KR20230069947A - Sppl2a 억제제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Sppl2a(신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a)를 억제하는 데 효과적인 디아제피논 모이어티를 포함하는 트리사이클릭 화합물, 상기 억제제를 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 억제제 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

Sppl2a 억제제로서의 화합물 및 조성물
본 발명은 신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a(Sppl2a)를 억제하는데 효과적인 디아제피논 모이어티를 포함하는 트리사이클릭 화합물, 상기 억제제를 함유하는 약제학적 조성물, 상기 신규한 유도체를 합성하기 위한 방법 및 상기 억제제 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 Sppl2a는 서로 다른 막관통 고정 단백질을 절단하여 다양한 면역 세포의 기능에 영향을 미침으로써 선천성 및 적응성 면역에서 역할을 하는 것으로 보인다.
Sppl2a는 처음에 TNF-α의 막 스패닝 부분을 절단하여 수지상 세포로부터 IL-12의 방출을 제어하는 프로테아제로서 기술되었다. 최근의 관찰은 Sppl2a가 자가 항원과 외래 항원의 구별을 가능하게 하는 부류 II 분자를 통한 항원 제시의 중요한 매개체인 불변 사슬로도 알려진 CD74의 처리에 관련되어 있을 수 있음을 시사한다. 많은 자가면역 질환은 면역계가 "자기"와 "비자기"를 구별하는 능력을 상실할 때 발생할 수 있다. D. Beisner 등의 최근 간행물("The intramembrane protease Sppl2a is required for B cell and DC development and survival via cleavage of the invariant chain", J. Exp. Med. 210, pp 23-39, 2013)은 CD74가 Sppl2a에 의해 절단된다고 기술한다. 마우스에서 이러한 과정의 억제는 성숙한 B 세포 및 골수성 수지상 세포의 수의 현저한 감소를 초래할 수 있다. 과학 문헌은 또한 Sppl2a를 억제하면 세포내 구획에 CD74(p8)의 N-말단 단편이 축적되어 B 세포와 골수성 수지상 세포의 사멸을 유도한다는 것을 시사한다. Sppl2a 처리 및 B 세포/골수성 수지상 세포의 소실에 대한 분자 세부 사항은 여전히 잘 이해되지 않지만, 처리되지 않은 CD74의 축적은 마우스에서 T 세포 의존성 항체 반응을 손상시키는 것으로 보인다. 이 프로테아제의 억제는 유해하고 제어되지 않는 면역 반응, 예를 들어, 자가항체가 자가면역 질환에 결정적인 병리학적 병태의 억제와 관련이 있을 수 있다. Sppl2a 억제는 또한 높은 수준의 CD74의 발현과 관련된 것으로 보이는 B 세포 림프종의 증식에 영향을 미칠 수 있다.
따라서, Sppl2a의 강력하고 일반적으로 선택적인 억제제는 특히 면역계의 질환 및/또는 병태를 치료하기 위한 새롭고 매력적인 기계론적 경로(mechanistic path)를 나타낼 수 있다.
따라서, 한 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 CH2 또는 C=O이고;
Y는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬-페닐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬이고;
R4는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-페닐이고;
R10은 -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5 또는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 바이사이클릭 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 바이사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R6으로 치환되고;
R5는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 5원 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고:
i) 할로겐;
ii) 아미노;
iii) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬;
iv) C3-C6사이클로알케닐;
v) C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬;
vi) C1-C6할로알킬;
vii) -NHC(=O)C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
viii) -NHC(=O)-C1-C6할로알킬;
ix) -NHC(=O)-C3-C6사이클로알킬;
x) -C(=O)NH-C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
xi) -C(=O)NH-C1-C6할로알킬;
xii) -C(=O)NH-C3-C6사이클로알킬;
xiii) -NHC(=O)페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
xiv) -C(=O)NH페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
xv) C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시;
xvi) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시;
xvii) 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐;
xviii) 옥소, -C(=O)OC1-C6알킬 또는 -C(=O)OC1-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴;
xix) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 -OH, C1-C6알콕시, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨; 및
xx) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨;
각각의 R6은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이거나;
또는
R1 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 치환기 R4로 이어지는 화학 결합을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물에서 구불구불한 선은 2개의 입체화학적 옵션을 나타낸다. 일 구현예에서, R4가 부착되는 탄소 원자의 입체화학은 (S)이고, 또 다른 구현예에서, 상기 입체화학은 (R)이거나, 또 다른 구현예에서, 이들의 혼합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 치환기 R3으로 이어지는 화학 결합을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물에서 구불구불한 선은 2개의 입체화학적 옵션을 나타낸다. 일 구현예에서, R3이 부착되는 탄소 원자의 입체화학은 (S)이고, 또 다른 구현예에서, 상기 입체화학은 (R)이거나, 또 다른 구현예에서, 이들의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a(Sppl2a)의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a(Sppl2a)의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 자가면역 질환은 쇼그렌 질환(Sjoegren's disease), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염(RA), 루프스 신염, 전신 경화증, 다발성 경화증(MS), 자가면역 간염, 포도막염, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 혈소판감소성 자반병, 심근염, 아토피성 피부염, 굿파스쳐 증후군(Goodpasture syndrome) 또는 I형 당뇨병이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 자가면역 질환은 쇼그렌 질환, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염(RA), 루프스 신염, 전신 경화증, 다발성 경화증(MS), 자가면역 간염, 포도막염, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 혈소판감소성 자반병, 심근염, 아토피성 피부염, 굿파스쳐 증후군, 또는 I형 당뇨병이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상체에서 이식편대 숙주 질환(GvHD)을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 급성 이식편대 숙주 질환인 반면, 다른 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 만성 이식편대 숙주 질환이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상체에서 이식편대 숙주 질환(GvHD)을 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 이식 전에 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 급성 이식편대 숙주 질환인 반면, 다른 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 만성 이식편대 숙주 질환이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상체에서 이식편대 숙주 질환(GvHD)을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 급성 이식편대 숙주 질환인 반면, 다른 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 만성 이식편대 숙주 질환이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상체에서 이식편대 숙주 질환(GvHD)을 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 이식 전에 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 급성 이식편대 숙주 질환인 반면, 다른 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 만성 이식편대 숙주 질환이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a(Sppl2a)의 활성과 관련되거나 이에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하고, 여기서 상기 자가면역 질환은 쇼그렌 질환, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염(RA), 루프스 신염, 전신 경화증, 다발성 경화증(MS), 자가면역 간염, 포도막염, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 혈소판감소성 자반병, 심근염, 아토피성 피부염, 굿파스쳐 증후군, 또는 I형 당뇨병이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 이식편대 숙주 질환(GvHD)의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 급성 이식편대 숙주 질환인 반면, 다른 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 만성 이식편대 숙주 질환이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a(Sppl2a)의 활성과 관련되거나 이에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 있어서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료에 있어서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료에 있어서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하고, 여기서 상기 자가면역 질환은 쇼그렌 질환, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염(RA), 루프스 신염, 전신 경화증, 다발성 경화증(MS), 자가면역 간염, 포도막염, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 혈소판감소성 자반병, 심근염, 아토피성 피부염, 굿파스쳐 증후군, 또는 I형 당뇨병이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 이식편대 숙주 질환(GvHD)의 치료 또는 예방에 있어서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 급성 이식편대 숙주 질환인 반면, 다른 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 만성 이식편대 숙주 질환이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a(Sppl2a)의 활성과 관련되거나 이에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 자가면역 질환은 쇼그렌 질환, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염(RA), 루프스 신염, 전신 경화증, 다발성 경화증(MS), 자가면역 간염, 포도막염, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 혈소판감소성 자반병, 심근염, 아토피성 피부염, 굿파스쳐 증후군, 또는 I형 당뇨병이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 이식편대 숙주 질환(GvHD)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 특정 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 급성 이식편대 숙주 질환인 반면, 다른 구현예에서, 이식편대 숙주 질환(GvHD)은 만성 이식편대 숙주 질환이다.
상세한 설명
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 기는 "C1-C2알킬", "C1-C3알킬", "C1-C4알킬", "C1-C5알킬", "C1-C6알킬", "C1-C7알킬", "C1-C8알킬", "C1-C9알킬" 또는 "C1-C10알킬"이고, 여기서 본원에 사용된 용어 "C1-C2알킬", "C1-C3알킬", "C1-C4알킬", "C1-C5알킬", "C1-C6알킬", "C1-C7알킬", "C1-C8알킬", "C1-C9알킬" 및 "C1-C10알킬"은 각각 적어도 1개, 및 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2- 디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 또는 -알킬-O-을 지칭하고, 여기서 "알킬"은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 구현예에서, 알콕시 기는 "C1-C2알콕시", "C1-C3알콕시", "C1-C4알콕시", "C1-C5알콕시", "C1-C6알콕시", "C1-C7알콕시", "C1-C8알콕시", "C1-C9알콕시" 또는 "C1-C10알콕시"이고, 여기서 본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시", "C1-C4알콕시", "C1-C5알콕시", "C1-C6알콕시", "C1-C7알콕시", "C1-C8알콕시", "C1-C9알콕시" 및 "C1-C10알콕시"는 각각 -O-C1-C2알킬, -O-C1-C3알킬, -O-C1-C4알킬, -O-C1-C5알킬, -O-C1-C6알킬, -O-C1-C7알킬, -O-C1-C8알킬, -O-C1-C9알킬 또는 -O-C1-C10알킬을 지칭한다. "알콕시" 기의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 노녹시 및 데옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C8사이클로알킬"은 고리 구성원으로서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 모노사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 상기 "C3-C8사이클로알킬" 기의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 사용된 용어 "C3-C6사이클로알킬"은 고리 구성원으로서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 모노사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 상기 "C3-C8사이클로알킬" 기의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "3 내지 6원 카보사이클릭 고리"는 3 내지 6원의 포화 또는 부분 포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 상기 카보사이클릭 고리 기의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C6사이클로알케닐"은 고리 구성원으로서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 부분 포화(그러나 방향족은 아님) 모노사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알킬-페닐"은 페닐 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬을 지칭한다. C1-C6알킬-페닐의 비제한적 예는 벤질이다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬의 수소 원자 중 적어도 하나는 할로 기(본원에 정의된 바와 같음)로 대체된다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 하나의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 알킬 내에 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로, 폴리할로알킬은 6 또는 4 또는 3 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로-알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 할로알킬 기는 모노플루오로-, 디플루오로- 및 트리플루오로-치환된 메틸 및 에틸 기, 예를 들어, CF3, CHF2, CH2F, CH2CHF2 및 CH2CF3을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 각각의 "C1-C6알킬"을 지칭하며, 여기서 "C1-C6알킬"의 수소 원자 중 적어도 하나는 할로 기(본원에 정의된 바와 같음)로 대체된다. C1-C6할로알킬 기는 모노C1-C6할로알킬일 수 있고, 여기서 상기 C1-C6할로알킬 기는 1개의 요오도, 1개의 브로모, 1개의 클로로 또는 1개의 플루오로를 갖는다. 추가적으로, C1-C6할로알킬 기는 디C1-C6할로알킬일 수 있고, 여기서 상기 C1-C6할로알킬 기는 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 2개의 할로 원자를 가질 수 있다. 또한, C1-C6할로알킬 기는 폴리C1-C6할로알킬일 수 있고, 여기서 상기 C1-C6할로알킬 기는 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 2개 이상의 상이한 할로 원자의 조합을 가질 수 있다. 상기 폴리C1-C6할로알킬은 각각의 C1-C6알킬의 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체되고 할로 원자가 동일하거나 상이한 할로 원자의 조합일 수 있는 퍼할로C1-C6할로알킬일 수 있다. "C1-C6할로알킬" 기의 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 기를 지칭하고, 여기서 알콕시의 알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로 기(본원에 정의된 바와 같음)로 대체된다. 할로알콕시는 모노할로알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 또는 퍼할로알콕시를 포함하는 폴리할로알콕시일 수 있다. 모노할로알콕시는 알킬 기 내에 하나의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알콕시 및 폴리할로알콕시 기는 하나의 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로, 폴리할로알콕시는 6 또는 4 또는 3 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알콕시의 비제한적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 헵타플루오로프로폭시, 디플루오로클로로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 디플루오로에톡시, 디플루오로프로폭시, 디클로로에톡시 및 디클로로프로폭시를 포함한다. 퍼할로-알콕시는 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알콕시, 예를 들어, 트리플루오로메톡시를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 할로알콕시 기는 모노플루오로-, 디플루오로- 및 트리플루오로-치환된 메톡시 및 에톡시 기, 예를 들어, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CHF2 및 -OCH2CF3을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6할로알콕시"는 -O-C1-C6할로알킬 기를 지칭하고, 여기서 "C1-C6알콕시"의 "C1-C6알킬"의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로 기(본원에 정의된 바와 같음)로 대체된다. C1-C6할로알콕시 기는 모노C1-C6할로알콕시일 수 있고, 여기서 상기 C1-C6할로알콕시 기는 1개의 요오도, 1개의 브로모, 1개의 클로로 또는 1개의 플루오로를 갖는다. 추가적으로, C1-C6할로알콕시 기는 디C1-C6할로알콕시일 수 있고, 여기서 상기 C1-C6할로알콕시 기는 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 2개의 할로 원자를 가질 수 있다. 또한, C1-C6할로알콕시 기는 폴리C1-C6할로알콕시일 수 있고, 여기서 상기 C1-C6할로알콕시 기는 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 2개 이상의 상이한 할로 원자의 조합을 가질 수 있다. 상기 폴리C1-C6할로알콕시는 각각의 C1-C6알콕시의 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체되고 할로 원자가 동일하거나 상이한 할로 원자의 조합일 수 있는 퍼할로C1-C6할로알콕시일 수 있다. "C1-C6할로알콕시" 기의 비제한적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 헵타플루오로프로폭시, 디플루오로클로로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시, 디플루오로프로폭시, 디클로로에톡시 및 디클로로프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자" 또는 "헤테로 원자"는 질소(N), 산소(O) 또는 황(S) 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 하나 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 그룹은 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 고리 시스템 또는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 7 내지 12개의 고리 구성원 원자를 갖는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴 고리가 페닐 고리에 융합된 고리 시스템을 포함한다. 본원에 사용된 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 벤조푸라닐, 벤조[c]티오페닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사인돌릴, 옥사디아졸릴(1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴 포함), 푸리닐, 피라졸릴, 피롤릴, 프탈라지닐, 피리디닐(2-, 3-, 및 4-피리디닐 포함), 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴(1,3,4-티아디아졸릴 포함), 티에닐, 트리아지닐, 및 트리아졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "5원 헤테로아릴"은 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5원 모노사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 이들 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 상기 5원 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는　푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 사용된 "5원 헤테로아릴"은 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5원 모노사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 이들 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 상기 5원 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "6원 헤테로아릴"은 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 6원 모노사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 이들 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 상기 6원 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 사용된 용어 "6원 헤테로아릴"은 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 6원 모노사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 이들 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 상기 6원 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 및 피리미디닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "9 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴"은 고리 구성원으로서 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원의 융합된 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭하고, 이들 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 푸리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐 및 벤조티아졸릴을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 1H-벤조[d]이미다졸릴 또는 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐이다.
본원에 사용된 용어 "4-6원 헤테로사이클릴"은 고리 구성원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화 또는 부분 포화 탄화수소 고리를 의미하고, 이들 각각은 N, NH, NRA, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RA는 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이다. 헤테로사이클릴 기는 질소 또는 탄소 원자에서 또 다른 기에 부착될 수 있다. 본원에 사용된 4-6원 헤테로사이클로알킬 기의 비제한적인 예는 아제타디닐, 아제타딘-1-일, 아제타딘-2-일, 아제타딘-3-일, 옥세타닐, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-4-일, 티에타닐, 티에탄-2-일, 티에탄-3-일, 티에탄-4-일, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-4-일, 피롤리딘-5-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-4-일, 테트라하이드로푸란-5-일, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 테트라하이드로티엔-4-일, 테트라하이드로티엔-5-일, 피페리디닐, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-5-일, 피페리딘-6-일, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-5-일, 테트라하이드로피란-6-일, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-5-일, 테트라하이드로티오피란-6-일, 피페라지닐, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 피페라진-4-일, 피페라진-5-일, 피페라진-6-일, 모르폴리닐, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-5-일, 모르폴린-6-일, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-5-일, 티오모르폴린-6-일, 옥사티아닐, 옥사티안-2-일, 옥사티안-3-일, 옥사티안-5-일, 옥사티안-6-일, 디티아닐, 디티안-2-일, 디티안-3-일, 디티안-5-일, 디티안-6-일, 디옥솔라닐, 디옥솔란-2-일, 디옥솔란-4-일, 디옥솔란-5-일, 티옥사닐, 티옥산-2-일, 티옥산-3-일, 티옥산-4-일, 티옥산-5-일, 디티올라닐, 디티올란-2-일, 디티올란-4-일, 디티올란-5-일, 피라졸리디닐, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸리딘-5-일, 2-아자비사이클로[4.2.0]옥타닐, 옥타하이드로-1H-사이클로펜타[b]피리딘 및 데카하이드로퀴놀린을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 구성이 다른 상이한 화합물을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 임의의 다양한 입체 이성질체 구성을 지칭하고 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 거울상 파트너에 중첩되지 않는 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "아키랄"은 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-lngold- Prelog) R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체일 때, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 지정될 수 있다. 절대 구성을 알 수 없는 분해된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향(우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하므로 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 (R)- 또는 (S)-로 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329) 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료학적 또는 약제학적 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유발하거나, 증상을 개선하거나, 병태를 완화하거나, 질환 진행을 늦추거나 지연시키나, 질환을 예방할 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 구현예에서, 용어 "치료학적 유효량"은 대상체에게 투여될 때 (1) 병태, 또는 (i) Sppl2a에 의해 매개되거나 (ii) Sppl2a 활성과 관련되거나 이에 의해 매개되거나 (iii) Sppl2a의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; (2) Sppl2a의 활성 감소 또는 억제하거나; (3) Sppl2a의 발현을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 구현예에서, 용어 "치료학적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비세포 생물학적 물질, 또는 매질에 투여될 때, Sppl2a의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나; Sppl2a의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭할 수 있다. 상기 동물은 포유동물일 수 있다. 대상체는 또한, 예를 들어, 영장류(예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 일 구현예에서, 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달을 늦추거나 정지시키거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 구현예에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 식별할 수 없는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두로 조절하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하는"은 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체는 상기 대상체가 상기 치료로부터 생물학적, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 것이라면 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 맥락에서 (특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 용어 "a," "an," "the" 및 유사한 용어들은 본원에 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물(화합물 of the invention)", "본 발명의 화합물들", "본 발명의 화합물(화합물 of the present invention)" 또는 "본 발명의 화합물들"은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 이들의 하위 화학식(예컨대, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 화학식 IID), 화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIC 및 화학식 IIID)의 화합물 및 예시된 화합물, 및 이의 염뿐만 아니라 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함)를 포함한다.
본 발명의 다양한 열거된 구현예가 본원에 기재되어 있다. 각 구현예에서 특정된 특징은 본 발명의 추가의 구현예를 제공하기 위해 다른 특정된 특징과 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
본 발명의 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
Y는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬-페닐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬이고;
R4는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-페닐이고;
R10은 -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5 또는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 2 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 바이사이클릭 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 바이사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R6으로 치환되고;
R5는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 5원 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고:
i) 할로겐;
ii) 아미노;
iii) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬;
iv) C3-C6사이클로알케닐;
v) C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬;
vi) C1-C6할로알킬;
vii) -NHC(=O)C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
viii) -NHC(=O)-C1-C6할로알킬;
ix) -NHC(=O)-C3-C6사이클로알킬;
x) -C(=O)NH-C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
xi) -C(=O)NH-C1-C6할로알킬;
xii) -C(=O)NH-C3-C6사이클로알킬
xiii) -NHC(=O)페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
xiv) -C(=O)NH페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
xv) C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시;
xvi) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시;
xvii) 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐;
xviii) 옥소, -C(=O)OC1-C6알킬 또는 -C(=O)OC1-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴;
xix) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 -OH, C1-C6알콕시, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨; 및
xx) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨;
각각의 R6은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이거나;
또는
R1 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 구현예가 본원에 기재되어 있다. 각 구현예에서 명시된 특징은 추가 구현예를 제공하기 위해 다른 명시된 특징과 결합될 수 있음을 인식할 것이다. 하기 열거된 구현예는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 대표한다.
구현예 1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
화학식 I
Figure pct00003
상기 식에서,
Y는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬-페닐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬이고;
R4는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-페닐이고;
R10은 -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5 또는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 바이사이클릭 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 바이사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R6으로 치환되고;
R5는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 5원 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고:
i) 할로겐;
ii) 아미노;
iii) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬;
iv) C3-C6사이클로알케닐;
v) C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬;
vi) C1-C6할로알킬;
vii) -NHC(=O)C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
viii) -NHC(=O)-C1-C6할로알킬;
ix) -NHC(=O)-C3-C6사이클로알킬;
x) -C(=O)NH-C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
xi) -C(=O)NH-C1-C6할로알킬;
xii) -C(=O)NH-C3-C6사이클로알킬;
xiii) -NHC(=O)페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
xiv) -C(=O)NH페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
xv) C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시;
xvi) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시;
xvii) 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐;
xviii) 옥소, -C(=O)OC1-C6알킬 또는 -C(=O)OC1-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴;
xix) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 -OH, C1-C6알콕시, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨; 및
xx) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨;
각각의 R6은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이거나;
또는
R1 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, R10은 -NHC(=O)R5인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 3. 구현예 1에 있어서, R10은 -C(=O)NHR5인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 4. 구현예 1에 있어서, R10은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 바이사이클릭 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 바이사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R6으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 5. 구현예 1에 있어서,
R10은
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고,
상기 식에서, R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 시아노 또는 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 6. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 7. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 8. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-C6알킬-페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 9. 구현예 1에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
화학식 II
Figure pct00006
.
구현예 10. 구현예 1에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
화학식 III
Figure pct00007
.
구현예 11. 구현예 1에 있어서, 화학식 IV의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
화학식 IV
Figure pct00008
.
구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R1은 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 13. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R1은 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 14. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R1은 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 15. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R11은 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 16. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R11은 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 17. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R11은 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 18. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 19. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R2는 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 21. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 22. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R2는 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 23. 구현예 1 또는 구현예 9에 있어서, 화학식 IIA의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
[화학식 IIA]
Figure pct00009
.
구현예 24. 구현예 1 또는 구현예 9에 있어서, 화학식 IIB의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
[화학식 IIB]
Figure pct00010
.
구현예 25. 구현예 1 또는 구현예 9에 있어서, 화학식 IIC의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
[화학식 IIC]
Figure pct00011
.
구현예 26. 구현예 1 또는 구현예 9에 있어서, 화학식 IID의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
[화학식 IID]
Figure pct00012
.
구현예 27. 구현예 1 또는 구현예 9에 있어서, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC 또는 화학식 IID의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
화학식 IIA
Figure pct00013
화학식 IIB
Figure pct00014
화학식 IIC
Figure pct00015
화학식 IID
Figure pct00016
.
구현예 28. 구현예 1 또는 구현예 10에 있어서, 화학식 IIIA의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
[화학식 IIIA]
Figure pct00017
.
구현예 29. 구현예 1 또는 구현예 10에 있어서, 화학식 IIIB의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
[화학식 IIIB]
Figure pct00018
.
구현예 30. 구현예 1 또는 구현예 10에 있어서, 화학식 IIIC의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
[화학식 IIIC]
Figure pct00019
.
구현예 31. 구현예 1 또는 구현예 10에 있어서, 화학식 IIID의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
[화학식 IIID]
Figure pct00020
.
구현예 32. 구현예 1 또는 구현예 10에 있어서, 화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIC 또는 화학식 IIID의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
화학식 IIIA
Figure pct00021
화학식 IIIB
Figure pct00022
화학식 IIIC
Figure pct00023
화학식 IIID
Figure pct00024
.
구현예 33. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R3은 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 34. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 35. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 36. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-C6할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 37. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R3은 CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 38. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-C6알킬-페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 39. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R3은 -CH2-페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 40. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R3은 C3-C6사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 41. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R3은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 42. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 43. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R3은 -CH2CH2OCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 44. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, R5는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5원 헤테로아릴은 비치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 45. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, R5는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5원 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고:
i) 할로겐;
ii) 아미노;
iii) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬;
iv) C3-C6사이클로알케닐;
v) C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬;
vi) C1-C6할로알킬;
vii) -NHC(=O)C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
viii) -NHC(=O)-C1-C6할로알킬;
ix) -NHC(=O)-C3-C6사이클로알킬;
x) -C(=O)NH-C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
xi) -C(=O)NH-C1-C6할로알킬;
xii) -C(=O)NH-C3-C6사이클로알킬;
xiii) -NHC(=O)페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
xiv) -C(=O)NH페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
xv) C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시;
xvi) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시;
xvii) 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐;
xviii) 옥소, -C(=O)OC1-C6알킬 또는 -C(=O)OC1-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴; 및
xix) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 -OH, C1-C6알콕시, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨; 및
xx) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨.
구현예 46. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서,
R5가
Figure pct00025
이고,
상기 식에서,
R5a는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 할로겐이고;
R5b는 -C(O)-NH-C1-C6알킬, -C(O)NH-C1-C6할로알킬, -C(O)NH페닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, 5 또는 6원 고리 헤테로아릴이고; 여기서 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴은 옥소, -C(O)O-C1-C6알킬 또는 -C(O)O-C3-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; -C(O)NH페닐은 할로겐 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되고;
R5c는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 고리 헤테로아릴이고;
R5d는 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 47. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, R5는
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 48. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, R5는
Figure pct00030
Figure pct00031
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
구현예 49. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같은, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
N2,4-디메틸-N5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)-4-메틸이속사졸-5-카복사미드;
2-이소부티르아미도-4-메틸-N-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-5-카복사미드;
2-이소부티르아미도-4-메틸-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-5-카복사미드;
N 2-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸-N 5-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
N 5-((R)-2-사이클로프로필-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-N 2-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸티아졸-2,5-디카복사미드;
N 2-에틸-4-메틸-N 5-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
N 2-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸-N 5-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-2,5-디카복사미드;
N 5-((R)-2-사이클로프로필-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-N 2,4-디메틸티아졸-2,5-디카복사미드;
N 2-에틸-4-메틸-N 5-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-2,5-디카복사미드;
N 2,4-디메틸-N 5-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
N 5-((R)-2-사이클로프로필-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-N 2-에틸-4-메틸티아졸-2,5-디카복사미드;
N 2,4-디메틸-N 5-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-2,5-디카복사미드;
N 2-이소프로필-4-메틸-N 5-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
4-클로로-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복사미드;
N 2-에틸-4-메틸-N 5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
3-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카복사미드;
4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복사미드;
N 2-이소프로필-4-메틸-N 5-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-2,5-디카복사미드;
4-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
N 2-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸-N 5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
4-클로로-N 2-이소프로필-N 5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
4-메틸-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카복사미드;
N 2-이소프로필-4-메틸-N 5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
3,4-디메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)이속사졸-5-카복사미드;
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
N 5-((R)-2-사이클로프로필-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-N 2-이소프로필-4-메틸티아졸-2,5-디카복사미드;
4-클로로-2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-2-프로폭시티아졸-5-카복사미드;
N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카복사미드;
2-(이속사졸-5-일)-4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
3,4-디메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)펜틸)이속사졸-5-카복사미드;
4-클로로-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)티아졸-5-카복사미드;
N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-4-메틸이소티아졸-5-카복사미드;
N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)-4-에틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드;
4-클로로-2-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)-4-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복사미드;
4-클로로-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
4-클로로-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복사미드;
N-((R)-2-사이클로프로필-3-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)-3-옥소프로필)-4-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카복사미드;
N-((R)-4-메톡시-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-4-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카복사미드;
4-클로로-2-사이클로프로필-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-5-카복사미드;
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-메틸-N-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-5-카복사미드;
4-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
4-클로로-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
2-사이클로프로필-4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드;
4-클로로-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-5-카복사미드;
4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)이속사졸-5-카복사미드;
2-(메톡시메틸)-4-메틸-N-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-5-카복사미드;
2-에톡시-4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
4-클로로-2-사이클로프로필-N-((R)-2-사이클로프로필-3-(((S)-6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-카복사미드;
4-클로로-N-((R)-2-사이클로프로필-3-(((S)-6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-메틸티아졸-5-카복사미드;
1-(디플루오로메틸)-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)-1H-피라졸-5-카복사미드;
N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미드;
2-벤질-4-메틸-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-5-카복사미드;
2-사이클로프로필-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미드;
1,3-디메틸-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-1H-피롤-2-카복사미드;
1-메틸-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-1H-피라졸-5-카복사미드;
(R)-N 4-(3-이소부티르아미도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(S)-2-사이클로부틸-N 4-(3-이소부티르아미도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(4-클로로-2-(이소프로필카바모일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-((2,2-디플루오로에틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(2-(이소프로필카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(S)-2-사이클로프로필-N 4-(3-(이소프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-((2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-(2-플루오로벤즈아미드)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판아미도)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(S)-2-사이클로프로필-N 4-(1-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-(2,3-디플루오로벤즈아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(S)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)-N 4-(3-(이소프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)숙신아미드;
(S)-2-사이클로프로필-N 4-(3-(((S)-1-플루오로프로판-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-(5-에틸이속사졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(S)-2-사이클로부틸-N 1-((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)-N 4-(3-이소부티르아미도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(1-에틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-((3,3,3-트리플루오로프로필)카바모일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(1-에틸-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-(3-에틸이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-클로로-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-피발아미도-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(2-(이소프로필카바모일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(3-메틸-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(S)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)-N 4-(3-이소부티르아미도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(4-클로로-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(1-사이클로프로필-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(4-클로로-2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(S)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)-N 4-(3-(((S)-1-플루오로프로판-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(1-에틸-3-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-(사이클로프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(S)-2-사이클로프로필-N 4-(3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)숙신아미드;
(S)-N 4-(4-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-일)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(S)-N 4-(4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-일)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)숙신아미드;
(S)-N 4-(4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-일)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-((2-플루오로페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
(R)-N 4-(3-((2,6-디메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드
(R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
(R)-2-메틸-3-(7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
(R)-3-(7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
(R)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판아미드;
(R)-3-(4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
(R)-3-(6-플루오로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
(R)-3-(5-플루오로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
(R)-N-((S)-6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)-3-(5-플루오로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸프로판아미드, 또는
(R)-2-((5-플루오로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)펜탄아미드.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 수에 따라 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 이의 혼합물로서, 예를 들어, 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태도 포함되는 것으로 의도된다..
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가물 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "약제학적으로 허용되는 염"을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염들"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염 또는 염들을 지칭한다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용되는 유기산 또는 무기산은 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 벤젠술폰산, 카본산, 캄포르 술폰산, 카프르산, 클로로테오필리네이트, 시트르산, 에탄디술폰산, 푸마르산, D-글리세로-D-굴로-헵톤산, 갈락타르산, 갈락타르산/점액산, 글루셉트산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타민산, 글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우릴황산, 말산, 말레산, 말론산, 만델산, 메실산, 메탄술폰산, 점액산, 나프토산, 1-하이드록시-2-나프토산, 나프탈렌술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 니코틴산, 질산, 옥타데칸산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 술포살리실산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리페닐아세트산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 적합한 염기성 제제로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 벤젠설포네이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 캄포르 설포네이트, 캄실레이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 2-나프실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/인산수소/인산이수소, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 트리페나테이트, 트리페닐아세테이트 및 크시나포에이트 염 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 형성하기 위해 사용되는 유기 염기는 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 형성하기 위해 사용되는 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII 열의 금속을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리 염을 포함하지만 이에 제한되지 않으며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기(예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시킴으로써 제조되거나, 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행 가능한 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질의 사용이 바람직하다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소는, 예를 들어, 수소의 동위원소를 포함한다.
또한, 특정 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)의 혼입은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소 또는 치료 지수 또는 내약성의 개선으로부터 초래되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본 발명의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 인자"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환기가 중수소인 것으로 표기되는 경우, 상기 화합물은 각각 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 인자를 갖는다. 용어 "동위원소 농축 인자"는 중수소에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 임의의 동위원소에 적용될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 다른 예는 각각 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 따라서, 본 발명은, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소, 또는 2H 및 13C와 같은 비-방사성 동위원소가 존재하는 것을 포함하는, 전술한 임의의 동위원소 중 하나 이상을 포함하는 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
예로서, 본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 바와 같이 중수소화된 형태로 존재할 수 있다:
Figure pct00032
.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소적으로 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여체 및/또는 수용체로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공결정 형성제와 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 절차는 분쇄, 가열, 공승화, 공용융, 또는 결정화 조건 하에 본 발명의 용액 화합물에서 공결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 공결정을 추가로 제공한다.
또한, 이들의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 또한 이들의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 이들의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 약제학적으로 허용되는 용매(물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있고; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (이의 약제학적으로 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 상기 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 알려진 약학 분야에서 일반적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 이의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열에서 적어도 50% 거울상이성질체 과잉, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능하다면, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체(antipode)), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애 이성질체(atropisomer), 호변이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하학적 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다. 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기로 수득된 이의 부분입체이성질체 염의 분리 및 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물의 유리에 의해 광학 거울상체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 이의 광학 거울상체로 분해하기 위해 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 키랄 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 절차는 본원에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어, 이들이 최종 생성물에서 요구되는 하이드록시 기, 아미노 기, 이미노 기 또는 카복시 기는 반응에 원치 않는 참여를 피하기 위해 보호될 수 있다. 본문의 범위 내에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정 원하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 용이하게 제거 가능한 기만이 "보호기"로 지정된다. 상기 보호기에 의한 작용기의 보호, 보호기 자체 및 이들의 절단 반응은, 예를 들어, 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌(J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999)에 기재되어 있다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 조명하기 위한 것이며, 달리 청구된 발명의 범위에 제한을 두지 않는다.
본 발명의 화합물을 합성하는 방법
본 발명의 제제는 실험 부분(이하 참조)의 반응식에 나타낸 반응 순서에 의해 제조될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 하기 제공된 반응식 1 내지 4에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 본원에 기술되고 실시예에 예시된 바와 같은 공정에 의해 제조되었다. 본원에 기재된 다양한 빌딩 블록 및 중간체의 조합은 본 발명의 화합물을 수득하는데 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 반응식의 비제한적인 예는 반응식 1 내지 4에 도시되어 있다. 추가 지침은 예제 섹션에서 찾을 수 있다.
화학식 II의 화합물은 반응식 1에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00033
반응식 1
상응하는 N-보호된 β-아미노산(Int-2)을 갖는 Int-1의 아미드는 다양한 커플링 시약 또는 조건을 사용하여 얻을 수 있다(E. Valeur, M. Bradley, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 606-631; A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602). 형성된 아미드에서 Boc 또는 Cbz와 같은 보호기(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999)를 제거한 후, 방출된 아민 중간체는 다양한 산 빌딩 블록(Int-3)과 커플링되어 화학식 II의 최종 화합물을 제공할 수 있다.
유사하게, 화학식 III의 화합물은 반응식 2에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00034
반응식 2
화학식 II의 화합물의 제조와 유사하게, 화학식 III의 화합물은 아민(Int-1) 사이의 아미드 커플링에 의해 달성될 수 있지만, 이 경우 다양한 모노-보호된 숙시네이트(Int-4)가 산 파트너로서 사용된다. 키랄 숙시네이트 중간체(Int-4)는 키랄 촉매를 사용하여 α-치환된 아크릴산의 비대칭 수소화를 포함하는 다양한 방법(예를 들어, P. M. Donate, D. Frederico, R. daSilva, M. G. Constantino, G. Del Ponte, P. S. Bonatto, Tetrahedron:Asymmetry 2003, 14, 3253-3256)에 의해 또는 키랄 옥사졸리딘 보조제를 이용하는 에반스 방법(Evans method)(D. A. Evans, L. D. Wu, J. J. M. Wiener, J. S. Johnson, D. H. B. Ripin, J. S. Tedrow, J. Org. Chem. 1999, 64, 6411- 6417)에 의해 거울상 순수 형태로 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 키랄 산은 또한 키랄 아민 또는 효소를 사용하는 키랄 분리(J. M. Keith, J. F. Larrow, E. N. Jacobsen, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 5-26), 분취용 키랄 크로마토그래피 방법을 사용하는 동적 동역학 분해 또는 키랄 분리에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 형성된 아미드 에스테르 중간체는 에스테르 가수분해를 거치고 수득된 산 중간체는 지방족 또는 방향족 아민과 커플링되어 화학식 III의 최종 생성물을 제공할 수 있다.
Y가 CH2인 필요한 키랄 아민 중간체 Int-1은 반응식 3에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00035
반응식 3
트리사이클릭 코어는 피라졸리딘(E. E. Boros, F. Bouvier, S. Randhawa, M. H. Rabinowitz, J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 613-616)을 사용한 2-(2-(할로메틸)페닐)아세테이트(상응하는 이소크로만-3-온으로부터 제조됨 - D. J. Ritchie, H. S. R. McCann, M. C. H. Standen, R. V. H. Jones, US6048998, 2000; CAN128:75194)의 고리화에 의해 제조된다. 필요한 1차 아민은 여러 방법으로 상기 화합물에 도입될 수 있다. 상기 분자는 1차 아민으로 환원될 수 있는 아지드로 친핵성 치환을 거친 α-브로모 유도체로 변형될 수 있다(예를 들어, ZHANG, Xuqing;　WALL, Mark;　SUI, Zhihua WO2015/160772,　2015, A1). 아지드를 도입하는 다른 가능성은 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 아지드(예: C.V.C.)를 사용한 상응하는 에놀레이트의 아지드화(예를 들어, C. V. C. Prasad et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4006-4011) 또는 구리 촉매화된 아지드화(S.-E. Suh, S.-J. Chen, M. Mandal, I. A. Guzei, C. J. Cramer, S. S. Stahl, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11388-11393)를 사용하는 1단계 순서를 사용하는 것이다. 대안적으로, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 아민은 또한 옥심의 형성 및 이의 환원에 의해 도입될 수 있다(F. Hoffmann-Emery, R. Jakob-Roetne, A. Flohr, F. Bliss, R. Reents, Tet. Lett. 2009, 50, 6380-6382). 거울상이성질체적으로 순수한 아민은 분리 가능하고 절단 가능한 부분입체이성질체 혼합물의 형성에 의한 키랄 분해(F. Hoffmann-Emery, R. Jakob-Roetne, A. Flohr, F. Bliss, R. Reents, Tet. Lett. 2009, 50, 6380-6382) 또는 분취용 키랄 크로마토그래피 방법에 의해 수득될 수 있다.
Y가 C(O)인 중간체 1(Int-1)은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00036
반응식 4
2-(2-(할로메틸)페닐)아세테이트 대신 이소크로만-1,3-디온이 피라졸리딘과의 고리화에 사용되는 경우 옥소-트리사이클은 반응식 3에 기술된 트리사이클의 합성과 유사하게 제조될 수 있다. 대안적으로, 반응식 3으로부터 Int-1은 RuO2(A. G. Schultz, T. J. Guzi, E. Larsson, R. Rahm, K. Thakkar, J. M. Bidlack, J. Org. Chem. 1998, 63, 7795-7804)로 산화되어 Y가 C(O)인 Int-1을 직접 제공할 수 있다. 키랄 분리는 반응식 3에 설명된 대로 수행할 수도 있다.
투여 및 약제학적 조성물
본 발명의 화합물의 치료적 용도를 위해, 상기 화합물은 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서 투여된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양상에서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가 구현예에서, 조성물은 적어도 2개의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다. 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여(예를 들어, 주사, 주입, 경피 또는 국소 투여) 및 직장 투여와 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 흡입 또는 비강 적용과 관련될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 근육내, 정맥내, 피하, 경구, 폐, 척수강내, 국소 또는 비강내 투여용으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체 형태(제한 없이 캡슐, 정제, 알약, 과립, 분말 또는 좌약 포함) 또는 액체 형태(제한 없이 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 구성될 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
전형적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제의 경우도;
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우;
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미료.
경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되며, 상기 조성물은 약제학적으로 훌륭하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성 약제학적으로 허용되는 담체/부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 담체/부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 따라 더 긴 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하는 공지된 기술에 의해 코팅된다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제공되거나, 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
비경구 조성물(예를 들어, 정맥내(IV) 제형)은 수성 등장액 또는 현탁액이다. 비경구 조성물은 멸균될 수 있고/있거나, 애쥬번트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 다른 치료적으로 가치 있는 물질도 포함할 수 있다. 상기 조성물은 일반적으로 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 또는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
대상체(예를 들어, 인간)에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 전형적으로 약 100 mg/kg 이하의 치료 용량으로 경구 또는 비경구로 투여된다. 주입을 통해 정맥내 투여되는 경우, 투여량은 iv 제형이 투여되는 주입 속도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 치료적 유효 투여량의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 이들의 조합물은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개체의 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 달라진다.
상기 인용된 투여 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 이들의 단리된 기관, 조직 및 제제를 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증 가능하다. 본 발명의 화합물은 시험관내에서 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로, 그리고 생체내에서 장내, 비경구, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액에 적용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 특정 양상 및 예는 열거된 구현예의 하기 목록에 제공된다. 각 구현예에서 특정된 특징은 본 발명의 추가의 구현예를 제공하기 위해 다른 특정된 특징과 조합될 수 있음을 인식할 것이다.
구현예 50. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 51. 구현예 49의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 52. 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 구현예 50 또는 구현예 51의 약제학적 조성물.
약리학 및 유용성
유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은 본원에 제공된 시험관내 시험에 의해 표시된 바와 같이 유용한 약리학적 특성, 예를 들어, Sppl2a의 세포 수준의 억제를 나타내며, 따라서 요법 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위해 표시된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 일반적으로, 예를 들어, 높은 수준의 CD74를 발현하는 세포 및/또는 부류 II 의존성 항원 제시에 관여하는 세포를 수반하는 적응증의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 자가면역 질환 및/또는 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 쇼그렌 질환, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염(RA), 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 혈소판감소성 자반병, 심근염, 아토피성 피부염, 굿파스쳐 증후군, 다발성 경화증(MS) 또는 I형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 고형 기관, 조직 또는 줄기 세포와 같은 세포 집단의 임상/외과적 이식 절차에서 거부반응을 예방하는 데 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 고형 기관, 조직 또는 세포 집단의 이식과 관련된 급성 및 만성 이식편대 숙주 질환(GvHD) 둘 모두를 치료 및/또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 유도 요법으로서, 고형 기관, 조직 또는 세포 집단의 이식 전에 숙주를 준비하기 위해 예방적으로 추가로 사용될 수 있거나; 본 발명의 화합물은 고형 기관, 조직 또는 세포 집단의 이식 후에 치료적으로 추가로 사용될 수 있다. 이식의 비제한적인 예는 신장 이식, 심장 이식(급성 또는 만성), 및 골수 이식이다. 또한, 본 발명의 화합물은 기관, 조직 또는 세포의 기증 전에 공여자의 치료에 유용할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 특히 비호지킨 림프종(NHL), 버킷 림프종(BL) 및 다발성 골수종(MM)과 같은 높은 수준의 CD74를 발현하는 변형된 B 세포로부터 발생하는 림프종의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 조성물의 사용의 특정 양상 및 예는 열거된 구현예의 하기 목록에 제공된다. 각각의 구현예에서 특정된 특징은 본 발명의 추가의 구현예를 제공하기 위해 다른 특정된 특징과 조합될 수 있음을 인식할 것이다.
구현예 53. 신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a(Sppl2a)의 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 54. 신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a(Sppl2a)의 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 55. 신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a(Sppl2a)의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
구현예 56. 신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a(Sppl2a)의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 있어서 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
구현예 57. 신호 펩티드 펩티다제 유사 프로테아제 2a(Sppl2a)의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 58. 자가면역 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 59. 자가면역 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 60. 자가면역 질환 치료용 약제의 제조에 있어서 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
구현예 61. 자가면역 질환의 치료에 있어서 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
구현예 62. 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 63. 자가면역 질환이 쇼그렌 질환, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염(RA), 루프스 신염, 전신 경화증, 다발성 경화증(MS), 자가면역 간염, 포도막염, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 혈소판감소성 자반병, 심근염, 아토피성 피부염, 굿파스쳐 증후군, 또는 I형 당뇨병인, 구현예 53, 54, 58 또는 59 중 어느 하나의 방법, 구현예 55, 56, 60 또는 61 중 어느 하나의 화합물의 용도, 또는 구현예 57 또는 62의 용도를 위한 화합물.
구현예 64. 자가면역 질환이 다발성 경화증(MS), 쇼그렌 질환, 전신 류마티스 관절염(RA), 루프스 신염 또는 전신 경화증인, 구현예 53, 54, 58 또는 59 중 어느 하나의 방법, 구현예 55, 56, 60 또는 61 중 어느 하나의 화합물의 용도, 또는 구현예 57 또는 62의 용도를 위한 화합물.
구현예 65. 자가면역 질환이 다발성 경화증(MS)인, 구현예 53, 54, 58 또는 59 중 어느 하나의 방법, 구현예 55, 56, 60 또는 61 중 어느 하나의 화합물의 용도, 또는 구현예 57 또는 62의 용도를 위한 화합물.
구현예 66. 대상체의 B 세포에서 높은 수준의 CD74의 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 67. 대상체의 B 세포에서 높은 수준의 CD74의 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 68. 대상체의 B 세포에서 높은 수준의 CD74의 발현과 관련된 질환 치료용 약제의 제조에 있어서 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
구현예 69. 대상체의 B 세포에서 높은 수준의 CD74의 발현과 관련된 질환 치료에 있어서 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
구현예 70. 대상체의 B 세포에서 높은 수준의 CD74의 발현과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 71. B-세포 림프종이 비호지킨 림프종(NHL), 버킷 림프종(BL) 및 다발성 골수종(MM)인, 구현예 66 또는 67의 방법, 구현예 68 또는 69의 화합물의 용도, 또는 구현예 70의 용도를 위한 화합물,
구현예 72. B-세포 림프종 치료를 필요로 하는 대상체에서 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 73. B-세포 림프종 치료를 필요로 하는 대상체에서 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 74. B-세포 림프종 치료용 약제의 제조에 있어서 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
구현예 75. B-세포 림프종의 치료에 있어서 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
구현예 76. B-세포 림프종의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 77. B-세포 림프종이 비호지킨 림프종(NHL), 버킷 림프종(BL) 및 다발성 골수종(MM)인, 구현예 72 또는 73의 방법, 구현예 74 또는 75의 화합물의 용도, 또는 구현예 76의 용도를 위한 화합물.
구현예 78. 이식 후 대상체에서 이식편대 숙주 질환(GvHD)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이식은 고형 기관, 조직 또는 세포 집단의 이식인 방법.
구현예 79. 이식 후 대상체에서 이식편대 숙주 질환(GvHD)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이식은 고형 기관, 조직 또는 세포 집단의 이식인 방법.
구현예 80. 이식 후 대상체에서 이식편대 숙주 질환(GvHD)을 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 이식 전에 대상체에게 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이식은 고형 기관, 조직 또는 세포 집단의 이식인 방법.
구현예 81. 이식 후 대상체에서 이식편대 숙주 질환(GvHD)을 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 이식 전에 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계 포함하고, 여기서 이식은 고형 기관, 조직 또는 세포 집단의 이식인 방법.
구현예 82. 이식 후 대상체에서 이식편대 숙주 질환(GvHD)을 치료하기 위한 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물의 용도로서, 상기 이식은 고형 기관, 조직 또는 세포 집단의 이식인 용도.
구현예 83. 이식 후 대상체에서 이식편대 숙주 질환(GvHD) 치료용 약제의 제조에 있어서 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물의 용도로서, 상기 이식은 고형 기관, 조직 또는 세포 집단의 이식인 용도.
구현예 84. 이식 후 대상체에서 이식편대 숙주 질환(GvHD)을 치료하는데 사용하기 위한, 구현예 1 내지 49 중 어느 하나의 화합물로서, 상기 이식은 고형 기관, 조직 또는 세포 집단의 이식인 용도.
구현예 85. 이식이 고형 기관의 이식인, 구현예 78 내지 81 중 어느 하나의 방법, 구현예 82 또는 83의 화합물의 용도, 또는 구현예 84의 용도를 위한 화합물.
구현예 86. 이식이 골수 이식인, 구현예 78 내지 81 중 어느 하나의 방법, 구현예 82 또는 83의 화합물의 용도, 또는 구현예 84의 용도를 위한 화합물.
구현예 87. 이식이 줄기 세포 이식인, 구현예 78 내지 81 중 어느 하나의 방법, 구현예 82 또는 83의 화합물의 용도, 또는 구현예 84의 용도를 위한 화합물.
구현예 88. 이식이 조혈 줄기 세포 이식인, 구현예 78 내지 81 중 어느 하나의 방법, 구현예 82 또는 83의 화합물의 용도, 또는 구현예 84의 용도를 위한 화합물.
구현예 89. 이식이 조직의 이식인, 구현예 78 내지 81 중 어느 하나의 방법, 구현예 82 또는 83의 화합물의 용도, 또는 구현예 84의 용도를 위한 화합물.
구현예 90. 이식편대 숙주 질환(GvHD)이 급성 이식편대 숙주 질환인, 구현예 78 내지 81 또는 85 내지 89 중 어느 하나의 방법, 구현예 82, 83 또는 85 내지 89 중 어느 하나의 화합물의 용도, 또는 구현예 84 내지 89 중 어느 하나의 용도를 위한 화합물.
구현예 91. 이식편대 숙주 질환(GvHD)이 만성 이식편대 숙주 질환인, 구현예 78 내지 81 또는 85 내지 89 중 어느 하나의 방법, 구현예 82, 83 또는 85 내지 89 중 어느 하나의 화합물의 용도, 또는 구현예 84 내지 89 중 어느 하나의 용도를 위한 화합물.
조합 요법
특정 예에서, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것이 유리할 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합하여 환자에게 투여될 때 치료적으로 활성이거나 치료 활성을 향상시키는 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이다.
본 발명의 화합물은 GvHD 및 이식 거부를 예방하기 위한 면역조절 요법 또는 유도 요법에서 종양 질환, 염증 장애에 대해 유용한 다른 약물과 함께 단독 활성 성분으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 사이클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 이들의 면역억제 유사체 또는 유도체, 예를 들어, 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 G, Isa tx247, FK-506, 시롤리무스 또는 에베롤리무스; 코르티코스테로이드, 예를 들어, 프레드니손; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 금염(gold salt); 설파살라진, 항말라리아제; 레플루노마이드; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스퍼구알린; S1P 수용체 작용제, 예를 들어, FTY720 또는 이의 유사체; 면역억제성 단일클론 항체, 예를 들어 백혈구 수용체에 대한 단일클론 항체, 예를 들어, MHC 또는 기타 면역조절 화합물, 예를 들어, CTLA4Ig와 조합하여 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식제와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 항증식제는 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항신생물성 항대사산물, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관형성 화합물, 고나도렐린 작용제, 항안드로겐, 벤가미드, 비스포스포네이트, 항증식 항체 및 테모졸로마이드(TEMODAL)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
실시예
본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도로 표시된다. 달리 언급되지 않는 경우, 모든 증발은 감압 하에, 전형적으로 약 15 mm Hg와 100 mm Hg 사이에서(= 20 내지 133 mbar) 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미세 분석 및 분광 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있거나, 본원에 기재된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
예시적인 목적을 위해, 본원에 묘사된 일반적인 반응식은 주요 중간체뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 잠재적인 경로를 제공한다. 개별 반응 단계에 대한 자세한 설명은 아래의 실시예 섹션을 참조한다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 묘사되고 아래에서 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약은 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 쉽게 대체될 수 있다. 또한 아래에 기술된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 당업자에게 익히 공지된 통상적인 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
약어:
ACN 아세토니트릴
abs 무수
AcOH 아세트산
aq. 수성
br. s 브로드 단일선
Boc2O 디-tert-부틸 바이카보네이트
BuLi n-부틸 리튬
CaCO3 탄산칼슘
Cs2CO3 탄산세슘
CO 일산화탄소
COMU (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)-디메틸아미노-모르폴리노카르베늄 헥사플루오로포스페이트
CuBr 브롬화구리(I)
CuCl 염화구리(I)
d 이중선
DAST (디에틸아미노)삼불화황
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
de 부분입체이성체 과잉
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPA 바이페닐 포스포르아지데이트
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
ee 거울상이성질체 과잉
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Flow 유속
h 시간
Hex 헥산, 이성질체의 혼합물
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스포네이트
HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
HCl 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공
IPA 이소프로필알코올
i-PrOH 이소프로판올
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라잔
KHSO4 황산수소칼륨
L 리터
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아민
LiAlH4 수소화알루미늄리튬
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라잔
LiOH 수산화리튬
M 몰(mol/L)
Me 메틸
MeI 요오드화메틸
MeOH 메탄올
MnO2 이산화망간
MsCl 메실 클로라이드
min 분
mL 밀리리터
mm 밀리미터
MHz 메가헤르츠
MS 질량 분석법
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
μm 마이크로미터
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaBH3CN 나트륨 시아노보로하이드라이드
NaCl 염화나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라잔
NaI 요오드화나트륨
NaOAc 아세트산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO3 아황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모 석신이미드
NH3 암모니아
NH4Cl 염화암모늄
Ni 니켈
NMM 4-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명
o/n 밤새
Pd/C 목탄상 팔라듐
Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물
PhMe 톨루엔
Prep 분취용
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트
q 사중선
rt 실온
t R 체류 시간
s 단일선
sat. 포화
scCO2 초임계 이산화탄소
SEM-Cl 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
T3P 1-프로판포스폰산 무수물
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드
TMSCN 트리메틸실란카보니트릴
TOTU O-[(에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라플루오로보레이트
TsOH 파라-톨루엔 설폰산
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
상표
Celite = Celite®(The Celite Corporation) = 규조토 기반 여과 보조제
PL Thiol Cartridge = Stratosphere® SPE, PL-Thiol MP SPE+, 6 mL 튜브당 500 mg, 1.5 mmol(공칭)
NH2 Isolute (= Isolute® NH2, Isolute®는 Argonaut Techno-logies, Inc.에 등록됨) = 실리카겔 기반 아미노 기와의 이온 교환
Nucleosil = Nucleosil®, HPLC 물질용 Machery & Nagel, Duren, FRG의 상표
PTFE 멤브레인 = Chromafil O-45/15MS 폴리테트라플루오로에틸렌 Machereynagel)
온도는 섭씨 온도로 측정된다. 달리 나타내지 않는 한, 반응은 실온에서 발생한다.
상 분리기: Biotage - 단리 상 분리기(70 mL의 경우 부품 번호: 120-1908-F 및 150 mL의 경우 부품 번호: 120-1909-J)
TLC 조건: TLC에 대한 Rf 값은 5 x 10 cm TLC 플레이트, 실리카 겔 F254(Merck, Darmstadt, Germany)에서 측정된다.
분석 방법
HPLC 조건:
방법 a: HPLC 기기: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Waters X-Bridge C18 2.5 μm 3*30 mm, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, B: ACN + 0.1% TFA, 3분 내 구배 10에서 98% B, 유속: 1.4 mL/min
방법 b: HPLC 기기: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Waters X-Bridge C18 2.5 μm 3*50 mm, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, B: ACN + 0.1% TFA, 8.6분 내 구배 10에서 98% B, 유속: 1.4 mL/min
방법 c: HPLC 기기: Agilent 1200 시리즈; 컬럼: Waters Eclipse XDB-C18 1.8 μm 2.1*30 mm, 용리액 A: 물 + 0.1% TFA, B: ACN + 0.1% TFA, 3분 내 구배 5에서 100% B, 유속: 1.4 mL/min
방법 d: HPLC 기기: Agilent 1200 시리즈; Waters X-Bridge C18, 2.5 μm, 3*30 mm, 용리액 A: 물 + 7.3 mM NH4OH; B: ACN + 7.3 mM NH4OH. 8.6분 내 구배 10에서 98% B, 유속: 1 mL/min
UPLC 조건:
LCMS 방법 a: UPLC/MS 기기: Waters UPLC Acquity; 컬럼: Acquity HSS T3 1.8 μm 2.1* 50 mm, 50℃에서, 용리액 A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 암모늄 아세테이트, B: ACN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.4분 내 2에서 98% B, 유속: 1.2 mL/min (2분)
LCMS 방법 b: UPLC/MS 기기: Waters UPLC Acquity; 컬럼: Acquity HSS T3 1.8 μm 2.1* 50 mm, 60℃에서. 용리액 A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 암모늄 아세테이트, B: ACN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.4분 내 5에서 98% B, 유속: 1 mL/min (2분)
LCMS 방법 c: Agilent HPLC-MS; 컬럼: Ascentis Expresse 2.7 μm 2.1* 30 mm, 60℃에서, 용리액 A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 암모늄 아세테이트, B: ACN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.4분 내 2에서 98% B, 유속: 1 mL/min (2분)
LCMS 방법 d: Agilent LCMS: Waters SunFire C18, 2.5 μm, 3*30 mm, 용리액 A: 물 + 0.1% HCOOH; B: ACN +0.1% HCOOH. 2.5분 내 구배 10에서 98% B, 유속: 1.4 mL/min
LCMS 방법 e: Waters UPLC Acquity; 컬럼: Acquity HSS T3 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃에서, 용리액 A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 암모늄 아세테이트, B: MeCN + 0.04% HCOOH, 구배: 1.5분 내 10에서 95% B, 유속: 1.0 mL/min
LCMS 방법 f: Waters UPLC Acquity; 컬럼: Acquity HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃에서, 용리액 A: 물 + 0.05% HCOOH + 3.75 mM 암모늄 아세테이트, B: MeCN + 0.04% HCOOH, 구배: 9.4분 내 5에서 98% B, 0.4분 유지, 유속: 0.8 mL/min
LCMS 방법 g: Agilent LCMS; 컬럼: Waters Acquity HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃에서, 용리액 A: H2O + 0.05% TFA; B: MeCN + 0.035% TFA. 구배: 1.35분 내 10에서 100% B, 유속: 0.9 mL/min.
중간체의 합성
유형 A 중간체
(S)-10-아미노-2,3,5,10-테트라하이드로-1H,11H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11-온 (int-A1) 의 합성
Figure pct00037
단계 1: 염화티오닐(14.8 mL, 202 mmol)을 0℃에서 메탄올(150 mL) 중 이소크로만-3-온(15 g, 101 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 메틸 2-(2-(클로로메틸)페닐)아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.44-7.47 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
단계 2: 피라졸리딘 디하이드로클로라이드(14.2 g, 98 mmol)를 실온에서 DMF(500 mL) 중 메틸 2-(2-(클로로메틸)페닐)아세테이트(19.4 g, 98 mmol)의 용액에 첨가한 후, DIPEA(85　mL, 488 mmol), 요오드화나트륨(14.6 g, 98 mmol) 및 아세트산나트륨(32.0 g, 391 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(톨루엔 중 10 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2,3,5,10-테트라하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11(1H)-온을 수득하였다. LCMS (방법 d) m/z 203.1 [M+H]+, t R = 1.35분. 1H　NMR (DMSO-d 6, 400　MHz): δ 7.14-7.26 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.7　Hz, 2H), 2.19 (quin, J = 7.0 Hz, 2H).
단계 3: THF 중 1M LiHMDS 용액(93 mL, 93 mmol)을 0℃에서 THF(750　mL) 중 2,3,5,10-테트라하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11(1H)-온(14.0 g, 62 mmol) 및 이소펜틸 니트라이트(10.8 mL, 81 mmol)의 용액에 적가하고, 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(0.1% Et3N을 포함하는 톨루엔 중 10 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (Z) 및 (E)-10-(하이드록시이미노)-2,3,5,10-테트라하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11(1H)-온의 혼합물을 제공하였다. LCMS (방법 d) m/z 232.0 [M+H]+, t R = 0.90 & 1.06분.
단계 4: 아연 분진(10.9 g, 166 mmol)을 실온에서 AcOH(300 mL) 및 10% HCl 수용액(300 mL) 중 (Z) 및 (E)-10-(하이드록시이미노)-2,3,5,10-테트라하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11(1H)-온(9.6 g, 42 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 10-아미노-2,3,5,10-테트라하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11(1H)-온을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: Boc2O(9.0 g, 41 mmol) 및 Na2CO3(13.0 g, 124 mmol)을 실온에서 디옥산(400 mL) 및 물(200 mL) 중 10-아미노-2,3,5,10-테트라하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11(1H)-온(29.2 g, 41 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액으로 처리하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 라세미 tert-부틸 11-옥소-1,2,3,5,10,11-헥사하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일카바메이트를 수득하였다.
단계 6 (키랄 분리); tert-부틸 11-옥소-1,2,3,5,10,11-헥사하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일카바메이트의 두 거울상이성질체를 키랄 HPLC(Thar SFC-200 기기, 이동상: scCO2/EtOH 85:15, 컬럼: Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm)로 분리하여 tert-부틸 (S)-(11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트(거울상이성질체 과잉 ≥ 99.5%) 및 tert-부틸 (R)-(11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트(거울상이성질체 과잉 ≥ 99.5%)를 제공하였다. tert-부틸 (S)-(11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트에 대한 분석 데이터: LCMS (방법 b) m/z 318.3 [M+H]+, t R = 1.03분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.31 (d, J = 7.3　Hz,1H), 7.15-7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.42-3.60 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 7: tert-부틸 (S)-(11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트(17.7 g, 56 mmol)를 디옥산(250 mL) 중 4M HCl으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 (S)-10-아미노-2,3,5,10-테트라하이드로-1H,11H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11-온(int-A1)을 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 218.3 [M+H]+, t R = 0.40분. X-선 분석으로 확인된 입체화학: [α]23 D -105.7 (c = 1.0, MeOH). 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 (br s, 3H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 2H), 2.29-2.44 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H).
( S )-10-아미노-6-플루오로-2,3,5,10-테트라하이드로-1 H ,11 H -벤조[ d ]피라졸로[1,2 -a ][1,2]디아제핀-11-온( int-A2) 의 합성
Figure pct00038
단계 1: 에틸 아세토아세테이트(17.7 mL, 140 mmol)에 이어 2-브로모-6-플루오로벤조산(15.3 g, 70　mmol) 및 CuBr(10.0 g, 70 mmol)을 실온에서 EtOH 중 NaOEt의 용액에 첨가하였다(Na 금속(4.83 g, 210 mmol)을 무수 EtOH(400 mL)에 용해시켜 제조함)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, Celite® 패드 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 2N HCl와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 염기성 pH에 도달할 때까지 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 수층을 CH2Cl2로 세척하고, 2N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-6-플루오로벤조산을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 226.5 [M+H]+, t R = 0.65분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.40 (br s, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 클로로카보네이트(4.4 mL, 46 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(84 mL) 중 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-6-플루오로벤조산(9.5 g, 42 mmol) 및 Et3N(6.4 mL, 46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1N HCl을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 중간체를 THF(100 mL)에 용해시키고 H2O(34 mL) 중 차가운(0℃) NaBH4(3.2 g, 84 mmol)를 -15℃에서 첨가하였다. -15℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1N HCl을 첨가하여 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 중간체를 PhMe(100 mL) 중 TsOHㆍH2O(399 mg, 2.1 mmol)와 함께 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, Et2O로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 8-플루오로이소크로만-3-온을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 167.1 [M+H]+, t R = 0.71분. 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.33-7.46 (m, 1H), 7.10-7.23 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.87 (s, 2H).
단계 3: 염화티오닐(0.88 mL, 12.0　mmol)을 0℃에서 MeOH(10 mL) 중 8-플루오로이소크로만-3-온(1.0 g, 6.0 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 처리하고, 물로 세척한 후, pH 6-7이 될 때까지 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 메틸 2-(2-(클로로메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (방법 b) m/z 240.1 [M + Na]+, t R = 1.01분. 1H　NMR ((400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.33-7.50 (m, 1H), 7.10-7.27 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
단계 4: DMF(45 mL) 중 메틸 2-(2-(클로로메틸)-3-플루오로페닐)아세테이트(1.0 g, 4.6 mmol), 피라졸리딘 디하이드로클로라이드(0.67 g, 4.6 mmol), DIPEA(4.0　mL, 23 mmol), NaI(0.69 g, 4.6　mmol) 및 NaOAc(1.52 g, 18.5　mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 포화 NaHCO3으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 25 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-플루오로-2,3,5,10-테트라하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11(1H)-온을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 221.2 [M+H]+, t R = 0.78분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.20 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.18-2.22 (m, 2H).
단계 5: THF 중 1M LiHMDS(3.4 mL, 3.4 mmol)를 0℃에서 THF(10 mL) 중 6-플루오로-2,3,5,10-테트라하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11(1H)-온(300 mg, 1.4 mmol) 및 이소펜틸니트라이트(330 μL, 2.5 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 (E/Z)-6-플루오로-10-(하이드록시이미노)-2,3,5,10-테트라하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11(1H)-온을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 b) m/z 250.2 [M+H]+, t R = 0.66분.
단계 6: (E/Z)-6-플루오로-10-(하이드록시이미노)-2,3,5,10-테트라하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11(1H)-온(141 g, 566 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 에탄올(3.3 L)과 1M HCl(0.9 L)의 혼합물 중 10% Pd/C(16 g) 상에서 수소화(4 bar)하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 10-아미노-6-플루오로-2,3,5,10-테트라하이드로-1H,11H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11-온을 HCl 염으로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 b) m/z 236.2 [M+H]+, t R = 0.43분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.03 (s, 3H), 7.42 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H).
단계 7: CH2Cl2(300 mL) 중 Boc2O(151 g, 680 mmol)의 용액을 실온에서 CH2Cl2(3.4　L) 중 10-아미노-6-플루오로-2,3,5,10-테트라하이드로-1H,11H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11-온(HCl 염, 154 g, 567 mmol) 및 DIPEA(352 mL, 1984 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물로 처리하고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 25% EtOH)로 정제하여 라세미 tert-부틸 (6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트를 수득하였다.
단계 8 (키랄 분리); tert-부틸 (6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트의 두 거울상이성질체를 키랄 HPLC(Bayer CC50 SMB 유닛, 이동상: 아세토니트릴/메탄올 1:1, 컬럼: Chiralpak AD, 8 x (10 x 100 mm))로 분리하여 tert-부틸 (S)-(6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트(거울상이성질체 과잉 > 99.5%) 및 tert-부틸 (R)-(6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트(거울상이성질체 과잉 > 99.5%)를 제공하였다. tert-부틸 (S)-(6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트에 대한 분석 데이터: LCMS (방법 b) m/z 336.2 [M+H]+, t R = 1.04분. [α]23 D -57.2 (c　= 1.0, MeOH). 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.25-7.30 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 9: CH2Cl2(20 mL) 중 tert-부틸 (S)-(6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트(1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 0℃에서 디옥산 중 4M HCl(20 mL, 80 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. Et2O를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 (S)-10-아미노-6-플루오로-2,3,5,10-테트라하이드로-1H,11H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11-온(int-A2)을 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 236.2 [M+H]+, t R = 0.44분. [α]23 D -99.0 (c = 1.0, MeOH). 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.03 (s, 3H), 7.42 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H).
유형 B 중간체
Figure pct00039
(S)-10-아미노-2,3-디하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-5,11(10H)-디온(int-B1)의 합성
Figure pct00040
단계 1: 물(380　mL) 중 과요오드산나트륨(36.8 g, 172 mmol)을 실온에서 15분에 걸쳐 에틸 아세테이트(430 mL) 중 tert-부틸 (S)-(11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트(13.6 g, 43 mmol)와 산화루테늄(IV) 수화물(650 mg, 4.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 이를 물 및 CH2Cl2로 처리하였다. 수상을 CH2Cl2로 추출한 다음, 합한 유기층을 목탄으로 처리하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 염수 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 tert-부틸 (S)-(5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 332.3 [M+H]+, t R = 0.90분. [α]23 D -102.3 (c = 1.0, MeOH). 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.68 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 2H), 5.67 (d, J = 8.6　Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 3.61 (dt, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.12-3.27 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2: 디옥산 중 4M HCl(151 mL, 604 mmol)을 CH2Cl2(151 mL) 중 tert-부틸 (S)-(5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바메이트(10 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, Et2O에 현탁시킨 후, 증발시켜 잔류 HCl을 제거하였다. 마지막으로, 미정제 물질을 Et2O로 분쇄하고, 여과하고, 수득된 고체를 진공에서 건조시켜 (S)-10-아미노-2,3-디하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-5,11(10H)-디온(int-B1)을 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 232.2 [M+H]+, t R = 0.32분. [α]23 D -145.0 (c = 1.0, MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (s, 3H), 7.87 (dd, J　= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J　= 7.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.30 (dt, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J　= 10.9, 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 2.01-2.26 (m, 2H).
유형 C 중간체
(S)-10-아미노-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-5,11(10H)-디온(int-C1)의 합성
Figure pct00041
단계 1: CH2Cl2(160 mL) 중 MsCl(57.2 mL, 734　mmol)의 용액을 0℃에서 CH2Cl2(250 mL) 중 사이클로프로판-1,1-디일디메탄올(25.0 g, 245 mmol) 및 Et3N(136 mL, 979 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 1M HCl(900 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 100-150 mL의 부피로 농축시켰다. 헥산을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과 제거하고, 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 사이클로프로판-1,1-디일비스(메틸렌) 디메탄설포네이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.14 (s, 4H), 3.19 (s, 6H), 0.77 (s, 4H).
단계 2: 무수 DMF(65 mL) 중 디-tert-부틸 하이드라진-1,2-디카복실레이트(18.6 g, 80 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 DMF(40 mL) 중 NaH(오일 중 60% 분산액, 6.7 g, 168 mmol)의 현탁액에 적가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 사이클로프로판-1,1-디일비스(메틸렌) 디메탄설포네이트(20.7 g, 80　mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 얼음과 물(1.3 L)에 부었다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 디-tert-부틸 5,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디카복실레이트를 수득하였다. LCMS (방법 g) m/z 619.4 [2M + Na]+, t R = 1.57분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.56 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 18H), 0.63-0.68 (m, 4H).
단계 3: 브롬화수소산 용액(AcOH 중 33 중량%, 38.5 mL, 0.22 mol)을 0℃에서 Et2O(200 mL) 중 디-tert-부틸 5,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디카복실레이트(12 g, 40 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 고체를 여과 제거하고, Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 5,6-디아자스피로[2.4]헵탄 디하이드로브로마이드를 제공하였다. LCMS (방법 g) m/z 99.2 [M+H]+, t R = 0.26분. 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.80 (br s, 4H), 3.06 (s, 4H), 0.76 (s, 4H).
단계 4: 5,6-디아자스피로[2.4]헵탄 디하이드로브로마이드(5.2 g, 20 mmol)를 실온에서 AcOH(35 mL) 및 피리딘(18 mL) 중 호모프탈산 무수물 (3.3 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 130℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 10% HCl, 5% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-5,11(3H,10H)-디온을 수득하였다. LCMS (방법 g) m/z 243.2 [M+H]+, t R = 1.11분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.79 (dd, J = 7.7 Hz, 1.4, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 4.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.6　Hz, 1H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.23 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.75-0.79 (m, 4H).
단계 5: THF 중 1M LiHMDS(26 mL, 26 mmol)를 0℃에서 THF(34 mL) 중 1H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-5,11(3H,10H)-디온(4.1 g, 17 mmol) 및 이소펜틸 니트라이트(3.4 mL, 26　mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. AcOH를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 2회 증발시켜 (Z) 및 (E)-10-(하이드록시이미노)-1H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-5,11(3H,10H)-디온의 혼합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 g) m/z 272.2 [M+H]+, t R = 1.10 및 1.13분.
단계 6: 4M HCl(4.3 mL, 17 mmol)를 실온에서 AcOH(92 mL) 중 미정제 (Z,E)-10-(하이드록시이미노)-1H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로-p프로판]-5,11(3H,10H)-디온(4.6 g, 17.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, Zn 분말(4.5 g, 68 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 무기 아연 잔류물을 여과 제거하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시키고, CH2Cl2에 재용해시키고, 10% NaOH, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2(NH3) 중 0 내지 4% MeOH)로 정제하여 라세미 10-아미노-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-5,11(10H)-디온을 수득하였다. LCMS (방법 g) m/z 258.2 [M+H]+, t R = 0.79분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.73-7.78 (m, 2H), 7.62 (td, J = 7.6, 1.4, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J　= 10.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 2H), 0.70-0.85 (m, 4H).
단계 7. Boc2O(76 g, 347 mmol)를 실온에서 디옥산/물(1:1 혼합물, 1.4 L) 중 라세미 10-아미노-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-5,11(10H)-디온(68　g, 231 mmol) 및 Na2CO3(110 g, 1.04 mol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 3% 포름산을 함유하는 디옥산에 용해시키고, 거울상이성질체를 분취용 키랄 HPLC(Thar SFC-200 기기, 이동상: scCO2/EtOH 70:30, 컬럼: Chiralpak IC, 5　uM, 250 x 30 mm)로 분리하여 (S)-거울상이성질체(>99.5% ee) 및 (R)-거울상이성질체 (>99.5% ee)를 제공하였다. tert-부틸 (S)-(5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바메이트에 대한 분석 데이터. LCMS (방법 e) m/z 358.2 [M+H]+, t R = 1.05분. [α]23 D -125.0 (c = 1.0, MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 5.74 (d, J = 8.9　Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.71-0.82 (m, 4H).
단계 8. tert-부틸 (S)-(5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바메이트(2.0 g, 5.6　mmol)를 CH2Cl2(28 mL)에 용해시키고, 0℃에서 디옥산 중 4M HCl(28　mL, 112　mmol)로 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 처리하고 증발시켰다. 이어서, 이를 Et2O로 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 (S)-10-아미노-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-5,11(10H)-디온(int-C1)을 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 258.2 [M+H]+, t R = 0.46분. [α]23 D -160.4 (c　= 1.0, MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.33 (br s, 3H), 7.89 (d, J　= 7.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.42 (d, J　= 10.3 Hz, 1H), 0.74-0.89 (m, 4H).
유형 D 중간체
Figure pct00042
10-아미노-5,10-디하이드로-1 H -스피로[벤조[ d ]피라졸로[1,2- a ][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-11(3 H )-온( int-C1) 의 합성
Figure pct00043
단계 1: CH2Cl2(250 mL) 중 사이클로프로판-1,1-디일디메탄올(25.0 g, 245 mmol)의 용액에 Et3N(136 mL, 979 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2(160 mL) 중 MsCl(57.2 mL, 734 mmol)의 용액을 적가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 1N HCl(900 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 이어서, 용액을 100 내지 150 mL 부피로 농축시키고, 헥산을 첨가하였다. 갈색을 띤 결정을 여과 제거하고, CH2Cl2-헥산, 헥산으로 세척하고, 고진공에서 건조시켜 사이클로프로판-1,1-디일비스(메틸렌) 디메탄설포네이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.14 (s, 4H), 3.19 (s, 6H), 0.77 (s, 4H).
단계 2: 무수 DMF(65 mL) 중 디-tert-부틸 하이드라진-1,2-디카복실레이트(18.6 g, 80 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 DMF(40 mL) 중 NaH(6.72 g, 168 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체 사이클로프로판-1,1-디일비스(메틸렌) 디메탄설포네이트(20.7 g, 80 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 물(1.3 L)에 붓고, 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 고진공에서 건조시켜 디-tert-부틸 5,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디카복실레이트를 수득하였다. m/z 619 [2M+Na]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.56 (d, 2H), 3.17 (d, 2H), 1.41 (s, 18H), 0.66 (m, 4H).
단계 3: 브롬화수소산 용액(AcOH 중 33 중량%, 38.5 mL)을 0℃에서 Et2O(200 mL) 중 디-tert-부틸 5,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디카복실레이트(11.9 g, 40 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 여과 제거하였다. 고체를 Et2O로 세척하고, 고진공에서 건조시켜 5,6-디아자스피로[2.4]헵탄 디하이드로브로마이드를 수득하였다. m/z 99 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.80 (bs, 4H), 3.06 (s, 4H), 0.76 (s, 4H).
단계 4: 메틸 2-(2-(클로로메틸)페닐)아세테이트(2.38 g, 12 mmol), 5,6-디아자스피로[2.4]헵탄 디하이드로브로마이드(3.74 g, 14.4 mmol), 무수 MeOH(30 mL) 및 DIPEA(10.5 mL, 60 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 수집된 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5,10-디하이드로-1H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-11(3H)-온을 수득하였다. m/z 229 [M+H]+, t R = 1.26분 (LCMS 조건 a), 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.20 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.86 (bs, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.23 (bs, 2H), 0.76 (m, 4H).
단계 5: 이소아밀 니트라이트(0.646 mL, 4.80 mmol)를 0℃에서 THF(10 mL) 중 5,10-디하이드로-1H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-11(3H)-온(913 mg, 4 mmol)의 용액에 첨가한 후, LiHMDS(THF 중 1M, 5.60 mL, 5.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 Et2O로 분쇄하고, 고체를 여과 제거하고, Et2O로 세척하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수집된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 미정제 표제 화합물을 (Z, E) 이성질체: (Z,E)-10-(하이드록시이미노)-5,10-디하이드로-1H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-11(3H)-온의 혼합물로서 제공하였다. m/z 258 [M+H]+, t R = 1.14분 (LCMS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.49 + 11.46 (s, 1H), 7.64 and 7.30 (m, 4H), 4.34 (bs, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.14 (bs, 2H), 0.78 (m, 4H).
단계 6: 아연 분말(1.0 g, 15.9 mmol)을 0℃에서 AcOH(20 mL) 중 4N HCl(1 mL)과 (Z,E)-10-(하이드록시이미노)-5,10-디하이드로-1H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-11(3H)-온(1.03 g, 3.98 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여 아연을 제거하고 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 1N NaOH로 처리하고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피((CH2Cl2 중 1% NH4OH) 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 10-아미노-5,10-디하이드로-1H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-11(3H)-온을 수득하였다. m/z 244 [M+H]+, t R = 0.90분 (LCMS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.80 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.05 (s, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.74 (m, 1H), 0.66 (m, 1H).
유형 A 및 유형 C 중간체에 대해 기술된 키랄 분리(BOC 보호, 키랄 분리 및 BOC 탈보호를 통해)로 유형 D 중간체를 단리시킬 수 있다.
유형 L 중간체
2-((( tert -부톡시카보닐)아미노)메틸)-3,3,3-트리플루오로프로판산 (int-L1) 의 합성
Figure pct00044
디옥산(300 mL) 중 2-(아미노메틸)-3,3,3-트리플루오로프로판산(15 g, 95 mmol)의 혼합물에 물(300 mL), Na2CO3(45.5 g, 430 mmol) 및 Boc2O(33.3 mL, 143 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 e) M/z 256 [M-H]-; t R = 2.70분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.5 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
( R )-3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)-2-사이클로프로필프로판산 (int-L2) 의 합성
Figure pct00045
단계 1: 이어서, EDC(6.5 g, 33.9 mmol)를 실온에서 CH2Cl2(20 mL) 중 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(3.0 g, 5.64 mmol), DMAP(3.1 g, 25.4 mmol) 및 2-사이클로프로필아세트산( 2.36 mL, 25.4 mmol)의 혼합물에 첨가하고,　혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물, 1N HCl, 1N NaOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜　(S)-4-벤질-3-(2-사이클로프로필아세틸)옥사졸리딘-2-온을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 b) m/z 260.2 [M+H]+, t R = 1.05분. [α]23 D +90.6 (c　= 1.0, MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 -7.23 (m, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 17.0, 6.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 1H), 0.69 - 0.59 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).
단계 2: THF 중 1M NaHMDS(8.68 mL, 8.68 mmol)를 -78℃에서 THF(8 mL) 중 (S)-4-벤질-3-(2-사이클로프로필아세틸)옥사졸리딘-2-온(1.5 g, 5.78 mmol)의 용액에 적가하였다. -78℃ 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 2-브로모아세테이트(1.55 mL, 10.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 NH4Cl를 첨가하여 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(사이클로헥산 중 5 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-사이클로프로필-4-옥소부타노에이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 374.3 [M+H]+, t R =　1.29분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.71 (td, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.8, 4.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.61 - 0.48 (m, 2H), 0.48 - 0.40 (m, 1H), 0.35 - 0.18 (m, 1H).
단계 3: TFA(4.54 ul, 58.9 mmol)를 실온에서 CH2Cl2(25 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-사이클로프로필-4-옥소부타노에이트(1.1 g, 2.95 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 이를 Et2O를 사용하여 반복하여 남은 TFA를 제거하고, (S)-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-사이클로프로필-4-옥소부탄산을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 318.2 [M+H]+, t R =　0.90분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.31 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 10.2, 8.9, 4.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.6, 3.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 16.9, 4.7 Hz, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 1H), 0.41 - 0.31 (m, 2H), 0.26 - 0.16 (m, 1H).
단계 4: 에틸 클로로포르메이트(480 mg, 4.42 mmol)를 0℃에서 아세톤(40 mL) 중 (S)-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-사이클로프로필-4-옥소부탄산(1.275 mg, 4.02 mmol) 및 트리에틸아민(672 μL, 4.82 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaN3(10 mL H2O 중 522 mg)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 Et2O로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 톨루엔(80 mL)을 잔류물에 첨가하고, 40 mL의 용매를 증류 제거하여 잔류 물을 공비 제거하였다. tert-부탄올(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 2N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고((Na2SO4) 농축시켜 tert-부틸 ((R)-3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-사이클로프로필-3-옥소프로필)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 389.3 [M+H]+, t R = 1.16분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 6.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.10 - 0.93 (m, 1H), 0.56 - 0.44 (m, 1H), 0.42 - 0.31 (m, 1H), 0.26 - 0.11 (m, 2H).
단계 5: 과산화수소(1.1 mL, 10.81 mmol)를 0℃에서 THF(8 mL) 중 tert-부틸 ((R)-3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-사이클로프로필-3-옥소프로필)카바메이트(1.4 g, 3.60 mmol)의 혼합물에 이어 LiOH(302 mg, 7.21 mmol) 및 물(0.7 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHSO3(4 mL) 및 포화 NaHCO3(10 mL)으로 처리하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 수성층(pH 10)을 CH2Cl2로 세척하였다. 이어서, 수성층을 0℃까지 냉각시키고, 4N HCl 및 10% KHSO4를 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 밤새 결정화하였다. 헥산으로부터 재결정화하여 (R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-사이클로프로필프로판산(int-L2)을 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 6.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.21 - 2.96 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.89 - 0.69 (m, 1H), 0.55 - 0.31 (m, 2H), 0.26 - 0.08 (m, 2H).
( R )-2-((( tert -부톡시카보닐)아미노)메틸)부탄산 (int-L3) 의 합성
Figure pct00046
(R)-2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)부탄산(int-L3)은 2-사이클로프로필아세트산을 부티르산으로 대체한 것을 제외하고는 ((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-사이클로프로필프로판산(int-L2)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 6.80 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
( R )-2-((( tert -부톡시카보닐)아미노)메틸)펜탄산 (int-L4) 의 합성
Figure pct00047
단계 1: 피발로일 클로라이드(3.25　mL, 26.4 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(50 mL) 및 TEA(3.87 mL, 27.7 mmol) 중 Boc-베타알라닌(5 g, 26.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, TEA(5.52 mL, 39.6 mmol)를 첨가한 후, CH2Cl2(5 mL) 중 (1R, 2R)-슈도에페드린(4.37 g, 26.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH/H2O(30 mL)의 1:1 혼합물로 용해시켰다. 농축 HCl(22.5 mL)을 0℃에서 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1)으로 세척하였다. 수상을 50% NaOH로 염기성(pH 12)으로 만들고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 무색 오일을 톨루엔으로 결정화하여 3-아미노-N-((1R,2R)-1-하이드록시-1-페닐프로판-2-일)-N-메틸프로판아미드를 수득하였다. LCMS (방법 e) m/z 237.0 [M+H]+, t R = 0.40분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 7.41 - 7.20 (m, 5H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 2.83 + 2.75 (s, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.46 - 2.25 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 0.88 +0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H) (NH3 +은 보이지 않음).
단계 2: LiHMDS(29.8 mL, 29.8 mmol)를 0℃에서 THF(44 mL) 중 3-아미노-N-((1R,2R)-1-하이드록시-1-페닐프로판-2-일)-N-메틸프로판아미드(2.2 g, 9.31 mmol)와 LiCl(1.579 g, 37.2 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1-요오도프로판(1.364 mL, 13.96 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 6N HCl(pH 3에 도달할 때까지)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 수성상을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1/1)으로 세척하고, 0℃에서 50% NaOH를 사용하여 염기성(pH 12)으로 만들고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 미정제 물질을 분취용-HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18, 유속 40 mL/min, ACN: 5%까지 5분, 100%까지 20분)로 정제하였다. 생성물 분획을 포화 NaHCO3으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 (R)-2-(아미노메틸)-N-((1R,2R)-1-하이드록시-1-페닐프로판-2-일)-N-메틸펜탄아미드를 수득하였다. LCMS (방법 e) m/z 279.4 [M+H]+, t R = 0.59분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 7.39 - 7.19 (m, 5H), 4.85 - 4.72 +4.17 - 4.06 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.00 - 2.55 (m, 4H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 1.73 - 1.11 (m, 5H), 1.03 - 0.59 (m, 6H). (NH3 +는 보이지 않음).
단계 3: 물(10 mL) 중 (R)-2-(아미노메틸)-N-((1R,2R)-1-하이드록시-1-페닐프로판-2-일)-N-메틸펜탄아미드의 혼합물을 100℃에서 5일 동알 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 결정화하여 (R)-2-(아미노메틸)펜탄산을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 132.2 [M+H]+, t R = 0.17분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 2.80 (dd, J = 12.2, 4.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 1H), 1.39 - 1.16 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H). (NH3+ 및 COOH는 보이지 않음)
단계 4: Na2CO3(415 mg, 3.91 mmol) 및 Boc2O(0.30 mL, 1.30 mmol)를 디옥산(2　mL) 및 물(1 mL) 중 (R)-2-(아미노메틸)펜탄산의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 세척하고, 1N HCl을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 (R)-2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)펜탄산(int-L4)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 232.2 [M+H]+, t R = 1.22분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.15 (s, 1H), 6.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.34 - 1.14 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
( R )-2-((( tert -부톡시카보닐)아미노)메틸)-4-메톡시부탄산 (int-L5) 의 합성
Figure pct00048
단계 1: 염화옥살릴(1.844 mL, 21.07 mmol)을 실온에서 CH2Cl2(100 mL) 중 4-메톡시부탄산(2.37 g, 20.06 mmol)의 교반 용액에 적가한 후, 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 4-메톡시부타노일 클로라이드를 제공하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: n-부틸리튬(헥산 중 1.6M) (12.54 mL, 20.06 mmol)을 -78℃에서 THF(201 mL) 중 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(3.55 g, 20.06 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF(5 mL) 중 4-메톡시부타노일 클로라이드(2.74 g, 20.06 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 포화 NaHCO3 용액(100 mL)으로 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (S)-4-벤질-3-(4-메톡시부타노일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 278.4 [M+H]+; t R = 1.01분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 7.44 - 7.04 (m, 5H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.31 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 2H).
단계 3: LiHMDS(PhMe 중 1M) (3.97 mL, 3.97 mmol)를 -78℃에서 THF(36.1 mL) 중 (S)-4-벤질-3-(4-메톡시부타노일)옥사졸리딘-2-온(1 g, 3.61 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 -10℃까지 가온하고, 15분 동안 교반하였다. -78℃까지 냉각시킨 후, N,N-디벤질-1-메톡시메탄아민(1.74 g, 7.21 mmol)을 첨가한 후, 염화티타늄(IV)(0.080 mL, 0.721 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성상을 분리하고, CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (S)-4-벤질-3-((R)-2-((디벤질아미노)메틸)-4-메톡시부타노일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 487.4 [M+H]+; t R = 1.48분.
단계 4: MeOH(25 mL) 중 (S)-4-벤질-3-((R)-2-((디벤질아미노)메틸)-4-메톡시부타노일)옥사졸리딘-2-온(1.26 g, 2.59 mmol)을 실온(0.18 g)에서 2시간 동안 H2(4 bar) 및 Pd/C(10 mol%)를 사용하여 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Boc2O(0.9 g, 4.1 mmol)로 처리하여 tert-부틸 ((R)-2-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카보닐)-4-메톡시부틸)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 407.2 [M+H]+; t R = 1.13분.
단계 5: 물 중 30% 과산화수소(399　mg, 3.52 mmol)에 이어 물(2.2 mL) 중 LiOH(73.9 mg, 1.761 mmol)를 0℃에서 THF(6.6 mL) 중 tert-부틸 ((R)-2-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카보닐)-4-메톡시부틸)카바메이트(358 mg, 0.881 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 Na2SO3 및 포화 NaHCO3으로 처리하였다. THF를 감압 하에 증류 제거하고, 수성층을 CH2Cl2로 세척하고, 수성층을 2M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 (R)-2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4-메톡시부탄산(int-L5)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ ppm 12.19 (s, 1H), 6.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
유의: 하기 절차를 사용하여 N,N-디벤질-1-메톡시메탄아민(Bn2NCH2OMe)을 수득하였다.
Figure pct00049
탄산칼륨(21.0 g, 152 mmol) 및 포름알데하이드(3.81 g, 127 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 디벤질아민(10.0 g, 50.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, K2CO3(21.0 g, 152 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과 및 농축 후, 반응 혼합물을 Kugelrohr 증류(100℃, 0.3 mbar)로 정제하여 N,N-디벤질-1-메톡시메탄아민을 수득하였다.
( R )-4-( tert -부톡시)-2-메틸-4-옥소부탄산( int-L6) 의 합성
Figure pct00050
단계 1: THF 중 1M　NaHMDS(37.7 mL, 37.7 mmol)를 -78℃에서 THF(200 mL) 중 (S)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온(8 g, 34.3 mmol)의 용액에 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 2-브로모아세테이트(15.5 mL, 103 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. Et2O로부터 결정화하여 tert-부틸 (R)-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-메틸-4-옥소부타노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400　MHz, CDCl3): δ ppm 7.24-7.36 (m, 5H), 4.66 (td, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 4.11-4.21 (m, 3H), 3.34 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.85 (dd, J　 = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.4, 9.9 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (방법 b) m/z 348.1 [M+H]+; t R = 1.21분. [α]23 D +78.9 (c　= 1.0, MeOH)
단계 2: 물 중 30% 과산화수소(2.7　mL, 26.5 mmol)에 이어 0.5M 수성 LiOH(26.5 mL, 13.2 mmol)를 0℃에서 THF(66 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-메틸-4-옥소부타노에이트(2.3 g, 6.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 수성 Na2SO3 및 포화 수성 NaHCO3으로 처리하였다. THF를 감압 하에 증류 제거하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 수성층을 2M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 (R)-4-(tert-부톡시)-2-메틸-4-옥소부탄산(int-L6)을 수득하였다. 1H NMR (400　MHz, CDCl3): δ ppm 2.90 (dq, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J　= 16.4, 8.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, J　= 16.4, 5.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 산성 양성자에 대한 신호는 관찰되지 않았다. [α]23 D +2.6 (c = 1.0, MeOH).
( S )-4-( tert -부톡시)-2-사이클로프로필-4-옥소부탄산 (int-L7) 의 합성
Figure pct00051
단계 1: EDC(1.7 g, 8.9 mmol)를 실온에서 CH2Cl2(5 mL) 중 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(800 mg, 4.5 mmol), 2-사이클로프로필아세트산(600 mg, 6.0 mmol) 및 DMAP(565 mg, 4.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물, 1M HCl, 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 (S)-4-벤질-3-(2-사이클로프로필아세틸)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 260.2 [M+H]+, t R = 1.05분. [α]23 D +90.6 (c　= 1.0, MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 -7.23 (m, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 17.0, 6.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 1H), 0.69 - 0.59 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).
단계 2: THF 중 1M　NaHMDS(5.9 mL, 5.9 mmol)를 -78℃에서 THF(30 mL) 중 (S)-4-벤질-3-(2-사이클로프로필아세틸)옥사졸리딘-2-온(1.0　g, 3.9 mmol)의 용액에 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 2-브로모아세테이트(1.2　mL, 7.8 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(2 mL)로 처리하고, 실온으로 가온시킨 후, 이를 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-사이클로프로필-4-옥소부타노에이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 374.3 [M+H]+, t R =　1.29분. [α]23 D +69.0 (c = 1.0, MeOH); 1H NMR (400　MHz, CDCl3): δ ppm 7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.71 (td, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.8, 4.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.61 - 0.48 (m, 2H), 0.48 - 0.40 (m, 1H), 0.35 - 0.18 (m, 1H).
단계 3: 과산화수소(물 중 30%; 0.88 mL, 8.6 mmol)에 이어 물(1 mL) 중 LiOH(0.18 g, 4.3 mmol)를 0℃에서 THF(20 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-사이클로프로필-4-옥소부타노에이트(0.8 g, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃에서 포화 수성 NaHSO3(20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(50 mL)으로 처리하였다. THF를 감압 하에 증류 제거하고, 수성층을 CH2Cl2로 세척한 다음, 0℃까지 냉각시키고, 4M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 (S)-4-(tert-부톡시)-2-사이클로프로필-4-옥소부탄산(int-L7)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 213.2 [M - H]-; t R = 0.90분. [α]23 D +51.2 (c = 1.0, MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.12 (s, 1H), 2.53 (dd, J = 16.3, 9.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 16.0, 5.3 Hz, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.75-0.87 (m, 1H), 0.38-0.49 (m, 2H), 0.29-0.36 (m, 1H), 0.12-0.21 (m, 1H).
( S )-4-( tert -부톡시)-2-사이클로부틸-4-옥소부탄산( int-L8) 의 합성
Figure pct00052
(S)-4-(tert-부톡시)-2-사이클로부틸-4-옥소부탄산(int-L8)은 2-사이클로프로필아세트산을 2-사이클로부틸아세트산으로 대체하는 것을 제외하고는 (S)-4-(tert-부톡시)-2-사이클로프로필-4-옥소부탄산(int-L7)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 229.3 [M+H]+ t R = 0.99분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.07 (s, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.15 (m, 3H), 2.00 - 1.62 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
아래 표에는 구입한 L 중간체가 나열되어 있다.
Figure pct00053
유형 EC 중간체
2-이소부티르아미도-4-메틸티아졸-5-카복실산 (int-EC1) 의 합성
Figure pct00054
단계 1: 메틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카복실레이트(콤비 블록, CAS: 3829.80-9) (500 mg, 2.90 mmol) 및 이소부티르산(285 μL, 3.05 mmol), 피리딘(1.2 mL, 14.5 mmol)을 아세토니트릴(29 mL)에 용해시키고, EDC(1.1 g, 5.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물(백색 현탁액)을 실온에서 밤새 교반하였다. 무수 DMF(10 mL), 이소부티르산(50 μL, 0.581 mmol) 및 HOBt(736 mg, 4.36 mmol)를 첨가하고, 미세 현탁액을 실온에서 추가로 22시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, H2O로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정질 고체를 수득하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2/MeOH(9/1)에 용해시키고, 예비컬럼에 단리물을 충전하고, 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10-30 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 2-이소부티르아미도-4-메틸티아졸-5-카복실레이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 243.1 [M+H]+, t R = 0.86분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.42 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.74 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2: 1M LiOH 수용액(16.5 mL, 16.5 mmol)을 THF(16 mL) 중 메틸 2-이소부티르아미도-4-메틸티아졸-5-카복실레이트(400 mg, 1.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 THF를 제거하고, 잔류물을 Et2O로 세척하였다. 수성상을 HCl을 사용하여 산성화하고, 생성된 백색 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, 냉각 여과하고, HV에서 건조시켜 2-이소부티르아미도-4-메틸티아졸-5-카복실산(int-EC1)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 229.2 [M+H]+, t R = 0.62분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.79 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 2.72 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
2-(에틸카바모일)-4-메틸티아졸-5-카복실산 (int-EC2) 의 합성
Figure pct00055
단계 1: 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트(1.7 g, 12.8 mmol)를 DMF(10 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트(2.46 g, 12.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 90℃에서 3일 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(tert-부틸) 2-에틸 4-메틸티아졸-2,5-디카복실레이트를 수득하였다. LCMS (방법 e) m/z 272.1 [M+H]+, t R = 1.23분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2: EtOH(27.6 mL, 55.2 mmol) 중 에탄아민의 2M 용액 중 5-(tert-부틸) 2-에틸 4-메틸티아졸-2,5-디카복실레이트(500 mg, 1.84 mmol)의 용액을 실온 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 포화 NaHCO3 및 1N HCl로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 tert-부틸 2-(에틸카바모일)-4-메틸티아졸-5-카복실레이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 271.1 [M+H]+, t R = 1.14분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.97 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 3: TFA(15 mL) 및 CH2Cl2(30 mL) 중 tert-부틸 2-(에틸카바모일)-4-메틸티아졸-5-카복실레이트(540 mg, 1.8 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Et2O로 처리하였다. 침전물을 여과 제거하고, 차가운 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-(에틸카바모일)-4-메틸티아졸-5-카복실산(int-EC2)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 215.1 [M+H]+, t R = 0.54분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.12 (q, J = 7.4 Hz, 3H) (산 양성자는 보이지 않음).
2-((2,2-디플루오로에틸)카바모일)-4-메틸티아졸-5-카복실산 (int-EC3) 의 합성
Figure pct00056
2-((2,2-디플루오로에틸)카바모일)-4-메틸티아졸-5-카복실산(int-EC3)은 단계 2에서 THF 중 에탄아민이 에탄올 중 2,2-디플루오로에탄-1-아민으로 대체된 것을 제외하고는 2-(에틸카바모일)-4-메틸티아졸-5-카복실산(int-EC2)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 251.1 [M+H]+, t R = 0.55분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.14 (tt, J = 55.8, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (tdd, J = 15.3, 6.2, 4.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H) (산 양성자는 보이지 않음).
4-메틸-2-(메틸카바모일)티아졸-5-카복실산 (int-EC4) 의 합성
Figure pct00057
4-메틸-2-(메틸카바모일)티아졸-5-카복실산(int-EC4)은 단계 2에서 THF 중 에탄아민이 에탄올 중 메타민으로 대체된 것을 제외하고는 2-(에틸카바모일)-4-메틸티아졸-5-카복실산(int-EC2)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 a) m/z 201.1 M+H]+, t R = 0.45분.
2-(이소프로필카바모일)-4-메틸티아졸-5-카복실산 (int-EC5) 의 합성
Figure pct00058
2-(이소프로필카바모일)-4-메틸티아졸-5-카복실산(int-EC5)은 단계 2에서 THF 중 에탄아민이 에탄올 중 프로판-2-아민으로 대체된 것을 제외하고는 2-(에틸카바모일)-4-메틸티아졸-5-카복실산(int-EC2)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 229.2 [M+H]+, t R = 0.61분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 - 3.96 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산 (int-EC6) 의 합성
Figure pct00059
단계 1: THF(150 mL) 중 메틸 2,4-디클로로티아졸-5-카복실레이트(10 g, 47.2 mmol)의 용액에 1N LiOH 수용액(235 mL, 235 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0.1M NaOH 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 Et2O로 추출하였다. 수성상을 HCl을 사용하여 산성화하고, 농축시키고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 2,4-디클로로티아졸-5-카복실산을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 195.9 + 197.9 [M-H]-, t R = 0.46분.
단계 2: (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산(4.24 g, 22.2 mmol), Pd(PPh3)4(1.17 g, 1.0 mmol) 및 2M Na2CO3 수용액(25 mL, 1.88 mmol)을 2,4-디클로로티아졸-5-카복실산(4 g, 20.20 mmol)과 DME(150 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 농축 HCl을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 물질을 초음파 욕에서 물/i-프로판올(3/1)로 분쇄하고, 고체를 여과하고, HV에서 건조시켜 4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산(int-EC6)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 309.0 + 311.0 [M+H]+, t R = 0.76분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 14.13 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
4-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산 (int-EC7) 의 합성
Figure pct00060
단계 1: 에틸 2-클로로아세테이트(4.77 mL, 32.7 mmol)를 에탄올(80 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보티오아미드(5.0 g, 24.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 36시간 동안 환류 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 생성된 현탁액을 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 에틸 4-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복실레이트를 수득하였다. 여액을 농축시킨 다음, 소량의 EtOH로 분쇄하고, 냉각 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜 더 많은 에틸 4-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복실레이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z317.1 [M+H]+, t R = 1.25분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: H2O 중 LiOH(24.66 mL, 24.66 mmol)를 실온에서 에탄올(110 mL) 중 에틸 4-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복실레이트(5.2 g, 16.44 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 물로 처리하고, 용액을 이어서 2N HCl을 사용하여 산성화하였다. 생성된 현탁액을 여과 제거하고, 고체를 진공에서 건조시켜 4-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산(int-EC7)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 289.1 [M+H]+, t R = 0.86분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.67 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H).
4-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카복실산 (int-EC8) 의 합성
Figure pct00061
단계 1: 3-메틸이속사졸-5-카보니트릴(1 g, 9.25 mmol)을 DMF(10 mL) 중 황화수소나트륨(H2O 중 70%) (1.48 g, 18.50 mmol) 및 MgCl2(0.88 g, 9.25 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 수상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 3-메틸이속사졸-5-카보티오아미드를 수득하였다. LCMS (방법 e) m/z 143.1 [M+H]+, t R = 0.52분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.21 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
단계 2: 3-메틸이속사졸-5-카보티오아미드(0.858 g, 5.19 mmol)를 t-BuOH(20 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트(1 g, 5.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카복실레이트를 수득하였다. LCMS (방법 e) m/z 281.2 [M+H]+, t R = 1.35분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.15 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
단계 3: TFA(5 mL)를 CH2Cl2(10 mL) 중 tert-부틸 4-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카복실레이트(440 mg, 1.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 4-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카복실산(int-EC8)을 수득하였다. LCMS (방법 e) m/z 225.1 [M+H]+, t R = 0.62분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.76 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
4-클로로-2-(이소프로필카바모일)티아졸-5-카복실산 (int-EC9) 의 합성
Figure pct00062
단계 1: 에틸렌글리콜(4.6 mL, 82 mmol) 및 p-TsOH(260 mg, 1.37 mmol)를 톨루엔(60 mL) 중 2,4-디클로로티아졸-5-카브알데하이드(5.0 g, 27.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 20% Na2CO3(120 mL)에 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2,4-디클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)트리아졸을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 228.0 [M+H]+, t R = 0.96분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.05 (s, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H).
단계 2: n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 8.7 mL, 13.9 mmol)을 -78℃에서 THF(20 mL) 중 2,4-디클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)트리아졸(3.0 g, 13.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 고체 이산화탄소(20 g)를 도입하고, 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 농축시키고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 고체를 여과하여 수집하여 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-카복실산을 수득하였다. LCMS (방법 b) m//z = 236.2 [M+H]+, t R = 0.39분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.98 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H) (COOH 양성자는 보이지 않음).
단계 3: 프로판-2-아민(1.2 mL, 14.0 mmol) 및 EDC(3.65 g, 19.10 mmol)를 CH2Cl2(120 mL) 중 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-카복실산(3.0 g, 12.73 mmol), HOBt(2.43 mg, 15.28 mmol) 및 Et3N(2.3 mL, 16.55 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl로 처리하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-N-이소프로필티아졸-2-카복사미드를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 277.1 [M+H]+, t R = 0.94분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.15 - 3.94 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 4: 6M HCl(3.0 mL, 18.07 mmol)을 실온에서 Et2O(36.0 mL) 중 4-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-N-이소프로필티아졸-2-카복사미드(1.0 g, 3.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물의 pH를 포화 NaHCO3을 사용하여 7-8로 조정하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 Et2O로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 4-클로로-5-포르밀-N-이소프로필티아졸-2-카복사미드를 수득하였다. LCMS (방법 b) m//z = 233.2 [M+H]+, t R = 0.86분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.01 (s, 1H), 9.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 - 3.94 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 5: 물(5 mL) 중 설팜산(815 mg, 8.38 mmol)과 NaClO2(947 mg, 8.38 mmol)의 혼합물을 THF(33 mL) 및 물(18 mL) 중 4-클로로-5-포르밀-N-이소프로필티아졸-2-카복사미드(1.3 g, 2.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭하고, 혼합물을 Et2O로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 0.5M NaOH로 세척하였다. 생성물을 함유하는 수상을 농축 HCl을 사용하여 산성화하고, 생성된 미세 현탁액을 빙욕에서 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과 제거하고, 고진공에서 건조시켜 4-클로로-2-(이소프로필카바모일)티아졸-5-카복실산(int-EC9)을 제공하였다. LCMS (방법 b) m//z = 249.1 [M+H]+, t R = 0.52분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 14.14 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28 - 3.95 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-메틸티아졸-5-카복실산(int-EC10)의 합성
Figure pct00063
THF(2.6 mL) 및 물(1.1 mL) 중 탄산세슘(550 mg, 1.689 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(130 mg, 0.619 mmol) 및 2-클로로-4-메틸티아졸-5-카복실산(100 mg, 0.563 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(46.0 mg, 0.056 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 CH2Cl2(10 mL)에 용해되고 NaHCO3(10 mL)으로 처리된 고체를 제공하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-메틸티아졸-5-카복실산(int-EC10)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 226.1 [M+H]+; t R = 0.63분, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.29 (s, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 4.25 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 2H).
4-클로로-2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티아졸-5-카복실산(int-EC11)의 합성
Figure pct00064
단계 1: THF(2.4 mL) 및 물(2.4 mL) 중 탄산세슘(615 mg, 1.89 mmol), 사이클로펜트-1-엔-1-일보론산(116 mg, 1.04 mmol) 및 메틸 2,4-디클로로티아졸-5-카복실레이트(200 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징한 후, Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(77 mg, 0.094 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 수득된 고체를 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL)으로 처리하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 메틸 4-클로로-2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티아졸-5-카복실레이트를 수득하였다. M/z 244.1 [M+H]+; t R = 1.23분(LCMS 조건 b), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.91 - 6.82 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H).
단계 2: 2M LiOH(수성) (0.42 mL, 0.84 mmol)를 MeOH/THF/H2O(8 mL)의 1:1:1 혼합물 중 메틸 4-클로로-2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티아졸-5-카복실레이트(195 mg, 0.80 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: MeOH(8.064 m) 중 리튬 4-클로로-2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티아졸-5-카복실레이트(190 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액에 NaBH4(153 mg, 4.03 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고, 1N HCl(10 mL)로 처리하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 분리할 수 없는 사이클로펜테닐 및 사이클로펜틸 화합물의 2:1 혼합물을 수득하였다. 사이클로펜테닐: M/z 230.1 [M+H]+; t R = 0.81분 LCMS (방법 b), 사이클로펜틸: M/z 232.1 [M+H]+; t R = 0.83분. LCMS (방법 b).
2-(이속사졸-5-일)-4-메틸티아졸-5-카복실산( int-EC12) 의 합성
Figure pct00065
단계 1: 이속사졸-5-카보티오아미드(0.665 g, 5.19 mmol)를 t-BuOH(10 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트(1 g, 5.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 2-(이속사졸-5-일)-4-메틸티아졸-5-카복실레이트를 수득하였다. LCMS (방법 a) m/z 267.3 [M+H]+, t R = 1.28분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
단계 2: TFA(3 mL)를 CH2Cl2(6 mL) 중 tert-부틸 2-(이속사졸-5-일)-4-메틸티아졸-5-카복실레이트(300 mg, 1.126 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 2-(이속사졸-5-일)-4-메틸티아졸-5-카복실산(int-EC12)을 수득하였다. LCMS (방법 a) m/z 211.2 [M+H]+, t R = 0.52분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 13.78 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
4-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산( int-EC13 )의 합성
Figure pct00066
단계 1: 물(2 mL) 중 설팜산(4.0 g, 41.2 mmol)과 NaClO2(4.66 g, 4.66 mmol)의 혼합물을 THF(150 mL) 및 물(100 mL) 중 2,4-디클로로티아졸-5-카브알데하이드(5 g, 27.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5 M NaOH로 세척하였다. 이어서, 수상을 농축 HCl을 사용하여 산성화하고, 용액을 Et2O로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 고진공에서 건조시켜 2,4-디클로로티아졸-5-카복실산을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 b) m/z 196.0 [M+H]+, t R = 0.46분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 14.20 (s, 1H).
단계 2: Pd(PPh3)4(146 mg, 0.126 mmol)를 실온에서 DME(13 mL)　중 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(427 mg, 2.65 mmol),　2M Na2CO3(4.4 mL, 8.8 mmol) 및 2,4-디클로로티아졸-5-카복실산(500 mg, 2.52 mmol)의 탈기된 혼합물 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수상을 농축 HCl을 사용하여 산성화하고, 백색 침전물을 냉각 여과 제거하여 4-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산(int-EC13)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 271.2 [M+H]+, t R = 0.71분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 13.88 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
4-클로로-2-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산 (int-EC14) 의 합성
Figure pct00067
4-클로로-2-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산(int-EC14) 은 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산이 2-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체된 것을 제외하고는 4-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산(int-EC13)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 307.0 [M+H]+, t R = 0.77분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 14.02 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 72.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
4-클로로-2-사이클로프로필티아졸-5-카복실산 (int-EC15) 의 합성
Figure pct00068
NaOH(13.78 mL, 13.78 mmol)를 MeOH(20 mL) 중 메틸 4-클로로-2-사이클로프로필티아졸-5-카복실레이트(1 g, 4.59 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 남은 용액을 CH2Cl2로 세척하였다. 수상을 1N HCl을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 4-클로로-2-사이클로프로필티아졸-5-카복실산(int-EC15)을 제공하였다. LCMS (방법 e) m/z 204.0 [M+H]+, t R = 0.57분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 13.62 (s, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 2H).
4-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-카복실산 (int-EC16) 의 합성
Figure pct00069
4-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-카복실산(int-EC16)은 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산이 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체된 것을 제외하고는 4-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산(int-EC13)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 279.9 [M+H]+, t R = 0.61분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (t, J = 58.8 Hz, 1H).
4-클로로-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티아졸-5-카복실산 (int-EC17) 의 합성
Figure pct00070
Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(124 mg, 0.151 mmol)를 실온에서 THF(7.07 mL) 및 물(3.03 mL) 중 탄산세슘(1.48 g, 4.54 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(350 mg, 1.666 mmol) 및 2,4-디클로로티아졸-5-카복실산(300 mg, 1.515 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가한 다음, 생성된 현탁액을 마이크로웨이브 오븐에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하였다. HPLC 분획을 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액(10　mL)으로 희석하였다. 수성상을 분리하고, CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고(MgSO4) 감압 하에 농축시켜 4-클로로-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티아졸-5-카복실산(int-EC17)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 246.1 [M+H]+, t R = 0.59분.
4-메틸-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)티아졸-5-카복실산( int-EC18 )의 합성
Figure pct00071
4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)티아졸-5-카복실산(int-EC18)은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보티오아미드가 테트라하이드로-2H-피란-4-카보티오아미드로 대체된 것을 제외하고는 4-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산(int-EC7)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 228.1 [M+H]+, t R = 0.60분.
4-클로로-2-메틸티아졸-5-카복실산( int-EC19) 의 합성
Figure pct00072
4-클로로-2-메틸티아졸-5-카복실산(int-EC19)은 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산이 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난으로 대체되고 Pd(PPh3)4가 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2로 대체되고 디옥산을 용매로서 사용된 것을 제외하고는 4-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산(int-EC13)의 합성을 위한 단계 2에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 e) m/z 177.9 [M+H]+, t R = 0.38분. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ ppm 13.69 (s, 1H), 2.67 (s, 3H).
아래 표에는 구입한 카복실산 유형 EC 중간체가 나열되어 있다.
Figure pct00073
Figure pct00074
N -(5-아미노-1-메틸-1 H -피라졸-3-일)이소부티르아미드( int-EC38 )의 합성
Figure pct00075
단계 1: 디페닐 포스포릴 아지데이트(DPPA) (9.0 mL, 40.7 mmol) 및 Et3N(4.2 mL, 30.0 mmol)을 tert-부탄올(90 mL) 중 3-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(5.0 g, 27.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 20 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 256.2 [M+H]+, t R = 0.78분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: H2O 중 1M LiOH(25 mL, 24.14 mmol)를 THF(45 mL) 중 메틸 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(3.0 g, 11.75 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 수상을 농축 HCl을 사용하여 산성화하고, 생성된 백색 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, 냉각 여과 제거하고, 고진공 하에 건조시켜 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 242.2 [M+H]+, t R = 0.61분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.50 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 3: DPPA(0.95 mL, 4.29 mmol) 및 Et3N(0.44 mL, 3.15 mmol)을 벤질알코올(9.0 mL) 중 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(690 mg, 2.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 처리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-3,5-디일)디카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 347.3 [M+H]+, t R = 0.98분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.83 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: MeOH　(25 mL) 중 벤질 tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-3,5-디일)디카바메이트(480 mg, 1.39 mmol)를 H 큐브(완전 H2, Pd/C 카트리지, 30℃, 1 h)를 사용하여 수소화하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 0.5 M HCl 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 농축 NaOH을 사용하여 수상을 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 tert-부틸 (3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 213.4 [M+H]+, t R = 0.55분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 5: 피리딘(171 μl, 2.12 mmol) 및 EDC(162 mg, 0.848 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(4 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카바메이트(90 mg, 0.424 mmol) 및 이소부티르산(44 μl, 0.466 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 tert-부틸 (3-이소부티르아미도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 283.5 [M+H]+, t R = 0.77분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.10 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 6: 디옥산 중 4M HCl(1.24 mL, 4.96 mmol)을 CH2Cl2(2.5 mL) 중 tert-부틸 (3-이소부티르아미도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카바메이트(70 mg, 0.248 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 유성 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 농축시키고, Et2O에 용해시키고, 농축시켜 N-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)이소부티르아미드(int-EC38)를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 183.2 [M+H]+, t R = 0.39분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.25 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
5-아미노-4-클로로-N-이소프로필티아졸-2-카복사미드(int-EC39)의 합성
Figure pct00076
단계 1: 디페닐 포스포릴 아지드(1.75 mL, 7.84 mmol) 및 Et3N(0.80 mL, 5.75 mmol)을 실온에서 tert-부탄올(17 mL) 중 4-클로로-2-(이소프로필카바모일)티아졸-5-카복실산(int-EC9, 1.30 g, 5.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (4-클로로-2-(이소프로필카바모일)티아졸-5-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 320.2 [M+H]+, t R = 1.09분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 3.92 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 2: 디옥산 중 4M HCl(19 mL, 78 mmol)을 실온에서 CH2Cl2(39 mL) 중 tert-부틸 (4-클로로-2-(이소프로필카바모일)티아졸-5-일)카바메이트(1.25 g, 3.91 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 유성 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 농축시키고, Et2O에 용해시키고, 농축시켜 5-아미노-4-클로로-N-이소프로필티아졸-2-카복사미드(int-EC39)를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 220.2 [M+H]+, t R = 0.73분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
5-아미노- N- (2,2-디플루오로에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드( int-EC40 )의 합성
Figure pct00077
단계 1: EDC(574 mg, 3 mmol)를 실온에서 CH2Cl2(4 mL) 중 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(int-EC38의 합성에서 단계 2 참조) (121 mg, 0.5 mmol), 2,2-디플루오로에탄아민(0.042 mL, 0.6 mmol), Et3N(0.090 mL, 0.65 mmol) 및 HOBT(81 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (3-((2,2-디플루오로에틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 305.3 [M+H]+, t R = 0.78분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.91 (tt, J = 56.1, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 5H), 1.50 (s, 9H).
단계 2: 디옥산 중 4M HCl(1.3 mL, 5.2 mmol)을 실온에서 CH2Cl2(2.6 mmol) 중 tert-부틸 (3-((2,2-디플루오로에틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카바메이트(79 mg 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 농축시켜 5-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(int-EC40)를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 205.2 [M+H]+, t R = 0.39분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.23 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 8H).
5-아미노- N- 이소프로필-4-메틸티아졸-2-카복사미드( int-EC41 )의 합성
Figure pct00078
5-아미노-N-이소프로필-4-메틸티아졸-2-카복사미드(int-EC41)는 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산이 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸티아졸-2-카복실산으로 대체되고 2,2-디플루오로에탄아민을 프로판-2-아민으로 대체된 것을 제외하고는 5-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(int-EC40)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득할 수 있다. LCMS (방법 b) m/z 200.2 [M+H]+, t R = 0.62분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 3H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
유의: 하기 절차를 사용하여 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸티아졸-2-카복실산을 수득하였다:
단계 1: TFA(5.1 mL, 66.3 mmol)를 실온에서 CH2Cl2(33 mL) 중 5-(tert-부틸) 2-에틸 4-메틸티아졸-2,5-디카복실레이트(int-EC2의 합성에서 단계 1 참조) (0.9 g, 3.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 농축시키고, 유성 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 농축시키고, Et2O로 용해시키고, 고진공 하에 농축시켜 2-(에톡시카보닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 216.1 [M+H]+, t R = 0.55분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.87 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: DPPA(1.10 mL, 5.02 mmol)　및 트리에틸아민(513 μl, 3.68 mmol)을 tert 부탄올(12 mL) 중 2-(에톡시카보닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산(0.72 g, 3.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(2사이클로헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸티아졸-2-카복실레이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 287.2 [M+H]+, t R = 1.00분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.49 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: H2O 중 1M LiOH(10 mL, 10 mmol)를 THF(20 mL) 중 에틸 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸티아졸-2-카복실레이트(0.60 g, 2.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, THF를 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수상을 농축 HCl을 사용하여 산성화하고, 생성된 백색 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 냉각 여과 제거하고, 고진공 하에 건조시켜 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸티아졸-2-카복실산을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 259.2 [M+H]+, t R = 0.62분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.37 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
5-아미노- N- 이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드 (int-EC42) 의 합성
Figure pct00079
5-아미노-N-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(int-EC42)는 2,2-디플루오로에탄아민이 프로판-2-아민으로 대체된 것을 제외하고는 5-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(int-EC40)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 183.1 [M+H]+, t R = 0.46분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
5-아미노- N- 이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드( int-EC43 )의 합성
Figure pct00080
5-아미노-N-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(int-EC43)는 2,2-디플루오로에탄아민이 2,2,2-트리플루오로에탄아민으로 대체된 것을 제외하고는 5-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(int-EC40)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 223.2 [M+H]+, t R = 0.48분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 5H), 3.59 (s, 3H).
N- (5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드( int-EC44 )의 합성
Figure pct00081
N-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-플루오로벤즈아미드(int-EC44)는 이소부티르산(단계 5)이 2-플루오로벤조산으로 대체된 것을 제외하고는 N-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)이소부티르아미드(int-EC38)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 235.2 [M+H]+, t R = 0.54분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.54 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
N- (5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판아미드 (i nt-EC45) 의 합성
Figure pct00082
단계 1: MeOH(110 mL) 중 1-메틸-3,5-디니트로-1H-피라졸(1.0 g, 5.81 mmol)의 용액을 H 큐브(10% Pd/C, 완전 H2 조건, 30℃)를 사용하여 수소화하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 1-메틸-1H-피라졸-3,5-디아민을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 b) m/z 113.1 [M+H]+, t R = 0.68분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.86 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.25 (s, 3H).
단계 2: EDC(512 mg, 2.68 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(10 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-3,5-디아민(150 mg, 1.338 mmol), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판산(139 μL, 1.34 mmol) 및 피리딘(539 μL, 6.69 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 40 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판아미드(int-EC45)를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 259.1 [M+H]+, t R = 0.64분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민( int-EC46 )의 합성
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
단계 1: MeOH 중 1.25 M HCl(15 mL, 18.75 mmol) 중 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실산(1.0 g, 6.53 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 40분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 3회 반복한 후, 메틸 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 168.1 [M+H]+, t R = 0.84분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.77 (m, 2H).
단계 2: 아세토니트릴(0.687 mL, 13.16)을 -78℃에서 THF(25 mL) 중 헥산 중 n-BuLi(8.23 mL, 13.16 mmol)의 1.6 M 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, THF(25 mL) 중 메틸 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트(1.1 g, 6.58 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 -78℃에서 2N 수성 HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 및 2N HCl로 처리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-3-옥소프로판니트릴을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 175.1 [M-H]-, t R = 0.73분.
단계 3:　EtOH(60 mL) 중 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-3-옥소프로판니트릴(1.2 g, 6.81 mmol) 및 메틸 하이드라진(1.0 mL, 19.10 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOH에 재용해시켰다. 이어서, 이를 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 2% (메탄올 중 3.5 M NH3) 함유하는 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 205.1 [M+H]+, t R = 0.65분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.32 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 2H), 0.85 - 0.75 (m, 2H).
1-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1 H -피라졸-5-아민( int-EC47 )의 합성
Figure pct00087
1-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC47)은 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트(단계 2)가 메틸 6-(트리플루오로메틸)니코티네이트로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성을 위해 단계 2-3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 243.1 [M+H]+, t R = 0.75분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).
하기 절차를 사용하여 메틸 6-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였음을 유의한다:
헥산 중 트리메틸실릴디아조메탄(32.7 mL, 65.4 mmol)의 2M 용액을 0℃에서 MeOH(200 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)니코틴산(5.0 g, 26.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 6-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 206.0 [M+H]+, t R = 0.93분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
4-클로로-2-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)티아졸-5-아민 (int-EC48) 의 합성
Figure pct00088
단계 1: DME(13 mL) 중 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(578 mg, 2.78 mmol), Pd(PPh3)4(146 mg, 0.126 mmol), 2M Na2CO3(4.4 mL, 8.8 mmol) 및 2,4-디클로로티아졸-5-카복실산(int-EC13, 단계 1, 500 mg, 2.52 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수상을 농축 HCl을 사용하여 산성화하고, 백색 침전물 냉각 여과 제거하여 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-카복실산을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 243.9 [M+H]+, t R = 0.52분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.84 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 2: DPPA(515 μL, 2.34 mmol)　및 트리에틸아민(261 μL, 1.87 mmol)을 실온에서 tert-부탄올(12 mL) 중 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-카복실산(380 mg, 1.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 315.2 [M+H]+, t R = 1.01분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.22 (s, 1 H) 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 3.90 (s, 3H) 1.49 (s, 9H).
단계 3: 디옥산 중 4M HCl(7.6 mL, 30.5 mmol)을 실온에서 CH2Cl2(25 mL) 중 tert-부틸 (4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)카바메이트(400 mg, 1.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이를 0℃까지 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하고, Et2O로 세척하고, 고진공에서 건조시켜 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-아민(int-EC48)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 215.2 [M+H]+, t R = 0.61분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 7.75 (d, J = 2.20 Hz, 1H) 6.55 (d, J = 2.20 Hz, 1H) 6.37 (s, 3H) 3.85 (s, 3H).
1-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1 H -피라졸-5-아민( int-EC49 )의 합성
Figure pct00089
1-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC49)은 단계 2에서 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트가 메틸 5-메틸니코티네이트로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 단계 2-3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 189.1 [M+H]+, t R = 0.38분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
N -(5-아미노-1-메틸-1 H -피라졸-3-일)-2,3-디플루오로벤즈아미드( int-EC50 )의 합성
Figure pct00090
N-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,3-디플루오로벤즈아미드(int-EC50)는 이소부티르산(단계 5)을 2,3-디플루오로벤조산으로 대체된 것을 제외하고는 N-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)이소부티르아미드(int-EC38)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 253.1 [M+H]+, t R = 0.58분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.52 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
( S )-5-아미노- N -(1-플루오로프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-3-카복사미드( int-EC51 )의 합성
Figure pct00091
(S)-5-아미노-N-(1-플루오로프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(int-EC51)는 2,2-디플루오로에탄아민이 (S)-1-플루오로프로판-2-아민(단계 3)으로 대체된 것을 제외하고는 5-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(int-EC40)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 201.2 [M+H]+, t R = 0.42분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.16 (s, 3H), 4.53 - 4.10 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸티아졸-5-아민( int-EC52 )의 합성
Figure pct00092
단계 1: 메탄올(20 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트 (2.237 mL, 9.63 mmol)의 용액을 메탄올(50 mL) 중 4-메틸-1,3-티아졸-5 아민　(1.0 g, 8.76 mmol)과 트리에틸아민(3.66 mL, 26.3 mmol)의 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 용액을 물 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 5 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (4-메틸티아졸-5-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 215.1 [M+H]+, t R = 0.81분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: NBS(0.640 g, 3.59 mmol)를 실온에서 CH2Cl2(35 mL) 중 tert-부틸 (4-메틸티아졸-5-일)카바메이트(0.70 g, 3.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 5 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (2-브로모-4-메틸티아졸-5-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 293.0 [M+H]+, t R = 1.08분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 3: PdCl2dppf(52.4 mg, 0.072 mmol)를 실온에서 DMF(2.5 mL) 중 tert-부틸 (2-브로모-4-메틸티아졸-5-일)카바메이트(70 mg, 0.239 mmol), (5-플루오로피리딘-3-일)보론산(33.6 mg, 0.239 mmol) 및 탄산세슘(389 mg, 1.194 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용리액 A: H2O + 7.3 mM NH4OH, B: CH3CN + 7.3 mM NH4OH, 구배: 12.5분 내 20에서 99% B, 2.5분 유지, 유속 45 mL/min)로 정제하여 tert-부틸 (2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 310.1 [M+H]+, t R = 1.07분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.97 - 8.92 (m, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
단계 4: tert-부틸 (2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)카바메이트(20 mg, 0.065 mmol)를 디옥산 중 4M HCl(3 mL, 12 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸티아졸-5-아민(int-EC52)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 210.0 [M+H]+, t R = 0.67분.
1-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)-1 H -피라졸-5-아민( int-EC53 )의 합성
Figure pct00093
1-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC53)은 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-3-옥소프로판니트릴이 3-(5-메틸이속사졸-3-일)-3-옥소프로판니트릴로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 단계 3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 179.0 [M+H]+, t R = 0.52분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.38 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
3-(5-에틸이속사졸-3-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-아민( int-EC54) 의 합성
Figure pct00094
3-(5-에틸이속사졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC54)은 메틸 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트(단계 2)가 에틸 5-에틸이속사졸-3-카복실레이트로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 단계 2-3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 193.1 [M+H]+, t R = 0.64분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.41 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.76 (qd, J = 7.6, 0.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 16H).
1-에틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1 H -피라졸-5-아민( int-EC55 )의 합성
Figure pct00095
1-에틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC55)은 메틸 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트(단계 2)가 메틸 6-(트리플루오로메틸)니코티네이트로 대체되고 메틸 하이드라진(단계 3)이 에틸 하이드라진으로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 단계 2-3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 257.1 [M+H]+, t R = 0.83분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.9, 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC47)의 합성에 대해 기술된 절차를 사용하여 메틸 6-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였음을 유의한다.
1-에틸-3-(푸란-2-일)-1 H -피라졸-5-아민( int-EC56 )의 합성
Figure pct00096
1-에틸-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC56)은 메틸 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트(단계 2)가 3-(푸란-2-일)-3-옥소프로판니트릴로 대체되고 메틸 하이드라진(단계 3)이 에틸 하이드라진으로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 단계 2-3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 178.1 [M+H]+, t R = 0.59분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.58 (s, 1H), 6.54 - 6.44 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
3-(3-에틸이속사졸-5-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-아민( int-EC57 )의 합성
Figure pct00097
3-(3-에틸이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC57)은 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실산(단계 1)이 3-에틸이속사졸-5-카복실산으로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 193.1 [M+H]+, t R = 0.62분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.50 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-아민( int-EC58 )의 합성
Figure pct00098
3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC58)은 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실산(단계 1)이 5-플루오로피콜린산으로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 193.1 [M+H]+, t R = 0.54분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.58 (s, 3H).
3-클로로-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1 H -피라졸-4-아민( int-EC59 )의 합성
Figure pct00099
단계 1: 농축 HCl(14.5 mL)을 실온에서 EtOH(24 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(2.0 g, 17.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 교반하면서 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 알루미나 상의 Pd(113 mg)를 첨가한 후, 트리에틸실란(11.3 mL, 70.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 2상 혼합물을 분리하였다. 고체가 수득될 때까지 아세토니트릴을 혼합물에 수회 첨가하여 하부 상을 농축시켰다. 이어서, 고체를 아세토니트릴에 현탁시키고 여과 제거하였다. 아세토니트릴로 세척하고 고진공에서 건조시킨 후, 3-클로로-1H-피라졸-4-아민을 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.50 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).
단계 2: Boc2O(3.74 g, 17.1 mmol)를 실온에서 THF(28 mL)/H2O(2.8 mL) 중 3-클로로-1H-피라졸-4-아민(2.4 g, 15.6 mmol)과 NaHCO3(2.88g, 34.3 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 처리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 오일을 수득하였다. 사이클로헥산으로 세척하고 짧게 가열한 후, 현탁액을 형성하고, 이를 여과 제거하고, 사이클로헥산으로 세척하고 건조시켜 tert-부틸 (3-클로로-1H-피라졸-4-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b): m/z 218.2 [M+H]+, t R = 0.75분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 1.42 (s, 9H)
단계 3: 무수 아세토니트릴(6 mL) 중 tert-부틸 (3-클로로-1H-피라졸-4-일)카바메이트(408 mg, 1.5 mmol), 5-요오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘(491 mg, 1.8 mmol), K3PO4(637 mg, 3 mmol) 및 CuCl(30 mg, 0.3 mmol)을 N,N'-디메틸에틸렌디아민(331 mg, 3.75 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 75℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이어서, 여액을 농축시키고, 아세토니트릴(10 mL)에 재용해시키고, 물(20 mL)로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 여과 제거하고 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (3-클로로-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 363.1 [M+H]+, t R = 1.23분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 1.55 (s, 9H).
단계 4: CH2Cl2(0.91 mL) 중 tert-부틸 (3-클로로-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)카바메이트(330 mg, 0.91 mmol)를 TFA(0.91 mL, 11.8 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 수상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 3-클로로-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민(int-EC59)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 263.1 [M+H]+, t R = 0.90분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H).
N -(5-아미노-1-메틸-1 H -피라졸-3-일)피발아미드( int-EC60 )의 합성
Figure pct00100
N-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)피발아미드(int-EC60)는 이소부티르산(단계 5)이 피발산으로 대체된 것을 제외하고는 N-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)이소부티르아미드(int-EC38)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 197.2 [M+H]+, t R = 0.48분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.88 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
1-메틸-3-(3-메틸이속사졸-5-일)-1 H -피라졸-5-아민( int-EC61 )의 합성
Figure pct00101
1-메틸-3-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC61)은 메틸 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트(단계 2)가 메틸 3-메틸이속사졸-5-카복실레이트로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 단계 2-3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 179.1 [M+H]+, t R = 0.51분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.46 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). (NH2이 보이지 않음).
5-아미노- N -이소프로필티아졸-2-카복사미드( int-EC62 )의 합성
Figure pct00102
5-아미노-N-이소프로필티아졸-2-카복사미드(int-EC62)는 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산이 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)티아졸-2-카복실산으로 대체되고 2,2-디플루오로에탄아민이 프로판-2-아민으로 대체된 것을 제외하고는 5-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(int-EC40)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 186.1 [M+H]+, t R = 0.54 min.
3-메틸-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1 H -피라졸-4-아민( int-EC63 )의 합성
Figure pct00103
단계 1: DMF(100 mL) 중 3-메틸-4-니트로-1H-피라졸(1.0 g, 7.87 mmol)의 용액에 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산(2.253 g, 11.80 mmol), Cu(OAc)2(0.471 g, 2.36 mmol) 및 피리딘(0.255 mL, 3.15 mmol)을 첨가하고, 용액을 산소 분위기 하에 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, DMF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 희석하고, H2O로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 증발 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 273.0 [M+H]+, t R = 1.08분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.82 (s, 1H), 9.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).
단계 2: 에탄올(100 mL) 중 5-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(1.12 g, 4.11 mmol)의 용액을 H 큐브(10% Pd/C, 1 atm, 30℃)를 사용하여 수소화하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, 2N HCl로 세척하였다. 2N NaOH를 사용하여 수층을 염기성으로 만들고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 3-메틸-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민(int-EC63)을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 243.1 [M+H]+, t R = 0.76분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-아민( int-EC64) 의 합성
Figure pct00104
1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC64)은 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-3-옥소프로판니트릴이 3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로판니트릴로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성을 위해 단계 3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 175.1 [M+H]+, t R = 0.36분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.59 (s, 3H).
4-클로로-2-(1-(옥세탄-3-일)-1 H -피라졸-4-일)티아졸-5-아민( int-EC65) 의 합성
Figure pct00105
1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC64)은 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(단계 2)이 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체된 것을 제외하고는 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-아민(int-EC48)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 257.0 [M+H]+, t R = 0.56분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.60 - 5.50 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 4H).
1-사이클로프로필-3-(푸란-2-일)-1 H -피라졸-5-아민( int-EC66 )의 합성
Figure pct00106
1-사이클로프로필-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC66)은 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-3-옥소프로판니트릴이 3-(푸란-2-일)-3-옥소프로판니트릴로 대체되고 메틸 하이드라진이 사이클로프로필히드라진으로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 단계 3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 190.1 [M+H]+, t R = 0.64분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 0.99 - 0.86 (m, 4H).
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-아민( int-EC67 )의 합성
Figure pct00107
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC67)은 메틸 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트가 메틸 6-메톡시니코티네이트로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 단계 2-3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 205.1 [M+H]+, t R = 0.57분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
1-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1 H -피라졸-5-아민( int-EC68 )의 합성
Figure pct00108
1-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC68)은 메틸 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트가 메틸 5-(트리플루오로메틸)니코티네이트로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 단계 2-3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 243.1 [M+H]+, t R = 0.74분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.60 (s, 3H).
4-클로로-2-(1-(2-메톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)티아졸-5-아민( int-EC69 )의 합성
Figure pct00109
4-클로로-2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-아민(int-EC69)은 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(단계 2)이 1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체된 것을 제외하고는 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-아민(int-EC48)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 259.0 [M+H]+, t R = 0.62분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.11 (s, 3H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H).
1-에틸-3-(3-메틸이속사졸-5-일)-1 H -피라졸-5-아민( int-EC70 )의 합성
Figure pct00110
1-에틸-3-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC70)은 메틸 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트(단계 2)가 메틸 3-메틸이속사졸-5-카복실레이트로 대체되고 메틸 하이드라진(단계 3)이 에틸 하이드라진으로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 단계 2-3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 193.1 [M+H]+, t R = 0.58분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.44 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
5-아미노- N -사이클로프로필-1-메틸-1 H -피라졸-3-카복사미드( int-EC71 )의 합성
Figure pct00111
5-아미노-N-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(int-EC71)는 2,2-디플루오로에탄아민이 사이클로프로필아민으로 대체된 것을 제외하고는 5-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(int-EC40)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 181.2 [M+H]+, t R = 0.38분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 0.69 - 0.45 (m, 4H). (NH3 +은 관찰되지 않음).
4-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)티아졸-5-아민( int-EC72 )의 합성
Figure pct00112
4-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-아민(int-EC72)은 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(단계 2)이 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체된 것을 제외하고는 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-아민(int-EC48)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 251.1 [M+H]+, t R = 0.73분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (t, J = 58.9 Hz, 1H). (NH3 +은 물 피크에 숨겨져 있음).
1-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1 H -피라졸-5-아민( int-EC73 )의 합성
Figure pct00113
1-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(int-EC73)은 메틸 3-사이클로프로필이속사졸-5-카복실레이트가 메틸 6-메틸니코티네이트로 대체된 것을 제외하고는 3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(int-EC46)의 합성에 대해 단계 2-3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 189.1 [M+H]+, t R = 0.35분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
메틸 5-아미노-1-메틸-1 H -피라졸-3-카복실레이트( int-EC74 )의 합성
Figure pct00114
메틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(int-EC74)는 4-클로로-2-(이소프로필카바모일)티아졸-5-카복실산이 3-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산으로 대체된 것을 제외하고는 5-아미노-4-클로로-N-이소프로필티아졸-2-카복사미드(int-EC39)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 156.2 [M+H]+, t R = 0.36분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.89 (s, 3H), 5.74 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).
4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-아민( int-EC75 )의 합성
Figure pct00115
4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-아민(int-EC75)은 4-클로로-2-(이소프로필카바모일)티아졸-5-카복실산(int-EC9)이 4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복실산(int-EC6)으로 대체된 것을 제외하고는 5-아미노-4-클로로-N-이소프로필티아졸-2-카복사미드(int-EC39)의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 280.0 [M+H]+, t R = 1.00분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H).
아래 표에는 구입한 아민 유형 EC 중간체가 나열되어 있다.
Figure pct00116
실시예 화합물의 합성
실시예 1: N 2,4-디메틸-N 5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드(1)
Figure pct00117
단계 1: CH3CN(50 mL) 중 (S)-10-아미노-2,3,5,10-테트라하이드로-1H,11H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11-온(int-A1) (5.0 g, 11.12 mmol)의 용액에 (R)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로판산(int-L9) (2.26 g, 11.12 mmol), DIPEA(5.83 mL, 33.4 mmol) 및 TOTU(3.65 g, 11.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 오일을 제공하고, 이를 차가운 Et2O로 처리하여 생성물을 결정화하였다. 수득된 침천물을 여과하여 수득하고, 진공에서 건조시켜 tert-부틸 ((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)카바메이트를 수득하였다. LCMS (방법 a) m/z 403.1 [M+H]+, t R = 0.92분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.62 - 3.43 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 2: tert-부틸 ((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)카바메이트(4.92 g, 11.0 mmol)를 4N HCl(50 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, CH3CN/Et2O를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 차가운 Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-3-아미노-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드를 수득하였다. LCMS (방법 a) m/z 303 [M+H]+, t R = 0.41분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 3H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 3: 4-메틸-2-(메틸카바모일)티아졸-5-카복실산(int-EC4) (10 mg, 0.04 mmol) 및 EDC(14.71 mg, 0.077 mmol)를 피리딘(2 mL) 중 (R)-3-아미노-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드(13 mg, 0.038 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(Waters SunFire Prep C18 OBD 5 μm, 30*100 mm, 유속: 40 mL/min, CH3CN: 5%까지 5분, 60%까지 25분)로 정제하여 N 2,4-디메틸-N 5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드(1)를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 485.2 [M+H]+, t R = 0.73분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.84 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
대안적으로, 생성된 생성물을 MTBE (또는 아세토니트릴)에서 분쇄하고, 현탁액을 여과하여 고체를 수득하였다. 이어서, 고체를 진공 하에 건조시켜 결정 형태의 실시예 1의 화합물을 수득하였다.
실시예 2: N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)-4-메틸이속사졸-5-카복사미드(2)
Figure pct00118
단계 1. CH3CN(10 mL) 중 (S)-10-아미노-2,3-디하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-5,11(1H,10H)-디온(550 mg, 2.1 mmol)의 혼합물에 2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3,3,3-트리플루오로프로판산(int-L1) (528 mg, 2.1 mmol), TOTU(674 mg, 2.1 mmol) 및 DIPEA(1.1 mL, 6.2 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N HCl 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 이성질체 tert-부틸 ((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)카바메이트를 수득하였다. LCMS (조건 a) m/z 471.2 [M+H]+, t R = 0.99분.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.06 (m, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2. 디옥산 중 4M HCl(10 mL, 40 mmol) 중 tert-부틸 ((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)카바메이트(360 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, CH3CN 및 Et2O로 처리하였다. 침전물을 여과 제거하고, 차가운 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (R)-2-(아미노메틸)-N-((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드를 HCl 염으로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (조건 a) m/z 371.2 [M+H]+, t R = 0.35분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 3H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 6.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 3H), 2.23 - 2.05 (m, 2H).
단계 3. 4-메틸이속사졸-5-카복실산(int-EC29) (80 mg, 0.20 mmol) 및 EDC(75 mg, 0.39 mmol)를 실온에서 피리딘(2 mL) 중 (R)-2-(아미노메틸)-N-((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드(50 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)-4-메틸이속사졸-5-카복사미드(2)를 수득하였다. HPLC (조건 a) m/z 480.2 [M+H]+, t R = 0.78분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 5.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.17 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 2H).
표 1은 실시예 1 또는 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조된 추가 예시 화합물(실시예 3-61)을 나타낸다. 각 단계에서 사용된 적절한 중간체가 단계 3에 대한 커플링 조건과 함께 나열되어 있다.
[표 1]
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
실시예 62: ( R )- N 4 -(3-이소부티르아미도-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-2-메틸- N 1 -(( S )-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1 H ,5 H -벤조[ d ]피라졸로[1,2- a ][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드( 62)
Figure pct00148
단계 1: EDC(19.17 g, 100 mmol)를 피리딘(300 mL) 중 (R)-4-(tert-부톡시)-2-메틸-4-옥소부탄산(int-L6) (9.41 g, 50.0 mmol) 및 (S)-10-아미노-2,3,5,10-테트라하이드로-1H,11H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-11-온(int-A1) (22.48 g, 50.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 차가운 1M HCl로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 생성된 오일을 Et2O로 결정화하여 tert-부틸 (R)-3-메틸-4-옥소-4-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)부타노에이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 388 [M+H]+, t R = 0.99분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 16.3, 5.3 Hz, 1H), 2.03-2.17 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2: TFA(83 mL)를 CH2Cl2(215 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-메틸-4-옥소-4-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)부타노에이트(16.67 g, 43 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층을 물로 세척하고, 수집된 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-메틸-4-옥소-4-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)부탄산을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 332.2 [M+H]+, t R = 0.62분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.09 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 16.8, 5.3 Hz, 1H), 2.03-2.15 (m, 1H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 3: EDC(156 mg, 0.815 mmol)를 피리딘(2.5 mL) 중 (R)-3-메틸-4-옥소-4-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)부탄산(90 mg, 0.27 mmol), N-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)이소부티르아미드(int-EC38) (60 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 SFC(컬럼: Reprospher PEI 100A, 250 Х 30 mm, 5 μm; 36℃; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 9.8분 내 15-20% MeOH; 유속: 100 mL/min; 압력: 130 bar)로 정제하여 (R)-N 4-(3-이소부티르아미도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드(62)를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 496.3 [M+H]+, t R = 0.71분. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.12 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
표 2는 실시예 62에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조된 추가 예시 화합물(실시예 63-105)을 나타낸다. 각 단계에서 사용된 적절한 중간체가 단계 3에 대한 커플링 조건과 함께 나열되어 있다.
[표 2]
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
실시예 109: (R)-N 4-(3-((2-플루오로페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드(109)
Figure pct00172
단계 1: EDC(1.15 g, (6.04 mmol)를 아세토니트릴(30 mL) 중 (R)-3-메틸-4-옥소-4-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)부탄산(실시예 62의 단계 2 참조) (1.0 g, 3.02 mmol), 메틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(714 mg, 3.17 mmol) 및 피리딘(1.2 mL, 15.09 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 메틸 1-메틸-5-((R)-3-메틸-4-옥소-4-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)부탄아미도)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 469.2 [M+H]+, t R = 0.71분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.14 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.74 - 6.60 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 2: H2O 중 1M LiOH(15 mL, 15 mmol)를 THF(20 mL) 중 메틸 1-메틸-5-((R)-3-메틸-4-옥소-4-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)부탄아미도)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉 하에 2N HCl를 사용하여 pH 3으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH3CN 중 10% 내지 40% H2O로 용출되는 역상 컬럼)로 정제하여 1-메틸-5-((R)-3-메틸-4-옥소-4-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)부탄아미도)-1H-피라졸-3-카복실산을 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 455.2 [M+H]+, t R = 0.59분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.55 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 3: EDC(70 mg, 0.363 mmol)를 피리딘(1.2 mL) 중 1-메틸-5-((R)-3-메틸-4-옥소-4-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)부탄아미도)-1H-피라졸-3-카복실산(55 mg, 0.121 mmol) 및 2-플루오로아닐린(int-EC77)　(14 μl, 0.133 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올에 용해시키고, 침전물을 냉각 여과 제거하고, 고진공에서 건조시켜 (R)-N 4-(3-((2-플루오로페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드(109)를 수득하였다. LCMS (방법 b) m/z 548.3 [M+H]+, t R = 0.92분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.17 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
표 3은 실시예 109에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조된 추가 예시 화합물(실시예 107)을 나타낸다. 각 단계에서 사용된 적절한 중간체가 단계 3에 대한 커플링 조건과 함께 나열되어 있다.
[표 3]
Figure pct00173
실시예 111: (R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드(111)
Figure pct00174
단계 1: DMF(1 mL) 중 (R)-3-메틸-4-옥소-4-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)부탄산(실시예 62의 단계 2 참조) (20 mg, 0.060 mmol)의 용액에 DIPEA(0.032 mL, 0.18 mmol) 및 HATU(23 mg, 0.060 mmol)를 첨가하였다. tert-부틸 2-아미노페닐카바메이트(12.6 mg, 0.060 mmol)를 첨가할 때까지 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다, 반응 혼합물을 분취용 HPLC-MS(Waters, 컬럼 X-Bridge C18 ODB 5 μm 30*100 mm, 유속 45 mL/min, 물/ACN: 12.5분 내 5->99% ACN, 7.3 mM NH3)로 정제하여 tert-부틸 2-((R)-3-메틸-4-옥소-4-((S)-11-옥소-1,2,3,5,10,11-헥사하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일아미노)부탄아미도)페닐카바메이트를 수득하였다. HPLC (방법 a) m/z 522 [M+H]+, t R = 2.14분. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.61 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.23-7.01 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (dd, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.34 (d, 3H).
단계 2: tert-부틸 2-((R)-3-메틸-4-옥소-4-((S)-11-옥소-1,2,3,5,10,11-헥사하이드로벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일아미노)부탄아미도)페닐카바메이트(101 mg, 0.19 mmol)를 MeOH(3 mL, 3.8 mmol) 중 1.25M HCl 용액에 용해시켰다. 샘플을 마이크로웨이브에서 30분 동안 150℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 MeOH 중 7N NH3 용액으로 3회 공증발시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC-MS(컬럼 X-Bridge C18 ODB 5 um 30*100 mm, 유속 45 mL/min, 물/ACN: 12.5분 내 5->99% ACN, 7.3 mM NH3)로 정제하여 (R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드(111)를 수득하였다. HPLC (방법 a) m/z 404.3 [M+H]+, t R = 1.47분(HPLC 조건 a), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.74 (brs, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.78-6.59 (m, 3H), 4.23 (s, 2H, 3.78 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.42-3.23 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.45 (d, 3H).
표 4는 실시예 111에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조된 추가 예시 화합물(실시예 112 내지 119)을 나타낸다. 각 단계에서 사용된 적절한 중간체가 단계 4에 대한 커플링 조건과 함께 나열되어 있다.
[표 4]
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
생물학적 검정:
약어
DC 수지상 세포(들)
DNP 2,4-디니트로페닐
Gal4 조절 단백질 GAL4, YPL248C
FCM 유세포분석
KLH 키홀 림펫 헤마시아닌
IC50 최대 억제의 50%를 산출하는 농도
IgG 면역글로불린 G
NT 아미노 말단
PAGE 폴리아크릴아미드 겔 전기영동
PBS 인산염 완충 염수
RGA 리포터 유전자 검정
RT 실온
SDS 나트륨 도데실설페이트
Sppl2a 신호 펩티드 프로테아제 유사 2a
TL 전위 검정
TNF 종양 괴사 인자
Sppl2a RGA (리포터 유전자 검정):
Sppl2a는 γ-세크레타제 복합체의 활성 서브유닛인 프레세닐린과 유사한 막내 아스파르틸 프로테아제이다. 검정은 절단 시 핵으로 이동하는 막 결합 합성 기질(TNF 알파의 N-말단 도메인을 갖는 VP16-Gal4 융합 단백질)의 단백질용매 분해와 루시퍼라제의 Gal4 구동 발현의 커플링을 기반으로 한다. Sppl2a의 억제는 핵 VP16-Gal4 활성제를 감소시키고 따라서 루시퍼라제 생산을 감소시킨다. IC50 값을 계산할 수 있는 용량 반응 곡선을 생성하기 위해 화합물의 농도에 대해 루시퍼라제 의존성-발광을 플롯팅한다.
인간 Sppl2a, NT-TNF-VP16-Gal4 및 Gal4-루시퍼라제 리포터를 암호화하는 DNA 벡터를 HEK293 세포에 일시적으로 형질감염시켰다. 전형적인 실험에서, Sppl2a에 대한 5 μg 플라스미드, 리포터 Gal4-루시퍼라제를 암호화하는 10 μg 플라스미드 및 기질 NT-TF-VP16-Gal4를 암호화하는 20 μg 플라스미드를 함께 혼합하였다. DNA 혼합물을 107 μl FuGENE® (Promega), 735 μl Opti-MEM® (Life Technologies)과 합하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 이 혼합물에 20 mL의 농축된 HEK293 세포를 첨가하고 완전히 혼합하였다. 세포 현탁액을 백색 고체 384웰 플레이트에 분배하였다. 5시간 이내에 DMSO 내 50 nl의 화합물을 핀톨(pintool)을 통해 웰에 스탬핑하였다. 플레이트를 가습 인큐베이터에서 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션한 후 25 μl Bright Glo를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 광도계로 옮기고 발광을 측정하였다. IC50은 화합물 농도 대 정규화된 발광 값을 플롯팅하여 결정하였다.
γ-세크레타제 RGA (리포터 유전자 검정):
프레세닐린은 수많은 I형 막관통 기질을 절단하는 막 결합 프로테아제인 γ-세크레타제 복합체의 활성 서브유닛이다. 현재 검정은 면역 세포 발달의 중요한 조절자인 Notch에 대한 γ-세크레타제 활성을 모니터링하기 위해 개발되었다. 상기 검정은 막 결합 합성 기질의 단백질용해 분해, VP16-Gal4 융합 단백질과 Notch1의 커플링을 기반으로 하며, 이는 절단 시 핵으로 이동하여 Gal4 구동 루시퍼라제 발현을 활성화한다. γ-세크레타제의 억제제는 핵 VP16-Gal4 활성제를 감소시켜 루시퍼라제 생산을 감소시킬 것이다. IC50 값을 계산할 수 있는 용량 반응 곡선을 생성하기 위해 화합물의 농도에 대해 루시퍼라제 의존성-발광을 플롯팅한다.
인간 Notch1-VP16-Gal4 및 Gal4-루시퍼라제 리포터를 암호화하는 DNA 벡터를 γ-세크레타제 성분을 내생적으로 발현하는 HEK293 세포에서 일시적으로 형질감염시켰다. 전형적인 실험에서, 리포터 Gal4-루시퍼라제를 암호화하는 10 μg 플라스미드 및 기질 Notch1-VP16-Gal4를 암호화하는 20 μg 플라스미드를 함께 혼합하였다. DNA 혼합물을 107 μl FuGENE® (Promega), 735 μl Opti-MEM® (Life Technologies)과 합하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 이 혼합물에 20 mL의 농축된 HEK293 세포를 첨가하고 완전히 혼합하였다. 세포 현탁액을 백색 고체 384웰 플레이트에 분배하였다. 5시간 이내에 DMSO 내 50 nl의 화합물을 핀톨을 통해 웰에 스탬핑하였다. 플레이트를 가습 인큐베이터에서 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션한 후 25 μl Bright Glo를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 광도계로 옮기고 발광을 측정하였다. IC50은 화합물 농도 대 정규화된 발광 값을 플롯팅하여 결정하였다.
Sppl2a TL 검정:
SPPL2a, U-2 OS 세포 내 TL. 인간 SPPL2a를 항상성으로 발현하는 안정한 U-2 OS 세포주 및 독시사이클린-조절된 프로모터 하에 EGFP-표지된 TNFα(aa1-76) NTF 기질을 이미지화 검정에 사용하였다. 세포를 테트라사이클린이 없는 10% FBS(Amimed)가 보충된 DMEM/GlutaMaxTM-I(Invitrogen)에 3000개 세포/30 μL/384-웰로 시딩하고 37℃, 5% CO2에서 3-4시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 11-포인트 농도-반응 곡선을 위해 독시사이클린-함유 배지에 사전 희석된 3.3 μL의 억제제를 CyBi 웰 액체 취급 장치(Cybio AG, Jena, Germany)를 사용하여 각 웰에 첨가하여 100 μM 내지 1 nM 범위의 최종 억제제 농도(최종 DMSO 농도 0.9%(v/v) 및 5 μg/mL 독시사이클린)를 생성하였다. 세포를 억제제와 함께 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 4% PFA/PBS에 고정하고 동시에 핵을 PBS에서 Hoechst(Invitrogen) 1:5000으로 30분 동안 염색하였다. 10Х/0.3NA 대물렌즈(Thermo Fisher Scientific, USA)가 있는 Cellomics ArrayScan VTI HCS 판독기를 사용하여 플레이트를 이미지화하였다. 웰당 6개의 이미지를 획득하였다. Cellomics ArrayScan 소프트웨어의 "핵 전위(Nuclear Translocation)" 검정 알고리즘을 사용하여 이미지 분석과 동시에 EGFP 신호(Ex395, Em509) 및 Hoechst 핵 염료(Ex350, Em425)에 대한 이미지를 획득하였다. 핵은 Hoechst 염색을 기반으로 검출되었고, 핵 마스크는 EGFP 채널로 옮겨졌으며, 핵 주위에 4 픽셀 너비의 세포질 고리 영역이 정의되었다. EGFP 신호의 강도는 각 개별 세포의 핵 및 세포질 고리 영역 둘 모두에서 측정되었으며(일반적으로 웰당 800-1000개의 개별 세포가 분석됨) EGFP 신호의 평균 핵 대 평균 세포질 강도의 차이가 계산되었다("CircRingAvgIntenDiffCh2" = "CircAvgIntenCh2" "RingAvgIntenCh2"). 추가적으로, 세포 수를 획득하고("ValidCellCount"로 불리는 특성) 세포 독성(CC50)을 계산하는 데 사용하였다. 억제율은 양성(0.5 μM LY-411,575 = 100% 억제) 및 음성(DMSO = 0% 억제) 대조군과 비교하여 계산되었다. IC50 값은 비선형 회귀 분석 소프트웨어, 예를 들어 Origin (OriginLab Corp.)을 사용하여 억제 백분율 대 억제제 농도의 플롯으로부터 계산하였다.
CD74/p8 마우스 전혈 검정: 유세포분석 형식
마우스 전혈 Balb/c 마우스(시트르산나트륨)는 Bioreclamation LLC; USA에서 주문하였다. 혈액은 수령 증시 다음날 사용하였다(4℃에서 보관). 100 μL 혈액을 96웰 형식 플레이트로 옮겼으며, 여기에는 시험될 30 μM로부터 11 포인트 희석된 화합물이 이전에 침착되었다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 인큐베이터에서 5시간 동안 연속 동작으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 혈액을 RBC 용해 완충액(Amined; Cat. Nr 3-13F00-H 또는 BD; Cat. Nr 555899)으로 희석하였다. 용액을 피펫팅으로 혼합하고 37℃ 인큐베이터에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 백혈구를 2000 rpm에서 3분 동안 침강시켰다. 상등액을 제거한 후, 세포 펠렛을 재현탁하고 RCB 완충액에서 2회 세척하고 실온에서 약 5분 동안 유지한 후, 2000 rpm에서 2분 동안 원심분리하였다. 이어서, 세포 펠렛을 D-PBS에 재현탁하고 2회 원심분리하였다. 마지막으로, 세포를 D-PBS/0.5% 불활성화 태아 소 혈청/2 mM EDTA에 흡수시켰다. 세포 현탁액을 생/사(Live/Dead) 고정 가능한 염색(Life Technologies, > 470 nm 버전)으로 처리하고, B 세포를 APC 플루오로포에 커플링된 항-B220 항체로 표면 염색으로 식별하였다. 염색 후, 세포를 PBS로 광범위하게 세척하였다. 세포를 투과화시키고 FACS 용해 완충액에 고정시키고; (BD; # 349202¸ 물 중 1:10으로 희석) 항 CD74, FITC 표지된 항체로 표지하고 희석된 FACS 용해 완충액으로 1회 더 세척하고 스핀다운하였다. 유세포 분석기에서 분석하기 전에 세포 펠렛을 D-PBS/0.5% 불활성화 태아 소 혈청/2 mM EDTA 및 PBS로 세척하였다. 게이팅된 라이프 B 세포에 대한 CD74 신호의 강도(중간 형광 강도)에 대해 화합물 농도를 플롯팅하고 IC50을 11개 농도 용량 반응에 대한 데이터를 핏팅함에 의해 결정하였다.
생물학적 데이터:
본원에 기술된 화합물을 상기 기술된 검정을 사용하여 평가하였다. 표 5는 상기 기술된 각 예시 화합물에 대해 얻은 상응하는 IC50(μM) 값을 나열한다.
[표 5]
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    화학식 I
    Figure pct00182

    상기 식에서,
    Y는 CH2 또는 C=O이고;
    R1은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
    R2는 H 또는 할로겐이고;
    R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬-페닐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R4는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬-페닐이고;
    R10은 -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5 또는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 바이사이클릭 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 바이사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R6으로 치환되고;
    R5는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 5원 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고:
    i) 할로겐;
    ii) 아미노;
    iii) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬;
    iv) C3-C6사이클로알케닐;
    v) C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬;
    vi) C1-C6할로알킬;
    vii) -NHC(=O)C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
    viii) -NHC(=O)-C1-C6할로알킬;
    ix) -NHC(=O)-C3-C6사이클로알킬;
    x) -C(=O)NH-C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
    xi) -C(=O)NH-C1-C6할로알킬;
    xii) -C(=O)NH-C3-C6사이클로알킬;
    xiii) -NHC(=O)페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
    xiv) -C(=O)NH페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
    xv) C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시;
    xvi) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시;
    xvii) 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐;
    xviii) 옥소, -C(=O)OC1-C6알킬 또는 -C(=O)OC1-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴;
    xix) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 -OH, C1-C6알콕시, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨; 및
    xx) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨;
    각각의 R6은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이거나;
    또는
    R1 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있음.
  2. 청구항 1에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    화학식 II
    Figure pct00183

    상기 식에서,
    Y는 CH2 또는 C=O이고;
    R1은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
    R2는 H 또는 할로겐이고;
    R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬-페닐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R5는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로서, 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 5원 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고:
    i) 할로겐;
    ii) 아미노;
    iii) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬;
    iv) C3-C6사이클로알케닐;
    v) C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬;
    vi) C1-C6할로알킬;
    vii) -NHC(=O)C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
    viii) -NHC(=O)-C1-C6할로알킬;
    ix) -NHC(=O)-C3-C6사이클로알킬;
    x) -C(=O)NH-C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
    xi) -C(=O)NH-C1-C6할로알킬;
    xii) -C(=O)NH-C3-C6사이클로알킬;
    xiii) -NHC(=O)페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
    xiv) -C(=O)NH페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
    xv) C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시;
    xvi) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시;
    xvii) 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐;
    xviii) 옥소, -C(=O)OC1-C6알킬 또는 -C(=O)OC1-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴; 및
    xix) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 -OH, C1-C6알콕시, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨;
    xx) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨;
    각각의 R6은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이거나;
    또는
    R1 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있음.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC 또는 화학식 IID의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 IIA
    Figure pct00184

    화학식 IIB
    Figure pct00185

    화학식 IIC
    Figure pct00186

    화학식 IID
    Figure pct00187

    상기 식에서,
    R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬-페닐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R5는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 5원 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고:
    i) 할로겐;
    ii) 아미노;
    iii) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬;
    iv) C3-C6사이클로알케닐;
    v) C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬;
    vi) C1-C6할로알킬;
    vii) -NHC(=O)C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
    viii) -NHC(=O)-C1-C6할로알킬;
    ix) -NHC(=O)-C3-C6사이클로알킬;
    x) -C(=O)NH-C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
    xi) -C(=O)NH-C1-C6할로알킬;
    xii) -C(=O)NH-C3-C6사이클로알킬;
    xiii) -NHC(=O)페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
    xiv) -C(=O)NH페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
    xv) C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시;
    xvi) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시;
    xvii) 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐;
    xviii) 옥소, -C(=O)OC1-C6알킬 또는 -C(=O)OC1-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴; 및
    xix) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 -OH, C1-C6알콕시, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨;
    xx) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨.
  4. 청구항 1에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 III
    Figure pct00188

    상기 식에서,
    Y는 CH2 또는 C=O이고;
    R1은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
    R2는 H 또는 할로겐이고;
    R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬-페닐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R5는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로서, 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 5원 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고:
    i) 할로겐;
    ii) 아미노;
    iii) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬;
    iv) C3-C6사이클로알케닐;
    v) C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬;
    vi) C1-C6할로알킬;
    vii) -NHC(=O)C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
    viii) -NHC(=O)-C1-C6할로알킬;
    ix) -NHC(=O)-C3-C6사이클로알킬;
    x) -C(=O)NH-C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
    xi) -C(=O)NH-C1-C6할로알킬;
    xii) -C(=O)NH-C3-C6사이클로알킬;
    xiii) -NHC(=O)페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
    xiv) -C(=O)NH페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
    xv) C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시;
    xvi) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시;
    xvii) 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐;
    xviii) 옥소, -C(=O)OC1-C6알킬 또는 -C(=O)OC1-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴; 및
    xix) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 -OH, C1-C6알콕시, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨; 및
    xx) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨;
    각각의 R6은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이거나;
    또는
    R1 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있음.
  5. 청구항 1 또는 4에 있어서, 화학식 IIIA, 화학식 IIIB, 화학식 IIIC 또는 화학식 IIID의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 IIIA
    Figure pct00189

    화학식 IIIB
    Figure pct00190

    화학식 IIIC
    Figure pct00191

    화학식 IIID
    Figure pct00192

    상기 식에서,
    R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬-페닐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R5는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로서, 상기 5원 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 5원 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고:
    i) 할로겐;
    ii) 아미노;
    iii) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬;
    iv) C3-C6사이클로알케닐;
    v) C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬;
    vi) C1-C6할로알킬;
    vii) -NHC(=O)C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
    viii) -NHC(=O)-C1-C6할로알킬;
    ix) -NHC(=O)-C3-C6사이클로알킬;
    x) -C(=O)NH-C1-C6알킬로서, 상기 C1-C6알킬은 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환됨;
    xi) -C(=O)NH-C1-C6할로알킬;
    xii) -C(=O)NH-C3-C6사이클로알킬;
    xiii) -NHC(=O)페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
    xiv) -C(=O)NH페닐로서, 상기 페닐은 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨;
    xv) C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시;
    xvi) 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐옥시;
    xvii) 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐;
    xviii) 옥소, -C(=O)OC1-C6알킬 또는 -C(=O)OC1-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴; 및
    xix) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 -OH, C1-C6알콕시, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨;
    xx) N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나, 상기 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알콕시, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 및 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필, CF3, -CH2-페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 -CH2CH2OCH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가
    Figure pct00193
    이고;
    여기서
    R5a가 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 할로겐이고;
    R5b가 -C(O)-NH-C1-C6알킬, -C(O)NH-C1-C6할로알킬, -C(O)NH페닐, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, 5 또는 6원 고리 헤테로아릴이고; 여기서 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴은 옥소, -C(O)O-C1-C6알킬 또는 -C(O)O-C3-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; -C(O)NH페닐은 할로겐 또는 C1-C6알킬로 선택적으로 치환되고;
    R5c는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 고리 헤테로아릴이고;
    R5d는 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  8. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가
    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  9. 청구항 1에 있어서,
    R10이
    Figure pct00199
    또는
    Figure pct00200
    이고,
    R6이 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 시아노 또는 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  10. 청구항 1에 있어서, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    화학식 IV
    Figure pct00201

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
    R2는 H 또는 할로겐이고;
    Y는 CH2 또는 C(O)이고;
    R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬-페닐 또는 C1-C6알콕시로 치환된 C1-C6알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 시아노 또는 할로겐이고;
    R11은 H, C1-C6알킬 또는 할로겐이거나;
    또는
    R1 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있음.
  11. 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    N2,4-디메틸-N5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
    N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)-4-메틸이속사졸-5-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-4-메틸-N-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-5-카복사미드;
    2-이소부티르아미도-4-메틸-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-5-카복사미드;
    N 2-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸-N 5-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
    N 5-((R)-2-사이클로프로필-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-N 2-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸티아졸-2,5-디카복사미드;
    N 2-에틸-4-메틸-N 5-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
    N 2-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸-N 5-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-2,5-디카복사미드;
    N 5-((R)-2-사이클로프로필-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-N 2,4-디메틸티아졸-2,5-디카복사미드;
    N 2-에틸-4-메틸-N 5-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-2,5-디카복사미드;
    N 2,4-디메틸-N 5-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
    N 5-((R)-2-사이클로프로필-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-N 2-에틸-4-메틸티아졸-2,5-디카복사미드;
    N 2,4-디메틸-N 5-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-2,5-디카복사미드;
    N 2-이소프로필-4-메틸-N 5-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
    4-클로로-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복사미드;
    N 2-에틸-4-메틸-N 5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
    3-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카복사미드;
    4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복사미드;
    N 2-이소프로필-4-메틸-N 5-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-2,5-디카복사미드;
    4-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    N 2-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸-N 5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
    4-클로로-N 2-이소프로필-N 5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
    4-메틸-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카복사미드;
    N 2-이소프로필-4-메틸-N 5-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-2,5-디카복사미드;
    3,4-디메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)이속사졸-5-카복사미드;
    2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    N 5-((R)-2-사이클로프로필-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-N 2-이소프로필-4-메틸티아졸-2,5-디카복사미드;
    4-클로로-2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-2-프로폭시티아졸-5-카복사미드;
    N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카복사미드;
    2-(이속사졸-5-일)-4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    3,4-디메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)펜틸)이속사졸-5-카복사미드;
    4-클로로-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)티아졸-5-카복사미드;
    N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-4-메틸이소티아졸-5-카복사미드;
    N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)-4-에틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미드;
    4-클로로-2-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)-4-메틸-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복사미드;
    4-클로로-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    4-클로로-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-카복사미드;
    N-((R)-2-사이클로프로필-3-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)-3-옥소프로필)-4-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카복사미드;
    N-((R)-4-메톡시-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)-4-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카복사미드;
    4-클로로-2-사이클로프로필-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-5-카복사미드;
    2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4-메틸-N-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-5-카복사미드;
    4-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    4-클로로-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    2-사이클로프로필-4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)-3,3,3-트리플루오로프로필)-3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미드;
    4-클로로-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-5-카복사미드;
    4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)이속사졸-5-카복사미드;
    2-(메톡시메틸)-4-메틸-N-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)프로필)티아졸-5-카복사미드;
    2-에톡시-4-메틸-N-((R)-2-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)카바모일)부틸)티아졸-5-카복사미드;
    4-클로로-2-사이클로프로필-N-((R)-2-사이클로프로필-3-(((S)-6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-카복사미드;
    4-클로로-N-((R)-2-사이클로프로필-3-(((S)-6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-메틸티아졸-5-카복사미드;
    1-(디플루오로메틸)-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)-1H-피라졸-5-카복사미드;
    N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미드;
    2-벤질-4-메틸-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)티아졸-5-카복사미드;
    2-사이클로프로필-N-((R)-2-(((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)카바모일)부틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미드;
    1,3-디메틸-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-1H-피롤-2-카복사미드;
    1-메틸-N-((R)-2-메틸-3-옥소-3-(((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)아미노)프로필)-1H-피라졸-5-카복사미드;
    (R)-N 4-(3-이소부티르아미도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (S)-2-사이클로부틸-N 4-(3-이소부티르아미도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(4-클로로-2-(이소프로필카바모일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-((2,2-디플루오로에틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(2-(이소프로필카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (S)-2-사이클로프로필-N 4-(3-(이소프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-((2,2,2-트리플루오로에틸)카바모일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-(2-플루오로벤즈아미드)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판아미도)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (S)-2-사이클로프로필-N 4-(1-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-(2,3-디플루오로벤즈아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (S)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)-N 4-(3-(이소프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)숙신아미드;
    (S)-2-사이클로프로필-N 4-(3-(((S)-1-플루오로프로판-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-(5-에틸이속사졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (S)-2-사이클로부틸-N 1-((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)-N 4-(3-이소부티르아미도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(1-에틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-((3,3,3-트리플루오로프로필)카바모일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(1-에틸-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-(3-에틸이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-클로로-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-피발아미도-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(2-(이소프로필카바모일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(3-메틸-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (S)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)-N 4-(3-이소부티르아미도-1-메틸-1H-피라졸-5-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(4-클로로-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(1-사이클로프로필-3-(푸란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(4-클로로-2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (S)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)-N 4-(3-(((S)-1-플루오로프로판-2-일)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(1-에틸-3-(3-메틸이속사졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-(사이클로프로필카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (S)-2-사이클로프로필-N 4-(3-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)숙신아미드;
    (S)-N 4-(4-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-5-일)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-2-메틸-N 4-(1-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (S)-N 4-(4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-일)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-5,11-디옥소-10,11-디하이드로-1H,3H,5H-스피로[벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-2,1'-사이클로프로판]-10-일)숙신아미드;
    (S)-N 4-(4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-일)-2-사이클로프로필-N 1-((S)-5,11-디옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(4-클로로-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-((2-플루오로페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-N 4-(3-((2,6-디메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-N 1-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)숙신아미드;
    (R)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
    (R)-2-메틸-3-(7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
    (R)-3-(7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
    (R)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판아미드;
    (R)-3-(4-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
    (R)-3-(6-플루오로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
    (R)-3-(5-플루오로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-6-플루오로-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)-3-(5-플루오로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸프로판아미드,
    및
    (R)-2-((5-플루오로-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-N-((S)-11-옥소-2,3,10,11-테트라하이드로-1H,5H-벤조[d]피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-10-일)펜탄아미드.
  12. 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 염 또는 입체이성질체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 및 적어도 하나의 다른 약물 물질을 포함하는 조합물.
  14. 대상체에서 Sppl2a 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 약제로서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  16. Sppl2a 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 자가면역 질환 또는 장애이고, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 쇼그렌 질환(Sjoegren's disease), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염(RA), 루프스 신염, 전신 경화증, 다발성 경화증(MS), 자가면역 간염, 포도막염, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 혈소판감소성 자반병, 심근염, 아토피성 피부염, 굿파스쳐 증후군 또는 I형 당뇨병으로부터 선택되는, 방법.
  18. 청구항 14 또는 16에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 급성 및 만성 이식편대 숙주 질환(GvHD)이거나; 고형 기관 또는 세포 집단의 임상/외과적 이식 절차에서 거부반응의 예방을 위한, 방법 또는 화합물.
  19. 청구항 14 또는 16에 있어서, 상기 방법 또는 용도는 림프종의 치료와 관련된 것인, 방법 또는 화합물.
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