PL231079B1 - Kompleksy wanadu z hydrazydohydrazonami, preparaty farmaceutyczne oraz zastosowanie kompleksów wanadu z hydrazydohydrazonami - Google Patents
Kompleksy wanadu z hydrazydohydrazonami, preparaty farmaceutyczne oraz zastosowanie kompleksów wanadu z hydrazydohydrazonamiInfo
- Publication number
- PL231079B1 PL231079B1 PL401493A PL40149312A PL231079B1 PL 231079 B1 PL231079 B1 PL 231079B1 PL 401493 A PL401493 A PL 401493A PL 40149312 A PL40149312 A PL 40149312A PL 231079 B1 PL231079 B1 PL 231079B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- complexes
- vanadium
- group
- deprotonated
- ono
- Prior art date
Links
- 150000003681 vanadium Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical group [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- -1 halogen anion Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 17
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical class CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004325 8-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 14
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 13
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 10
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 10
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 101001087394 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 8
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FSJSYDFBTIVUFD-XHTSQIMGSA-N (e)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C/C(C)=O.C\C(O)=C/C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-XHTSQIMGSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UUUGYDOQQLOJQA-UHFFFAOYSA-L vanadyl sulfate Chemical compound [V+2]=O.[O-]S([O-])(=O)=O UUUGYDOQQLOJQA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000352 vanadyl sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1 FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- MFWFDRBPQDXFRC-LNTINUHCSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;vanadium Chemical compound [V].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O MFWFDRBPQDXFRC-LNTINUHCSA-N 0.000 description 2
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000005292 diamagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- PSDQQCXQSWHCRN-UHFFFAOYSA-N vanadium(4+) Chemical class [V+4] PSDQQCXQSWHCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- RSINTYZGAWHRBE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4,5-dione Chemical class O=C1SC=NC1=O RSINTYZGAWHRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYBRXKMQFDHSM-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Dihydroxybenzophenone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1O YIYBRXKMQFDHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXYESVZDBAKKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1O XSXYESVZDBAKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLRFWVNJUCXQT-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-4-hydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1C=O KQLRFWVNJUCXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REKQLYUAUXYJSZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NN)C=C1 REKQLYUAUXYJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFKBTPDEVLIOR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1O MMFKBTPDEVLIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 101001059929 Caenorhabditis elegans Forkhead box protein O Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 102100035427 Forkhead box protein O1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022633 Fructose-2,6-bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000877727 Homo sapiens Forkhead box protein O1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 229910019501 NaVO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010022678 Phosphofructokinase-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102100039663 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase F Human genes 0.000 description 1
- 101710138741 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase F Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100021657 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710128901 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LIRCFGBNQPWVRY-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-methyl-4-oxopyran-3-olate Chemical compound [Al+3].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-] LIRCFGBNQPWVRY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000006160 differential media Substances 0.000 description 1
- AZLYZRGJCVQKKK-UHFFFAOYSA-N dioxohydrazine Chemical compound O=NN=O AZLYZRGJCVQKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940029980 drug used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 230000001729 effect on metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 102000049286 human PTPN1 Human genes 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QLOKAVKWGPPUCM-UHFFFAOYSA-N oxovanadium;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.[V]=O QLOKAVKWGPPUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical class [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041260 vanadyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/005—Compounds of elements of Group 5 of the Periodic Table without metal-carbon linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe kompleksy wanadu, preparaty farmaceutyczne z tymi kompleksami oraz zastosowanie kompleksów oraz ich kompozycji z innymi substancjami w zapobieganiu i leczeniu różnych zaburzeń i chorób z grupy zaburzeń metabolicznych i/lub związanych z aktywnością różnych fosfataz.
Zaburzenia metaboliczne są schorzeniami o różnorakiej etiologii, z których cukrzyca jest najważniejsza z punktu widzenia epidemiologii. Spowodowana może być zaburzeniami syntezy i wydzielania insuliny i/lub obniżeniem wrażliwości tkanek na działanie insuliny. Prowadzi to do zaburzeń metabolizmu węglowodanów, lipidów i białek, a w konsekwencji do wielu poważnych chorób i powikłań (np. otyłości, miażdżycy, retinopatii, nefropatii, stopy cukrzycowej) obniżających jakość życia oraz będących częstą przyczyną zgonów.
Cukrzycę leczy się przez modyfikację stylu życia oraz odpowiednią farmakoterapię. Stosuje się leki wpływające na dwie główne przyczyny cukrzycy: zaburzenia wydzielania i działania insuliny na tkanki (np. pochodne tiazolinodionu, sulfonylomocznika). Dodatkowo stosuje się leki zmniejszające wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego (np. akarboza).
Stosowane środki farmakologiczne obarczone są wieloma niedogodnościami, z których wynika konieczność dalszych poszukiwań leków o mniejszych działaniach niepożądanych, a większej skuteczności. Obejmuje to poszukiwanie leków wykorzystujących niedawno poznane mechanizmy działania przeciwcukrzycowego, np. polegające na hamowaniu aktywności fosfataz tyrozynowych.
Fosfatazy są liczną grupą enzymów, które hydrolizują monoestry kwasu fosforowego do grupy fosforanowej i cząsteczki z wolną grupą hydroksylową. Poprzez usuwanie grupy fosforanowej, fosfatazy białkowe zdolne są do modulowania aktywności licznych białek komórkowych, co stanowi jeden z podstawowych mechanizmów regulacyjnych komórek. W organizmie stanowią grupę kilkuset enzymów wpływających na regulację licznych szlaków przekazywania sygnałów, które warunkują przebieg podstawowych funkcji komórek, jak np. metabolizm, zdolność podziałów, śmierć komórek.
Aktywność fosfataz białkowych ma istotne znaczenie w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu, a w świetle licznych badań regulacja ich aktywności może mieć istotne znaczenie terapeutyczne mi.in. w zaburzeniach metabolizmu glukozy, chorobach nowotworowych, chorobach zapalnych i autoimmunologicznych, chorobach układu nerwowego (w tym neurodegeneracyjnych, zaburzeniach pamięci, różnych zaburzeniach psychicznych), chorobach układu kostnego, chorobach infekcyjnych. Udział fosfataz białkowych w regulacji licznych funkcji i układów organizmu nie ogranicza ich potencjalnego zastosowania w terapii do wymienionych w tym miejscu chorób (Xu Y., Fisher G.J., J. Cell. Commun. Signal., 6 (2012) 125; Braithwaite S.P., Voronkov M., Stock J.B., Mouradian M.M., Neurochem. Int., 61 (2012) 899; Braithwaite S.P., Stock J.B., Lombroso P.J., Nairn A.C., Prog. Mol. Biol. Transl. Sci., 106 (212) 343; Sun H., Wang Y., Physiology (Bethesda), 27 (2012) 43; Pagano M.A., Tibaldi E., Gringeri E., Brunati A.M., IUBMB Life, 64 (2012) 27; Blunt M.D., Ward S.G., Curr. Opin. Pharmacol., 12 (2012) 444.)
Od wielu lat prowadzone są intensywne prace nad biologiczną aktywnością związków wanadu. Badania prowadzone są z wykorzystaniem modeli komórkowych i zwierzęcych. Niektóre związki były również badane klinicznie. Badania te wykazały wyraźny wpływ związków wanadu na różne mechanizmy regulacyjne komórek, w tym mechanizmy związane z działaniem insuliny oraz z inhibitowaniem fosfataz białkowych.
W badaniach na komórkach wykazano, że wanad reguluje syntezę lipidów i glikogenu, hamuje lipolizę i glukoneogenezę oraz zwiększa transport glukozy do komórek. Badania te dowiodły, że związki wanadu mogą wpływać na metabolizm komórek, co może być podstawą do zastosowania tych związków w leczeniu chorób metabolicznych (Adachi Y., Sakurai H, Chem. Pharm. Bull., 52 (2004) 428; Crans D.C., Yang L., Alfano J. A., Chi L.H., Jin W., Mahroof-Tahir M., Robbins K., Toloue M.M., Chan L.K., Plante A.J., Grayson R.Z., Willsky G.R., Coord. Chem. Rev., 237 (2003) 13; Hamrin K., Henriksson J., Life Sci., 76 (2005) 2329; Katoh A., Matsumura Y., Yoshikawa Y., Yasui H, Sakurai H, J. Inorg. Biochem., 103 (2009) 567; Sakurai EL, Watanabe H, Tamura H, Yasui EL, Matsushita R., Takada J., Inorg. Chim. Acta, 283 (1998) 175; Thompson K.H., Orvig C., J. Inorg. Biochem., 100 (2006) 1925; US4882171, US5266565, US5278154, US5338759, US6414029).
Badania przeprowadzone na zwierzętach z cukrzycą potwierdziły efektywność terapeutyczną związków wanadu przede wszystkim poprzez obniżenie stężenia glukozy we krwi. Dodatkowo wykazano, że efekty te związane są między innymi z hamowaniem aktywności fosfataz tyrozynowych (Crans D.C., Yang L., Alfano J. A., Chi L.H., Jin W., Mahroof-Tahir M., Robbins K., Toloue M.M., Chan L.K.,
PL 231 079 B1
Plante A.J., Grayson R.Z., Willsky G.R., Coord. Chem. Rev., 237 (2003) 13.; Gao L., Niu Y., Liu W., Xie M., Liu X., Chen Z., Li L., Clin. Chim. Acta 388 (2008) 89; Hamrin K., Henriksson J., Life Sci., 76 (2005) 2329; Islam M.N., Kumbhar A.A., Kumbhar A.S., Zeller M., Butcher R.J., Dusane M.B., Joshi B.N., Inorg Chem. 49 (2010) 8237; Nilsson J., Degerman E., Haukka M., Lisensky G.C., Garribba E., Yoshikawa Y., Sakurai H., Enyedy E.A., Kiss T., Esbak H., Rehder D., Nordlander E., J. Chem. Soc., Dalton Trans. (38) (2009) 7902; Sakurai H., Katoh A., Yoshikawa Y., Bull. Chem. Soc. Jpn., 79 (2006) 1645; Thompson K.H., Orvig C., Coord. Chem. Rev., 219-221 (2001) 1033; US4882171, US5266565, US5278154, US6414029).
Efekt przeciwcukrzycowego działania kompleksów wanadu, maltolanu i etylomaltolanu wanadylu, potwierdzony został u ludzi w badaniach klinicznych (Hamrin K., Henriksson J., Life Sci., 76 (2005) 2329.; Sakurai H., Katoh A., Yoshikawa Y., Bull. Chem. Soc. Jpn., 79 (2006) 1645; Scior T., GuevaraGarciaA., BernardP., DoQ., Domeyer D., Laufer S., Mini-Rev.Med. Chem., 5 (2005) 995; Vardatsikos G., Mehdi M.Z., Srivastava A.K., Int. J. Mol. Med., 24 (2009) 303.
W badaniach stosowano związki wanadu na III, IV i V stopniu utlenienia, zarówno proste sole nieorganiczne (np. VOSO4, VOCI2, NaVO3), jak również związki kompleksowe z ligandami organicznymi oraz perokso kompleksy wanadu(V). Stosowano ligandy dwuwiążące typu OO, ON, OS, NS, NN (duża litera oznacza atom, przez który wiązany jest ligand do wanadu np. O oznacza atom tlenu), trójwiążące typu ONO oraz czterowiążące typu ONNO oraz NONN (Sakurai H., Katoh A., Yoshikawa Y., Bull. Chem. Soc. Jpn., 79 (2006) 1645; Thompson K. H., McNeill J. H., Orvig C., Chem. Rev., 99 (1999) 2561.
Na ogół, kompleksy wanadu z ligandami organicznymi są mniej toksyczne oraz wykazują lepsze właściwości regulacji procesów metabolicznych w porównaniu do nieorganicznych związków, takich jak siarczan wanadylu i wanadany.
Przykłady związków wanadu będących skutecznymi inhibitorami fosfataz białkowych opisano w literaturze: Han H., Lu L., Wang Q., Zhu M., Yuan C., Xing S., Fu X., Dalton Trans., 41 (2012) 11116; Mehdi M.Z., Srivastava A.K., Arch. Biochem. Biophys., 440 (2005) 158; Schmid A.C., Byrne R.D., Vilar R., Woscholski R., FEBS Lett., 566 (2004) 35; Tracey A.S., J. Inorg. Biochem., 80 (2000) 11; oraz ujawniono w opisach patentowych: US 5,583,242. US 7,692,012 B2; GB0328157; US6432941; US8242092; US8008035; US5877210; US 5155031; US 6579540. Wykazano, że związki kompleksowe wanadu są silnymi inhibitorami fosfataz, szczególnie białkowych fosfataz tyrozynowych, takich jak PTP1B, TCPTP, PTP-MEG2, SHP-1, SHP-2, LAR. Wykazano także, że związki wanadu mogą być także inhibitorami innych fosfataz, np. ATP-az, glukozo-6-fosfatazy czy fruktozo-2,6-bisfosfatazy.
Zdolność do hamowania aktywności fosfataz wykazano dla tej grupy związków w badaniach z użyciem izolowanych enzymów, w badaniach z użyciem komórek oraz w badaniach na zwierzętach. W badaniach prowadzonych na komórkach oraz zwierzętach wykazano, że związki te mogą wpływać na ogólny poziom fosforylacji białek oraz na różne białka regulacyjne i receptorowe oraz czynniki transkrypcyjne m.in. INS-R, Akt, GSK-3, NF-kappaB, FKHR, FKHRL-1, FOXO, ERK 1/2. Prowadzi to do modulacji różnych funkcji komórek i może być podstawą do terapeutycznego zastosowania kompleksowych związków wanadu m.in. w chorobach nowotworowych, metabolicznych, zapalnych, neurodegeneracyjnych i innych. Korzystne efekty związków kompleksowych wanadu obserwowano w badaniach z użyciem komórek (w tym nowotworowych) oraz w badaniach na zwierzętach, wykazując potencjalną skuteczność terapeutyczną tej grupy inhibitorów fosfataz m.in. w cukrzycy, w nowotworach, w chorobach neurodegeneracyjnych i chorobach układu krążenia.
Szereg kompleksów wanadu z N-1salicylidenohydrazydami oraz hydrazydam i 1-(2-hydroksyfenylo)alkiloloketonów jako trójwiążącymi ligandami ONO donorowymi zostało otrzymanych, a prace przeglądowe na ich temat zostały opublikowane (Plass, W., Coord. Chem. Rev., 255 (2011) 2378; Maurya, M. R., Coord. Chem. Rev., 237 (2003) 163; Seena E. B., Mathew N., Kuriakose M., Kurup M. R. P., Polyhedron, 27 (2008) 1455; Sreeja P. B., Kurup M. R. P., Spectrochim. Acta A, 61 (2005) 331).
Połączenia te zawierają rdzeń typu [VIVO]2+, [vvO]3+ i [vvO2]+, przy czym nieznane są kompleksy wanadu(III), a kompleksy wanadu(IV) należą do rzadkości. Opisywane połączenia w zdecydowanej większości zawierają ligandy ONO donorowe, w których fragment pochodzący od o-hydro-ksybenzaldehydu lub o-hydroksyfenyloketonu posiada niepodstawiony pierścień aromatyczny.
Kompleksy otrzymywano w wyniku reakcji związków wanadu(IV i V) (głównie VOSO4, VO(acac)2 oraz MVO3 i M3VO4) z odpowiednimi ligandami, w wodzie lub rozpuszczalniku organicznym (np. DMF, EtOH, MeOH), w powietrzu lub obojętnej atmosferze (Ar, N2).
PL 231 079 Β1
W literaturze opisane jest potencjalne zastosowanie tych związków w katalizie i utlenianiu związków organicznych (Monafared H.H., Bikas R., Mayer P., Inorg. Chim. Acta, 363 (2010) 2574; Maurya M. R., Agarwal S., Bader C., Ebel M., Rehder D., Dalton Trans., (3) (2005) 537).
Przedmiotem wynalazku są kompleksy wanadu(lll, IV i V) z hydrazydohydrazonami, które do tej pory nie zostały opisane w literaturze ani ujawnione w zgłoszeniach patentowych, sposób syntezy oraz zastosowania w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń i chorób metabolicznych i/lub związanych z aktywnością fosfataz.
Zgodnie z wynalazkiem kompleksy wanadu są zdefiniowane wzorem ogólnym M[VX(ONO)y (L)n] mS, gdzie:
- X oznacza atom tlenu lub jest nieobecny,
- L oznacza Li lub L2, przy czym:
- Li oznacza anion fluorowca lub obojętną lub zdeprotonowaną cząsteczkę rozpuszczalnika wybranego z grupy zawierającej alkohole C1-C12 i/lub wodę;
- L2 oznacza obojętny lub anionowy ligand NN, NO lub OO-donorowy wybrany z grupy zawierającej: polipirydyny, 1,10-fenantrolinę, pirony, chinoliny lub kwasy pirydynokarboksylowe,
- przy czym gdy X jest nieobecny, to y = 2, a n = 0,
- zaś gdy X jest obecny, to y = 1 i gdy L=Li to n oznacza 1 albo 2, a gdy n oznacza 2 to Li są takie same lub różne, zaś gdy L=L2 to n oznacza 1,
- S oznacza obojętną cząsteczkę rozpuszczalnika wybranego z grupy zawierającej alkohole C1-C4, wodę lub kwas siarkowy;
- m zmienia się w zakresie od 0 do 4,
- M może być nieobecny, a gdy jest obecny to oznacza: jednododatni kation metalu alkalicznego, kation amonowy, kation metyloamoniowy, kation etyloamoniowy.
- ONO, gdzie litery O i N oznaczają atom, przez który wiązany jest ligand do wanadu, oznacza trójwiążący ligand o wzorze ogólnym 1
wzór 1 w formie ketonowej lub enolowej, obojętny lub zdeprotonowany, w którym R1, R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu lub grupę SO3, hydrokso, nitro, metoksy, alkilową C1-C4, R2, R4 oznaczają atom wodoru, przy czym przynajmniej jeden z podstawników R1, R3 jest różny od atomu wodom, R5 oznacza atom wodoru, R6, oznacza grupę wybraną z:
przy czym gdy L=L2, to R6 jest grupą o wzorze B albo C albo E.
Korzystnie Li oznacza alkohol etylowy lub alkohol metylowy.
Korzystnie L2 oznacza 2,2’-bipirydynę, zdeprotonowany 3-hydroksy-2-metylo-4-piron, zdeprotonowaną 8-hydroksychinolinę, zdeprotonowany kwas 2-pikolinowy.
Korzystnie M oznacza Na+, K+.
Korzystnie kompleksy mają budowę zdeformowanej piramidy lub bipiramidy tetragonalnej.
PL 231 079 Β1
Istotę wynalazku stanowią także preparaty farmaceutyczne do stosowania w medycynie i weterynarii, zawierające wyżej zdefiniowane kompleksy wanadu oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze. Korzystnie preparaty według wynalazku mają formę stałą lub płynną.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie wyżej zdefiniowanych kompleksów wanadu do wytwarzania preparatów do zapobiegania i leczenia cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy oraz otyłości. Korzystnie kompleksy wanadu stosuje się w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń metabolizmu glukozy.
Kompleksy według wynalazku posiadają budowę zdeformowanej piramidy lub bipiramidy tetragonalnej (A-i, A2 są to atomy donorowe Liganda L2, które niezależnie oznaczają atom azotu lub atom tlenu).
o
o
o
Kolejnym aspektem wynalazku są preparaty farmaceutyczne do stosowania w medycynie i weterynarii, zawierające kompleksy według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze. Preparaty mogą być przeznaczone do podawania doustnego, parenteralnego, transdermalnego i wziewnego. Preparaty według wynalazku, poza kompleksami wanadu, mogą zawierać dodatkowe substancje terapeutyczne o odpowiednim działaniu, jak również witaminy, sole mineralne, wyciągi roślinne i suplementy diety.
Kompleksy wanadu można stosować się do wytwarzania preparatów hamujących aktywność fosfataz białkowych, najkorzystniej fosfataz tyrozynowych. Kompleksy hamujące aktywność fosfataz, w tym fosfataz tyrozynowych, mogą być stosowane w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń metabolizmu glukozy, w zapobieganiu i leczeniu chorób nowotworowych, chorobach zapalnych i autoimmunologicznych, chorobach układu nerwowego, w tym neurodegeneracyjnych, zaburzeniach pamięci, zaburzeniach psychicznych, chorobach układu kostnego, chorobach infekcyjnych oraz innych jednostkach chorobowych, w których hamowanie aktywności fosfataz może przynieść korzystny efekt profilaktyczny i/lub terapeutyczny.
Kompleksy stosuje się samodzielnie lub w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami, takimi jak np. woda, alkohol, glikol propylenowy, pochodne celulozy, skrobia.
Sposób otrzymywania kompleksów wanadu zależy od rodzaju liganda, stopnia utlenienia wanadu oraz medium reakcyjnego. Kompleksy otrzymuje się w reakcji dwuetapowej z izolacją lub/i bez izolacji hydrazydohydrazonu, w warunkach beztlenowych lub w atmosferze powietrza.
Pierwszy etap syntezy obejmuje reakcję kondensacji aldehydu lub ketonu o wzorze 2
PL 231 079 Β1
OH
R
Wzór 2 w którym R-ι, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, z hydrazydem o wzorze 3
Wzór 3 w którym R6 ma wyżej podane znaczenie. Reakcję kondensacji aldehydu lub ketonu z hydrazydem prowadzi się przy stosunku molowym 1:1 lub przy nadmiarze stechiometrycznym jednego z reagentów. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, którym jest alkohol C1-C12 lub woda lub roztwór wodno-alkoholowy, powstały przez zmieszanie w dowolnym stosunku alkoholu C1-C12 i wody.
W drugim etapie produkt kondensacji poddaje się reakcji kompleksowania z użyciem wyjściowego kompleksu wanadu: VOSC>4, VO(acac)2, VOCl2 lub też V(acac)3, z dodatkiem lub bez dodatku czynnika deprotonującego, którym jest amoniak, alkiloamina lub aryloamina. Reakcję kompleksowania prowadzi się przy stosunku molowym 1:1:1 wanadu do aldehydu (ketonu) i hydrazydu w przypadku kompleksów wanadu(IV) i wanadu(V) oraz przy stosunku molowym 1:2:2 wanadu do aldehydu (ketonu) i hydrazydu w przypadku kompleksów wanadu(lll). Reakcję kompleksowania również można prowadzić przy nadmiarze lub niedomiarze stechiometrycznym wanadu.
Produkty reakcji wytrącają się samoistnie lub po wprowadzeniu dodatkowego czynnika kompleksującego: obojętnego lub anionowego Uganda L2 (tzw. koliganda) dwuwiążącego NN, NO, czy też OOdonorowego. Koligand L2 wprowadza się przy stosunku molowym koliganda do wanadu 1:1. Koligand można również wprowadzić w nadmiarze lub niedomiarze stechiometrycznym w stosunku do wanadu.
Wszystkie etapy syntezy prowadzi się w zakresie temperatur -130 do 260°C oraz w zakresie ciśnień od 0,01 do 1 MPa, czyli w warunkach temperatury i ciśnienia, w których mieszanina reakcyjna występuje w postaci roztworu lub zawiesiny. Najkorzystniej jest prowadzić te reakcje w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym.
Modyfikacją opisanej metody jest wydzielanie ze środowiska reakcji Uganda otrzymanego w pierwszym etapie syntezy i następnie użycie go jako substratu w etapie drugim przy zachowanych warunkach reakcji etapu drugiego, opisanego powyżej.
Przez odpowiednie kombinacje wspomnianych parametrów oraz stosowanie koliganda otrzymano z dobrą wydajnością kompleksy będące przedmiotem wynalazku.
Wybrane przykłady otrzymanych kompleksów zebrano w Tabeli 1. Podstawniki R odpowiadają numeracji przedstawionej we wzorze 1, a R6 oznacza grupę wybraną z grup A-E. Dla wszystkich kompleksów R4=R5=H.
PL 231 079 Β1
Tabela 1
| Ri | r2 | r3 | Re (A-E) | r7 | Li, L2 | mS |
| Kompleksy typu [VO(ONO)(Li)(Li)]-mS | ||||||
| Cl | H | Cl | c | Li = EtOH Li = EtO | ||
| H | H | OCH3 | c | Li = EtOH Li = EtO’ | ||
| Br | OCII3 | Br | c | Li = EtOH Li = EtO' | ||
| Kompleksy typu [VO(ONO)(Li)]-mS | ||||||
| och3 | H | Br | D | - | Li = H2O | - |
| Br | H | Cl | D | - | Li = H2O | - |
| H | H | no2 | D | - | Li = H2O | - |
| ‘Bu | H | ‘Bu | D | - | Li - H2O | - |
| H | H | OH | D | - | Li = H20 | - |
| OH | H | H | D | - | Lx = H20 | - |
| H | H | och3 | D | - | Li = H2O | 0,5H2O |
| H | H | no2 | B | - | L = EtO' | - |
| OH | H | H | c | - | L = EtO' | - |
| H | H | Cl | B | - | L = EtO' | - |
| H | H | no2 | C | - | L = EtO' | ih2o |
| Kompleksy typu [VO(ONO)(L2)]-mS | ||||||
| Η | H | Br | A | OH | L2 - phen | 2H2O |
| H | H | Cl | A | OH | L2 = phcn | 2H2O |
| OCH3 | H | Br | A | OH | L2 = phen | 2H2O |
| Br | H | Cl | A | OH | L2 = phen | ih2o |
| Cl | H | Cl | A | OH | L2 = phen | ih2o |
| H | H | Br | A | och3 | L2 = phen | - |
| H | Et2N | H | A | Cl | L2 - phen | 1H2O |
| H | H | Br | A | ‘Bu | L2 = phen | 0,5H2O |
| ‘Bu | H | ‘Bu | A | H | L2 - bpy | IMeOH |
| ‘Bu | H | ‘Bu | A | H | L2 - mai’ | lEtOH |
| Kompleksy typu M|VO(ONO)(L2)]-mS | ||||||
| H | H | SO3 | A | OH | L2 = phen | 4H2O |
| H | H | SO3 | A | OCH3 | L? — phen | 4H2O |
| Kompleksy typu M[VO(ONO)(L)]-mS | ||||||
| H | H | so3 | C | - | L=OH | - |
PL 231 079 Β1
Kompleksy typu |V(ONO)i]-mS
| H | H | Br | A | NO2 | - | - |
| H | H | Br | E | - | - | - |
| och3 | H | Br | C | - | - | - |
| H | Et2N | H | c | - | - | - |
| H | H | Br | A | Cl | - | ih2o |
Wynalazek obejmuje związki, których działanie polega na uwrażliwianiu narządów docelowych na działanie insuliny, nasilających działanie, naśladujących, bądź zastępujących insulinę. Związki te powodują również wzrost syntezy i/lub wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki. Związki według wynalazku wykazują także działanie polegające na hamowaniu aktywności różnych fosfataz. Odpowiednie modulowanie związków według wynalazku może być skuteczną strategią prewencyjną i terapeutyczną.
Kompleksy wanadu według wynalazku wykazują wpływ na metabolizm, co zostało wykazane w badaniach na komórkach głównych narządów związanych z mechanizmami patogenetycznymi cukrzycy typu 2 oraz wykazują wpływ na hamowanie aktywności fosfatazy tyrozynowej PTP1B, co zostało wykazane w badaniach z użyciem ludzkiego, rekombinowanego enzymu.
Przeprowadzono badania wpływu kompleksów wanadu na zużycie glukozy przez miocyty (komórki C2CI2), hepatocyty (komórki HepG2) i adipocyty (komórki 3T3-L1). Efektywność kompleksów porównano z działaniem maltolanu wanadylu (VO(mal)2), którego silne działanie przeciwcukrzycowe jest szeroko opisane w literaturze.
Wykazanie hamującego wpływu badanych związków na aktywność PTP1B pozwala założyć takie samo działanie tych związków wobec innych fosfataz. Wynika to z opisanych w literaturze podobieństw strukturalnych różnych fosfataz oraz mechanizmów działania związków wanadu.
Wynalazek został bliżej przedstawiony w przykładach.
Przykład 1
Kompleks typu [Vm(ONO2] mS
Ri = MeO, R2, R4, Rs = H, R3 = Br, Re = podstawnik C, m = 0
Aldehyd 5-bromo-3-metoksysalicylowy (695 mg, 3,00 mmol), hydrazyd kwasu fenylooctowego (451 mg, 3,00 mmol) oraz EtOH (28 ml) ogrzewano do wrzenia w atmosferze Ar pod chłodnicą zwrotną przez około 10 min. uzyskując żółty roztwór z białym osadem. Następnie dodano stałego [V(acac)3] (522 mg, 1,50 mmol) i ogrzewano dalej do wrzenia przez około 25 min. Początkowo mieszanina stała się brązowa, po czym wytrącił się produkt. Osad odsączono, przemyto dwukrotnie EtOH i wysuszono na powietrzu. Wydajność: 487 mg, 41,9%. Analiza elementarna: Obliczono dla C32H27BrN4O6V: C, 49,64; H, 3,51; N, 7,24%. Znaleziono: C, 49,24; H, 3,64; N, 7,09%. IR (KBr, cm1): vCN(imina) 1592s. Moment magnetyczny: pef = 2.7 με.
PL 231 079 Β1
Przykład 2
Kompleks typu [VO(ONO) Li] mS
Ri, R2, R4, Rs = H, R3 — NO2, Re = podstawnik B, Li = EtO m =0
HC
CH3
O—N
O
Aldehyd 5-nitrosalicylowy (500 mg; 3,00 mmol), hydrazyd kwasu salicylowego (457 mg; 3,00 mmol) oraz 40 ml EtOH ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 10 min. Następnie dodano VOSO4x H2O (665 mg; 3,00 mmol) a ogrzewanie do wrzenia kontynuowano dalej przez około 90 min. Klarowny roztwór pozostawiono do krystalizacji na około 2 dni. Produkt odsączono i przemyto dwukrotnie niewielką ilością zimnego EtOH. Wydajność: 843 mg, 68,0%. Analiza elementarna: Obliczono dla Ci6Hi4N3O7V: C, 46,73; H, 3,43; N, 10,22%. Znaleziono: C, 46,58; H, 3,66; N, 10,08%. IR (KBr, cm1): vcN(imina) 1608s, 1623s; vvo 968s. Moment magnetyczny: preparat diamagnetyczny.
Dane krystalograficzne: układ trójskośny, grupa przestrzenna P-1, a = 7,4393(4), b = 8,6931(5), c = 13,2880(8) A, a = 88,914(5), β = 80,414(5), γ= 82,214(5)°, V = 839,53(8) A3, T= 293(2) K, Z = 2, Dc = 1,627 Mg ητ3, μ = 0,638 mm1, 8897 refleksy zmierzone, 2556 niezależne (Rint = 0,0457), 2187 obserwowane [/ > 2σ(Ι)]. Rt = 0,1389; \nR2 = 0,4652 [dla 2187 refleksów obserwowanych].
Przykład 3
Kompleks typu [VlvO(ONO)L1] mS
R2, R4, Rs = H, R1, R3 = Cl, Re = podstawnik D, Li = H2O m = 0
KI
H2O
Cl
Aldehyd 3,5-dichlorosalicylowy (573 mg, 3,00 mmol) i hydrazyd kwasu nikotynowego (411 mg, 3,00 mmol) oraz 50 ml EtOH ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 15 minut w atmosferze beztlenowej (pod Ar). Zaobserwowano powstanie żółtego roztworu. Następnie dodano VO(acac)2 (795 mg, 3,00 mmol) i układ nadal ogrzewano do wrzenia przez około 60 minut w atmosferze beztleno10
PL 231 079 Β1 wej. W tym czasie wytrącił się pomarańczowy związek, który następnie odsączono, przemyto dwukrotnie EtOH i wysuszono na powietrzu. Wydajność: 938 mg, 80,0%. Analiza elementarna: Obliczono dla CisHgChNsOW: C, 39,72; H, 2,31; N, 10,69%. Znaleziono: C, 40,12; H, 2,18; N, 10,67%. IR (KBr, cnr1):vcN(imina) 1613s; vV0 882s. Moment magnetyczny: get=1.3 με.
Przykład 4
Kompleks typu [VvO(ONO)(Li)2] mS
R2, R4, Rs = H, R1, R3 = Cl, Re = podstawnik C, Li = EtOH, i EtO1, m = 0
Aldehyd 3,5-dichlorosalicylowy (717 mg, 3,75 mmol), hydrazyd kwasu fenylooctowego (564 mg; 3,75 mmol) i 125 ml EtOH ogrzewano do wrzenia przez około 15 min. pod chłodnicą zwrotną w atmosferze Ar uzyskując żółty roztwór. Następnie dodano stałego [VO(acac)2] (994 mg, 3,75 mmol) i kontynuowano ogrzewanie do wrzenia przez około 60 min. Żółtobrązowy roztwór zatężono następnie do około 50 ml i pozostawiono do ochłodzenia. Brązowy osad preparatu odsączono, przemyto dwukrotnie EtOH i wysuszono na powietrzu. Wydajność 1.04 g. Wydajność: 1040 mg, 72,3%. Analiza elementarna: Obliczono dla Ci9H2iCI2N2O5V: C, 47,62; H, 4,42; N, 5,85%. Znaleziono: C, 47,27; H, 4,27; N, 5,82%. IR (KBr, cm’1): vcN(imina) 1609s; vV0973s, 954m. Moment magnetyczny: preparat diamagnetyczny.
Dane krystalograficzne: układ rombowy, grupa przestrzenna Pna2i, a = 38,045(5), b = 7,608(5), c = 15,221(5) A, V= 4406(3) A3, T= 293(2) K, Z = 4, Dc = 1,445 Mg ητ3, μ= 0,724 mm1, 4347 refleksów zmierzonych, 7820 niezależnych (Rtnt = 0,0243), 5327 obserwowanych [/> 2σ(/)]. Ri = 0,0366; WR2 = 0,072 [dla 5327refleksów obserwowanych].
Przykład 5
Kompleks typu [VlvO(ONO)(L2)] mS
R2, R4, Rs = H, R1, R3 = t-Bu, Re = podstawnik C, L2 = phen, m = 0
PL 231 079 Β1
Aldehyd 3,5-ditertbutylosalicylowy (254 mg; 1,50 mmol), hydrazyd kwasu fenylooctowego (227 mg; 1,5 mmol) i 25 ml EtOH ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotna w atmosferze Ar przez około 15 min. Do powstałego klarownego roztworu dodano [VO(acac)2] (398 mg; 1,50 mmol) a mieszaninę ogrzewano następnie do wrzenia przez około 40 min. Do ciemnożółtego roztworu dodano 1,10-fenantrolinę (271 mg; 1,50 mmol) i kontynuowano ogrzewanie do wrzenia przez około 10 min. Rozpuszczalnik odparowano do około 12 ml i oziębiono w lodzie. Utworzone na następny dzień kryształy odsączono, przemyto dwukrotnie EtOH i wysuszono na powietrzu. Wydajność: 346 mg, 37,4%. Analiza elementarna: Obliczono dla C35H3sN4O3V: C, 68,28; H, 6,55; N, 9,10%. Znaleziono: C, 67,34; H, 5,62; N, 9,42%. IR (KBr, cm'1): vcN(imina) 1625s; vVo953s. Moment magnetyczny: 1.7 με..
Dane krystalograficzne: układ jednoskośny, grupa przestrzenna P2i/c, a = 14,9200(3), b = 16,2740(3), c = 19,9320(3) k, β = 130.2810(10)°, V = 3692,08(12) A3, T = 293(2) K, Z = 4, Dc= 1,100 Mg ητ3, μ = 0,303 mnr1, 30452 refleksy zmierzone, 8445 niezależnych (Rint = 0,0351), 6015 obserwowanych [/ > 2σ(/)]. Ri = 0,0937; w/?2 = 0,2649 [dla 6015 refleksów obserwowanych].
Przykład 6
Nie według wynalazku.
Kompleks typu M[VlvO(ONO)(L2)] mS
M = K+, Ri R2, R4, Rs = H, R3 =SO3, Re = podstawnik A, R7 = MeO, L2 = phen, m = 4, S = H2O
Sól potasowa aldehydu 5-sulfosalicylowego (367 mg; 1,50 mmol), 4-metoksybenzhydrazyd (250 mg; 1,50 mmol) i EtOH (45 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze Ar przez około 20 min. Następnie do jasnożółtego roztworu dodano [VO(acac)2] (378 mg; 1,50 mmol) i kontynuowano ogrzewanie do wrzenia przez około 20 min. Do brązowego roztworu dodano 1,10-fenantrolinę (271 mg; 1,50 mmol). Czerwony roztwór zatężono do ok. 50% objętości i pozostawiono do ochłodzenia. Powstający pomarańczowy osad odsączono, przemyto dwukrotnie EtOH i wysuszono na powietrzu. Wydajność: 599 mg; 56,6%. Analiza elementarna: Obliczono dla C27H29KN4OnV: C, 45,96; H, 3,86; N, 7,94; S, 4,54%. Znaleziono: C, 45,65; H, 3,70; N, 7,83; S, 4,40%. IR (KBr, cm1): vCN(imina) 1608s; wo 961 s. Moment magnetyczny: vef = 1,3μβ.
Przykład 7
Badania wpływu kompleksów wanadu na zużycie glukozy przez miocyty, hepatocyty, adipocyty.
Hodowle komórkowe
Miocyty linii komórkowej C2CI2 hodowane były w medium hodowlanym: DMEM, 10% płodowej surowicy cielęcej oraz 100 U/ml penicyliny i 100 μg/ml streptomycyny. Hodowle oraz eksperymenty prowadzono w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2.
Fibroblasty linii komórkowej 3T3-L1 hodowane były w medium hodowlanym: DMEM, 10% surowicy cielęcej oraz 100 U/ml penicyliny i 100 μg/ml streptomycyny. Hodowle oraz eksperymenty prowadzono w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2.
Hepatocyty linii komórkowej HepG2 hodowane były w medium hodowlanym: EMEM, 10% płodowej surowicy cielęcej oraz 100 U/ml penicyliny i 100 μg/ml streptomycyny. Hodowle oraz eksperymenty prowadzono w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2.
Zużycie glukozy
Komórki linii komórkowej C2CI2 w ilości 20 tysięcy nanoszone były w medium hodowlanym do dołków mikropłytek 96-dołkowych. Po 3 dniach rozpoczynano proces różnicowania komórek przez dodatek medium różnicującego (DMEM, 2% surowicy końskiej oraz 100 U/ml penicyliny i 100 μg/ml
PL 231 079 B1 streptomycyny). Po 24 godzinach medium wymieniano na medium różnicujące. W ósmym dniu od naniesienia komórek prowadzono eksperymenty wpływu związków wanadu na zużycie glukozy.
Po odrzuceniu medium różnicującego, komórki były preinkubowane 2 godziny w medium eksperymentalnym (DMEM z 16 mmol/dm3 glukozy, 1% albuminy wołowej oraz 100 U/ml penicyliny i 100 gg/ml streptomycyny). Następnie medium to zastępowane było nową porcją medium eksperymentalnego, do którego dodawane były stężone roztwory badanych związków w zbuforowanym roztworze soli fizjologicznej (PBS) z 1% BSA. Eksperymenty prowadzono bez lub z dodatkiem ludzkiej, rekombinowanej insuliny w stężeniu końcowym 34,5 nmol/dm3. Po wymieszaniu zawartości prowadzono inkubację przez 24 godziny. Po tym czasie zawartość mikropłytek mieszano i pobierano medium do badania stężenia glukozy.
Komórki linii 3T3-L1 w ilości 10 tysięcy nanoszone były w medium hodowlanym do dołków mikropłytek 96-dołkowych opłaszczonych polilizyną. Po osiągnięciu konfluencji rozpoczynano proces różnicowania komórek do adipocytów przez wymianę medium na medium hodowlane z dodatkiem 1 gmol/dm3 deksametazonu i 0,5 mmol/dm3-isobutyl-1-methyloksantyny. Po 48 godzinach inkubacji medium wymieniano na medium hodowlane z dodatkiem 10 gg/ml ludzkiej, rekombinowanej insuliny. Po godzinie do dołków mikropłytki dodawano stężone roztwory badanych związków w zbuforowanym roztworze soli fizjologicznej (PBS). Po wymieszaniu zawartości prowadzono inkubację przez 24 godziny.
Po tym czasie zawartość mikropłytek mieszano i pobierano medium do badania stężenia glukozy.
Komórki linii HepG2 w ilości 20 tysięcy nanoszone były w medium hodowlanym do dołków mikropłytek 96-dołkowych. Po 24 godzinach inkubacji do dołków mikropłytki dodawano stężone roztwory badanych związków w zbuforowanym roztworze soli fizjologicznej (PBS). Eksperymenty prowadzono z ludzką, rekombinowaną insuliną w stężeniu końcowym 34,5 nmol/dm3. Po wymieszaniu zawartości prowadzono inkubację przez 24 godziny. Po tym czasie zawartość mikropłytek mieszano i pobierano medium do badania stężenia glukozy.
Oznaczanie stężenia glukozy
Stężenie glukozy w medium po inkubacji komórek z badanymi związkami oznaczano metodą oksydazową z detekcją fluorymetryczną w płytkach 384-dołkowych. Do badanej próbki dodawano równą objętość odczynnika 0,4 U/ml peroksydazy, 4 U/ml oksydazy glukozy oraz 200 mikromol/dm3 10-acetyl3,7-dihydroksyfenoksazyny w 50 mmol/dm3 buforze potasowo-fosforanowym pH 7,4. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze 37°C prowadzono pomiar intensywności fluorescencji przy długości fali wzbudzenia 530 nm i emisji 580 nm. Stężenie glukozy obliczano z krzywej wzorcowej. Zużycie glukozy przez komórki obliczano jako różnicę stężenia glukozy w medium eksperymentalnym a medium po i nkubacji związków z komórkami.
Komórki mięśniowe są głównym narządem odpowiadającym za zużywanie glukozy w organizmie i regulującym stężenie glukozy we krwi, a także są istotnym narządem efektorowym w działaniu różnych leków przeciwcukrzycowych. Wpływ związków będących przedmiotem wynalazku na zużycie glukozy zbadano z wykorzystaniem komórek mięśniowych (C2C12) oraz dodatkowo adipocytów (3T3-L1) i hepatocytów (HepG2) i porównano z wpływem rosiglitazonu, stosowanego w terapii cukrzycy typu 2 oraz wpływem maltolanu wanadylu, VO(mal)2, o udokumentowanym silnym działaniu (Tabele 2, 3 i 4). Zużycie glukozy wyrażono w odniesieniu do kontroli nie zawierającej związków wanadu.
T a b e l a 2
Wpływ kompleksów wanadu (50 mikromol/dm3) oraz rosiglitazonu (50 mikromol/dm3) na zużycie glukozy przez komórki C2C12 w obecności (34,5 nanomol/dm3) i nieobecności ludzkiej, rekombinowanej insuliny.
PL 231 079 Β1
| Kompleks | Warlościowość wanadu | Podstawniki we wzorze 1, R6 grupy A-E | Zużycie glukozy (%) |
| Bez insuliny | Z insuliną | ||
| LV(ONO)2J | III Ri=R2=R4=R5= h R3= Br Ró=B | 317 | 267 |
| [VO(ONO)(phen)]«2H2O | IV Ri=R3= Cl R2—R4—R5— H Ri= A r7=oh | 216 | 232 |
| [VO(ONOXOC2H5)] | V Ri=OH Kr;—Kę.—F<-|— t\-,— H r6=c | 198 | 156 |
| [VO(mal)2] | TV | 104 | 92 |
| Rosiglitazon | 107 | 123 |
Tabela 3
Wpływ kompleksów wanadu (50 mikromol/dm3) oraz rosiglitazonu (50 mikromol/dm3) na zużycie glukozy przez komórki 3T3-L1
| Kompleks | Wartościowość wanadu | Podstawniki we wzorze 1, R6 grupy Λ E | Zużycie glukozy (%) |
| [V(ONO)2] | III | Ri=R2=R4=R7= h R3=Br Ró=A R7— t-Bu | 124 |
| |VO(ONO)(phen)J»2H2O | IV | R [ =R2=R4=l/-= H R;=Br R6=A r7= OH | 136 |
| [VO(ONO)(OC2H5)] | V | 110 | |
| [V0(mal)2] | IV | 116 | |
| Rosiglitazon | 112 |
Tabela 4
Wpływ kompleksów wanadu (50 mikromol/dm3) na zużycie glukozy przez komórki HepG2
| Kompleks | Wartościowość wanadu | Podstawniki we wzorze 1, Rń grupy A-E | Zużycie glukozy (%) |
| [V(ONO)2] | III | Ri=R2=R4=R5= h R3=Br R<,-E | 119 |
| [VO(ONO)(phen)J-H2O | IV | R2 =R-4=R5= H Ri= Br R?1=C1 R.f,=A r7= OH | 158 |
| [VO(ONO)(OC2H5)(C2H5OH)] | V | R'2—R-4=R-5= H Ri- Cl | 116 |
| R3=C1 Ró=A r7=oh | |||
| [V0(mal)2] | IV | 98 |
PL 231 079 B1
P r z y k ł a d 8
Badania inhibicji fosfatazy tyrozynowej 1B (PTP1B)
Do roztworu badanego związku w dołku mikropłytki 96-dołkowej o zmniejszonej powierzchni dodawano równe objętości 0,6 mmol/dm3 fosforanu 6,8-difluoro-4-metyloumbeliferylu oraz 1,5 U/ml ludzkiej, rekombinowanej fosfatazy PTP1B w buforze reakcyjnym pH 7,0: 25 mM kwasu 3-(N-morfolino)propanosulfonowego, 50 mM chlorku sodu, 1 mM ditiotreitolu i 0,05% Tween-20. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze 37°C prowadzono pomiar intensywności fluorescencji przy długości fali wzbudzenia 355 nm i emisji 560 nm (Welte S., Baringhaus K.H., Schmider W., Muller G., Petry S., Tennagels N., Anal. Biochem., 338 (2005) 32). Wyniki wyrażono, jako procent aktywności względem próbki kontrolnej niezawierającej inhibitora.
W przeprowadzonych badaniach wykazano silny, hamujący wpływ związków kompleksowych wanadu na aktywność tej fosfatazy (Tabela 5).
PL 231 079 Β1
Tabela 5
Wpływ kompleksów wanadu (1 mikromol/dm3) na aktywność ludzkiej, rekombinowanej fosfatazy PTP1B.
| Kompleks | Wartościowość wanadu | Podstawniki we wzorze 1, Rń grupy AE | Aktywność PTP1B (%) |
| [V(ONO)2] | III | R1 =R2—R4— Rs= H r3= oh r6=c | 18 |
| [VO(ONO)(H2O)J | IV | Ri=OH R2—R3—R4— Rg— H Re=D | 5 |
| [VO(ONO)(OC2H5)] | V | Ri OH R2—R3—R4—R5— H Ró=C | 29 |
| [V0(mal)2] | IV | 23 |
Aktywność enzymatyczną PTP1B podano w odniesieniu do kontroli nie zawierającej związków wanadu, której aktywność przyjęto za 100%. Kompleks [VO(mal)2], maltolan wanadylu jest to kompleksem referencyjnym opisany w literaturze.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompleksy wanadu o wzorze ogólnym M[VX(ONO)y(L)n] mS, gdzie:-X oznacza atom tlenu lub jest nieobecny,- L oznacza Li lub L2, przy czym:- Li oznacza anion fluorowca lub obojętną lub zdeprotonowaną cząsteczkę rozpuszczalnika wybranego z grupy zawierającej alkohole C1-C12 i/lub wodę;- L2 oznacza obojętny lub anionowy Ugand NN, NO lub OO-donorowy wybrany z grupy zawierającej: polipirydyny, 1,10-fenantrolinę, pirony, chinoliny lub kwasy pirydynokarboksylowe,- przy czym gdy X jest nieobecny, to y = 2, a n = 0,- zaś gdy X jest obecny, to y = 1 i gdy L=Li to n oznacza 1 albo 2, a gdy n oznacza 2 to Li są takie same lub różne, zaś gdy L=L2 to n oznacza 1,S oznacza obojętną cząsteczkę rozpuszczalnika wybranego z grupy zawierającej alkohole CiC4, wodę lub kwas siarkowy;- m zmienia się w zakresie od 0 do 4,- M może być nieobecny, a gdy jest obecny to oznacza: jednododatni kation metalu alkalicznego, kation amonowy, kation metyloamoniowy, kation etyloamoniowy.- ONO, gdzie litery O i N oznaczają atom, przez który wiązany jest Ugand do wanadu, oznacza trójwiążący Ugand o wzorze ogólnym 1 w formie ketonowej lub enolowej, obojętny lub zdeprotonowany, w którym R1, R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu lub grupę SO3, hydrokso, nitro, metoksy,PL 231 079 Β1 alkilową C1-C4, R2, R4 oznaczają atom wodom, przy czym przynajmniej jeden z podstawników R1, R3 jest różny od atomu wodoru, R5 oznacza atom wodom, R, oznacza grupę wybraną z:przy czym gdy L=L2, to R6) jest grupą o wzorze B albo C albo E.
- 2. Kompleksy według zastrz. 1, znamienne tym, że Li oznacza alkohol etylowy lub alkohol metylowy.
- 3. Kompleksy według zastrz. 1, znamienne tym, że L2 oznacza 2,2’-bipirydynę, zdeprotonowany3-hydroksy-2-metylo-4-piron, zdeprotonowaną 8-hydroksychinolinę, zdeprotonowany kwas 2pikolinowy.
- 4. Kompleksy według zastrz. 1, znamienne tym, że M oznacza Na+, K+.
- 5. Kompleksy według zastrz. 1, znamienne tym, że mają budowę zdeformowanej piramidy lub bipiramidy tetragonalnej.
- 6. Preparaty farmaceutyczne do stosowania w medycynie i weterynarii, zawierające kompleksy wanadu określone w zastrzeżeniu 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
- 7. Preparaty według zastrz. 6, znamienne tym, że mają formę stałą lub płynną.
- 8. Zastosowanie kompleksów wanadu określonych w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania preparatów do zapobiegania i leczenia cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy oraz otyłości.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że kompleksy wanadu stosuje się w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń metabolizmu glukozy.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401493A PL231079B1 (pl) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | Kompleksy wanadu z hydrazydohydrazonami, preparaty farmaceutyczne oraz zastosowanie kompleksów wanadu z hydrazydohydrazonami |
| PCT/PL2013/000114 WO2014073992A1 (en) | 2012-11-07 | 2013-09-10 | Vanadium complexes with hydrazide-hydrazones, process for their preparation, pharmaceutical formulations and the use of thereof. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401493A PL231079B1 (pl) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | Kompleksy wanadu z hydrazydohydrazonami, preparaty farmaceutyczne oraz zastosowanie kompleksów wanadu z hydrazydohydrazonami |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401493A1 PL401493A1 (pl) | 2014-05-12 |
| PL231079B1 true PL231079B1 (pl) | 2019-01-31 |
Family
ID=49486638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL401493A PL231079B1 (pl) | 2012-11-07 | 2012-11-07 | Kompleksy wanadu z hydrazydohydrazonami, preparaty farmaceutyczne oraz zastosowanie kompleksów wanadu z hydrazydohydrazonami |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL231079B1 (pl) |
| WO (1) | WO2014073992A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106432354B (zh) * | 2016-09-30 | 2018-08-24 | 山西大学 | 一种席夫碱钯配合物及其制备方法和应用 |
| CN106749393A (zh) * | 2017-01-09 | 2017-05-31 | 山西大学 | 皮考啉腙酸衍生物双氧钒（v）配合物及其制备方法 |
| CN108623625A (zh) * | 2018-07-11 | 2018-10-09 | 山东理工大学 | 具有类胰岛素活性的有机钒配合物及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB328157A (en) | 1929-06-17 | 1930-04-24 | Ernest Edward Palmer | Improvements in and relating to manifolding books |
| CA1277599C (en) | 1986-10-16 | 1990-12-11 | Barry I. Posner | Vanadium - peroxide compositions as insulin mimickers |
| US5155031A (en) | 1990-06-07 | 1992-10-13 | Posner Barry I | Use of pervanadate as an inhibitor of phosphotyrosine phosphatase |
| FR2678622B1 (fr) | 1991-07-03 | 1994-11-18 | Adir | Nouveaux complexes de vanadium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL99666A (en) | 1991-10-07 | 1996-09-12 | Yeda Res & Dev | Vanadyl complexes of hydroxamate chelators and pharmaceutical compositions comprising them |
| US5565491A (en) | 1994-01-31 | 1996-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of phosphotyrosine phospatase inhibitors for controlling cellular proliferation |
| NL1006681C2 (nl) | 1997-07-29 | 1999-02-08 | Gho St Holding Bv | Toepassing van fysiologisch acceptabele vanadiumverbindingen, -zouten en -complexen. |
| IL121748A0 (en) | 1997-09-11 | 1998-02-22 | Yeda Res & Dev | Vanadium complexes of hydroxamates and pharmaceutical compositions comprising them |
| US6432941B1 (en) | 1998-01-20 | 2002-08-13 | Parker Hughes Institute | Vanadium compounds for treating cancer |
| GB0328157D0 (en) | 2003-12-04 | 2004-01-07 | Imp College Innovations Ltd | Compounds |
| US8008035B2 (en) | 2007-01-25 | 2011-08-30 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Enhancement of vanadium-containing phosphatase inhibitors |
| WO2009100254A2 (en) | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Brent Townshend | Protein tyrosine phosphatase inhibitors |
-
2012
- 2012-11-07 PL PL401493A patent/PL231079B1/pl unknown
-
2013
- 2013-09-10 WO PCT/PL2013/000114 patent/WO2014073992A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL401493A1 (pl) | 2014-05-12 |
| WO2014073992A1 (en) | 2014-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| McLauchlan et al. | Inhibition of acid, alkaline, and tyrosine (PTP1B) phosphatases by novel vanadium complexes | |
| Paul | Functional compartmentalization of oxidative and glycolytic metabolism in vascular smooth muscle | |
| Szklarzewicz et al. | Synthesis, coordination properties and biological activity of vanadium complexes with hydrazone Schiff base ligands | |
| EP1045851B1 (en) | Substituted porphyrins | |
| You et al. | Schiff base transition metal complexes as novel inhibitors of xanthine oxidase | |
| Chkirate et al. | Novel Co (II) and Cu (II) coordination complexes constructed from pyrazole-acetamide: Effect of hydrogen bonding on the self assembly process and antioxidant activity | |
| MX2015000405A (es) | Inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos. | |
| EA036961B1 (ru) | Производное бисамидов дикарбоновых кислот | |
| PL231079B1 (pl) | Kompleksy wanadu z hydrazydohydrazonami, preparaty farmaceutyczne oraz zastosowanie kompleksów wanadu z hydrazydohydrazonami | |
| RU2622646C2 (ru) | Калмангафодипир, новое химическое соединение и другие смешанные комплексные соединения с металлами, способы получения, композиции и способы лечения | |
| Sorribas et al. | Substrates and inhibitors of phosphate transporters: from experimental tools to pathophysiological relevance | |
| US9308214B2 (en) | Method for moderately increasing the proton conductivity of biological membranes with the aid of mitochondria-targeted delocalized cations | |
| Gomes et al. | Linear gold (I) complex with tris-(2-carboxyethyl) phosphine (TCEP): Selective antitumor activity and inertness toward sulfur proteins | |
| Shrivastav et al. | Copper (II) and manganese (III) complexes of N′-[(2-hydroxy phenyl) carbonothioyl] pyridine-2-carbohydrazide: novel therapeutic agents for cancer | |
| CN109053841B (zh) | 6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用 | |
| Baptistella et al. | An oxalate-bridged oxidovanadium (IV) binuclear complex that improves the in vitro cell uptake of a fluorescent glucose analog | |
| Tomovic et al. | Synthesis, characterization, and cytotoxicity of binuclear cooper (II)-complexes with some S-alkenyl derivatives of thiosalicyclic acid | |
| KR102681183B1 (ko) | 나트륨-수소 교환기 3 억제제 화합물 | |
| Williams et al. | Synthesis, characterization and biological properties of vanadyl (IV) complexes of diclofenac and indomethacin: an experimental and theoretical study | |
| JP2015512436A (ja) | 鉄欠乏症状及び鉄欠乏性貧血の治療及び予防のためのＦｅ（ＩＩＩ）錯体化合物 | |
| Alchurak et al. | Synthesis and Characterization of Co (II), Cu (II), and Ni (II) Complexes of 2, 2′‐Bipyridine‐4, 4′‐Dicarboxamide Ligands: Antibacterial Evaluation Against Resistant Bacteria and Enzyme Inhibition | |
| EP4616853A1 (en) | Lipo-hydroxamic acid derivative and pharmaceutical use thereof | |
| Chaudhary et al. | Antifertility and antimicrobial studies of pharmaceutically important organolead (IV) complexes of phenanthrolines | |
| Kazek et al. | Vanadium Complexes with Thioanilidine Derivatives of Aminoacids: Inhibition of Human Phosphatases and Cell-Type Specificity in Various Models of Metabolic Disturbances | |
| Kalita et al. | Synthesis, Characterization, Crystal structure determination and DFT study of a six coordinated Cu (II) complex of a phosphorous based tris-(2-pyridinylamino) phosphene sulphide ligand and its acid catalysed hydrolysis |