物组合物。例如，医师或兽医可以药物组合物中所使用的本发明化合物的剂量从比为了实现所要治疗效果所需的剂量更低的值开始，并逐渐增加剂量，直至实现所需效果为止。
本发明化合物的适合的日剂量通常为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物量。这样的有效剂量通常取决于上述因素而定。化合物优选地以约0.01毫克/公斤至约200毫克/公斤，更优选为约0.1毫克/公斤至约100毫克/公斤，甚至更优选为约0.5毫克/公斤至约50毫克/公斤给药。
当本文所述的化合物与另一药剂(例如，作为增感剂)共同给药时，则有效量可能低于单独使用药剂时的量。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可在整天过程中以适当的间隔作为二、三、四、五、六或更多亚剂量分开给药，任选地以单位剂型给药。在某些实施方式中，优选的给药为每天给药一次。
本发明进一步提供单位剂型(比如片剂或胶囊)，其包含用于治疗免疫或发炎性障碍比如本文所述的特定的免疫性障碍或发炎性障碍之一的治疗有效量的式I化合物或本文所述的特定化合物或其药学上可接受的盐。
通用的合成流程及程序
式I化合物可通过下述方法连同有机化学技术领域中已知的合成方法，或那些本领域普通技术人员熟悉的修饰及衍生方法制备。本文所使用的起始材料是市售可得或可以本技术中已知的惯例方法制备(比如那些在标准参考书籍比如COMPENDIUM OF ORGANICSYNTHETIC METHODS，第I-VI册(由Wiley-Interscience出版)中所公开的方法)。优选的方法包括但不限于下述那些。
在以下的合成顺序中的任意期间，可能需要和/或希望保护任意相关分子中的敏感性或反应性基团。这种保护可借助常规的保护基团实现，比如那些在T.W.Greene的Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1981；T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1991；及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1999中所述，将其并入本文作为参考。
式I化合物或其药学上可接受的盐可根据下文讨论的反应流程制备。除非另有指明，在流程中的取代基是如上文所定义。产物的分离及纯化是以普通技术的化学家已知的标准程序实现。
本领域技术人员应了解在流程、方法及实施例中所使用的各种符号、上标和下标是以方便表现和/或反映在流程中引入的顺序而使用，并不意图必须对应于所附权利要求中的符号、上标或下标。流程为用于合成本发明化合物的方法的代表。它们不以任何方式限制本发明的范围。
式I化合物可以作为单一对映异构体或作为包括消旋混合物的个别对映异构的混合物制备。优先从个别的对映异构的混合物或消旋混合物获得单一对映异构体的方法是有机化学领域普通技术人员已知的。这样的方法包括但不限于优先结晶非对映异构性盐(例如，酒石酸盐或樟脑磺酸盐)、通过手性非消旋性试剂共价衍生随后用常见的方法(例如，结晶、色谱分离或蒸馏)分离得到的非对映异构以体及经化学转化成非消旋性(scalemic)化合物、模拟移动床技术或使用手性固定相的高/中压液相色谱法或超临界流体色谱法。这些技术可对带有立体异构中心的本发明最终化合物或本发明化合物的任何中间体进行。同样地，为了促进上述任意方法中的分离，带有立体异构中心的本发明化合物或本发明化合物的任何中间体可与非手性试剂暂时地反应、分离并接着用标准的合成技术转化成非消旋性化合物。
式(I)化合物可如流程A中所述制备。以芳基卤化物A-1(如流程B–C中所述制备)与硼酸乙烯酯(如流程D中所述制备)或乙烯基硼酸的交叉耦合反应得到式A-2化合物。随后由硝基及烯烃的还原反应得到式A-3化合物。得到的胺A-3可通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转化成酰胺，以得到式A-4化合物。
流程A
在流程A中所使用的其中Y为三氟甲基的式A-1中间体是如流程B中所述制备。使用碘化钠进行4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-1)的卤素转移作用，随后用苯基磺酰氯及碱使得到的碘化物B-2进行磺酰化作用以提供化合物B-3。用四烷基铵盐的B-3的硝化作用得到化合物B-4，其接着进行以铜介导的三氟甲基作用以提供化合物B-5。在无机碱的存在下用碘甲烷或碘乙烷使吲哚氮烷基化提供式A-1化合物(Y＝三氟甲基)。
流程B
在流程A中所使用的其中Y为甲基的式A-1中间体是如流程C中所述制备。以C-1的硝化作用提供化合物C-2，其接着在钯催化剂的存在下以三甲基铝处理而转化成C-3。吲哚氮的去保护作用，接着用碘化作用提供化合物C-5。在无机碱的存在下用碘甲烷或碘乙烷使吲哚氮烷基化提供式A-1化合物(Y＝甲基)。
流程C
在流程A中所使用的其中Y为甲基的式D-3中间体是如流程D中所述制备。酸介导移除在D-1中发现的氨基甲酸酯官能度，接着用酰基氯(R2COCl)或羧酸(R2CO2H)使得到的胺进行酰化作用提供式D-3化合物。
流程D
可选地，式(I)化合物可如流程E中所述制备。以芳基卤化物A-1(如流程B–C中所述制备)与硼酸乙烯酯D-1的交叉耦合反应，接着由硝基及烯烃的还原反应得到式E-2化合物。随后使得到的胺苯甲酰化作用，接着酸介导移除氨基甲酸酯官能度以提供式E-4化合物。用酰基氯(R2COCl)或羧酸(R2CO2H)使得到的胺E-4进行酰化作用提供式E-5化合物。
流程E
可选地，式(I)化合物可如流程F中所述制备。将式E-1化合物(如流程E中所述制备)用酸处理以得到对应的胺F-1。接着使得到的胺与酰基氯(R2COCl)在碱或羧酸(R2CO2H)的存在下及在适合的偶合剂存在下反应，以提供式A-2化合物，可将其进一步转变，如流程A中所述。
流程F
在流程D-E及后续流程中所使用的式R2CO2H的羧酸可以是市售可得、以文献中所述的步骤制备或如流程G中所述制备。以文献程序所制备的R2CO2H的实例包括下列：(3ar,7ac)-六氢-茚满-2ξ-羧酸(Granger,R.等人的Bull.Soc.Chim.Fr.1968,1445-50.)；3,3,4-三甲基戊酸(Beckwith,A.等人的Australian J.Chem.1977,30,2733-39.)；及(1S,2R,4R)-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(Evans,D.A.等人的J.Am.Chem.Soc.1988,110,1238.)。(R)-2,3,3-三甲基丁酸及(S)-2,3,3-三甲基丁酸可如Kido,M.等人的Tetrahedron:Asym.2007,18,1934-1947所述制备：及硫杂环丁烷酸(thietane acid)(参见WO2013/7582，将其由此通过参考并入用于制备硫杂环丁烷酸)。下列酸是使用在此申请中所述的程序制备：(R)-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)丙酸、(S)-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)丙酸、(R)-2-环戊基丙酸和(S)-2-环戊基丙酸。根据式G-4的R2CO2H的特定实例可自酸G-1制备，其中R可为烷基、环烷基或芳基，使该酸与旋光手性噁唑烷酮(例如，(R)-苯甲基噁唑烷酮、(R)-4-异丙基-2-噁唑烷酮)反应以提供式G-2化合物。用碱介导的烷基化作用及后续的噁唑烷酮辅助剂的移除得到高光学纯度的式G-4的酸。通过使用不同的绝对构型的手性噁唑烷酮(例如，(S)-苯甲基噁唑烷酮、(S)-4-异丙基-2-噁唑烷酮)可获得两种构型的手性酸G-4。
流程G
可选地，式(I)化合物可如流程H中所述制备，其中R可以是一或多种甲基取代基或桥联乙炔基。将式A-1的芳基卤化物(如流程B-C中所述制备)通过包含钯的催化法转化成对应的硼酸酯。使得到的硼酸酯H-1与三氟甲磺酸乙烯酯(如流程I-N、S中所述制备)的交叉耦合反应，接着由硝基及烯烃的还原反应得到式H-4化合物。随后使得到的胺苯甲酰化作用，接着酸介导移除氨基甲酸酯官能度以提供式H-6。用酰基氯(R2COCl)或羧酸(R2CO2H)使得到的胺H-6进行酰化作用提供式H-7化合物。
流程H
在流程H中所使用的式H-2的三氟甲磺酸酯可如流程I中所述制备，该三氟甲磺酸酯在哌啶环的2-位置上被甲基取代两次。用碱处理酮I-1，接着用三氟甲磺酰化试剂(atriflating reagent)(例如，苯基三氟甲磺酰亚胺(triflimide))淬灭而提供化合物H-2A。
流程I
在流程H中所使用的式H-2的三氟甲磺酸酯可如流程J中所述制备，该三氟甲磺酸酯在哌啶环的3-位置上被甲基取代。以J-1的氢解作用得到对应的胺J-2，接着将其用碱及能够产生氨基甲酸叔丁酯(例如，二碳酸二-叔丁酯)的试剂处理以提供J-3。用碱处理得到的酮J-3，接着用三氟甲磺酰化试剂(例如，苯基三氟甲磺酰亚胺)淬灭而提供化合物H-2B。
流程J
在流程H中所使用的式H-2的三氟甲磺酸酯可如流程K中所述制备，该三氟甲磺酸酯被连接哌啶环的2个位置的乙炔基取代。化合物K-1与K-2在碱的存在下缩合以得到化合物K-3。二酯K-3在碱的存在下(例如，叔丁醇钾)进行环化以提供K-4，其在加热时得到化合物K-5。得到的胺K-5的氨甲酰化作用提供化合物K-6。用碱处理得到的酮K-6，接着用三氟甲磺酰化试剂(例如，苯基三氟甲磺酰亚胺)淬灭而提供化合物H-2C。
流程K
在流程H中所使用的式H-2的三氟甲磺酸酯可如流程L中所述制备，该三氟甲磺酸酯在哌啶环的2-位置和6-位置上被甲基取代。用碱处理酮L-1，接着用三氟甲磺酰化试剂(例如，苯基三氟甲磺酰亚胺)淬灭而提供化合物H-2D。
流程L
在流程H中所使用的式H-2的三氟甲磺酸酯可如流程M中所述制备，该三氟甲磺酸酯在哌啶环的2-位置和5-位置上被甲基取代。用碱处理酮M-1，接着用三氟甲磺酰化试剂(例如，苯基三氟甲磺酰亚胺)淬灭而提供化合物H-2E。
流程M
在流程H中所使用的式H-2的三氟甲磺酸酯可如流程N中所述制备，该三氟甲磺酸酯在哌啶环的3-位置和5-位置上被甲基取代。将酮N-1以强碱去质子化并接着与烷基卤化物(例如，甲基碘)反应以提供N-2。N-2以氢及钯催化剂在氨甲酰化试剂(例如，二碳酸二-叔丁酯)的存在下氢解以得到N-3。用碱处理得到的酮N-3，接着用三氟甲磺酰化试剂(例如，苯基三氟甲磺酰亚胺)淬灭而提供化合物H-2F。
流程N
可选地，式(I)化合物可如流程O中所述制备，其中哌啶在2-位置上被甲基取代。将O-1氢解，接着用酰基氯(R2COCl)或羧酸(R2CO2H)使得到的胺O-2进行酰化作用以得到式O-3化合物。用碱处理得到的酮O-3，接着用三氟甲磺酰化试剂(例如，苯基三氟甲磺酰亚胺)淬灭而提供化合物O-4。O-4与式H-1的硼酸芳基酯的交叉耦合反应提供式O-5化合物，其在硝基及烯烃还原之后转化为O-6。后续的苯甲酰化作用提供式O-8化合物。此制备方法还适用于相对于所示例的化合物相反的对映异构体。
流程O
式(I)化合物可如流程P中所述制备。将碘吡啶P-1金属化，接着用得到的阴离子与硝基烯P-2(如流程Q中所述制备)的共轭加成提供被取代的吡啶P-3。通过酸处理移除氨基甲酸酯基团，接着使得到的胺与羧酸(R2CO2H)或羧酰氯(R2COCl)在酰胺键形成条件下反应以提供式P-5化合物。还原硝基，接着用酸性或碱性条件处理而加速环化，以形成2,3-二氢-7-氮杂吲哚P-6。用甲基碘及碱处理P-6得到化合物P-7。以四烷基铵盐处理P-7引起在5-位置上的硝化作用及环系统的芳族化作用。还原硝基并随后通过酰胺键形成条件的苯甲酰化作用提供式P-10化合物。
流程P
在流程P中所使用的化合物P-2可如流程Q中所述制备。市售可得的双环酮先通过在适当的氨基甲酸酐存在下还原苯甲基而转化成被氨基甲酸酯保护的衍生物Q-2。然后，通过使用鏻盐和碱使酮同化，得到甲基乙烯基醚Q-3，其在用酸处理时提供相应的醛Q-4。在碱的存在下用硝基甲烷处理Q-4，接着从得到的硝基醇Q-5消除水以提供硝基烯P-2。
流程Q
式(I)化合物可如流程R中所述的合成路径示例制备。将二卤吡啶R-1锂化，接着添加至如流程P中所述制备的硝基烯烃P-2中，得到1,4-加成产物R-2。在酸的存在下(例如，HCl)移除胺保护基以得到化合物R-3，作为酸的对应盐形式使用。R-3与适当的酰基氯(R2COCl)或活化的羧酸(R2CO2H)的缩合得到式R-4化合物。对R-4经锌介导的还原性环化反应提供式R-5的二氢吡咯并吡啶。使用碘甲烷及氢化钠使R-5甲基化，接着使用硝酸四甲基铵的硝化-氧化反应得到式R-7化合物。对R-7经锌介导的甲基化作用提供式R-8的4-甲基吡咯并吡啶。还原硝基，接着用适当的苯甲酰氯(XCOCl)或活化的苯甲酸(XCO2H)的酰化作用得到式R-9化合物。
流程R
在流程H中所使用的式H-2的三氟甲磺酸酯可如流程S中所述制备，该三氟甲磺酸酯是通过在哌啶环的2-和6-位置之间的乙烯基(-CH2CH2-)桥联。用碱处理酮S-1，接着用三氟甲磺酰化试剂(例如，苯基三氟甲磺酰亚胺)淬灭而提供化合物H-2G。
流程S
示例
本发明现将概括说明，通过参考以下的实施例而更容易地理解，包括这些实施例仅以例证本发明的某些方面及实施方式为目的，并不意欲限制本发明。以下例证本发明的各种化合物的合成。在本发明范围内的另外化合物可使用在这些实施例中所例证的方法单独或与本领域中概括已知的技术组合制备。
实验通常在惰性氛围(氮气或氩气)下，特别在使用氧或水分敏感性试剂或中间体的例子中进行。在适当时通常使用未经进一步纯化的商业溶剂及试剂，包括无水溶剂。质谱法数据是由液相色谱质谱法(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱质谱法(GCMS)仪器记述。核磁共振(NMR)数据的化学位移是参考所使用的氘化溶剂的残余峰而以百万份数(ppm，δ)表示。偶合常数(J值)是以赫兹(Herz)记述。
非消旋性化合物的手性纯度是通过使用下列条件之一的手性SFC(超临界流体色谱法)测定：方法A：Chiralpak AD-3 150×4.6毫米ID，3微米，IPA/CO2(0.05％DEA)，5-40％，2.5毫升/分钟，10分钟；方法B：Chiralpak AS-H 150×4.6毫米ID，5微米，MeOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，3毫升/分钟，10分钟；方法C：ChiralCel OJ-H 250×4.6毫米ID，5微米，IPA/CO2(0.05％DEA)，5-40％，2.35毫升/分钟，10分钟；方法D：Lux Cellulose-1 250毫米×4.6毫米ID，5微米，MeOH/CO2(0.2％NH4 +)，5-60％，3毫升/分钟，10分钟；方法E：Chiralpak AD-3 50×4.6毫米ID，3微米，IPA/CO2(0.05％DEA)，5-40％，2.5毫升/分钟，10分钟；方法F：ChiralCel OD-3 150×4.6毫米ID，3微米，IPA/CO2(0.05％DEA)40％，2.5毫升/分钟；方法G：ChiralCel OJ-H 100×4.6毫米ID，5微米，乙醇/CO2(0.05％DEA)，5-20％，2.35毫升/分钟，20分钟；方法H：ChiralCel OJ-3 50×4.6毫米，3微米，MeOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，4毫升/分钟，3分钟；方法I：Chiralpak AD-3 50×4.6毫米，3微米，EtOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，4毫升/分钟，3分钟；方法J：ChiralCel OD-H 4.6×100毫米，5微米，EtOH/CO2(0.2％NH4 +)，40-60％，1.5毫升/分钟，5分钟；方法K：ChiralCel OJ-3 50×4.6毫米，3微米，MeOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，4毫升/分钟，10分钟；方法L：DIKMA Diamonsil(2)C18 200×20毫米，5微米，MeCN/H2O，35毫升/分钟，10分钟；方法M：Chiralpak AD-3 50×4.6毫米ID，3微米，EtOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，4.0毫升/分钟，2.5分钟；方法N：Chiralpak AS-3 100×4.6毫米，3微米，MeOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，2.8毫升/分钟，8分钟；方法O：ChiralCel OJ-2 50×3.0毫米，5微米，EtOH/CO2(0.2％NH4 +)，5-40％，6毫升/分钟，10分钟；方法P：Ultimate XB-C18 50×3.0毫米，3微米，MeCN/H2O，35毫升/分钟，5分钟；方法Q：Chiralpak AD-H 250×4.6毫米ID，5微米，EtOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，2.5毫升/分钟，10分钟；方法R：Chiralpak AD-3 50×4.6毫米ID，3微米，MeOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，4.0毫升/分钟，7.5分钟；方法S：ChiralCel OJ-H 250×30毫米ID，5微米，EtOH/CO2(0.05％DEA)，20％，60毫升/分钟，10分钟；方法T：Chiralpak AS-H 100×4.6毫米ID，5微米，MeCN/MeOH/CO2(0.05％DEA)，15/15/70，1.5毫升/分钟，10分钟；方法U：Chiralpak AS-H150×4.6毫米ID，5微米，MeOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，3毫升/分钟，8分钟；方法V：Chiralpak AS-H 250×4.6毫米ID，5微米，EtOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，2.35毫升/分钟，10分钟；方法W：Chiralcel OJ-3 50x4.6毫米ID，3微米，EtOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，4毫升/分钟，10分钟；方法X：Chiralcel OJ-H，250×4.6毫米，ID，5微米，MeOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，2.35毫升/分钟，10分钟；方法Y：Chiralpak AD-3，50×4.6毫米，ID，3微米，EtOH/CO2(0.05％DEA)，5-40％，4毫升/分钟，10分钟；方法Z：Chiralpak AS-H，100×4.6毫米，ID，5微米，ACN/MeOH(50/50)/CO2，1.5毫升/分钟，10分钟；方法AA：ChiralCel IA，100×4.6毫米，5μm，CO2/MeOH，60/40，1.5毫升/分钟，10分钟；方法AB：Ultimate XB-C18，3微米，50×3毫米，MeCN/H2O(0.1％TFA)，1-100％，1.5毫升/分钟，10分钟；方法AC：Chiral TechOD-H，5微米，250×4.6毫米，CO2/MeOH，5-40％，3.0毫升/分钟，10分钟。
用于其他实施例中的合成参考程序的反应条件(反应长度及温度)可能不同。通常在反应之后进行薄层色谱法或质谱法，且在适当时进行整理。纯化在各实验之间可能不同：通常选择用于洗脱剂/梯度的溶剂及溶剂比以提供适当的Rf或保留时间(RetT)。
用于下文所述的本发明化合物的化学名称是使用13.0.2版的CambridgeSoft'sChemBioDraw Ultra(CambridgeSoft Corp.,Cambridge Mass.)而产生。
在本文使用下列缩写：DCM：二氯甲烷；DEA：二乙胺；DIPEA：二异丙基乙胺；DME：1,2-二甲氧基乙烷；DMF：二甲基甲酰胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HATU：六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物；MeOH：甲醇；MTBE：甲基叔丁醚；PE：石油醚；TEA：三乙胺；及THF：四氢呋喃。
实施例1
3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备
步骤1：4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。此反应是以三个平行批进行。将NaI(2950克，19.66摩尔)在室温下添加至乙腈(20升)中的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500克，3.28摩尔)的溶液中。接着将乙酰氯(1030克，13.11摩尔)逐滴室温下添加至的反应混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌60小时。将反应混合物冷却至室温且用水性NaHCO3中和至pH＝7。将混合物搅拌30分钟。将来自三个批组的反应混合物浓缩。将NaHSO3(饱和，1升)添加至反应混合物中。将混合物搅拌20分钟并用DCM(20升×3)提取。将合并的有机层浓缩，得到粗产物。将NaOH(2M，10升)在室温下添加至于MeOH(20升)中的粗产物的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(20升×3)提取。将合并的有机层用盐水(10升)清洗，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(1500克，93.7％的合并产率)。将未进一步纯化的材料用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ10.44(br s,1H),7.96(d,J＝5.2Hz,1H),7.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.8Hz,1H)。
步骤2：4-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。此反应是以三个平行批进行。将硫酸四丁基铵(48.7克，143.4毫摩尔)在0℃下添加至DCM(16升)中的NaOH(344克，8.61摩尔)的溶液中。接着将4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(700克，2.87摩尔)0℃下添加至的反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。将苯基磺酰氯(760克，4.30摩尔)逐滴0℃下添加至的反应混合物中。在添加之后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将来自3个批组的反应混合物合并。将DCM(15升)及水(20升)添加至反应混合物中。将水层用DCM(10升×2)提取。将合并的有机层用盐水(10升)清洗，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物用MeOH(3升)湿磨且过滤，得到作为黄色固体的标题化合物(2950克，89.2％的合并产率)。将未进一步纯化的材料用于下一步骤(6:1，PDT:SM)。1H NMR(CDCl3)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(d,J＝4.0Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.55-7.45(m,2H),6.53(d,J＝4.4Hz,1H)。
步骤3：4-碘-5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。此反应是以两个平行批进行。将三氟乙酸酐(1090克，5.21摩尔)在20℃下逐滴添加至DCM(8升)中的硝酸四甲基铵(708.8克，5.21摩尔)的搅拌溶液中。接着将反应悬浮液在20℃下搅拌1.5小时。将悬浮液在干冰/丙酮浴中冷却。将DCM(4升)中的4-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1000克，2.60摩尔)的溶液逐滴添加至反应混合物中，同时在N2下维持反应温度在-65℃。容许反应在-65℃下搅拌2小时。接着将反应混合物在室温及在N2下再搅拌40小时。将来自两个批组的反应混合物合并。将搅拌的反应用5％水性NaHCO3淬灭至pH＝8。将DCM层分离且用水(15升×3)清洗。将合并的水层用DCM(25升×4)提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物用EtOAc(20升)浆化过夜。将悬浮液过滤并浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(1450克，64.9％的合并产率)。将粗产物用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.27(d,J＝4.0Hz,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,2H),7.81-7.77(m,1H),7.69-7.66(m,2H),6.89(d,J＝4.0Hz,1H)。
步骤4：5-硝基-1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。此反应是以四个平行批进行。将2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(268.57克，1398毫摩尔)及CuI(266.3克，1398毫摩尔)在室温下添加至DMF(1.8升)中的4-碘-5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300克，699毫摩尔)的溶液中。在添加之后，将反应混合物脱气并用N2吹扫三次。将混合物加热至110℃且在此温度下搅拌1小时。将混合物通过过滤且将滤饼用EtOAc(500毫升×3)清洗。将过滤物浓缩且将残余物以硅胶柱色谱法纯化(DCM:PE，10:90-100:0)，得到作为白色固体的标题化合物(830克，80％的合并产率)。1HNMR(CDCl3)δ8.88(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,2H),8.10(d,J＝4.0Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.59-7.55(m,2H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤5：3-碘-1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。此反应是以八个平行批进行。将KOH(51.25克，913.4毫摩尔)在0℃下添加至2-甲基四氢呋喃:EtOH(2:1，2520毫升)中的5-硝基-1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(66.5克，179.1毫摩尔)的搅拌溶液中。在添加之后，容许反应混合物温热至室温且搅拌30分钟。添加I2(145.47克，573.14毫摩尔)且再搅拌1小时。将K2CO3(123.77克，8975.5毫摩尔)及CH3I(254.2克，1.791摩尔)添加至反应混合物中。接着容许反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物溶解在DCM(4升)中并用10％的水性NaHSO3(2.5升×4)清洗，以盐水清洗且经Na2SO4干燥。将有机层浓缩，得到粗产物，将其以MTBE(700毫升)湿磨且过滤，以得到作为黄色固体的标题化合物(333克，60％的合并产率)。1H NMR(CDCl3)δ8.64(s,1H),7.75(s,1H),3.98(s,3H)。
步骤6a：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶：将HCl-EtOAc(20毫升)在室温下逐滴添加至EtOAc(25毫升)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.50克，8.085毫摩尔)的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(2.20克，130％的粗产物)。使用未进一步纯化的此材料。
步骤6b：环戊基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮：将环戊酰氯(317毫克，2.39毫摩尔)逐滴添加至DCM(10毫升)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(500毫克，2.39毫摩尔)及TEA(968毫克，9.57毫摩尔)的溶液中，同时在冰/水浴中冷却。反应转变成浆液且容许其在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水清洗，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/庚烷，0:100-20:80)，得到作为无色油的标题化合物(530毫克，72.6％)。LC/MS[M+H]＝306.0。1H NMR(CDCl3)δ6.53-6.45(m,1H),4.14-4.09(m,2H),3.64-3.54(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.55-2.20(s,br,2H),1.87-1.67(m,6H),1.65-1.50(m,2H),1.27(s,12H)。
步骤6c：环戊基(4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮。将二噁烷/H2O(8毫升/2毫升)中的环戊基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(340毫克，0.916毫摩尔)、3-碘-1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(308毫克，1.01毫摩尔)、Pd(PPh3)4(106毫克，0.0916毫摩尔)及K3PO4(389毫克，1.83毫摩尔)的溶液在N2下加热至60℃且搅拌16小时。将反应混合物用水(25毫升)稀释并用EtOAc(2×25毫升)提取。将EtOAc提取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将两个批组合并，接着用硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc，100:0-100:30)，得到作为黄色固体的标题化合物(320毫克，产率：41.3％)。LC/MS[M+H]＝423.1。1H NMR(CDCl3)δ8.76(s,1H),7.39(s,1H),5.75-5.68(m,1H),4.25(m,2H),3.96(s,3H),3.85(t,J＝6Hz,1H),3.75(t,J＝6Hz,1H),3.05-2.85(m,1H),2.40(s,br,2H),1.90-1.70(m,6H),1.65-1.55(m,2H)。
步骤7：(4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮。将Pd(OH)2/C(42.6毫克)添加至MeOH(30毫升)及DCM(10毫升)中的环戊基(4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(320毫克，0.758毫摩尔)的溶液中。接着将混合物以氢气吹扫三次且在氢气下(50psi)于50℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤以除去催化剂并将新鲜催化剂(42.6毫克)添加至过滤物中。将混合物在氢气下(50psi)于50℃下搅拌16小时。将混合物通过垫过滤并浓缩，得到粗产物(320毫克)，将其以硅胶柱色谱法纯化(MeOH/DCM，0:100-10:90)，得到作为灰白色固体的标题化合物(70毫克，23％)。LC/MS[M+H]＝395.0。1HNMR(CD3OD)δ7.96(s,1H),7.31(s,1H),4.70(d,J＝12Hz,1H),4.22(d,J＝12Hz,1H),3.77(s,3H),3.20-3.05(m,3H),2.73-2.65(m,1H),2.07-1.47(m,14H)。
步骤8：3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺：将(4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮(30毫克，0.092毫摩尔)、3-氰基-5-甲氧基苯甲酸(0.111毫摩尔，1.2当量)、碘化2-氯甲基吡啶(23.6毫克，0.092毫摩尔)、DIPEA(47.7毫克，0.369毫摩尔)及THF(3毫升)添加至IKA小瓶中。将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物以制备型HPLC纯化。将级分冻干，得到作为白色固体的标题化合物(20毫克，40.0％)。LC/MS[M+H]＝554.0。1H NMR(CDCl3)δ8.55(s,1H),8.12(s,1H),7.78(s,1H),7.73(s,1H),7.35(s,1H),7.25(s,1H),4.82(d,J＝12Hz,1H),4.10(d,J＝12Hz,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.19-3.13(m,2H),2.95(四重峰,J＝8Hz,1H),2.72-2.60(m,1H),2.01(dd,J＝28,12Hz,2H),1.85-1.45(m,10H)。
实施例2-4
下列实施例2-4是以类似于实施例1制备，其于步骤6b中使用适当的羧酸偶联剂并于步骤8中使用适当的羧酸偶联剂。
实施例5
3-氰基-N-(3-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。此反应是以六个平行批进行。将Pd(PPh3)4(8.17克，7.07毫摩尔)添加至DME:EtOH(4:1，1850毫升)中的3-碘-1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(制备如实施例1中所述，52.5克，141.49毫摩尔)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(65.62克，212.2毫摩尔)的搅拌溶液中。在添加之后，将混合物以N2脱气三次。将H2O(141毫升)中的K2CO3(78.22克，565.95毫摩尔)浆液缓慢地添加至反应中。在添加之后，将反应混合物加热至78℃且搅拌18小时。接着将反应混合物冷却至室温且倒入水中。接着将混合物以EtOAc(1升×3)提取且将合并的有机层以盐水清洗，经Na2SO4干燥并浓缩。将得到的残余物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:PE，20:80-80:20)，得到作为黄色固体的标题化合物(270克，75％的合并产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s,1H),7.37(s,1H),5.69-5.66(m,1H),4.05-4.02(m,2H),3.94(s,3H),3.67-3.62(m,2H),2.36-2.31(m,2H),1.51(s,9H)。
步骤2：1-甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐。此反应是以两个批组进行。将HCl/二噁烷的4M溶液(1升)在0℃下逐滴添加至DCM:EtOAc(1:1，1200毫升)中的4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(140克，0.329摩尔)的溶液中。在添加之后，将混合物温热至20℃且搅拌3小时。接着将反应混合物过滤且将固体以MTBE(500毫升)清洗。接着将固体在真空下干燥，以提供作为白色固体的标题化合物的盐酸盐(182克，77％的合并产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(br.s.,2H),8.99(s,1H),8.04(s,1H),5.67-5.74(m,1H),3.93(s,3H),3.76-3.64(m,2H),3.32-3.21(m,2H)。
步骤3：2-甲基-1-(4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮。此反应是以两个批组进行。将TEA(90毫升)及异丁酰氯(42克，0.39摩尔)在0℃下添加至DCM(1升)中的1-甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(91克，0.25摩尔)的溶液中。在添加之后，将混合物在20℃下搅拌14小时。接着将混合物用水(400毫升)淬灭且将有机层浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(DCM)，以提供作为黄色固体的标题化合物(182克，91％的合并产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s,1H),7.38(s,1H),5.74-5.65(m,1H),4.06-4.02(m,2H),3.95(s,3H),3.64-3.62(m,1H),2.361-2.32(m,2H),1.60-1.40(m,9H)。
步骤4a：1-(4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮。此反应是以八个平行批进行。将Pd(OH)2/C(5克，35.71毫摩尔)在20℃下添加至EtOH(400毫升)中的2-甲基-1-(4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(10克，25.25毫摩尔)的溶液中。将混合物在50psi氢气下于50℃下经24小时氢化。将混合物过滤且将固体以DCM(1升)清洗。将合并的过滤物在减压下浓缩，得到作为灰色固体的标题化合物(180克，107％的合并的粗产率)，其未进一步纯化而直接用于下一步骤中。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s,1H),7.04(s,1H),4.85-4.77(m,1H),4.19(br.s.,2H),4.07-3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.16-3.09(m,2H),2.84-2.80(m,1H),2.63-2.61(m,1H),2.08-1.87(m,2H),1.57-1.36(m,2H),1.16-1.12(m,6H)。
步骤4b：1-(4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮盐酸盐。将HCl/EtOAc(750毫升，4M)在0℃下逐滴添加至DCM/EtOAc(400毫升/400毫升)中的1-(4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(180克，0.49摩尔)的溶液中。在添加之后，将混合物在20℃下搅拌3小时。接着将混合物过滤且将滤饼以DCM(500毫升)清洗。将固体在真空下干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(220克，110％的粗产物)。1H NMR(部分，400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.84(s,1H),3.80(s,3H),3.14-2.95(m,2H),2.91-2.89(m,1H),1.96-1.74(m,2H),1.56-1.39(m,2H),1.10-1.01(m,6H)。大的水峰遮掩了部分的光谱。
步骤5：3-氰基-N-(3-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。此反应是以三个平行批进行。将吡啶(40毫升)及3-氰基苯甲酰氯(31克，0.187摩尔)在0℃下添加至DCM(700毫升)中的1-(4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(70克，0.17摩尔)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应以TLC(MTBE)监控，直到测出起始材料消耗为止，在此时将混合物倒入水(300毫升)中。接着将有机层提取并用水(1升×2)清洗。将有机层合并并浓缩，得到粗残余物，接着将其悬浮在EtOH(180毫升)中且加热至90℃经1小时。接着将混合物冷却，将得到的沉淀物过滤并用冷EtOH(300毫升)冲洗。接着将滤饼在真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(156克，62％的合并产率)。LC/MS[M+H]＝498.2；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s,2H),8.29-8.27(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.23(s,1H),4.78-4.75(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.90(s,3H),3.18-3.12(m,2H),2.86-2.81(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.47-1.44(m,2H),1.15-1.10(m,6H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ174.5,165.5,147.0,143.9,135.8,135.2,132.8,131.9,131.7,130.5,125.4,124.6,122.7(q,J＝278Hz),118.7,117.5,113.9,112.2,46.2,42.6,35.7,34.5,33.7,29.5,20.1,19.8,19.0；mp＝222℃。
实施例6-13
下列实施例6-13是以类似于实施例5制备，其于步骤5中使用适当的羧酸或羧酰氯偶联剂。
实施例14
3-氰基-N-(3-(1-(2-环戊基乙酰基)哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将EtOH(50毫升)及DCM(10毫升)中的4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(制备如实施例5中所述，1400毫克，3.53毫摩尔)的搅拌混合物以N2吹扫并接着在室温下添加Pd(OH)2/C(1000毫克，7.121毫摩尔)。将反应混合物在50℃下于氢气(50psi)下搅拌。在4小时之后，将混合物过滤且将过滤物浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc，70:30)，以得到作为白色固体的4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.02克，68.3％)，将其直接带入THF(50毫升)中。在室温下添加3-氰基苯甲酰氯(650毫克，4.42毫摩尔)、碘化2-氯甲基吡啶(2050毫克，8.03毫摩尔)及DIPEA(2080毫克，16.1毫摩尔)。接着将混合物在环境温度下搅拌8小时。在以TLC证实起始材料消耗时，将水添加至反应混合物中并接着将混合物以DCM提取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc，9:1-8:2)，以得到作为白色固体的标题化合物(1.3克，61％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s,1H),8.24-8.18(m,1H),8.15-8.01(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.69-7.65(m,1H),4.24(br s,1H),3.91(s,3H),3.08-3.02(m,1H),2.85-2.80(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤2：3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将二噁烷中的4M HCl在室温下添加至DCM(10毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500毫克，0.948毫摩尔)的搅拌溶液中，接着在环境温度下搅拌1小时。将产物盐酸盐析出。在减压下移除溶剂，以得到标题化合物的盐酸盐(80毫克)。LC/MS[M+H]＝427.9。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(br s,2H),8.46(s,1H),8.35-8.32(m,2H),8.14-8.11(m,1H),7.82-7.79(m,2H),3.90(s,3H),3.40-3.36(m,2H),3.13-3.00(m,3H),2.09-1.84(m,4H)。
步骤3：3-氰基-N-(3-(1-(2-环戊基乙酰基)哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(80毫克，0.152毫摩尔)以DCM(2毫升)、TEA(0.5毫升，3.59毫摩尔)、HATU(90毫克，0.24毫摩尔)及2-环戊基乙酸(0.374毫摩尔，2当量)处理。接着将混合物在室温下搅拌1小时或直到通过LCMS显示反应混合物完全为止。将反应混合物浓缩。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc，70:30)，以提供作为白色固体的标题化合物(25.9毫克，35％)。LC/MS[M+Na]＝560.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s,1H),8.30-8.11(m,2H),8.01-7.82(m,2H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),4.83(d,J＝13.1Hz,1H),4.01(d,J＝12.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.16(t,J＝11.8Hz,2H),2.72(m,1H),2.39-1.81(m,7H),1.64-1.41(m,5H),1.29-1.03(m,2H)。
实施例15-27
下列实施例15-27是以类似于实施例14制备，其于步骤3中使用适当的羧酸偶联剂。
实施例28-29
下列实施例28-29是以类似于实施例14制备，其于步骤3中使用四氢噻吩-2-羧酸。将得到的消旋混合物以手性SFC拆分(Chiralcel OJ，250x 30毫米，5微米；30％的MeOH；60毫升/分钟)。分离第一个洗脱的异构体以得到实施例28及分离第二个洗脱的异构体以得到实施例29。
实施例30-31
下列实施例30-31是以类似于实施例14制备，但是于步骤1中使用3-氰基-4-甲氧基苯甲酸。
实施例32
(R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(2,3,3-三甲基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。室温及N2下，将MeMgBr溶液(655毫升，1.97摩尔，在醚中3M)逐滴添加至在甲苯(1200毫升)中的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60克，393.2毫摩尔)及Pd(dppf)Cl2(5.75克，7.86毫摩尔)的搅拌悬浮液中。在添加之后，将反应混合物以N2吹扫数次并接着在80℃下加热3.5小时。将反应混合物冷却至室温且缓慢地倒入冰水中。在放置过夜之后，将混合物过滤且进一步以EtOAc清洗数次。将过滤物以EtOAc(2×5升)提取。将合并的有机层以盐水清洗，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物PE以湿磨，得到作为灰黄色固体的标题化合物(48.2克，93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.27(br.s.,1H),8.25-8.23(m,1H),7.37-7.35(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.55-6.53(m,1H),2.60(s,3H)。
步骤2：4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。室温下，将Bu4NBr(9.14克，28.4毫摩尔)、KOH(63.6克，1.134摩尔，在水中的33％)及PhSO2Cl(160克，908毫摩尔)添加至在DCM(1600毫升)中的4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(75克，567毫摩尔)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物以盐水清洗，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物以MTBE湿磨，以得到作为棕色固体的标题化合物(112克，72.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32-8.30(m,1H),8.21-8.15(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.50-7.42(m,2H),6.99-6.97(m,1H),6.63-6.61(m,1H),2.48(s,3H)。
步骤3：4-甲基-5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。-10℃下将DCM(400毫升)中的硝酸四丁基铵(201克，661毫摩尔)的溶液逐滴添加至在DCM(1600毫升)中的4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(120克，441毫摩尔)的搅拌溶液中。接着在-5℃下逐滴添加(CF3CO)2O(139克，661毫摩尔)且将混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应混合物用水(7升)清洗，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物以MTBE湿磨，以得到作为黄色固体的标题化合物(89.1克，63.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s,1H),8.22-8.20(m,2H),7.88-7.87(m,1H),7.71-7.59(m,1H),7.58-7.46(m,2H),6.79-6.78(m,1H),2.78(s,3H)。
步骤4：4-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将碳酸钾(43.8克，316毫摩尔)及吗啉(138克，1.58摩尔)室温下添加至在MeOH(1.8升)中的4-甲基-5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50克，158毫摩尔)的搅拌悬浮液中。将混合物在回流下加热10分钟。接着将反应混合物冷却至室温且在真空下移除大部分的MeOH。将DCM(1升)、饱和NH4Cl(1升)及水(0.5升)添加至残余物中。将混合物在室温下搅拌30分钟且留置过夜。将得到的固体过滤，用水和DCM清洗数次且干燥，以得到作为灰黄色固体的标题化合物(25克，89.7％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(br.s.,1H),8.90(s,1H),7.69-7.67(m,1H),6.86-6.84(m,1H),2.81(s,3H)。
步骤5：1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将碳酸钾(80克，576毫摩尔)及碘甲烷(123克，864毫摩尔)室温下添加至在DMF(600毫升)中的4-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34克，192毫摩尔)的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌3小时。接着将反应混合倒入水(5升)中，在室温下搅拌20分钟且过滤。将过滤物以EtOAc(2×3升)提取。将合并的有机层以盐水清洗，经Na2SO4干燥并浓缩。将来自过滤的固体与来自过滤物的残余物合并并用硅胶柱色谱法纯化(DCM)，以提供作为黄色固体的标题化合物(26.5克，71％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s,1H),7.30-7.28(m,1H),6.67-6.65(m,1H),3.93(s,3H),2.86(s,3H)。
步骤6：3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将N-碘琥珀酰亚胺(49.5克，220毫摩尔)室温下添加至在DMF(400毫升)中的1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35克，183毫摩尔)的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1小时。接着将反应混合物倒入水(3升)中，在室温下搅拌20分钟并接着过滤。将得到的固体用水和MTBE清洗数次并接着干燥，以得到作为黄色固体的标题化合物(52.6克，90％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.96(s,1H),3.81(s,3H),2.96(s,3H)。
步骤7：4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将K2CO3(7.85克，56.8毫摩尔)及Pd(PPh3)4(0.82克，0.71毫摩尔)在室温及N2下添加至1,2-二甲氧基乙烷：乙醇(4:1，150毫升)中的3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.5克，14毫摩尔)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(7.85克，56.8毫摩尔)的搅拌悬浮液中。将混合物以N2脱气数次并接着在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温且倒入饱和NH4Cl(500毫升)中。将混合物以EtOAc(2×500毫升)提取。将合并的有机层以盐水清洗，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物以EtOAc湿磨且过滤。将过滤物浓缩且将得到的残余物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:DCM，0:100-30:70)，以得到作为黄色固体的标题化合物(2.1克，40％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s,1H),7.09(s,1H),5.74(br.s.,1H),4.07-4.06(m,2H),3.88(s,3H),3.66-3.65(m,2H),2.80(s,3H),2.40(br.s.,2H),1.51(s,9H)。
步骤8：4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将10％的Pd/C(112毫克，0.11毫摩尔)添加至装有在MeOH(4毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(390毫克，1.05毫摩尔)及TEA(0.22微升，1.58毫摩尔)的帕尔(Parr)容器中。将容器密封，以氢气(100psi)替代其气体且摇动6小时。接着将反应混合物经由垫过滤并用MeOH(2毫升)冲洗。接着将过滤物在减压下浓缩，以得到作为无色油的标题化合物(361毫克，100％)，未将其进一步纯化。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(s,1H),6.97(s,1H),4.16(d,J＝13.3Hz,2H),3.66(s,3H),3.27(t,J＝1.6Hz,2H),3.14(t,J＝11.7Hz,1H),2.89(br.s.,2H),2.47(s,3H),1.97(d,J＝13.3Hz,2H),1.55-1.45(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤9：4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将TEA(0.437毫升，3.14毫摩尔)及3-氰基苯甲酰氯(208毫克，1.26毫摩尔)0℃下连续添加至在DCM(10毫升)中的4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(361毫克，1.05毫摩尔)的溶液中。0℃下将混合物在搅拌15分钟，接着移除冰浴且将溶液在室温下搅拌。在以TLC确定起始材料完全消耗之后，将反应以饱和NaHCO3淬灭并用DCM提取三次。将合并的有机层以盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(80:20的庚烷：EtOAc)，以得到作为白色固体的标题化合物(472毫克，95％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.38(s,1H),8.34-8.29(m,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.79-7.71(m,1H),7.23(s,1H),4.21(d,J＝11.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.31-3.22(m,1H),2.93(s,2H),2.63(s,3H),2.06(d,J＝11.7Hz,2H),1.65-1.52(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤10：3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将HCl/二噁烷溶液(4N，10毫升)在室温下添加至DCM(10毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500毫克，1.05毫摩尔)的搅拌溶液中。将混合物在环境温度下搅拌1小时。在减压下从得到的沉淀物移除溶剂，以得到标题化合物的盐酸盐(430毫克，99％)。LC/MS[M+H+]＝374.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.21-9.19(m,1H),9.07-9.05(m,1H),8.51(s,1H),8.37-8.35(m,1H),8.21(s,1H),8.10-8.08(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.42(s,1H),3.56(s,3H),3.36-3.32(m,2H),2.56(s,3H),2.09-2.06(m,2H),1.88-1.79(m,2H)。
步骤11：(R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(2,3,3-三甲基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(350毫克，0.78毫摩尔)以DMF(2.6毫升)、DIPEA(1.38毫升，7.84毫摩尔)、HATU(392毫克，1.02毫摩尔)及(-)-(R)-2,3,3-三甲基丁酸(133毫克，1.02毫摩尔)处理(Kido,M.；Sugiyama,S.；Satoh,T.Tetrahedron:Assym 2007,18,1934-47.)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩且将残余物以硅胶柱色谱法纯化(40:60，庚烷：EtOAc)，以得到标题化合物(336毫克，92％)。LC/MS[M+H]＝486.1；手性LC：Rt＝3.50分钟(方法B)；1H NMR(CDCl3)δ8.51(br s,1H),8.29-8.21(m,3H),7.89-7.86(m,1H),7.70-7.65(m,1H),6.96-6.92(m,1H),4.86-4.75(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.82(s,3H),3.22-3.12(m,2H),2.74-2.62(m,5H),2.14-2.04(m,2H),1.63-1.00(m,14H)。
实施例33-43、109&110
下列实施例33-43、109及110是以类似于实施例32制备，其于步骤9和11中使用适当的羧酸或羧酰氯偶联剂。
实施例44-45&111
下列实施例44-45及111是以类似于实施例32制备，其于步骤9中使用适当的羧酸或羧酰氯偶联剂及于步骤11中使用外消旋-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸。虽然对映体是色谱分离的，但绝对构型是任意指定的。对映异构体是经由手性色谱法分离而获得(ChiralpakAD-3 100×4.6毫米ID，3微米，EtOH/CO2，0.05％DEA，20至80％，2.5毫升/分钟)。
实施例46-47
下列实施例46-47是以类似于实施例32制备，其于步骤9中使用3-氰基苯甲酰氯及于步骤11中使用2-甲基环戊烷-1-羧酸。得到的反式异构体以手性SFC拆分(ChiralCel IA，21x 250毫米，5微米；CO2/MeOH，60/40；75毫升/分钟)。分离第一个洗脱的异构体以得到实施例46及分离第二个洗脱的异构体以得到实施例47。
实施例48-49
下列实施例48-49是以类似于实施例32制备，其于步骤9中使用3-氰基苯甲酰氯及于步骤11中使用顺式-2-异丙基环戊烷-1-羧酸(Bigi,M.A.等人的Nature Chemistry2011,3,216-22)或反式-2-异丙基环戊烷-1-羧酸(Yang,D.等人的Tetrahedron:Asym.2003,14,2927-2937)。
实施例50
(R)-N-(3-(1-(2-(双环[1.1.1]戊-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-氰基苯甲酰胺基的制备
步骤1：2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸。此酸是根据文献程序做部分修改制备(Kaszynski,P.；McMurdie,N.D.；Michl,J.J.Org.Chem.1991,56,307)。将MeLi(在Et2O中的1.6M，14.2毫升，22.7毫摩尔)在-78℃下缓慢地添加至戊烷(10毫升)中的1,1-二溴-2.2-双(氯甲基)环丙烷(3.0克，9.1毫摩尔)的搅拌悬浮液中。将得到的黄色混合物在相同的温度下搅拌15分钟并接着将干冰-丙酮浴以冷浴替代。容许反应在0℃下搅拌。在1小时之后，移开冷却浴且将淡黄色反应混合物加热至40℃。将挥发性物质以间歇应用的低真空蒸发至干冰-丙酮浴冷却的烧瓶中。在蒸馏物温热至0℃之后，添加溴乙酸甲酯(1.44克，0.888毫升，9.1毫摩尔)及Et2O(10毫升)。将得到的澄清溶液在0℃下通过以中压Hanovia灯照射的流动反应器。在3小时之后，将溶液收集在烧瓶中且在真空中浓缩，获得2-(3-溴双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸甲酯。将粗产物溶解在甲苯(5.0毫升)中。添加氢化三丁基锡(2.3毫升)及2,2’-偶氮双异丁腈(8.0毫克，0.05毫摩尔)。将得到的澄清溶液在80℃下加热。在2小时之后，添加四氯化碳(0.77毫升)且将反应搅拌30分钟以破坏过量氢化三丁基锡。接着添加在MeOH中的10％的NaOH(8毫升)且移除回流冷凝器以容许MeOH蒸发。在另外30分钟之后，将反应冷却至环境温度并用H2O(15毫升)淬灭。将反应混合物以Et2O(3x 5毫升)提取。将剩余黄色水层以浓缩HCl酸化并接着用EtOAc(3×15毫升)提取。将合并的有机提取物以盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM，2:98-20:80)，以提供作为无色油的标题化合物(经4个步骤，364毫克，35％)。LC/MS[M-H]＝125.1，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.52(s,2H),2.50(s,1H),1.83(s,7H)。
步骤2：(R)-3-(2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮。将亚硫酰氯(0.112毫升，1.52毫摩尔)0℃下添加至在DCM(1.3毫升)中的2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸(160毫克，1.27毫摩尔)及DMF(2.8毫克，0.04毫摩尔)的溶液中。将得到的淡黄色溶液在环境温度下搅拌3小时并接着将反应混合物在真空中小心浓缩，以得到作为黄色油的对应的酰基氯。在另外的烧瓶中，-78℃下将正丁基锂(在己烷中的2.5M，0.608毫升，1.52毫摩尔)逐滴添加至在THF(5.0毫升)中的(R)-(-)-4-异丙基-2-噁唑烷酮(196毫克，1.52毫摩尔)的溶液中。在搅拌30分钟之后缓慢地添加在THF(1.0毫升)中的上述酰基氯的溶液。将得到的混合物在相同的温度下搅拌1小时。将反应以NaHCO3饱和水溶液(5.0毫升)淬灭，以EtOAc(3×5毫升)提取，以盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物使用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc：庚烷，7:93-40:60)，以提供标题化合物(93.5毫克，32％)。LC/MS[M+H]＝238.1，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.40(dt,J＝8.0,3.4Hz,1H),4.14-4.26(m,2H),3.21(d,J＝14.8Hz,1H),3.01(d,J＝14.8Hz,1H),2.46(s,1H),2.29-2.39(m,1H),1.79(s,6H),0.88(dd,J＝13.7,7.0Hz,6H)。
步骤3：(R)-3-((R)-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮。-78℃下将LDA(在THF中的2.0M，0.227毫升，0.453毫摩尔)逐滴添加至在THF(2.5毫升)中的(R)-3-(2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(93.5毫克，0.394毫摩尔)的溶液中。将得到的黄色溶液搅拌1小时并接着缓慢地添加碘甲烷(280毫克，0.124毫升，1.97毫摩尔)。容许反应在-78℃下搅拌8小时且温热至环境温度过夜。将反应以饱和水性NH4Cl(5.0毫升)淬灭，以Et2O提取，以盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗物使用硅胶柱色谱法纯化(EtOAc：庚烷，7:93-40:60)，以提供作为无色油的标题化合物(78.2毫克，79％)及少量的非对映异构体(17.4毫克，12％)。主要的非对映异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.40(dt,J＝7.6,3.6Hz,1H),4.15-4.26(m,2H),4.02(q,J＝7.0Hz,1H),2.47(s,1H),2.36(dtd,J＝14.0,7.0,7.0,4.1Hz,1H),1.63-1.76(m,6H),1.11(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(dd,J＝16.6,6.8Hz,6H)。少量的非对映异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.46(dt,J＝8.2,3.3Hz,1H),4.16-4.29(m,2H),4.04(q,J＝6.6Hz,1H),2.49(s,1H),2.26-2.38(m,1H),1.74(s,6H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H),0.93(dd,J＝7.0,4.3Hz,6H)。
步骤4：(R)-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)丙酸。将H2O2(50wt％,0.10毫升，1.74毫摩尔)0℃下添加至在THF(1.5毫升)中的(R)-3-((R)-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(78.2毫克，0.311毫摩尔)的溶液中，接着逐滴添加在H2O(0.5毫升)中的LiOH·H2O(28.7毫克，0.684毫摩尔)。移开冰水浴且容许反应在环境温度下搅拌过夜。将反应冷却至0℃并用1.5M Na2SO3(1.0毫升)淬灭，以H2O(3.0毫升)稀释。将反应混合物以DCM(2×5毫升)提取。将剩余的水层以1.0N HCl酸化并用EtOAc(3×10毫升)提取。将合并的有机提取物以盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以提供标题化合物(43.1毫克，99％)。直接使用未进一步纯化的产物。[α]D 25＝-15.9(c＝0.42，EtOH)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(q,J＝7.0Hz,1H),2.51(s,1H),1.75(s,6H),1.11(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤5：(R)-N-(3-(1-(2-(双环[1.1.1]戊-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-氰基苯甲酰胺。将3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(60毫克，0.13毫摩尔)用DMF(0.5毫升)、DIPEA(0.24毫升，1.34毫摩尔)、HATU(62毫克，0.16毫摩尔)及(R)-2-(双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸(22.6毫克，0.16毫摩尔)处理。接着将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩且将残余物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc：庚烷，60:40–100:0)，以得到作为白色固体的标题化合物(55.3毫克，83％)：LC/MS[M+H]＝496.2；手性LC：Rt＝8.42分钟(方法D)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(s,1H),8.30-8.39(m,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝6.6Hz,1H),4.76(d,J＝14.1Hz,1H),4.25(d,J＝12.9Hz,1H),3.84(d,J＝5.1Hz,3H),3.40-3.25(m,2H),3.14(dd,J＝16.0,6.6Hz,1H),2.82(d,J＝15.2Hz,1H),2.68(s,3H),2.50(d,J＝10.9Hz,1H),2.07-2.25(m,2H),1.72-1.85(m,6H),1.50-1.72(m,2H),1.09(dd,J＝6.6,3.9Hz,3H)。
实施例51
(R)-3-氰基-N-(3-(1-(2-环戊基丙酰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：(R)-3-(2-环戊基乙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮。将正丁基锂(在己烷中的2.5M，4.92毫升，12.3毫摩尔)在-78℃下逐滴添加至THF(55毫升)中的(R)-苯甲基噁唑烷酮(2.0克，10毫摩尔)的溶液中。容许得到的溶液在相同的温度下搅拌1小时，接着添加环戊基乙酰氯(1.86克，12.3毫摩尔)。反应迅速转变成淡黄色且容许在-78℃下搅拌1小时。将反应以NaHCO3饱和溶液淬灭，以EtOAc提取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到作为淡黄色油的标题化合物(3.20克，99％)，其在放置时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.28(m,3H),7.26-7.16(m,2H),4.74-4.64(m,1H),4.24-4.12(m,2H),3.32(dd,J＝13,3Hz,1H),3.04(dd,J＝17,7Hz,1H),2.92(dd,J＝17,7Hz,1H),2.77(dd,J＝14,10Hz,1H),2.41-2.28(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.72-1.56(m,4H),1.30-1.15(m,2H)。
步骤2：(R)-3-((R)-2-环戊基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮。将LDA(2.0M,6.50毫升，13.0毫摩尔)-78℃下逐滴添加至在THF(50毫升)中的(R)-3-(2-环戊基乙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(3250毫克，11.34毫摩尔)的无色溶液中。容许得到的黄色溶液在相同的温度下搅拌1小时。添加MeI(3.55毫升，56.6毫摩尔)，容许反应经1小时温热至0℃且容许在0℃下搅拌3小时。将反应以饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc提取。将合并的有机提取物以饱和NaHCO3及盐水清洗，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩，以得到白色固体。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化两次(EtOAc：庚烷，5:95-60:40，接着5:95-50:50)。将产物从正庚烷重结晶，以提供作为无色针状晶体的标题化合物(680毫克，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.17(m,5H),4.69(ddt,J＝10,7,3Hz,1H),4.25-4.11(m,2H),3.63(dg,J＝9,7Hz,1H),3.28(dd,J＝14,3Hz,1H),2.78(dd,J＝13,9Hz,1H),2.21-2.08(m,1H),1.90-1.73(m,2H),1.71-1.48(m,4H),1.30-1.17(m,4H),1.11(ddd,J＝12.0,5.0,4.0Hz,1H)。
步骤3：(R)-2-环戊基丙酸。将LiOH·H2O(142毫克，3.38毫摩尔)室温下添加至在THF/H2O(v/v＝1/1,12毫升)中的(R)-3-((R)-2-环戊基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(680毫克，2.26毫摩尔)的溶液中，接着添加H2O2(237毫升，4.17毫摩尔，50重量％)。容许得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应以1.0M KHSO4(8毫升)淬灭并用EtOAc(3x)提取。将合并的有机提取物以盐水清洗且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc：庚烷，7:93-50:50)，以得到作为无色油的标题化合物(285毫克，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(dq,J＝9,7Hz,1H),2.07-1.95(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.69-1.51(m,4H),1.31-1.24(m,1H),1.24-1.15(m,4H)。
步骤4：(R)-3-氰基-N-(3-(1-(2-环戊基丙酰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(60毫克，0.13毫摩尔)以DMF(0.5毫升)、DIPEA(0.24毫升，1.34毫摩尔)、HATU(62毫克，0.16毫摩尔)及(R)-2-环戊基丙酸(22.9毫克，0.16毫摩尔)处理。接着将反应混合在室温下搅拌48小时。将混合物浓缩并用硅胶柱色谱法纯化(20:1，EtOAc：MeOH)，以得到标题化合物(65毫克，97％)。LC/MS[M+H]＝498.2。手性LC：rt＝8.74分钟(方法C)；1H NMR(CDCl3)δ8.45-8.21(m,4H),7.84(d,J＝7Hz,1H),7.63(t,J＝8Hz,1H),6.90(d,J＝22Hz,1H),4.76(t,J＝12Hz,1H),4.14(d,J＝13Hz,1H),3.76(s,3H),3.22-3.17(m,2H),2.68-2.57(m,5H),2.11-1.02(m,16H)。
实施例52
3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备
该标题化合物是以类似于实施例5所述的那些程序制备，从4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(制备如实施例32中所述)出发并在步骤3中利用环戊烷碳酰氯。将步骤4中的得到的(4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮中间体与3-氰基-5-甲氧基苯甲酸在碘化2-氯甲基吡啶及DIPEA的存在下于THF中耦合。LC/MS[M+H]＝500.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(s,1H),7.97(br s,1H),7.82(s,1H),7.77(br s,1H),7.34(br s,1H),6.93(s,1H),4.78(br d,J＝12.9Hz,1H),4.11(br d,J＝13.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),3.26-3.12(m,2H),2.94(四重峰et,J＝8Hz,2H),2.67(dt,J＝1.8,13.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.12-2.06(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.90-1.37(m,10H)。
实施例53
3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-羟基苯甲酰胺的制备
将三溴化硼(1.5毫升)在-60℃下添加至DCM(10毫升)中的3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺(制备如实施例52中所述，100毫克，0.200毫摩尔)的溶液中。自澄清的棕色溶液形成沉淀物且将得到的混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物蒸发，将残余物带入H2O(20毫升)中并用EtOAc(15毫升)提取两次。将合并的有机层以盐水清洗，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到作为固体的标题化合物(96毫克，99％)。LC/MS[M+H]＝486.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.12(s,1H),8.06(s,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),7.35(s,1H),7.26(s,1H),4.57-4.54(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.75(s,3H),3.21-2.68(m,4H),2.50(s,3H),2.02-1.99(m,2H),1.77-1.44(m,10H)。
实施例54-56
下列实施例54-56是以类似于实施例53使用相应的甲醚制备。
实施例57
3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺的制备
将1-溴-2-甲氧基乙烷(57.2毫克，0.412毫摩尔)添加至DMF(8毫升)中的3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-羟基苯甲酰胺与K2CO3(85.4毫克，0.618毫摩尔)的混合物中。将混合物在30℃下搅拌16小时并接着在50℃下搅拌12小时。添加水(15毫升)且将混合物以EtOAc(15毫升)提取两次。将合并的有机层以盐水清洗，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法(MeOH：DCM，0:100–10:90)及接着用制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18，250毫米×21.2毫米×8微米，在水(0.05％的氨)中的27-47％的MeCN(0.05％的氨))纯化。冻干提供作为白色固体的标题化合物(21毫克，18％)。LC/MS[M+H]＝544.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s,1H),8.17(s,1H),7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.33(s,1H),6.80(s,1H),4.72-4.70(m,1H),4.20(s,2H),4.10-4.07(m,1H),3.79-3.77(m,5H),3.17(s,3H),2.95-2.91(m,1H),2.63-2.55(m,4H),2.07-2.04(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.82(br s,4H),1.72-1.24(m,10H)。
实施例58
(R)-3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备
步骤1：1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(制备如实施例32中所述，0.5克，1.57毫摩尔)及Xantphos(0.147克，0.31毫摩尔)装入微波小瓶中。将甲苯(2毫升)引入小瓶中且将悬浮液以氩气脱气30分钟。将4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.8克，6.31毫摩尔)及TEA(1.13毫升，7.9毫摩尔)添加至混合物中并再脱气2分钟。最后将Pd(OAc)2(35.8毫克，0.16毫摩尔)添加至悬浮液中并将小瓶用Teflon盖密封。将反应在微波照射下加热至120℃30分钟。在冷却之后，将反应通过垫过滤且将过滤物浓缩。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc：己烷，1:4)，以提供标题化合物(0.4克，80％)。LC/MS[M+H]＝318.05；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s,1H),7.82(s,1H),3.90(s,3H),3.04(s,3H),1.36(s,12H)。
步骤2a：2,2-二甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将THF(41毫升)中的双(三甲基硅基)氨基钠(sodium bistrimethyldisilazide)(7.51g 41.0毫摩尔)的溶液在-70℃下缓慢地逐滴添加至装有在无水THF(130毫升)中的2,2-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.76克，34.1毫摩尔)的RB烧瓶中。在完成添加之后，添加在THF(10毫升)中N-苯基三氟甲磺酰胺(16.1克，41.0毫摩尔)的溶液且容许混合物经12小时期间温热至室温。接着将反应混合物浓缩，带入EtOAc：庚烷(85:15，100毫升)中且用水清洗两次。收集合并的有机物并浓缩，得到作为黄色油的12.0克(98％)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.78(t,J＝3.5Hz,1H),4.08(q,J＝2.7Hz,2H),2.40(br s,2H),1.37-1.58(m,14H)。
步骤2b：4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.33克，7.35毫摩尔)及K3PO4(3.44克，16.2毫摩尔，2.2当量)添加至二噁烷/H2O(70毫升，9/1)的混合溶剂中的2,2-二甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.9克，8.09毫摩尔)的溶液中。添加Pd(PPh3)4(850毫克，0.736毫摩尔，0.1当量)且使用氮气使反应脱气三次。将反应混合物加热至60℃经12小时。将反应混合物冷却至室温且通过垫过滤。将过滤物浓缩且将残余物以硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc，100:0–89:11)，得到作为黄色固体的标题化合物(2.50克，77％)。LCMS[M+H]401.1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s,1H),7.12(s,1H),5.97-5.94(m,2H),4.09-4.80(m,2H),3.89(s,3H),2.83(s,3H),2.46(s,2H),1.55-1.49(m,15H)。
步骤3：3-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将过量4N HCl/二噁烷(50毫升)添加至二噁烷(1毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.50克，6.26毫摩尔)的溶液中且容许此混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，以得到作为黄色固体的标题化合物的盐酸盐(1.87克，99.8％)。LCMS[M+H]＝301.2。
步骤4：环戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮。将DIPEA(540毫克，4.18毫摩尔)、HATU(691毫克，1.67毫摩尔)及环戊烷羧酸(286毫克，2.51毫摩尔)添加至无水DCM(10毫升)中的3-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(250毫克，0.83毫摩尔)的混合物中，且容许混合物在室温下搅拌1小时。接着将混合物倒入水中并用乙酸乙酯(10毫升)提取。将有机层浓缩且将残余物以硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc，100:0-55:45)，以得到作为黄色固体的标题化合物(310毫克，83％)。LCMS[M+H]＝397.1。
步骤5：(4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-基)(环戊基)甲酮。将EtOH/DCM的混合溶剂(90毫升/30毫升)添加至TEA(1.09毫升，7.84毫摩尔)中的环戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(1.55克，3.92毫摩尔)的溶液中，将混合物脱气并用氢气吹扫三次。添加PtO2(178毫克，0.784毫摩尔)且将混合物在氢氛围下(55psi)搅拌24小时。将混合物通过垫过滤且经由MeOH(3×50毫升)清洗。将过滤物浓缩且将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH，100:0-99:1)，得到作为红色固体的标题化合物(1.45克，99.7％)。LCMS[M+H]＝369.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s,1H),6.88(s,1H),4.15-4.09(m,1H),3.84-3.75(m,4H),3.39-3.32(m,2H),2.51(s,3H),2.07-2.09(m,1H),1.84(s,1H),1.81-1.73(m,8H),1.62-1.51(m,6H)。
步骤6：外消旋-3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺。将TEA(0.170毫升，1.22毫摩尔)添加至无水DCM(25毫升)中的(4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-基)(环戊基)甲酮(150毫克，0.41毫摩尔)的溶液中。接着在0℃下缓慢地添加在无水DCM(5毫升)中的3-氰基-5-甲氧基苯甲酰氯(79.6毫克，0.407毫摩尔)的溶液。容许混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物用水(10毫升)淬灭且将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH，100:0-96:4)，以得到标题化合物(165毫克，76.8％)。
步骤7：(R)-3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺。将外消旋-3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺以制备型手性HPLC(Chiralpak AD，250×30毫米，5微米；30％IPA+NH3.H2O；60毫升/分钟)拆分，收集第一个洗脱的异构体，以得到标题化合物。LC/MS[M+Na]＝550.0；手性LC：Rt＝1.96分钟(方法E)；[α]D 20＝+28.31(c＝0.0034克/毫升，DCM)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32–8.08(m,2H),7.64(br.s.,1H),7.16-6.89(m,2H),4.04(s,3H),3.92-3.72(m,4H),3.50-3.21(m,2H),2.91(t,J＝7.8Hz,1H),2.62(s,2H),2.17(br.s.,1H),1.95-1.68(m,8H),1.37-1.63(m,10H)。绝对立体化学，任意地是以通过共晶体X-射线结构确定的实施例60的对映异构体及对应构型的强度比较为基础进行指定。
实施例59-63
下列实施例59-63是以类似于实施例58制备，其于步骤4和6中使用适当的羧酸或羧酰氯偶合同伴。绝对立体化学，任意地是以通过共晶体X-射线结构确定的实施例60的对映异构体及对应构型的强度比较为基础进行指定。
实施例64
(R)-3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-羟基苯甲酰胺的制备
-60℃下将BBr3(800毫克，3.0毫摩尔，0.3毫升)添加至在DCM(5.0毫升)中的(R)-3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺(以实施例58制备，70毫克，0.133毫摩尔)的溶液中。将得到的混合物在-65℃下搅拌2小时。在-60℃下添加额外的BBr3(2700毫克，11.0毫摩尔，1.0毫升)。在20分钟之后，将得到的混合物在18℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至-60℃并接着添加水(12毫升)。将混合物浓缩且将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH，100/0-87/13)。将产物溶解在MeOH(8毫升)及水(25毫升)中。以过滤收集所得的沉淀物且再以硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH，100/0-82/18)，以得到标题化合物(65毫克，73％)。LC/MS[M+H]＝514.2。手性SFC：Rt＝1.422分钟(方法M)。1H NMR(400MHz CD3OD)δ8.11(s,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.31(s,1H),7.27(s,1H),3.94-3.82(m,4H),3.53-3.47(m,2H),3.07-3.03(m,1H),2.64(s,3H),2.26-2.21(m,1H),1.91-1.54(m,19H)。
实施例65
(R)-3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：1-甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2760毫克，21.6毫摩尔)、Pd(OAc)2(120毫克，0.54毫摩尔)、X-PHOS(514毫克，1.08毫摩尔)及TEA(2760毫克)添加至甲苯(40毫升)中的3-碘-1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(制备如实施例1中所述，2000毫克，5.4毫摩尔)的溶液中。将混合物在N2下加热至120℃经0.5小时。将反应混合物过滤且在真空中浓缩。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc，3:1)，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(1350毫克，67.5％)。LC/MS[M+H]＝372.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s,1H),7.88(s,1H),3.95(s,3H),1.37(s,12H)。
步骤2：6,6-二甲基-4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：在N2下将二噁烷/H2O(100毫升/10毫升)中的1-甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2500毫克，6.74毫摩尔)、6,6-二甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2410毫克，6.74毫摩尔)、Pd(PPh3)4(778毫克，0.674毫摩尔)及K2CO3(3720毫克，26.9毫摩尔)的溶液加热至70℃且搅拌15小时。将反应混合物以DCM(500毫升)提取。将有机层以盐水(200毫升)清洗，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH，100:1–30:1)，以得到作为黄色固体的标题化合物(1700毫克，55.5％)。LC/MS[M-Boc]＝354.8。
步骤3：(R)-4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯：将EtOH(300毫升)及DCM(30毫升)中的6,6-二甲基-4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4500毫克，9.9毫摩尔)的溶液脱气并用氢气吹扫三次。添加Pd(OH)2(200毫克)且将混合物在氢气(55psi)下以50℃搅拌45小时。接着将反应通过垫过滤并用MeOH(3×30毫升)清洗。接着将过滤物浓缩并用硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc，3:1)。将得到的固体以手性制备型LC拆分(Chiralcel OJ-R 150×4.6毫米I.D.，5微米，水(0.069％TFA)：乙腈，10％至80％，流速：0.8毫升/分钟)。分离第一个洗脱峰以得到(S)-4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。分离第二个洗脱峰以得到作为粉红色固体的标题化合物(540毫克)。LC/MS[M+H]＝427.0；1H NMR(CDCl3)δ7.91(1H,s),7.09(1H,s),4.13(2H,s,br),4.08-4.05(1H,m),3.81(3H,s),3.25-3.17(1H,m),3.17-3.08(1H,m),1.98(1H,d,br,J＝4.0Hz),1.77-1.71(1H,m),1.65-1.45(8H,m),1.36(9H,s)。产物的绝对立体化学，任意地是以通过共晶体X-射线结构确定的实施例60的步骤6中所获得的对映异构体及对应构型的强度比较为基础进行指定。
步骤4：(R)-4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯：将3-氰基苯甲酸(42毫克，0.281毫摩尔)、碘化2-氯甲基吡啶(120毫克，0.469毫摩尔)及DIPEA(0.1毫升)在55℃下添加至THF(10毫升)中的(R)-4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.234毫摩尔)的搅拌溶液中。容许反应混合物搅拌15小时。添加水并接着将混合物以DCM提取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(PE:EA，2:1)，得到作为白色固体的标题化合物(100毫克，76.8％)。LC/MS[M+H]＝556.0。
步骤5：(R)-3-氰基-N-(3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺：将(R)-4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.18毫摩尔)室温下添加至在二噁烷中的HCl溶液(4M，5毫升)中。将混合物搅拌15小时并接着浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物的盐酸盐(80毫克，90％)。LC/MS[M+H]＝456.0。
步骤6：(R)-3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺：将环戊烷碳酰氯(22毫克，0.16毫摩尔)在室温下添加至DCM(10毫升)中的(R)-3-氰基-N-(3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(80毫克，0.16毫摩尔)及TEA(0.1毫升)的溶液中。接着容许得到的混合物搅拌15小时。将反应混合物浓缩并接着用制备型HPLC纯化(Agela Durashell C18，250×21.2毫米×5微米，45％的MeCN/水(0.225％的FA)至在水中的65％的MeCN(0.225％的FA))。将得到的产物以手性制备型LC进一步纯化(ChiralcelOJ-R 150×4.6毫米I.D.，5微米，水(0.069％的TFA)：乙腈，10％至80％，流速：0.8毫升/分钟，rt＝4.46分钟)，以得到作为白色固体的标题化合物(32.7毫克，36％)。LC/MS[M+H]＝552.1；1H NMR(CDCl3)δ8.56(1H,s),8.25(1H,s),8.17(1H,d,J＝8.0Hz),8.10(1H,s),7.88(1H,d,J＝7.6Hz),7.67(1H,t,J＝8.0Hz),7.30(1H,s),3.93(3H,s),3.88-3.82(1H,m),3.34-3.28(2H,m),2.93-2.89(1H,m),2.14-2.10(1H,m),1.87-1.57(17H,m)。绝对立体化学，任意地是以通过共晶体X-射线结构确定的实施例60的对映异构体及对应构型的强度比较为基础进行指定。
实施例66-67
下列实施例66-67是以类似于实施例64制备，其于步骤4和6中使用适当的羧酸或羧酰氯偶联剂。绝对立体化学，任意地是以通过共晶体X-射线结构确定的实施例44的对映异构体及对应构型的强度比较为基础进行指定。
实施例68
3-氰基-N-(3-((R)-2,2-二甲基-1-((R)-2,3,3-三甲基丁酰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。此反应是以六个平行批进行。将Pd(OH)2(29.8毫克，0.21毫摩尔)、DCM(30毫升)及甲醇(100毫升)连续添加至装有4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(制备如实施例58中所述，850毫克，2.12毫摩尔)的帕尔氢化容器中。将容器密封并用氢气(50psi H2)替代其气氛并在室温下搅动24小时。接着将容器内的气氛以大气条件再平衡。将反应混合物通过垫过滤并用甲醇(10毫升)冲洗。接着将过滤物在减压下浓缩且将各粗残余物与全部合计的先前批组合并(合并6个批组，3.6克，70％)。接着将粗残余物以SFC手性分离法纯化(ChiralcelOJ，300×50毫米，10微米，35％的MeOH+NH4OH，200毫升/分钟)。峰1(在浓缩后回收1.1克)对应于使用方法K在8.15分钟洗脱的(R)-对映异构体。峰2(在浓缩后回收1.2克)对应于使用方法K在8.35分钟洗脱的(S)-对映异构体。第二个洗脱的对映体的绝对构型是以X-射线结晶方法确立，如实施例108中所述。LC/MS[M+H]＝373.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(br s,1H),6.86(s,1H),4.04-4.01(m,1H)；3.77(s,3H),3.37-3.17(m,4H),2.50(s,3H),2.11-2.08(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.70-1.42(m,17H)。
步骤2：(R)-4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将3-氰基苯甲酸(214毫克，1.45毫摩尔)、碘化2-氯-1-甲基吡啶(370毫克，1.45毫摩尔)、DIPEA(750毫克，5.81毫摩尔)及THF(15毫升)在室温下连续添加至装有(R)-4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500毫克，1.45毫摩尔)的容器中。将混合物温热至70℃且容许搅拌3小时。接着将混合物在减压下浓缩，得到粗残余物，将其溶解在乙酸乙酯(30毫升)中，接着用水(30毫升)、盐水(30毫升)清洗。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到作为浅黄色固体的标题化合物(640毫克，93.1％)。
步骤3：(R)-3-氰基-N-(3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐。将EtOAc(2毫升)及在EtOAc中的HCl(4M，2毫升)在室温下逐滴添加至装有粗(R)-4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(80毫克，0.16毫摩尔)的容器中。将混合物在室温下再搅拌2小时。接着将反应混合物浓缩，得到作为浅黄色固体的标题化合物的盐酸盐(80毫克，120％的粗产物)。LC/MS[M+H]＝373.1。
步骤4：3-氰基-N-(3-((R)-2,2-二甲基-1-((R)-2,3,3-三甲基丁酰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将三乙胺(0.5毫升，0.9毫摩尔)及(-)-(R)-2,3,3-三甲基丁酸(Kido,M.；Sugiyama,S.；Satoh,T.Tetrahedron:Assym2007,18,1934-47.)(100毫克，0.67毫摩尔)在室温下添加至DCM(4毫升)中的(R)-3-氰基-N-(3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(100毫克，0.232毫摩尔)的搅拌溶液中。接着将混合物搅拌1小时，接着在减压下移除溶剂且将残余物以HPLC纯化。在冻干之后获得作为白色固体的标题化合物(20毫克，16％)。LC/MS[M+H]＝514.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38-8.10(m,3H),7.87(d,J＝7.0Hz,1H),7.80-7.55(m,2H),7.01(br.s.,1H),3.84(br.s.,4H),3.42(br.s.,2H),2.62(br.s.,4H),2.23(br.s.,1H),1.94-1.74(m,2H),1.56(m,6H),1.17-0.78(m,13H)；手性SFC:Rt＝5.28分钟(方法L)。
实施例69-76
下列实施例69-76是以类似于实施例68制备，其于步骤2和4中使用适当的羧酸或羧酰氯偶联剂。绝对构型是以实施例77的步骤3中的(S)-4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体(参见实施例108)的单晶X-射线结构为基础。
实施例77
3-氰基-N-(3-((1R,5S,8r)-3-异丁酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯。将BOC酐(5.81克，26.6毫摩尔)及伯尔曼(Pearlman)氏催化剂(1.55克，23.2毫摩尔)连续室温下添加至在EtOAc(74毫升)中自商业来源获得的3-苯甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酮(CAS 83507-33-9)(5.0克，22.0毫摩尔)的溶液中。反应容器交替以氮气填充及抽真空(3x)并接着用氢气填充及抽真空(2x)。将混合物在100psi的H2下搅拌过夜。将混合物通过垫过滤，将该垫以乙酸乙酯清洗。将过滤物浓缩且将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷：EtOAc，0:100–100:0)，以提供作为固体的标题化合物(4.49克，90％)。LC/MS[M-Me]＝211.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.38(d,J＝14.0Hz,1H),4.20(d,J＝14.0Hz,1H),3.27(d,J＝13.3Hz,1H),3.17(d,J＝13.3Hz,1H),2.24(d,J＝15.6Hz,2H),1.76–1.99(m,4H),1.49(s,9H)。
步骤2：8-(甲氧基亚甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯。将叔丁醇钾(4.47克，39.8毫摩尔)分批0℃下添加至在THF(100毫升)中的氯化(甲氧基甲基)三苯鏻(12.4克，36.1毫摩尔)及8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(4.49克，19.9毫摩尔)的悬浮液中。在45分钟之后移开冷却浴且将反应在室温下搅拌过夜。将反应在0℃下再冷却且添加NH4Cl饱和溶液，直到pH＝6为止。在温热至室温之后，将混合物用水稀释并用DCM提取。将合并的有机层以盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的油以少量醚及大量庚烷稀释。在剧烈搅拌1小时之后，将得到的固体滤出并用额外的庚烷清洗。将过滤物浓缩且将得到的油以硅胶柱色谱法纯化(庚烷：EtOAc，100/0–70/30)，以提供标题化合物(4.73克，94％)。LC/MS[M-Me]＝239.1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.86(s,1H),4.02(t,J＝12.1Hz,1H),3.79-3.94(m,1H),3.57(s,3H),2.76-3.05(m,3H),2.41(m,1H),1.58-1.65(m,4H),1.47(br.s.,9H)。
步骤3：(8-反)-甲酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯。将水(0.473毫升)及接着对-甲苯磺酸单水合物(2.71克，13.8毫摩尔)0℃下添加至在丙酮(87.6毫升)中的8-(甲氧基亚甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(3.33克，13.14毫摩尔)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时且在相同的温度下以NaHCO3饱和溶液淬灭，直到pH＝8为止。在减压下小心地移除丙酮(10℃的浴)且将水层以DCM提取。将合并的有机层以盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到主要的非所需非对映异构体(10.09ppm)相对于所需醛(9.62ppm)以3:1的比率的混合物。在粗混合物在室温下于DCM(13.1毫升)与DBU(26.3毫摩尔，3.93毫升)的混合物中搅拌之后获得完全的差向异构化作用。添加EtOAc(100毫升)且小心地蒸发DCM(150毫巴，35℃的浴)，大部分的EtOAc留在烧瓶中。接着将反应以NH4Cl饱和溶液淬灭。将相分离且将有机相以NH4Cl饱和溶液清洗，接着用盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的油以硅胶柱色谱法纯化(庚烷/EtOAc，100:0-0:100)，以得到作为固体的标题化合物(2.41克，77％)。LC/MS[M-Me]＝225.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.63(s,1H),4.03(d,J＝13.3Hz,1H),3.88(d,J＝13.3Hz,1H),2.87(m,2H),2.50-2.66(m,3H),1.52-1.67(m,4H),1.47(s,9H)。
步骤4：8-(1-羟基-2-硝基乙基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯。将硝基甲烷(815微升，15.0毫摩尔)及叔丁醇钾(THF中的1M，2.0毫升，2.0毫摩尔)连续添加至THF:叔丁醇的混合物(1:1，10毫升)中的(8-反)-甲酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(2.40克，10.0毫摩尔)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，温热至室温且搅拌过夜。将反应以NH4Cl饱和溶液淬灭。将相分离且将水相以DCM提取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。在粗残余物于高真空下经1小时干燥之后，获得作为白色固体的标题化合物(3.10克，100％)并用未纯化而用于下一步骤。LC/MS[M-Me]＝286.1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.55(d,J＝13.7Hz,1H),4.36-4.45(m,1H),3.77-4.04(m,3H),3.33-3.41(m,1H),2.72-2.91(m,2H),2.58-2.68(m,1H),2.46-2.58(m,1H),1.88-2.01(m,1H),1.53-1.82(m,4H),1.47(br.s,9H)。
步骤5：(E)-8-(2-硝基乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯。将TEA(8.56毫摩尔，1.19毫升)0℃下添加至在DCM(5.48毫升)中的(8-反)-(1-羟基-2-硝基乙基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(1.28克，4.28毫摩尔)的溶液中。接着缓慢地添加甲磺酰氯(4.71毫摩尔，0.367毫升)。在0℃下搅拌10分钟之后，将混合物用水淬灭。将层分离且将有机相以饱和水性NH4Cl清洗并接着通过额外的DCM洗脱的fluorisil塞过滤。将过滤物以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到作为无色油的标题化合物(1.11克，92％)。LC/MS[M-Me]＝268.1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.14(dd,J＝13.4,7.8Hz,1H),7.02(dd,J＝13.4,1.2Hz,1H),4.01(d,J＝13.0Hz,1H),3.87(d,J＝12.5Hz,1H),2.95(d,J＝13.2Hz,1H),2.86(d,J＝12.5Hz,1H),2.53(d,J＝7.8Hz,1H),2.23-2.28(m,1H),2.17-2.22(m,1H),1.75-1.82(m,2H),1.55-1.72(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤6：(8-反)-{1-[2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-硝基乙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯。-40℃下将LiCl-iPrMgCl溶液(在THF中的1.3M，3.50毫升，4.55毫摩尔)缓慢地添加至在THF(4.55毫升)中的2-氯-3-碘-4-(三氟甲基)吡啶(1.40克，4.55毫摩尔)的溶液中。将混合物在-40℃下搅拌1小时且缓慢地添加在THF(4.55毫升)中的(8-反)-8-[(E)-2-硝基乙烯基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(1.10克，3.90毫摩尔)的预冷却溶液。将反应在-40℃下搅拌10分钟，接着移开冷却浴且搅拌反应，直到其到达室温为止。将得到的混合物以NH4Cl饱和溶液淬灭。将水相以DCM提取且将合并的有机相以盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷：EtOAc，100/0-55/45)，以得到作为黄色粉末的标题化合物(1.26克，69％)。LC/MS[M+H-tBu]＝408.2；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(d,J＝5.1Hz,1H),4.84-5.02(m,2H),3.80-4.08(m,2H),3.67-3.77(m,2H),2.71-3.01(m,4H),2.09-2.24(m,1H),1.83-1.95(m,1H),1.62-1.76(m,2H),1.41-1.47(m,9H)。
步骤7：1-[(8-反)-{1-[2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-硝基乙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。将HCl(在二噁烷中的4M，6.79毫升，27.2毫摩尔)在室温下缓慢地添加至DCM(9毫升)中的(8-反)-{1-[2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-硝基乙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(1.26克，2.72毫摩尔)的溶液中。将混合物在50℃下搅拌4小时。在减压下移除溶剂。将残余物悬浮在DCM(9毫升)中且添加至NaHCO3饱和溶液(25毫升)中。将混合物剧烈搅拌且缓慢地添加异丁酰氯(314微升，3.00毫摩尔)。将反应转移至分液漏斗且将相分离。将水层以DCM提取两次且将合并的有机相以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供标题化合物(1.17克，98％的产率)，其不需要进一步纯化。LC/MS[M+H]＝434.0；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.58(d,J＝5.1Hz,1H),7.60(d,J＝5.1Hz,1H),5.02-4.86(m,2H),4.51-4.28(m,2H),3.84-3.68(m,2H),3.28-3.14(m,1H),2.89-2.66(m,3H),2.35-2.18(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.69-1.46(m,4H),1.44-1.34(m,1H),1.20-1.05(m,6H)。
步骤8：2-甲基-1-{(8-反)-[4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮。将乙酸(1.54毫升，26.9毫摩尔)及锌粉(1.23克，18.9毫摩尔)连续室温下添加至在THF(5.39毫升)中的1-[(8-反)-{1-[2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2-硝基乙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(1.17克，2.69毫摩尔)的溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜并接着在90℃下回流6小时。将混合物冷却至室温并接着通过以DCM洗脱的塞过滤。将有机层浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH，100:0-90:10)，以得到作为白色粉末的标题化合物(342毫克，35％)。LC/MS[M+H]＝368.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d,J＝5.5Hz,1H),6.58–6.64(m,1H),4.43(dd,J＝12.9,2.7Hz,0.6H),4.31(dd,J＝12.9,3.3Hz,0.4H),3.80-3.62(m,1H),3.56-3.40(m,2H),3.32(dd,J＝9.4,7.0Hz,1H),3.19-3.01(m,1H),2.97-2.6(m,4H),2.47-2.22(m,2H),2.07-1.99(m,1H),1.97-1.68(m,3H),1.61-1.43(m,2H),1.19-1.00(m,6H)。
步骤9：2-甲基-1-{(8-反)-[1-甲基-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮。在室温下一次性加入NaH(在油中的60％，47毫克，1.16毫摩尔)至THF(3.1毫升)中的2-甲基-1-{(8-反)-[4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮(342毫克，0.93毫摩尔)的溶液中，接着添加甲基碘(64微升，1.02毫摩尔)。将混合物搅拌2小时并接着用NH4Cl饱和溶液淬灭并用DCM稀释。将相分离且将水层以DCM提取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷：EtOAc，100/0-0/100)，以得到作为无色油的标题化合物(197毫克，56％)。LC/MS[M+H]＝382.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d,J＝5.5Hz,1H),6.64(t,J＝5.9Hz,1H),4.45(dd,J＝12.5,3.1Hz,0.6H),4.33(dd,J＝12.9,3.9Hz,0.4H),3.78(dd,J＝12.1,3.5Hz,0.4H),3.67(dd,J＝11.7,2.7Hz,0.6H),3.49(t,J＝9.8Hz,1H),3.36(t,J＝8.6Hz,1H),3.16(d,J＝11.7Hz,0.6H),3.12-3.04(m,1H),3.01(br.s.,3H),2.98-2.92(m,1H),2.83-2.72(m,1.4H),2.68(d,J＝13.3Hz,0.6H),2.48(d,J＝12.5Hz,0.4H),2.29(br.s.,0.6H),2.25(br.s.,0.4H),2.05-2.00(m,1H),1.99-1.69(m,3H),1.62-1.46(m,2H),1.19-1.14(m,3H),1.10-1.03(m,3H)。
步骤10：2-甲基-1-{(8-反)-8-[1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮。将三氟乙酸(118微升，1.55毫摩尔)及接着将DCM(720微升)中的硝酸四丁基铵(471毫克，1.55毫摩尔)与三氟乙酸酐(215微升，1.55毫摩尔)的预混合溶液0℃下添加至在DCM(1.0毫升)中的2-甲基-1-{(8-反)-[1-甲基-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮(197毫克，0.516毫摩尔)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时及在室温下搅拌2小时。将混合物以NaHCO3饱和溶液淬灭，直到pH＝8为止。将相分离且将水层以DCM提取三次。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷：EtOAc，40:60-0:100)，以得到作为黄色粉末的标题化合物(138毫克，63％)。LC/MS[M+H]＝425.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s,1H),7.34(s,1H),4.53(d,J＝14.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.85(d,J＝12.5Hz,1H),3.43(d,J＝12.5Hz,1H),3.31(s,1H),2.92(d,J＝12.5Hz,1H),2.86(quin,J＝6.6Hz,1H),2.55-2.43(m,2H),1.90-1.58(m,4H),1.24-1.08(m,6H)。
步骤11：1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮。将NH4Cl饱和溶液(0.442毫升)及接着将锌粉(55毫克，0.84毫摩尔)室温下添加至在MeOH/THF的混合物(1:1，2.7毫升)中的2-甲基-1-{(8-反)-[1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙-1-酮(76毫克，0.17毫摩尔)的溶液中。将混合物在室温下搅拌10分钟且通过以DCM及水洗脱的烧结的塑料漏斗过滤。将相分离且将水层以DCM提取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，以提供标题化合物，其立即前进至合成程序且不需要进一步纯化。LC/MS[M+H]＝395.1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s,1H),7.03(s,1H),4.48(dd,J＝12.9,2.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.83(dd,J＝12.1,2.7Hz,1H),3.41(d,J＝11.3Hz,1H),3.28(br.s,1H),3.16(s,1H),2.92(d,J＝12.5Hz,1H),2.86(quin,J＝7.0Hz,1H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H),2.44(br.s.,1H),2.38(br.s.,1H),1.89-1.77(m,2H),1.66-1.49(m,2H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮的结构是以单晶X-射线分析来确立(实施例107)。
步骤12：3-氰基-N-(3-((1R,5S,8r)-3-异丁酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将TEA(0.14毫升，1.05毫摩尔)及3-氰基苯甲酰氯(75毫克，0.46毫摩尔)连续室温下添加至在DCM(4.3毫升)中的1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮(138毫克，0.35毫摩尔)的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜并用LCMS监控。在完成时，将混合物倒入饱和碳酸氢钠中并用DCM提取三次。将合并的有机层以硫酸钠干燥且过滤。将过滤物浓缩且将残余物使用硅胶柱色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯，50/50-0/100)，得到作为白色粉末的标题化合物(31毫克，22％)：LC/MS[M-H]＝522.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s,1H),8.25(s,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(br.s.,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(s,1H),4.49(d,J＝13.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.88-3.80(m,1H),3.42(d,J＝11.7Hz,1H),3.31(br.s.,1H),2.93(d,J＝12.5Hz,1H),2.86(quin,J＝6.6Hz,1H),2.47(br.s.,1H),2.43(br.s.,1H),1.88-1.74(m,2H),1.72-1.48(m,2H),1.21-1.19(m.,3H),1.15-1.13(m,3H)。
实施例78-79
下列实施例78-79是以类似于实施例77制备，然而于步骤11中使用适当的苯甲酸及于步骤8中使用适当的羧酸。
实施例80
3-氰基-N-(3-((3R,4R)-1-异丁酰基-3-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：3-甲基-4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将1,4-二噁烷(20毫升)中的1-甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(制备如实施例65中所述，1克，2.7毫摩尔)、3-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(Janssen,R.D.等人的WO2014/23815)(743毫克，2.2毫摩尔)及K2CO3(1.12克，8.1毫摩尔)的溶液使用氩气脱气1小时。将Pd(PPh3)4(156毫克，0.14毫摩尔)引入上述反应混合物中且将混合物在微波照射下以80℃加热1小时。将反应混合物通过垫过滤且过滤物使用EtOAc提取。将合并的有机层以盐水清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc：己烷，10:90-15:85)，以得到标题化合物(620毫克，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s,1H),7.32(s,1H),5.45-5.62(m,1H),4.36-4.12(m,1H),3.96(s,3H),3.87-3.72(m,2H),3.42-3.38(m,1H),2.60-2.45(m,1H),1.50(s,9H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将50毫升EtOH/H2O(1:1)中的3-甲基-4-(1-甲基-5-硝基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(600毫克，0.14毫摩尔)、Pd(OH)2/C(1.2毫克，20％w/w)及甲酸铵(8.59克，136毫摩尔)的溶液在80℃下加热48小时。将反应混合物冷却至室温，通过垫过滤并用MeOH和DCM清洗。将过滤物浓缩至干燥，将获得的粗残余物用水稀释并用DCM提取。将合并的有机层以盐水清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物(450毫克，80％)，其将未进一步纯化而用于后续步骤中。LC/MS[M+H]＝413.4。
步骤3：4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将3-氰基苯甲酰氯(218毫克，0.13毫摩尔)0℃下添加至在DCM(25毫升)中的4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(450毫克，0.11毫摩尔)及TEA(0.45毫升，0.33毫摩尔)的搅拌溶液中，接着添加催化的DMAP。移开冷却浴且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物以10％的NaHCO3溶液淬灭并用DCM提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM，2:98-4:96)，以提供标题化合物(190毫克，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d,J＝7.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(d,J＝16.7Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(s,1H),4.37-4.20(m,1H),3.92(s,3H),3.34(d,J＝12.8Hz,1H),3.04-2.86(m,2H),2.79-2.70(m,1H),2.55(d,J＝12.4Hz,1H),2.01(d,J＝7.7Hz,1H),1.91(d,J＝12.8Hz,1H),1.48(d,J＝7.4Hz,9H),0.71(d,J＝7.0Hz,3H)；LC/MS[M+H]＝542.3。
步骤4：3-氰基-N-(1-甲基-3-(3-甲基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将二噁烷中的4M HCl(2毫升)0℃下添加至在MeOH(10毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(190毫克，0.35毫摩尔)的搅拌溶液中，将反应混合物温热至室温且搅拌4小时。将反应混合物浓缩，将获得的残余物溶解在MeOH中且使用碳酸酯树脂碱化。将得到的溶液过滤，并用MeOH清洗。将过滤物浓缩，以得到标题化合物(150毫克，96％)。LC/MS[M+H]＝442；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.44-8.39(m,1H),8.32-8.27(m,2H),8.13-8.09(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.68-7.64(m,1H),3.89(s,3H),3.54-3.42(m,2H),3.16-3.12(m,1H),3.07-3.02(m,1H),2.81-2.77(m,1H),1.96(s,1H),1.86-1.77(m,2H),1.46-1.41(m,1H),0.79(s,3H)。
步骤5：3-氰基-N-(3-(1-异丁酰基-3-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将异丁酰氯(43微升，0.41毫摩尔)0℃下添加至在DCM(10毫升)中的3-氰基-N-(1-甲基-3-(3-甲基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(150毫克，0.34毫摩尔)及TEA(131微升，1.02毫摩尔)的溶液中。移开冷却浴且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物使用10％的NaHCO3碱化并用DCM提取。将有机层以盐水清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物以制备型HPLC纯化，以提供作为灰白色固体的标题化合物(69毫克，40％)。LC/MS[M+H]＝512.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d,J＝6.9Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.05-7.92(m,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(s,1H),3.93(s,3H),3.51-3.34(m,1H),3.24-3.09(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.72-2.56(m,1H),2.30(t,J＝11.8Hz,1H),2.16-2.01(m,1H),1.23-1.11(m,8H),0.80(d,J＝6.0Hz,3H)。
步骤6：3-氰基-N-(3-((3R,4R)-1-异丁酰基-3-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将外消旋3-氰基-N-(3-(1-异丁酰基-3-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(125毫克)以手性超临界流体色谱法拆分(Lux Cellulose-4，250毫米×21.2毫米，5微米，MeOH/CO2，40％，80毫升/分钟)。分离第一个洗脱的顺式异构体(rt＝8.793)以得到标题化合物(34毫克)。LC/MS[M+H]＝512.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(br s,1H),8.51-8.17(m,3H),7.84(s,1H),7.65-7.60(m,1H),7.12-7.09(m,1H),4.85-4.53(m,1H),3.91-3.84(m,5H),3.43-3.34(m,2H),2.89-2.65(m,2H),2.11-1.97(m,2H),1.72-1.69(m,2H),1.25-1.07(m,6H),0.72-0.70(M,2H),0.40-0.38(m,1H)。绝对立体化学，任意地是以通过共晶体X-射线结构确定的实施例84的对映异构体及对应构型的强度比较为基础进行指定。
实施例81-82
实施例81和81是以类似于实施例80制备，其于步骤4和6中使用适当的酰基氯。绝对立体化学，任意地是以通过共晶体X-射线结构确定的实施例84的对映异构体及对应构型的强度比较为基础进行指定。
实施例83
3-氰基-N-(3-((3R,4R)-1-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。将二碳酸二-叔丁酯(27.4克，122毫摩尔)及Pd(OH)2/C(20％)(8.55克)添加至装有在乙酸乙酯(122毫升)中的1-苯甲基-3-甲基哌啶酮(25.0克，120毫摩尔)的帕尔(Parr)容器中。将容器密封且将其气氛以氢气替代四次。在第五次再装填时，将氢气压力设定至100psi。将容器在室温下摇动4小时并接着使气氛到环境条件。将混合物通过垫过滤且将滤饼以乙酸乙酯清洗。接着将过滤物浓缩且将残余物以硅胶柱色谱法纯化(DCM:EtOAc，100:0-70:30)，以得到作为灰白色固体的标题化合物(20.6克，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14-4.23(m,2H),3.20-3.32(m,1H),2.86(br.s.,1H),2.34-2.60(m,3H),1.50(s,9H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤2：3-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。-78℃下将3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.9克，56.0毫摩尔)及N-苯基三氟甲磺酰亚胺(22.0克，56.0毫摩尔)连续添加至在THF(68毫升)中的LDA(28毫升，在THF中的2.0M，56.0毫摩尔)的溶液中。容许混合物温热至室温并接着用饱和水性氯化铵(50毫升)淬灭。将相分离。将有机层过滤并浓缩。将粗残余物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷：EtOAc，75:25-0:100)，得到作为无色油的标题化合物(14.9克，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.65-5.82(m,1H),3.88-4.26(m,2H),3.52-3.76(m,1H),3.30-3.51(m,1H),2.55-2.71(m,1H),1.48(s,9H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将3-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(14.2克，40.8毫摩尔)、1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(制备如实施例58中所述)(14.1克，40.8毫摩尔)、磷酸三钾(19.1克，89.9毫摩尔)及(四)三苯膦钯(4.7克，4.08毫摩尔)连续添加至配备有冷凝器的RB烧瓶中。将混合物悬浮在水：二噁烷(1:1，430毫升)中且加热至90℃经18小时。在冷却之后，将混合物通过硅胶垫过滤。将过滤物在二氧化硅上吸收并用硅胶柱色谱法纯化两次(DCM:EtOAc，50:50-0:100)，得到作为灰白色固体的标题化合物(13.2克，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s,1H),7.06(s,1H),5.61-5.76(m,1H),4.05-4.43(m,2H),3.90(s,3H),3.69-3.85(m,1H),3.36-3.54(m,1H),2.81(s,3H),2.44-2.62(m,1H),1.52(s,9H),0.98(d,J＝6.63Hz,3H)。
步骤4：(R,R)-4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将三乙胺(7.14毫升，51.4毫摩尔)及氢氧化钯(4.81克，3.43毫摩尔)添加至装有在MeOH(69毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(13.24克，34.26毫摩尔)的压力容器中。将容器密封且将其气氛以100psi的氢气替代。接着将容器在室温下搅动24小时。将混合物通过垫过滤。将过滤物浓缩，以得到作为顺式：反式异构体(计算值13:1)的混合物的粗产物。将混合物以通过硅胶垫的色谱法纯化(DCM:EtOAc，100:0-0:100)，以移除少量的非对映异构体。将主要的异构体以手性色谱法拆分(Chiral Tech OJ-H，21.2×500毫米，5微米，在CO2中0-10％的MeOH，80.0毫升/分钟)，以得到两个峰，其由以下方法区别：ChiralTech OJ-H 250，4.6×250毫米，5微米，在CO2中0-10％的MeOH(0.2％NH4+)，3毫升/分钟，10分钟。第一个峰是在4.46分钟洗脱及第二个峰是在5.13分钟洗脱。第二个峰对应于(R,R)立体化学，如以实施例84的X-射线共晶体分析所确立。收集第二个峰，得到作为白色固体的标题化合物(5.9克，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s,1H),6.78(s,1H),4.19-4.46(m,1.5H),3.98-4.18(m,1.5H),3.80(s,3H),3.39(dt,J＝12.5,3.1Hz,1H),2.97-3.16(m,1.5H),2.74-2.94(m,1.5H),2.49(s,3H),2.07-2.18(m,1H),1.93-2.07(m,1H),1.66(d,J＝14.0Hz,1H),1.49(s,9H),0.70(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤5：(3R,4R)-4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯。将3-氰基苯甲酰氯(2.9克，17.5毫摩尔)及催化量的DMAP添加至装有(R,R)-4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.71克，15.9毫摩尔)、DCM(106毫升)及三乙胺(4.44毫升，31.9毫摩尔)的圆底烧瓶中。将混合物在室温下搅拌15小时并接着倒入饱和碳酸氢钠(100毫升)中。将有机层浓缩且将残余物以硅胶柱色谱法纯化(DCM:EtOAc，70:30-100:0)，得到作为灰白色固体的标题化合物(7.2克，93％)。LCMS[M+H]＝488.2。
步骤6：3-氰基-N-(3-((3R,4R)-1-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将三氟乙酸(5毫升)添加至DCM(10毫升)中的(3R,4R)-4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(80毫克，0.17毫摩尔)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时并接着浓缩。在20℃下将残余物悬浮于TEA(52.7毫克，0.521毫摩尔)、DCM(10毫升)及2-环丙基乙酰氯(30.9毫克，0.261毫摩尔)中。将得到的溶液搅拌4小时并接着倒入碳酸氢钠水溶液中。将有机层浓缩且将粗产物以硅胶柱色谱法纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(30毫克，43％)。LC/MS[M+H]＝470.1；Chiral SFC：Rt＝1.738分钟(方法M)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32-8.31(m,3H),8.04(s,0.5H),7.78(s,1H),7.80(s,0.5H),7.68-7.66(m,1H),6.89(s,1H),4.91-4.87(m,0.5H),4.64-4.60(m,0.5H),4.03-4.00(m,0.5H),3.85-3.77(m,4H),3.51-3.48(m,1H),3.39-3.36(m,0.5),3.23-3.19(m,0.5H),2.78-2.74(m,0.5H),2.70-2.62(m,3.5H),2.41-1.99(m,3.5H),1.76-1.73(m,1H),1.13-1.08(m,1H),0.62-0.61(m,1.5H),0.59-0.57(m,3.5H),0.23-0.17(m,2H)。
实施例84-87&112
下列实施例84-87及112是以类似于实施例83制备，其于步骤5和6中使用适当的羧酸或羧酰氯偶合同伴。绝对立体化学，任意地是以通过共晶体X-射线结构确定的实施例84的对映异构体及对应构型的强度比较为基础进行指定。
实施例88-89
下列实施例88-89是以类似于实施例83制备，其于步骤6中使用外消旋-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸。将产物以手性SFC拆分(Lux cellulose-1，250×21.2毫米，5微米，CO2/MeOH-0.2％的NH3，70/30，80毫升/分钟)。绝对构型是自以O’Hagan等人的Tetrahedron:Asym.,2004,15(16),2447-2449所述的方法获得的对映体纯2-三氟甲基丙酸的单独合成来确定。
实施例90
3-氰基-N-(3-((2S,4R)-1-(环戊烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备
步骤1：(S)-1-(环戊烷羰基)-2-甲基哌啶-4-酮。将具有在EtOH(10毫升)中的(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苯甲酯(500毫克，2.02毫摩尔)与Pd/C(5重量％，215毫克)的混合物的烧瓶抽真空并接着放于氢气下。将混合物在1.1巴氢气压下搅拌1小时。将混合物通过塞过滤且将过滤物在真空中浓缩。将DCM(10毫升)添加至残余物中，接着添加TEA(1.41毫升，10.1毫摩尔)及接着逐滴添加环戊烷碳酰氯(492微升，4.04毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在此时将反应以40毫升水淬灭，接着用DCM(4x)提取。将合并的有机提取物蒸发且将残余物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/庚烷；1:1)，以提供作为无色油的标题化合物(301毫克，71％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.24-4.84(2br s,1H),4.64-4.10(2br s,1H),3.55-3.11(2br s,1H),2.95(m,1H),2.65(dd,J＝6.7,14.4Hz,1H),2.50-2.30(m,3H),1.93-1.77(m,6H),1.64-1.56(m,2H),1.29-1.16(m,3H)。
步骤2：(S)-1-(环戊烷羰基)-2-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-三氟甲烷磺酸基酯。将正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，1.15毫升，2.87毫摩尔)逐滴添加至氮气下及-78℃下在无水THF(5毫升)中的二异丙胺(402微升，2.87毫摩尔)中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，在此时添加在无水THF(4毫升)中的(S)-1-(环戊烷羰基)-2-甲基哌啶-4-酮(300毫克，1.43毫摩尔)。在30分钟之后，添加N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(1.02克，2.86毫摩尔)。容许温度温热至室温。在搅拌30分钟之后，将反应混合物冷却至0℃，将反应以NaHCO3(50％饱和)淬灭并用二乙醚提取。将有机相以柠檬酸(10％)、NaOH(1M)、水和盐水清洗。将有机相干燥(Na2SO4)且蒸发。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/庚烷，15:85-2:8)，以提供作为橘色油的标题化合物(329毫克，67％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.81-5.74(m,1H),5.29-3.26(m,3H),2.90-2.52(m,2H),1.98-1.53(m,8H),1.35-1.15(m,3H)。
步骤3：(S)-环戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮。将(S)-1-(环戊烷羰基)-2-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-三氟甲烷磺酸基酯(182毫克，0.95毫摩尔)、1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(制备如实施例58中所述，300毫克，0.95毫摩尔)、四三苯膦Pd(0)(109毫克，0.09毫摩尔)及K3PO4(442毫克，2.08毫摩尔)在60℃及氮气氛下于9:1的二噁烷/水中搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，在此时添加水及DCM。将相分离且将有机层蒸发。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/庚烷；3:7-6:4)，以提供作为黄色固体泡沫的标题化合物(221毫克，61％)。LC/MS[M+H]＝383。
步骤4：3-氰基-N-(3-((2S,4S)-1-(环戊烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-甲氧基苯甲酰胺。将EtOH(96％，5毫升)中的(S)-环戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(59毫克，0.15毫摩尔)、Pd/C(5重量％，24毫克)、TEA(24微升，0.17毫摩尔)的混合物在5巴氢气下搅拌6小时。将混合物通过过滤且将过滤物浓缩。将残余物溶解在DMF(1毫升)中且添加在DMF(1毫升)中的3-氰基-5-甲氧基苯甲酸(30毫克，0.17毫摩尔)、HATU(54毫克，0.17毫摩尔)及DIEA(56微升，0.34毫摩尔)的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物以制备型HPLC纯化，以提供作为白色粉末的标题化合物(22毫克，27％)。LCMS[M+H]＝514；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.31(s,1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.30(s,1H),6.95(s,1H),4.27(br s,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.90(m,1H),3.21(br s,1H),3.07(m,1H),2.87(m,1H),2.58(s,3H),2.26(br s,1H),2.02(br s,1H),1.88-1.66(m,6H),1.61-1.52(m,4H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例91
3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-((2S,4R)-2-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰基)-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。将(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苯甲酯(600毫克，2.43毫摩尔)、钯碳(100毫克，湿)、乙醇(5毫升)及THF(5毫升)的悬浮液以Boc2O(582毫克，2.67毫摩尔)处理且在15psi及室温下进行18小时帕尔氢化。将反应通过过滤并用乙醇(3x 15毫升)清洗。将合并的过滤物在真空中浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc，100:0-90:10)，以得到作为白色固体的标题化合物(500毫克，96.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.70(s,1H),4.24-4.19(m,1H),3.32-3.27(m,1H),2.68-2.45(m,4H),1.47(s,9H),1.17-1.15(m,3H)。
步骤2：(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将NaHMDS溶液(2毫升，2毫摩尔)在-78℃及氮气下缓慢地添加至THF(20毫升)中的(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(213毫克，0.99毫摩尔)的溶液中(在经烘箱干燥的玻璃器皿中)。在30分钟之后，缓慢地添加在THF(8毫升)中的N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(714毫克，2.0毫摩尔)的溶液。将反应混合物搅拌过夜，其于此时间缓慢地温热至室温。在35℃下移除溶剂且将得到的残余物在中性Al2O3上以柱色谱法纯化(PE：EtOAc，30:1)，以得到作为无色油的标题化合物(317毫克，91.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.74-5.70(m,1H),4.66(br s,1H),4.44-4.39(m,1H),3.65-3.61(m,1H),2.98-2.75(m,1H),2.57-2.04(m,1H),1.67-1.16(m,11H)。
步骤3：(S)-4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将二噁烷/H2O的混合物溶剂(9毫升，8/1)中的(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)-磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(424毫克，1.23毫摩尔)、1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(制备如实施例58中所制备)(389毫克，1.23毫摩尔)及K3PO4(521毫克，2.46毫摩尔)的溶液在N2下脱气10分钟。添加Pd(PPh3)4(142毫克，0.123毫摩尔)，再脱气10分钟并接着在100℃下加热4小时。将混合物浓缩且将得到的残余物分配在H2O(20毫升)与DCM(20毫升)之间。将有机层干燥，浓缩并用硅胶柱色谱法纯化(DCM，接着用PE：EtOAc，85:15-80:20)，以得到作为黄色固体的标题化合物。LCMS[M+H]＝387.1。
步骤4：(2S,4R)-4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将EtOH(10毫升)中的(S)-4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(76毫克，0.2毫摩尔)及甲酸铵(13.5毫克，0.214毫摩尔)的溶液在Pd/C(76毫克，20重量％)的存在下加热至回流14小时。将反应混合物通过垫过滤且将过滤物浓缩。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc，50:50-100:0)。将外消旋产物以手性SFC拆分(ChiralCel OJ，300×50毫米，10微米，CO2/EtOH-NH3H20，80:20，180毫升/分钟)。回收两个峰且使用下列方法分析：Ultimate XB-C18，3微米，3.0×50毫米，在水(0.1％的TFA)中的1-100％的MeCN，15分钟。第一个峰是在5.61分钟洗脱。第二个洗脱峰是在6.34分钟洗脱。收集第二个洗脱峰并浓缩，以得到标题化合物。LCMS[M+H]＝359.1。
步骤5：(2S,4R)-4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将(2S,4R)-4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500毫克，1.39毫摩尔)溶解在DCM(20毫升)中且添加TEA(212毫克，2.09毫摩尔)。将溶液冷却至0℃。接着经10分钟期间添加在DCM(10毫升)中的3-氰基苯甲酰氯(254毫克，1.53毫摩尔)。在添加之后，将溶液在0℃下搅拌1小时。将反应用水(20毫升)淬灭并用DCM(20毫升×2)提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物经由硅胶柱色谱法纯化(PE/EtOAc，70:30-47:63)，得到作为黄色固体的标题化合物。LCMS[M+H]＝359.1。
步骤6：3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐。将(2S,4R)-4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(590毫克，1.2毫摩尔)溶解在二噁烷(15毫升)中且在冰水浴下逐滴添加4M HCl/二噁烷(15毫升)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，以得到标题化合物(600毫克)。LCMS[M+H]＝488.1。
步骤7：3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-((2S,4R)-2-甲基-1-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰基)-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(600毫克，1.3毫摩尔)溶解在DMF(20毫升)中且添加DIPEA(505毫克，3.91毫摩尔)，接着添加外消旋-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(185毫克，1.3毫摩尔)及HATU(743毫克，1.95毫摩尔)。将反应溶液在25℃下搅拌1小时。将反应以盐水(20毫升)淬灭并用EtOAc(20毫升x3)提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:PE，50:50-80:20)。以手性SFC分离非对映异构体的混合物(ChiralCel OJ，250×30毫米，5微米，CO2/EtOH-NH3H2O，80/20，60毫升/分钟)并分离第一个洗脱的异构体，以得到标题化合物(170毫克)。LC/MS[M+H]＝512.1。手性SFC：Rt＝4.202分钟(方法N)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.15(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.25(s,1H),5.06-5.03(m,0.5H),4.85-4.83(m,1H),4.66-4.62(m,0.5H),4.51-4.47(m,0.5H),4.06-4.03(m,0.5H),3.95-3.92(m,1H),3.82(s,3H),3.69-3.64(m,1H),3.63-3.51(m,0.5H),3.08-3.04(m,0.5H),2.17-2.06(m,2H),1.79-1.55(m,2H),1.50-1.30(m,6H)。
实施例92
3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-((2S,4R)-2-甲基-1-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
以实施例91，步骤7中所述的非对映异构体混合物经手性SFC分离的第二个洗脱峰进行分离，以得到标题化合物(185毫克)。LC/MS[M+H]＝512.1。手性SFC：Rt＝4.649分钟(方法N)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.15(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.25(s,1H),5.06-5.03(m,0.5H),4.85-4.83(m,1H),4.66-4.62(m,0.5H),4.51-4.47(m,0.5H),4.06-4.03(m,0.5H),3.95-3.92(m,1H),3.82(s,3H),3.69-3.64(m,1H),3.63-3.51(m,0.5H),3.08-3.04(m,0.5H),2.17-2.06(m,2H),1.79-1.55(m,2H),1.50-1.30(m,6H)。
实施例93-94&113
下列实施例93-94及113是以类似于实施例91制备，其于步骤5中使用3-氰基-4-甲氧基苯甲酸。手性SFC分离(ChiralCel AS，250x30毫米，5微米，CO2/IPA-NH3H2O，60/40，50毫升/分钟)得到的非对映异构体，得到作为第一个洗脱的异构体的实施例93及作为第二个洗脱的异构体的实施例94。
实施例95
实施例95是以类似于实施例90制备，其于步骤3中使用1-甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(制备如实施例65，步骤1中所述)及于步骤7中使用异丁酰氯。
实施例96
3-氰基-N-(3-(4-异丁酰基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：3-((1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环丙基)氨基)丙酸乙酯。将环亚丙基乙酯(500毫克，3.96毫摩尔)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.22克，7.93毫摩尔)及DIPEA(2.76毫升，15.9毫摩尔)装载至微波小瓶中且溶解在THF(8毫升)中。将混合物加热至100℃经60分钟。添加NH4Cl溶液及DCM且将相分离。将有机层浓缩且将残余物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:1)，以提供作为黄色油的标题化合物(770毫克，80％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.16(q,J＝7.3Hz,2H),4.12(q,J＝7.3Hz,2H),2.93(t,J＝6.6Hz,2H),2.44(m,4H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H),0.69(m,2H),0.48(m,2H)。
步骤2：7-氧代-4-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸乙酯。将KOtBu(572毫克，5.10毫摩尔)在0℃下添加至THF(8毫升)中的3-((1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环丙基)氨基)丙酸乙酯(310毫克，1.27毫摩尔)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌60分钟及接着在室温下搅拌30分钟，在此时添加稀释的NH4Cl溶液及DCM。将有机层分离且在真空中浓缩，以提供作为浅黄色油的标题化合物(150毫克，60％)。将未进一步纯化的粗产物用于后续步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.21(m,2H),3.75-1.84(m,5H),1.29(m,3H),0.90-0.47(m,2H),0.75-0.67(m,2H)。
步骤3：4-氮杂螺[2.5]辛-7-酮。将乙腈/水(9:1，4毫升)中的7-氧代-4-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸乙酯(250毫克，1.27毫摩尔)的溶液在微波照射下加热至140℃经3小时。在真空中蒸发挥发物以提供作为橘色油的标题化合物(105毫克，66％)。将未进一步纯化的粗产物用于后续步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.19(m,2H),2.39(m,2H),2.30(s,2H),0.67(m,2H),0.47(m,2H)。
步骤4：7-氧代-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。将4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酮(105毫克，0.839毫摩尔)溶解在DCM(5毫升)中。添加TEA(234微升，1.68毫摩尔)、DMAP(10毫克，0.084毫摩尔)及Boc2O(366毫克，1.68毫摩尔)且将混合物在室温下搅拌18小时。添加NaHCO3溶液及DCM且将相分离。将有机层浓缩且将残余物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷/EtOAc，90:10-80:20)，以提供作为无色油的标题化合物(50毫克，26％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.43(t,J＝6.0Hz,2H),2.32(s,2H),1.49(s,9H),0.95(m,2H),0.70(m,2H)。
步骤5：7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-4-羧酸叔丁酯。-78℃下将KHMDS(0.53毫升，0.266毫摩尔，在甲苯中的0.5M溶液)添加至在THF(2毫升)中的7-氧代-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(50毫克，0.222毫摩尔)的溶液中。在-78℃下30分钟之后，添加三氟甲磺酸酐(56微升，0.333毫摩尔)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟及在0℃下搅拌1小时。添加NaHCO3溶液及DCM且将相分离。将有机层在真空中浓缩。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷/EtOAc，9:1)，以提供作为无色油的标题化合物(59毫克，73％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ5.87(m,1H),4.07(br s,2H),2.35(br s,2H),1.45(s,9H),0.97(brs,2H),0.76(br s,2H)。
步骤6：7-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-4-羧酸叔丁酯。将二噁烷(0.5毫升)中的1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(制备如实施例58中所述，52毫克，0.162毫摩尔)、7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-4-羧酸叔丁酯(29毫克，0.081毫摩尔)、Pd(PPh3)4(9.4毫克，0.008毫摩尔)及在水中的K3PO4的2M溶液(0.1毫升，0.203毫摩尔)的溶液在微波照射下以120℃加热30分钟。添加NaHCO3溶液及DCM。将有机层浓缩。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷/EtOAc，4:1)，以提供作为固体的标题化合物(22毫克，79％)。LC/MS[M+H]＝399。
步骤7：7-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。将TEA(14微升，0.100毫摩尔)及Pd/C(10.2毫克，0.005毫摩尔，5％w/w)添加至MeOH:EtOAc的混合物(3毫升，2:1)中的7-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛-6-烯-4-羧酸叔丁酯(20毫克，0.050毫摩尔)的溶液中。将混合物在氢气(1巴)气氛下搅拌5小时。将反应混合物通过以EtOAc洗脱的垫过滤。将过滤物在真空中浓缩，以得到标题化合物。将未进一步纯化的粗产物用于后续步骤中。LC/MS[M+H]＝371。
步骤8：7-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。将3-氰基苯甲酰氯(23毫克，0.138毫摩尔)添加至吡啶(2毫升)中的7-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(17毫克，0.046毫摩尔)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜并接着在真空中浓缩。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷/EtOAc，1:1-1:3)，以提供作为无色油的标题化合物(12毫克，52％)。LC/MS[M+H]＝500。
步骤9：3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将TFA(89微升，1.20毫摩尔)添加至DCM(2毫升)中的7-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(12毫克，0.024毫摩尔)的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。添加NaHCO3饱和溶液且将混合物以DCM及EtOAc提取。将合并的有机层用水清洗并接着在真空中浓缩，以提供作为无色油的标题化合物，将其未进一步纯化而用于后续步骤中。
步骤10：3-氰基-N-(3-(4-异丁酰基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺溶解在DCM(1毫升)中且冷却至0℃。添加TEA(7微升，0.048毫摩尔)及异丁酰氯(4微升，0.036毫摩尔)。移开冷却浴且将混合物在室温下搅拌90分钟。添加1M HCl溶液及DCM。将有机相分离且在真空中浓缩，以提供作为白色固体的标题化合物(经两个步骤7毫克，62％)。LC/MS[M+H]470；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.34(s,1H),8.25(m,1H),8.19(s,1H),7.84(m,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),4.59-3.97(m,1H),3.79(s,3H),3.49(m,1H),3.30(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.56(s,3H),2.10-1.91(m,2H),1.54-0.82(m,11H),0.71-0.49(m,2H)。
实施例97
相对构型(rel)-3-氰基-N-(3-((2S,4S,5S)-1-(环戊烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：(3,6-反式)-3,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。-78℃下将THF中的NaHMDS的1M溶液(9.7毫升，9.7毫摩尔)添加至在THF(30毫升)中的反式-2,5-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(J.B.Thomas等人的J.Med.Chem.2001,44,972-987)(1.05克，4.62毫摩尔)的溶液中。将混合物搅拌30分钟，在此时添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(3.5克，9.7毫摩尔)且将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。容许混合物温热至室温。在16小时之后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物以氯化铵饱和溶液稀释并用DCM提取两次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc：己烷，2:98-4:96)，以提供标题化合物(1.2克，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.70-5.65(m,1H),4.75-4.66(m,0.5H),4.10-3.80(m,0.5H),3.12-3.10(m,1H),2.45-2.44(m,1H),1.78-1.63(m,1H),1.47(s,2H),1.47(s,9H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(3,6-反式)-3,6-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将二噁烷/水(18毫升：2毫升)中的1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(制备如实施例58中所述，800毫克，2.52毫摩尔)的溶液在室温下于密封试管中用氮气脱气30分钟。添加(3,6-反式)-3,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(996毫克，2.78毫摩尔)、K3PO4(1.17克，5.54毫摩尔)及四(三苯膦)钯(0)(32毫克，0.02毫摩尔)且将得到的溶液脱气15分钟。将反应混合物密封且在105℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。将残余物以EtOAc湿磨且将获得的固体滤出。将过滤物用水清洗。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(EtOAc：己烷，10:90)，以得到标题化合物(820毫克，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s,1H),7.05(s,1H),5.60-5.58(m,1H),4.72-4.51(m,1H),4.20-3.92(m,1H),3.89(s,3H),3.24-3.16(m,1H),2.81(s,3H),2.38-2.37(m,1H),1.51(s,9H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)；LC/MS[M+CH3CN]＝442。
步骤3：4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-反式)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将MeOH(50毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(3,6-反式)-3,6-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(800毫克，1.9毫摩尔)、10％的Pd/C(800毫克)及甲酸铵(1.3克，19.9毫摩尔)的溶液在80℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，通过垫过滤并用EtOH清洗。将过滤物浓缩，以提供标题化合物(720毫克，89％)，其未进一步纯化而用于后续步骤中。LC/MS[M+H]＝373；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.86(m,1H),6.74-6.73(m,1H),4.68-4.43(m,1H),4.20-3.92(m,1H),4.12-3.90(m,1H),3.89(s,3H),3.62-3.12(m,3H),2.49(s,3H),2.25-1.98(m,2H),1.48-1.45(m,9H),1.40-1.02(m,3H),0.65(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤4：4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-反式)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将DCM(10毫升)中的3-氰基苯甲酰氯(347毫克，2.1毫摩尔)0℃下添加至在DCM(20毫升)中的4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-反式)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(700毫克，1.74毫摩尔)及TEA(0.7毫升，5.22毫摩尔)的溶液中。将反应混合物温热至室温且搅拌3小时。将反应混合物以DCM稀释并用10％的NaHCO3水溶液提取。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，以提供标题化合物(700毫克，80％)，其未进一步纯化而用于下一步骤中。LC/MS[M+H]＝502；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27-8.19(m,3H),7.86-7.84(m,2H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.98(m,0.25H),6.86-6.85(m,0.75H),4.70-4.43(m,1H),3.99-3.85(m,1H),3.82(s,3H),3.70-3.15(m,2H),2.62(s,3H),2.25-1.98(m,3H),1.48-1.47(m,9H),1.39-1.02(m,3H),0.67-0.66(m,3H)。
步骤5：3-氰基-N-(3-(2,5-反式)-(2,5-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将二噁烷中的4M HCl(15毫升)0℃下添加至在MeOH(5毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,5-反式)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(700毫克，1.39毫摩尔)的溶液中。容许反应混合物温热至室温且搅拌6小时。将混合物在真空中浓缩且将残余物以戊烷清洗，以得到标题化合物(600毫克，99％)。LC/MS[M+H]＝402。
步骤6：相对构型(rel)-3-氰基-N-(3-((2S,4S,5S)-1-(环戊烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将TEA(259微升，1.87毫摩尔)0℃下添加至在DCM(5毫升)中的3-氰基-N-(3-(2,5-反式)-(2,5-二甲基哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(150毫克，0.37毫摩尔)的溶液中且将混合物搅拌10分钟。添加在DCM(1毫升)中的环戊烷碳酰氯(59毫克，0.45毫摩尔)且将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物以DCM稀释并用10％的NaHCO3水溶液清洗。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物以制备型HPLC纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(85毫克，46％)。LC/MS[M+H]＝498.55；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40-8.38(m,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.32(m,0.25H),7.17-7.16(m,0.75H),5.14-5.07(m,0.5H),4.63-4.22(m,1.5H),3.91-2.61(m,7H),3.16-3.06(m,2H),2.63(s,3H),2.30-2.23(m,2H),1.92-1.62(m,6H),1.43-1.08(m,3H),0.73(d,J＝6.8Hz,2H),0.64(d,J＝6.8,1H)。
实施例98
3-氰基-N-(3-((1R,5S,8r)-3-异丁酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯。将4-溴-2-氟吡啶(4.29毫摩尔，0.455毫升)在-78℃下缓慢地添加至THF(4.29毫升)中的二异丙基氨基锂(在THF/庚烷/乙苯中的2M，4.29毫摩尔，2.14毫升)的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1小时且缓慢地添加在THF(4.29毫升)中的(8-反)-8-[(E)-2-硝基乙烯基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(制备如实施例77，步骤5中所述制备)(1.09克，3.86毫摩尔)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟并接着移开冷却浴。搅拌混合物，直到其到达室温为止并接着用NH4Cl饱和溶液(5毫升)淬灭。将水相以DCM(5毫升)提取数次。将合并的有机层以盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。将粗产物以快速色谱法纯化(庚烷：AcOEt，100/0-40/60)，以提供作为黄色固体的标题化合物(912毫克，52％)。LC/MS[M-Me+H]＝445.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d,J＝5.3Hz,1H),7.45(d,J＝5.1Hz,1H),4.67-4.85(m,2H),4.04(d,J＝14.0Hz,0.5H),3.81-3.95(m,3H),3.72(d,J＝12.9Hz,0.5H),2.66-2.96(m,2H),2.11-2.28(m,2H),1.80-2.02(m,2H),1.71(m,2H),1.45(br.s.,9H)。
步骤2：(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯。将HCl溶液(在二噁烷中的4M，4.97毫升，19.9毫摩尔)在25℃下缓慢地添加至DCM(6.63毫升)中的(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(912.0毫克，1.99毫摩尔)的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。直接在减压下移除溶剂，以提供标题化合物的盐酸盐(785毫克，100％)，将其在高真空下经1小时干燥。LC/MS[M+H]＝358.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(d,J＝5.5Hz,1H),7.62(d,J＝5.5Hz,1H),5.01(dd,J＝12.9,4.7Hz,1H),4.85-4.95(m,2H),3.98(td,J＝10.1,4.7Hz,1H),3.20-3.29(m,2H),3.03-3.16(m,2H),2.54-2.59(m,1H),2.45-2.51(m,1H),2.12-2.33(m,2H),1.82-1.92(m,1H),1.70-1.82(m,2H)。
步骤3：1-{(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮。将NaHCO3饱和溶液(18.0毫升)在室温下添加至DCM(6.63毫升)中的(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(785毫克，1.99毫摩尔)的溶液中。将混合物剧烈搅拌且缓慢地添加异丁酰氯(230微升，2.19毫摩尔)。在10分钟之后，将混合物转移至分液漏斗中且将相分离。将水层以DCM(5毫升)提取两次且将合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤且蒸发，以提供标题化合物(819毫克，97％的产率)。LC/MS[M+H]＝428.0；(注意：复杂的1H NMR，由于旋转异构体及非对映异构体的存在)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.46(d,J＝5.1Hz,1H),4.69-4.86(m,2H),4.49(d,J＝13.7Hz,0.5H),4.32(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.93(t,J＝11.1Hz,1H),3.81(d,J＝12.9Hz,0.5H),3.64(d,J＝11.7Hz,0.5H),3.21(d,J＝11.9Hz,0.5H),3.08(d,J＝12.9Hz,0.5H),2.66-2.84(m,1.5H),2.57(d,J＝13.3Hz,0.5H),2.32-2.21(m,2H),2.03-1.78(m,2H),1.75-1.43(m,4H),1.20-1.02(m,6H)。
步骤4：1-[(8-反)-(4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。将AcOH(1.11毫升，19.4毫摩尔)及锌粉(1.27克，19.4毫摩尔)在室温下连续添加至THF(3.87毫升)中的1-{(8-反)-[1-(4-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-硝基乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮(819毫克，1.94毫摩尔)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过塞过滤并用DCM冲洗。将过滤物浓缩且将残余物以硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH，100/0-85/15)，以得到作为白色粉末的标题化合物(268毫克，37％的产率)，将其立即用于下一步骤中。
步骤5：1-[(8-反)-(4-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。在室温下将NaH(在油中的60％，57毫克，1.42毫摩尔)一次性添加至THF(2.36毫升)中的1-[(8-反)-(4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(268毫克，0.708毫摩尔)的溶液中，接着添加甲基碘(49微升，0.78毫摩尔)。将反应搅拌2小时，接着用NH4Cl饱和溶液(5毫升)淬灭并用DCM(5毫升)稀释。将相分离且将水层以DCM(5毫升)提取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷：EtOAc，100/0-0/100)，以得到作为无色油的标题化合物(123毫克，44％的产率)。LC/MS[M+H]＝392.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d,J＝5.9Hz,1H),6.68-6.60(m,1H),4.49-4.41(m,0.6H),4.39-4.31(m,0.4H),3.82-3.74(m,0.4H),3.73-3.65(m,0.6H),3.47-3.30(m,2H),3.18(d,J＝12.1Hz,0.6H),3.03-2.74(m,5.4H),2.69(d,J＝12.5Hz,0.6H),2.52(d,J＝13.3Hz,0.4H),2.38-2.11(m,3H),1.97-1.74(m,2H),1.71-1.41(m,2H),1.21-1.02(m,6H)。
步骤6：1-[(8-反)-8-(4-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。在0℃下将三氟乙酸(72微升，0.94毫摩尔)，接着硝酸四甲基铵(128毫克，0.94毫摩尔)及三氟乙酸酐(131微升，0.94毫摩尔)连续添加至DCM(2.08毫升)中的1-[(8-反)-(4-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(123毫克，0.313毫摩尔)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时及在室温下搅拌3小时。将混合物以NaHCO3饱和溶液中和，直到pH＝8为止。将相分离且将水层以DCM(5毫升)提取三次。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到作为黄色粉末的标题化合物(135毫克，99％的产率)，将其立即用于下一步骤中。
步骤7：1-[(8-反)-8-(4-甲基-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。在室温下将二甲基锌(17.0毫克，0.178毫摩尔)添加至二噁烷(0.475毫升)中的1-[(8-反)-8-(4-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(31.0毫克，0.071毫摩尔)的溶液中。接着将反应在微波容器中加热至80℃经90分钟并接着冷却至室温。接着将混合物用NH4Cl饱和溶液处理，直到pH＝6为止。将相分离且将水层以DCM(5毫升)提取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。将粗产物以快速色谱法纯化(DCM:EtOAc，100/0-0/100)，以提供作为白色粉末的标题化合物(10毫克，38％的产率)。LC/MS[M+H]＝372.0；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(d,J＝7.0Hz,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H),1.21–1.30(m,2H),1.79(m,2H),2.57(br.s.,2H),2.87(spt,J＝7.0Hz,1H),2.88(s,3H),2.92(d,J＝14.0Hz,1H),3.32(s,1H),3.41(d,J＝11.7Hz,1H),3.86(m,1H),4.11(s,3H),4.53(d,J＝12.9Hz,1H),6.92(s,1H),8.91(s,1H)。
步骤8：1-[(8-反)-8-(5-氨基-4-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮。在室温下将NH4Cl饱和溶液(0.450毫升)添加至甲醇/THF的混合物(1:1，1.73毫升)中的1-[(8-反)-8-(4-甲基-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(20毫克，0.052毫摩尔)的溶液中，接着添加锌粉(17毫克，0.259毫摩尔)。将得到的灰色混合物在室温下搅拌10分钟，通过烧结的塑料漏斗过滤且将滤饼以DCM及水冲洗。将相分离且将水层以DCM(5毫升)提取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供标题化合物(18毫克，90％)，将其立即用于下一步骤中。LC/MS[M+H]＝341.2。
步骤9：3-氰基-N-(3-(3-异丁酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。在室温下将二异丙基乙胺(DIEA，0.076毫摩尔，13.3微升)及3-氰基苯甲酰氯(10.9毫克，0.066毫摩尔)连续添加至DCM(0.505毫升)中的1-[(8-反)-8-(5-氨基-4-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基丙-1-酮(18毫克，0.050毫摩尔)的溶液中。将混合物搅拌30分钟并接着用NaHCO3饱和溶液(5毫升)淬灭。将相分离且将水层以DCM(5毫升)提取三次。将合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物以硅胶柱色谱法纯化(DCM:EtOAc，0/100-0/100)，得到作为白色粉末的标题化合物(16.5毫克)。LC/MS[M+H]＝470.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(br.s.,1H),8.52-8.50(m,2H),7.87-7.86(m,1H),7.64-7.73(m,1H),7.02(br.s.,1H),4.53-4.51(m,1H),4.09(br.s.,3H),3.89-3.88(m,1H),3.42-3.41(m,1H),3.39(b.s.,1H),2.92-2.90(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.78(s,3H),2.47-2.57(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.64-1.63(m,2H),1.21-1.20(m,3H),1.13-1.10(m,3H)。
实施例99
下列实施例99是以类似于实施例98制备，然而其于步骤11中使用适当的苯甲酸及于步骤8中使用适当的羧酸。
实施例100
3-氰基-N-(3-((1R*,4S*,5R*)-2-(环戊烷羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1：5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸叔丁酯。将THF(5毫升)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(1.44克，4.05毫摩尔)的溶液添加至骤冷至-78℃的THF(15毫升)中的5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(760毫克，3.37毫摩尔)的溶液中。将得到的混合物温热至室温且经2小时期间搅拌。接着将混合物浓缩，带入DCM中且将NaHCO3水溶液添加至此混合物中。将层分离并接着将水层以DCM清洗三次。将合并的有机层在减压下浓缩并用硅胶柱色谱法纯化(庚烷：EtOAc，100:0-90:10)，得到作为无色油的1.07克(89％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-6.25(m,1H),5.00-4.50(m,1H),3.40-3.25(m,2H),3.00-2.75(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.75-1.65(m,2H),1.55-1.45(m,11H)。
步骤2：5-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸叔丁酯。将1,4-二甲基-5-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(制备如实施例58，步骤1中所制备)(665毫克，2.10毫摩尔)、四(三苯膦)钯(161毫克，0.14毫摩尔)、磷酸钾(891毫克，4.20毫摩尔)及对-二噁烷(10毫升)连续添加至装有5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸叔丁酯(500毫克，1.40毫摩尔)的微波容器中。接着将混合物用氩气鼓泡，容器装备搅拌棒并密封且在微波中加热至120℃30分钟。在容许冷却之后，将混合物通过垫过滤且将该垫以DCM清洗。接着将有机过滤物以1N HCl清洗，接着用水清洗并接着在减压下浓缩。接着粗残余物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷：EtOAc，80:20-50:50)，得到作为棕色固体的398毫克(87％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s,1H),7.30-7.10(m,1H),6.55-6.45(m,1H),4.95-4.60(m,1H),3.97(s,3H),3.47-3.40(m,1H),3.39-3.20(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.85(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.80-1.30(m,12H)。
步骤3：5-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯。将甲酸铵(917毫克，14.5毫摩尔)及20％的氢氧化钯碳(240毫克)添加至装有5-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸叔丁酯的微波容器中。将混合物悬浮在乙醇：水(3:1，15毫升)中且加热至90℃1小时。接着将混合物通过垫过滤且将过滤物浓缩，得到449毫克(90％)标题化合物。
步骤4：N-(3-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-氰基苯甲酰胺。将3-氰基苯甲酰氯(344毫克，2.08毫摩尔)及吡啶(10毫升)添加至装有5-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(514毫克，1.39毫摩尔)的圆底烧瓶中。容许混合物在0℃下搅拌24小时并接着在减压下浓缩。将粗残余物带入1N HCl中并用DCM提取。将有机层浓缩且将粗残余物以硅胶柱色谱法纯化(庚烷：EtOAc，50:50)。将浓缩的主要级分用DCM：TFA(9:1，10毫升)处理且容许搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩并用1N NaOH及MeOH处理，直到pH～8为止。将混合物以DCM提取并浓缩，得到399毫克(44％)标题化合物。
步骤5：3-氰基-N-(3-(2-(环戊烷羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将环戊酰氯(66.8毫克，0.5毫摩尔)及吡啶(3毫升)添加至装有N-(3-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-氰基苯甲酰胺基(100毫克，0.25毫摩尔)的圆底烧瓶中。将混合物在0℃下搅拌1小时并接着在减压下浓缩。接着将粗残余物带入1N HCl中并用DCM提取。将有机层浓缩且将粗产物以HPLC纯化，以提供作为非对映异构体的混合物的50毫克(40％)标题化合物。LCMS m/z[M+H]＝496.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40-8.35(m,1H),8.34-8.28(m,1H),8.12(s,1H),8.00-7.95(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.50-7.40(m,1H),4.60-4.15(m,1H),3.95-3.65(m,5H)。
实施例101
通过TR-FRET的共活化子募集的测定
本发明化合物的活性可通过TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移(time-resolved fluorescence resonance energy transfer))测定以共活化子募集方式确定。该测定通常是基于表达在大肠杆菌中并用亲和性色谱法纯化的N-末端六个-组氨酸-标记的RORC2配体结合域(6-His-RORC2LBD)以及含有负责受体结合的LXXLL共同域的生物素-共活化子肽SRC1-2(生物素-氨基己酸-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2；SEQ ID NO:1)之间的相互作用。此相互作用是通过添加经铕标记的抗-His抗体(激发337纳米，发射620纳米，其结合至6His)及抗生蛋白链菌素-APC(激发620纳米，发射665纳米，其结合至生物素)来检测。当受体与共活化子彼此结合时，在337纳米下在样品上闪烁光，则铕发射由于紧密接近而激发APC的荧光(FRET)，且此信号是在665纳米下测量。由于铕长期持续的荧光发射，非特异性短期荧光是从感兴趣的荧光经时间分辨(TR)的。受体与共活化子肽的相互作用的抑制剂是通过降低的TR-FRET信号来检测。
特别地，在一个实施方式中，前述测定是如以下概述方式进行。测定是在黑色的聚苯乙烯，384-孔板上以50.5微升总测定体积进行。测定缓冲液含有50mM TRIS-HCL pH 7.5、1mM NaCl、2mM MgCl2、0.5毫克/毫升牛血清白蛋白及5mM二硫苏糖醇。试剂的最终浓度为6.3nM RORC2LBD、200nM SRC1-2、50nM抗生蛋白链菌素APC、1nM经铕标记的抗-His抗体及不同浓度的化合物，使得最终的DMSO浓度为1％(v/v)。测定步骤为：(1)将500微升化合物以100x的最终浓度分配在DMSO(试验孔)或仅DMSO(无抑制作用的对照孔)中；及(2)分配50微升包括受体(试验孔)或不包括受体(最大抑制作用的对照孔)的其他测定组分的混合物。
将测定混合物在室温下培育3小时且在EnVision 2100Multilabel读数器(PerkinElmer Life Sciences)中在激发滤光片320、发射铕滤光片615、发射APC滤光片665、双色分光镜D400/D630下读取。
TR-FRET信号是通过计算665纳米对615纳米的比来确定且本发明化合物的IC50值(表1)是通过剂量反应曲线的非线性回归分析来确定。
与上述测定有关的参考文献包括：Kallen等人的Structure,2002,10,1697-1707；Stehlin等人的EMBO J 2001,20,5822-5831；及Zhou等人的Mol Endocrinol 1998,12,1594-1604。
表1
实施例102
通过荧光素酶报导基因的Gal4-RORC2活性的测定
本发明化合物的活性还可通过荧光素酶报导基因Gal4-RORC2活性测定来测定。通常将Neuro2A细胞(鼠类神经胚细胞瘤细胞系，从HPACC获得，目录#89121404)以含有Gal4-RORC2LBD的哺乳类表达载体(pM)及含有萤火虫荧光素酶(5xGAL4UAS-Luc3)的Gal4-反应报导基因短暂转染。Gal4-RORC2LBD在转染的Neuro2a细胞中具有组成上的活性，导致在没有刺激的存在下稳健的荧光素酶反应。在以RORC2抑制剂处理时，转录反应降低且反应降低的量值与抑制剂的固有效力有剂量上的依赖关系。
特别地，生长培养基是由下列所组成：MEM EBS w/o L-谷氨酰胺、10％(v/v)的FBS、2mM L-谷氨酰胺及1x非必需氨基酸(NEAA)；接种培养基是由下列所组成：MEM EBS w/oL-谷氨酰胺，w/o酚红、4％(v/v)的FBS、2mM L-谷氨酰胺、1x NEAA、1％的青霉素(10,000U/毫升)/链霉素(10,000微克/毫升)；及测定培养基是由下列所组成：MEM EBS w/o L-谷氨酰胺，w/o酚红、4％(v/v)的FBS、2mM L-谷氨酰胺、1x NEAA、1％的青霉素(10 000U/毫升)/链霉素(10 000微克/毫升)。另外，Neuro2A细胞是在37℃及5％的CO2的加湿室中使用标准的组织培养程序在生长培养基中培养。
在测定的第一天，将细胞接种并转染。特别地，将Neuro2A细胞悬浮在接种培养基中且与溶解在OptiMEM I减少的血清培养基(InVitrogen)中的质粒及转染试剂混合，并接着以40微升/孔接种至含有12,500个细胞、17.25毫微克Gal4-Luc3、5.75毫微克无pM载体(‘无受体对照’孔)或pM-Gal4RORgamma-LBD及0.11微升Lipofectamine2000的384-孔板(Corning，黑色，透明底部)中。
在测定的第二天，将细胞用本发明化合物处理。特别地，处理是在细胞接种及转染后20-24小时开始。本发明化合物是在384-孔聚丙烯板中以含有0.5％(v/v)的DMSO的测定培养基以5x最终测定浓度连续稀释。将10微升化合物(或在测定培养基中的0.5％的DMSO，用于‘无化合物的对照’孔)从稀释板转移至384-形式细胞板，使得最终测定体积为50微升及最终DMSO浓度为0.1％(v/v)，接着在37℃及5％的CO2的保湿室中培育20-24小时。
在测定的第三天，测量发光并分析结果。特别地，将10微升SteadyLite Plus试剂(Perkin Elmer)添加至各孔中。将细胞板在暗处于室温下培育15分钟，然后在MicroBetaTrilux(Wallac)上读取发光。所测试的化合物的IC50值是以剂量响应曲线的非线性回归分析来确定。
与上述测定有关的参考文献包括：Stehlin-Gaon等人的Nature StructuralBiology 2003,10,820-825；Wang等人的J Biol Chem.2010,285(7),5013-5025；Kumar等人的Mol Pharmacol.2010,77(2),228-36。
实施例103
从人类Th17细胞的IL-17产生量的测定
本发明化合物的活性还可通过从人类Th17细胞的IL-17产生量的测定来确定。此测定通常测量由化合物阻断的IL-17产生量，T辅助17(Th17)细胞的特征细胞因子(signature cytokine)。将纯化的人类CD4+T细胞以抗-CD3+抗-CD28刺激且在各种浓度的化合物不存在或存在下以诱导其分化成Th17的细胞因子混合物(cocktail)培育。在6天之后，以ELISA试剂盒(MSD)测量在细胞培养物上清液中的IL-17A浓度。
人类CD4+T细胞的制备。CD4+T细胞是通过以下程序的负向选择从健康的供体的血沉棕黄层(buffy coat)(自Massachusetts General Hospital获得)纯化而来：将25毫升血液与1毫升富含Rosette Sep CD4+T细胞的混合物(StemCell Technologies)混合，接着应用一层14毫升Ficoll Paque Plus(Amersham GE Healthcare)且随后在室温下以1200g离心20分钟。接着收获Ficoll层，以含有2％(v/v)的胎牛血清的磷酸盐盐水缓冲液清洗且将细胞以含有10％(v/v)的胎牛血清及10％(v/v)的DMSO的RPMI培养基再悬浮，冷冻并保存在LN2中，直到被使用为止。
在测定的第一天，将含有107CD4+T细胞的小瓶在37℃的水浴中快速解冻，立即转移至20毫升X-Vivo 15培养基(Lonza)中，以300xg旋转6分钟，将上清液弃去且将得到的颗粒沉淀物以106细胞/毫升再悬浮在50毫升新鲜的X-Vivo 15培养基中，接着在组织培养容器中于37℃及5％的CO2的保湿室中储存过夜。在含有3％(v/v)的DMSO的X-Vivo15培养基中制备10x最终浓度的本发明化合物的连续稀释液。
在测定的第二天，将384-孔组织培养板以50微升/孔涂布上10微克/毫升抗-hCD3(eBioscience)。在37℃下2小时之后，将上清液弃去且将涂布的板保存在无菌组织培养通风橱中。
细胞因子加上抗-CD28混合液是通过将25毫微克/毫升hIL-6(Peprotech)、5毫微克/毫升hTGFbeta1(Peprotech)、12.5毫微克/毫升IL-1beta(Peprotech)、25毫微克/毫升hIL-21、25毫微克/毫升hIL-23(R&D Systems)及1微克/毫升抗-hCD28(eBioscience)在X-Vivo 15培养基中混合制备。制备细胞因子加上具有CD4+细胞的抗-CD28混合液，使得混合液稀释10倍及细胞密度为0.22×106/毫升。将混合物在37℃下培育1小时。
在如上文所述而制备的经抗-hCD3涂布的板中每孔配置90微升(20,000个细胞)。
每孔添加来自先前制备的化合物板的10微升10x化合物(最终DMSO＝0.3％)，接着在组织培养容器中于37℃及5％的CO2的保湿室中培育6天。
在测定的第六天，通过使用384孔hIL17MSD板的夹心式ELISA依照制造商的规程确定在10微升上清液中的IL-17A产生量。测量在相同制造商的Sector Imager 6000中进行。使用已知量的IL-17A的校准曲线将来自仪器的信号单位转换成皮克(pg)/毫升。试验化合物的IC50值(表2)是通过剂量响应曲线的非线性回归分析来确定。
与上述测定有关的参考文献为：Yang等人的Nature 2008,454,350-352。
表2
实施例104
抑制经超抗原(superantigen)诱导的Th17细胞因子产生
称为〝超抗原〞的外毒素为其中最有力的T细胞活化子。超抗原结合至主要组织相容性复合体(major histocompatibilty complex)(MHC)分子的细胞表面，未经细胞内处理。它们通过T细胞受体刺激T细胞，与抗原特异性无关。因此，细菌超抗原能够活化大量的CD4+以及CD8+T细胞，与常规抗原的低的T细胞频率(cell frequency)相反。CD4+T细胞可以基于它们各自的细胞因子分泌性质分类为各种亚组(Th0、Th1、Th2、Th17)。Th0细胞为在刺激时主要产生IL-2的未定型(uncommitted)的原始前体细胞。Th0细胞在活化时可分化成Th1、Th2或Th17亚组，取决于局部的细胞因子环境。Th1细胞主要产生Inf-γ；Th2细胞主要产生IL-4、IL-5和IL-13；及Th17细胞主要产生IL-17和IL-22。在一般的免疫应答期间，T辅助细胞亚组的分化经数天或更长的时间发生。在小鼠中的超抗原体内模式中，注射超抗原在仅6小时之后触发不同的Th亚组的各种细胞因子(即IL-2、IL-4、Inf-γ、IL-17)快速的转录及翻译。在超抗原刺激物之前给予动物的RORγt抑制剂可损害Th17细胞因子性质，不影响其他的Th亚组(Th0、Th1、Th2)的细胞因子性质。该模式是使用约8周龄的C57BL/6、Balb/c或C3H/HeJ小鼠，在实验当天(第0天)，在超抗原注射前1至2小时，基于化合物的药物动力学(PK)性质，经口给予化合物。如果必要时，在超抗原注射前一天(第-1天)可给予任选的剂量，以进一步抑制应答。在超抗原注射前1小时，使C57BL/6和Balb/c小鼠经腹膜内以约25毫克/小鼠的D-半乳糖胺致敏化(C3H/HeJ小鼠不需要致敏化)。根据文献，超抗原通常是经腹膜内给予10微克/小鼠。小鼠是在3小时时处死以进行RNA分析或至多6小时时处死以进行细胞因子分析。
与上述测定有关的参考文献为：Rajagopalan,G.等人的Physiol Genomics 2009,37,279。
实施例105
咪喹莫德(Imiquimod)测定
将市售可得的5％的咪喹莫德(IMQ)乳膏(3M Pharmaceuticals)连续两天涂敷在每一实验小鼠的背部及右耳朵。对照小鼠是以市售可得的媒介物乳膏以类似方式处理。接着4天向实验小鼠给药RORγt抑制剂并向对照小鼠给药媒介物。耳朵厚度是每天用数字测微器(digital micrometer)(Mitutoyo)测量。在第5天取得组织比如耳朵和脾脏以进行RNA分析。还进行耳朵肿胀及血清测量。
描述此测定的方面的参考文献包括：Van der Fits,L.等人的J.Immunol.2009,182(9),5836-45；Van Belle,A.B.等人的J Immunol.2012,188(1),462-9；Cai,Y.等人的Immunity 2011,35(4),596-610；Fanti,P.A.等人的Int.J.Dermatol.2006,45(12),1464-5；Swindell,W.R.等人的PLoS One 2011,6(4),e18266；及Roller,A.等人的J.Immunol.2012,189(9),4612-20。
实施例106
小鼠皮肤发炎的IL-23注射模式
来自BALB/c小鼠的耳朵分别以在25微升总体积中的150毫微克小鼠重组体IL-23(eBiosciences)或PBS于每隔一天经皮内注射。耳朵肿胀是在每个IL-23攻击前立即使用测微器(Mitutoyo)重复测量三次。在第14天，将小鼠安乐死并收集耳朵以测量细胞因子水平、基因表达水平及组织病理学评估。在研究期间以3-100毫克/公斤的RORC2调节剂或媒介物每天一次经口给药小鼠。可选地，RORC2调节剂是使用标准制剂(EtOH：丙二醇：二甲基异山梨醇酯(dimethyl isosorbide)：DMSO，38:30:15:15)以0.1％至5.0％的浓度每天局部涂敷一或两次。
说明此测定的方面的参考文献包括：Muramoto,K.等人的J.Pharmacol.Exp.Ther.2010,335(1),23-31；Fridman,J.S.等人的J.Invest.Dermatol.2011,131(9),1838-1844。
实施例107
1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮的单晶X-射线分析
1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮为实施例56的步骤11的产物。适合于X-射线分析的晶体由乙酸乙酯重结晶制备。
数据收集是在室温下在Bruker APEX衍射仪上进行。数据分析是由ω及ψ扫描所组成。
该结构通过使用空间群P21/n中的SHELX软件包的直接方法拆分。该结构随后以全矩阵最小平方法精修。发现所有的非氢原子并使用各向异性位移参数精修。
从傅里叶差异图(Fourier difference map)发现位于氮上的氢原子并以限制的距离精修。剩余的氢原子放置在经计算的位置上并容许骑乘于它们的载体原子上。最终精修包括用于所有氢原子的各向同性位移参数。
最终R-指数为6.6％。最终差异傅里叶揭露无缺失或错位的电子密度。
图1为1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮的ORTEP图。有关的晶体、数据收集和精修总结于表3中。原子坐标、键长、键角、扭转角及位移参数列示于表4-7中。
表3：1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮的晶体数据及结构精修。
表4：1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环13.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮的原子坐标(x104)及等效各向同性位移参数U(eq)被定义为正交化的Uij张量轨迹的三分之一。
x y z U(eq)
C(1) 2026(4) -1414(6) 114(3) 62(2)
C(2) 2266(4) -2663(6) 418(3) 67(2)
C(3) 1526(5) -3574(7) 26(4) 75(2)
C(4) 544(5) -3232(8) -596(4) 83(2)
C(5) 1026(4) -1236(6) -544(3) 64(2)
C(6) 3309(5) -2950(7) 1082(4) 77(2)
C(7) 1809(4) 614(6) -293(3) 62(2)
C(8) 2525(4) -182(5) 264(3) 58(2)
C(9) -20(4) 541(6) -1438(3) 79(2)
C(10) 3606(4) 206(5) 904(3) 60(2)
C(11) 3489(4) 677(6) 1859(3) 65(2)
C(12) 4629(4) 672(6) 2500(3) 67(2)
C(13) 5410(4) 1297(6) 1122(3) 63(2)
C(14) 4210(4) 1324(6) 591(3) 60(2)
C(15) 3617(5) 2463(7) 877(4) 81(2)
C(16) 3072(5) 2D07(7) 1658(4) 85(2)
C(17) 6402(4) 1731(5) 2726(4) 63(2)
C(18) 7343(4) 2286(6) 2340(3) 70(2)
C(19) 8456(4) 2140(7) 3013(4) 97(2)
C(20) 7118(5) 3659(7) 2119(4) 94(2)
F(1) 4207(3) -2855(4) 709(2) 105(1)
F(2) 3498(3) -2182(3) 1811(2) 91(1)
F(3) 3344(3) -4078(4) 1467(3) 116(2)
N(1) 1645(5) -4865(6) 225(4) 100(2)
N(2) 281(4) -2101(6) -900(3) 78(2)
N(3) 907(3) -3(5) -782(3) 67(1)
N(4) 5468(3) 1358(4) 2124(2) 60(1)
O(1) 6462(3) 1642(4) 3571(2) 76(1)
表5：1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮的键长是及键角[°]。
表6：1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮的各向异性位移参数各向异性位移因子指数采用以下形式：
-2π2[h2a＊2U11+...+2hka＊b＊U12]。
U<sup>11</sup> U<sup>22</sup> U<sup>33</sup> U<sup>23</sup> U<sup>13</sup> U<sup>12</sup>
C(1) 27(3) 122(5) 35(3) -7(3) -4(2) -6(3)
C(2) 37(3) 112(5) 46(3) -3(3) -5(3) -6(3)
C(3) 55(4) 112(5) 56(3) -8(3) 6(3) -3(4)
C(4) 56(4) 125(6) 62(4) -16(4) 0(3) -24(4)
C(5) 33(3) 111(5) 43(3) -5(3) -2(2) -3(3)
C(6) 59(4) 113(6) 52(4) 14(4) -6(3) -3(4)
C(7) 34(3) 100(4) 48(3) -4(3) -6(3) -7(3)
C(8) 28(3) 102(4) 39(3) -8(3) -6(2) -5(3)
C(9) 38(3) 132(5) 56(3) 5(3) -14(3) 4(3)
C(10) 29(3) 108(4) 36(3) 0(3) -6(2) -3(3)
C(11) 36(3) 111(5) 44(3) -4(3) -2(2) -14(3)
C(12) 46(3) 113(5) 38(3) -5(3) -4(3) -15(3)
C(13) 36(3) 114(5) 35(3) -5(3) -6(2) -13(3)
C(14) 30(3) 108(5) 38(3) -1(3) -1(2) -2(3)
C(15) 47(3) 125(6) 62(4) -7(4) -11(3) -5(4)
C(16) 43(3) 143(6) 65(4) -31(4) -3(3) -2(4)
C(17) 32(3) 103(4) 47(3) -9(3) -10(3) 1(3)
C(18) 36(3) 116(5) 51(3) -12(3) -6(3) -6(3)
C(19) 44(3) 154(6) 79(4) -11(4) -16(3) -17(4)
C(20) 69(4) 131(7) 80(4) 1(4) 10(3) -16(4)
F(1) 44(2) 186(4) 82(2) 17(2) 1(2) 15(2)
F(2) 87(2) 121(3) 53(2) 2(2) -17(2) -10(2)
F(3) 112(3) 116(3) 99(3) 29(2) -30(2) -12(2)
N(1) 90(4) 107(5) 91(4) -12(4) -6(3) -13(4)
N(2) 40(3) 135(5) 51(3) -13(3) -9(2) -21(3)
N(3) 31(2) 113(4) 48(3) 1(2) -15(2) 0(2)
N(4) 33(2) 107(4) 36(2) -4(2) -3(2) -11(2)
O(1) 57(2) 122(3) 39(2) -3(2) -15(2) -13(2)
表7：1-{(8-反)-[5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基丙-1-酮的氢坐标(x104)及各向同性位移参数
x y z U(eq)
H(4) 39 -3864 -811 99
H(7) 1925 1468 -333 75
H(9A) 84 402 -2058 118
H(9B) -51 1421 -1328 118
H(9C) -702 160 -1362 118
H(10) 4113 -509 989 71
H(11) 2955 175 2112 78
H(12A) 4566 1039 3088 81
H(12B) 4873 -183 2616 81
H(13A) 5764 536 974 76
H(13B) 5811 1997 933 76
H(14) 4170 1309 -79 72
H(15A) 3061 2769 361 97
H(15B) 4143 3127 1091 97
H(16A) 3288 2527 2203 102
H(16B) 2268 2021 1468 102
H(18) 7386 1849 1765 84
H(19A) 8447 2618 3562 145
H(19B) 9043 2433 2727 145
H(19C) 8576 1277 3175 145
H(20A) 6423 3745 1687 141
H(20B) 7706 3997 1854 141
H(20C) 7081 4102 2677 141
H(99A) 2370(40) -5160(70) 590(50) 160(30)
H(99B) 1280(50) -5340(50) -320(30) 100(20)
软件及参考文献：SHELXTL,5.1版,Bruker AXS,1997；PLATON,A.L.Spek,J.Appl.Cryst.2003,36,7-13；MERCURY,C.F.Macrae,P.R.Edington,P.McCabe,E.Pidcock,G.P.Shields,R.Taylor,M.Towler和J.van de Streek,J.Appl.Cryst.39,453-457,2006；OLEX2,Dolomanov,O.V.；Bourhis,L.J.；Gildea,R.J.；Howard,J.A.K.；Puschmann,H.,(2009).J.Appl.Cryst.,42,339-341；R.W.W.Hooft等人的J.Appl.Cryst.(2008).41.96-103；及H.D.Flack,Acta Cryst.1983,A39,867-881。
实施例108
(S)-4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的单晶X-射线分析
(S)-4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯为实施例49的步骤1的不希望的手性产物。适合于X-射线分析(具有0.4X 0.36×0.48毫米-1尺寸的平板)的晶体是通过使用偏光显微镜而选自疏松材料(bulkmaterial)。
将晶体放置在具有矿物油的MiTeGenTM架上且衍射数据(ψ及ω扫描)是在100K下在具有CuKα辐射形式的IμS微源、与APEX2 CCD检测器耦合的Bruker-AXSX8 Kappa衍射仪上收集。数据精简(Data reduction)是以程序SAINT(Bruker(2011).SAINT,Bruker-AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA)进行，并用等价物为基础的半经验吸收校正是以程序SADABS(Sheldrick,G.M.,(2009).SADABS,University of Germany)进行。
在空间群P21中使用SHELXT软件套件(Sheldrick,G.M.,(2014).SHELXT,University of Germany)的直接方法以一个靶标分子/每不对称单元而拆分结构。该结构随后使用确立的精修技术(Müller,P.的Crystallography Reviews 2009,15,57-83)的SHELXL(Sheldrick,G.M.的Acta Cryst.2008,A64,112-122)，对数据的F2精修。发现所有的非氢原子，并使用各向异性位移参数精修。
所有以碳结合的氢原子安置在以几何方式计算的位置上，且使用骑乘模式同时限制它们的Uiso至1.2倍于与其结合的原子的Ueq(对于甲基1.5倍)进行精修。在氮上的氢原子坐标是自差异傅里叶合成而取得。那些氢原子随后在N-H距离限制(靶标值0.91(2))的辅助下同时限制它们的Uiso至1.2倍于对应的氮原子的Ueq，进行半自由精修。
图2为(S)-4-(5-氨基-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的ORTEP图。有关的晶体、数据收集及精修总结于表8中。氢键参数[及°]显示于表9中。原子坐标、键长、键角、扭转角及位移参数列示于表10-13中。显示显著异常的信号及绝对结构的衍射数据可以用置信度来确立。手性碳原子C10的构型为S。
表8：4-(5-氨基-1-甲基-4-(甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸酯的晶体结构及结构精修。
表9：4-(5-氨基-1-甲基-4-(甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2-二甲基哌啶-1-羧酸酯的氢键参数(及°)。
D-H...A d(D-H) d(H...A) d(D...A) ＜(DHA)
N(1)-H(1B)...N(3)#1 0.906(18) 2.391(19) 3.194(2) 147.7(17)
C(9)-H(9A)...N(1)#2 0.98 2.58 3.487(2) 153.6
C(1)-H(1)...N(3)#1 0.95 2.69 3.511(2) 144.6
C(15)-H(15A)...O(1) 0.98 2.262 .789(2) 112.7
C(19)-H(19C)...O(1) 0.98 2.47 3.028(2) 115.7
C(21)-H(21A)...O(1) 0.98 2.43 2.984(3) 115.0
用于产生等价原子的对称变换：#1-x+3，y-1/2，-z+1#2x，y+1，z
表10：4-(5-氨基-1-甲基-4-(甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2-二甲基哌啶-1-羧酸酯的原子坐标(x104)及等价各向同性位移参数U(eq)定义为正交化Uij张量轨迹的三分之一。
x y z U(eq)
O(1) 3870(2) 3578(2) 1091(1) 31(1)
O(2) 3623(2) 6733(2) 1211(1) 27(1)
N(1) 11515(2) 803(2) 4835(1) 23(1)
N(2) 13049(2) 7254(2) 3654(1) 19(1)
N(3) 14213(2) 5159(2) 4394(1) 19(1)
N(4) 5739(2) 5104(2) 1818(1) 19(1)
C(1) 13674(3) 3572(3) 4662(1) 19(1)
C(2) 11838(3) 2478(2) 4528(1) 17(1)
C(3) 10434(3) 3006(2) 4075(1) 17(1)
C(4) 10957(3) 4663(2) 3780(1) 16(1)
C(5) 10030(3) 5779(2) 3315(1) 18(1)
C(6) 11348(3) 7318(3) 3269(1) 20(1)
C(7) 12835(3) 5654(2) 3971(1) 17(1)
C(8) 8474(3) 1816(2) 3945(1) 21(1)
C(9) 14616(3) 8735(2) 3774(1) 23(1)
C(10) 8079(3) 5407(2) 2928(1) 18(1)
C(11) 7544(3) 7110(2) 2554(1) 22(1)
C(12) 5531(3) 6761(3) 2191(1) 23(1)
C(13) 8417(3) 3773(2) 2511(1) 19(1)
C(14) 6485(3) 3313(2) 2101(1) 19(1)
C(15) 7380(3) 1905(3) 1665(1) 24(1)
C(16) 4603(3) 2414(3) 2422(1) 24(1)
C(17) 4350(3) 4998(2) 1349(1) 21(1)
C(18) 2161(3) 7059(3) 714(1) 23(1)
C(19) 3297(3) 6539(3) 168(1) 29(1)
C(20) 1801(4) 9167(3) 751(1) 35(1)
C(21) 60(3) 5992(4) 785(1) 36(1)
表11：4-(5-氨基-1-甲基-4-(甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸酯的键长及键角[°]。
表12：4-(5-氨基-1-甲基-4-(甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2-二甲基哌啶-1-羧酸酯的各向异性位移参数各向异性位移因子指数采用以下形式：
-2π2[h2a＊2U11+...+2hka＊b＊U12]。
U<sup>11</sup> U<sup>22</sup> U<sup>33</sup> U<sup>23</sup> U<sup>13</sup> U<sup>12</sup>
O(1) 44(1) 17(1) 31(1) -1(1) -16(1) -2(1)
O(2) 36(1) 17(1) 27(1) 0(1) -15(1) 2(1)
N(1) 23(1) 20(1) 25(1) 6(1) -2(1) -2(1)
N(2) 21(1) 16(1) 21(1) 1(1) -1(1) -5(1)
N(3) 18(1) 18(1) 21(1) -1(1) -2(1) -1(1)
N(4) 24(1) 14(1) 19(1) 1(1) -3(1) 2(1)
C(1) 19(1) 19(1) 18(1) 1(1) -2(1) 3(1)
C(2) 18(1) 14(1) 19(1) -1(1) 2(1) 1(1)
C(3) 16(1) 17(1) 18(1) -1(1) 2(1) 1(1)
C(4) 16(1) 16(1) 17(1) -2(1) 1(1) 0(1)
C(5) 19(1) 17(1) 18(1) 0(1) 1(1) 1(1)
C(6) 23(1) 18(1) 19(1) 2(1) 0(1) 1(1)
C(7) 18(1) 16(1) 18(1) -1(1) 2(1) -1(1)
C(8) 21(1) 18(1) 24(1) 2(1) -1(1) -3(1)
C(9) 27(1) 17(1) 24(1) 0(1) 0(1) -9(1)
C(10) 18(1) 17(1) 18(1) 1(1) -1(1) 1(1)
C(11) 28(1) 15(1) 22(1) -1(1) -4(1) 3(1)
C(12) 30(1) 16(1) 23(1) -3(1) -6(1) 7(1)
C(13) 19(1) 17(1) 21(1) 3(1) -1(1) 3(1)
C(14) 22(1) 14(1) 20(1) 2(1) -2(1) 2(1)
C(15) 30(1) 18(1) 24(1) 0(1) -1(1) 2(1)
C(16) 22(1) 22(1) 26(1) 5(1) -2(1) -1(1)
C(17) 25(1) 16(1) 22(1) 3(1) -3(1) -1(1)
C(18) 24(1) 24(1) 20(1) 3(1) -7(1) 3(1)
C(19) 32(1) 27(1) 26(1) 4(1) 1(1) 1(1)
C(20) 46(1) 28(1) 30(1) -1(1) -13(1) 15(1)
C(21) 27(1) 50(1) 32(1) 5(1) -1(1) -5(1)
表13：4-(5-氨基-1-甲基-4-(甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2-二甲基哌啶-1-羧酸酯的氢坐标(x104)及各向同性位移参数
x y z U(eq)
H(1A) 10150(30) 500(30) 4890(9) 27
H(1B) 12330(30) 760(30) 5162(8) 27
H(1) 14601 3153 4965 22
H(6) 11111 8311 3003 24
H(8A) 7582 2425 3647 31
H(8B) 7624 1673 4292 31
H(8C) 8936 574 3812 31
H(9A) 14230 9386 4127 34
H(9B) 14610 9635 3457 34
H(9C) 16066 8183 3820 34
H(10) 6802 5118 3170 22
H(11A) 7318 8225 2800 26
H(11B) 8780 7379 2303 26
H(12A) 4281 6577 2444 28
H(12B) 5231 7885 1952 28
H(13A) 8766 2629 2737 23
H(13B) 9696 4064 2278 23
H(15A) 6177 1365 1439 36
H(15B) 8158 896 1869 36
H(15C) 8375 2556 1411 36
H(16A) 4078 3297 2709 35
H(16B) 5106 1258 2610 35
H(16C) 3421 2113 2150 35
H(19A) 4711 7167 160 43
H(19B) 2410 6941 -162 43
H(19C) 3504 5172 154 43
H(20A) 1163 9476 1120 52
H(20B) 814 9567 440 52
H(20C) 3192 9820 717 52
H(21A) 329 4639 743 55
H(21B) -997 6402 492 55
H(21C) -513 6243 1165 55
软件及参考文献：SHELXTL,5.1版,Bruker AXS,1997；PLATON,A.L.Spek,J.Appl.Cryst.2003,36,7-13；MERCURY,C.F.Macrae,P.R.Edington,P.McCabe,E.Pidcock,G.P.Shields,R.Taylor,M.Towler和J.van de Streek,J.Appl.Cryst.39,453-457,2006；OLEX2,Dolomanov,O.V.；Bourhis,L.J.；Gildea,R.J.；Howard,J.A.K.；Puschmann,H.,(2009).J.Appl.Cryst.,42,339-341；R.W.W.Hooft等人的J.Appl.Cryst.(2008).41.96-103；及H.D.Flack,Acta Cryst.1983,A39,867-881。
并入参考文献
将本说明书中所提及的所有的出版物、专利及专利申请并入本文以供参考，以至于犹如每个个别出版物、专利或专利申请是经特定且单独指示这样的相同程度并入参考。

Claims (9)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
Y为-CF3；
X为任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN；
R1为-CH3或-CH2CH3；
W为 各自任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代；及
R2为(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、四氢噻吩基、硫杂环丁烷基或茚满基，各自任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
2.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
Y为-CH3或-CF3；
X为任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN；
R1为-CH3或-CH2CH3；
W为任选地被一、二、三、四或五个-CH3取代的及
R2为(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、四氢噻吩基、硫杂环丁烷基或茚满基，各自任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
3.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
Y为-CH3或-CF3；
X为任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代的苯基：-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OH、-OCH3、-SCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-F、-Cl、-Br和-CN；
R1为-CH3或-CH2CH3；W为及
R2为(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、四氢噻吩基、硫杂环丁烷基或茚满基，各自任选地被一、二、三、四或五个独立地在每次出现时选自由下列所组成的群组的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C3-C10)环烷基。
4.化合物，其是选自由下列所组成的群组：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为或其药学上可接受的盐。
6.化合物，其为或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为或其药学上可接受的盐。
8.药物组合物，其包含根据权利要求1、2或3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，掺合药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.化合物，其是
或其药学上可接受的盐。
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