JP5416964B2 - 新規トリペプチドおよびそれらトリペプチドの製造法、ならびにアンジオテンシン変換酵素阻害物質の製造方法 - Google Patents
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Description
従って、このACEの酵素活性を抑制することにより血圧の上昇を抑制することが可能となる。このACE阻害活性物質として開発されたプロリン誘導体であるカプトプリル(D-2- メチル-3- メルカプトプロパノイルーL-プロリン)やエナラプリル等は高血圧症の治療に広く用いられている。
微生物あるいは種々の食品中にもACE阻害物質が見い出され、降圧剤としての実用化が検討されている(末網邦男、発酵と工業、46巻(No.3)、179〜182頁(1988))。
他方、動物性タンパク質含有原料、特にカツオ節のだし抽出粕(残渣)をヒイロタケ産生酵素で分解し、エキス化してなる酵素分解型調味料が提案されており、この調味料には遊離アミノ酸とペプチドが豊富に含有されるとされる(特開2006−94756号公報)。
ヒイロタケは、広葉樹の枯れ木、倒木に自然に群生する木材腐朽菌の一種である。ヒイロタケは、セルラーゼ、キシラーゼ、ペクチナーゼ、酸性カルボキシペプチダーゼ、酸性プロテイアーゼを産生し、これらの酵素の混合物がヒイロタケ産生酵素である。ヒイロタケ産生酵素の製法は、前記の特開2000−94756号公報に記載され、該公報の参考例1に具体的に説明されてある。
しかし、上記報告のペプチドの多くのものは、その構成アミノ酸数が5以上のものである(特開昭52−148631、特開昭58−109425、特開昭61−36226、特開昭61−36227、特開平3−11097、特開平8−269088)。これらアミノ酸残基数の多いペプチドは摂取後にペプシン、トリプシン、キモトリプシン等の消化酵素により分解され易く、それらのACE阻害活性が生体中で消失したり、また、分解されない場合でもその分子構造が大きいために吸収され難いといわれている。
さらに、本発明は上記の新規なトリペプチドを一種以上含有してなるアンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいは血圧降下剤あるいは飲食用組成物(飲食料)を提供する。
その結果、下記のアミノ酸配列をもち且つACE阻害活性を有する5種のトリペプチドを、鰹節熱水抽出残渣である水不溶性タンパク質のヒイロタケ産生酵素による加水分解生成物中に見出し、それらトリペプチドを単離することに成功して本発明を完成するに至った。
また、本発明は上記トリペプチドを一種以上含有してなる飲食用組成物、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および血圧降下剤を提供する。
前記の新規トリペプチドの有機化学的合成法としては液相法、固相法の2種があり、いずれも常法、例えば泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦及び脇道典著、「ペプチド合成の基礎と実験」、丸善株式会社、1985、に従って行うことができる。液相法では、例えば、本トリペプチドのC末端に位置すべきアミノ酸であってそのカルボキシル基をベンジル基(Bzl )、t-ブチル基( t-Bu )等で保護したアミノ酸と、該C末端アミノ酸の隣に位置すべきアミノ酸であってそのα−アミノ基をt-ブチルオキシカルボニル基 ( Boc )、ベンジルオキシカルボニル基(Z)等で保護したアミノ酸をジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド等に溶解し、それらをジシクロヘキシルカルボジイミド ( DCC )及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール( HOBT )の存在下通常室温で一夜反応させる。ついで生成物のアミノ保護基を常法によって除去した後のジペプチド誘導体を必要に応じ、アミノ基を保護した第3のアミノ酸と同様に反応させ、アミノ保護基を除去し、必要に応じ同じ手順を繰り返して本トリペプチド誘導体を得る。反応させるアミノ酸がヒドロキシル基、グアニジノ基またはイミダゾリル基を有する場合には、これらの基は一般に上記反応に先立って保護すべきである。アルコール性ヒドロキシル基の保護基はBzl 、t-Bu等、フェノール性ヒドロキシル基の保護基はBzl等、グアニジノ基の保護基はトシル基 ( Tos )等、イミダゾリル基の保護基は Tos等を包含する。最終反応の終了後、すべての保護基を除去して本トリペプチドを得る。これらの保護基の導入及び除去は常法により行うことができる。
ACE阻害活性測定は次のように行った。すなわち、以上のようにして得た本トリペプチドのACE阻害活性は、Cheung and Cushmanの方法(Biochemical Pharamacology,20,1637(1971))の緩衝液をリン酸緩衝液からホウ酸緩衝液に変えた方法に準じて測定した。
すなわち、ラビットラングアセトンパウダー5gを0.1Mホウ酸ナトリウム緩衝液(pH 8.3 ) 50mlに溶かし、40000G 、40分の条件で遠心分離し、その上清液をさらにハイドロキシアパタイトで精製し、1unit/mg タンパク質のアンジオテンシン変換酵素液を得た。あるいは、ラビットラング由来精製ACE(Sigma社、0.25ユニット)を用いた。
阻害率を次の式より算出した。A:阻害剤を含まない場合の228nm吸収値 B:阻害剤添加の場合の228nm吸収値 また阻害率50%のときの本トリペプチドの濃度をIC50値とした。阻害率=[1−(A−a)/(B−b) ] × 100
A:試料添加
a:試料添加、酵素のかわりに緩衝液添加
B:試料のかわりに蒸留水添加
b:試料のかわりに蒸留水添加、酵素のかわりに緩衝液添加
(a) ペプチドの調製・精製:
鰹節タンパク質160gに水2000mLを加え、加熱処理(95℃、35分間)後、アミノ酸、水溶性タンパク質を除き、得られた熱水抽出残渣120gに水1200mLを加え、6NHClでpH 4に調整後、ヒイロタケ産生酵素1.0wt%(酵素量:タンパク質当り、キリンフードテック社製品)を添加して、攪拌を行いながら、50℃、17時間反応させた。反応後に苛性ソーダを加えてpHを6.8に調整し、98℃、15分間加熱してヒイロタケ産生酵素を失活させた。その後、未分解タンパク質をバイブスクリーン、デラバル、遠心分離機により除去し、上清をセライトでろ過した。ろ過液をスプレイドライ(噴霧乾燥機にて)してペプチド粉末73gを得た。
以下に疎水性クロマトグラフィーの実施条件を記す。
カラム:SP-207(50mm ID×255mm L、日本錬水製)
溶出液:0, 10%, 25%, 50%, 99.5%濃度のエタノール溶液のステップワイズグラジエント
流速:16.6ml/min
以下にクロマトグラフィーの実施条件を記す。
カラム:Sep-Pak Plus C-18カラム(Waters)
移動層:0, 10,25, 30, 50, 99.5%エタノール溶液
流速:減圧滴下
画分は減圧下蒸発乾固後、ACE阻害活性測定用試料に供した。その結果、25% エタノール溶出画分には、強いACE阻害活性8.9μg/mlが認められた。凍結乾燥を行い、粉末18.4mg量が得られた。また、水溶出画分、10%,30%,50%エタノールでの溶出画分の活性値(IC50)は、それぞれ64.9, 13.3, 50.7, 86.9μg/mlであり、それの各分画からは粉末はそれぞれ、5.79、6.20,15.80、3.77mgの量で得られた。結果を後記の表1に示す。
カラム:Cosmosil 5C-18 ARII(4.6mm ID × 250mm L、ナカライ化学)
移動層:5-35%CH3CN in 0.1%TFA(10-40分)
流速:0.4ml/min
温度:35℃
検出:UV 210nm
フラクショ43、44中の凍結乾燥ペプチドを30μlの精製水に溶解し、ODSカラムを用いた超高速液体クロマトグラフに負荷し、ペプチドを分画した。以下に実施条件を記す。
カラム:Acquity UPLC BEH C18(2.1mm ID ×100mm L、1.7μm)
移動層:5-35%CH3CN in 0.1%TFA(10-40分)
流速:0.2ml/min
温度:40℃
検出:UV 210nm
フラクション48、49中の凍結乾燥ペプチドを30μlの精製水に溶解し、ODSカラムを用いた超高速液体クロマトグラフに負荷し、ペプチドを分画した。以下に条件を記す。
カラム:Acquity UPLC BEH C18(2.1mm ID ×100mm L、1.7μm)
移動層:5-35%CH3CN in 0.1%TFA(10-40分)
流速:0.2ml/min
温度:40℃
検出:UV 210nm
フラクション52、53中の凍結乾燥ペプチドを30μlの精製水に溶解し、ODSカラムを用いた超高速液体クロマトグラフに負荷し、ペプチドを分画した。以下に実施条件を記す。
カラム:Acquity UPLC BEH C18(2.1mm ID ×100mm L、1.7μm)
移動層:5-35%CH3CN in 0.1%TFA(10-40分)
流速:0.2ml/min
温度:40℃
検出:UV 210nm
フラクション55、56中の凍結乾燥ペプチドを30μlの精製水に溶解し、ODSカラムを用いた超高速液体クロマトグラフに負荷し、ペプチドを分画した。以下に実施条件を記す。
カラム:Acquity UPLC BEH C18(2.1mm ID ×100mm L、1.7μm)
移動層:5-35%CH3CN in 0.1%TFA(10-40分)
流速:0.2ml/min
温度:40℃
検出:UV 210nm
合成法によるペプチドの合成:
アプライドバイオシステムズ社のペプチド自動合成機(ABI 430モデル)を使用し、プログラムに従ってC端より逐次BOC法によりペプチド鎖を延長し目的の保護ペプチド樹脂の合成を行った。
カラム:YMC-Pack ODS-A(30mm ID × 250mm L、ワイエムシィ)
移動層:Buffer A:5%CH3CN、0.1%TFA
Buffer B:40%CH3CN、0.1%TFA
勾配:0〜10min:0%Buffer B 10〜90min:0〜100 %Buffer B
流速:20ml/min
検出:UV 220nm
カラム:Zorbax 300SB-C18(4.6mm ID × 150mm L、Agilent Technologies)
移動層:Buffer A:1%CH3CN、0.1%TFA
Buffer B:60%CH3CN、0.1%TFA
勾配: 0〜25min:0〜100%Buffer B
流速:1ml/min
検出:UV 220nm
出発アミノ酸樹脂担体はBoc-Pro(BrZ)樹脂(0.5mmol)を使用し、アミノ酸誘導体Boc-Ile、Boc-Valを各2mMを用いてペプチド鎖を伸長した。上記の方法で精製を行い、Val−Ile−Pro精製物を得た。上記の方法で精製物の純度を測定した結果、97.69%であった。
出発アミノ酸樹脂担体はBoc-Tyr(BrZ)樹脂(0.5mmol)を使用し、アミノ酸誘導体Boc-Ile、 Boc-Pheを各2mMを用いてペプチド鎖を伸長した。上記の方法で精製を行い、Phel−Ile−Tyrを精製物を得た。上記の方法で精製物の純度を測定した結果、98.54%であった。
出発アミノ酸樹脂担体はBoc-Tyr(BrZ)樹脂(0.5mmol)を使用し、アミノ酸誘導体Boc-Pro、Boc-Leuを各2mMを用いてペプチド鎖を伸長した。上記の方法で精製を行い、Leu−Pro−Tyrの精製物を得た。上記の方法で精製物の純度を測定した結果、97.95%であった。
出発アミノ酸樹脂担体はBoc-Phe(BrZ)樹脂(0.5mmol)を使用し、アミノ酸誘導体Boc-Ile、Boc-Pheを各2mMを用いてペプチド鎖を伸長した。上記の方法で精製を行い、Phe−Ile−Pheの精製物を得た。上記の方法で精製物の純度を測定した結果、96.73%であった。
出発アミノ酸樹脂担体はBoc-Trp(BrZ)樹脂(0.5mmol)を使用し、アミノ酸誘導体Boc-Val、Boc-Leuを各2mMを用いてペプチド鎖を伸長した。上記の方法で精製を行い、精製物を得た。上記の方法で精製物の純度を測定した結果、96.30%であった。
実施例2で得たトリペプチド合成品を用いて、下記の組成のだし飲料を製造した。
(a) 素材および配合量:
鰹節熱水抽出液(めんつゆ)500mlと、実施例2で合成し、単離した5種類の合成トリペプチドの混合品(Val−Ile−Proのトリペプチド230mg、Phe−Ile−Tyrのトリペプチドの215mg、Leu−Pro−Tyrのトリペプチド115mg、Phe−Ile−Pheのトリペプチド55mg、Leu−Val−Trpのトリペプチド75mgを含有した混合物)とを用いた。
鰹節の熱水抽出(95℃、35分開)後、セライト濾過を行い、そのろ液を常温に冷却した。得られた冷却後の、抽出液に、上記5種のトリペプチドの混合物を加えて攪拌、溶解させた。これによりだし飲料を製造した。
(a) 鰹節タンパク質熱水抽出残渣をヒイロタケ産生酵素で分解した反応混合物からのLeu−Val−Trpのトリペプチドの単離・定量
鰹節タンパク質160gに水2000mlを加え、熱水抽出(95℃、35分間)を行った。得られた残渣(不溶性タンパク質)に10倍量加水後、pH4に調整、ヒイロタケ産生酵素分解後、pH6.8に調整し、加熱(98℃、15分間)後、バイブスクリーン、デカンタ、デラバル、シャープレス処理、セライトろ過を行い、減圧濃縮、スプレードライにより、粉末73gを得る。
Leu−Val−Trpの単離および定量を次のように行った。すなわち、粉末品あるいは、その加工品から、本発明トリペプチドの一つであるLeu−Val−Trpの単離および定量を、以下のように実施した。
鰹節抽出残渣酵素分解物、およびその加工食品を、それぞれ、25mg、加工食品5g秤量し、Sep-Pak C18カートリッジに負荷し、水溶性画分を除去後、吸着画分を50%エタノール溶液で溶出した液を試料とする。
カラム:Cosmosil 5C-18 ARII (4.6mm ID × 250mm L、ナカライ化学製)
移動層:5-35%CH3CN in0.1%TFA(10-40分)
流速:0.4ml/min
温度:35℃
検出:UV 210nm
合成品のLeu−Val−Trpを標品として1μg/μl負荷した。Leu−Val−Trpの溶出時間は、51.50分であった。
カラム:Acquity UPLC BEH C18(2.1mm ID ×100mm L、1.7μm)
移動層:5-35%CH3CN in0.1%TFA(10-40分)
流速:0.2ml/min
温度:40℃
検出:UV 210nm
フラクション70,71の画分を分取して、アミノ酸分析、TOF MS解析(Waters)、アミノ酸シーケンサー(Applied Biosystems Procise492cLC)により、上記の分離したペプチドは、Leu−Val−Trpであることが判った。
ACE阻害ペプチドのプラント製造:
鰹節タンパク質21.9kgを95℃、35分間熱水抽出して、可溶性タンパク質5.5kgを出汁(めんつゆ)に使用する。副産物として得た鰹節熱水抽出残渣としての水不溶性タンパク質16.4Kgを原料として用い、これをヒイロタケ産生タンパク質分解酵素により分解した。酵素分解反応混合物を、スクリーン(100メッシュ)、デラバル(3層連続排出遠心分離機)、シャープレス(超遠心分離機15000回転/分)、セライトろ過(ハイフロスーパーセライト:Hyflo Super Cell 0.4%)後、ろ過液を得た。このろ過液をスプレードライ(噴霧乾燥機、入口温度150〜200℃、出口温度90℃以下)することにより、粉末品(10kg)を得ることが出来た。また、この粉末品について、アンジオテンシン変換酵素阻害活性のIC50は65.0μg/mlであった。
ここで用いた疎水性吸着樹脂は、スチレン−ジビニルベンゼン系樹脂を用いたが、逆相分配系樹脂は、オクタデシルシリカ(株式会社ワイエムシー)他、何れの逆相分配系樹脂、疎水性吸着樹脂も使用できる。また、溶出にエタノールを用いたがこれにかぎるものではない。
更に、上記のグラジエント溶出で得られた各溶出画分を減圧濃縮(固形量40%)後、スプレードライ(噴霧乾燥機)して、収量とアンジオテンシン変換酵素阻害活性を測定した。その結果を後記の表3に示す。表3で示されるように、水(0%エタノール)溶出画分、即ち非吸着成分にはアンジオテンシン変換酵素阻害活性は認められなかった。
Claims (13)
- Phe−Ile−Tyrのアミノ酸配列を有するトリペプチドであって、アンジオテンシン変換酵素阻害活性をもつトリペプチド、あるいはその酸付加塩。
- 鰹、鰹荒節、鰹枯節、宗田鰹、又は宗田鰹節を熱水で抽出し、その熱水抽出後に残留する水不溶性タンパク質を粉砕し、得られた粉砕物を水分に分散して該水不溶性タンパク質の水分散液を作り、該水分散液中で、分散された水不溶性タンパク質の粒子に、ヒイロタケ産生酵素をpH2.0〜6.0の酸性条件下に30〜70℃の温度で反応させ、これにより該水不溶性タンパク質の酵素的加水分解を行い、その後、酵素反応を停止させ、そして得られた含水の加水分解反応混合物から水不溶性の粒子を除去し、これにより、水溶性ポリペプチドおよび水溶性アミノ酸を含む水溶液を収得し、該水溶液から逆相クロマトグラフィー法により、Val−Ile−ProまたはPhe−Ile−TyrまたはLeu−Pro−TyrまたはPhe−Ile−PheまたはLeu−Val−Trpで表されるアミノ酸配列を有するトリペプチドの少なくとも1つを分離することから成る、トリペプチドの製造法。
- Val−Ile−Pro、Phe−Ile−Tyr、Leu−Pro−TyrまたはLeu−Val−Trpでそれぞれ表されるアミノ酸配列を有するトリペプチドまたは該トリペプチドの酸付加塩の少なくとも1つを有効成分として含有するアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 経口投与のための1回の投与単位中0.001mg〜100mgの量で請求項3に記載のトリペプチドを含む、請求項3に記載のアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- Val−Ile−Pro、Phe−Ile−Tyr、Leu−Pro−TyrまたはLeu−Val−Trpでそれぞれ表されるアミノ酸配列を有するトリペプチドまたは該トリペプチドの酸付加塩の少なくとも1つを有効成分として含有する血圧降下剤。
- 経口投与のための1回の投与単位体中に0.001mg〜100mgの量で請求項5に記載のトリペプチドを含む、請求項5に記載の血圧降下剤。
- 鰹、鰹荒節、鰹枯節、宗田鰹、又は宗田鰹節を熱水で抽出し、その熱水抽出後に熱水抽出残渣として残留する不溶性タンパク質をヒイロタケ産生酵素で加水分解して得られたところの、Val−Ile−Pro、Phe−Ile−Tyr、Leu−Pro−TyrまたはLeu−Val−Trpまたはその酸付加塩の少なくとも1つを含有するアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 鰹、鰹荒節、鰹枯節、宗田鰹、又は宗田鰹節を熱水で抽出し、その後に熱水抽出残渣として残留する不溶性タンパク質をヒイロタケ産生酵素で分解して得られたところの、Val−Ile−Pro、Phe−Ile−Tyr、Leu−Pro−TyrまたはLeu−Val−Trpまたはその酸付加塩の少なくとも1つを含有する血圧降下剤。
- 鰹節タンパク質を、熱水で抽出し、その熱水抽出後に残る残渣としての不溶性タンパク質をヒイロタケ産生酵素で分解後、得られた酵素加水分解反応混合物から不溶性粒子を除去し、これにより水溶性ペプチドとアミノ酸を含む水溶液を収得し、この水溶液を直ちに疎水性吸着樹脂に吸着させ、その吸着成分を、該樹脂から含水有機溶媒で溶出することを特徴とする、Val−Ile−Pro、Phe−Ile−Tyr、Leu−Pro−Tyr、Phe−Ile−PheおよびLeu−Val−Trpでそれぞれ表されるアミノ酸配列をもつトリペプチドの5種よりなるアンジオテンシン変換酵素阻害物質の製造法。
- 鰹節タンパク質を熱水抽出処理して残渣として得られた不溶性なタンパク質を、ヒイロタケ産生酵素により加水分解して、得られた酵素加水分解反応混合物を直ちに疎水性吸着樹脂に負荷し、この疎水性吸着樹脂に吸着した成分を、含水有機溶媒により樹脂から溶出して、その溶出した吸着成分であるトリペプチドを主要成分として含有するアンジオテンシン変換酵素阻害物質を作ることを特徴とする、アンジオテンシン変換酵素阻害物質の製造方法。
- 鰹節タンパク質を熱水抽出処理して残渣として得られた不溶性なタンパク質を、ヒイロタケ産生酵素により加水分解し、得られた酵素分解反応混合物を、疎水性吸着樹脂に負荷し、その疎水性吸着樹脂から含水有機溶媒により溶出したVal−Ile−Pro、Phe−Ile−Tyr、Leu−Pro−Tyr、Phe−Ile−PheおよびLeu−Val−Trpでそれぞれ表されるアミノ酸配列をもつトリペプチドの5種を、阻害物質の主要成分として含有するアンジオテンシン変換酵素阻害物質。
- 鰹節タンパク質を熱水抽出処理して残渣として得られた不溶性タンパク質を、ヒイロタケ産生酵素により分解して得られた酵素分解反応混合物を、疎水性吸着樹脂に負荷し、含水有機溶媒により溶出させ、その溶出した吸着成分を含む溶出液から、アンジオテンシン変換酵素阻害活性のあるトリペプチドを単離し、精製することを特徴とする、アンジオテンシン変換酵素阻害物質の製造方法。
- Val−Ile−ProまたはPhe−Ile−TyrまたはLeu−Pro−TyrまたはLeu−Val−Trpで表されるアミノ酸配列をもち且つアンジオテンシン変換酵素への阻害活性をもつトリペプチドあるいは該トリペプチドの酸付加塩が配合されてあることを特徴とする、飲食料。
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