JP5456100B2 - アンジオテンシン変換酵素阻害ジペプチド - Google Patents
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従って、このACEの酵素活性を抑制することにより血圧の上昇を抑制することが可能となる。このACE阻害活性物質として開発されたプロリン誘導体であるカプトプリル(D−2−メチル−3−メルカプトプロパノイル−L−プロリン)やエナラプリル等は高血圧症の治療に広く用いられている。しかし、製薬の場合は、服用により副作用である空咳が認められ、QOLの面から問題があるのも事実である。また、休薬するとリバウンドすることも知られている。
微生物あるいは種々の食品中にもACE阻害物質が見出され、降圧剤としての実用化が検討されている(非特許文献1)。
そしてACE阻害活性を有するペプチドの製造法についても、幾つかの報告が為されている(特許文献9、10、11、12、13、14、15)。
しかし、上記の報告のペプチドの多くのものは、それの構成アミノ酸数が5以上のものである(特許文献1、2、3、4、5、8)。これらアミノ酸残基数の多いペプチドは摂取後にペプシン、トリプシン、キモトリプシン等の消化酵素により分解され易く、それらのACE阻害活性が生体中で消失したり、また、分解されない場合でもその分子構造が大きいために吸収され難いといわれている。
さらに、ACE阻害ペプチド組成物やその製法については、特許文献9では限外ろ過膜(分子量3000−10000)透過液から低分子成分の逆浸透膜により除去した画分の血圧降下作用を有するACE阻害ペプチド混合物を得ているが、塩、遊離アミノ酸の除去による阻害活性の上昇を目的としており、分画には至っておらず、逆浸透膜での具体的な成分ペプチドの追跡を明確にしていない。特許文献10ではいちじく由来の分子量10000以下の物質からカラムクロマトグラフィーにより分離精製、目的とするオリゴペプチドを得ることができるとしているが、合成で製造できること、その単離方法に終始しており、具体的に天然物から産業上有効な工業生産できるには至っておらず、限外ろ過膜10000の精製までしか示されていない。特許文献11ではゼインまたはグルテンミールのサーモライシン加水分解物であって、分子量が10000以下の画分の含有量が固形分基準で30%以上であるゲルろ過や限外ろ過により得る方法があるが、分子量10000透過液に含まれる分子量1000以下の含有量が95%であることの根拠が示されていない。特許文献12では畜肉タンパク質由来の血圧降下ペプチドであって、ミオシン、アクチンをアマノS等の酵素で加水分解したペプチド含有組成物を得ているが、精製については、ラボスケールに止まっており、単離ペプチドの合成が記載されている。その工業的大量生産は一般的な酵素調製方法を述べているに過ぎない。また、阻害ペプチドの精製に、樹脂を用いているが、構造決定をその目的としている。特許文献13ではタンパク質のACE阻害酵素分解物を平均細孔直径3nm以下の活性炭を用いて処理する方法が記載されており、ACE阻害活性を低下させることなく、苦みや臭いを除去することができたとしている。阻害活性の上昇を目的とはしていない。特許文献14では合成樹脂に接触させて非吸着画分に苦みペプチドを除去する方法を提案しており、非吸着画分に阻害活性が残存することと記載されている。一方、本発明では吸着画分に高ACE阻害活性が認められ、非吸着画分にはACE不阻害活性が示され、さらに限外ろ過の透過液に、より消化耐性に優れた低分子のACE阻害活性ペプチドを得ることができる。
さらに得られたACE阻害活性ペプチドは、HPLCに負荷することにより、一回のHPLC操作で、高阻害活性ジペプチドを精製、単離、同定することができる。一般に、酵素分解物からのペプチドの単離には、複数、5回程度のカラム操作が必要なことから煩雑であることが指摘されており、このことは、本発明のACE阻害ペプチドが精度良く分画されていることを裏付け、不要なペプチドの存在が少ないことが示唆される。さらに、本発明のACE阻害ペプチドはACE阻害活性の高いペプチドの集合体であり、それゆえに、降圧効果の力価の高さを示す。
さらに、本発明は上記のジペプチドを一種以上含有してなるアンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいは血圧降下剤あるいは飲食用組成物(飲食料又は特定保健用食品)を提供する。
その結果、下記のアミノ酸配列をもち且つACE阻害活性を有する5種のジペプチドを、鰹節熱水抽出残渣である水不溶性タンパク質のプロチンNY100(天野エンザイム)による加水分解生成物から中に見出し、それらジペプチドを単離することに成功して本発明を完成するに至った。
前記のジペプチドの有機化学的合成法としては液相法、固相法の2種があり、いずれも常法、例えば泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦及び脇道典著、「ペプチド合成の基礎と実験」、丸善株式会社、1985、に従って行うことができる。液相法では、例えば、本ジペプチドのC末端に位置すべきアミノ酸であってそのカルボキシル基をベンジル基(Bzl )、t−ブチル基(t−Bu )等で保護したアミノ酸と、該C末端アミノ酸の隣に位置すべきアミノ酸であってそのα−アミノ基をt−ブチルオキシカルボニル基 ( Boc )、ベンジルオキシカルボニル基(Z)等で保護したアミノ酸をジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド等に溶解し、それらをジシクロヘキシルカルボジイミド ( DCC )及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール( HOBT )の存在下通常室温で一夜反応させる。ついで生成物のアミノ保護基を常法によって除去した後のジペプチド誘導体を必要に応じ、アミノ基を保護した第3のアミノ酸と同様に反応させ、アミノ保護基を除去し、必要に応じ同じ手順を繰り返して本ジペプチド誘導体を得る。反応させるアミノ酸がヒドロキシル基、グアニジノ基またはイミダゾリル基を有する場合には、これらの基は一般に上記反応に先立って保護すべきである。アルコール性ヒドロキシル基の保護基はBzl、t−Bu等、フェノール性ヒドロキシル基の保護基はBzl等、グアニジノ基の保護基はトシル基 ( Tos)等、イミダゾリル基の保護基は Tos等を包含する。最終反応の終了後、すべての保護基を除去して本ジペプチドを得る。これらの保護基の導入及び除去は常法により行うことができる。
ACE阻害活性測定は次のように行った。すなわち、以上のようにして得た本ジペプチドのACE阻害活性は、Cheung and Cushmanの方法(Biochemical Pharamacology,20,1637(1971))の緩衝液をリン酸緩衝液からホウ酸緩衝液に変えた方法に準じて測定した。
すなわち、ラビットラングアセトンパウダー5gを0.1Mホウ酸ナトリウム緩衝液(pH 8.3 ) 50mlに溶かし、40000G 、40分の条件で遠心分離し、その上清液をさらにハイドロキシアパタイトで精製し、1unit/mgタンパク質のアンジオテンシン変換酵素液を得た。あるいは、ラビットラング由来精製ACE(Sigma社、0.25ユニット)を用いた。
阻害率を次の式より算出した。A:阻害剤を含まない場合の228nm吸収値 B:阻害剤添加の場合の228nm吸収値 また阻害率50%のときの本ジペプチドの濃度をIC50値とした。阻害率=[1−(A−a)/(B−b)]×100
A:試料添加
a:試料添加、酵素のかわりに緩衝液添加
B:試料のかわりに蒸留水添加
b:試料のかわりに蒸留水添加、酵素のかわりに緩衝液添加
(a)ACE阻害活性を有するペプチド組成物の工業生産
鰹節タンパク質1000kgに水10000Lを加え、加熱処理(95℃、35分間)後、アミノ酸、水溶性タンパク質を除き、得られた熱水抽出残渣1153kg(タンパク質576kg)に水2884Lを加え、6N苛性ソーダでpH7に調整後、プロチンNY100(天野エンザイム)酵素1.0wt%(酵素量:タンパク質当り)を添加して、攪拌を行いながら、50℃、17時間反応させた。反応後に苛性ソーダを加えてpHを6.8に調整し、98℃、15分間加熱して酵素を失活させた。その後、未分解タンパク質をバイブスクリーン、デラバル、遠心分離機により除去し、上清をセライトでろ過し、分解液(タンパク質200kg)を得た。ACE阻害活性IC50値は、0.136mg/ml(タンパク質)であった。
以下に疎水性クロマトグラフィーの実施条件を記す。
カラム負荷量:50kgb
カラム:SP-207(1000L容量カラム;日本練水)
溶出液:0,50%濃度のエタノール溶液
流速:2000L/時間
サイクル:4サイクル
透過液のACE阻害活性に高い値が示されたことより、消化酵素耐性の可能性が推定された。非透過液のACE阻害活性(IC50)に1.6倍の強い値が示されたが、透過液の値には及ばなかった。
その結果、分解液と樹脂脱着非透過液の最大分子量はともに5000であった。
目的とする樹脂脱着透過液の最大分子量は1500で、うち分子量1000以下の割合は79.75%であった。
酵素ろ過液の樹脂処理により、タンパク質39.98%の収率で、バリン−トリプトファン100%の回収率であった。
さらに、限外ろ過膜処理により、タンパク質67.66%の収率、濃縮液側1/20倍の液量で、バリン−トリプトファンのロス率は10%であった。よって、精製タンパク質収率は27.05%、バリン−トリプトファンの回収率は90%であった。
鰹節のプロチンNY100酵素分解液のカラム吸着後アルコール脱着画分の限外ろ過膜透過液(鰹節ペプチド)中のジペプチドの単離を行った。
カラム:Acquity UPLC BEH C18
(2.1mmID ×100mmL、1.7μm)
移動層:15%CH3CN in 0.1%TFA
流速:0.2ml/min
温度:40℃
検出:UV 200−300nm
カラム:Acquity UPLC BEH C18
(2.1mmID ×100mmL、1.7μm)
移動層:10%CH3CN in 0.1%TFA
流速:0.2ml/min
温度:40℃
検出:UV 200−300nm
HPLC分析の結果、95%以上の純度であることが分かった。
(a)ACE阻害活性を有するペプチド組成物の工業生産
鰹節タンパク質1000kgに水10000Lを加え、加熱処理(95℃、35分間)後、アミノ酸、水溶性タンパク質を除き、得られた熱水抽出残渣1774kg(タンパク質886kg)に水4436Lを加え、6N苛性ソーダでpH 7に調整後、サモアーゼPC10F(大和化成)酵素1.0wt%(酵素量:タンパク質当り)を添加して、攪拌を行いながら、50℃、17時間反応させた。反応後に苛性ソーダを加えてpHを6.8に調整し、98℃、15分間加熱して酵素を失活させた。その後、未分解タンパク質をバイブスクリーン、デラバル、遠心分離機により除去し、上清をセライトでろ過し、酵素分解液(タンパク質200kg)を得た。ACE阻害活性IC50値は、0.204mg/ml(タンパク質)であった。
以下に疎水性クロマトグラフィーの実施条件を記す。
カラム負荷量:50kg
カラム:SP−207(1000L容量カラム;日本練水)
溶出液:0,50%濃度のエタノール溶液
流速:2000L/時間
サイクル:4サイクル
透過液のACE阻害活性に高い値が示されたことより、消化酵素耐性の可能性が推定された。非透過液のACE阻害活性(IC50)に1.5倍の強い値が示されたが、透過液の値には及ばなかった。
その結果、酵素分解液と樹脂脱着非透過液の最大分子量はともに5000であった。
目的とする樹脂脱着透過液の最大分子量は1500で、うち分子量1000以下の割合は79.8%であった。
鰹節のサモアーゼPC10F(大和化成)酵素分解液のカラム吸着後アルコール脱着画分の限外ろ過膜透過液(鰹節ペプチド)中のジペプチドの単離を行った。
カラム:Acquity UPLC BEH C18
(2.1mmID ×100mmL、1.7μm)
移動層:15%CH3CN in 0.1%TFA
流速:0.2ml/min
温度:40℃
検出:UV 200−300nm
合成法によるペプチドの合成:
アプライドバイオシステムズ社のペプチド自動合成機(ABI 430モデル)を使用し、プログラムに従ってC端より逐次BOC法によりペプチド鎖を延長し目的の保護ペプチド樹脂の合成を行った。
樹脂上へのペプチドの構築が終了した後、保護ペプチド樹脂を乾燥した。得られた保護ペプチドの脱保護基とペプチドの樹脂担体からの切り離しは無水フッ化水素処理(HF/p−Creso18:2 v/v、60分)によって行った。得られた粗ペプチドは90%酢酸によって抽出し、凍結乾燥により粉末固体として得た。さらに得られた粗ペプチドをODSカラムを用いた高速液体クロマトグラフに負荷し精製を行い、目的のペプチドを得た。
カラム:YMC−Pack ODS−A(30mmID × 250mmL、ワイエムシィ)
移動層:Buffer A:5%CH3CN、0.1%TFA
Bufer B :40%CH3CN、0.1%TFA
勾配:0〜10min:0% Buffer B
10〜90min:0〜100 % Buffer B
流速:20ml/min
検出:UV220nm
カラム:Zorbax 300SB−C18(4.6mmID × 150mmL、
Agilent Technologies)
移動層:Buffer A:1%CH3CN、0.1%TFA
Buffer B:60%CH3CN、0.1%TFA
勾配: 0〜25min:0〜100%Buffer B
流速:1ml/min
検出:UV220nm
出発アミノ酸樹脂担体はBoc−トリプトファン (BrZ)樹脂(0.5mmol)を使用し、アミノ酸誘導体Boc−バリン2mMを用いてペプチド鎖を伸長した。上記の方法で精製を行い、バリン−トリプトファンの精製物を得た。
出発アミノ酸樹脂担体はBoc−チロシン(BrZ)樹脂(0.5mmol)を使用し、アミノ酸誘導体Boc−トリプトファン2mMを用いてペプチド鎖を伸長した。上記の方法で精製を行い、トリプトファン−チロシンの精製物を得た。
出発アミノ酸樹脂担体はBoc−トリプトファン(BrZ)樹脂(0.5mmol)を使用し、アミノ酸誘導体Boc−メチオニン2mMを用いてペプチド鎖を伸長した。上記の方法で精製を行い、メチオニン−トリプトファンの精製物を得た。上記の方法で精製物の純度を測定した結果、95.00%であった。
出発アミノ酸樹脂担体はBoc−トリプトファン(BrZ)樹脂(0.5mmol)を使用し、アミノ酸誘導体Boc−メチオニン2mMを用いてペプチド鎖を伸長した。上記の方法で精製を行い、トリプトファン−メチオニンの精製物を得た。
出発アミノ酸樹脂担体はBoc−トリプトファン(BrZ)樹脂(0.5mmol)を使用し、アミノ酸誘導体Boc−イソロイシン2mMを用いてペプチド鎖を伸長した。上記の方法で精製を行い、イソロイシン−トリプトファンの精製物を得た。
実施例1で得たジペプチドの単離体を用いて、下記の組成のだし飲料を製造した。
(a) 素材および配合量:
鰹節熱水抽出液(めんつゆ)500mlと、実施例1で単離した5種類のジペプチドの混合品(バリン−トリプトファンのジペプチド58.89mg、トリプトファン−チロシンのジペプチドの13.40mg、トリプトファン−メチオニンの20.00mg、メチオニン−トリプトファンのジペプチド13.16mg、イソロイシン−トリプトファンのジペプチド39.20mg)。
鰹節の熱水抽出(95℃、35分開)後、セライト濾過を行い、その分解液を常温に冷却した。得られた冷却後の、抽出液に、上記5種のジペプチドの混合物を加えて攪拌、溶解させた。これによりだし飲料を製造した。
(a) 鰹節タンパク質熱水抽出残渣をプロチンNY100酵素で分解した反応混合物からのジペプチドの定量
鰹節タンパク質160gに水2000mlを加え、熱水抽出(95℃、35分間)を行った。得られた残渣(不溶性タンパク質)に10倍量加水後、pH7に調整、プロチンNY100(天野エンザイム)酵素分解後、pH6.8に調整し、加熱(98℃、15分間)後、バイブスクリーン、デカンタ、デラバル、シャープレス処理、セライトろ過を行い、減圧濃縮、スプレードライを行った。
鰹節ペプチドの錠果・錠剤・カプセル製造については、鰹節ペプチド、食品素材計量後、混合・造粒・打錠・コート工程後、ACE阻害活性、ジペプチド量を測定して規格品を製品化する。
バリン−トリプトファン、トリプトファン−チロシン、トリプトファン−メチオニン、メチオニン−トリプトファン、イソロイシン−トリプトファンの定量を次のように行った。すなわち、粉末品あるいは、その加工品から、本ジペプチドの定量を、以下のように実施した。
鰹節抽出残渣酵素分解物、およびその加工食品を、それぞれ、25mg、加工食品5g秤量し、Sep−Pak C18カートリッジに負荷し、水溶性画分を除去後、吸着画分を50%エタノール溶液で溶出した液を試料とする。
カラム:Acquity UPLC BEH C18
(2.1mmID×100mmL、1.7μm)
移動層:15%CH3CN in 0.1%TFA
流速:0.2ml/min
温度:40℃
検出:UV 200−300nm
合成品のバリン−トリプトファン、トリプトファン−チロシン、トリプトファン−メチオニン、メチオニン−トリプトファン、イソロイシン−トリプトファンを標品として1μg/μL負荷した。バリン−トリプトファン、トリプトファン−チロシン、トリプトファン−メチオニン、メチオニン−トリプトファン、イソロイシン−トリプトファンの溶出時間は、それぞれ、10.52,11.21,13.84、15.57、16.82分であった。
ACE阻害ペプチドのプラント製造:
鰹節タンパク質21.9kgを95℃、35分間熱水抽出して、可溶性タンパク質5.5kgを出汁(めんつゆ)に使用する。副産物として得た鰹節熱水抽出残渣としての水不溶性タンパク質16.4kgを原料として用い、これをプロチンNY100(天野エンザイム)酵素により分解した。酵素分解反応混合物を、スクリーン(100メッシュ)、デラバル(3層連続排出遠心分離機)、シャープレス(超遠心分離機15000回転/分)、セライトろ過(ハイフロスーパーセライト:Hyflo Super Celite 0.4%)後、ろ過液を得た。このろ過液をスプレードライ(噴霧乾燥機、入口温度150〜200℃、出口温度90℃以下)することにより、粉末品(10kg)を得ることが出来た。また、この粉末品について、アンジオテンシン変換酵素阻害活性のIC50は136.25μg/mlであった。
ここで用いた疎水性吸着樹脂は、スチレン−ジビニルベンゼン系樹脂を用いたが、逆相分配系樹脂は、オクタデシルシリカ(株式会社ワイエムシー)他、何れの逆相分配系樹脂、疎水性吸着樹脂も使用できる。また、溶出にエタノールを用いたがこれにかぎるものではない。
更に、上記で得られた50%エタノール溶出画分を限外ろ過膜(GE社製モジュール2.4インチ×40インチ×2本、ろ過面積5m2;分子量1000膜;型番2540F1072)に通液し、透過液を減圧濃縮(固形量40%)、スプレードライ(噴霧乾燥機)して、鰹節ペプチドを得た。
鰹節ペプチドの動物実験経口投与試験
動物 :SHR/Izm
例数 :24匹
測定項目 :血圧 (収縮期血圧) および心拍数
測定時間 :投与前、投与後2、4、6、8および24時間に測定する。
測定方法:テイルカフ法 (ラット・マウス用血圧計、MK−2000、室町機械株式会社) により、非観血的に測定する。3回の平均値を採用する。心拍数は採用された血圧測定時の心拍数の平均値を採用する。各群の構成および投与量は表15の通りである。
限外濾過を行わなかった他は実施例1と同様にして、酵素分解物を得、これを比較例とした。
本発明に係る組成物である、実施例1における限外濾過により得られた透過液と、比較例との間で、ACE阻害活性、及び、SHRに対する単回投与試験による血圧の降圧度についての対比試験を行った。結果を下記表19に示す。
本発明の鰹節ペプチドのACE阻害活性のうち、バリン-トリプトファン、イソロイシン-トリプトファン、メチオニン-トリプトファンは、他ペプチドと比較して高い値を示した。
Claims (9)
- 鰹、鰹荒節、鰹枯節、宗田鰹、宗田鰹節、鰯、鰯節、鯵、鯵節、鯖、鯖節、煮干、または、その他の雑節の魚肉性タンパク質の熱水抽出後に残留する水不溶性タンパク質を、pH5.0〜7.0の至適条件下に酵素プロチンNY−100(商標)を用いて加水分解し、得られた加水分解物を、疎水性樹脂及びその後の分子量1000の限外濾過に負荷することにより得られる、アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するジペプチドを含有する組成物であって、前記組成物中、
バリン−トリプトファンの配列から成るジペプチドを少なくとも0.058質量%、
トリプトファン−チロシンの配列から成るジペプチドを少なくとも0.013質量%、
トリプトファン−メチオニンの配列から成るジペプチドを少なくとも0.020質量%、
メチオニン−トリプトファンの配列から成るジペプチドを少なくとも0.013質量%及び
イソロイシン−トリプトファンの配列から成るジペプチドを少なくとも0.039質量%及び/又は
それらの酸付加塩
を含有する組成物。 - 請求項1に記載の組成物を含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の組成物を含有する加工食品又は特定保健用食品。
- 前記医薬組成物は、降圧剤組成物である、請求項2に記載の医薬組成物。
- バリン−トリプトファンの配列から成るジペプチドを少なくとも0.058質量%、トリプトファン−チロシンの配列から成るジペプチドを少なくとも0.013質量%、トリプトファン−メチオニンの配列から成るジペプチドを少なくとも0.020質量%、メチオニン−トリプトファンの配列から成るジペプチドを少なくとも0.013質量%及びイソロイシン−トリプトファンの配列から成るジペプチドを少なくとも0.039質量%、及び/又はこれらの酸付加塩を含有する組成物の製造方法であって、
1)鰹、鰹荒節、鰹枯節、宗田鰹、宗田鰹節、鰯、鰯節、鯵、鯵節、鯖、鯖節、煮干、または、その他の雑節の魚肉性タンパク質を熱水で抽出し、
2)その熱水抽出後に残留する水不溶性タンパク質を粉砕し、得られた粉砕物を水分に分散して得られた該水不溶性タンパク質の粒子に、プロチンNY−100(商標)をpH5.0〜7.0の至適条件下に40〜60℃の温度で反応させ、これにより該水不溶性タンパク質の酵素的加水分解を行い、その後、酵素反応を停止させ、そして得られた含水の加水分解反応混合物から水不溶性の粒子を除去し、これにより、疎水性・親水性高分子・低分子ペプチドおよび水溶性アミノ酸を含む水溶液を収得し、
3)該水溶液から疎水性樹脂カラム法により得られた吸着画分をさらに分子量1000の限外ろ過に負荷し透過画分の組成物を分離し、さらにその後、前記透過画分の組成物をスプレードライすることからなる、
前記製造方法。 - 請求項5に記載の製造方法により得られた、組成物。
- 請求項6に記載の組成物を含有する、医薬組成物。
- 請求項6に記載の組成物を含有する、加工食品又は特定保健用食品。
- 前記医薬組成物は、降圧剤組成物である、請求項7に記載の組成物。
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