JPH04275298A - ぺプチド及びこれを有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤 - Google Patents
ぺプチド及びこれを有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤Info
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なペプチド及び該
ペプチドを有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻
害剤に関するものである。
ペプチドを有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻
害剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】最近、アンジオテンシン変換酵素の阻害
剤を本態性高血圧の予防及び治療に有用な医薬品又は食
品に利用できることが期待されている。アンジオテンシ
ン変換酵素(EC3.4.15.1)は、不活性なアン
ジオテンシンIに作用し、血管収縮、アルドステロン分
泌促進等の強い血圧上昇作用を有するアンジオテンシン
IIを生じさせる昇圧系酵素である。 またアンジオ
テンシン変換酵素は、強い血管拡張作用を有するブラジ
キニンを分解し、不活性化させる働きをしている酵素で
ある。従って、このアンジオテンシン変換酵素の活性を
阻害することにより、血圧上昇を防ぐことが可能である
。
剤を本態性高血圧の予防及び治療に有用な医薬品又は食
品に利用できることが期待されている。アンジオテンシ
ン変換酵素(EC3.4.15.1)は、不活性なアン
ジオテンシンIに作用し、血管収縮、アルドステロン分
泌促進等の強い血圧上昇作用を有するアンジオテンシン
IIを生じさせる昇圧系酵素である。 またアンジオ
テンシン変換酵素は、強い血管拡張作用を有するブラジ
キニンを分解し、不活性化させる働きをしている酵素で
ある。従って、このアンジオテンシン変換酵素の活性を
阻害することにより、血圧上昇を防ぐことが可能である
。
【0003】従来、アンジオテンシン変換酵素の阻害剤
としては、例えば蛇毒より得られたペプチド性阻害剤の
他、既に医薬品として用いられているカプトプリル、エ
ナラプリル等の合成化合物が知られている。さらに、牛
乳カゼインのトリプシン加水分解物中からアンジオテン
シン変換酵素阻害活性を有するペプチドが見出されてい
る(例えば、Agric.Biol.Chem.,49
,1405(1985)など参照)。
としては、例えば蛇毒より得られたペプチド性阻害剤の
他、既に医薬品として用いられているカプトプリル、エ
ナラプリル等の合成化合物が知られている。さらに、牛
乳カゼインのトリプシン加水分解物中からアンジオテン
シン変換酵素阻害活性を有するペプチドが見出されてい
る(例えば、Agric.Biol.Chem.,49
,1405(1985)など参照)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、顕著なアン
ジオテンシン変換酵素阻害作用すなわち血圧降下の効果
を有し、安全性が高く、医薬品としてのみならず、機能
性食品としても有用な新規なペプチド及びこれを有効成
分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤を提供するこ
とを目的としてなされたものである。
ジオテンシン変換酵素阻害作用すなわち血圧降下の効果
を有し、安全性が高く、医薬品としてのみならず、機能
性食品としても有用な新規なペプチド及びこれを有効成
分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤を提供するこ
とを目的としてなされたものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するために種々研究を重ねた結果、先ず、小麦グ
ルテンを酸性プロテアーゼ(例えば、アスペルギルス・
サイトーイを起源とするものなど)で酵素分解して得た
加水分解物が、アンジオテンシン変換酵素に対し顕著な
阻害作用を示すことを見出した。そしてさらに検討を進
めた結果、該加水分解物に含まれる特定のアミノ酸配列
を有するペプチドが前記酵素に対して強い阻害作用を示
すことを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成
するに至った。
を達成するために種々研究を重ねた結果、先ず、小麦グ
ルテンを酸性プロテアーゼ(例えば、アスペルギルス・
サイトーイを起源とするものなど)で酵素分解して得た
加水分解物が、アンジオテンシン変換酵素に対し顕著な
阻害作用を示すことを見出した。そしてさらに検討を進
めた結果、該加水分解物に含まれる特定のアミノ酸配列
を有するペプチドが前記酵素に対して強い阻害作用を示
すことを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成
するに至った。
【0006】すなわち、本発明は、一般式R1−Leu
−Gln−Pro−R2 (式中のR1は水素原子又はアミノ酸残基であり、R2
は水酸基又はアミノ酸残基である) で表わされる、アミノ酸重合度が3〜6のペプチドであ
り、また本発明は、前記一般式で表わされるペプチドを
有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤である
。
−Gln−Pro−R2 (式中のR1は水素原子又はアミノ酸残基であり、R2
は水酸基又はアミノ酸残基である) で表わされる、アミノ酸重合度が3〜6のペプチドであ
り、また本発明は、前記一般式で表わされるペプチドを
有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤である
。
【0007】以下、本発明について詳細に説明する。先
ず、本発明の前記一般式で表わされるペプチドは、Le
u(ロイシン)−Gln(グルタミン)−Pro(プロ
リン)のアミノ酸配列を有するトリペプチドを基本骨格
とし、そのN末端には任意のアミノ酸残基を結合させて
もよく、またC末端にはArg(アルギニン)を除く任
意のアミノ酸残基を結合させてもよく、そしてアミノ酸
重合度が3〜6のものである。アミノ酸重合度が6を越
えると阻害作用が低下して好ましくない。
ず、本発明の前記一般式で表わされるペプチドは、Le
u(ロイシン)−Gln(グルタミン)−Pro(プロ
リン)のアミノ酸配列を有するトリペプチドを基本骨格
とし、そのN末端には任意のアミノ酸残基を結合させて
もよく、またC末端にはArg(アルギニン)を除く任
意のアミノ酸残基を結合させてもよく、そしてアミノ酸
重合度が3〜6のものである。アミノ酸重合度が6を越
えると阻害作用が低下して好ましくない。
【0008】次に、前記一般式で表わされるペプチドは
、その製法は特に制限されないが、例えば以下の方法に
より製造することができる。 (イ)小麦グルテンを常法により変性処理したのち、必
要により加水し、これに酸性プロテアーゼを乾燥原料1
g当たり100〜10,000PU添加し、pH1.5
〜4、15〜45℃で3〜48時間、かきまぜながら酵
素反応を行わせる。酸性プロテアーゼとしては、例えば
アスペルギルス・サイトーイ(Aspergillus
saitoi)を起源とするもの〔例:モルシン(
盛進製薬)〕、リゾープス・シネンシス(Rhizop
us chinensis)を起源とするもの〔例:
サンプローゼF(阪急共栄物産)〕などが好適なものと
して挙げられる。
、その製法は特に制限されないが、例えば以下の方法に
より製造することができる。 (イ)小麦グルテンを常法により変性処理したのち、必
要により加水し、これに酸性プロテアーゼを乾燥原料1
g当たり100〜10,000PU添加し、pH1.5
〜4、15〜45℃で3〜48時間、かきまぜながら酵
素反応を行わせる。酸性プロテアーゼとしては、例えば
アスペルギルス・サイトーイ(Aspergillus
saitoi)を起源とするもの〔例:モルシン(
盛進製薬)〕、リゾープス・シネンシス(Rhizop
us chinensis)を起源とするもの〔例:
サンプローゼF(阪急共栄物産)〕などが好適なものと
して挙げられる。
【0009】次いで、得た加水分解物を熱処理して残存
酵素を失活させたのち、遠心分離などで濾過して不溶物
を除去し、得た濾液につき精製処理を行う。この目的物
を得る精製法としては、例えばゲル濾過法、逆相HPL
Cなどの常法が適宜選択して用いられる。
酵素を失活させたのち、遠心分離などで濾過して不溶物
を除去し、得た濾液につき精製処理を行う。この目的物
を得る精製法としては、例えばゲル濾過法、逆相HPL
Cなどの常法が適宜選択して用いられる。
【0010】(ロ)別の方法としては、ペプチド合成装
置を用い、例えばLeu−Gln−Proのトリペプチ
ドの場合には、Boc−L−Pro−O−CH2−フェ
ニルアセタミドメチル樹脂、Boc−L−Gln−ON
p及びBoc−L−Leuを装填し、ジシクロヘキシル
カルボジイミドの存在下、無水対称法で合成することが
できる(上記Boc:t−ブチルオキシカルボニル、O
Np:p−ニトロフェニルエステル)。
置を用い、例えばLeu−Gln−Proのトリペプチ
ドの場合には、Boc−L−Pro−O−CH2−フェ
ニルアセタミドメチル樹脂、Boc−L−Gln−ON
p及びBoc−L−Leuを装填し、ジシクロヘキシル
カルボジイミドの存在下、無水対称法で合成することが
できる(上記Boc:t−ブチルオキシカルボニル、O
Np:p−ニトロフェニルエステル)。
【0011】以上のごとくして前記一般式で表わされる
アミノ酸重合度が3〜6の目的とするペプチドを製造す
ることができる。次に本発明における前記一般式で表わ
されるペプチドは、アンジオテンシン変換酵素(以下、
ACEという)阻害活性を示すが、これらのペプチドを
ACE阻害剤として使用する場合には、液状、固体
(例えば粉末など)のいずれでもよく、また該ペプチド
を1種又は2種以上を組合わせて用いてもよい。そして
また、例えば前記(イ)の方法により目的とするペプチ
ドを得る場合には、十分な精製を行うことなく、加水分
解物に由来する他の成分を含有していてもよい。
アミノ酸重合度が3〜6の目的とするペプチドを製造す
ることができる。次に本発明における前記一般式で表わ
されるペプチドは、アンジオテンシン変換酵素(以下、
ACEという)阻害活性を示すが、これらのペプチドを
ACE阻害剤として使用する場合には、液状、固体
(例えば粉末など)のいずれでもよく、また該ペプチド
を1種又は2種以上を組合わせて用いてもよい。そして
また、例えば前記(イ)の方法により目的とするペプチ
ドを得る場合には、十分な精製を行うことなく、加水分
解物に由来する他の成分を含有していてもよい。
【0012】前記一般式で表わされるアミノ酸重合度が
3〜6のペプチドは、その急性毒性がいずれもLD50
(ラット、経口投与)>16g/kgであって、多量に
摂取しても生体に悪影響を及ぼさない。それ故、該ペプ
チドをそのまま、又はこれに、例えばビタミン類、ミネ
ラル類、糖類、酸味料、香料などの各種成分を加えて食
してもよい。さらには該ペプチドを種々の飲食品、例え
ば牛乳、豆乳、清涼飲料、スープなどの液状食品、固形
食品、粉末食品に含有させることができ、このときの該
ペプチドの含有量は、特に制限されないが、0.05〜
10%(W/W)が好適である。
3〜6のペプチドは、その急性毒性がいずれもLD50
(ラット、経口投与)>16g/kgであって、多量に
摂取しても生体に悪影響を及ぼさない。それ故、該ペプ
チドをそのまま、又はこれに、例えばビタミン類、ミネ
ラル類、糖類、酸味料、香料などの各種成分を加えて食
してもよい。さらには該ペプチドを種々の飲食品、例え
ば牛乳、豆乳、清涼飲料、スープなどの液状食品、固形
食品、粉末食品に含有させることができ、このときの該
ペプチドの含有量は、特に制限されないが、0.05〜
10%(W/W)が好適である。
【0013】次に、本発明のペプチドは、経口的又は非
経口的に投与することができ、さらに該ペプチドを適当
な医薬担体と混合して用いることもできる。なお医薬担
体としては、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビット、
グリシンなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、シリカなどの潤滑剤、
馬鈴薯澱粉などの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウムなど
の湿潤剤などである。
経口的に投与することができ、さらに該ペプチドを適当
な医薬担体と混合して用いることもできる。なお医薬担
体としては、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビット、
グリシンなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、シリカなどの潤滑剤、
馬鈴薯澱粉などの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウムなど
の湿潤剤などである。
【0014】また剤型としては、錠剤、丸剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤などの固形剤であってもよく、溶液、
懸濁液などの液剤であってもよい。なお、非経口的に投
与する場合は、注射剤、点滴注射剤、座剤などとして用
いることができる。
プセル剤、顆粒剤などの固形剤であってもよく、溶液、
懸濁液などの液剤であってもよい。なお、非経口的に投
与する場合は、注射剤、点滴注射剤、座剤などとして用
いることができる。
【0015】これらの投与に適する製剤は、常法の製剤
法により製造される。本発明のACE阻害剤の投与量は
有効成分として、通常0.1〜600mg/kg/日が
適当である。
法により製造される。本発明のACE阻害剤の投与量は
有効成分として、通常0.1〜600mg/kg/日が
適当である。
【0016】
【実施例】以下、実施例を示す。
実施例1
(1)Leu−Gln−Proのトリペプチドの製造小
麦グルテン400gに蒸留水6,000mlを添加し、
121℃、10分間加熱処理したのち、1Mのクエン酸
ナトリウム緩衝液(pH2.0)を1,200ml加え
、さらに1N−HClでpHを2.0に調整したのち、
酸性プロテアーゼのモルシン(前述)を2,000,0
00PU加え、全液量を8,000mlとし、30℃で
44時間かきまぜながら酵素反応を行わせた。
麦グルテン400gに蒸留水6,000mlを添加し、
121℃、10分間加熱処理したのち、1Mのクエン酸
ナトリウム緩衝液(pH2.0)を1,200ml加え
、さらに1N−HClでpHを2.0に調整したのち、
酸性プロテアーゼのモルシン(前述)を2,000,0
00PU加え、全液量を8,000mlとし、30℃で
44時間かきまぜながら酵素反応を行わせた。
【0017】得た加水分解物を100℃で10分間加熱
して残存酵素を失活させたのち、遠心分離により不溶物
を除去し、濾液7,600mlを得た。
して残存酵素を失活させたのち、遠心分離により不溶物
を除去し、濾液7,600mlを得た。
【0018】なお、この濾液そのもののACE阻害活性
(該活性等の測定法は後記実施例1の(2)に示す)は
、IC50として26.7μg蛋白/mlであり、小麦
グルテンをAOプロテアーゼ(盛進製薬社製、アスペル
ギルス・オリーゼ起源)で加水分解した場合(IC50
=160μg蛋白/ml)に比し、極めて高い。
(該活性等の測定法は後記実施例1の(2)に示す)は
、IC50として26.7μg蛋白/mlであり、小麦
グルテンをAOプロテアーゼ(盛進製薬社製、アスペル
ギルス・オリーゼ起源)で加水分解した場合(IC50
=160μg蛋白/ml)に比し、極めて高い。
【0019】該濾液を600mlに濃縮後、これをBi
o−gel P2(バイオラッド社製)を用いたゲル
濾過クロマトグラフィー(溶出条件:カラム φ50
×900mm、試料添加量 15ml、流速 80
ml/時間、移動相 1M酢酸)により分画し、高い
ACE阻害活性を示す画分を回収し、凍結乾燥させた。 該凍結乾燥物を蒸留水400mlに溶解し、第1回目の
逆相HPLC〔溶出条件:カラム CAPCELL
PAK C18(資生堂製)φ20×250mm、
流速 8.0ml/分、移動相 A;0.1%トリ
フルオロ酢酸、B;80%アセトニトリル+0.1%ト
リフルオロ酢酸、グラジェント条件;0〜15分A10
0%、B 0%、15〜90分 A 21%、B
79%(リニアー)〕により、33〜35分の高い
ACE阻害活性を示す溶出区分を採取し、乾固させた。
o−gel P2(バイオラッド社製)を用いたゲル
濾過クロマトグラフィー(溶出条件:カラム φ50
×900mm、試料添加量 15ml、流速 80
ml/時間、移動相 1M酢酸)により分画し、高い
ACE阻害活性を示す画分を回収し、凍結乾燥させた。 該凍結乾燥物を蒸留水400mlに溶解し、第1回目の
逆相HPLC〔溶出条件:カラム CAPCELL
PAK C18(資生堂製)φ20×250mm、
流速 8.0ml/分、移動相 A;0.1%トリ
フルオロ酢酸、B;80%アセトニトリル+0.1%ト
リフルオロ酢酸、グラジェント条件;0〜15分A10
0%、B 0%、15〜90分 A 21%、B
79%(リニアー)〕により、33〜35分の高い
ACE阻害活性を示す溶出区分を採取し、乾固させた。
【0020】該乾固物を蒸留水120mlに溶解し、第
2回目の逆相HPLC〔溶出条件:カラム及び流速は前
記と同じ、移動相 A;2mMリン酸緩衝液(pH7
.5)、B;40%メタノール+2mMリン酸緩衝液(
pH7.5)、グラジェント条件;0〜24分 A
100%、B 0%、24〜144分 A 0
%、B 100%(リニアー)〕により、56〜58
分の高いACE阻害活性を示す溶出区分を採取し、乾固
させた。
2回目の逆相HPLC〔溶出条件:カラム及び流速は前
記と同じ、移動相 A;2mMリン酸緩衝液(pH7
.5)、B;40%メタノール+2mMリン酸緩衝液(
pH7.5)、グラジェント条件;0〜24分 A
100%、B 0%、24〜144分 A 0
%、B 100%(リニアー)〕により、56〜58
分の高いACE阻害活性を示す溶出区分を採取し、乾固
させた。
【0021】さらに該乾固物を蒸留水40mlに溶解し
、第3回目の逆相HPLC〔溶出条件:カラム及び流速
は前記と同じ、移動相 A;0.1%トリフルオロ酢
酸、B;40%アセトニトリル+0.1%トリフルオロ
酢酸、グラジェント条件;0分A85%、B 15%
、0〜12分 A 82.5%、B 17.5%
(リニアー)、12〜24分 A 82.5%、B
17.5%、24〜40分 A80%、B 2
0%(リニアー)〕により、19〜24分の高いACE
阻害活性を示す溶出区分を採取し、乾固させた。
、第3回目の逆相HPLC〔溶出条件:カラム及び流速
は前記と同じ、移動相 A;0.1%トリフルオロ酢
酸、B;40%アセトニトリル+0.1%トリフルオロ
酢酸、グラジェント条件;0分A85%、B 15%
、0〜12分 A 82.5%、B 17.5%
(リニアー)、12〜24分 A 82.5%、B
17.5%、24〜40分 A80%、B 2
0%(リニアー)〕により、19〜24分の高いACE
阻害活性を示す溶出区分を採取し、乾固させた。
【0022】またさらに、該乾固物(純度約80%)の
一部を超純水20mlに溶解し、第4回目の逆相HPL
C〔溶出条件:前記第3回目の逆相HPLCと同じ〕に
より、21〜23分の高いACE阻害活性を示す溶出区
分を採取し、乾固させて目的とするLeu−Gln−P
roのトリペプチド2.2g(純度99%以上)を得た
。
一部を超純水20mlに溶解し、第4回目の逆相HPL
C〔溶出条件:前記第3回目の逆相HPLCと同じ〕に
より、21〜23分の高いACE阻害活性を示す溶出区
分を採取し、乾固させて目的とするLeu−Gln−P
roのトリペプチド2.2g(純度99%以上)を得た
。
【0023】このものの性質は次の通りである。
アミノ酸組成(試料を6N−HClで真空下、110℃
、24時間加熱処理後、アミノ酸分析計により求めた)
:Leuを1.0としたときのモル比 Leu1.0
、Glu 0.93、Pro 1.0アミノ酸配列
(プロティンシークェンサーにより決定):Leu−G
ln−Pro 分子量:356.4 元素分析値:C16H28N4O5として
C H
N O理論値(%)
53.92 7.92 15.72 22.
44実測値(%) 53.99 7.85 15
.80 22.43
、24時間加熱処理後、アミノ酸分析計により求めた)
:Leuを1.0としたときのモル比 Leu1.0
、Glu 0.93、Pro 1.0アミノ酸配列
(プロティンシークェンサーにより決定):Leu−G
ln−Pro 分子量:356.4 元素分析値:C16H28N4O5として
C H
N O理論値(%)
53.92 7.92 15.72 22.
44実測値(%) 53.99 7.85 15
.80 22.43
【0024】(2)ACE阻害活
性の測定a)測定法 ACE(シグマ社製、ウサギ肺起源)を0.1Mホウ酸
ナトリウム緩衝液(pH8.3)に溶解し、80mU/
mlのACE液を得る。各試料を試験管に0.05ml
注入し、これに基質として0.15mlのヒプリルヒス
チジルロイシン[最終濃度 5mM、NaCl 3
00mM、0.1Mホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.
3)を含む]を添加し、さらに前記ACE液0.1ml
を加えて、37℃で30分間反応させる。次いで、これ
に1N−HClを0.5ml加えて酵素反応を停止させ
、1.5mlの酢酸エチルを加えて酢酸エチル中に抽出
されたヒプリル酸の228nmの吸光度を測定し、これ
をACEの酵素活性とした。
性の測定a)測定法 ACE(シグマ社製、ウサギ肺起源)を0.1Mホウ酸
ナトリウム緩衝液(pH8.3)に溶解し、80mU/
mlのACE液を得る。各試料を試験管に0.05ml
注入し、これに基質として0.15mlのヒプリルヒス
チジルロイシン[最終濃度 5mM、NaCl 3
00mM、0.1Mホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.
3)を含む]を添加し、さらに前記ACE液0.1ml
を加えて、37℃で30分間反応させる。次いで、これ
に1N−HClを0.5ml加えて酵素反応を停止させ
、1.5mlの酢酸エチルを加えて酢酸エチル中に抽出
されたヒプリル酸の228nmの吸光度を測定し、これ
をACEの酵素活性とした。
【0025】そしてACE阻害率は次の式による。
阻害率=(A−B)/A×100(%)A:試料を含ま
ない場合の228nmの吸光度B:試料を添加した場合
の228nmの吸光度また阻害率50%のときの阻害剤
濃度をIC50として示す。 b)前記(1)により得たLeu−Gln−Proのペ
プチドのIC50=6.3μM このように、本発明のペプチドのACE阻害活性は、従
来報告されている公知のペプチドのACE阻害活性と遜
色なく、顕著である。
ない場合の228nmの吸光度B:試料を添加した場合
の228nmの吸光度また阻害率50%のときの阻害剤
濃度をIC50として示す。 b)前記(1)により得たLeu−Gln−Proのペ
プチドのIC50=6.3μM このように、本発明のペプチドのACE阻害活性は、従
来報告されている公知のペプチドのACE阻害活性と遜
色なく、顕著である。
【0026】実施例2
Leu−Gln−Proの血圧降下作用6週令のCrj
:Wistar系雄性ラットの左腎動脈を狭窄して作製
した二腎性Goldblatt型高血圧ラット(平均体
重300g、1群5匹)を使用した。
:Wistar系雄性ラットの左腎動脈を狭窄して作製
した二腎性Goldblatt型高血圧ラット(平均体
重300g、1群5匹)を使用した。
【0027】そして表1に示す検体[Leu−Gln−
Proは実施例1で得たもの(純度99%以上)、カプ
トプリルはシグマ社製のもの]を適当量の蒸留水に溶解
し、これを胃ゾンデを用いて前記ラットに単回強制経口
投与し、非観血式血圧測定装置(室町機械製 MK−
1000)にて経時的に収縮期血圧を測定した。その結
果を表1にまとめて示す。
Proは実施例1で得たもの(純度99%以上)、カプ
トプリルはシグマ社製のもの]を適当量の蒸留水に溶解
し、これを胃ゾンデを用いて前記ラットに単回強制経口
投与し、非観血式血圧測定装置(室町機械製 MK−
1000)にて経時的に収縮期血圧を測定した。その結
果を表1にまとめて示す。
【0028】
【表1】
【0029】表1から、本発明のペプチドの投与により
、投与後4時間まで血圧降下値は増大し、また投与後2
4時間を経過しても、血圧降下作用が持続していること
がわかり、そしてまた、本発明のペプチドの960mg
/kg投与による血圧降下値は、医薬品の血圧降下剤で
あるカプトプリル10mg/kg投与によるそれとほぼ
一致していることがわかる。
、投与後4時間まで血圧降下値は増大し、また投与後2
4時間を経過しても、血圧降下作用が持続していること
がわかり、そしてまた、本発明のペプチドの960mg
/kg投与による血圧降下値は、医薬品の血圧降下剤で
あるカプトプリル10mg/kg投与によるそれとほぼ
一致していることがわかる。
【0030】実施例3
本発明のペプチドの飲食品への使用例
(1) 実施例1における第3回目の逆相HPLCに
より得た固形のLeu−Gln−Pro(純度約80%
)100mgを常法により得た豆乳100mlに添加し
、殺菌して飲料製品とした。 (2) 前記(1)と同様のLeu−Gln−Pro
50mgを粉末スープ100gに混合して製品とした。
より得た固形のLeu−Gln−Pro(純度約80%
)100mgを常法により得た豆乳100mlに添加し
、殺菌して飲料製品とした。 (2) 前記(1)と同様のLeu−Gln−Pro
50mgを粉末スープ100gに混合して製品とした。
【0031】実施例4
本発明のペプチドの医薬への応用
Leu−Gln−Proは実施例1で得たもの(純度9
9%以上)を使用 (1)静脈注射剤 Leu−Gln−Pro50mgを殺菌生理食塩水1m
lに溶解し、無菌的にフィルター(孔径0.22μm)
で濾過して得た濾液を注射剤とする。 (2)経口用錠剤 (イ)Leu−Gln−Pro
3部 (ロ)マ
ンニット
10.9部 (ハ)馬鈴薯澱粉
1部 (ニ)ステアリン酸マグ
ネシウム 0.1部(
イ)と(ロ)を混合し、これに(ハ)を10%澱粉糊と
して加えて粒状化し、これをNo.60メッシュ(B.
S.)の篩を通し、乾燥させた後、さらにNo.16メ
ッシュ(B.S.)の篩で選別し、この粒子を(ニ)と
混合した後、打錠機で製錠する。
9%以上)を使用 (1)静脈注射剤 Leu−Gln−Pro50mgを殺菌生理食塩水1m
lに溶解し、無菌的にフィルター(孔径0.22μm)
で濾過して得た濾液を注射剤とする。 (2)経口用錠剤 (イ)Leu−Gln−Pro
3部 (ロ)マ
ンニット
10.9部 (ハ)馬鈴薯澱粉
1部 (ニ)ステアリン酸マグ
ネシウム 0.1部(
イ)と(ロ)を混合し、これに(ハ)を10%澱粉糊と
して加えて粒状化し、これをNo.60メッシュ(B.
S.)の篩を通し、乾燥させた後、さらにNo.16メ
ッシュ(B.S.)の篩で選別し、この粒子を(ニ)と
混合した後、打錠機で製錠する。
【0032】
【発明の効果】本発明の前記一般式で表わされるペプチ
ドは、新規なものであり、そして安全で、副作用もなく
、顕著な血圧降下作用を有し、極めて優れたACE阻害
剤である。
ドは、新規なものであり、そして安全で、副作用もなく
、顕著な血圧降下作用を有し、極めて優れたACE阻害
剤である。
Claims (2)
- 【請求項1】一般式 R1−Leu−Gln−Pro−R2 (式中のR1は水素原子又はアミノ酸残基であり、R2
は水酸基又はアミノ酸残基である) で表わされる、アミノ酸重合度が3〜6のペプチド。 - 【請求項2】請求項1記載のペプチドを有効成分とする
アンジオテンシン変換酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3059286A JPH04275298A (ja) | 1991-03-02 | 1991-03-02 | ぺプチド及びこれを有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3059286A JPH04275298A (ja) | 1991-03-02 | 1991-03-02 | ぺプチド及びこれを有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04275298A true JPH04275298A (ja) | 1992-09-30 |
Family
ID=13108998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3059286A Pending JPH04275298A (ja) | 1991-03-02 | 1991-03-02 | ぺプチド及びこれを有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04275298A (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2718028A1 (fr) * | 1994-04-01 | 1995-10-06 | Sederma Sa | Nouvelles compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques contenant des hydrolysats peptidiques modifiés. |
FR2735022A1 (fr) * | 1995-06-06 | 1996-12-13 | Sederma Sa | Nouvelles compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant des hydrolysats peptidiques. |
US7125702B2 (en) | 2003-03-25 | 2006-10-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of angiotensis converting enzyme (ACE) inhibitors and its use |
WO2007119590A1 (ja) * | 2006-03-31 | 2007-10-25 | Nisshin Pharma Inc. | 小麦由来の血圧低下用組成物 |
JP2008037832A (ja) * | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Nisshin Pharma Inc | 血圧低下作用を有するペプチド |
EA013977B1 (ru) * | 2009-12-18 | 2010-08-30 | Некоммерческое Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Цитохимии И Молекулярной Фармакологии" | Способ определения в таблетке количества активных компонентов в виде аминокислот глицина, l-глутаминовой кислоты и l-цистина |
CN103355471A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-10-23 | 华南理工大学 | 一种植物蛋白脱酰胺的方法 |
-
1991
- 1991-03-02 JP JP3059286A patent/JPH04275298A/ja active Pending
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2718028A1 (fr) * | 1994-04-01 | 1995-10-06 | Sederma Sa | Nouvelles compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques contenant des hydrolysats peptidiques modifiés. |
FR2735022A1 (fr) * | 1995-06-06 | 1996-12-13 | Sederma Sa | Nouvelles compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant des hydrolysats peptidiques. |
US7125702B2 (en) | 2003-03-25 | 2006-10-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of angiotensis converting enzyme (ACE) inhibitors and its use |
WO2007119590A1 (ja) * | 2006-03-31 | 2007-10-25 | Nisshin Pharma Inc. | 小麦由来の血圧低下用組成物 |
JPWO2007119590A1 (ja) * | 2006-03-31 | 2009-08-27 | 日清ファルマ株式会社 | 小麦由来の血圧低下用組成物 |
JP2008037832A (ja) * | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Nisshin Pharma Inc | 血圧低下作用を有するペプチド |
EA013977B1 (ru) * | 2009-12-18 | 2010-08-30 | Некоммерческое Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Цитохимии И Молекулярной Фармакологии" | Способ определения в таблетке количества активных компонентов в виде аминокислот глицина, l-глутаминовой кислоты и l-цистина |
WO2011075002A1 (ru) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Некоммерческое Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Цитохимии И Молекулярной Фармакологии" | Способ определения в таблетке количества активных компонентов в виде аминокислот глицина, l-глутаминовой кислоты и l-цистина |
CN103355471A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-10-23 | 华南理工大学 | 一种植物蛋白脱酰胺的方法 |
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