BG64692B1 - Противостресови агенти и функционални храни - Google Patents

Противостресови агенти и функционални храни Download PDF

Info

Publication number
BG64692B1
BG64692B1 BG104381A BG10438100A BG64692B1 BG 64692 B1 BG64692 B1 BG 64692B1 BG 104381 A BG104381 A BG 104381A BG 10438100 A BG10438100 A BG 10438100A BG 64692 B1 BG64692 B1 BG 64692B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
stress
group
tripeptide
pro
rats
Prior art date
Application number
BG104381A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104381A (bg
Inventor
Akihiro Masuyama
Toshiaki Takano
Original Assignee
Calpis Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Calpis Co., Ltd. filed Critical Calpis Co., Ltd.
Publication of BG104381A publication Critical patent/BG104381A/bg
Publication of BG64692B1 publication Critical patent/BG64692B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Dairy Products (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до противостресов агент и до функционална храна, която го съдържа. Храната може да бъде приемана многократно и ежедневно, без проблеми за здравето, като облекчава и предотвратява психични и физически симптоми, причинени от стрес. Противостресовият агент съдържа като ефективен компонент трипептид, по-специално IIe-Pro-Pro и/или Val-Pro-Pro и/или негова сол, притежаващ ангиотензинпревръщаща ензимна инхибиторна активност.

Description

(54) ПРОТИВОСТРЕСОВИ АГЕНТИ И ФУНКЦИОНАЛНИ ХРАНИ
Област на техниката
Изобретението се отнася до противостресов агент и функионална храна, притежаващи способността да въздействуват за предотвратяване и намаляване на психически и физически симптоми, причинени от стрес.
Предшестващо състояние на техниката
В съвременното общество, хората преживяват различни видове стрес, причинен от много напреднала и сложна научна технология, или драстично променящи се социални обстоятелства. Особено, в интернационализираното общество, се формира комплекс от човешки взаимоотношения, причиняващи психичен стрес.
Признава се, че психичния стрес има голямо въздействие върху кръвоносната система и имунната система. Обаче, научната концепция и определение на стреса все още не са добре изяснени, така че при средствата за оценяване на стреса все още има много проблеми, съчетани с методологични трудности. Обаче, в изминалите години, публикации за стреса са правени от медицинска гледна точка.
Например, публикувано е, че когато веднъж сме преживяли стрес, ангиотензин II се увеличава, и вътрешнотелесния натрий, дължащ се на реабсорбцията на натрия става в излишък, което причинява увеличаване на кръвното налягане (Osamu Mobara et al., Taicha, 28,2,323,1991 ). Базирани на такива изводи, публикациите се направени за въздействието на еналаприла и алацеприла, които са ангиотензин преобразувани ензимни инхибитори използвани като антихипертензивни вещества, при хипертензия причинена от стрес (The American Journal of Cardiology; 68, 15, 362 ( 1991), Internal Medicine; 32,9,691 (1993). Обаче, счита се, че стресовото страдание не само причинява увеличаване на кръвното налягане, но също въздействува на различни фактори, причиняващи стомашна язва, исхемични заболявания на сърцето, цереброваскуларни заболявания, хипертензия или други подобни. Затова, въпреки че стресът изглежда да е като една от причините за хипертензия, не се вярва, че противостресовият ефект се постига само чрез потискане увеличаването на кръвното налягане.
Като агент за предотвратяване и психично и физическо облекчаване на симптомите, причинени от стрес, са използвани химически синтезирани лекарства, такива като невроплегично лекарство, антипотискащ агент, и сънотворни пилюли. Обаче, тези лекарства създават проблеми като привикване и странично въздействие, така че не е за предпочитане да се използват ежедневно за целта предотвратяване на психични и физични симптоми, причинени от стрес. Следователно, противостресов агент, който може да бъде вземан постоянно и ежедневно без някакви проблеми за безопасност, и който може да облекчи и предотврати психични и физични симптоми, причинени от стрес е желан и трябва да се усъвършенствува. Например, тук са предложени такива като противостресов агент, съдържащ като ефективен компонент L-теанин, съдържащ се в листата на чай (Japanese Laid-open Patent Application No 6-100442), противостресов състав, съдържащ имидазолови съединения такива като ансерин, валенин, n-метилхистидин, или t-метилхистидин (Japanese Laid-open Patent Application N0.9-20660), и противостресова храна, включваща смес на глутатион и антиоксидант (Japanese Laid-open Patent Application No 8-275752). Тук също е публикувано въздействието на аромата за намаляване на стреса (Fragrance Journal: 1991 -11, р 44-49). Обаче, не е публикувано, че трипептид може да притежава способност да въздействува за облекчаване и предотвратяване на психични и физически симптоми, причинени от стрес.
Техническа същност на изобретението
Цел на настоящото изобретение е да осигури противостресов агент и функционална храна, която може да задоволява общественото търсене, както е споменато по-горе, която може да бъде вземана многократно и ежедневно без някакви проблеми за безопасност, и която може да облекчава и предотвратява психични и физични симптоми, причинени от стрес.
Според настоящото изобретение, е осигурен противостресов агент, включващ като активен компонент трипептид и/или негова сол, притежаващ ангиотензин превръщаща ензимна инхбиторна активност.
Според настоящото изобретение, също е осигурен противостресов агент, при който споменатия трипептид е Пе-Рго-Рго и/или Val-Pro-Pro.
Според настоящото изобретение, по-нататък е осигурено използването на трипептида и/или неговата сол за производство на противостресов агент.
Според настоящото изобретение, също е оси2 ствие и включваща споменатия противостресов агент.
Според настоящото изобретение, по-нататък е осигурено използване на трипептида и/или неговата сол за производството на храна притежаваща противостресово въздействие.
Според настоящото изобретение, по-нататък е осигурен метод за получаване на храна притежаваща противостресово въздействие включващ ферментация на среда съдържаща пептид и/или протеин включващ последователността Пе-Рго-Рго и/или Val-Pro-Pro с млечно кисели бактерии при условия за трипептида Пе-Рго-Рго и/или Val-Pro-Pro за да се произведе като последица ферментирала храна.
Според настоящото изобретение, също е осигурен метод за намаляване на стреса включващ орално прилагане на ефективно количество трипептид и/или негова сол притежаващ ангиотензин превръщаща ензимна инхибиторна активност.
Предпочитани случаи на изобретението Противостресовият агент от настоящото изобретение съдържа, като активен компонент, трипептид и/или негова сол притежаващ ангиотензин превръщаща ензимна инхибиторна активност. В настоящото изобретение, “противостресово” въздействие означава активност причиняваща приближаване на условията така, че да се подчинят до условията без стрес, например, активност за да се намали систоличното и диасистоличното кръвно налягане което е увеличено от стрес, и активност за да се инхибира или предотврати намаляване на имунологичната функция причинено от стрес, като намаляване в далака на клетъчния отговор.
Трипептидът за предпочитане може да бъде избран от групата включваща Ile-Pro-Pro, Val-ProPro ( съкратени тук по-долу като IPP и VPP, съответно) и техни смеси които имат ангиотензин превръщаща ензимна инхибиторна активност.
Солта на трипептида може да бъде фармацевтично приемливи соли, такива като неорганични соли като хидрохлорид, сулфат и фосфат, и органични соли такива като цитрат, малеат, фумарат, тартарат и лактат,
Трипептидът може да бъде получен, например, чрез ферментация с микроорганизъм, ензимна хидролиза, или химически синтез.
Ферментацията с микроорганизъм може да бъде осъществена чрез отглеждане на млечно кисели бактерии в среда от хранителен материал съдържаща пепитид и/или протеин включващ амино киселинна последователност съответствуваща на трипептид, такава като последователностите Пе-Рго-Рго и/или Val-Pro-Pro.
За предпочитане, средата е хранителен материал съдържащ пептид и/или протеин включващ амино киселинна последователност съответстваща на трипептидите. Хранителният материал може да бъде мляко, млечен казеин, царевица, царевичен протеин, пшеница, пшеничен протеин, соя, маслена соя, соев протеин. Средата може по-нататък да съдържа други компоненти такива като дрождев екстракт, витамини и минерали, ако е необходимо.
Като млечно кисели бактерии, могат да бъдат използвани млечно кисели бактерии от рода Lactobacillus. Например, могат да бъдат използвани Lactobacillus helveticus, Lactobacillus delbrukii subsp. bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus fermentum или Lactobacillus casei. Subsp. casei. Поспециално могат да бъдат използвани Lactobacillus helveticus АТСС55796, Lactobacillus delbruekii subsp. bulgaricus ATCC11842, Lactobacillus acidophilus ATCC4356, Lactobacillus fermentum ATCC14931 или Lactobacillus casei subsp, casei ATCC393.
Ферментацията може да бъде осъществена чрез термично стерилизиране на средата, охлаждане на средата до желаната температура на отглеждане, и след това инокулиране на средата с предварително отгледани стартиращи млечно кисели бактерии. Количеството за инокулиране на стартиращите млечнокисели бактерии за предпочитане е 105 до 10’ клетки от млечно кисели бактерии на 1 g среда. Температурата на отглеждане маже да бъде 20 до 50 °C, за предпочитане 30 до 45 °C. Времето за отглеждане може да бъде 3 до 48 h, за предпочитане 6 до 24 h. Отглеждането може да бъде завършено когато броя на клетките на млечно киселите бактерии достигне 108 клетки/g или повече и киселиността на млечната киселина достигне 1 или повече. Получаващата се отгледана среда обикновено съдържа 0.1 до 100 pg/ g IPP и/или VPP, въпреки че това зависи от материала и състава на средата.
Отгледаната среда сама за себе си съдържаща жизнени млечно кисели бактерии може да бъде използвана като противостресов агент в настоящото изобретение. Алтернативно, отгледаната среда може да бъде използвана след термично стерилизиране, например до 80°С. По-нататък, отгледаната среда може да бъде използвана след като бъде разпратена посредством сушене чрез сублимация, пулверизационно сушене или сушене в барабанна сушилня.
Отгледаната среда може да бъде концентрирана за да се пречисти трипептидът преди използване като противостресов агент в настоящото изобре3 тение. Концентрирането и пречистването могат да бъдат осъществени чрез подлагане на отгледаната среда на центрофугиране и вземане на супернатантата на центрофугираната течност. Супернатантата може по-нататък да бъде подложена на електродиализа, йонообменно обработване със смола, диализа с мембрана от кухи влакна, обработване чрез реверсивна осмоза, хидрофобна колонна хроматография, или техни комбинации, за да се получи по-нататък концентриран и пречистен трипептид.
Ензимната хидролиза за получаване на трипептида може да включва обработване на хранителен материал съдържащ пептид и/или протеин включващ амино киселинна последователност съответстваща на трипептида такива като Пе-Рго-Рго, Val-Pro-Pro, последователно с протеиназа и карбоксипептидаза. Протеиназата може да бъде протеиназа произведена от микроорганизми, от растения, или от животни, и може да бъде получена посредством публично известен метод.
Карбоксипептидазата може да бъде карбоксипептидаза произведена от микроорганизми, от растения, или от животни, и може да бъде получена посредством публично известен метод.
Химическата синтеза за получаване на трипептида може да включва публично известна органична синтеза. Например, трипептидът може да бъде получен чрез приготвяне на амино киселини, които са компоненти на обективния трипептид, защита на аминогрупата на всяка амино киселина с флуоренилметоксикарбонилна група, последователно взаимодействие на защитените амино киселини с флуоренилметоксикарбонилна група в съответствие с амино киселинната последователност на обективния трипептид посредством всеки общоприет метод, за да се получи трипептид свързан към смолата, и след това отделяне на смолата посредством всеки общоприет метод и пречистване на трипептида.
Съдържанието на трипептида в противостресовия агент от настоящото изобретение не е специално ограничено като това дава възможност ефективното количество на трипептида да бъде дискутирано по-късно. Съдържанието на трипептида обикновенно може да бъде 0.001 до 1 % тегловен от агента.
Противостресовият агент от настоящото изобретение може да съдържа в допълнение към трипептида и/или неговата сол, други добавки такива както захари, протеини, липиди, витамини, минерали, ароматизиращи вещества и оцветяващи вещества.
Противостресовият агент от настоящото изобретение може да бъде прилаган спрямо хора или животни. Прилагането може да бъде осъществено орално или интравенозно, като оралното прилагане е за предпочитане.
Ефективно количество за приложение на противостресовия агент от настоящото изобретение обикновенно може да бъде, например, в обхвата от 0.1 до 40 mg/kg телесно тегло при еднодневни срокове за трипептида предназначен за орално приложение, по такъв начин че да се постигне ефектът от настоящото изобретение такъв като облекчаване и предотвратяване на стреса при човека. Обаче противостресовия агент може да бъде прилаган в количество много по-голямо от този обхват.
Когато противостресовият агент от настоящото изобретение се прилага спрямо даден обект, промените на различните физиологични показатели в отговор на стреса, такива като повишаване на кръвното налягане, намаляване на имунологичните функции, стават по-малко отколкото тези в случай при който настоящият агент не се прилага, и се приближават до тези на случай който не е натоварен със стрес.
Функционалната храна от настоящото изобретение съдържа противостресовия агент. Привлекателното е, че тази функционална храна предотвратява или облекчава стреса.
Съдържанието на противостресовия агент във функционалната храна от настоящото изобретение не е специално ограничено докато е в обхвата, който дава възможност на трипептида и/или неговата сол във функционалната храна да постига противостресовия ефект. Функционалната храна може обикновено да съдържа противостресовия агент в тазова количество, което да направи съдържанието на трипептида и/или неговата сол във функционалната храна да бъде 0.001 до 0.1 % тегловни.
Чрез вземане на функционалната храна от настоящото изобретение, при условия, в количество вариращо от 0.1 до 40 kg трипептид на телесно тегло на ден, могат да бъдат получени предпочитани ефекти от настоящото изобретение. Обаче, функционалната храна може да бъде вземана в количество превишаващо тази граница.
Функционалната храна от настоящото изобретение може да включва кисело мляко, мляко съдържащо подкислени питиета, сирене, обработени храни и напитки съдържащи ферментирало кисело мляко или здравословни храни, и може да бъде под формата на твърдо вещество като прахове, гранули и таблетки, или флуид като паста, гел и течност.
Трипептидът; ефективният компонент на противостресовия агент и функционалната храна от настоящото изобретение може да бъде получен чрез фер4 ментация на хранителен материал с млечно кисели бактерии, и по такъв начин е достатъчно невредим.
Тъй като противостресовия агент и функционалната храна от изобретението съдържат трипептид, те са достатъчно невредими, и многократно и ежедневно поглъщане може да облекчи и предотврати психични и физически симптоми, причинени от различни видове стрес.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение ще бъде обяснено по-подробно чрез споменаване на примерите, но настоящото изобретение не се ограничава от тях.
Пример 1.
g от обезмаслено мляко на прах се разтварят в 100 g вода. Полученият разтвор се стерилизира при 115°С в продължение на 20 min, охлажда се до стайна температура, инокулирас 1 платинова примка от Lactobaciluss helveticus АТСС-8205, и се отглежда при 37 °C в продължение на 24 h, за да се получи първична подкваса (5 х 108 клетки /ml pH 3.5). След това, 2 kg обезмаслено мляко (съдържащо 9 % тегловни твърди вещества) стерилизирано чрез загряване до 90 °C се инокулира с 80 g първична подкваса, и се отглежда при 37°С в продължение на 24 h, за да се получи вторична подкваса. След това, 4.5 kg обезмаслено мляко на прах се разтваря в 501 kg вода. Полученият разтвор се стерилизира чрез загряване до 90 °C, охлажда се до стайна температура, инокулира се с 2 kg вторична подкваса, и се отглежда при 37 °C в прод ължение на 24 h, за да се получат 56 kg ферментирало мляко. Съдържанието на IPP и VPP в така полученото ферментирало кисело мляко е съответно 5.4 mg и 9.5 mg на литър.
Пример 2.
kg от ферментиралото мляко получено в пример 1 се довежда до pH 7.3 с 10 N воден разтвор на натриев хидроксид, смесва се с един литър йонообменна смола (търговско наименование “Amberlite XAD-2” произведена от ORGANO CRP.), и по-нататък с се смесва с дестилирана вода така че общото тегло на получената смес да е 20 kg. Сместа се разбърква с подкваса в продължение на 90 min, и се филтрува с вакуумно приспособление за филтруване за да се отдели смолата. Смолата върху филтъра се промива с 20 kg дестилирана вода, и след това промитата смола се събира. Събраната смола се смесва с 0.8 kg метанол, и се разбърква в продължение на 30 min с подкваса. Получената смес се филтрува през найлонова вата (200 mesh) и след това през твърд хартиен филтър под вакуум. Полученият филт рат се концентрира при понижено налягане при 55°С с изпарител, за да се получат 200 g концентрирана течност. Течността се смесва с 250 ml йонообменна смола с търговско наименование “Abberlite IRA-400 (ОН тип)”, произведена от ORGANO CORP.), разбърква се в продължение на 10 min, и се филтрува през филтърна хартия под вакуум, филтратът се довежда до pH 7 с 1N разтвор на солна киселина, и се суши чрез сублимация. Така пречистения и изсушен продукт се разтваря равномерно в 5 ml дестилирана вода, включва се в колона (търговско наименование “Sephadex G-25” произведена от PHARMACIA CO.), и се елуира с дестилирана вода, за да се събере трипептидна фракция. Фракцията се суши чрез сублимация за да се получат 50 прах от пречистената трипептидна фракция. 50 mg от праха на пречистената трипептидна фракция съдържа 0.6 mg IPP и 1.0 mg VPP.
Пример 3.
IPP и VPP се синтезират по следната органична химична синтеза. Синтезата се осъществява в съответствие с твърдо фазен метод при който се използва автоматична апаратура за пептидна синтеза (тип PSSM-8) произведена от SNIMADZU CO. Като твърдо фазен носител задължително се използва 20 pmol полистиролова смола на бензилоксибензилов алкохол, вид при който пролина притежава амино група защитена с флуоренилметоксикарбонилна група (спомената по-долу като Fmoc). В съответствие с амино киселинната последователност, Fmoc-Ile, Fmoc-Pro и Fmoc-Val, всяка притежаваща амино група защитена с Fmoc групата, последователно реагират с по 100 μχηοΐ всяка по общоприет метод, за да се получи пептидно-свързана смола. Пептидно-свързаната смола се суспендира в 1 ml от реакционна течност (съдържаща 1 % тегловен етандитиол, 5 % тегловни анизол и 94 % тетовни трифлуорооцетна киселина) и реагира в продължение на 2 h при стайна температура за да се отделят пептидите от смолата и да се отстрани защитната група на страничната верига от пептидите. Реакционната смес се филтрува през стъклен филтър, смесва се с 10 ml безводен етер за да се утаи пречистения пептид, и се центрофугира при 3000 оборота в продължение на 5 min за да се отдели утайката. Утайката се промива с безводен етер няколко пъти, и се изсушава чрез продухване с азотен газ. Така получената всичка суровина от синтезирани пептиди се разтваря в 2 ml 0.1N воден разтвор на солна киселина, и след това се пречиства чрез HPLC върху обратната фаза на колона на С|8 в съответствие със следните условия:
Помпа: тип L6200 усъвършенствана помпа (HITACHI, LTD.)
Детектор: тип L4000 UV детектор (HITACHI, LTD.) за детектиране на UV абсорбция при 215 nm
Колона: MICROBONSPHERE 5 рС|8 (произведена от WATER INC.) Елуент: течност А; 0.1 % тегловни воден разтвор на TFA течност В; ацетонитрил съдържащ 0.1 % тегловен TFA (В/А+В)х100(%): 0-» 40% (60 min) Скорост на потока: 1 ml/min.
Елуатната фракция при максималната абсорбция се събира и изсушава чрез сублимация за да се получат обективните синтезирани пептиди, т.е., 2.1 g от IPP и 0.9 mg от VPP. Пречистените пептиди се анализират от техния N-терминус с напълно автоматизиран анализатор на протеинова първична структура (тип серия PPSQ-10 произведен от SNIMADZU CO.), и с анализатор за аминокиселини (тип серия 800, произведен от NIHON BUNK.OU KOUGYO СО.).Като резултат; тези пептиди са открити за да бъдат конструирани.
Пример 4.
мъжки плъхове Wister (телесно тегло около 300 g) предварително се хранят в продължение на една седмица. По време на периода на предварителното хранене и експерименталния период, плъховете се хранят ограничено с търговска храна (търговско наименование “СЕ-2” произведена от NIHON CREA CO.), и се оставят да консумират вода ad libitum.
След предварителния период на хранене, плъховете се разделят на три групи (по осем плъха във всяка), именно, (1) групата неизложена на стрес и получаваща физиологичен разтвор, (2) групата изложена на стрес и получаваща физиологичен разтвор, и (3) групата изложена на стрес и получаваща VPP и IPP. Животните от групи (2) и (3) са изложени на стрес в продължение на 9 дни чрез поставянето им в студена стая (4°С) в продължение на 4 h еже-дневно.
На 10-я ден, плъховете от групите (1) и (2) получават 1 ml физиологичен разтвор, а всеки от плъховете от група (3) получава 1 ml физиологичен разтвор съд ържащ 3 mg/kg телесно тегло IPP и VPP синтезирани в пример 3, чрез принудително въвеждане в стомаха със сонда през устата. След въвеждането, плъховете от групи (2) и (3) се подлагат на стрес от студ в продължение на 4 h. Два h след завършване на стреса с който са натоварени, се измерва кръвното налягане на плъховете от всяка група по метода “ tailcuff”’ като се използва не затоплен, не инвазивен сфигмоманометьр за плъхове (тип РЕ-300, произведен от CSI CO.). Резултатите са показани в таблица 1.
Резултатите за кръвното налягане са показани в таблица 1. Както е показано в таблица 1, както систоличното така и диастоличното кръвни налягания са по-високи в група (2) която е изложена на стрес, както в група (1) която не е изложена на стрес. В противоположност, както систоличното така и диастоличното кръвни налягания на плъховете от група (3), които получиха VPP и IPP са по-ниски от тези на плъховете от група (2) които получиха физиологичен разтвор, и се приближават до тези на плъховете от група (1) които не бяха изложени на стрес.
Таблица 1
експериментални групи систолично кръвно диастолично кръвно
налягане (mmHg) налягане (mmHg)
(1)без стрес, даден
физиологичен разтвор 121 97
(2)стресирана, даден
физиологичен разтвор 136· 107
(3)стресирана, дадени
VPP и IPP 129 101
* значително различно от група (1) със значимо ниво 5 %
Промените на кръвното налягане преди и след студения стрес са показани на таблица 2. Както е показано в таблица 2, систоличното и диастоличното кръвни налягания се увеличават значително в група 50 (2) която е изложена на стрес, в сравнение с група (1) която не е изложена на стрес. Увеличаването както на систоличното така и на диастоличното кръвни налягания се потиска в група (3) която получи IPP и VPP, в сравнение с група (2) която получи физиологичен разтвор. Особено, потискането на увеличаването на систоличното кръвно налягане е значително. От тези резултати, се потвърждава, че прилагането на IPP и VPP води до потискане на увеличаването на кръвното налягане предизвикано от стрес.
Таблица 2
експериментални групи систолично кръвно диастолично кръвно
налягане (AmmHg) налягане (AmmHg)
(1)без стрес, даден
физиологичен разтвор -2.2 -2.5
(2)стресирана, даден
физиологичен разтвор 11.2· 6.1·
(З)стресирана, дадени
VPP и IPP 3.7# -0.6
* значително различно от група (1) със значимо ниво 5 % # значително различно от група (2) със значимо ниво 5 %
Пример 5.
мъжки плъхове Wister (телесно тегло около 300 g) предварително се хранят в продължение на една седмица. По време на периода на предварителното хранене и експерименталния период, плъховете се хранят ограничено с търговска храна (търговско наименование “СЕ-2” произведена от NIHON CREA CO. ), и се оставят да консумират вода ad libitum.
След предварителния период на хранене, плъховете се разделят на три групи (по осем плъха във всяка), именно, (1) на групата се дава физиологичен разтвор, (2) на групата се дава VPP, и (3) на групата се дава IPP. Плъховете от групи ( 1) до (3) се излагат на стрес в продължение на 9 дни чрез, както в пример 4, поставянето им в студена стая (4 °C) в продължение на 4 h ежедневно.
На 10-я ден, плъховете от група (1) получават 1 ml физиологичен разтвор, а плъховете от групите (2) и (3) получават 1 ml физиологичен разтвор съдържащ 3 mg/kg телесно тегло IPP или 3 mg/kg телесно тегло VPP, съответно, синтезирани в пример 3, чрез принудително въвеждане в стомаха със сонда през устата. След въвеждането, плъховете от групите (1) до (3) се подлагат на стрес от студ в продължение на 4 h, и кръвното налягане си измерва както в пример 4. Резултатите са показани в таблица 3.
Резултатите от кръвното налягане са показани в таблица 3. Както е показано в таблица 3, както систоличното, така и диастоличното кръвни налягания са значително по-ниски в групи (2) и (3), които получиха трипептиди в сравнение с група (1) която получи физиологичен разтвор. Вижда се, че прилагането на трипептидите води до потискане увеличаването на кръвното налягане предизвикано от стрес.
Таблица 3
експериментални групи систолично кръвно налягане (mmHg) диастолично кръвно налягане (mmHg)
(1)физиологичен разтвор 138 110
(2)прилагане на VPP 131· 101*
(З)прилагане на IPP 130· 102·
•значително различно от група (1) със значимо ниво 5%.
Пример 6. Изпитанието се осъществява по същия начин както в пример 5 с изключение на това, че плъховете от групата (1) получават 2 ml физиологичен разтвор, а плъховете от група (2) получават 5 ml/kg телесно тегло ферментирало мляко получено в пример 1, а плъховете от група (3) получават 2 ml физиологичен разтвор съдържащ 150 mg/kg пречистената трипептидна фракция на прах получена в пример 2, съответно. След прилагане на пробите и излагане на стрес, се измерва кръвното налягане на всеки плъх.
Резултатите от кръвното налягане са показани в таблица 4. Както е показано в таблица 4, сравнението на група (2) която е получила ферментирало мляко и група (3) която е получила пречистената трипептидна фракция на прах с група (1) която е получила физиологичен разтвор, показва че както систоличното така и диастоличното кръвни наля64692 галия са по-ниски в групи (2) и (3) отколкото в група (1). Вижда се, че прилагането на ферментиралото мляко и пречистената трипептидна фракция води до потискане увеличаването на кръвното налягане предизвикано от стрес.
Таблица 4
експериментални групи систолично кръвно налягане (mmHg) диастолично кръвно налягане (mmHg)
(1)физиологичен разтвор 135 106
(2)ферментирало мляко 132 99*
(З)пречистена
трипептидна фракция 128* 101*
* значително различно от група (1) със значимо ниво от 5 %.
Пример 7.
мъжки плъхове Wister (телесно тегло около 300 g) предварително се хранят в продължение на една седмица. По време на периода на предварителното хранене, плъховете се хранят ограничено с търговска храна (търговско наименование “СЕ-2” произведена от NIHON CREA CO.), и се оставят да консумират вода ad libitum.
След периода на предварителното хранене, плъховете се разделят в три групи (по осем във всяка), именно, (1) групата не изложена на стрес и взела физиологичен разтвор, (2) групата изложена на стрес и взела физиологичен разтвор, и (3) групата изложена на стрес и взела VPP и IPP. Животните от групи (2) и (3) се излагат на ограничен стрес чрез потапяне във вода в продължение на 6 h дневно последователно 5 дни чрез поставяне на животните в клетка от тел за ограничаване и излагането им във водна баня при 25 °C с главите им над повърхността на водата за да дишат. Когато са натоварени със стресовия период, животните се оставят да консумират търговска храна (търговско наименование “СЕ-2” произведена от NIHON CREA CO.), и вода ad libitum.
На плъховете се дават проби последователно през 5-те дни от стреса. Като пробите, 1 ml физиологичен разтвор се дава на групите (1) и (2), а 1 ml физиологичен разтвор съдържащ 3 mg/kg телесно тегло от всеки от IPP и VPP синтезирани в пример 3 на група (3), чрез принудително прилагане в стомаха посредством сонда през устата.
От втория ден до третия ден от натоварването със стрес, се събира урина като се използва метаболична клетка, и се анализира посредством HPLC за да се измерят нивата на катехоламина и индоламина. При анализа се използват кварцова реверсивно фазова колона (търговско наименование “Catecholpack”) произведена от NIHON BUNKOU
KOUGYO CO. и елекгрохимичен детектор (търговско наименование “Coulochem”) произведен от Esa CO.
След като излагането на стрес завърши в последния ден от натоварването със стрес, плъховете се убиват чрез обезглавяване за да се събере кръв и се вземат тимуса и далака. Амино киселинния състав на серума се измерва посредством амино киселинен анализатор (тип серия 800, произведен от NIHON BUNKOU KOUGYO CO), за да се изчисли съотношението на Fischer (молно съотношение на амино киселина с разклонена верига / ароматна амино кислина). Теглото на тимуса и лоста се измерват. От далака се получават клетки и се измерват за продуктивност на интерлевкин 2 и митогенна реактивоспособност в съответствие със следната процедура.
(Получаване на клетки от далак)
Далакът се смила фино в хомогенизатор, подлага се на хипотонична обработка за да се отдели хемоцита, промива се с МЕМ съдържащ 2 % ембрионален телешки серум (FCS), и се суспендира в среда RPM 1640 съдържаща 10 % FCS, за да се получи суспензия от свободни клетки съдържаща 1х107 клетки.
(Измерване продуктивността на интерлевкин-2)
Приготвя се среда RPM 1640 съдържаща 2.5 х 106 клетки от далак получени по-горе, 5 pg/ml конканавалин А (СопА) и 10 % FCS, и се отглежда в продължение на 24 h.
Количеството на интерлевкин 2 в супернатантата на отгледаната среда се измерва посредством биоанализ използвайки като индекс на пролиферация реактивен клетъчен щам на интерлевкин 2.
(Митогенна реактивоспособност)
Приготвя се средаRPM 1640съдьржаща5 pg'ml както от СопА така и от pokeweed митоген (PWM) като митоген, 5 χ 106 клетки от далак получени погоре и 10 % FCS, и се отглежда в продължение на 24 h. Измерва се броя на клетките след 24 h чрез абсорбция като се използва поглъщане на МТТ (3- (4,58 диметилтиазолил-2-ил )-2,5-дифенилтетразолов бромид) като индекс, и се представят като съотношение със зачитане на броя на клетките без митоген.
Количеството на норадреналина и допамина отделено в урината от втория ден до третия ден на стресовото натоварване е показано в таблица 5. Както е показано в таблица 5, отделянето на норадреналин и допамин в урината е значително по-мал ко в група (2) която беше изложена на стрес отколкото в група (1) която не беше изложена на стрес. В група (3) която получи трипептидите, намаляване на отделянето на норадреналин и допамин клони 5 към потискане, сравнено с група (2) която получи физиологичен разтвор. Вижда се, че IPP и VPP имат потискащ ефект при стрес предизвикващ намаляване отделяне на норадреналин и допамин в урината.
Таблица 5
експериментални групи норадреналин (mg/ден) допамин (mg/ден)
(1)без стрес, Взела физиологичен
разтвор 0.296 0.466
(2)стресирана, Взела физиологичен
разтвор 0.168· 0.287·
(3)стресирана, взела VPP и IPP 0.231·# 0.396·#
•значително различно от група (1) със значимо ниво от 5% # значително различно от група (2) със значимо ниво от 10 %
Съотношението на Fischer на серумните аминокиселини след убиване е показано в таблица 6. Както е показано в таблица 6, съотношението на
Fischer е значително по-ниско при група (2) която беше изложена на стрес отколкото в група (1) която не беше изложена на стрес. От друга страна, съотношението на Fischer е значително по-високо при група (3) която получи трипептида отколкото при група (2) която получи физиологичен разтвор.
Таблица 6
експериментални групи съотношение на Fischer
(1)без стрес, взела физиологичен
разтвор 3.34
(2)стресирана, взела физиологичен
разтвор 2.97*
(3)стресирана, взела VPP и IPP 3.27#
* значително различно от група (1) със значимо ниво от 5% #значително различно от група (2) със значимо ниво от 5 %
Теглото на тимуса и далака след убиване е показано на таблица 7. Теглото на тимуса и далака намалява повече в група (2) която е изложена на стрес отколкото в група (1) която не е изложена на стрес. Теглото на тимуса и далака клони към слабо увеличаване в група (3) която получава трипептидите, отколкото в група (2) която получава физиологичен разтвор.
Таблица Ί
експериментални групи тегло на тимуса («ng) тегло на далака («ng)
(1)без стрес, Взела физиологичен
разтвор 433 769
(2)стресирана, взела физиологичен
разтвор 202* 453*
(З)стресирана, взела VPP и ΙΡΡ 226* 495*
♦значително различно от група (1) със значимо ниво от 5%
Митогенната реактивност на клетките от далака е показана в таблица 8, а продуктивността на интерлевкин 2 на клетките от далака е показана в таблица 9. Намаляване на митогенната реактивност и тенденцията към намаляване продуктивността на интралевкин се виждат в група (2) която е изложена на стрес, в сравнение с група (1), която не е изложена на стрес. От друга страна, увеличаване на митогенната реактивност и тенденция към увеличаване на продуктивността на интерлевкин 2 се виждат в група (3) която получава трипептидите, в сравнение с група (2) която получава физиологичен разтвор.
Таблица 8
експериментални групи Мшпогенна реактивност
СопА PWM
(1)без стрес, взела физиологичен
разтвор 1.91 1.45
(2)стресирана, взела физиологичен
разтвор 1.56* 1.26*
(3)стресирана, взела VPP и IPP 1.80# 1.37#
* значително различно от група (1) със значимо ниво от 5% #значително различно от група (2) със значимо ниво от 5 %
Таблица 9
експериментални групи Производителност на интерлевкин 2 (unit/ml)
(1)без стрес, взела физиологичен
разтвор 6094
(2)стресирана, взела физиологичен
разтвор 4431
(З)стресирана, взела VPP и IPP 7086#
#значително различно от група (2) със значимо ниво от 10 %.
От тези резултати се вижда, че прилагането на IPP и VPP може да потиска намаляване на имунологична функция причинено от стрес, такава като баланса на аминокиселина в кръвта (съотношение на Fischer), атрофия на тимуса и далака, и нама- 5 ляване на реактивността на клетките на далака.

Claims (2)

  1. Патентни претенции
    1. Използване на трипептид и/или негова сол при производството на лекарство за лечение на стрес, като споменатият трипептид е Пе-Рго-Рго и/ или Val-Pro-Pro.
  2. 2. Използване на трипептид и/или негова сол при производството на храна за лечение на стрес, където споменатият трипептид е Пе-Рго-Рго и/или Val-Pro-Pro.
BG104381A 1997-09-26 2000-04-26 Противостресови агенти и функционални храни BG64692B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26242297A JP4727770B2 (ja) 1997-09-26 1997-09-26 尿中カテコールアミン低下、尿中ノルアドレナリン低下、尿中ドーパミン低下及びＦｉｓｃｈｅｒ比低下の少なくとも１つの軽減剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104381A BG104381A (bg) 2001-02-28
BG64692B1 true BG64692B1 (bg) 2005-12-30

Family

ID=17375571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104381A BG64692B1 (bg) 1997-09-26 2000-04-26 Противостресови агенти и функционални храни

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6410685B1 (bg)
EP (1) EP1018341B1 (bg)
JP (1) JP4727770B2 (bg)
KR (2) KR100383492B1 (bg)
CN (1) CN1198641C (bg)
AT (1) ATE264687T1 (bg)
AU (1) AU728565B2 (bg)
BG (1) BG64692B1 (bg)
BR (1) BR9813222A (bg)
CA (1) CA2303810C (bg)
CZ (1) CZ298848B6 (bg)
DE (1) DE69823369T2 (bg)
DK (1) DK1018341T3 (bg)
ES (1) ES2219868T3 (bg)
HU (1) HUP0004617A3 (bg)
ID (1) ID25635A (bg)
IN (1) IN190794B (bg)
PL (1) PL192873B1 (bg)
PT (1) PT1018341E (bg)
SK (1) SK285148B6 (bg)
TR (1) TR200000863T2 (bg)
TW (1) TWI231213B (bg)
WO (1) WO1999016461A1 (bg)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ334627A (en) * 1999-03-12 2002-07-26 Horticulture & Food Res Inst A therapeutic composition containing a therapeutic agent such as an anthelmintic and an antistress agent such as metyrapone or a nitric oxide promoter for increasing efficacy of therapeutic agents and animal growth
FR2793257B1 (fr) 1999-05-06 2001-07-27 Gervais Danone Sa Bacteries lactiques a proprietes anxiolytiques, et leurs utilisations
FI113741B (fi) * 1999-11-01 2004-06-15 Valio Oy Menetelmä verenpainetta alentavia peptidejä sisältävän tuotteen valmistamiseksi
JP4633876B2 (ja) 1999-11-11 2011-02-16 カルピス株式会社 トリペプチドの製造方法
US8178150B2 (en) 2000-02-22 2012-05-15 Suzanne Jaffe Stillman Water containing soluble fiber
US7892586B2 (en) 2001-02-22 2011-02-22 Suzanne Jaffe Stillman Water containing soluble fiber
DE10105040A1 (de) * 2001-02-05 2002-08-14 Tell Pharm Ag Hergiswil Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems
DE10105038B4 (de) 2001-02-05 2005-07-07 Neurotell Ag Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems
DE10105041A1 (de) * 2001-02-05 2002-08-14 Tell Pharm Ag Hergiswil Tripeptide und Tripeptid-Derivate für die Behandlung neurodegenerativer Krankheiten
EP1509609B1 (en) 2002-06-04 2015-04-22 DSM IP Assets B.V. Protein hydrolysate rich in tripeptides
US20050222263A1 (en) * 2002-09-18 2005-10-06 Ajinomoto Co., Inc. Compositions against stress-related diseases and methods for treating stress-related diseases
JPWO2004026296A1 (ja) * 2002-09-18 2006-01-12 味の素株式会社 抗ストレス性疾患組成物
TWI328457B (en) * 2003-03-18 2010-08-11 Suntory Holdings Ltd Angiotensin-converting enzyme inhibitory peptides
CA2523410A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Unilever Plc Hydrolysed casein product comprising tripeptides ipp and/or vpp
WO2005096847A1 (en) * 2004-03-19 2005-10-20 Campina Nederland Holding B.V. Method of preparing a food ingredient and food product having angiotensin-i-converting enzyme inhibiting properties and products thus obtained
CA2569926A1 (en) * 2004-07-12 2006-01-19 Dsm Ip Assets B.V. Blood pressure lowering protein hydrolysates
WO2006089921A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Dsm Ip Assets B.V. Blood pressure lowering peptides from glycomacropeptide
WO2007013426A1 (ja) * 2005-07-26 2007-02-01 Calpis Co., Ltd. 発酵乳の製造方法及び発酵乳飲食品
US20100166859A1 (en) * 2006-01-16 2010-07-01 Luppo Edens Novel nutraceutical compositions and use thereof
EP2040732A4 (en) * 2006-05-15 2009-08-19 Valio Ltd NEW USE OF THERAPEUTICALLY USEFUL PEPTIDES
JP5394628B2 (ja) * 2007-02-09 2014-01-22 クロスフィールドバイオ株式会社 新規なラクトバチルス属微生物および乳酸菌製剤
JP2011504464A (ja) * 2007-11-14 2011-02-10 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 新規血圧降下組成物
JP5618395B2 (ja) * 2009-08-13 2014-11-05 カルピス株式会社 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法
JP2011136932A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Calpis Co Ltd 脳機能改善用組成物および脳機能を改善する方法
JP2010183918A (ja) * 2010-06-01 2010-08-26 Calpis Co Ltd トリペプチドの製造方法
CN102399261B (zh) * 2010-09-07 2014-06-25 任发政 具有血管紧张素转化酶c-端选择性抑制活性的三肽及其应用和组合物
JP2011102331A (ja) * 2011-02-17 2011-05-26 Calpis Co Ltd 尿中ドーパミン低下の予防及び軽減剤
JP5892687B2 (ja) 2011-07-07 2016-03-23 高砂香料工業株式会社 風味改善ペプチド
CN103204909B (zh) * 2013-04-17 2014-09-03 苏州凯祥生物科技有限公司 一种抗高血压活性肽vppipp
JP5853326B2 (ja) * 2013-12-24 2016-02-09 カルピス株式会社 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法
JP2014208702A (ja) * 2014-07-31 2014-11-06 カルピス株式会社 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法
CN104725485B (zh) * 2014-11-19 2018-01-16 扬州大学 一种重组活性肽及其同步制备方法
WO2017057319A1 (ja) * 2015-09-30 2017-04-06 株式会社明治 乳酸菌スターターの調製方法及び発酵乳の製造方法
CN111909978B (zh) * 2020-07-10 2021-06-22 青岛农业大学 一种利用发酵法从玉米蛋白粉中定向制备富含lpp水解物的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06100442A (ja) * 1992-09-17 1994-04-12 Suntory Ltd 抗ストレス剤
JPH08275752A (ja) * 1995-04-07 1996-10-22 Riken Vitamin Co Ltd ストレス改善食品
JPH0920660A (ja) * 1995-07-04 1997-01-21 Suntory Ltd 抗ストレス組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5189064A (en) * 1985-07-22 1993-02-23 Matrix Technologies, Inc. Treatment of cocaine addiction
GB2227658A (en) * 1989-02-03 1990-08-08 Cellana Thyrotropin releasing hormone (trh) composition for enhancing immune function
IE70080B1 (en) * 1989-02-16 1996-10-30 Sankyo Co Peptides having renin inhibitory activity their preparation and use
US5593967A (en) * 1990-08-31 1997-01-14 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use
US5264419A (en) * 1990-08-31 1993-11-23 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted TRP derivatives
US5639729A (en) * 1993-08-26 1997-06-17 Immunobiology Research Institute, Inc. Tripeptides useful in immune and CNS therapy
US5604198A (en) * 1994-05-12 1997-02-18 Poduslo; Joseph F. Method to enhance permeability of the blood/brain blood/nerve barriers to therapeutic agents
JP4065038B2 (ja) * 1996-08-07 2008-03-19 カルピス株式会社 計算作業負荷ストレス緩和剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06100442A (ja) * 1992-09-17 1994-04-12 Suntory Ltd 抗ストレス剤
JPH08275752A (ja) * 1995-04-07 1996-10-22 Riken Vitamin Co Ltd ストレス改善食品
JPH0920660A (ja) * 1995-07-04 1997-01-21 Suntory Ltd 抗ストレス組成物

Also Published As

Publication number Publication date
KR100383492B1 (ko) 2003-05-12
EP1018341B1 (en) 2004-04-21
ATE264687T1 (de) 2004-05-15
AU5780198A (en) 1999-04-23
KR20030005137A (ko) 2003-01-15
CA2303810A1 (en) 1999-04-08
WO1999016461A1 (fr) 1999-04-08
EP1018341A4 (en) 2002-08-28
ID25635A (id) 2000-10-19
HUP0004617A2 (hu) 2001-05-28
CZ20001083A3 (cs) 2001-01-17
DE69823369T2 (de) 2005-05-04
DE69823369D1 (de) 2004-05-27
CA2303810C (en) 2007-03-27
SK4362000A3 (en) 2001-03-12
EP1018341A1 (en) 2000-07-12
IN190794B (bg) 2003-08-23
KR100379819B1 (ko) 2003-04-14
BG104381A (bg) 2001-02-28
AU728565B2 (en) 2001-01-11
ES2219868T3 (es) 2004-12-01
TWI231213B (en) 2005-04-21
SK285148B6 (sk) 2006-07-07
PL192873B1 (pl) 2006-12-29
PT1018341E (pt) 2004-08-31
JP4727770B2 (ja) 2011-07-20
CN1279614A (zh) 2001-01-10
TR200000863T2 (tr) 2000-11-21
JPH11100328A (ja) 1999-04-13
BR9813222A (pt) 2000-08-29
CZ298848B6 (cs) 2008-02-27
DK1018341T3 (da) 2004-07-26
US6410685B1 (en) 2002-06-25
CN1198641C (zh) 2005-04-27
PL339348A1 (en) 2000-12-18
HUP0004617A3 (en) 2001-11-28
KR20010024277A (ko) 2001-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64692B1 (bg) Противостресови агенти и функционални храни
EP1661909B1 (en) Biologically non-degradable peptide, angiotensin converting enzyme inhibitor, drug and functional food
Takano Anti-hypertensive activity of fermented dairy products containing biogenic peptides
US5854029A (en) Method for preparing antihypertensive agent
JPH08283173A (ja) 血圧降下剤及びその製造法
KR101010913B1 (ko) 항고혈압활성 락토바실러스 플란타룸 및 이를 포함하는 발효물
ES2277468B1 (es) Peptidos bioactivos y derivados, procedimiento de produccion, cepas de enterococcus faecalis productoras de dichos peptidos bioactivos y sus aplicaciones.
MXPA00002839A (en) Antistress agents and functional foods
JP4718534B2 (ja) Ｆｉｓｃｈｅｒ比低下抑制剤
US20230180778A1 (en) Milk fermentation process
JP2011102331A (ja) 尿中ドーパミン低下の予防及び軽減剤