ES2715173T3

ES2715173T3 - Producto farmacéutico para administración oral que comprende MGBG y métodos de tratamiento de enfermedades

Info

Publication number: ES2715173T3
Application number: ES10800602T
Authority: ES
Inventors: John Mckearn; Jeremy Blitzer
Original assignee: Pathologica LLC
Current assignee: Pathologica LLC
Priority date: 2009-07-16
Filing date: 2010-07-16
Publication date: 2019-06-03
Anticipated expiration: 2030-07-16
Also published as: EP2453886B1; NZ628513A; US20170290788A1; HK1176548A1; JP2020063258A; AU2010273277B2; EP3473247A1; US8609734B2; US20120289604A1; US9616035B2; WO2011009039A3; CN104997762B; JP2016065045A; US20110112199A1; BR112012000862A8; EP2453886A2; AU2016266049A1; BR112012000862A2; JP6883930B2; CN104997762A

Abstract

Una composición farmacéutica oral, que comprende MGBG junto con al menos un excipiente oral farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento del dolor cuando se administra de manera oral a un sujeto.

Description

DESCRIPCION

Producto farmaceutico para administracion oral que comprende MGBG y metodos de tratamiento de enfermedades La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas orales que comprenden metilglioxal bis(guanilhidrazona) (MGBG; mitoguazona) para el uso en el tratamiento del dolor cuando se administran de manera oral a un sujeto, asf como MGBG para el uso en el tratamiento del dolor.

En la presente memoria se describen composiciones farmaceuticas orales nuevas de analogos de poliaminas, inhibidores de la biosmtesis de poliaminas, inhibidores de poliaminas de AMD-I y reguladores de osteopontina, y su aplicacion para el tratamiento de afecciones que incluyen las moduladas por osteopontina o asociadas a niveles o actividad elevada de osteopontina, y las relacionadas con infecciones virales, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).

MGBG (metilglioxal bis(guanilhidrazona); mitoguazona) es un inhibidor competitivo de poliamina de la S-adenosil metionina descarboxilasa (AMD-I), que cataliza la smtesis de espermidina, una poliamina. Las poliaminas derivadas de aminoácidos se han asociado desde hace tiempo con el crecimiento celular y el cancer, y ciertos oncogenes espedficos y genes supresores tumorales regulan el metabolismo de las poliaminas. Se ha demostrado que la inhibicion de la smtesis de poliaminas generalmente es ineficaz como estrategia antineoplasica en los ensayos clmicos, pero es una estrategia eficaz de quimioprevencion del cancer en los estudios preclmicos. A pesar de su nuevo mecanismo de accion y de los datos preclmicos prometedores, los ensayos clmicos iniciales de MGBG se interrumpieron a mediados de la decada de 1960 debido a una toxicidad grave, especialmente hacia la autorenovacion de los tejidos normales, tales como la medula osea y el tracto intestinal (en particular mucositis grave), que dependieron tanto de la dosis como del calendario.

A pesar de ello, la investigacion con MGBG ha continuado. Varios estudios han examinado el uso potencial en combinacion con otros agentes quimioterapicos y regfmenes de administracion innovadores, disenados para minimizar los efectos secundarios y la dosis siempre que sea posible. Otros se han centrado en dilucidar el modo de accion de MGBG en el cuerpo. Otros han investigado la actividad de MGBG en enfermedades distintas del cancer. Quizas debido a los hallazgos clmicos negativos en estos primeros estudios, hasta la fecha, MGBG se ha limitado al uso intravenoso. Desde un punto de vista practico, esto representa varios problemas en el tratamiento de muchas enfermedades, en particular de afecciones cronicas o recurrentes. La administracion por medio de inyeccion o infusion IV la debe realizar un profesional medico en el ambito hospitalario. Esto no solamente representa una molestia y un coste incrementado para el sujeto, sino que tambien lo expone a infecciones y enfermedades intrahospitalarias, estas ultimas a causa de la venopuncion y la propia visita al hospital o a la clmica. En individuos inmunodeprimidos tales como, por ejemplo, los que tienen HIV o SIDA, los individuos que se someten a tratamiento con depresores del sistema inmunitario, y los ancianos, este es un problema relevante. Por tanto, un sujeto con una afeccion cronica a largo plazo tal como un trastorno autoinmunitario o hiperproliferativo, o un medico que trata a tal sujeto, podnan considerar el coste, la molestia, y los riesgos de tal tratamiento mas importantes que cualquier beneficio terapeutico potencial que pudiera ofrecer el farmaco.

Una formulacion oral de MGBG, en contraste, presentana varios beneficios. En primer lugar, una formulacion oral, por ejemplo una simple pfldora o comprimido, se puede tomar fuera del ambito hospitalario, lo que incrementa la sencillez de uso y el cumplimiento por parte del sujeto. Esto permite que un sujeto evite los riesgos de infeccion concomitantes a la administracion IV y las visitas al hospital. Cuando un tratamiento temprano puede prevenir el desarrollo de las complicaciones de una enfermedad, tiene un beneficio particular. La administracion cronica a dosis bajas de MGBG es practicamente imposible en una formulacion IV. Ademas, la administracion oral generalmente evita el maximo de concentracion elevada, y el aclaramiento rapido asociado a una dosis con inyeccion rapida IV. Otra ventaja de un farmaco oral sena la capacidad de formular MGBG como una composicion de combinacion con otro u otros agentes terapeuticos.

En este contexto, White (White, F. R.; Cancer Chemotherapy Reports, 24; 1962; pags. 79-84) describe el compuesto MGBG, las propiedades farmacologicas del mismo, y su uso en el tratamiento del cancer. Ademas, Oliverio et al.

(Oliverio, V. T. et al.; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 141; 1963; pags. 149-156) describe las propiedades farmacocineticas de MGBG marcada radiactivamente. Ademas, el documento WO 2009/018368 A1 describe metodos para el tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos mediante la administracion de inhibidores de la D-aminoácido oxidasa (DAAOIs): Finalmente, el documento US 2007/0078187 A1 describe metodos para el tratamiento de infecciones virales mediante el uso de MGBG, entre otros.

La presente invencion se refiere a los puntos siguientes:

1. Una composicion farmaceutica oral, que comprende MGBG junto con al menos un excipiente oral farmaceuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento del dolor cuando se administra de manera oral a un sujeto.

2. La composicion farmaceutica oral para el uso segun el punto 1, que comprende de alrededor de 25 mg a alrededor de 350 mg de MGBG.

3. La composicion farmaceutica oral para el uso segun el punto 1 o el punto 2, formulada como un comprimido o capsula.

4. La composicion farmaceutica oral para el uso segun cualquiera de los puntos 1 a 3, en la que el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor debido a lesion nerviosa, dolor cronico, dolor de un cancer resistente al tratamiento, smdrome de dolor regional complejo, dolor neuropatico, dolor quirurgico o posquirurgico, dolor dental, dolor resultante de una lesion dermica, lumbalgia, cefaleas, migrana, alodinia tactil, e hiperalgesia.

5. La composicion farmaceutica oral para el uso segun cualquiera de los puntos 1 a 4, en la que el sujeto es un ser humano.

6. La composicion farmaceutica oral para el uso segun cualquiera de los puntos 1 a 5, en la que el dolor es cronico.

7. La composicion farmaceutica oral para el uso segun cualquiera de los puntos 1 a 5, en la que el dolor es agudo.

8. MGBG para el uso en el tratamiento del dolor.

9. MGBG para el uso segun el punto 8 , en la que la MGBG se administra de manera oral.

10. MGBG para el uso segun el punto 8 o el punto 9, en la que el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor debido a lesion nerviosa, dolor cronico, dolor de un cancer resistente al tratamiento, smdrome de dolor regional complejo, dolor neuropatico, dolor quirurgico o posquirurgico, dolor dental, dolor resultante de una lesion dermica, lumbalgia, cefaleas, migrana, alodinia tactil, e hiperalgesia.

11. MGBG para el uso segun cualquiera de los puntos 8 a 10, en la que el dolor es cronico.

12. MGBG para el uso segun cualquiera de los puntos 8 a 10, en la que el dolor es agudo.

Ademas, en la presente memoria se describen formulaciones farmaceuticas orales de MGBG y otros analogos de poliaminas, inhibidores de la biosmtesis de poliaminas, inhibidores de poliaminas de AMD-I y reguladores de osteopontina. Tambien se describen metodos para el tratamiento de enfermedades que comprenden la administracion de MGBG y otros analogos de poliaminas, inhibidores de la biosmtesis de poliaminas, inhibidores de poliaminas de AMD-I y reguladores de osteopontina.

Ademas, se describen metodos para el tratamiento del dolor que comprenden la administracion de MGBG y otros analogos de poliaminas, inhibidores de la biosmtesis de poliaminas, inhibidores de poliaminas de a MD-I y reguladores de osteopontina.

Las figuras muestran:

La Figura 1 muestra los resultados de un modelo murino de inflamacion inducida por carragenano. Se representa el cambio en el edema de la pata a lo largo del tiempo.

La Figura 2 muestra los resultados de un modelo murino de dolor inducido por carragenano. Se representa el cambio en la latencia de retirada de la pata, una medida de la hiperalgesia, a lo largo del tiempo.

Por lo tanto, en la presente memoria se proporciona una composicion farmaceutica para administracion oral, que comprende un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas junto con al menos un excipiente oral farmaceuticamente aceptable.

En ciertas realizaciones, el analogo de poliamina o el inhibidor de la biosmtesis de poliaminas es un compuesto descrito en la presente memoria.

En ciertas realizaciones, el analogo de poliamina o el inhibidor de la biosmtesis de poliaminas es uno conocido en la tecnica.

En la presente memoria tambien se proporciona una composicion farmaceutica oral, que comprende un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas junto con al menos un excipiente oral farmaceuticamente aceptable, que produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas cuando se administra de manera oral a un sujeto.

En la presente memoria tambien se proporciona una composicion farmaceutica oral, que comprende un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas junto con al menos un excipiente oral farmaceuticamente aceptable, que produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas para el tratamiento del dolor cuando se administra de manera oral a un sujeto.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas durante un periodo de al menos 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, o 48 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas durante al menos un periodo de 6 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas durante al menos un periodo de 12 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas durante al menos un periodo de 18 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas durante al menos un periodo de 24 horas.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas de al menos un 25, 50, 55, 60, 65, 75, 80, 85, 90, o 95 por ciento de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 4 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas de al menos un 75% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 4, 6 , 8 , 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, o 24 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas de al menos un 75% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 4 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas de al menos un 75% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 6 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas de al menos un 75% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 8 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas de al menos un 50% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 8 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas de al menos un 50% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 12 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas de al menos un 50% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 18 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas de al menos un 25% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 18 horas. En realizaciones adicionales, la concentracion plasmatica maxima es una concentracion terapeuticamente eficaz. En realizaciones adicionales, el porcentaje de la concentracion plasmatica maxima es terapeuticamente eficaz a lo largo del periodo de tiempo proporcionado.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica que comprende el analogo de poliamina o el inhibidor de la biosmtesis de poliaminas tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 10, 20, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, o 60 por ciento. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, o 45%. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 30%, al menos un 35%, al menos un 40% o al menos un 45%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 20%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 30%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 35%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 40%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 45%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral que produce un nivel plasmatico terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas durante al menos un periodo de 24 horas en el sujeto con una administracion una vez al dfa. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral que produce un nivel plasmatico terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas durante al menos un periodo de 24 horas en el sujeto con una administracion dos veces al dfa. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral que produce un nivel plasmatico terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas durante al menos un periodo de 24 horas en el sujeto con una administracion tres veces al dfa.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica que comprende el analogo de poliamina o el inhibidor de la biosmtesis de poliaminas tiene una semivida de al menos 4, 6 , 8 , 10, 12, 14, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, o 36 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una semivida de al menos 12 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica tiene una semivida de al menos 18 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica tiene una semivida de al menos 20 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica tiene una semivida de al menos 24 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una semivida de al menos 48, 72, 96, o 120 horas.

En la presente memoria se proporciona ademas una composicion farmaceutica para administracion oral, que comprende MGBG junto con al menos un excipiente oral farmaceuticamente aceptable.

En la presente memoria tambien se proporciona una composicion farmaceutica oral, que comprende MGBG junto con al menos un excipiente oral farmaceuticamente aceptable, que produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de MGBG cuando se administra de manera oral a un sujeto.

En la presente memoria tambien se proporciona una composicion farmaceutica oral, que comprende MGBG junto con al menos un excipiente oral farmaceuticamente aceptable, que produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de MGBG para el tratamiento del dolor cuando se administra de manera oral a un sujeto.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de MGBG durante un periodo de al menos 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, o 48 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de MGBG durante al menos un periodo de 6 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de MGBG durante al menos un periodo de 12 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de MGBG durante al menos un periodo de 18 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de MGBG durante al menos un periodo de 24 horas.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de MGBG de al menos un 25, 50, 55, 60, 65, 75, 80, 85, 90, o 95 por ciento de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 4 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de MGBG de al menos un 75% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 4, 6 , 8 , 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, o 24 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de MGBG de al menos un 75% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 4 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de MGBG de al menos un 75% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 6 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de MGBG de al menos un 75% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 8 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de MGBG de al menos un 50% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 8 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de MGBG de al menos un 50% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 12 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de MGBG de al menos un 50% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 18 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica produce un nivel plasmatico de MGBG de al menos un 25% de la concentracion plasmatica maxima durante al menos 18 horas. En realizaciones adicionales, la concentracion plasmatica maxima es una concentracion terapeuticamente eficaz. En realizaciones adicionales, el porcentaje de la concentracion plasmatica maxima es terapeuticamente eficaz a lo largo del periodo de tiempo proporcionado.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica que comprende MGBG tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 10, 20, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, o 60 por ciento. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, o 45%. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 30%, al menos un 35%, al menos un 40% o al menos un 45%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 20%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 30%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 35%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 40%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 45%. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral que produce un nivel plasmatico terapeuticamente eficaz de MGBG durante al menos un periodo de 24 horas en el sujeto con una administracion una vez al dfa. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral que produce un nivel plasmatico terapeuticamente eficaz de MGBG durante al menos un periodo de 24 horas en el sujeto con una administracion dos veces al dfa. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una biodisponibilidad oral que produce un nivel plasmatico terapeuticamente eficaz de MGBG durante al menos un periodo de 24 horas en el sujeto con una administracion tres veces al dfa.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica que comprende MGBG tiene una semivida de al menos 4, 6 , 8 , 10, 12, 14, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, o 36 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una semivida de al menos 12 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica tiene una semivida de al menos 18 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica tiene una semivida de al menos 20 horas. En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica tiene una semivida de al menos 24 horas. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica tiene una semivida de al menos 48, 72, 96, o 120 horas.

En la presente memoria tambien se proporciona una composicion farmaceutica que comprende MGBG junto con al menos un excipiente oral farmaceuticamente aceptable, que produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de MGBG cuando se administra de manera oral a un sujeto, que no tiene sustancialmente efectos secundarios limitantes de la dosis. En ciertas realizaciones, dichos efectos secundarios son gastrointestinales. En realizaciones adicionales, dichos efectos secundarios gastrointestinales se eligen de nauseas, vomitos, diarrea, dolor abdominal, mucositis oral, ulcera oral, faringitis, estomatitis, y ulcera gastrointestinal. En realizaciones adicionales, dichos efectos secundarios gastrointestinales se eligen de la inhibicion de la proliferacion de la mucosa gastrointestinal, la inhibicion de la migracion de celulas epiteliales en desarrollo de la luz gastrointestinal, y la inhibicion de la diferenciacion de celulas madre o progenitoras hasta celulas epiteliales de la luz gastrointestinal. En ciertas realizaciones, dichos efectos secundarios se eligen de trombocitopenia, leucopenia, flebitis, laringitis, celulitis, dermatitis, e hipoglucemia.

En la presente memoria tambien se proporciona una composicion farmaceutica oral de dosis baja para la administracion cronica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de MGBG y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, que no tiene efectos secundarios gastrointestinales sustanciales. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica oral de dosis baja para administracion cronica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de MGBG y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, que no tiene efectos secundarios gastrointestinales sustanciales, produce un nivel plasmatico terapeuticamente eficaz de MGBG durante al menos un periodo de 24 horas en el sujeto con una administracion una vez al dfa.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica se formula como un comprimido o capsula. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende:

0,1-50% de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas;

0,1-99,9% de un relleno;

0- 10% de un disgregante;

0-5% de un lubricante; y,

0-5% de un deslizante.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende:

0,1-50% de MGBG;

0,1-99,9% de un relleno;

0- 10% de un disgregante;

0-5% de un lubricante; y,

0-5% de un deslizante.

En realizaciones adicionales,

dicho relleno se elige de un azucar, un almidon, una celulosa, y un poloxamero;

dicho disgregante se elige de povidona y crospovidona;

dicho lubricante es estearato magnesico; y

dicho deslizante es dioxido de silicio.

En realizaciones adicionales,

dicho relleno se elige de lactosa y celulosa microcristalina;

dicho disgregante se elige de povidona y crospovidona;

dicho lubricante es estearato magnesico; y

dicho deslizante es dioxido de silicio.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende:

10-300 mg de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas, que constituye un 2-50% del contenido del comprimido o del contenido del relleno de la capsula;

0- 10% de un disgregante;

0-5% de un lubricante;

0-5% de un deslizante; y

30-98% de un relleno.

En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende:

10-300 mg de MGBG, que constituye un 2-50% del contenido del comprimido o del contenido del relleno de la capsula;

0- 10% de un disgregante;

0-5% de un lubricante;

0-5% de un deslizante; y

30-98% de un relleno.

En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica comprende

0 ,1-10% de un aglutinante;

0-5% de un tensioactivo;

0- 10% de un disgregante intergranular; y

0- 10% de un disgregante extragranular;

En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica puede comprender ademas

0- 10% de un aglutinante;

0-5% de un tensioactivo;

0- 10% de un disgregante intergranular; y

0- 10% de un disgregante extragranular;

En realizaciones adicionales,

dicho aglutinante se elige de copolividona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y povidona; dicho tensioactivo se elige de monooleato de sorbitan polioxietilenado (20 ), un poloxamero, y lauril sulfato sodico;

dicho disgregante intergranular se elige de croscarmelosa sodica, gluconato sódico de almidon, y crospovidona; y

dicho disgregante extragranular se elige de croscarmelosa sodica, gluconato sódico de almidon, y crospovidona.

En la presente memoria tambien se proporciona un metodo de tratamiento o retraso del inicio o el desarrollo de una afeccion en un sujeto que lo necesita, que comprende la administracion de una composicion farmaceutica oral que comprende MGBG y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica oral se administra en una cantidad terapeuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, dicha composicion farmaceutica oral tiene una biodisponibilidad oral de al menos un 30%. En ciertas realizaciones, dicha composicion farmaceutica oral no tiene sustancialmente efectos secundarios limitantes de la dosis. En ciertas realizaciones, el nivel plasmatico de MGBG es al menos un 75% de la concentracion plasmatica maxima durante 4 o mas horas. En realizaciones adicionales, dicha composicion farmaceutica oral produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de MGBG durante al menos un periodo de 12 horas cuando se administra de manera oral a un sujeto. En ciertas realizaciones, dicha afeccion se elige de un trastorno proliferativo, una enfermedad inflamatoria, y una enfermedad autoinmunitaria, y neuropatia. En ciertas realizaciones, dicha afeccion se elige de artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis multiple, neuropatfa por HIV, y demencia asociada al HIV.

En ciertas realizaciones, dicho trastorno proliferativo se elige de un cancer, psoriasis, artritis psoriasica y dermatitis atopica. En ciertas realizaciones, la neuropatfa se elige de neuropatfa periferica, neuropatfa diabetica, neuropatfa compresiva (smdrome del tunel carpiano), neuralgia posherpetica (PHN), neuropatfa inducida por quimioterapia, y neuropatfa por HIV.

En ciertas realizaciones, la afeccion se elige de un trastorno proliferativo, artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis multiple, neuropatfa por HIV, y demencia asociada al HIV. En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo se podna elegir, por ejemplo, de un cancer, psoriasis, artritis psoriasica, y dermatitis atopica. En ciertas realizaciones, el tratamiento da como resultado niveles o actividad disminuida de osteopontina. En ciertas realizaciones, el metodo comprende ademas analizar el nivel de osteopontina, y basandose en el nivel de osteopontina, administrar una cantidad terapeuticamente eficaz adicional de una composicion farmaceutica oral que comprende MGBG y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.

Tambien se proporciona una composicion farmaceutica oral, que comprende un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas junto con al menos un excipiente oral farmaceuticamente aceptable, que produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz del analogo de poliamina o del inhibidor de la biosmtesis de poliaminas para el tratamiento del dolor cuando se administra de manera oral a un sujeto. Tambien se proporciona una composicion farmaceutica oral, que comprende MGBG junto con al menos un excipiente oral farmaceuticamente aceptable, que produce un nivel plasmatico sistemico terapeuticamente eficaz de MGBG para el tratamiento del dolor cuando se administra de manera oral a un sujeto.

En la presente memoria tambien se proporciona un metodo de tratamiento del dolor en un sujeto que lo necesita, que comprende la administracion de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas, o una sal o derivado protegido del mismo. En la presente memoria tambien se proporciona un metodo de tratamiento del dolor en un sujeto que lo necesita, que comprende la administracion de MGBG. En ciertas realizaciones, la MGBG se administra en una cantidad terapeuticamente eficaz. Ademas se proporciona un metodo de tratamiento del dolor en un sujeto que lo necesita, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende MGBG y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.

En ciertas realizaciones, el dolor se elige de dolor inflamatorio, dolor debido a lesion nerviosa, dolor cronico, dolor de un cancer resistente al tratamiento, smdrome de dolor regional complejo, dolor neuropatico, dolor quirurgico o posquirurgico, dolor dental, dolor resultante de una lesion dermica, lumbalgia, cefaleas, migrana, alodinia tactil, e hiperalgesia. En ciertas realizaciones, el dolor es cronico. En otras realizaciones, el dolor es agudo. En ciertas realizaciones, el dolor es dolor inflamatorio.

En ciertas realizaciones, la administracion de MGBG o su composicion farmaceutica es oral. En otras realizaciones, la administracion es intravenosa.

En ciertas realizaciones, la administracion es una combinacion de oral e intravenosa. En ciertas realizaciones, la primera administracion es oral y la segunda IV; en otras, la primera es IV y la segunda oral; en cualquier caso, se puede continuar con administracion oral o IV adicional. En ciertas realizaciones, el dolor es dolor quirurgico o posquirurgico. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la administracion prequirurgica es oral y la administracion periquirurgica es IV; en otras, la administracion prequirurgica es IV, la administracion periquirurgica tambien es IV, y la administracion posquirurgica es oral. En cualquier caso, se puede continuar con administracion oral o IV adicional. En ciertas realizaciones, la administracion pre-, peri-, y posquirurgica es IV.

En la presente memoria tambien se proporciona un metodo de tratamiento de la neuropatfa por HIV en un sujeto que lo necesita, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica oral que comprende MGBG y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el nivel plasmatico de MGBG es al menos un 75% de la concentracion plasmatica maxima durante 4 o mas horas.

En la presente memoria tambien se proporciona un metodo de tratamiento de una afeccion en un sujeto que lo necesita, que comprende la administracion de:

una composicion farmaceutica oral que comprende MGBG y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; y

otro agente terapeutico.

En ciertas realizaciones, la MGBG se administra en una cantidad terapeuticamente eficaz. En otras realizaciones, la MGBG se administra en una cantidad subterapeutica. En ciertas realizaciones, el otro agente terapeutico se administra en una cantidad terapeuticamente eficaz. En otras realizaciones, el otro agente terapeutico se administra en una cantidad subterapeutica. En ciertas realizaciones, la MGBG y el otro agente terapeutico se administran juntos en cantidades que individualmente senan subterapeuticas, pero que juntas son terapeuticamente eficaces. En otras realizaciones, la MGBG y el otro agente terapeutico se administran juntos en cantidades que individualmente son terapeuticamente eficaces.

Ademas, en la presente memoria se proporcionan metodos: de regulacion de la actividad o los niveles de osteopontina en un sujeto, asf como para tratar o prevenir afecciones asociadas a un nivel o actividad incrementada de osteopontina en un sujeto; de disminucion de los niveles o la actividad de osteopontina en una celula, que comprende poner en contacto una celula con una cantidad eficaz de un agente que inhibe la S-adenosil metionina descarboxilasa ("AMD-I"), o que inhibe la biosmtesis de poliaminas; de disminuir el nivel o la actividad de osteopontina en una celula, que comprende poner en contacto la celula con una cantidad eficaz de MGBG, una sal de MGBG, o un derivado protegido de MGBG; de tratar o prevenir una afeccion asociada a un nivel o actividad incrementada de osteopontina, que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un agente que inhibe la S-adenosil metionina descarboxilasa, o que inhibe la biosmtesis de poliaminas en el sujeto.

En la presente memoria se proporciona ademas un metodo de tratamiento de una afeccion. El metodo comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de MGBG, una sal de MGBG, un derivado protegido de MGBG, o un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas o una sal, un derivado protegido, o un estereoisomero del mismo, en el que la afeccion se elige de enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, trastorno inflamatorio intestinal, esclerosis multiple (EM), esclerosis lateral amiotrofica (ELA), hepatitis, HBY, HCV, nefritis, cerebritis, glomerulonefritis, artritis reumatoide, diabetes tipo 2, fibrosis cardiaca e hipertension asociada a angiotensina tipo II, osteoporosis, una reaccion inmunitaria de hipersensibilidad mediada por IgE producida por mastocitos, neuropatfa sensorial periferica asociada a infeccion por HIV o diabetes mellitus, asma, autismo, dermatomiositis, debilidad, obesidad, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, smdrome post-radiacion, artritis psoriasica, sarcoidosis, esclerodermia con o sin fibrosis pulmonar, una afeccion autoinmunitaria relacionada con el rinon, nefropatfa diabetica, una complicacion vascular diabetica, y una afeccion autoinmunitaria relacionada con la linfoproliferacion.

En la presente memoria se proporciona ademas un metodo de disminucion de la secrecion de osteopontina en los monocitos o macrofagos, que comprende poner en contacto un monocito o macrofago con una cantidad eficaz de un agente que inhibe la S-adenosil metionina descarboxilasa o que inhibe la biosmtesis de poliaminas en el monocito o el macrofago. En la presente memoria se proporciona ademas un metodo de disminucion de la secrecion de osteopontina en los monocitos o los macrofagos, que comprende poner en contacto un monocito o macrofago con una cantidad eficaz de MGBG o una sal o derivado protegido de la misma.

En la presente memoria se proporciona ademas un metodo de disminucion de la diferenciacion de macrofagos a partir de monocitos, que comprende poner en contacto un monocito con una cantidad eficaz de un agente que inhibe la S-adenosil metionina descarboxilasa o que inhibe la biosmtesis de poliaminas en el monocito. En ciertas realizaciones, el agente es MGBG, o una sal o derivado protegido de la misma.

En la presente memoria se describe un metodo de tratamiento o prevencion de una afeccion asociada a un nivel o actividad incrementada de osteopontina. El metodo comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un agente que regula la actividad de osteopontina. La afeccion puede ser cualquier afeccion conocida en la actualidad, o descubierta mas adelante, que esta asociada a un nivel o actividad incrementada de osteopontina. Los ejemplos de afecciones asociadas a una actividad incrementada de osteopontina incluyen, pero sin limitacion, las afecciones autoinmunitarias, las afecciones inflamatorias, el crecimiento neoplasico y las metastasis tumorales. En una realización, la afeccion asociada a un nivel o actividad incrementada de osteopontina es la infiltracion de celulas inmunitarias en un area afectada, o el nivel incrementado de macrofagos CD14/CD16 en un sujeto.

En otra realización, las afecciones asociadas a una actividad incrementada de osteopontina incluyen, pero sin limitacion, esclerosis multiple (EM), ateroesclerosis y afecciones coronarias relacionadas, artritis reumatoide, lupus, nefritis, cerebritis, enfermedad de Crohn, osteoporosis, trastorno inflamatorio intestinal, cancer de mama, cancer ovarico, cancer pancreatico, cancer de vejiga, cancer de pulmon, cancer de colon, carcinomas gastricos, carcinomas esofagicos, carcinomas de celulas escamosas de cabeza o cuello, cancer de prostata, cancer de tiroides, melanoma, canceres renales, carcinomas de celulas renales, cancer endometrial, cancer de intestino delgado, cancer duodenal, colangiocarcinoma, astrocitoma, linfoma asociado al SIDA, linfoma folicular, linfoma de celulas T, linfoma de celulas B, retinopatfa proliferativa, vitreorretinopatfa, retinopatfa diabetica, degeneracion macular, demencia no asociada al HIV, demencia asociada al HIV y SIDA, glomeruloesclerosis segmentaria focal, glomerulonefropatfa proliferativa de membrana, psoriasis, enfermedad asociada a herpesvirus, enfermedad de Castleman, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Alzheimer, diabetes tipo 2, fibrosis cardiaca e hipertension asociada a angiotensina tipo II, reacciones inmunitarias de hipersensibilidad mediada por IgE producida por mastocitos, afecciones autoinmunitarias prelinfomaticas o relacionadas con la linfoproliferacion, linfadenopatfa angioinmunoblastica (LAIB), glomerulonefritis y otras enfermedades glomerulares, nefropatfa por inmunoglobulina A (IgA), Esclerosis Lateral Amiotrofica (ELA), hepatitis que incluye HBV y HCV, neuropatfa sensorial periferica asociada a infeccion por HIV o diabetes mellitus, asma, autismo, dermatomiositis, debilidad, obesidad, enfermedad de Parkinson, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, smdrome post-radiacion, artritis psoriasica, sarcoidosis, esclerodermia con o sin fibrosis pulmonar, afecciones autoinmunitarias relacionadas con el rinon, nefropatfa diabetica y otras complicaciones vasculares diabeticas.

Segun otro aspecto, en la presente memoria se describe un metodo de disminucion de la secrecion de osteopontina en los monocitos o macrofagos. El metodo comprende poner en contacto un monocito o macrofago con una cantidad eficaz de un agente que regula la actividad de osteopontina.

Segun otro aspecto, en la presente memoria se describe un metodo de disminucion de la diferenciacion de macrofagos a partir de monocitos. El metodo comprende poner en contacto un monocito con una cantidad eficaz de un agente que regula la actividad de osteopontina. En ciertas realizaciones, el agente que regula la actividad de osteopontina es MGBG, o una sal o derivado protegido de la misma.

En la presente memoria tambien se proporciona un metodo de reduccion de la carga viral de un sujeto infectado que comprende administrar a un sujeto infectado por un virus de inmunodeficiencia una cantidad terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas, por lo cual se reduce la carga viral en el sujeto infectado por el virus de inmunodeficiencia. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la biosmtesis de poliaminas es MGBG, o una sal o derivado protegido de la misma.

En la presente memoria tambien se proporciona un metodo para el tratamiento de una infection viral de inmunodeficiencia que comprende administrar a un sujeto infectado por un virus de inmunodeficiencia una cantidad terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas y al menos un agente antiviral. En la presente memoria tambien se proporciona un metodo para la prevention del inicio del SIDA o afecciones secundarias a la infeccion por HIV que comprende administrar a un sujeto infectado con un virus de inmunodeficiencia humana una cantidad terapeuticamente eficaz de un analogo de poliamina. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la biosmtesis de poliaminas es MGBG, o una sal o derivado protegido de la misma. En la presente memoria tambien se proporciona una formulacion farmaceutica que comprende un analogo de poliamina o un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas, un agente antiviral, y un vehmulo farmaceuticamente aceptable, que se puede proporcionar opcionalmente en forma de un kit. En ciertas realizaciones, esta formulation farmaceutica esta en una cantidad de una unica dosis adecuada para que la tome un sujeto que necesita tal tratamiento. En ciertas realizaciones, dicho tratamiento es para una infeccion viral.

El agente util en los metodos descritos en la presente memoria puede ser cualquier agente que disminuya la actividad de osteopontina. En una realization, el agente es capaz de inhibir la S-adenosil metionina descarboxilasa ("AMD-I") o cualquier ruta que contenga AMD I, p.ej., cualquier entidad antes o despues de una ruta que contenga A m D-I, especialmente cualquier ruta que contenga AMD-I y que este asociada a la production de adenosina. En otra realización, el agente es capaz de inhibir la biosmtesis de poliaminas o cualquier ruta implicada en la biosmtesis de poliaminas. En general, se entiende que una ruta que contiene AMD-I o adenosina se refiere a una ruta en la que esta implicada AMD-I o adenosina, que la incluye, por ejemplo, como un sustrato, catalizador, producto o subproducto.

El agente puede ser cualquier tipo de agente conocido o descubierto mas adelante que puede inhibir la actividad de la enzima S-adenosil metionina descarboxilasa, que puede inhibir la biosmtesis de poliaminas, por ejemplo, en una celula. En una realización, el agente es un agente qmmico, que incluye, pero sin limitation, moleculas organicas y las sales, derivados protegidos y estereoisomeros de las mismas, moleculas inorganicas o diversas entidades ionicas o elementales.

Los compuestos para el uso en los metodos y las composiciones descritas en la presente memoria incluyen los analogos de poliaminas y los inhibidores de la biosmtesis de poliaminas, asi como las sales, profarmacos, solvatos, formas anhidras, derivados protegidos, isomeros estructurales, estereoisomeros, conjugados de aminoácidos, y conjugados de porfirina de los mismos. Cualquier analogo de poliamina es adecuado para el uso en los metodos descritos en la presente memoria.

Los analogos de poliaminas Ejemplares usados en los metodos descritos en la presente memoria incluyen los compuestos de las formulas estructurales 1,2, 3, 4, 5, 6 , y 7 y los estereoisomeros correspondientes, las sales, y los derivados protegidos de los mismos.

La Fórmula 1 tiene la estructura

en la que

Ri, R2, R4, R6 y R7 se eligen independientemente de hidrogeno, alquilo y arilo; y

R3 y R5 son grupos alquilo.

La Fórmula 2 tiene la estructura

en la que

R1, R2, R4, R6, R8, y R9 se eligen independientemente de hidrogeno, alquilo y arilo; y

R3, R5 y R7 son grupos alquilo.

La Fórmula 3 tiene la estructura

en la que

Ri, R2, R4, R6, R^ioy R11 se eligen independientemente de hidrogeno, alquilo y arilo; y

R3, R5, R7 y R9 son grupos alquilo.

La Fórmula 4 tiene la estructura

en la que

Ri y R5 se eligen independientemente de metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo;

R2, R3, y R4 se eligen independientemente de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, arilo C3-C 10, y alquil C1-C6-aril C3-C10-alquilo C1-C6; y

R6, R7, R8 y R9 se eligen independientemente de hidrogeno, metilo, y etilo;

La Fórmula 5 tiene la estructura

en la que

R1 y R6 se eligen independientemente de metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo;

R2, R3, R4 y R5 se eligen independientemente de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, arilo C3-C 10, y aril C3-C10-alquilo C1-C6; y

R7, R8, R9, R1oy R11 se eligen independientemente de hidrogeno, metilo, y etilo.

En otra realización, los analogos de poliaminas son compuestos de estructuras 2 y 3, en las que

R3, R5, R7 y R9 son independientemente grupos (CH2K

x es un numero entero de 2 a 6; y

R4, R6 y R8 son atomos de hidrogeno.

R3, R5, R7 y R9 son independientemente grupos (CH2K

x es un numero entero de 2 a 6;

R4, R6 y R8 son atomos de hidrogeno;

R1 y R10 son grupos alquilo; y

R2 y R11 son atomos de hidrogeno.

R3, R5, R7 y R9 son independientemente grupos (CH2)x;

x es un numero entero de 2 a 6;

R4, R6 y R8 son atomos de hidrogeno;

Ri y R10 son grupos alquilo;

R2 y R11 son atomos de hidrogeno; y

los analogos de poliaminas tienen un peso molecular menor de 500.

Las realizaciones adicionales de los compuestos de estructura 4 incluyen aquellos en los que R6, R7, R8 y R9 son hidrogeno.

En otras realizaciones, R1 y R5 son etilo.

En realizaciones adicionales,

R6, R7, R8y R9 son hidrogeno; y

R1 y R5 son etilo.

En realizaciones adicionales,

R2 y R4 se eligen independientemente de alquilo C1-C6; y

R3 se elige de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C C10, y alquil C1-C6-aril C3-C 10-alquilo C1-C6.

Los analogos de poliaminas adicionales utiles en la presente memoria incluyen los compuestos de formula 6, y los estereoisomeros correspondientes, las sales, y los derivados protegidos de los mismos:

en la que

R4 se elige de n-alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, y arilo C3-C6;

R3 y R5 se eligen independientemente de un enlace simple, alquilo C1-C6, y alquenilo C1-C6;

R2 y R6 se eligen independientemente de alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, y arilo C3-C6;

R1 y R7 se eligen independientemente de hidrogeno, alquilo C1-C6, y alquenilo C2-C6; y

R8, R9, R10, y R11 son hidrogeno.

En ciertas realizaciones de los compuestos de formula 6, R1 y R7 se eligen independientemente de alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6.

Los analogos de poliaminas adicionales utiles en la presente memoria incluyen los compuestos de formula 7, y los estereoisomeros correspondientes, las sales, y los derivados protegidos de los mismos:

en la que

R4 se elige de n-alquilo C1-C6y alquilo C1-C6 ramificado;

R3 y R5 se eligen independientemente de un enlace simple o alquilo C1-C6;

R2 y R6 se eligen independientemente de alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, o arilo C3-C6;

R1 y R7 se eligen independientemente de H, alquilo C1-C6, o alquenilo C2-C6; y

R8, R9, R10, y R11 son hidrogeno.

En ciertas realizaciones de los compuestos de formula 7

R2 y R7 se eligen independientemente de alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6;

R4 se elige de n-alquilo C1-C6 saturado y alquilo C1-C6 ramificado saturado; y

R3 y R5 se eligen independientemente de un enlace simple y n-alquilo C1-C6 saturado.

Segun otra realizacion descrita en la presente memoria, el agente es un resto qmmico que inhibe la actividad de la S-adenosil metionina descarboxilasa, inhibe la biosmtesis de poliaminas, y/o incrementa la actividad de adenosina. Los ejemplos de tales restos incluyen, pero sin limitacion, los enumerados en la Tabla 1. Independientemente de la forma del resto enumerado en la Tabla 1, se entiende que incluye, segun sea aplicable, una sal, derivado protegido, y estereoisomero del mismo.

Tabla 1.

En otra realización, el agente es un compuesto elegido de MGBG, MDL73811, CGP48664, Berenil, Pentamidina, SL47, y SL93, o una combination de dos o mas de los mismos. En otra realización, el agente es MGBG, SL47 o SL93. En otra realización, se usan dos o mas agentes en los metodos descritos en la presente memoria para regular la actividad de osteopontina. Los dos o mas agentes se pueden usar de manera secuencial o simultanea.

MGBG es 1,1'[metiletanodiiliden]dinitrilodiguanidina, y tambien se conoce como metilglioxal bis(guanilhidrazona), metil-GAG, Me-G, y mitoguazona. Tal como se usa en la presente memoria, MGBG incluye la base libre y las sales de la misma. Se usa habitualmente, pero no necesariamente, en forma de un dihidrocloruro. MGBG puede estar presente en forma de cualquiera de los isomeros siguientes, o un tautomero y/o un isomero syn/anti de los mismos, una mezcla de uno o mas de los mismos:

En ciertas realizaciones, MGBG puede estar presente en uno de los isomeros siguientes, o un tautomero y/o un isomero syn/anti de los mismos, una mezcla de uno o mas de los mismos:

En ciertas realizaciones, los compuestos tienen una estructura elegida de las Fórmulas 8a-8c:

R1-R6 se eligen de hidrogeno, alquilo y aralquilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, con tal de que, en la formula (8a), R1, y R6 no sean hidrogeno;

R7 se elige de hidrogeno, alquilo, arilo y aralquilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono;

m, n, son cada uno independientemente un numero entero de 3 a 6, ambos incluidos; y

v, w, x, y, y z son cada uno independientemente un numero entero de 3 a 10, ambos incluidos.

Se puede hallar una description adicional en el documento WO98/10766, por ejemplo en las pags. 3-4.

En ciertas realizaciones, los compuestos tienen una estructura de Fórmula 9a:

E-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH-E

en la que

A se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C3-C6, y cicloalquenilo C3-C6;

B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: un enlace simple, alquilo C1-C6, y alquenilo C2-C6; y E se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C i-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C3-C6, y cicloalquenilo C3-C6;

con la condition de que al menos un resto A se seleccione del grupo que consiste en alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C3-C6, y cicloalquenilo C3-C6, o al menos un resto B se seleccione del grupo que consiste en alquenilo C2-C6; y todas las sales, hidratos, solvatos, y estereoisomeros de los mismos.

En otra realization, el analogo de poliamina limitado conformacionalmente se selecciona del grupo de compuestos de formula 9b:

E-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH(- B-A- B-NH)x-E

en la que:

A se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C3-C6, y cicloalquenilo C3-C6;

B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: un enlace simple, alquilo C1-C6, y alquenilo C2-C6; y E se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C3-C6, y cicloalquenilo C3-C6;

x es un numero entero de 2 a 16;

con la condicion de que al menos un resto A se seleccione del grupo que consiste en alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C3-C6, y cicloalquenilo C3-C6, o al menos un resto B se seleccione del grupo que consiste en alquenilo C2-C6;

y todas las sales, hidratos, solvatos, y estereoisomeros de los mismos.

En otra realización, x es 4, 6, 8, o 10.

En otra realización, x es 4. En otra realización, x es 6.

En otra realization, x es 8.

En otra realización, x es 10.

En otra realización, el analogo de poliamina limitado conformacionalmente se selecciona del grupo de compuestos de formula 9c:

E-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH(-B-A-B-NH)x-E

en la que:

A se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C3-C6, y cicloalquenilo C3-C6;

B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: un enlace simple, alquilo C1-C6, y alquenilo C2-C6; y E se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcanol C1-C6, cicloalcanol C3-C6, e hidroxiarilo C3-C6, con la condition de que al menos un resto E se seleccione del grupo que consiste en alcanol C1-C6, cicloalcanol C3-C6, e hidroxiarilo C3-C6; y

x es un numero entero de 0 a 16;

y todas las sales, hidratos, solvatos, y estereoisomeros de los mismos.

En otra realización, el analogo de poliamina limitado conformacionalmente se selecciona del grupo de compuestos de formula 9d:

E-NH-D-NH-B-A-B-NH-D-NH-E

en la que A se selecciona del grupo que consiste en alqueno C2-C6 y cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo C3-C6;

B se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace simple y alquilo y alquenilo C1-C6;

D se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo y alquenilo C1-C6, y cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo C3-C6;

E se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y alquenilo C1-C6; y todas las sales, hidratos, solvatos, y estereoisomeros de los mismos.

En otra realización, el analogo de poliamina limitado conformacionalmente se selecciona de poliaminas macroticlicas de formula 9e:

en la que

A1, cada A2 (si esta presente), y A3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C8;

cada Y se selecciona independientemente de hidrogeno o alquilo C1-C4;

M se selecciona de alquilo C1-C4;

k es 0, 1,2, o 3; y

R se selecciona de alquilo C1-C32;

y todas las sales, hidratos, solvatos, y estereoisomeros de los mismos.

En realizaciones adicionales, el grupo Y es hidrogeno o -CH3.

En otra realización, A1, cada A2 (si esta presente), y A3 se seleccionan independientemente de alquilo C2-C4.

En otra realización, M es -CH2-.

En otra realización, el analogo de poliamina limitado conformacionalmente se selecciona de analogos de poliaminas macrodclicas de formula 9f:

en la que

Ai, cada A2 (si esta presente), y A3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C8;

A4 se selecciona de alquilo C1-C8 o nada;

X se selecciona de -hidrogeno, -Z, -CN, -NH2, -C(=O)-alquilo-C1-C8, o -NHZ, con la condicion de que cuando A4 es nulo, X es hidrogeno, -C(=O)-alquilo-C1-C8, o -Z;

Z se selecciona del grupo que consiste en un grupo protector de amino, un grupo bloqueador de amino, un aminoácido, y un peptido;

cada Y se selecciona independientemente de hidrogeno o alquilo C1-C4;

M se selecciona de alquilo C1-C4;

k es 0, 1,2, o 3; y

R se selecciona de alquilo C1-C32;

y todas las sales, hidratos, solvatos, y estereoisomeros de los mismos.

En ciertas realizaciones, A4 es nulo.

En otras realizaciones, X es -Z, y -Z es hidrogeno.

En otras realizaciones, X es -Z, y -Z es 4-morfolinocarbonilo.

En otras realizaciones, X es -Z y -Z es acetilo.

En otras realizaciones, X es -Z y -Z es t-Boc o Fmoc.

En otras realizaciones, Y es -CH3.

En otras realizaciones, M es -CH2-.

En realizaciones adicionales, k es 1.

En realizaciones adicionales, A y A3 son -CH2CH2CH2-.

En realizaciones adicionales, -CH2CH2CH2CH2-.

En realizaciones adicionales, R es C13H27.

En realizaciones adicionales, se combina una o mas de las limitaciones espedficas de A4, X, Z, Y, M, k, A1, A3, y R. En realizaciones adicionales de los compuestos analogos de poliaminas macrodclicos,

A4 es alquilo C1-C8;

X es -NHZ; y

Z se selecciona de uno de los 20 aminoácidos codificados geneticamente (alanina, cistema, ácido aspartico, ácido glutamico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptofano, tirosina), un peptido de formula acetil-SKLQL-, un peptido de formula acetil-SKLQ-I3-alanina-, o un peptido de formula acetil-sKLQ-.

En estos casos, cuando Z es un aminoácido o peptido, el agente terapeutico a usar es un conjugado poliaminaaminoácido o un conjugado poliamina-peptido.

En una realización, la unica limitacion conformacional del analogo de poliamina se debe a un enlace doble carbono- carbono (un grupo etenilo, C=C) de la molecula.

En otra realización, la unica limitacion conformacional del analogo de poliamina se debe a un grupo cicloalquilo, tal como un grupo ciclopropilo, de la molecula.

Los compuestos incluyen, pero sin limitacion:

Se puede hallar una descripcion adicional en el documento WO2007/040535.

Los analogos y derivados adicionales incluyen los abarcados por la siguiente formula 10a:

R-X-poliamina

en la que

R se selecciona de H o del grupo de un resto alifatico, carboxialquilo, carbalcoxialquilo, o alcoxi C1-50 saturado o insaturado, lineal o ramificado; un resto alidclico C1-8; un resto alifatico sustituido con un resto arilo monodclico o multidclico; un resto aromatico monodclico o multidclico sustituido con un resto alifatico; un resto heterodclico monodclico o multidclico; un resto alifatico 25 heterodclico monodclico o multidclico; un alquilo C1-10; un aril sulfonilo; o ciano;

X puede ser -CO-, -SO2, o -CH2-, y

"Poliamina" puede ser cualquiera que se da de manera natural, tal como putrescina, espermina o espermidina, o una poliamina producida de manera sintetica.

Preferiblemente, R es al menos alrededor de C5, al menos alrededor de C10, al menos alrededor de C11, al menos alrededor de C12, al menos alrededor de C13, al menos alrededor de C14, al menos alrededor de C15, al menos alrededor de C16, al menos alrededor de C17, al menos alrededor de C18, al menos alrededor de C19, al menos alrededor de C20, o al menos alrededor de C22.

La union entre X y la poliamina puede ser directa, en la que no hay atomos entre X y el nitrogeno del grupo amina de la poliamina, o indirecta, en la que puede haber uno o mas atomos entre X y el nitrogeno del grupo amina de la poliamina. La union entre X y la poliamina se puede dar por medio de cualquier grupo amino dentro de la poliamina, aunque se usa un grupo amino primario en las realizaciones preferidas descritas en la presente memoria.

En las realizaciones preferidas descritas en la presente memoria en las que la union entre X y la poliamina es indirecta, los uno o mas atomos intermedios son preferiblemente los de un aminoácido o un derivado del mismo. En las realizaciones especialmente preferidas de este tipo, el uno o mas atomos intermedios son los de lisina, ácido aspartico, ácido glutamico, ornitina, o ácido 2,4-diaminobutmco. Los compuestos preferidos de este tipo se pueden representar como en la formula 10b:

R-X-L-poliamina

en la que

R es un resto alifatico, carboxialquilo, carbalcoxialquilo, o alcoxi C10-50 saturado o insaturado, lineal o ramificado; un resto alidclico C1-8; un resto alifatico sustituido o sin sustituir con un resto arilo monodclico o multidclico; un resto aromatico monodclico o multidclico sustituido o sin sustituir con un resto alifatico; un resto heterodclico monodclico o multidclico; un resto alifatico heterodclico monodclico o multidclico; un aril sulfonilo;

X es -CO-, -SO2-, o -CH2-; y

L es un enlace covalente o un aminoácido natural, ornitina, ácido 2,4-diaminobutmco, o derivados de los mismos. Los analogos y derivados descritos en la presente memoria pueden estar adicionalmente sustituidos opcionalmente en otra u otras posiciones de la poliamina. Estas incluyen, pero sin limitacion, los atomos de nitrogeno y/o de carbono internos. En un aspecto descrito en la presente memoria, los sustituyentes preferidos son estructuras que incrementan la inhibicion del transporte de poliaminas, la afinidad de union o que incrementan de otra manera la irreversibilidad de la union del compuesto a una molecula de union de poliaminas, tal como el transportador de poliaminas, una enzima o ADN. Tales sustituyentes adicionales incluyen el grupo aziridina y otras diversas estructuras alifaticas, aromaticas, estructuras mixtas alifaticas-aromaticas, o multidclicas heterodclicas. Los restos reactivos que, como aziridina, se unen de manera covalente a un transportador de poliaminas u otra molecula de union de poliaminas, tambien estan dentro del alcance de esta descripcion. Los ejemplos de grupos reactivos que reaccionan con nucleofilos para formar enlaces covalentes incluyen cloro-, bromo- y yodo-acetamidas, fluoruros de sulfonilo, esteres, mostazas de nitrogeno, etc. Tales restos reactivos se usan para el marcaje de afinidad en un contexto de diagnostico o investigacion, y pueden contribuir a la actividad farmacologica en la inhibicion del transporte de poliaminas o de la smtesis de poliaminas. El grupo reactivo puede ser un grupo de fotoafinidad reactivo, tal como un grupo azido o benzofenona. Los agentes qmmicos para el marcaje de fotoafinidad se conocen bien en la tecnica (Flemming, S.A., Tetrahedron 1995,51, 12479-12520).

Un aspecto preferido descrito en la presente memoria se refiere a un analogo o derivado de poliamina que es un inhibidor del transporte de poliaminas sumamente espedfico con utilidad farmaceutica como agente quimioterapico antineoplasico. Una clase de analogo o derivado de poliamina descrito en la presente memoria que se une a un sitio de union de poliamina de una molecula y/o que inhibe el transporte de poliaminas, se describe mediante la siguiente formula 10c:

en la que

a, b, y c oscilan independientemente de 1 a 10;

d y e oscilan independientemente de 0 a 30;

cada X es independientemente un atomo de carbono (C) o azufre (S), y

Ri y R2 son como se describe mas adelante, o cada RiX(O)n- y R2X(O)n- se sustituyen independientemente por H; y * indica una posicion de carbono quiral;

y con las condiciones de que

si X es C, n es 1;

si X es S, n es 2; y

si X es C, el grupo X(O) puede ser CH2, de forma que n es 0.

En la formula anterior, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H o del grupo de un resto alifatico, carboxialquilo, carbalcoxialquilo, o alcoxi C1-50 saturado o insaturado, lineal o ramificado; un resto alidclico C1-8; un resto alifatico sustituido con un resto arilo monodclico o multidclico; un resto aromatico monodclico o multidclico sustituido con un resto alifatico; un resto heterodclico aromatico o saturado monodclico o multidclico; un resto alifatico heterodclico monodclico o multidclico; un alquilo C1-10; un aril sulfonilo; o ciano.

Los ejemplos de anillos heterodclicos, tales como los usados en la presente memoria, incluyen, pero sin limitacion, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, 3-pirrolina, pirrolidina, piridina, pirimidina, purina, quinolina, isoquinolina, y carbazol.

Todos los restos alifaticos, carboxialquilo, carbalcoxialquilo, alcoxi, alidclicos 30, arilos, aromaticos, y heterodclicos anteriormente descritos tambien pueden estar sustituidos opcionalmente, por supuesto, con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo (fluoro, cloro, bromo o yodo), alquilo inferior (1-6C) y alcoxi inferior (1-6C).

Tal como se usa en la presente memoria, carboxialquilo se refiere al sustituyente -R'-COOH, en el que R' es alquileno; y carbalcoxialquilo se refiere a -R'-COOR, en el que R' y R son alquileno y alquilo, respectivamente. En las realizaciones preferidas, alquilo se refiere a un radical hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada de 1-6 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metilpentilo, n-hexilo, etc. Alquileno es igual que alquilo, excepto porque el grupo es divalente. Los restos aril- o alquil-sulfonilo tienen la formula SO2R, y los restos alcoxi tienen la formula -O-R, en la que R es alquilo, como se definio anteriormente, o es arilo en el que arilo es fenilo, sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo (fluoro, cloro, bromo o yodo), alquilo inferior (1-6C) y alcoxi inferior (1-6C).

Un grupo preferido de compuestos abarcados por lo anterior es aquel en el que d es 4 y e es 0.

Una clase adicional de analogo o derivado de poliamina descrito en la presente memoria que se une a un sitio de union de poliamina de una molecula y/o que inhibe el transporte de poliaminas, se describe mediante la siguiente formula 10d:

en la que

a, b, y c oscilan independientemente de 1 a 10;

d y e oscilan independientemente de 0 a 30;

Ri y R2 se definen como antes para la formula 8c, y

R3 y R4 se seleccionan independientemente de sustituyentes organicos que incluyen -CH3 y como se definieron anteriormente para R1 y R2 en la formula 8c anterior. Este agrupamiento de analogos se produce mediante aminacion reductora del precursor amino libre con una cetona.

En una realizacion preferida descrita en la presente memoria, R1 y R2 son identicos, y como se describieron para la formula 8c. Las posiciones R3 y R4 tambien pueden ser identicas, y todos los restos de R1 a R4 tambien pueden ser identicos. Ademas, cada una de las posiciones R1, R2, R3, y R4 de la formula 8d tambien pueden ser independientemente H.

En un aspecto adicional descrito en la presente memoria, el grupo amino proximal y/o distal respecto de la poliamina (tal como espermina) se puede di-alquilar para formar aminas terciarias. Estos materiales se pueden sintetizar mediante aminacion reductora con un gran exceso del componente carbonilo. Ademas, estos materiales se pueden producir mediante una adicion conjugada del precursor de amina a un carbonilo a,p-insaturado o nitrilo a,pinsaturado.

Cada uno de R1, R2, R3, y R4 pueden variar independientemente, y son como se definieron anteriormente para la formula III. Cada uno de R1, R2, R3, y R4 pueden ser tambien independientemente H. Los valores de a, b, c, d y e son como se describieron anteriormente para la formula 8d. Este aspecto se representa en la siguiente formula 10e:

En un aspecto adicional descrito en la presente memoria, tambien se proporcionan compuestos que carecen del grupo amino proximal o distal en la porcion acilo de la molecula. Estos se representan mediante la formula 10f:

en la que

Z1 es NR1R3 y Z2 se selecciona de -R 1, -CHR1R2 o -CR1R2R3 (en las que R1, R2, y R3 son como se definieron anteriormente para la formula 8c); o Z2 es NR2R4 y Z1 se selecciona de -R 1, -CHR1R2 o -CR1R2R3 (en las que R1, R2, y R3 son como se definieron anteriormente para la formula 8d). Los valores para a, b, y c oscilan independientemente de 1 a 10; d y e oscilan independientemente de 0 a 30. Los compuestos abarcados por la formula V se pueden preparar acoplando primero derivados de aminoácidos (modificados para contener el grupo Z que no contiene amina) a una poliamina, seguido de una derivatizacion adecuada del grupo Z que contiene amina. Los procedimientos qmmicos para tales reacciones se conocen en la tecnica y se describen en la presente memoria. En las realizaciones preferidas descritas en la presente memoria, las posiciones R1, R2, R3, y R4 de todas las formulas expuestas anteriormente se seleccionan independientemente de las siguientes, en las que cada g, h, i, j, y k se seleccionan independientemente de 0 a 15:

en las que E se refiere a "entgegen" y Z se refiere a "zusammen".

Los compuestos incluyen, pero sin limitacion:

Se puede hallar una description adicional en el documento WO2002/053519.

Los analogos y derivados adicionales incluyen los derivados sinteticos de las poliaminas originales, en los que un atomo de carbono de dicha poliamina original comprende un grupo amida, y dicho derivado sintetico inhibe la absorcion celular de una poliamina natural uniendose de manera espetifica a un transportador celular para dicha poliamina natural.

En ciertas realizaciones, el carbono en el que se localiza dicho grupo amido esta entre dos atomos de nitrogeno internos de dicha poliamina original.

En ciertas realizaciones, el derivado sintetico comprende un dimero de dicha poliamina original, y los monomeros de dicho dimero estan unidos entre si mediante una cadena lateral espaciadora anclada al grupo amido de cada monomero.

En ciertas realizaciones, la poliamina original se selecciona del grupo que consiste en putrescina, espermidina y espermina.

En ciertas realizaciones, la poliamina original es espermina.

En ciertas realizaciones, dicho derivado sintetico tiene la siguiente formula general 11a:

en la que Ri y R1i representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 2 atomos de carbono, R2, R12, o R3 y R13 representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, w y z representan independientemente un numero entero de 2 o 3, x representa un numero entero de 0 a n, n representa un numero entero de 3 a 6 , la suma de x e y es igual a n, y S representa un atomo de hidrogeno o una molecula que no puede ser capturada por dicho transportador de poliaminas natural.

En ciertas realizaciones, dicho monomero tiene la siguiente formula general 11b:

en la que R1 y R11 representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 2 atomos de carbono, R2, R12, o R3 y R13 representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, w y z representan independientemente un numero entero de 2 o 3, x representa un numero entero de 0 a n, n representa un numero entero de 3 a 6 , la suma de x e y es igual a n, y en la que la cadena lateral espaciadora comprende un esqueleto que contiene un hidrocarburo lineal de 3 a 8 atomos.

En ciertas realizaciones, dicho esqueleto comprende azufre, oxigeno o nitrogeno.

En ciertas realizaciones, w=2, z=2, x=0 e y=3.

En ciertas realizaciones, w=2, z=2, x=0 e y=4.

Los compuestos incluyen, pero sin limitation:

Se puede hallar una descripcion adicional en el documento WO98/17632.

Los analogos y derivados adicionales incluyen los abarcados por la siguiente formula 12a:

en la que n puede ser 0 a 8 y la funcion aminometilo puede estar sustituida en posicion orto, meta o para, R es hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 6-aminohexilo, 7-aminoheptilo, 8-aminooctilo, N-metil-2-aminoetilo, N-metil-3-aminopropilo, N-metil-4-aminobutilo, N-metil-5-aminopentanilo, N-metil-6-aminohexilo, N-metil-7-aminoheptilo, N-metil-8-aminooctilo, N-etil-2-aminoetilo, N-etil-3-aminopropilo, N-etil-4-aminobutilo, N-etil-5-aminopentilo, N-etil-6-aminohexilo, N-etil-7-aminoheptilo o N-etil-8-aminooctilo, y R es un resto seleccionado del grupo que consiste en un hidrogeno o un resto alifatico C1-20 saturado o insaturado, lineal o ramificado; amina alifatica pero no propilamina cuando R=H, n=1 y la funcion aminometilo esta sustituida en posicion para; un resto alidclico; resto aromatico monodclico o multidclico; resto alifatico sustituido con un resto arilo monodclico o multidclico; resto aromatico monodclico o multidclico sustituido con un resto alifatico; un resto heterodclico monodclico o multidclico, un resto alifatico sustituido con un resto heterodclico monodclico o multidclico; un resto aromatico sustituido con un resto alifatico; y las formas halogenadas de los mismos.

En ciertas realizaciones, los analogos y derivados que se pueden usar segun esta descripcion se pueden modificar ademas como se describe en la formula 12b:

en la que n puede ser 0 a 8, R y R1 son como se describieron anteriormente, R2 se puede seleccionar independientemente de hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, y R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de hidrogeno o fluor.

En ciertas realizaciones, los compuestos que se pueden usar segun esta descripcion se describen en la formula 12c:

en la que m y n pueden ser 0 a 7 independientemente, pero m no puede ser igual a n cuando R1 es igual a R2 y R3 es igual a R4, o puede ser 2 a 4, R se puede seleccionar independientemente de H, -CH3, -CH2CH3, R1 y R2 se pueden seleccionar independientemente de hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, y R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de hidrogeno o fluor.

En ciertas realizaciones, los compuestos tienen la formula 12d:

en la que R es hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, m y n pueden ser 0 a 7 independientemente y o puede ser 2 a 4, R2 se puede seleccionar independientemente de hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, y R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de hidrogeno o fluor.

En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se representan mediante la formula 12e:

en la que R es hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, m puede ser 0 a 7, n puede ser 0 a 8 y o puede ser 2 a 4, R2 se puede seleccionar independientemente de hidrogeno, -CH3, -CH2CH3, y R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrogeno o fluor.

Los compuestos incluyen, pero sin limitation:

Se puede hallar una description adicional en el documento WO05/105729.

Los analogos y derivados adicionales incluyen los compuestos de formulas 13a-d:

en las que Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-C10, -cicloalquilo C3-Cio, -alquilen C i-C i0-cicloalquilo, -arilo C6-C 10, y -alquilen C i-C i0-arilo, en las que cuando Ri y R2 son alquilo, al menos uno de Ri y R2 es -alquilo C2-C 10, y en las que Ri y R2 no son ferc-butilo; y todas las sales, hidratos, solvatos, y estereoisomeros de los mismos; y todas las mezclas de estereoisomeros de los mismos, que incluyen las mezclas racemicas. En una realization, los sustituyentes del anillo ciclopropilo son trans entre si. En otra realization, los sustituyentes del anillo ciclopropilo son cis entre si.

En una realización, cuando R1 y R2 son alquilo, al menos uno de R1 y R2 es alquilo de cadena lineal. En otra realización, cuando R1 y R2 son alquilo, R1 y R2 son alquilo de cadena lineal. En una realización, uno de R1 y R2 es -alquilo C1-C10 y el otro es -alquilo C2-C10. En una realización, uno de R1 y R2 es -alquilo C1-C10 y el otro es -alquilo C4-C10. En una realización, R1 y R2 son -alquilo C4-C 10. En una realización, uno de R1 y R2 es -alquilo C6-C10. En una realización, R1 y R2 son -alquilo C6-C 10. En una realización, uno de R1 y R2 es -alquilo C1-C 10 y el otro se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C2-C4 de cadena lineal y -alquilo C4-C 10. En otra realización, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH3, -(CH2)3CH3, y -(CH2)sCH3, con tal de que R1 y R2 no sean -CH3.

En una realización, uno de R1 y R2 es -alquilo C1-C 10 y el otro es -cicloalquilo C3-C 10, -alquilen C1-C10-cicloalquilo, -arilo C6-C 10, o -alquilen C1-C 10-arilo. En una realización, uno de R1 y R2 es -alquilo C1-C10 y el otro es -cicloalquilo C3-C10 o -alquilen C1-C10-cicloalquilo. En una realización, uno de R1 y R2 es alquilo C1-C10 y el otro es -cicloalquilo C3-C10. En una realización, uno de R1 y R2 es -alquilo C1-C 10 y el otro es -arilo C6-C 10 o -alquilen C1-C 10-arilo. En una realización, uno de R1 y R2 es -alquilo C1-C10 y el otro es -arilo C6-C 10. En otra realización, R1 y R2 son -arilo C6-C10. En otra realización, R1 y R2 son -cicloalquilo C3-C10. En una realización, el grupo arilo es benceno. En una realización, el grupo cicloalquilo es adamantilo. En una realización, el grupo adamantilo es 1-adamantilo. En otra realización, el grupo adamantilo es 2-adamantilo. En otra realización, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH3, fenilo, y adamantilo, con tal de que R1 y R2 no sean -CH3.

Los compuestos incluyen, pero sin limitation:

Se puede hallar una descripcion adicional en el documento WO2008/112251.

Los analogos y derivados adicionales incluyen los compuestos de formula 14a:

R1-X-R2

en la que

R1 es H, o es un grupo de cabeza seleccionado del grupo que consiste en un resto alifatico C1-10 lineal o ramificado, resto alidclico, resto aromatico monodclico o multidclico, resto alifatico sustituido con un resto arilo monodclico o multidclico, resto aromatico monodclico o multidclico sustituido con un resto alifatico, un resto heterodclico monodclico o multidclico, un resto alifatico sustituido con un resto heterodclico monodclico o multidclico y un resto aromatico sustituido con un resto alifatico;

R2 es una poliamina; y

X es CO, NHCO, NHCS, o SO2

En otra realizacion de la composicion anterior, R2 tiene la formula

NH(CH2)nNH(CH2)pNH(CH2)qNHR3

en la que

n, p y q varian independientemente y n=p=q=1 a 12; y

R3 es H; alquilo C1-10; alquenilo C1-10; alquinilo C1-10; resto alicfciico; arilo; alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido con arilo; arilo sustituido con alquilo, alquenilo, o alquinilo; guanidino; resto heterodclico; alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido con resto heterodclico; y resto heterodclico sustituido con alquilo, alquenilo, o alquinilo.

La composicion anterior puede comprender ademas, unido entre X y R2, un ligador L y un grupo adicional Y, de forma que dicha composicion tiene la formula 14b:

R1-X-L-Y-R2

en la que

L es un alquilo C1-10; alquenilo C1-10; alquinilo C1-10, resto alidclico, o resto heterodclico;

X es CO, SO2, NHCO o NHCS; y

Y es CONH, SO2NH, NHCO, NHCONH, NHCSNH, NHSO2, SO2, O, o S.

En las composiciones anteriores, R1 puede tener la formula:

en la que

R4, R5, R6, R7, y R8 son, independientemente, H, OH, halogeno, NO2, NH2,NH(CH)nCH3, N((CH)nCH3)2, CN, (CH)nCH3, O(CH)nCH3, S(CH2)nCH3, NCO(CH2)nCH3, O(CF2)nCF3, o CO-O(CH)nCH3, en las que n=0 a 10.

De manera alternativa, Ri tiene la formula:

en la que

R4 y R5 son, independientemente, H, OH, halogeno, NO2, NH2, NH(CH)nCH3, N((CH)nCH3)2, CN, (CH)nCH3, O(CH)nCH3, S(CH2)nCH3, NCO(CH2)nCH3, O(CF2)nCF3, o CO-O(CH)nCH3 en los que n=0 a 10.

En otra realization, R1 tiene la formula:

en la que

r y s varian independientemente y r=s= 0 a 6;

R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son, independientemente, H, OH, halogeno, NO2, NH2, NH(CH)nCH3, N((CH)nCH3)2, CN, (CH)nCH3, O(CH)nCH3, S(CH2)nCH3, NCO(CH2)nCH3, O(CF2)nCF3, o CO-O(CH)nCH3 en los que n=0 a 10;

Q es CONH, SO2NH, NHCO, NHCONH, NHCSNH, NHSO2, SO2, O, o S.

Ademas, R1 puede tener la formula:

en la que

r y s varian independientemente y son 0 a 6;

R4, R5, R6, y R7 son, independientemente, H, OH, NO2, NH2, NH(CH)nCH3, N((CH)nCH3)2, CN, (CH)nCH3, O(CH)nCH3, S(CH2)nCH3, NCO(CH2)nCH3, O(CF2)nCF3, o CO-O(CH)nCH3 en los que n=0 a 10; y

Q es CONH, SO2NH, NHCO, NHCONH, NHCSNH, NHSO2, SO2, O, o S.

En las composiciones anteriores, R1 se puede seleccionar del grupo que consiste en naftaleno, fenantreno, antraceno, pireno, dibenzofurano, acridina, 2,1,3-benzotiodiazol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, indol, carbazol, fluoreno, 1,3-benzodiazina, fenazina, fenoxazina, fenotiazina, adamantano, alcanfor, piperidina, alquilpiperazina, morfolina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, tiofeno, furano, pirrol, alquil-1,2-diazol, alquilimidazol, alquil-1H-1,2,3-triazol, alquil-1H-1,2,3,4-tetrazol, tiazol, oxazol, 1,3,4-tiadiazol, piridinilo, pirimidina, 1,2-diazina, 1,4-diazina y 1,3,5-triazina, 4-dimetilaminoazobenceno, 3-fenil-5-metilisooxazol, 3-(2-clorofenil)-5-metilisooxazol, 2-(4-clorofenil)-6-metil-7-cloroquinolina, 6-cloroimidazo[2,1-P]tiazol, ácido ametilcinamico, y 2-[1,2-dihidro-2H-1,4-benzodioxepinil]tiazol.

R1 tambien puede ser un D- o L-aminoácido.

Tambien se proporciona la composition anterior en la que R1 tiene una formula seleccionada del grupo que consiste en

(A) R12-R13-Y1-R 14

(B) R12-Y1-R 13-Z1-R 14

en las que

R12 y R13, independientemente, son H, naftaleno, fenantreno, antraceno, pireno, dibenzofurano, acridina, 2,1,3-benzotiodiazol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, indol, carbazol, fluoreno, 1,3-benzodiazina, fenazina, fenoxazina, fenotiazina, adamantano, alcanfor, piperidina, alquilpiperazina, morfolina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, tiofeno, furano, pirrol, alquil-1,2-diazol, alquilimidazol, alquil-1H-1,2,3-triazol, alquil-1H-1,2,3,4-tetrazol, tiazol, oxazol, 1,3,4-tiadiazol, piridinilo, pirimidina, 1,2-diazina, 1,4-diazina y 1,3,5-triazina, 4-dimetilaminoazobenceno, 3-fenil-5-metilisooxazol, 3-(2-clorofenil)-5-metilisooxazol, 2-(4-clorofenil)-6-metil-7-cloroquinolina, 6-cloroimidazo[2,1-P]tiazol, ácido a-metilcinamico, o 2-[1,2-dihidro-2H-1,4-benzodioxepinil]tiazol; y ademas,

en las que un anillo de R12, R13 o ambos en las formulas (A), (B) y (D), esta sustituido opcionalmente con uno o mas de OH, halogeno, NO2, NH2,NH(CH)nCH3, N((CH)nCH3)2, CN, (CH)nCH3, O(CH)nCH3, S(CH2)nCH3, NCO(CH2)nCH3, O(CF2)nCF3, o CO-O(CH)nCH3 en los que n=0 a 10;

R14 y R15 y, en la formula (C), R13, independientemente, son (CH2)n, (CH2)nCH=CH, (CH2)n(CH=CH)mCO, o (CH2)nCO, en los que n=0 a 5 y m=1 a 3;

Y 1, y Z1, independientemente, son CONH, SO2NH, NHCO, NHCONH, NHCSNH, NHSO2, SO2-NHSO2, SO2, O, S, o COO;

o

cuando R1 es de formula (A) o (B), Y 1 representa un enlace entre un atomo de C o N de R12, y un atomo de C o N de R13, y Z1 representa un enlace entre un atomo de C o N de R13, y un atomo de C o N de R14; o

cuando R1 es de formula (C), Y 1 representa un enlace entre el C y un atomo de C o N de R13 y Z1 representa un enlace entre el C y un atomo de C o N de R14; o

cuando R1 es de formula (D), Y 1 representa un enlace entre un atomo de C o N de R12 y un atomo de C o N de R14 y Z1 representa un enlace entre un atomo de C o N de R13 y un atomo de C o N de R15.

En las composiciones anteriores, R2 preferiblemente tiene la formula NHCH(Z1)(CH2)nNH(CH2)pNH(CH2)qCH(Z1)NHR3

en la que

n, p y q varian independientemente y n=p=q=1 a 12; y

R3 es H; alquilo C1-10; alquenilo C1-10; alquinilo C1-10; resto alidclico; arilo; alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido con arilo; arilo sustituido con alquilo, alquenilo, o alquinilo; guanidina o resto heterodclico; y

Z es CH3, CH2CH3 o ciclopropilo.

En otra realización, R2 tiene la formula:

en la que

x=1 a 4; y=1 a 3,

Ri0 y R11 son, independientemente, H, (CH2)nNHRi2 o (CH2)kNH(CH2)i NHR ⁱ2,

en la que n=k=1=1 a 10, y R12 es H o C(N=H)NH2.

En las composiciones anteriores, R2 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en N1-acetilespermina, N1-acetilespermidina, N8-acetilespermidina, N'-guanidinoespermina, cadaverina, aminopropilcadaverina, homo espermidina, caldina (norespermidina), 7-hidroxiespermidina, termina (norespermina), termoespermina, canavalmina, aminopropilhomoespermidina, N,N'-bis(3-aminopropil)cadaverina, aminopentilnorespermidina, N4-aminopropilnorespermidina, N4-aminopropilespermidina, caldopentamina, homocaldopentamina, N4-bis(aminopropil)norespermidina, termopentamina, N4-bis(aminopropil)espermidina, caldohexamina, homotermohexamina, homocaldohexamina, N-(3-aminopropil)-1,3-propanodiamina, N,N'-bis(3-aminopropil)etilendiamina, N,N'-bis(3-aminopropil)-1,4-piperazina, N,N'-bis(3-aminopropil)-1,3-piperazina, N,N'-bis(3-aminopropil)-1,3-propanodiamina, N,N'-bis(2-aminoetil)-1,3-propanodiamina, tris(3-aminopropil)amina, y tris(aminoetil)amina.

Los compuestos incluyen, pero sin limitation:

Se puede hallar una description adicional en el documento WO99/03823.

Los compuestos adicionales incluyen, pero sin limitation:

Se puede hallar una description adicional en: Ackermann, JM; Pegg, AE; McCloskey, DE; Progress in Cell Cycle Research, 2003, Vol. 5, 461-468; Ekelund, S; Nygren, P; Larsson, R; Biochemical Pharmacology, 2001, 61, 1183 1193; Huang, Y; Pledgie, A; Casero Jr, RA; Davidson, NE; Anti-Cancer Drugs, 2005, 16, 229-241; y Marton, JL;

Annu. Rev. Pharmacol Toxicol. 1995, 35, 55-91.

Los analogos de poliaminas representados anteriormente se pueden preparar en forma de sales y bases libres. En ciertas realizaciones, la sal es la sal de hidrocloruro. En ciertas realizaciones, el numero de pares de iones coordinados (por ejemplo H+Cl-) sera proporcional al numero de grupos amino de la poliamina. Tal coordination se da en general en dichos grupos amino, formando, por ejemplo, grupos NH3+Cl-. Sin embargo, puede ocurrir que no todos los grupos amino esten coordinados. Por ejemplo, si el grupo amino esta en position adyacente a un grupo atractor de electrones, tal como carbonilo o sulfonilo, puede que no retenga una densidad electronica suficiente para coordinarse con un ion. En realizaciones adicionales, el numero de iones coordinados sera proporcional al numero de grupos amino primarios y/o secundarios de la poliamina.

Los compuestos adicionales que se pueden usar en los metodos y las composiciones descritas en la presente memoria incluyen: poliaminas naturales halladas en las celulas procarioticas y eucarioticas, analogos de poliaminas, inhibidores de la biosmtesis de poliaminas, e inhibidores del transporte de poliaminas.

Las poliaminas naturales halladas en las celulas procarioticas y eucarioticas incluyen, pero sin limitation: putrescina, espermidina, espermina, diaminopropano, cadaverina, norespermidina, aminopropilcadaverina, homoespermina, norespermina, termoespermina, aminopentilnorespermidina, bis(aminopropil)cadaverina, aminopropilhomoespermina, 30 canavalmina, homoespermina, caldopentamina, aminopropilcanavalina, bis(aminopropil) homoespermidina, bis(aminobutil)norespermidina, aminobutilcanavalmina, aminopropilhomoespermina, homopentamina, N5-aminobutilhomoespermina, caldohexamina, termohexamina, homotermohexamina, agmatina y N6-metilagmatina. Vease, p.ej., Morgan D. M. L., 1999, Molecular Biotechnology 11: 229.

Los analogos de poliaminas incluyen, pero sin limitacion, BE-4444 [1,19-bis (etilamino)-5,10,15-triazanonadecano]; BE-3-3-3 [N1,N11-dietilnorespermina; DENSPM; 1,11-bis(etilamino)-4,8-diazaundecano; termina; Warner-Parke-Davis]; b E-3-3 [N1,N7-bis(etil) norespermidina]; BE-3-4 [N1,N8-bis(etil) espermidina]; BE44 [N1,N9-bis(etil) homoespermidina]; Be -343 [N1,N12-bis(etil) espermina; dietilespermina-N1-N12; DESPM]; BE-373 [N,N'-bis(3-etilamino) propil)-1,7-heptano diamina, Merrell-Dow]; Be -4-4-4 [N1,N14-bis(etil) homoespermina; dietilhomoespermina-N1-N1-1]; BE-3-4-4-3 [1,17-bis(etilamino)-4,9,14-triazaheptadecano]; BE-4-3-3-4 [1,17-bis(etilamino)-5,9,13-triazaheptadecano]; y 1,12-Mez-SPM[1,12-dimetilespermina]. (Documento WOO2007/040535).

Los inhibidores de la smtesis de poliaminas incluyen, pero sin limitacion: inhibidores de ornitina descarboxilasa, tales como DFMO, putrescina acetilenica, 1-aminooxi-3-aminopropano, antizima, 2-butilputrescina, cadaverina, L-canalina, 5'-desoxi-5'-[N-metil-N-[3(aminooxi)etil]amino]adenosina, 5'-desoxi-5'-[N-metil-N-[3-(hidrazinopropil)amino]adenosina, diaminopropano, 1,3-diamino-2-propanol, 2-difluorometil putrescina, difluorofeniletil(4-aminopropilamidinohidrazona), 2,3-dimetilputrescina, N-dimetilputrescina, 2-etilputrescina, (+ o -)-alfafluorometilornitina, 2-fluoro metilputrescina, 2-hexilputrescina, 2-hidrazinoornitina, ibuprofeno, D-metil putrescina acetilenica, metilglioxal bis(3-aminopropilamininohidrazona), 2-metilornitina, 2-metilputrescina, 2-monofluorometil-trans-deshidroornitina, 2-monofluorometil deshidroputrescina, monofluorometilornitina, 2-monofluorometil putrescina, neomicina, D-ornitina, 2-pentilputrescina, p-fenilendiamina, fosfopeptido MG 25000, fosfotreonina, fosfotirosina, 2-propilputrescina, putrescina, alo-S-adenosil-L-metionina, S-etiltioadenosina, metiltioadenosina, y 5'-metiltioadenosina como se discute en Zollner H. (1993) Handbook of Enzyme Inhibitors, 2a Ed. Weinheim:Basel (Suiza); inhibidores de S-adenosilmetionina descarboxilasa, tales como SAM486A (dihidrocloruro de 4-aminoindanon-1(2' amidino)hidrazona monohidrato), S-adenosil-1,8-diamino-3-tiooctano, S-(5'-adenosil)metiltio-2-aminooxietano, S-adenosil-3-metiltio-ipropilamina, 5'-{[(Z)-4-amino-2-butenil]metilamino}-5'-desoxiadenosina, 5'-amino-5'-desoxiadenosina, dihidrogenosulfato de 5'-[(aminoiminometil)amino]-5']desoxiadenosina, 1-aminooxi-3-aminopropano, [2-(aminooxi)etil](5'-desoxiadenosina-5'il)(metil)sulfonio, 5'-[(3-aminopropil]-amino)-5'-desoxiadenosina, 5'-[(3-aminopropil]-metilamino)-5'-desoxiadenosina, 9-[6(RS)-amino-5,6,7-tridesoxi-beta-D-ribo-octofuranosil]-9H-purin-6-amina, borohidruro, n-butilglioxal bis(guanilhidrazona), 9-[6(RS)-c-carboxamido-5,6,7-tridesoxi-beta-D-ribooctofuranosil]-9H-purin-6-amina, cianuro, cianoborohidruro, S-(5' desoxi-5'-adenosil)metioniletilhidroxilamina, S-(5' desoxi-5'-adenosil)metioniltiohidroxilamina, 5'-desoxi-5'-[N-metil-N-[2(aminooxi)etil]amino]adenosina, 9-[6(S)-diamino-5,6,7,8,9-pentadesoxi-beta-D-ribo-nanofuranosil]-9H-purin-6-amina, dietilglioxal bis(guanilhidrazona), difluorofeniletilo (4-aminopropilamidinohidrazona), dimetil(5'-adenosil)sulfonio, dimetilglioxal bis(guanilhidrazona), etilglioxal bis(guanilhidrazona), hidroxilamina, 4-hidroxipentanal, MDL 73811, 5'[[3-metilamino)propil] amino]-5'-desoxiadenosina(1,1'-(metiletanodiilidina)dinitro)bis(3-aminoguanidina), metilglioxal bis(3-aminopropil amidinohidrazona), metilglioxal bis(ciclohexilamidinohidrazona), pentanodialdehido bis(guanilhidrazona), fenilhidrazina, propanodialde^do bis(guanilhidrazona), semicarbazida, borohidruro sodico, cianoborohidruro sodico, y espermina como se discute en Zollner H. (1993) Handbook of Enzyme Inhibitors, 2a Ed. Se puede hallar una descripcion adicional en el documento WO2002/053519.

Los analogos de espermina adicionales incluyen N-(2-mercaptoetil)espermina-5-carboxamida (MESC), el disulfuro de la misma, concretamente 2,2,1-ditiobis(N-etil-espermina-5-carboxamida) (DESC), y N-[2,2,1-ditio(etil 1,1-aminoetil)]espermina-5-carboxamida (DEASC). (Documento WO98/17623)

Los efectores de poliaminas que son inhibidores o moduladores de molecula pequena de enzimas clave en la ruta biosintetica de poliaminas incluyen, pero sin limitacion: inhibidores de ODC, tales como difluorometilornitina (DFMO), alfa-monofluorometilornitina (MFMO), y metil putrescina acetilenica (MAP); inhibidores de adoMetDC tales como S-(5-desoxi-5-adenoxil)metiltioetilhidroxilamina (AMA), 5-desoxi-5-[(2-aminooxietil)metilamino]adenosina (MAOEA), y metilglioxal bis(guanilhidrazona) (MGBG); inhibidores de espermidina sintasa tales como S-adenosil-1,8-diamino-3-tiooctano (AdoDATO), ciclohexilamina, y butilamina; inhibidores de espermina sintasa tales como S-adenosil-1,12-diamino-3-tio-9-azadodecano (AdoDATAD) y N-(n-butil)-1,3-diaminopropano (BDAP).

En ciertas realizaciones, el efector de poliamina es una poliamina o analogo de arginina que porta un grupo funcional que confiere un efecto protector celular o del ADN a la molecula, o que modula la ruta biosintetica o catabolica de poliaminas. Los compuestos de esta naturaleza incluyen, pero sin limitacion, amifostina, NG-hidroxi-arginina (NORA), N1, N11-bis(etil) norespermina (BE-3-3-3), N12-bis(etil)espermina (BE-3-4-3), N,N-bis[3-(etilamino)-propil]-1,7-heptanodiamina (BE-3-7-3), BE-3-3-3, BE-3-4-3, BE-3-7-3,Nl-etil-N11-propargil 4,8-diazaundecano, y los analogos SL-11141 y SL-II050 (estructuras expuestas en una o mas de las patentes de EE.UU. 5.889.061, Valasinas et al., 2001, anteriormente mencionado, documentos WO 00/66587 y WO 02/38105). Se puede hallar una descripcion adicional en el documento WO03/013245.

Tal como se usan en la presente memoria, los siguientes terminos tienen los significados indicados.

El termino "citocina", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, significa moleculas de senalizacion secretadas por las celulas del sistema inmunitario que tienen un efecto inmunorregulador local. Las citocinas pueden incluir, sin limitacion, IL-1, IL1-Ra, IL-2, IL-6, IL8, IPNy, IP-10, IL-17, MCP-1, MMP-9, MIP-1 p, TNF-a, TGFp, CRP, OPN, y RANTES.

El termino "osteopontina" se usa de manera intercambiable con "OPN", "SPP1", "Eta-1", sialoprotema I o 44K BPP (fosfoprotema osea). En general, osteopontina se refiere a cualquier fragmento de longitud completa o parcial de una osteopontina de longitud completa. La osteopontina se puede referir tambien a cualquier osteopontina modificada, p.ej., glicosilada.

El termino "actividad", tal como se usa en la presente memoria con respecto a osteopontina, se refiere a la actividad biologica del polipeptido y a la cantidad o nivel de osteopontina presente en la celula. En una realización, el termino actividad se refiere a la cantidad de osteopontina, p.ej., presente, expresada o producida en la celula. En otra realización, se refiere al nivel de osteopontina secretada por la celula, por ejemplo, por una celula mononuclear. Cuando se describen intervalos de valores, y se usa la notacion "de n1... a n2" o "entre n1... y n2", en donde n1 y n2 son numeros, a menos que se especifique de otra manera, esta notacion pretende incluir los propios numeros y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser integral o continuo entre e incluyendo los valores extremos. A modo de ejemplo, el intervalo "de 2 a 6 carbonos" pretende incluir dos, tres, cuatro, cinco, y seis carbonos, ya que los carbonos corresponden a unidades enteras. Comparese, a modo de ejemplo, el intervalo "de 1 a 3 pM (micromolar)", que pretende incluir 1 pM, 3 pM, y todos los valores intermedios hasta cualquier numero de cifras significativas (p.ej., 1,255 pM, 2,1 pM, 2,9999 pM, etc.).

La expresion "alrededor de", tal como se usa en la presente memoria, pretende calificar los valores numericos que modifica, e indica tal valor como una variable dentro de un margen de error. Cuando no se cita ningun margen de error particular, tal como una desviacion estandar de un valor medio proporcionado en un grafico o tabla de datos, se debena entender que la expresion "alrededor de" significa el intervalo que abarcana el valor citado y tambien el intervalo que estana incluido redondeando ese numero al alza o a la baja, teniendo en cuenta las cifras significativas.

El termino "sustancialmente", tal como se usa en la presente memoria, pretende significar de manera predominante o que tiene la caractenstica predominante de, de forma que cualquier caractenstica opuesta o perjudicial alcance un nivel de insignificancia. A modo de ejemplo, una composicion "sustancialmente" libre de agua podna no estar absolutamente libre de toda traza de agua, pero sena lo suficientemente anhidra para que cualquier agua restante no influyera en la composicion de ninguna manera significativa. A modo de ejemplo adicional, los "efectos secundarios sustancialmente limitantes de la dosis" podnan ser efectos secundarios que limitasen una dosis a un nivel que fuese inferior al necesario para la eficacia terapeutica.

El termino "enfermedad", tal como se usa en la presente memoria, pretende ser en general sinonimo, y se usa de manera intercambiable con los terminos "trastorno", "smdrome", y "afeccion" (como en afeccion medica), ya que todos reflejan una afeccion anormal del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que impide el funcionamiento normal, se manifiesta en general por signos y smtomas distintivos, y provoca que el ser humano o animal tenga una duracion o calidad de vida reducida.

Un "trastorno proliferativo" puede ser cualquier trastorno caracterizado por una proliferacion celular desregulada. Los ejemplos incluyen canceres, psoriasis, y dermatitis atopica.

Tal como se usa aqm, "hiperalgesia" significa una sensibilidad incrementada al dolor, y se puede considerar un tipo de dolor o una medida del comportamiento relacionado con el dolor.

Tal como se usa en la presente memoria, la referencia a un "tratamiento" de un paciente pretende incluir la profilaxis. El tratamiento tambien puede ser de naturaleza preventiva, es decir, puede incluir la prevencion de la enfermedad. La prevencion de una enfermedad puede implicar la proteccion completa de la enfermedad, por ejemplo como en el caso de la prevencion de la infeccion con un patogeno, o puede implicar la prevencion de la progresion de la enfermedad. Por ejemplo, la prevencion de una enfermedad puede no significar la finalizacion completa de cualquier efecto relacionado con la enfermedad a cualquier nivel, sino que en su lugar puede significar la prevencion de los smtomas de una enfermedad a un nivel clmicamente significativo o detectable. La prevencion de enfermedades tambien puede significar la prevencion de la progresion de una enfermedad hasta una etapa posterior de la enfermedad.

La expresion "terapia de combinacion" significa la administracion de dos o mas agentes terapeuticos para tratar una afeccion o trastorno terapeutico descrito en la presente descripcion. Tal administracion abarca la co-administracion de estos agentes terapeuticos de una manera sustancialmente simultanea, tal como en una unica capsula que tiene una proporcion fija de ingredientes activos, o en multiples capsulas diferentes para cada ingrediente activo. Ademas, tal administracion abarca tambien el uso de cada tipo de agente terapeutico de una manera secuencial. En cualquier caso, el regimen de tratamiento proporcionara los efectos beneficiosos de la combinacion de farmacos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en la presente memoria.

El termino "paciente" en general es sinonimo de la expresion "sujeto", y significa un animal que padece una enfermedad, trastorno, o afeccion tratable de acuerdo con los metodos descritos en la presente memoria, que incluye todos los marnfferos y seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen los seres humanos, el ganado tal como vacas, cabras, ovejas, cerdos, y conejos, y los animales de compama tales como perros, gatos, conejos, y caballos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.

Una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapeuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto (p.ej., MGBG, un analogo de poliamina, un inhibidor de la biosmtesis de poliaminas o cualquier agente) que es suficiente para conseguir un efecto deseado en un sujeto que se esta tratando. Por ejemplo, puede ser la cantidad necesaria para tratar una enfermedad, trastorno, afeccion o estado adverso (tal como dolor o inflamacion) o para alterar o aliviar de manera medible los smtomas, marcadores o mecanismos de la enfermedad, trastorno, afeccion, o estado adverso. Solamente como ejemplo, una cantidad eficaz para el tratamiento del dolor es una cantidad suficiente para prevenir, retrasar el inicio, o reducir el dolor o uno o mas smtomas relacionados con el dolor en un sujeto, tal como se mide mediante metodos conocidos en la tecnica. En la tecnica se conocen bien metodos similares para evaluar la respuesta al tratamiento de varias enfermedades. La cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente invencion puede variar dependiendo de la via de administracion y de la forma farmaceutica. Ademas, las dosis espedficas se pueden ajustar dependiendo del estado de la enfermedad, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, y la dieta del sujeto, los intervalos de dosis, las vfas de administracion, la velocidad de excrecion, y las combinaciones de agentes.

La expresion "dosis baja", en referencia a una formulacion de dosis baja de un farmaco o un metodo de tratamiento que emplea espedficamente una "dosis baja" de un farmaco, significa una dosis que para al menos una indicacion es subterapeutica, o es una fraccion de la dosis administrada generalmente para al menos una indicacion. Considerese, por ejemplo, el caso de un farmaco para el tratamiento de trastornos proliferativos - una formulacion de dosis baja para el tratamiento, por ejemplo, de la psoriasis cronica, podna ser una fraccion de la dosis para el tratamiento de un cancer agresivo. De este modo, la dosis para una enfermedad podna ser una cantidad que fuera subterapeutica para otra enfermedad. De manera alternativa, para un farmaco que es terapeutico en diferentes individuos o poblaciones a diferentes dosis, y esta disponible en un intervalo de dosis, una dosis baja puede ser simplemente una dosis hacia el lfmite inferior de la eficacia terapeutica reconocida. Las enfermedades cronicas representan una realizacion tratable mediante las formulaciones y metodos de dosis bajas. Ademas, se podna usar una cantidad subterapeutica de un farmaco en combinacion con otro u otros farmacos (ellos mismos en cantidades terapeuticas o subterapeuticas) para producir una formulacion o tratamiento de combinacion que se potencia, es decir, es mas eficaz que los efectos esperados de la suma de los farmacos proporcionados por sf solos. Una dosis baja para el tratamiento de una indicacion puede ser dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, quince, veinte, treinta, cuarenta, cincuenta veces, puede ser cien veces menor que la dosis terapeutica para una indicacion diferente.

La frase "terapeuticamente eficaz" pretende calificar la cantidad de ingredientes activos usados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno, o en la consecucion de un resultado clmico.

La expresion "terapeuticamente aceptable" se refiere a los compuestos (o sales, profarmacos, tautomeros, formas de iones dipolares, etc.) que son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de sujetos sin una excesiva toxicidad, irritacion, y respuesta alergica, corresponden a una proporcion razonable beneficio/riesgo, y son eficaces para su uso previsto.

El termino "farmaco" se usa en la presente memoria de manera intercambiable con "compuesto" y "agente".

Tal como se usa en la presente memoria, una "poliamina" es cualquiera de un grupo de aminas alifaticas de cadena lineal derivadas biosinteticamente de aminoácidos; las poliaminas se revisan en Marton et al. (1995) Ann. Rev. Pharm. Toxicol. 35:55-91. "Poliamina" significa en general una poliamina natural o una poliamina que se produce de manera natural en las celulas eucarioticas. Los ejemplos de poliaminas incluyen putrescina, espermidina, espermina y cadaverina.

Tal como se usa en la presente memoria, un "analogo de poliamina" es un cation organico estructuralmente similar, pero no identico, a las poliaminas naturales, tales como espermina y/o espermidina y su precursor, la diamina putrescina. Los analogos de poliaminas pueden ser ramificados o sin ramificar, o incorporar restos dclicos. Las poliaminas pueden comprender grupos amino primarios, secundarios, terciarios, o cuaternarios. En una realización, todos los atomos de nitrogeno de los analogos de poliaminas son independientemente grupos amino secundarios, terciarios, o cuaternarios, pero sin limitacion. Los analogos de poliaminas pueden incluir grupos imina, amidina y guanidina en lugar de grupos amina. La expresion "analogo de poliamina" incluye los estereoisomeros, las sales y los derivados protegidos de los analogos de poliaminas.

Un "estereoisomero" es cualquier isomero optico de un compuesto, que incluye enantiomeros y diastereomeros. A menos que se indique de otra manera, las formulas estructurales de los compuestos pretenden abarcar todos los estereoisomeros posibles.

Una "sal" o "sal farmaceuticamente aceptable" es un compuesto formado mediante la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno con elementos o grupos, que esta compuesta de aniones y cationes, que normalmente se ioniza en agua; se forma una sal, por ejemplo, mediante la neutralizacion de un ácido con una base. Los ejemplos de sales incluyen, pero sin limitacion, las sales de haluro, por ejemplo, cloruro, bromuro, o yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)).

Se usa "derivado protegido" para referirse a un compuesto protegido con un grupo protector. "Grupo protector" se refiere a un grupo qmmico que exhibe las siguientes caractensticas: 1) reacciona de manera selectiva con la funcion deseada con un buen rendimiento (preferiblemente al menos un 80%, mas preferiblemente al menos un 90%, mas preferiblemente al menos un 95%, aun mas preferiblemente al menos un 99%) para proporcionar un sustrato protegido que es estable en las reacciones previstas para las que se desea la proteccion; 2) es eliminable de manera selectiva del sustrato protegido para producir la funcion deseada; y 3) es eliminable con un buen rendimiento (preferiblemente al menos un 80%, mas preferiblemente al menos un 90%, mas preferiblemente al menos un 95%, aun mas preferiblemente al menos un 99%) mediante reactivos compatibles con el/los otro(s) grupo(s) funcional(es) presente(s) o generado(s) en tales reacciones previstas. Los ejemplos de grupos protectores adecuados se pueden hallar en Greene et al. (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York). Los grupos protectores ejemplares para la funcion amino incluyen, pero sin limitacion, mesitilensulfonilo (MesSO2), benciloxicarbonilo (CBz), t-butiloxicarbonilo (Boc), t-butildimetilsililo (TBDIMS), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), o grupos protectores fotolabiles adecuados tales como 6-nitroveratriloxi carbonilo (Nvoc).

El termino "acilo," tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, o cualquier otro resto en el que el atomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(O)CH3. Un grupo "alquilcarbonilo" o "alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original por medio de un grupo carbonilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoilo y aroflo.

El termino "alquenilo", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o mas enlaces dobles y que contiene de 2 a 20 atomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquenilo comprendera de 2 a 6 atomos de carbono. El termino "alquenileno" se refiere a un sistema de enlaces dobles carbono-carbono unido en dos o mas posiciones, tal como etenileno [(-CH=CH-), (-C::C-)]. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, el termino "alquenilo" puede incluir grupos "alquenileno".

El termino "alcoxi", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un radical alquil eter, en el que el termino alquilo se define mas adelante. Los ejemplos de radicales alquil eter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, y similares.

El termino "alquilo", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 20 atomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquilo comprendera de 1 a 10 atomos de carbono. En realizaciones adicionales, dicho alquilo comprendera de 1 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente como se define en la presente memoria. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, nonilo y similares. El termino "alquileno", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un grupo alifatico saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada unido en dos o mas posiciones, tal como metileno (-CH2-). A menos que se especifique de otra manera, el termino "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".

El termino "alquilamino", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original por medio de un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuados pueden estar mono- o dialquilados, formando grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-etilmetilamino y similares.

El termino "alquinilo", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o mas enlaces triples y que contiene de 2 a 20 atomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquinilo comprende de 2 a 6 atomos de carbono. En realizaciones adicionales, dicho alquinilo comprende de 2 a 4 atomos de carbono. El termino "alquinileno" se refiere a un enlace triple carbono-carbono unido en dos posiciones, tal como etinileno (-C:::C-, -Ce C-). Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1 -ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-2-ilo, y similares. A menos que se especifique de otra manera, el termino "alquinilo" puede incluir grupos "alquinileno". Los terminos "amido" y "carbamoilo", tal como se usan en la presente memoria, solos o en combinacion, se refieren a un grupo amino como se describe mas adelante unido al resto molecular original por medio de un grupo carbonilo, o viceversa. El termino "C-amido", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un grupo -C(O)N(RR'), con R y R' como se definen en la presente memoria o como se definen mediante los grupos designados "R" enumerados espedficamente. El termino "N-amido", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un grupo RC(O)N(R')-, con R y R' como se definen en la presente memoria o como se definen mediante los grupos designados "R" enumerados espedficamente. El termino "acilamino", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, abarca un grupo acilo unido al resto original por medio de un grupo amino. Un ejemplo de un grupo "acilamino" es acetilamino (CHsC(O)NH-).

El termino "amino", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a -NRR', en el que R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar el mismo sustituido opcionalmente. Ademas, R y R' se pueden combinar para formar heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente.

El termino "arilo," tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, significa un sistema aromatico carbodclico que contiene uno, dos o tres anillos, en los que tales sistemas anulares polidclicos estan condensados entre sf. El termino "arilo" abarca los grupos aromaticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo, y fenantrilo.

El termino "arilalquilo" o "aralquilo," tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original por medio de un grupo alquilo. El termino "carboxilo" o "carboxi", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a -C(O)OH o al anion "carboxilato" correspondiente, tal como esta en una sal de ácido carboxflico. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo RC(O)O-, en el que R se define como en la presente memoria. Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(O)OR, en el que R se define como en la presente memoria.

El termino "ciano", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a -CN.

El termino "cicloalquilo," o, de manera alternativa, "carbociclo" o "alidclico", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo saturado o parcialmente saturado monodclico, bidclico o tridclico en el que cada resto dclico contiene de 3 a 12 miembros anulares de atomos de carbono y que puede ser opcionalmente un sistema anular benzo-condensado que esta sustituido opcionalmente como se define en la presente memoria. En ciertas realizaciones, dicho cicloalquilo comprendera de 5 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, indanilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, adamantilo y similares. "Bidclico" y "tridclico", tal como se usan en la presente memoria, pretenden incluir tanto sistemas anulares condensados, tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, como de tipo saturado o parcialmente insaturado multidclico (multicentro). Este ultimo tipo de isomero se ejemplifica en general mediante biciclo[1,1,1]pentano, alcanfor, adamantano, y biciclo[3,2,1]octano.

El termino "halo", o "halogeno", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a fluor, cloro, bromo, o yodo.

El termino "heteroalquilo", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarburo estable de cadena lineal o ramificada, o dclico, o sus combinaciones, completamente saturado o que contiene de 1 a 3 grados de insaturacion, que consiste en el numero indicado de atomos de carbono y de uno a tres heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y en el que los atomos de nitrogeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente, y el heteroatomo de nitrogeno puede tener opcionalmente un sustituyente cuaternario. El/los heteroatomo(s) O, N y S pueden estar colocados en cualquier posicion interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroatomos pueden estar en posiciones consecutivas, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.

El termino "heteroarilo", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a un anillo heteromonodclico insaturado de 3 a 15 miembros, o un sistema anular monodclico, bidclico, o tridclico condensado en el que al menos uno de los anillos condensados es aromatico, que contiene al menos un atomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, y N. En ciertas realizaciones, dicho heteroarilo comprendera de 5 a 7 atomos de carbono. El termino tambien abarca grupos polidclicos condensados en los que anillos heterodclicos estan condensados con anillos arilo, en los que anillos heteroarilo estan condensados con otros anillos heteroarilo, en los que anillos heteroarilo estan condensados con anillos heterocicloalquilo, o en los que anillos heteroarilo estan condensados con anillos cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Los grupos heterodclicos tridclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

Los terminos "heterocicloalquilo" y, de manera intercambiable, "heterociclo", tal como se usan en la presente memoria, solos o en combinacion, se refieren cada uno a un grupo heterodclico monodclico, bidclico, o tridclico, saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que contiene al menos un heteroatomo como miembro anular, en el que cada heteroatomo se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno, y azufre. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprendera de 1 a 4 heteroatomos como miembros anulares. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprendera de 1 a 2 heteroatomos como miembros anulares. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprendera de 3 a 8 miembros en cada anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprendera de 3 a 7 miembros en cada anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprendera de 5 a 6 miembros en cada anillo. "Heterocicloalquilo" y "heterociclo" pretenden incluir las sulfonas, sulfoxidos, N-oxidos de miembros anulares de nitrogeno terciario, y sistemas anulares condensados carbodclicos y benzo-condensados; ademas, ambos terminos tambien incluyen los sistemas en los que un anillo heterociclo esta condensado con un grupo arilo, como se define en la presente memoria, o un grupo heterociclo adicional. Los ejemplos de grupos heterodclicos incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, y similares. Los grupos heterodclicos pueden estar sustituidos opcionalmente, a menos que se impida espedficamente.

El termino "inferior", tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, cuando no se define espedficamente de otra manera, significa que contiene de 1 a 6 atomos de carbono.

El termino "sulfonilo," tal como se usa en la presente memoria, solo o en combinacion, se refiere a -S(O)2-.

Cualquier definicion de la presente memoria se puede usar en combinacion con cualquier otra definicion para describir un grupo estructural compuesto. Por convencion, el elemento de cola de cualquier definicion tal es el que se une al resto original. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representana un grupo alquilo unido a la molecula original por medio de un grupo amido, y el termino alcoxialquilo representana un grupo alcoxi unido a la molecula original por medio de un grupo alquilo.

Cuando se define que un grupo es "nulo", lo que se quiere decir es que dicho grupo esta ausente.

El termino "sustituido opcionalmente" significa que el grupo precedente puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando esta sustituido, los sustituyentes de un grupo "sustituido opcionalmente" pueden incluir, sin limitacion, uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes grupos, o una serie particular de grupos, solos o en combinacion: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoflo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carboxiester inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfonico, sililo trisustituido, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior y urea inferior. Dos sustituyentes se pueden unir entre sf para formar un anillo carbodclico o heterodclico condensado de cinco, seis o siete miembros que consiste en cero a tres heteroatomos, por ejemplo formando metilendioxi o etilendioxi. Un grupo sustituido opcionalmente puede estar sin sustituir (p.ej., -CH2CH3), completamente sustituido (p.ej., -CF2CF3), monosustituido (p.ej., -CH2CH2F) o sustituido a un nivel cualquiera entre completamente sustituido y monosustituido (p.ej., -CH2CF3). Cuando los sustituyentes se enumeran sin calificacion con respecto a la sustitucion, se abarcan tanto las formas sustituidas como las formas sin sustituir. Cuando un sustituyente se califica como "sustituido", se quiere decir espedficamente la forma sustituida. Ademas, se pueden definir segun sea necesario diferentes series de sustituyentes opcionales para un resto particular; en estos casos, la sustitucion opcional sera como se define, a menudo inmediatamente tras la frase "sustituido opcionalmente con".

El termino R o el termino R', que aparece solo y sin una designacion numerica, a menos que se defina de otra manera, se refiere a un resto seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. Se debena entender que tales grupos R y R' estan sustituidos opcionalmente como se define en la presente memoria. Tanto en caso de que un grupo R tenga una designacion numerica como en caso de que no la tenga, se debena entender que cada grupo R, que incluye R, R' y Rn en el que n=(1, 2, 3, ...n), cada sustituyente y cada termino son independientes entre sf desde el punto de vista de la seleccion de un grupo. En caso de que cualquier variable, sustituyente o termino (p.ej., arilo, heterociclo, R, etc.) aparezca mas de una vez en una formula o una estructura generica, su definicion en cada aparicion es independiente de la definicion en cualquier otra aparicion. Los expertos en la tecnica reconoceran ademas que ciertos grupos pueden estar unidos a una molecula original o pueden ocupar una posicion en una cadena de elementos desde cualquier extremo escrito. Asf, a modo de ejemplo solamente, un grupo asimetrico tal como -C(O)N(R)- puede estar unido a la molecula original en el carbono o en el nitrogeno.

Existen centros asimetricos en los compuestos descritos en la presente memoria. Estos centros se designan mediante los sfmbolos "R" o "S", dependiendo de la configuracion de sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Se debena entender que la presente descripcion abarca todas las formas isomericas estereoqmmicas, que incluyen las formas diastereomericas, enantiomericas y epimericas, asf como los isomeros D y los isomeros L, y las mezclas de los mismos. Los estereoisomeros individuales de los compuestos se pueden preparar de manera sintetica a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros quirales, o mediante la preparacion de mezclas de productos enantiomericos seguido de separacion, tal como conversion en una mezcla de diastereomeros seguido de separacion o recristalizacion, tecnicas cromatograficas, separacion directa de enantiomeros en columnas cromatograficas quirales, o cualquier otro metodo apropiado conocido en la tecnica. Los compuestos iniciales de estereoqmmica particular estan disponibles comercialmente o se pueden preparar y resolver mediante metodos conocidos en la tecnica. Ademas, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en forma de isomeros geometricos. La presente descripcion incluye los isomeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z), asf como las mezclas adecuadas de los mismos. Ademas, los compuestos pueden existir en forma de tautomeros; esta descripcion proporciona todos los isomeros tautomericos. Ademas, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en las formas sin solvatar, asf como las formas solvatadas, con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas sin solvatar.

El termino "enlace" se refiere a una union covalente entre dos atomos, o dos restos cuando los atomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura mayor. Un enlace puede ser simple, doble, o triple, a menos que se especifique de otra manera. Una lmea discontinua entre dos atomos en un dibujo de una molecula indica que puede estar presente o ausente un enlace adicional en esa posicion.

Un "macrofago" es una celula fagodtica, algunas estan fijadas y otras circulan en el torrente sangumeo. Los macrofagos son celulas reguladoras y efectoras de la respuesta inmunitaria. Estas celulas son susceptibles a la infeccion por virus. Tal como se usan en la presente memoria, los terminos "macrofago" y "monocito" se usan de manera intercambiable, ya que se entiende que en la tecnica el termino "monocito" se usa a menudo para describir una celula mononuclear circulante que expresa el marcador CD14 de la superficie celular, y cuando esta en un tejido esta celula tambien se clasifica como un macrofago.

Una "afeccion asociada a macrofagos" es una afeccion, trastorno, o indicacion que esta asociada a un nivel elevado o anormal de la proliferacion o activacion de macrofagos, en comparacion con la(s) muestra(s) de control. Tales trastornos incluyen, pero sin limitacion, demencia asociada al SlDA, enfermedad de Alzheimer (EA), Esclerosis Lateral Amiotrofica (ELA) linfoma asociado al SIDA, linfoma folicular, micosis fungoide, linfomas de celulas T y celulas B con compartimentos de macrofagos significativos, degeneracion macular asociada a la edad (DMAE), formas humeda y seca, ateroesclerosis, enfermedad renal tal como glomeruloesclerosis segmentaria focal, y glomerulonefropatfa proliferativa de membrana, lupus, dermatitis psoriasiforme, diarrea asociada al SIDA, enfermedad autoinmunitaria prelinfomatoide tal como LDAI (linfadenopatfa angioinmunoblastica con disproteinemia), enfermedades virales por hepatitis cronica (HBV y HCV), neuropatfa sensorial periferica asociada a infeccion por HIV o diabetes mellitus y enfermedades asociadas a herpesvirus tales como enfermedad de Castleman y sarcoma de Kaposi. En una realización, incluyen el cancer de mama invasivo y el cancer pancreatico. Los terminos "afeccion", "trastorno", y "enfermedad" se usan de manera intercambiable en la presente memoria. La "demencia asociada a macrofagos" es una demencia que se asocia a un nivel elevado o anormal de proliferacion o activacion de macrofagos en comparacion con la(s) muestra(s) de control. Tales demencias incluyen, pero sin limitacion, EA. Un trastorno, enfermedad o demencia asociada a macrofagos puede estar mediada por HlV o no mediada por HIV, o asociada a HIV o no asociada a HIV. Una enfermedad o demencia "no mediada por HIV" es una enfermedad o demencia que no esta provocada por HIV, directamente o indirectamente. Una enfermedad o demencia "no asociada a HIV" no esta asociada normalmente o no es secundaria a la infeccion por HIV. Una enfermedad, demencia, o indicacion "mediada por HIV" esta provocada directamente o indirectamente por (y/o asociada a) la infeccion por HIV. Una enfermedad, demencia o indicacion "asociada a HIV" se define en lmeas mas generales como asociada o secundaria en general a una infeccion por HIV; las enfermedades "mediadas por HIV", por ejemplo, se incluyen en las que se considera que estan "asociadas a HIV". Las expresiones "neuropatfa por HIV" y "neurodegeneracion asociada al HIV" ("HAND") se pueden usar en la presente memoria de manera intercambiable. La demencia asociada al HIV tambien se puede usar de manera intercambiable con HAD, demencia por HIV, demencia del SIDA, complejo SIDA-demencia, ADC, y neuroSIDA.

Un "virus" es un organismo infeccioso microscopico que se reproduce dentro de las celulas vivas. Un virus consiste basicamente en un nucleo de un unico ácido nucleico rodeado por un revestimiento de protema, y tiene la capacidad de replicarse dentro de una celula viva. El termino virus incluye los retrovirus, que son virus de ARN en los que el genoma viral es ARN, y lentivirus, una clasificacion que describe un genero de virus que contienen transcriptasa inversa.

El HIV es un retrovirus que provoca inmunodepresion en los seres humanos (enfermedad por HIV), y conduce a un complejo de enfermedades conocido como smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). "Enfermedad por HIV" se refiere a un grupo bien reconocido de signos y smtomas en personas infectadas por un HIV.

"Carga viral" es una medida de la gravedad de una infeccion viral, y se puede estimar calculando la cantidad de virus en un fluido corporal o en celulas infectadas. La carga viral se puede emplear como marcador sustituto de la progresion de la enfermedad. La carga viral se mide en general mediante ensayos de PCR y bDNA, y se expresa en general como el numero de copias de virus o equivalentes por mililitro. Por ejemplo, la "carga viral de HIV" se puede medir determinando el nivel del ARN de HIV (medido en copias por ml) detectable mediante una reaccion en cadena de la polimerasa (PCR) en el plasma de un sujeto infectado por HIV.

Una reduccion "clmicamente significativa" de la carga viral de HIV incluye una reduccion mayor o igual a alrededor de un 80% (media unidad logantmica) respecto de un valor inicial. De forma similar, una reduccion "clmicamente significativa" del numero de macrofagos sangumeos CD14/CD16+ infectados por HIV incluye una reduccion de al menos alrededor del 80% respecto de un valor inicial.

El termino "profarmaco" se refiere a un compuesto que se hace mas activo in vivo. Ciertos compuestos descritos en la presente memoria tambien pueden existir como profarmacos, como se describe en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard y Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Suiza 2003). Los profarmacos de los compuestos descritos en la presente memoria son formas estructuralmente modificadas del compuesto que experimentan facilmente cambios qmmicos en condiciones fisiologicas para proporcionar el compuesto. Ademas, los profarmacos se pueden convertir en el compuesto mediante metodos qmmicos o bioqmmicos en un medio ex vivo. Por ejemplo, los profarmacos se pueden convertir lentamente en un compuestos cuando se colocan en el deposito de un parche transdermico con una enzima o reactivo qmmico adecuado. Los profarmacos a menudo son utiles en ciertas situaciones, debido a que pueden ser mas faciles de administrar que el compuesto o el farmaco original. Se pueden hacer biodisponibles, por ejemplo, mediante administracion oral, mientras no se puede con el farmaco original. El profarmaco tambien puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmaceuticas respecto del farmaco original. En la tecnica se conoce una amplia diversidad de derivados de profarmacos, tales como los basados en la escision hidrolttica o la activacion oxidativa del profarmaco. Un ejemplo, sin limitacion, de un profarmaco sena un compuesto que se administra en forma de un ester (el "profarmaco"), pero despues se hidroliza metabolicamente hasta el ácido carboxflico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto.

Los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en forma de sales terapeuticamente aceptables. En la presente memoria se describen los compuestos enumerados anteriormente en forma de sales, que incluyen las sales de adicion de ácido. Las sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto organicos como inorganicos. Tales sales de adicion de ácido normalmente seran farmaceuticamente aceptables. Sin embargo, las sales farmaceuticamente inaceptables pueden ser utiles en la preparacion y la purificacion del compuesto en cuestion. Tambien se pueden formar sales de adicion basicas, y pueden ser farmaceuticamente aceptables. Para una discusion mas completa de la preparacion y la seleccion de sales, consultese Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Suiza, 2002).

La expresion "sal terapeuticamente aceptable", tal como se usa en la presente memoria, representa las sales o formas dipolares de los compuestos descritos en la presente memoria que son solubles o dispersables en agua o aceite, y terapeuticamente aceptables como se define en la presente memoria. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y la purificacion final de los compuestos, o por separado haciendo reaccionar el compuesto adecuado en forma de base libre con un ácido adecuado. Las sales de adicion de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato (p-tosilato), y undecanoato. Ademas, los grupos basicos de los compuestos descritos en la presente memoria se pueden transformar en cuaternarios con cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adicion terapeuticamente aceptables incluyen ácidos inorganicos tales como ácido clorhudrico, bromhudrico, sulfurico, y fosforico, y ácidos organicos tales como oxalico, maleico, succmico, y cftrico. Las sales tambien se pueden formar mediante coordinacion de los compuestos con un ion de metal alcalino o alcalinoterreo. Por lo tanto, la presente descripcion contempla las sales de sodio, potasio, magnesio, y calcio de los compuestos descritos en la presente memoria, y similares.

Se pueden preparar sales de adicion de base durante el aislamiento y la purificacion final de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada, tal como el hidroxido, carbonato, o bicarbonato de un cation metalico o con amoniaco o una amina organica primaria, secundaria, o terciaria. Los cationes de las sales terapeuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, asf como cationes de amina cuaternaria atoxica tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, W,W-dimetilanilina, W-metilpiperidina, A/-metilmorfolina, diciclohexilamina, procama, dibencilamina, W,W-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, y W,W-dibenciletilendiamina. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.

Aunque puede ser posible que los compuestos descritos en la presente memoria se administren en forma del producto qrnmico bruto, tambien es posible presentarlos como una formulacion farmaceutica. Por lo tanto, en la presente memoria se proporcionan formulaciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de ciertos compuestos descritos en la presente memoria, o una o mas sales farmaceuticamente aceptables, esteres, profarmacos, amidas, o solvatos de los mismos, junto con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables de los mismos y opcionalmente otro u otros ingredientes terapeuticos. El/los vehnculo(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion, y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos. La formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida. Se puede usar cualquiera de las tecnicas, vehuculos, y excipientes muy conocidos segun sea adecuado y como se entiende en la tecnica, p.ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria se pueden fabricar de cualquier manera que se conozca en la tecnica, p.ej., por medio de procesos de mezcla convencional, disolucion, granulacion, fabricacion de grageas, levigacion, emulsificacion, encapsulacion, atrapamiento o compresion.

El agente - un analogo de poliamina, inhibidor de la biosmtesis de poliaminas, inhibidor del transporte de poliaminas, o agente que inhibe la S-adenosil metionina descarboxilasa - tambien se puede administrar en combinacion con una o mas entidades. En una realización, la entidad es una entidad terapeutica, que incluye, pero sin limitacion, un agente antiviral o antirretroviral, un esteroide u otro agente antiinflamatorio. En otra realización, la entidad es un vehuculo farmaceuticamente aceptable.

La cantidad eficaz de un agente que inhibe la S-adenosil metionina descarboxilasa, p.ej., en una celula o un sujeto, puede ser cualquier cantidad que sea suficiente para disminuir el nivel o la actividad de osteopontina, p.ej., en la celula o el sujeto, en general alrededor de un 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o mas. En una realización, la cantidad eficaz de un agente es una cantidad que es suficiente para disminuir la actividad de osteopontina en un 70% o mas. En otra realización, la cantidad eficaz de un agente es una cantidad que es suficiente para disminuir la actividad de osteopontina en un 80% o mas. En otra realización, el agente inhibe la S-adenosil metionina descarboxilasa y la cantidad eficaz es una cantidad suficiente para activar la adenosina desaminasa ("ADA").

La dosis optima, la frecuencia de la administracion, y la duracion del tratamiento con el agente en un sujeto pueden variar de sujeto a sujeto, dependiendo de la enfermedad a tratar o del criterio de valoracion clmico a alcanzar (por ejemplo, la disminucion del nivel o la actividad de osteopontina, la inhibicion de la infiltracion de macrofagos en un tejido, o la mitigacion del dolor), la afeccion del sujeto, la edad del sujeto, el peso, la respuesta al tratamiento, y la naturaleza de la entidad terapeutica. La determinacion de la dosis optima y la duracion del tratamiento esta dentro del alcance de un experto en la tecnica. La dosis optima y la duracion del tratamiento se pueden determinar mejor monitorizando la respuesta del sujeto durante el transcurso del tratamiento. En ciertos casos, la administracion de dosis mayores puede permitir una administracion menos frecuente, y las dosis inferiores pueden requerir una administracion mas frecuente para alcanzar una mejora clmicamente significativa en la afeccion del sujeto. El/los agente(s) descrito(s) en la presente memoria se puede(n) administrar en forma de una unica dosis o en multiples dosis.

En general, una dosis terapeuticamente eficaz del agente de acuerdo con los presentes metodos sera una o mas dosis de alrededor de 10 a alrededor de 1100 mg/m2. Los regfmenes de dosis inferiores incluyen dosis de 10-200, 10-100, 10-50 y 20-200 mg/m2. Los regfmenes de dosis mayores incluyen 200-400, 250-500, 400-600, 500-800 600 1000 y 800-1100 mg/m2. En una realización, los regfmenes de dosis oscilan en 200-400 mg/m2. En otra realización, los regfmenes de dosis oscilan en 250-500 mg/m2. En otra realización, los regfmenes de dosis oscilan en 600-1000 mg/m2. En ciertas realizaciones, el agente se administra diariamente, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, o una vez al mes. En una realización, se administra un regimen de dosis que oscila en 200-400 mg/m2 una vez a la semana. En otra realización, se administra un regimen de dosis que oscila en 250-500 mg/m2 una vez cada dos semanas.

Las dosis pueden ser constantes a lo largo del periodo de tratamiento completo, o se pueden incrementar o disminuir durante el transcurso del tratamiento. En una realización, el agente se administra una vez a la semana y comienza con la administracion de 200 mg/m2, y se incrementa hasta 300 mg/m2 y 400 mg/m2 en la segunda y tercera semana, respectivamente. En otra realización, el agente se administra una vez cada dos semanas, y se mantiene constante durante todo el tratamiento con la administracion de 250 mg/m2. Las dosis del agente se pueden administrar durante al menos una semana, al menos dos semanas, al menos tres semanas, al menos cuatro semanas, al menos 6 semanas, o incluso al menos 8 semanas. El ajuste de la dosis del agente en estos intervalos para un sujeto particular se halla dentro de la experiencia del medico habitual.

El agente se puede administrar por medio de cualquier via convencional usada normalmente para administrar un medicamento que incluye, pero sin limitacion, las vfas oral, parenteral (que incluye la subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, intraarticular, e intramedular), intraperitoneal, transmucosa (que incluye nasal), transdermica, rectal y topica (que incluye dermica, bucal, sublingual e intraocular). La administracion intravenosa puede tener lugar por medio de una inyeccion rapida o por medio de infusion; la infusion se puede realizar a lo largo de un periodo que oscila de menos de un minuto a varias horas, o continuamente. En ciertas realizaciones, un curso de tratamiento implicara la administracion mediante una combinacion de vfas.

Por ejemplo, el agente se puede administrar por medio de una combinacion de vfas intravenosa y oral para el tratamiento del dolor u otro trastorno. En una realización, se puede administrar IV una dosis "de carga" para llevar la concentracion del farmaco al nivel terapeutico deseado, seguido de una o mas dosis de mantenimiento por medio de la via oral para mantenerlo en ese valor. En una realizacion adicional, se puede usar una combinacion de administracion oral e IV para mitigar el dolor en un paciente quirurgico. El agente se puede administrar de manera pre-, peri-, y pos-quirurgica mediante una combinacion de vfas IV y oral. En una realización, al paciente se le puede administrar o puede auto-administrarse el farmaco de manera oral antes de la cirugfa, se le puede administrar el farmaco por medio de infusion IV durante la cirugfa y justo despues, y se le puede administrar despues o puede auto-administrarse el farmaco de manera oral despues de la cirugfa. En otra realización, al paciente se le puede administrar el farmaco IV antes de la cirugfa, se le puede administrar el farmaco por medio de infusion IV durante la cirugfa y justo despues, y se le puede administrar despues o puede auto-administrarse el farmaco de manera oral despues de la cirugfa.

El agente se puede administrar como composicion farmaceutica en una diversidad de formas que incluyen, pero sin limitacion, lfquidos, polvos, suspensiones, comprimidos, pfldoras, capsulas, esprays y aerosoles. Las composiciones farmaceuticas pueden incluir diversos aditivos farmaceuticamente aceptables que incluyen, pero sin limitacion, vetnculos, excipientes, aglutinantes, estabilizantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, diluyentes y/o soportes. Los ejemplos de excipientes y vetnculos adecuados se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991). En ciertas realizaciones, el agente se puede administrar por medio de una infusion IV en una disolucion acuosa de carbohidratos. El agente tambien se puede asociar a otra sustancia que facilite la administracion del agente. Por ejemplo, el agente se puede asociar a liposomas. Los liposomas, a su vez, se pueden conjugar con sustancia(s) selectiva(s), tal(es) como receptores de IgGFc.

Las formulaciones de los compuestos descritos en la presente memoria adecuadas para la administracion oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como capsulas, sobres o comprimidos, y cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o granulos; en forma de una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o un lfquido no acuoso; o en forma de una emulsion lfquida aceite en agua o una emulsion lfquida agua en aceite. El ingrediente activo se puede presentar tambien en forma de una inyeccion rapida, electuario o pasta.

Las preparaciones farmaceuticas que se pueden usar de manera oral incluyen comprimidos, capsulas duras hechas de gelatina, asf como capsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Se pueden hacer comprimidos mediante compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Se pueden preparar comprimidos mediante compresion en una maquina adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con aglutinantes, diluyentes inertes, o lubricantes, agentes tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden producir moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente lfquido inerte. Los comprimidos se pueden revestir opcionalmente o marcar con una muesca, y se pueden formular para proporcionar una liberacion lenta o controlada del ingrediente activo contenido en ellos. Todas las formulaciones para administracion oral debenan estar en dosis adecuadas para tal administracion. Las capsulas duras pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida o polietilenglicoles lfquidos. Ademas, se pueden anadir estabilizantes. Se proporcionan nucleos de grageas con revestimientos adecuados. Para este fin se pueden usar disoluciones concentradas de azucares, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilen glicol y/o dioxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden anadir colorantes o pigmentos a los revestimientos de comprimidos o de grageas para la identificacion o para caracterizar las diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.

Los compuestos se pueden formular para administracion parenteral por inyeccion, p.ej., por inyeccion rapida o por perfusion continua. Las formulaciones para inyeccion se pueden presentar en una forma farmaceutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multi-dosis, con un conservante anadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehnculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo viales y ampollas selladas, y se pueden almacenar en forma de polvo o en un estado secado por congelacion (liofilizado) que requiere solamente la adicion del vehnculo lfquido esteril, por ejemplo, solucion salina o agua apirogena esteril, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion improvisada se pueden preparar a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos del tipo descrito previamente.

Las formulaciones para la administracion parenteral incluyen soluciones para inyeccion acuosas y no acuosas (oleosas) esteriles que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Los disolventes o vefnculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de ácidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspension puede contener tambien estabilizantes adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones muy concentradas.

Ademas de las formulaciones descritas previamente, los compuestos se pueden formular tambien como una preparacion de liberacion prolongada. Tales formulaciones de accion prolongada se pueden administrar mediante implantacion (por ejemplo, de manera subcutanea o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, como una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.

Para administracion bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base con sabor, tal como sacarosa y goma arabiga o tragacanto.

Los compuestos se pueden formular ademas en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retencion, p.ej., que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao, polietilen glicol, u otros gliceridos.

Ciertos compuestos descritos en la presente memoria se pueden administrar de manera topica, es decir, mediante administracion no sistemica. Esto incluye la aplicacion de un compuesto descrito en la presente memoria externamente en la epidermis o la cavidad bucal y la instilacion de tal compuesto en el ofdo, ojo y nariz, de forma que el compuesto no entre significativamente en el torrente sangumeo. En contraste, la administracion sistemica se refiere a la administracion oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

Las formulaciones adecuadas para la administracion topica incluyen preparaciones lfquidas o semilfquidas adecuadas para la penetracion a traves de la piel en el sitio de inflamacion, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para la administracion en el ojo, ofdo, o nariz. El ingrediente activo para administracion topica puede constituir, por ejemplo, del 0,001% al 10% p/p (en peso) de la formulacion. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede constituir hasta un 10% p/p. En otras realizaciones, pueden constituir menos del 5% p/p. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede constituir del 2% p/p al 5% p/p. En otras realizaciones, puede constituir del 0,1% al 1% p/p de la formulacion.

Para la administracion mediante inhalacion, los compuestos se pueden administrar de manera conveniente desde un insuflador, envases presurizados de nebulizadores u otros medios adecuados de administracion de un espray en aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar proporcionando una valvula para liberar una cantidad medida. De manera alternativa, para la administracion mediante inhalacion o insuflacion, los compuestos descritos en la presente memoria pueden tomar la forma de una composicion en polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidon. La composicion en polvo se puede presentar en una forma farmaceutica unitaria, por ejemplo, en capsulas, cartuchos, envases de gelatina o de tipo blister desde los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.

Las formulaciones en dosis unitarias ejemplares son las que contienen una dosis eficaz, tal como se cita mas adelante en la presente memoria, o una fraccion adecuada de la misma, del ingrediente activo.

Los rellenos a usar en las composiciones de la presente memoria incluyen todos los actualmente conocidos y en uso, as ^como los desarrollados en el futuro. Los ejemplos de rellenos, o diluyentes, incluyen, sin limitacion, lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, azucar compresible, celulosa microcristalina (CMC), celulosa en polvo, almidon de mafz, almidon pregelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, maltodextrina, carbonato calcico, fosfato calcico dibasico, fosfato calcico tribasico, sulfato calcico, carbonato magnesico, oxido de magnesio, poloxameros tales como poli(oxido de etileno), e hidroxipropil metil celulosa. Los rellenos pueden tener moleculas de disolvente complejadas, tal como en el caso en el que la lactosa usada es lactosa monohidrato. Los rellenos tambien pueden estar patentados, como en el caso del relleno PROSOLV® (disponible de JRS Pharma). PROSOLV es una celulosa microcristalina patentada, opcionalmente de alta densidad, silicificada compuesta de un 98% de celulosa microcristalina y un 2% de dioxido de silicio coloidal. La silicificacion de la celulosa microcristalina se lleva a cabo mediante un proceso patentado, que da como resultado una asociacion mtima entre el dioxido de silicio coloidal y la celulosa microcristalina. ProSolv esta disponible en diferentes grados basados en el tamano de partfcula, y es un polvo blanco o casi blanco, fino o granular, practicamente insoluble en agua, acetona, etanol, tolueno y ácidos diluidos y en una disolucion de 50 g/l de hidroxido sodico.

Los disgregantes a usar en las composiciones de la presente memoria incluyen todos los actualmente conocidos y en uso, asf como los desarrollados en el futuro. Los ejemplos de disgregantes incluyen, sin limitacion, glicolato de almidon sodico, carboximetil celulosa sodica, carboximetil celulosa calcica, croscarmelosa sodica, povidona, crospovidona (polivinilpolipirrolidona), metil celulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxi propil celulosa de bajo grado de sustitucion, almidon, almidon pregelatinizado, y alginato sodico.

Los lubricantes a usar en las composiciones de la presente memoria incluyen todos los actualmente conocidos y en uso, asf como los desarrollados en el futuro. Los ejemplos de lubricantes incluyen, sin limitacion, estearato calcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato magnesico, aceite mineral, polietilen glicol, benzoato sodico, lauril sulfato sodico, estearil fumarato sodico, ácido estearico, talco, y estearato de zinc.

Los deslizantes a usar en las composiciones de la presente memoria incluyen todos los actualmente conocidos y en uso, asf como los desarrollados en el futuro. Los ejemplos de deslizantes incluyen, sin limitacion, dioxido de silicio (S O 2), talco, almidon de mafz, y poloxameros. Los poloxameros (o LUTROL®, disponible de BASF Corporation) son copolfmeros en bloque A-B-A en los que el segmento A es un homopolfmero de polietilen glicol hidrofilo y el segmento B es un homopolfmero de polipropilen glicol hidrofobo.

Los aglutinantes de comprimidos a usar en las composiciones de la presente memoria incluyen todos los actualmente conocidos y en uso, asf como los desarrollados en el futuro. Los ejemplos de aglutinantes de comprimidos incluyen, sin limitacion, goma arabiga, ácido algmico, carbomero, carboximetil celulosa sodica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, copolividona, metil celulosa, glucosa lfquida, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona, almidon pregelatinizado, alginato sodico, almidon, sacarosa, tragacanto, y zema.

Los ejemplos de tensioactivos incluyen, sin limitacion, sulfonatos de alquilo y ácidos grasos; tensioactivos comerciales tales como cloruro de bencetonio (HYAMINE® 1622, disponible de Lonza, Inc., Fairlawn, N.J.); DOCUSATE SODIUM® (disponible de Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO); esteres de ácidos grasos y sorbitan polioxietilenado (TWEe N®, disponible de ICI Americas Inc., Wilmington, d E; LIPOSORB® P-20, disponible de Lipochem Inc., Patterson NJ; CAPMUL® POE-0, disponible de Abitec Corp., Janesville, WI), monooleato sorbitan polioxietilenado (20) (TWEEN 80®, disponible de ICI Americas Inc., Wilmington, DE); y tensioactivos naturales tales como ácido taurocolico sodico, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina, y otros fosfolfpidos y mono- y digliceridos. Tales materiales se pueden emplear de manera ventajosa para incrementar la tasa de disolucion facilitando la humectacion, y de ese modo se incrementa la concentracion disuelta maxima, y tambien para inhibir la cristalizacion o la precipitacion del farmaco interaccionando con el farmaco disuelto mediante mecanismos tales como complejacion, formacion de complejos de inclusion, formacion de micelas o adsorcion en la superficie del farmaco solido.

Los agentes complejantes de farmacos y solubilizantes a usar en las composiciones de la presente memoria incluyen todos los actualmente conocidos y en uso, asf como los desarrollados en el futuro. Los ejemplos de agentes complejantes de farmacos o solubilizantes incluyen, sin limitacion, los polietilen glicoles, cafema, xanteno, ácido gentfsico y ciclodextrinas.

La adicion de modificadores del pH, tales como ácidos, bases, o tampones tambien puede ser beneficiosa, retardando o incrementando la tasa de disolucion de la composicion, o, de manera alternativa, ayudando a mejorar la estabilidad qmmica de la composicion. Los modificadores del pH adecuados a usar en las composiciones de la presente memoria incluyen todos los actualmente conocidos y en uso, asf como los desarrollados en el futuro. Se debena entender que, ademas de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones proporcionadas en la presente memoria pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta el tipo de formulacion en cuestion. La formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida. Se puede usar cualquiera de las tecnicas, vehfculos, y excipientes muy conocidos segun sean adecuados y como se entiende en la tecnica; p.ej., Remington, anteriormente mencionado. Las composiciones farmaceuticas se pueden fabricar de una manera que se conozca por sf misma, p.ej., por medio de procesos de mezcla convencional, disolucion, granulacion, fabricacion de grageas, levigacion, emulsificacion, encapsulacion, atrapamiento o compresion.

Los compuestos se pueden administrar de manera oral o por medio de inyeccion a una dosis de 0,1 a 500 mg/kg al dfa. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es en general de 5 mg a 2 g/dfa. Los comprimidos u otras formas de presentacion proporcionadas en unidades discretas pueden contener de manera conveniente una cantidad de uno o mas compuestos que sea eficaz a tal dosis, o como un multiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg a 500 mg, normalmente alrededor de 10 mg a 200 mg.

La cantidad precisa de compuesto administrada a un sujeto sera responsabilidad del medico que lo atiende. El nivel de dosis espedfico para cualquier sujeto particular dependera de una diversidad de factores que incluiran la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administracion, la via de administracion, la velocidad de excrecion, la combinacion de farmacos, el trastorno preciso que se esta tratando, y la gravedad de la indicacion o afeccion que se esta tratando. Ademas, la via de administracion puede variar dependiendo de la afeccion y su gravedad. La frecuencia de administracion tambien se puede seleccionar o ajustar basandose en factores que incluyen los anteriores, asf como la formulacion del compuesto administrado. La administracion se puede dar, por ejemplo: una vez al dfa, dos veces al dfa, tres o cuatro veces al dfa, cada dos dfas, cada semana, cada dos semanas, o cada mes; o en ciclos que comprenden un periodo de administracion sostenida seguido de un periodo sin administracion; o como sea necesario.

En ciertos casos, puede ser adecuado administrar al menos uno de los compuestos descritos en la presente memoria (o una sal farmaceuticamente aceptable, ester, o profarmaco del mismo) en combinacion con otro agente terapeutico. A modo de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un sujeto tras recibir uno de los compuestos de la presente memoria es hipertension, puede ser adecuado administrar un agente antihipertensivo en combinacion con el agente terapeutico inicial. O, a modo de ejemplo solamente, la eficacia terapeutica de uno de los compuestos descritos en la presente memoria se puede incrementar mediante la administracion de un adyuvante (es decir, por sf mismo el adyuvante puede tener solamente un beneficio terapeutico mmimo, pero en combinacion con otro agente terapeutico, se incrementa el beneficio terapeutico total para el sujeto). O, a modo de ejemplo solamente, el beneficio experimentado por un sujeto se puede incrementar administrando uno de los compuestos descritos en la presente memoria con otro agente terapeutico (que tambien incluye un regimen terapeutico) que tambien tiene un beneficio terapeutico. A modo de ejemplo solamente, en un tratamiento de la neuropatfa que implica la administracion de uno de los compuestos descritos en la presente memoria, se puede obtener como resultado un beneficio terapeutico incrementado proporcionando tambien al sujeto otro agente terapeutico para la neuropatfa. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afeccion que se esta tratando, el beneficio total experimentado por el sujeto puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapeuticos, o el sujeto puede experimentar un beneficio sinergico.

En deltas realizaciones, el otro agente terapeutico es un agente antiviral. En una realización, el agente antiviral es un agente antirretroviral, p.ej. inhibidores de transcriptasa inversa de tipo nucleosido, inhibidores de transcriptasa inversa de tipo nucleotido, inhibidores de transcriptasa inversa que no son de tipo nucleosido, inhibidores de proteasa, inhibidores de la entrada, inhibidores de integrasa o gp41, CXCR4, o inhibidores de gp120. Los ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa de tipo nucleosido para el tratamiento de las infecciones por HIV incluyen amdoxovir, elvucitabina, alovudina, racivir (±-FTC), fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, zidovudina (AZT), didanosina (ddl), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), zalcitabina (ddC), emtricitabina (FTC), y abacavir (ABC). Los ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa de tipo nucleotido incluyen tenofovir (TDF) y adefovir. Los ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa que no son de tipo nucleosido incluyen capravirina, emivirina, calanolida A, etravirina, efavirenz (EFV), nevirapina (NVP) y delavirdina (DLV). Los ejemplos de inhibidores de proteasa incluyen amprenavir (APV), tipranavir (TPV), lopinavir (LPV), fosamprenavir (FPV), atazanavir (ATV), darunavir, brecanavir, mozenavir, indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), ritonavir (RTV), y saquinavir (SQV). Los ejemplos de inhibidores de la entrada incluyen SPOIA. Los ejemplos de un inhibidor de integrasa de HIV incluyen curcumina, derivados de curcumina, ácido chicorico, derivados de ácido chicorico, ácido 3,5-dicafeoilqumico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilqumico, ácido aurintricarboxflico, derivados de ácido aurintricarboxflico, ester fenetflico de ácido cafeico, derivados de ester fenetflico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, y L-25 870810, MK-0518, BMS-538158, GSK364735C. Los ejemplos de un inhibidor de gp41 incluyen enfuvirtida (ENF). Los ejemplos de un inhibidor de CXCR4 incluyen AMD-070. Los ejemplos de un inhibidor de gp120 incluyen BMS-488043.

En otra realización, el analogo de poliamina se administra de manera concurrente con una terapia antirretroviral sumamente activa (HAART), es decir, una combinacion de un inhibidor de proteasa, un inhibidor de transcriptasa inversa que no es de tipo nucleosido y un inhibidor de transcriptasa inversa de tipo nucleosido, o una combinacion de dos inhibidores de transcriptasa inversa que no son de tipo nucleosido y un inhibidor de transcriptasa inversa de tipo nucleosido. En general, el analogo de poliamina se puede administrar de manera simultanea o secuencial (es decir, antes o despues) con la administracion de los agentes antivirales o antirretrovirales. La administracion de los agentes antivirales y antirretrovirales a los sujetos que lo necesitan se pueden realizar de acuerdo con regfmenes y dosis muy conocidos en la tecnica.

En otras realizaciones, el agente antiviral es un agente que es capaz de reducir la carga viral de la inmunodeficiencia en las celulas T. Las celulas T, en particular las celulas T CD4+, tambien sirven como reservorio viral para los virus de la inmunodeficiencia, tales como HIV. Asf, los tratamientos de combinacion de analogos de poliaminas con agentes que reducen la carga viral de la inmunodeficiencia en las celulas T son especialmente deseables para limpiar o destruir los reservorios virales del virus de la inmunodeficiencia. Los agentes adecuados que reducen la carga viral de la inmunodeficiencia en las celulas T se revisan en Pierson et al. (Annu. Rev. Immunol. (2000), 18:665 708) e incluyen, sin limitacion, citocinas activantes de celulas T, anticuerpos anti-CD3, y conjugados anti-CD45RO-toxina. Por ejemplo, se puede usar una citocina activante de celulas T tal como IL-2, IL-6, TNF-a, y dos o mas combinaciones de las mismas en los presentes metodos.

En otras realizaciones, el otro agente terapeutico es un inhibidor de TNF. El inhibidor de TNF puede ser: un anticuerpo monoclonal tal como, por ejemplo, infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), o golimumab (Simponi); una protema de fusion de receptor circulante tal como etanercept (Enbrel); o una molecula pequena, tal como pentoxifilina o bupropion (Zyban, Wellbutrin).

En otras realizaciones, el otro agente terapeutico es un farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad (DMARD). Los ejemplos de DMARDs incluyen azatioprina, ciclosporina (ciclosporina A), D-penicilamina, sales de oro, hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato (MTX), minociclina, sulfasalazina (SSZ), y ciclofosfamida.

En realizaciones adicionales, el otro agente terapeutico es metotrexato.

Otros agentes para el uso en combinacion incluyen bloqueantes de interleucina 1 (IL-1) tales como anakinra (Kineret), bloqueantes de la coestimulacion de celulas T tales como abatacept (Orencia), bloqueantes de interleucina 6 (IL-6) tales como tocilizumab (un anticuerpo anti-receptor de IL-6; RoActemra, Actemra), anticuerpos monoclonales hacia celulas B tales como rituximab (Rituxan), y otros productos biologicos (p.ej. Ocrelizumab, Ofatumumab, Golimumab, y Certolizumab pegol).

En otras realizaciones, el otro agente terapeutico es un glucocorticoide o un farmaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE). Los AINEs incluyen derivados de ácido propionico tales como ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, y oxaprozina; derivados de ácido acetico tales como indometacina, sulindac, etodolac, y diclofenac; derivados de ácido enolico (oxicam) tales como piroxicam y meloxicam; derivados de ácido fenamico tales como ácido mefenamico y ácido meclofenamico; inhibidores selectivos de COX-2 (Coxibs) tales como celecoxib (Celebrex), rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, y etoricoxib.

En cualquier caso, los multiples agentes terapeuticos (al menos uno de los cuales es un compuesto descrito en la presente memoria) se pueden administrar en cualquier orden o incluso simultaneamente. Si es simultaneamente, los multiples agentes terapeuticos se pueden proporcionar en una unica forma unificada, o en multiples formas (a modo de ejemplo solamente, en forma de una unica pfldora o en forma de dos pfldoras diferentes). Uno de los agentes terapeuticos se puede proporcionar en dosis multiples, o se pueden proporcionar ambos en dosis multiples. Si no es simultaneamente, el tiempo entre las dosis de los multiples agentes terapeuticos puede ser cualquier duracion de tiempo, que oscila de unos pocos minutos a cuatro semanas.

Asf, en otro aspecto, ciertas realizaciones proporcionan metodos para el tratamiento de trastornos en un sujeto humano o animal que necesita tal tratamiento, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto descrito en la presente memoria eficaz para reducir o prevenir dicho trastorno en el sujeto, opcionalmente en combinacion con al menos un agente adicional para el tratamiento de dicho trastorno que se conoce en la tecnica. Las enfermedades espedficas a tratar mediante los compuestos, composiciones, y metodos descritos en la presente memoria, individualmente o en combinacion, incluyen, sin limitacion: dolor; neuropatfa; inflamacion y trastornos relacionados; artritis; trastornos inflamatorios metabolicos; trastornos respiratorios; trastornos autoinmunitarios; trastornos neurologicos; y trastornos proliferativos, que incluyen cancer y enfermedades no cancerosas.

Los compuestos descritos en la presente memoria son utiles para tratar pacientes con dolor, que incluye neuropatfa y/o dolor neuropatico, y dolor inflamatorio. Las indicaciones del dolor incluyen, pero sin limitacion, el tratamiento o la profilaxis del dolor quirurgico o posquirurgico para diversos procedimientos quirurgicos que incluyen la amputacion, cirugfa poscardiaca, dolor dental/extraccion dental, dolor causado por el cancer, dolor muscular, mastalgia, dolor causado por lesiones dermicas, lumbalgia, cefaleas de diversas etiologfas, que incluyen migrana, colicos menstruales, y similares. Los compuestos tambien son utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el dolor tales como alodinia tactil e hiperalgesia. El dolor puede ser somatogenico (nociceptivo o neuropatico), agudo y/o cronico.

Las neuropatfas perifericas que se pueden tratar con los compuestos descritos en la presente memoria incluyen mononeuropatfas, mononeuropatfas multiples, y polineuropatfas, que incluyen neuropatfas axonales y desmielinizantes. Se incluyen tanto las neuropatfas sensoriales como las motoras. La neuropatfa o el dolor neuropatico puede estar asociado a varias neuropatfas perifericas de etiologfas variables, que incluyen, pero sin limitacion:

• neuropatias inducidas por traumatismo, que incluyen las causadas por lesion ffsica (tales como traumatismo contuso, abrasion o quemaduras) o estado patologico, dano ffsico en el cerebro, dano ffsico en la medula espinal o ictus asociado a dano cerebral; trastornos neurologicos relacionados con la neurodegeneracion; y neuropaffas posquirurgicas y dolor neuropatico (tales como a causa de reseccion tumoral, mastectoirffa y similares)

• neuropaffas infecciosas y virales, que incluyen las causadas por la lepra, enfermedad de Lyme, un herpesvirus (y mas en particular por un virus herpes zoster, que puede conducir a neuralgia postherpetica), virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, que puede conducir a neuropaffa por HIV), o un virus de papiloma, o cualquier otro dano nervioso inducido por patogenos;

• neuropaffas inducidas por toxinas (que incluyen, pero sin limitacion, neuropaffas inducidas por alcoholismo, intoxicacion por vitamina B6, intoxicacion por hexacarbonos, amiodarona, cloranfenicol, disulfiram, isoniazida, oro, litio, metronidazol, misonidazol, nitrofurantoma);

• neuropaffas inducidas por farmacos, que incluyen la neuropaffa inducida por farmacos terapeuticos, en particular a) neuropaffas inducidas por quimioterapia provocadas por agentes antineoplasicos tales como taxol, taxotere, cisplatino, nocodazol, vincristina, vindesina y vinblastina, y b) neuropaffas antivirales provocadas por agentes antivirales tales como ddl, DDC, d4T, foscarnet, dapsona, metronidazol e isoniazida);

• neuropaffas inducidas por deficiencia de vitaminas, que incluyen aquellas que resultan de la deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina B6 y deficiencia de vitamina E);

• neuropaffa hereditaria (que incluye, pero sin limitacion, ataxia de Friedreich, polineuropaffa amiloide familiar, enfermedad de Tangier, enfermedad de Fabry;

• neuropaffa diabetica y neuropaffa provocada por trastornos metabolicos tales como insuficiencia renal e hipotiroidismo;

• neuropaffa secundaria a infiltracion tumoral,

• neuropaffas autoinmunitarias, que incluyen las que resultan del smdrome de Guillain-Barre, polineuropaffa desmielinizante inflamatoria cronica, gammapaffa monoclonal de importancia indeterminada y polineuropaffa, y esclerosis multiple;

• otras neuropaffas y smdromes de dolor neuropatico que incluyen el dano nervioso inducido por inflamacion, neurodegeneracion, neuralgia postraumatica, smdromes de dolor neuropatico central tales como dolor del miembro fantasma, dolor, smdromes de dolor regional complejo (que incluyen, pero sin limitacion, distrofia simpatica refleja, causalgia), dolor asociado a neoplasia, vasculitis/neuropaffa angiopatica y ciatica; y

• neuropaffas idiopaticas,

En ciertas realizaciones, el dolor neuropatico se puede manifestar de manera alternativa como alodinia, dolor hiperalgesico, hiperalgesia termica, o dolor fantasma. En otra realización, la neuropaffa en cambio puede conducir a la perdida de la sensibilidad al dolor. Se discuten subcategoffas adicionales de dolor neuropatico en Dworkin, Clin J Pain (2002) vol. 18(6) pags. 343-9.

Ademas, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usar en el tratamiento o la prevencion de la tolerancia a opiaceos en pacientes que necesitan analgesicos opiaceos prolongados, y la tolerancia a benzodiacepinas en pacientes que toman benzodiacepinas, y otros comportamientos adictivos, por ejemplo, la adiccion a la nicotina, el alcoholismo y los trastornos alimentarios. Ademas, los compuestos descritos en la presente memoria son utiles en el tratamiento o la prevencion de los smtomas de la abstinencia de drogas, por ejemplo, el tratamiento o la prevencion de los smtomas de la abstinencia de la adiccion a opiaceos, alcohol o tabaco.

Los compuestos descritos en la presente memoria son utiles en los metodos terapeuticos para tratar o prevenir enfermedades o afecciones respiratorias, que incluyen los metodos terapeuticos utiles en medicina para la prevencion y el tratamiento de una enfermedad o afeccion respiratoria que incluye: afecciones asmaticas que incluyen asma inducida por alergenos, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por contaminacion, asma inducida por fno y asma inducida por virus; enfermedades pulmonares obstructivas cronicas que incluyen la bronquitis cronica con flujo normal de aire, bronquitis cronica con obstruccion de las vfas respiratorias (bronquitis obstructiva cronica), enfisema, bronquitis asmatica y enfermedad bullosa; y otras enfermedades pulmonares que implican inflamacion, que incluyen bronquiectasia, fibrosis qrnstica, neumonitis por hipersensibilidad, pulmon del granjero, smdrome de dificultad respiratoria aguda, neumoma, lesion por aspiracion o inhalacion, embolismo graso en el pulmon, inflamacion del pulmon por ácidosis, edema pulmonar agudo, mal de montana agudo, hipertension pulmonar aguda, hipertension pulmonar persistente del recien nácido, smdrome de aspiracion perinatal, enfermedad de membrana hialina, tromboembolismo pulmonar agudo, reacciones de heparina-protamina, septicemia, estado asmatico, hipoxia, lesiones pulmonares hiperoxicas y lesion inducida por la inhalacion de ciertos agentes perjudiciales, que incluye el tabaquismo, lo que conduce a complicaciones de las mismas tales como carcinoma de pulmon.

Otros trastornos o afecciones que se pueden tratar de manera ventajosa mediante los compuestos descritos en la presente memoria incluyen la inflamacion y las afecciones inflamatorias. Las afecciones inflamatorias incluyen, sin limitacion: artritis, que incluye los subtipos y las afecciones relacionadas, como artritis reumatoide, espondiloartropatias, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistemico, artritis juvenil, artritis reumatica aguda, artritis enteropatica, artritis neuropatica, artritis psoriasica y artritis piogena; osteoporosis, tendinitis, bursitis y otros trastornos relacionados con los huesos y las articulaciones; afecciones gastrointestinales tales como esofagitis por reflujo, diarrea, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, smdrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, inflamacion de pancreas aguda y cronica; inflamacion pulmonar, tal como la asociada a infecciones virales y fibrosis qmstica; afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras, quemaduras solares, dermatitis (tal como dermatitis de contacto, dermatitis atopica y dermatitis alergica) y urticaria; pancreatitis, hepatitis, prurito y vitiligo. Ademas, los compuestos descritos en la presente memoria tambien son utiles en pacientes de trasplante de organos, solos o en combinacion con inmunomoduladores convencionales.

Los trastornos autoinmunitarios se pueden mejorar mediante el tratamiento con los compuestos descritos en la presente memoria. Los trastornos autoinmunitarios incluyen la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, smdrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, smdrome de Guillain-Barre (SGB), encefalomielitis autoinmune, enfermedad de Hashimoto, purpura trombocitopenica idiopatica, lupus eritematoso sistemico, enfermedad del tejido conectivo mixto, esclerosis multiple (EM), miastenia gravis, narcolepsia, penfigo vulgar, anemia perniciosa, psoriasis, artritis psoriasica, polimiositis, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide, smdrome de Sjogren, esclerodermia, arteritis temporal (tambien conocida como "arteritis de celulas gigantes"), vasculitis y granulomatosis de Wegener. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden regular las celulas TH-17 (celulas T auxiliares que producen interleucina 17) o los niveles de IL-17.

Ademas, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usar para tratar trastornos metabolicos que estan asociados generalmente a una senalizacion inflamatoria exagerada, tal como resistencia a la insulina, diabetes (tipo I o tipo II), smdrome metabolico, esteatohepatitis no alcoholica, ateroesclerosis, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca congestiva, miocarditis, ateroesclerosis y aneurisma aortico.

Los compuestos descritos en la presente memoria tambien son utiles en el tratamiento de la lesion de organos y tejidos asociada a quemaduras graves, septicemia, traumatismo, heridas e hipotension inducida por hemorragia o resucitacion, y tambien en enfermedades tales como las enfermedades vasculares, jaquecas, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplasica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumatica, diabetes tipo I, enfermedad de la union neuromuscular que incluye miastenia gravis, enfermedad de la materia blanca que incluye esclerosis multiple, sarcoidosis, nefritis, smdrome nefrotico, smdrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, periodontitis, hinchazon tras una lesion, isquemias que incluyen isquemia de miocardio, isquemia cardiovascular e isquemia secundaria a paro cardfaco, y similares.

Los compuestos descritos en la presente memoria tambien son utiles para el tratamiento de ciertas enfermedades y trastornos del sistema nervioso. Los trastornos del sistema nervioso central en los que es util la inhibicion del oxido mtrico incluyen las demencias corticales que incluyen la enfermedad de Alzheimer, dano del sistema nervioso central a consecuencia de ictus, isquemias que incluyen isquemia cerebral (isquemia focal, ictus trombotico e isquemia global (por ejemplo, secundaria a paro cardfaco)), y traumatismo. Los trastornos neurodegenerativos en los que es util la inhibicion del oxido nftrico incluyen la degeneracion nerviosa o necrosis nerviosa en trastornos tales como hipoxia, hipoglucemia y epilepsia, y en casos de traumatismo del sistema nervioso central (SNC) (tal como lesion de la medula espinal y de la cabeza), convulsiones y toxicidad inducidas por oxfgeno hiperbarico, demencia, p.ej., demencia presenil, y demencia relacionada con el SIDA, caquexia, corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), enfermedad de Korsakoff, trastornos cognitivos relacionados con un trastorno de los vasos cerebrales, hipersensibilidad, trastornos del sueno, esquizofrenia, depresion, depresion u otros smtomas asociados al smdrome premenstrual (SPM) y ansiedad.

Otros trastornos o afecciones tratados de manera ventajosa mediante los compuestos descritos en la presente memoria incluyen la prevencion o el tratamiento de enfermedades (hiper)proliferativas, especialmente canceres, solos o en combinacion con tratamientos de referencia, en especial los agentes dirigidos al crecimiento tumoral restableciendo la maquinaria apoptotica anormal en las celulas malignas. Las neoplasias malignas hematologicas y no hematologicas que se pueden tratar o prevenir incluyen, pero sin limitacion, mieloma multiple, leucemias agudas y cronicas, que incluyen la leucemia linfoctiica aguda (LLA), leucemia linfocftica cronica (LLC) y leucemia mielogena cronica (LMC), linfomas, que incluyen el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin (de grado bajo, intermedio y alto), asf como tumores solidos y neoplasias malignas del cerebro, cabeza y cuello, mama, pulmon, aparato reproductor, aparato digestivo superior, pancreas, htigado, rinon, vejiga, prostata y colorrectal. Los presentes compuestos y metodos tambien se pueden usar para tratar la fibrosis, tal como la que se da con la radioterapia. Los presentes compuestos y metodos se pueden usar para tratar sujetos que tienen polipos adenomatosos, que incluyen los que tienen poliposis adenomatosa familiar (PAF). Ademas, los presentes compuestos y metodos se pueden usar para prevenir que se formen polipos en los pacientes con riesgo de PAF. Los trastornos proliferativos no cancerosos incluyen ademas psoriasis, eccema y dermatitis.

Los compuestos descritos en la presente memoria tambien se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad renal poliqmstica, as ^como en otras enfermedades con disfuncion renal.

Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usar en el tratamiento de enfermedades oftalmicas, tales como glaucoma, degeneracion del ganglio retiniano, isquemia ocular, neovascularizacion corneal, neuritis optica, retinitis, retinopatias tales como retinopatfa glaucomatosa y/o retinopatfa diabetica, uveitis, fotofobia ocular, ojo seco, smdrome de Sjogren, conjuntivitis alergica cronica y estacional, y de la inflamacion y el dolor asociados a trastornos oculares cronicos y lesion aguda del tejido ocular. Los compuestos tambien se pueden usar para tratar la inflamacion o el dolor postoperatorio de la cirugfa oftalmologica, tal como la cirugfa de cataratas y la cirugfa refractiva.

Los presentes compuestos tambien se pueden usar en co-terapias, parcial o completamente, en lugar de otras terapias antiinflamatorias convencionales, tal como junto a esteroides, AINEs, inhibidores selectivos de COX-2, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB4 e inhibidores de LTA4 hidrolasa. Los compuestos descritos en la presente memoria tambien se pueden usar para prevenir el dano tisular cuando se combinan terapeuticamente con agentes antibacterianos o antivirales.

Se ha demostrado que se puede regular la osteopontina ("OPN") regulando AMD-I, la biosmtesis de poliaminas, adenosina o una ruta que contiene AMD-I o adenosina. La osteopontina, tambien conocida como fosfoprotema secretada 1 ("SPP1"), marcador de activacion de linfocitos T temprano ("Eta-I"), sialoprotema I o 44K BPP (fosfoprotema osea), es una fosfoprotema glicosilada hallada en plasma, otros fluidos corporales, y matrices extracelulares. La protema esta compuesta de aproximadamente 300 residuos de aminoácidos, y tiene alrededor de 30 residuos de carbohidratos, que incluyen 10 residuos de ácido sialico, unidos a ella. OPN es una protema acida que exhibe una elevada homoiogfa de aminoácidos entre especies (p.ej., raton, rata, ser humano y cerdo), con varios elementos conservados que incluyen un tramo de 7 a 9 residuos de Asp o Glu.

La osteopontina se biosintetiza en una diversidad de tipos de tejidos, que incluye los preosteoblastos, osteoblastos, osteocitos, celulas extraoseas del ofdo interno, cerebro, rinon, decidua, placenta, odontoblastos, algunas celulas de la medula osea, condrocitos hipertroficos, macrofagos, musculo liso y celulas endoteliales. En el hueso, la protema se produce principalmente en las celulas del linaje osteoblastico, y se deposita en la matriz mineralizada. Es abundante en la matriz mineral osea y acelera la regeneracion osea y la remodelacion. La osteopontina es una protema multifuncional con capacidad de unirse a varias protemas, que incluyen las protemas integrinas y las variantes de la protema CD44.

La osteopontina esta asociada, y desempena un papel, en la regulacion y la progresion de muchas enfermedades. Se sabe que OPN se incrementa en varios trastornos autoinmunitarios y se sobreexpresa en una diversidad de canceres. Los niveles plasmaticos de OPN tambien se elevan en individuos con una enfermedad arterial coronaria, y se hallan niveles elevados de OPN en el lfquido sinovial de individuos con artritis reumatoide. La modulacion de OPN puede conferir, por tanto, beneficios terapeuticos significativos a los sujetos que tienen estas afecciones. Por lo tanto, en la presente memoria se describe un metodo para modular los niveles de OPN en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto descrito en la presente memoria, p.ej., m G b G, suficiente para modular OPN. Tal modulacion puede ser de la OPN de todo el cuerpo o del plasma, o puede ser de la OPN de un organo o tejido objetivo. En ciertas realizaciones, dicha modulacion es descendente, es decir, conduce a niveles reducidos de OPN o a una actividad reducida de OPN.

Ademas, MGBG se ha examinado en HIV y afecciones cronicas y progresivas relacionadas, tales como neuropatfa por HIV y demencia por HIV. En el caso del HIV y los trastornos y complicaciones relacionadas, los analogos de poliaminas o los inhibidores de la biosmtesis de poliaminas, tales como MGBG, pueden funcionar por medio de un mecanismo adicional. El HIV es un retrovirus de ARN, que tras la infeccion eficaz de una celula hospedadora, transcribe inversamente su ARN genomico hasta ADN, que despues, en forma bicatenaria, se integra en las celulas hospedadoras susceptibles. Los objetivos principales de la infeccion in vivo son las celulas T que expresan CD4 y los macrofagos. Mientras las celulas T, tras la activacion del ADN de HIV hasta una forma de ARN infecciosa, en general mueren, los macrofagos que expresan el virus persisten tras la infeccion y sirven probablemente como reservorio de ADN de HIV a largo plazo in vivo.

Varios estudios han confirmado la naturaleza duradera de los macrofagos infectados por HIV in vivo, y las consecuencias para los sujetos con afecciones neurologicas relacionadas con el SIDA. Al menos un estudio sobre el reservorio de HIV ha proporcionado estimaciones de semividas de 4 anos para los macrofagos sangumeos infectados, y menos de 2 anos para las celulas T infectadas. Ambos valores ayudan a explicar la razon del fracaso de la terapia antirretroviral sumamente activa (HAART) en la eliminacion del virus in vivo. Ademas, los estudios sobre la secuencia de ADN del HIV in vivo demostraron que en los sujetos con carga viral plasmatica negativa para HIV con HAART, la replicacion del HIV siguio dandose in vivo dentro de los macrofagos, pero no en las celulas T. Por lo tanto, el reservorio mas duradero del HIV in vivo es el macrofago. Ademas, un estudio demostro que la forma ancestral de HIV in vivo en un sujeto que murio de demencia relacionada con el SIDA residio en los macrofagos en la membrana externa que cubre el cerebro (capa menmgea). Las secuencias virales presentes en este reservorio duradero dieron lugar a todas las secuencias que residen en otras porciones del cerebro, asf como las vesmulas seminales y los nodulos linfaticos localizados perifericamente. Otro estudio ha sugerido un mecanismo para la naturaleza duradera de los macrofagos infectados por HIV. Este estudio cartografio los sitios de insercion en el ADN del HIV en los macrofagos en tejidos de sujetos con SIDA en fase tardfa. Todos los sitios de insercion estuvieron en genes cerca de loci geneticos de activacion que, si se activasen por medio de un proceso de insercion del HIV, mantendnan a los macrofagos infectados en un estado persistentemente activado y basicamente inmortal.

De manera ideal, los farmacos seleccionanan como objetivo solamente los macrofagos infectados por HIV y evitanan los macrofagos normales. De hecho, se ha demostrado que en los sujetos con demencia del SIDA los macrofagos infectados expresan CD14 y CD16, y niveles elevados del marcador de activacion, HLA-DR, asf como el marcador de proliferacion, antfgeno nuclear de celulas en proliferacion (PCNA). Los analogos de poliaminas y los inhibidores de la biosmtesis de poliaminas, tales como MGBG, se pueden usar para disminuir la carga proviral en un sujeto destruyendo los macrofagos que actuan como reservorios provirales.

Se proporcionan realizaciones ejemplares de los presentes metodos en los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la presente invencion y para ayudar a alguien de experiencia habitual en el uso de la misma, y no se deben considerar limitantes del alcance de la invencion.

Ensayos de Actividad Oral de MGBG

Se usan las siguientes abreviaturas habituales para representar los parametros farmacocineticos asociados.

ABC Area bajo la curva hasta la ultima concentracion medible mas el ABC extrapolado a partir de la ultima concentracion medible (Cultimo a tultimo) hasta el infinito: ABCINFobs = ABCo-tultimo Cultimo/Lambda z (en la que Az es la constante de velocidad de primer orden asociada a la porcion terminal (log-lineal) de la curva) ABCo -12 Area bajo la curva entre el momento de la dosis y el punto temporal de 12 h

ABCo-24 Area bajo la curva entre el momento de la dosis y el punto temporal de 24 h

F Fraccion disponible (biodisponibilidad):

F = [ABCoralj'dosisiv / [ABCivj'dosisoral

Clobs Aclaramiento observado

Vssobs Volumen de distribucion en el estado estacionario.

Vd Volumen de distribucion (a menudo usado con oral)

Cl/Fobs Aclaramiento corporal total aparente en funcion de la biodisponibilidad

t1/2 Semivida terminal (HL^az)

Cmax La concentracion maxima observada

T max El tiempo en el que se dio Cmax

Dosis Unica en Macaco Rhesus

Dos grupos de tres monos rhesus macho se sometieron a ayuno durante la noche antes de administrarles el artfculo de ensayo, MGBG, en forma de una unica dosis intravenosa en inyeccion rapida de 1 mg/kg (Grupo 1) o una unica dosis oral mediante sonda de 10 mg/kg (Grupo 2). El analisis de la formulacion de la dosis verifico que las disoluciones de las dosis administradas estuvieron dentro del 14% de las concentraciones objetivo de 1 y 10 mg/kg para los grupos 1 y 2, respectivamente.

Se recogieron muestras de sangre en tubos que conteman heparina de litio de la vena/arteria femoral (aproximadamente 1,0 mL) para la medida de la concentracion plasmatica de MGBG de todos los animales a los que se administro la dosis intravenosa antes de la administracion y a aproximadamente T=0,083 (5 min), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 2, 4, 8, y 24 horas tras la administracion. Se recogieron muestras de sangre para la medida de la concentracion plasmatica de MGBG de todos los animales a los que se administro la dosis oral antes de la administracion a aproximadamente T=1, 2, 4, 8, 12, 24, y 36 horas tras la administracion. Tambien se impidio la alimentacion a lo largo de las primeras cuatro horas de recogida de muestras de sangre.

Las muestras se centrifugaron en condiciones refrigeradas tras la finalizacion de la recogida de muestras a cada intervalo. El plasma resultante se separo y se almaceno congelado a aproximadamente -70 °C hasta el analisis. Se llevo a cabo el analisis FC en los perfiles individuales de concentracion plasmatica-tiempo para MGBG mediante el uso de la aproximacion no compartimental de WinNonlin (regla trapezoidal lineal para los calculos del ABC). Se usaron los valores de dosis nominales y los tiempos de muestreo para los calculos. Todas las medidas de concentracion plasmatica de MGBG informadas como ILC (< 2,51 ng/mL) se igualaron a cero para el analisis. Tras la administracion IV y PO de MGBG, se calcularon los parametros de disposicion FC plasmatica mediante el uso de los criterios de seleccion por defecto de WinNonlin para la seleccion de la Lambda Z.

Se observaron indicios de exposicion a MGBG plasmatica sistemica en todos los puntos temporales del plasma recogido tras la administracion IV y PO de MGBG. Se observo hemolisis en un animal del Grupo 1 en un unico punto temporal, que puede haber afectado negativamente al analisis de la concentracion plasmatica de MGBG para este animal. Por lo tanto, se uso un analisis bicompartimental dependiente del modelo para calcular la biodisponibilidad. Dosis Unica en Perro

Dos grupos de tres perros Beagle macho que pesaban 9,0-10,7 kg y teman una edad de 8-30 meses se sometieron a ayuno durante la noche antes de administrarles el artfculo de ensayo, MGBG, en forma de una unica dosis intravenosa en inyeccion rapida de 1 mg/kg (Grupo 1) o una unica dosis oral mediante sonda de 10 mg/kg (Grupo 2). El analisis de la formulacion de la dosis verifico que las disoluciones de las dosis administradas estuvieron dentro del 17% de las concentraciones objetivo de 1 y 10 mg/kg para los grupos 1 y 2, respectivamente.

Se recogieron muestras de sangre (aproximadamente 2,0 mL) para la medida de la concentracion plasmatica de MGBG de todos los animales a los que se administro la dosis intravenosa antes de la administracion y a aproximadamente T=0,083 (5 min), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 2, 4, 8, y 24 horas tras la administracion. Se uso un procedimiento similar con los animales a los que se administro la dosis de manera oral, excepto porque la recogida tuvo lugar a T=1, 2, 4, 8, 12, 24, y 36 horas tras la administracion. Las muestras se centrifugaron en condiciones refrigeradas tras la finalizacion de la recogida de muestras a cada intervalo. El plasma resultante se separo y se almaceno congelado a aproximadamente -70 °C hasta el analisis.

El analisis se llevo a cabo mediante LC/MS/MS, y se calcularon los parametros de disposicion FC plasmatica mediante el uso de las cinco ultimas concentraciones plasmaticas para la administracion IV (1-24 h) y PO (4-36 h) para la seleccion de la Lambda Z. Debido a la variabilidad inter-animal y los datos limitados de la fase terminal, estos resultados se debenan interpretar con cautela.

No hubo hallazgos clmicamente anormales tras la administracion IV u oral. Se observo una exposicion sistemica en todos los puntos temporales.

Dosis Unica en Rata

A dieciocho ratas Sprague Dawley macho (Charles River) que pesaban 217-263 g y teman una edad de 8-9 semanas se les administro el artfculo de ensayo, MGBG, en forma de una unica dosis intravenosa en inyeccion rapida de 1 mg/kg (Grupo 1) o una unica dosis oral mediante sonda de 10 mg/kg. Se sacrifico una cohorte de tres animales por medio de anestesia mediante inhalacion de CO2 tras la recogida final de sangre a T = 2, 4, 12, 24, 36, y 48 horas tras la dosis. El analisis de la formulacion de la dosis verifico que las disoluciones de las dosis administradas estuvieron dentro del 17% de la concentracion seleccionada como objetivo de 10 mg/kg.

El analisis se llevo a cabo mediante LC/MS/MS. Se llevaron a cabo analisis farmacocineticos sobre la concentracion plasmatica media de MGBG frente a los datos de tiempo mediante el uso de la aproximacion no compartimental de WinNonlin (regla trapezoidal lineal para los calculos del ABC). Se uso la herramienta de muestreo disperso de WinNonlin para los calculos FC. Todas las muestras informadas como ILC (Inferior al Lfmite de Cuantificacion, en plasma 2,50 ng/mL) se cambiaron a 0,00 ng/mL para el analisis. El analisis de la formulacion de la dosis revelo que las disoluciones estuvieron dentro del 15% de la concentracion de dosis seleccionada como objetivo de 10 mg/kg. No se observaron hallazgos clmicos anormales tras la administracion. Una unica administracion PO de 10 mg/kg de MGBG dio como resultado indicios de niveles medibles de MGBG en plasma en el punto temporal de 12 horas; mas alla de ese punto, ciertas muestras comenzaron a dar medidas ILC.

Dosis Unica en Raton

A veinticuatro ratones DBA/1 macho que pesaban 19,5-24,7 g y teman una edad de 7-9 semanas se les administro el artfculo de ensayo, MGBG, en forma de una unica dosis intravenosa en inyeccion rapida por medio de una vena lateral de la cola de 1 mg/kg (Grupo 1, n = 12) o una unica dosis oral mediante sonda de 10 mg/kg (Grupo 2, n = 12). Cada grupo de dosis consistio en 4 cohortes de 3 animales cada una. Se tomaron muestras del grupo 1 a los 5, 15, y 30 minutos tras la administracion; y 1, 2, 4, 8, y 24 horas tras la administracion. Se tomaron muestras del grupo 2 a las 1, 2, 4, 8, 12, 24, y 36 horas tras la administracion. Comenzando con el primer punto temporal, se tomaron muestras de una cohorte nueva en cada punto temporal sucesivo hasta el punto temporal de 1 hora (Grupo 1) o 12 horas (Grupo 2). El orden de la toma de muestras entre las cohortes se repitio para los puntos temporales posteriores (a ciertas cohortes se les puede haber extrafdo sangre solamente una vez). La segunda extraccion de sangre para cada cohorte fue terminal. Los animales se sacrificaron por medio de anestesia mediante inhalacion de CO2 tras la recogida final de sangre.

Las muestras se centrifugaron en condiciones refrigeradas tras la finalizacion de la recogida de muestras a cada intervalo. El plasma resultante se separo y se almaceno congelado a aproximadamente -70 °C hasta el analisis. El analisis se llevo a cabo mediante LC/MS/MS. Se llevaron a cabo analisis farmacocineticos sobre la concentracion plasmatica media de MGBG frente a los datos de tiempo mediante el uso de la aproximacion no compartimental de WinNonlin (regla trapezoidal lineal para los calculos del ABC). Se uso la herramienta de muestreo disperso de WinNonlin para los calculos FC. El analisis de la formulacion de la dosis revelo que las formulaciones IV y PO estuvieron dentro del 15% de sus concentraciones seleccionadas como objetivo.

No se observaron hallazgos clmicos anormales tras la administracion. Se observaron indicios de exposicion a MGBG plasmatica sistemica en todos los puntos temporales del plasma recogido tras la administracion IV y PO de MGBG. Los resultados de los ensayos anteriores se muestran a continuacion en las Tablas 2 y 3. Los valores informados son la media en los grupos de tratamiento sin la desviacion estandar.

Tabla 2

Tabla 3

En la Tabla 2 anterior, el doble asterisco indica que el ABC de rata informado es el ABCall, calculado desde el tiempo cero hasta el tiempo de la medida de la ultima concentracion plasmatica. Cada uno de estos valores conlleva la advertencia de que las medidas terminales estan sujetas a diferentes metodos de extrapolacion.

ESTUDIO FARMACOCINETICO Y DE TOLERABILIDAD EN RATA MULTI-DOSIS

El proposito de este estudio fue determinar las propiedades farmacocineticas (FC) y la tolerabilidad de MGBG en ratas. Ademas, se evaluo la recuperacion de cualquier efecto toxico tras un periodo sin administracion de siete dfas. La tolerabilidad se demostro en animales tratados con artfculo de ensayo mediante cambios en el peso corporal similares al grupo de control, y la ausencia de observaciones clmicas adversas.

A tres animales por grupo de ratas Sprague Dawley (CD® IGS, Charles River) macho que teman una edad de 7-9 semanas y que pesaban 222,7-252,0 g se les administro mediante sonda oral (PO), dos veces al dfa, 10, 20, o 30 mg/kg/dosis (20, 40, o 60 mg/kgMa) durante siete dfas consecutivos. Despues se aplico un periodo de lavado de siete dfas. Se recogieron aproximadamente 200 |jL de sangre completa de la vena de la cola de todos los animales de los Grupos 5, 6, y 7 a seis (Dfa 1), siete (Dfa 7), o un (Dfas 9 a 15) punto(s) temporal(es), respectivamente. Las muestras de sangre completa se recogieron en un tubo Microtainer de heparina litio y se procesaron hasta plasma mediante centrifugacion. El plasma se congelo a -70 °C. Se llevaron a cabo los analisis farmacocineticos sobre la concentracion plasmatica de animales individuales frente a los datos de tiempo para MGBG mediante el uso de WinNonlin (regla trapezoidal lineal para los calculos del ABC). Se usaron los valores de dosis nominales y los tiempos de muestreo para los calculos. Para el Dfa de Estudio 7, se usaron los valores informados para las concentraciones de MGBG a tiempo cero en los calculos de ABC. No se informaron los parametros de disposicion del Dfa de Estudio 1, debido a la falta de datos suficientes de la fase terminal para caracterizar adecuadamente estos parametros. Tras la administracion PO de MGBG en el Dfa de Estudio 7, se calcularon los parametros de disposicion FC plasmatica a las concentraciones plasmaticas obtenidas tras la segunda dosis administrada (T=12-192 h) mediante el uso de los criterios de seleccion por defecto de WinNonlin para la seleccion de la Lambda Z, la constante de velocidad de eliminacion, en las que se basaron la semivida, ABCINFobs, y Cl/Fobsi se observo una variabilidad inter-animal.

Las muestras de plasma recogidas de los animales tratados con el artfculo de ensayo en el Dfa 1 y el Dfa 7 se sometieron a bioanalisis, y confirmaron la exposicion sistemica al artfculo de ensayo en todos los puntos temporales. A lo largo del intervalo de dosis evaluado, los valores de Tmax dependieron de la dosis y oscilaron de 3,33 a 14,0 h, y la absorcion indicada fue ligeramente retrasada en el Dfa de Estudio 7 en comparacion con el D^a de Estudio 1. La exposicion sistemica (tal como se determino mediante Cmax y ABCall) se incremento al incrementar la dosis, y el incremento de ambos parametros fue ligeramente menor que proporcional a la dosis en cada intervalo de evaluacion. La administracion PO repetida dos veces al dfa de MGBG se asocio a incrementos de 3,77, 4,03, y 3,68 veces de los valores medios de ABCall en comparacion con el Dfa de Estudio 1 para los grupos de dosis de 20, 40, y 60 mg/kg/dfa, respectivamente. En el Dfa de Estudio 7, se observaron indicios de disposiciones dependientes de la dosis para Cl/Fobs y la semivida de eliminacion, ya que los valores medios de los parametros para Cl/Fobs y la semivida de eliminacion se incrementaron y disminuyeron, respectivamente, con los niveles de dosis crecientes. Se observaron diferencias entre el grupo de control y el grupo de dosis de 60 mg/kg/dfa para unos cuantos parametros hematologicos (recuento y porcentaje inferior de reticulocitos) y algunos parametros qmmicos en suero (p.ej., cambios en la osmolalidad y los electrolitos coherentes con una ligera deshidratacion). Sin embargo, no se considero que estos cambios fueran adversos, ya que no coincidieron con otros signos de toxicidad manifiesta, y se demostro que los cambios de la qmmica del suero fueron reversibles. No se observaron lesiones macroscopicas o microscopicas en los animales tratados con el artfculo de ensayo en el sacrificio terminal, y no se observaron lesiones macroscopicas en los animales tratados con el artfculo de ensayo en el periodo de recuperacion antes del sacrificio.

Basandose en los hallazgos de este estudio exploratorio, el nivel de efectos adversos no observables (NOAEL) para MGBG administrada mediante sonda PO dos veces al dfa durante siete dfas consecutivos a ratas Sprague Dawley macho es de 30 mg/kg/dosis (60 mg/kg/dfa).

Tabla 4

Tabla 5

GRADUACION ALOMETRICA Y EFICACIA HUMANA PREDICHA

Se empleo la graduacion alometrica multi-especie basada en los parametros farmacocineticos descritos en las Tablas 2 y 3 para calcular los parametros farmacocineticos predichos en seres humanos segun metodos conocidos en la tecnica. Vease, p.ej., Ings RM, "Interspecies scaling and comparisons in drug development and toxicokinetics", Xenobiotica, nov. de 1990;20(11):1201-31 y Khor, SP et al., "Dihydropyrimidine dehydrogenase inactivation and 5-fluorouracil pharmacokinetics: allometric scaling of animal data, pharmacokinetics and toxicodynamics of 5-fluorouracil in humans", Cancer Chemother Pharmacol (1997) 39(3): 833-38. Los valores esperados se proporcionan a continuacion en las Tablas 6 y 7.

Tabla 6

Tabla 7

En los modelos murinos de edema de la pata inducido por carragenano y de hiperalgesia, la dosis eficaz superior de MGBG es 30 mg/kg PO BID (lo que totaliza 60 mg/kgMa). Basandose en este paradigma de dosificacion en ratones, se pueden usar al menos dos metodos para estimar la dosificacion equivalente en seres humanos.

El primer metodo se basa en la normalizacion del area de la superficie corporal (ASC) (descrito en Reagen-Shaw et al. (2007) FASEB J. 22, 659-661), ya que los autores indican que el ASC se correlaciona bien entre especies para diversos parametros biologicos, que incluyen la tasa metabolica basal, el volumen sangumeo, el gasto calorico, niveles plasmaticos de protemas, y la funcion renal. Mediante el uso de este metodo, una dosis de 60 mg/kg/dfa en ratones se convertina en alrededor de 4,9 mg/kgMa en seres humanos.

El segundo metodo usado para convertir la dosis eficaz de 60 mg/kgMa en ratones en una dosis equivalente en seres humanos se baso mas directamente en la graduacion alometrica. Se modelizaron los datos de un estudio farmacocinetico de MGBG que consistio en una dosis oral de 10 mg/kg en ratones en una simulacion para determinar el valor teorico de ABC inf para un regimen de dosificacion de 30 mg/kg PO BID, que fue 9050 h*ng/mL. A continuacion, se usaron los valores de aclaramiento humanos predichos, tal como se determinaron mediante graduacion alometrica de una unica especie y de multiples especies para estimar las dosis que probablemente producinan una exposicion en seres humanos (ABCinf) similar a la de 60 mg/kgMa en ratones. Mediante el uso de graduacion alometrica de una unica especie y un intervalo de valores de aclaramiento predichos en humanos, una dosis equivalente en humanos estana en el intervalo de 1,73 mg/kgMa a 4,51 mg/kgMa. Mediante el uso de la graduacion alometrica de multiples especies, la dosis equivalente predicha en humanos es de alrededor de 4,2 mg/kgMa.

En los modelos murinos de carragenano, tambien se observo una eficacia de MGBG a dosis inferiores, que incluyen 3 mg/kg PO BID y 10 mg/kg PO BID, que se convertinan proporcionalmente en dosis humanas de ~0,42 mg/kgMa y ~1,2 mg/kgMa.

Se suele suponer que el peso corporal medio de un hombre normal es de 70 kg. Por tanto, se pueden estimar que las dosis diarias basadas en las predicciones anteriores oscilan de alrededor de 25 mgMa a alrededor de 350 mgMa.

La dosis adecuada depende, por supuesto, de varios factores. El paciente puede pesar mucho mas o mucho menos, o puede ser mujer, anciano, o menor de edad, lo que requerina una dosis mayor o menor. El paciente puede exhibir un perfil metabolico farmacologico que podna aconsejar una dosis mayor o menor, tal como un bajo nivel de expresion o actividad de enzimas metabolizantes, tales como citocromos P450 (CYPs). Este bajo nivel de expresion o actividad se puede deber a varios factores. Se sabe que la expresion polimorfica de uno o mas CYPs (por ejemplo CYP2C19 y CYP2D6, aunque se han descrito polimorfismos para practicamente todos los CYPs) es responsable de que algunas poblaciones sean "deficientes" en comparacion con la poblacion general, lo que conduce a un fenotipo "poco metabolizador", que requiere una dosis menor. Ademas, la exposicion a un agente infeccioso o xenobiotico puede provocar la represion de la expresion de CYP o la inhibicion de los CYPs existentes. De manera alternativa, el paciente puede estar ffsicamente debil, lesionado, o inmunodeprimido, todo lo cual podna aconsejar una dosis menor. El paciente puede estar tomando otros diversos farmacos que compiten con los sistemas metabolicos (lo que incluye los CYPs tal como se discutio anteriormente) por la eliminacion; este efecto polifarmaceutico muy conocido puede requerir una dosis menor. La dosis tambien depende, como se discutio anteriormente, de la afeccion y su gravedad. La dosis eficaz para una enfermedad o criterio de valoracion clmica no sera necesariamente igual que la dosis para otra, y un caso grave, cronico, o grave por otra parte puede requerir una dosis mayor. Sin embargo, un caso cronico tambien puede requerir una dosis menor administrada a lo largo de un periodo de tiempo mas largo, o incluso indefinido. Todo esto se discute a modo de ejemplo para ilustrar la variabilidad de la dosificacion ideal; la seleccion de un intervalo de dosificacion adecuado para una enfermedad, poblacion, o individuo se halla dentro de la capacidad del tecnico experto.

Con estos factores en mente, debena ser evidente que es posible que la dosis humana diaria pueda ser tan baja como 1 mgMa, y tan alta como 1 gM a. En ciertas realizaciones, la dosis humana puede oscilar: de 10 mgMa a 500 mgMa, de 20 mgMa a 400 mgMa, o de 25 mgMa a 350 mgMa. En realizaciones adicionales, la dosis humana puede oscilar: de 120 mgMa a 350 mgMa, de 150 mgMa a 350 mgMa, de 200 mgMa a 350 mgMa, o de 250 mgMa a 350 mgMa. En ciertas realizaciones, la dosis humana puede ser cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 175, 180, 190, 200, 210, 220, 225, 230, 240, 250, 260, 270, 275, 280, 290, 300, 310, 320, 325, 330, 240 o 350 mgMa.

En ciertas realizaciones, la dosis humana puede ser cualquiera de 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 350, 355, 360, 365, 370, o 375 mgMa. En una realización, la dosis puede ser 275 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 300 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 305 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 310 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 315 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 320 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 325 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 330 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 335 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 340 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 345 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 350 mgMa.

En ciertas realizaciones, la dosis humana puede ser cualquiera de 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550 o 600 mgMa. En una realización, la dosis puede ser 375 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 400 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 450 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 500 mgMa.

En ciertas realizaciones, la dosis humana puede ser cualquiera de 25, 50, 75, 100, o 125 mgMa. En una realización, la dosis puede ser 375 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 25 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 50 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 75 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 100 mgMa. En otra realización, la dosis puede ser 125 mgMa.

ENSAYOS CON CARRAGENANO IN VIVO

Ensayo en la Pata con Carragenano de Edema e Hiperalgesia

La inyeccion de carragenano de manera subcutanea en la pata posterior de una rata o raton induce una fuerte inflamacion y dolor. La respuesta inflamatoria comienza 1-2 hrs tras la inyeccion de carragenano, y persiste durante al menos cinco horas tras la inoculacion. Ademas, la pata posterior inflamada del animal es sensible a estfmulos nocivos (hiperalgesia) o inocuos (alodinia), en comparacion con la pata posterior contralateral. Los compuestos se pueden evaluar en este modelo con respecto a la actividad anti-hiperalgesica y anti-inflamatoria. Un incremento general del umbral o tiempo de respuesta tras la administracion del farmaco sugiere una eficacia analgesica. Una disminucion general de la hinchazon de la pata tras la administracion del farmaco sugiere una eficacia antiinflamatoria. Es posible que algunos compuestos afecten a la pata inflamada y no afecten a las respuestas de la pata contralateral.

Las realizaciones del ensayo de edema de la pata con carragenano se llevan a cabo con materiales, reactivos y procedimientos basicamente como se describe en Winter, et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Se han desarrollado realizaciones profilacticas y terapeuticas, y se conocen en la tecnica. Los animales se evaluan con respecto a su sensibilidad a estfmulos nocivos (presion puntual en la pata, ensayo plantar) o inocuos (placa fria, filamentos de von Frey). En el siguiente protocolo se usaron ratones.

Animales, compuestos, y dosificacion. Se usaron ratones Swiss Webster macho sanos y jovenes en los que la variacion de peso no supero ± 20% de la media para el estudio. Los animales se dividieron en cuatro grupos de cuarenta, y a cada grupo se le administro mediante sonda oral MGBG (BID, 12 horas de separacion a 30 mg/kg en 5 mL/kg de solucion salina normal), dexametasona como control positivo (QD, 1 mg/kg en 5 mL/kg con un 0,5% de metilcelulosa), o vehfculo de solucion salina (BID, 5 mL/kg). Un cuarto grupo sirvio como control sin exposicion (sin carragenano, sin tratamiento). El tratamiento con MGBG tuvo lugar cada uno de los tres dfas antes de la aplicacion de carragenano, una hora antes de carragenano, y 11 horas tras carragenano. Se desarrolla el edema de la pata inyectando carragenano (Sigma: A-carragenano) de manera subcutanea en la region subplantar de la pata derecha del raton a un volumen de 50 pl de carragenano al 1% (p/v) en solucion salina. La pata contralateral (pata izquierda) recibio el mismo volumen (50 pl) de solucion salina y sirvio como control. Los ratones se anestesiaron mediante el uso de una dosis ligera de ketamina antes de la inyeccion de carragenano.

Edema de la pata. Inmediatamente antes de la administracion subplantar de carragenano y despues de 2, 3, 5 y 24 horas tras la administracion de carragenano, se midio el volumen de la pata del raton mediante el uso de un pletismometro (Ugo Basile). La evaluacion del edema se expreso como el incremento medio de volumen de la pata respecto del control.

Evaluacion de la Latencia de Retirada de la Pata. Antes de la administracion subplantar de carragenano y despues de 0,5, 2, 3, 5, y 24 horas tras carragenano, se determino la latencia de respuesta de retirada colocando los ratones en un medidor de analgesia de placa caliente con una temperatura superficial mantenida a 51 °C. Se mantuvo un periodo umbral de 30 s para evitar cualquier lesion termica en la pata. Inmediatamente despues del ensayo, todas las patas se sumergieron en agua helada antes de volver a la jaula. La latencia de retirada de la pata se calcula como At = retirada de la pata derecha - retirada de la pata izquierda.

Recogida de Suero, Plasma, y Muestras Histologicas. Antes de la primera dosis de farmaco en el dfa 0 y a los niveles maximos de enfermedad (5 y 24 horas tras la exposicion a carragenano para suero, antes de la primera dosis de farmaco en el dfa 0 y al final del estudio), se recogio suero o plasma de ocho ratones por grupo (cada uno) y se almaceno a -70 °C hasta la determinacion del nivel de citocinas o la determinacion del nivel de farmaco MGBG. Para la recogida de suero, se recogen muestras de sangre completa en un tubo separador de suero, se procesan mediante centrifugacion y se congelan a -70 °C. Para la determinacion del nivel de farmaco, se recogen muestras de sangre completa en un tubo Microtainer de heparina litio, se procesan hasta plasma mediante centrifugacion y el plasma se congela a -70 °C. Ademas, se recogen las patas y se conservan en un 10% de formalina para la histologfa.

Protocolo alternativo. En una realizacion alternativa de este ensayo, se administro MGBG PO, BID a 3, 10, y 30 mg/kg (con dexametasona como control positivo, solucion salina como negativo, y un grupo sin exposicion a tratamiento/carragenano, n = 16 en cada uno).

Resultados. Los resultados se proporcionan en las Figuras 1 y 2. Se observo una reduccion estad^sticamente significativa del volumen de la pata en los ratones tratados con MGBG. Se observo una reduccion estadfsticamente significativa del edema de la pata a todas las dosis en varios puntos temporales. Se observaron incrementos estadfsticamente significativos de la latencia de retirada de la pata a todas las dosis para al menos un punto temporal.

ARTRITIS MURINA INDUCIDA POR COLAGENO IN VIVO

Modelos de Artritis Inducida por Colageno de Artritis y Artritis Reumatoide

El modelo de artritis inducida por colageno (AIC) se considera un modelo adecuado para estudiar los farmacos potenciales activos en la artritis humana, debido a las muchas similitudes inmunologicas y patologicas con la artritis reumatoide (AR) humana, la implicacion de una histocompatibilidad principal localizada, la activacion completa de linfocitos T auxiliares limitada a la clase II, y la similitud de las lesiones histologicas. Vease, p.ej., Rosloneic Ef et al., "Collagen-Induced Arthritis", Current Protocols in Immunology, unidad 15.5 (1993). Vease tambien el modelo que usa un anticuerpo monoclonal hacia las integrinas CD18 y VLA-4 descrito en Issekutz, A.C. et al., Immunology (1996) 88:569. Las caractensticas de este modelo de AIC que son similares a las halladas en los pacientes de AR incluyen, sin limitacion: la erosion del cartflago y del hueso en los margenes de la articulacion (como se puede observar en las radiograffas), la sinovitis proliferativa, la implicacion simetrica de las articulaciones perifericas de tamano pequeno y medio en el esqueleto de las extremidades, pero no en el esqueleto de la cabeza y el tronco. Se uso el procedimiento siguiente para estudiar la eficacia de MGBG en el tratamiento de las enfermedades artnticas.

Animales y dosificacion. Se pueden usar ratones DBA/1 macho endogamicos (DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories), de al menos 7 semanas de edad, en el siguiente modelo de artritis inducida por colageno. Se asignan veinte animales por compuesto o vetuculo a los grupos de artritis y de solucion salina, 4 al grupo de control. Para inducir un estado aiintico, los ratones se anestesian con isoflurano y se les administran 1501 pl de colageno II bovino en inyecciones de adyuvante completo de Freund (dfa 0 y dfa 21). Los ratones se aleatorizan por peso corporal en grupos de tratamiento en el dfa de estudio 7. El tratamiento consiste en 25 mg/kg de MGBG, 0,2 mg/kg de dexametasona como control positivo, o solucion salina como control de vehfculo, todos administrados mediante sonda oral comenzando en el dfa de estudio 0 y continuando a diario (PO, BID dos veces al dfa/12 horas de separacion). Se pueden usar veinte ratones por grupo, en los que se recoge el suero de 15 animales, y el plasma de cinco. Otros cuatro animales sirven como grupo de control normal (sin tratar, no artnticos). La parte del estudio con animales vivos puede continuar durante 35 dfas.

Compuestos. La disolucion de MGBG se puede producir a partir de la sal de dihidrocloruro hidratada; se podnan usar otras sales, y en cualquier caso se debena implementar un factor de correccion sal/hidrato. La MGBG solida se puede almacenar a temperatura ambiente, pero las formulaciones de las dosis se debenan producir de manera reciente para cada administracion. La dexametasona esta disponible comercialmente.

Datos. Generalmente el inicio de la artritis ocurre en los dfas 21-35. Durante este tiempo se adjudicaron puntuaciones clmicas de edema e hinchazon de la pata para cada una de las patas (delantera derecha, delantera izquierda, trasera derecha, trasera izquierda). Se extrae plasma en los dfas 0, 14, y 25 para estudiar la farmacocinetica, y se extrae sangre en los dfas 0 y 28 para el analisis de la enfermedad. El edema se mide en los dfas 18-20, 22-27, y 29-34. La inflamacion se evalua mediante la infiltracion de celulas inflamatorias y el edema. Tras el sacrificio, se extrae la sangre terminal, se hepariniza, y se congela a -70 °C hasta el analisis de citocinas tales como osteopontina, TNF-alfa, IL-1, CRP, MCP1, MIP-1beta, RANTES, IFN-gamma, TGF-beta, IP-10, IL-17, y MMP9. Se recogen las patas y las rodillas anteriores y posteriores, y despues de 1-2 dfas en fijador y despues 4-5 dfas en descalcificador, se procesan, se incrustan, se cortan y se tinen con azul de toluidina para el analisis histologico. Se cuantifica la reabsorcion osea mediante la presencia de osteoclastos, los defectos o la perdida de hueso trabecular medular o cortical. El dano del cartflago se evalua examinando la gravedad y extension de la perdida de condrocitos y alteracion del colageno. Se evalua la formacion de tejido de pano sinovial y la gravedad y extension de otros indicios de destruccion de la arquitectura de la articulacion.

Analisis Estadfstico. Se analizan los datos clmicos para las puntuaciones de la pata (medias por animal) determinando el area bajo la curva de dosificacion (ABC) para los dfas 1-15. Para el calculo del ABC, las puntuaciones medias diarias para cada raton se introducen en Microsoft Excel y se calcula el area entre los dfas de tratamiento tras el inicio de la enfermedad hasta el dfa final. Se determinan las medias para cada grupo y se calcula el % de inhibicion respecto de los controles de artritis comparando los valores para los animales tratados y los normales. En las puntuaciones de la pata y los parametros histologicos (media±EE) para cada grupo se analizan las diferencias mediante el uso de una prueba t de Student con la significacion ajustada a p<0,05. La inhibicion en porcentaje de los parametros histologicos y el ABC se calcula como [(control de enfermedad medio - normal medio)-(tratado medio - normal medio)]/[[(control de enfermedad medio - normal medio) ■ (tratado medio - normal medio)] ■ 100.

Expectativas. Se espera que MGBG, asf como otros analogos de poliaminas e inhibidores de la biosmtesis de poliaminas y compuestos descritos en la presente memoria, sean eficaces en este modelo tal como se muestra mediante la prevencion, la reduccion, o el retraso del inicio de los smtomas artnticos como se discutio anteriormente, la inflamacion reducida y medidas relacionadas como se discutio anteriormente, las medidas reducidas de dolor, y otras secuelas relacionadas. Los protocolos anteriores se pueden variar segun los metodos conocidos en la tecnica. MODELOS IN VIVO ADICIONALES DE LA EFICACIA TERAPEUTICA

Los siguientes modelos, presentados a modo de ejemplo, se pueden usar para evaluar los compuestos descritos en la presente memoria con respecto a la eficacia en el tratamiento de varias enfermedades e indicaciones. Un experto en la tecnica tiene la capacidad de modificar estos modelos para ajustarlos a las necesidades del estudio. Ademas, los expertos en la tecnica estaran familiarizados con otros modelos de enfermedades que se pueden emplear. Se espera que MGBG, asf como otros analogos de poliaminas e inhibidores de la biosmtesis de poliaminas y compuestos descritos en la presente memoria, sean eficaces en estos modelos.

Modelos de Neuropatfa y Dolor Neuropatico

Modelo de Bennett de Dolor Neuropatico:

Se produce una mononeuropatfa periferica en ratas adultas colocando ligaduras ligeramente constrictivas alrededor del nervio ciatico comun. El comportamiento postoperatorio de estas ratas indica que se produjo hiperalgesia, alodinia y, posiblemente, dolor espontaneo (o disestesia). Las respuestas hiperalgesicas hacia calor radiante nocivo fueron evidentes generalmente en el segundo dfa postoperatorio, y duraron mas de 2 meses. Tambien existieron respuestas hiperalgesicas hacia el dolor quimiogenico. La presencia de alodinia se puede deducir de las respuestas nocifensivas provocadas al estar en un suelo metalico enfriado inocuo o por una estimulacion mecanica inocua (p.ej., con filamentos de von Frey), y por la persistencia de las ratas en el mantenimiento de la pata posterior en una posicion retrafda. Se sugiere la presencia de dolor espontaneo por una inhibicion del apetito y por la existencia frecuente de respuestas nocifensivas aparentemente espontaneas. La pata posterior afectada en general esta anormalmente caliente o fna en alrededor de un tercio de las ratas. Alrededor de la mitad de las ratas desarrollan garras excesivamente desarrolladas en el lado afectado. En los modelos de eficacia de los compuestos, el compuesto de ensayo se administra en general antes de la estimulacion, y el vehmulo sirve como control. Los experimentos con este modelo animal pueden mejorar la comprension de los mecanismos neuronales de los trastornos de dolor neuropatico en seres humanos. Bennett GJ, Xie YK, 1988 "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man", Pain, abril; 33(1):87-107 (PMID: 2837713).

Modelo de Chung de Dolor Neuropatico

Desde su introduccion en 1992, el modelo de ligadura del nervio raqrndeo (LNR) de dolor neuropatico se ha usado de manera generalizada para diversos trabajos de investigacion sobre los mecanismos del dolor neuropatico, asf como en ensayos de cribado para el desarrollo de nuevos farmacos analgesicos. Este modelo se desarrollo ligando firmemente uno (L5) o dos (L5 y L6) nervios raqmdeos segmentarios en ratas. La operacion da como resultado signos conductuales duraderos de alodinia mecanica, hiperalgesia termica, alodinia por fno, y dolor en curso. Con el uso generalizado se han producido muchas variaciones diferentes del modelo de LNR, intencionadamente o involuntariamente, por parte de diferentes investigadores. Aunque los factores que provocan estas variaciones por sf mismos son temas interesantes e importantes a estudiar, los mecanismos de dolor implicados en estas variaciones probablemente son diferentes del modelo original. El metodo para producir el modelo de ligadura del nervio raqrndeo que inducira mmimamente factores potenciales que pueden contribuir a estas variaciones se describe con detalle en Chung JM, Kim HK, y Chung K, "Segmental spinal nerve ligation model of neuropathic pain", Methods Mol Med.;

2004 99:35-45 (PMID: 15131327).

Modelo de Chung en NHP

En un modelo de neuropatfa dolorosa en primate (Macaca fascicularis), se induce un estado neuropatico mediante una ligadura firme del nervio raqrndeo de L7, justo en posicion distal al ganglio de la rafz dorsal de L7. El ensayo sensorial se puede realizar en la superficie ventral de la pata, una region que incluye el dermatoma de L7. En 1 semana desde la cirugfa, los primates desarrollan en general una sensibilidad notable a la estimulacion mecanica (p.ej., con filamentos de von Frey), lo que indica la presencia de alodinia mecanica. A veces tambien se observa una sensibilidad incrementada a la estimulacion mecanica en el lado contralateral. El umbral de retirada para un estfmulo termico disminuye, lo que indica la presencia de hiperalgesia termica. La presentacion de diversos estfmulos por fno, tales como banos de acetona y agua fna, indica que tambien se desarrolla una alodinia por fno. Los fenomenos conductuales observados son similares a los observados en seres humanos diagnosticados de dolor neuropatico periferico. Asf, el modelo es util para estudiar varios parametros relevantes para la neuropatfa humana y los trastornos de dolor neuropatico, y para determinar la eficacia de los candidatos farmacologicos como tratamientos para los trastornos relacionados. Vease, p.ej., Carlton SM et al., "Behavioral manifestations of an experimental model for peripheral neuropathy produced by spinal nerve ligation in the primate", Pain, feb. de 1994;56(2):155-66 (PMID: 8008406).

Evaluacion de la Alodinia Tactil con Filamentos de Von Frey

La siguiente tecnica cuantitativa de valoracion de la alodinia se puede modificar para medir la alodinia tactil en cualquiera de los diversos modelos animales de dolor neuropatico. El siguiente resumen se proporciona a modo de ejemplo, y se refiere a un modelo de neuropatfa quirurgica en ratas en el que se provocan comportamientos nocifensivos mediante un toque ligero en la pata. Mediante el empleo de filamentos de von Frey de 0,41 a 15,1 g, se puede caracterizar primero la respuesta en porcentaje a cada intensidad de estimulo. En general se observa una relacion logantmica-lineal regular. Ademas o alternativamente, se puede emplear un paradigma que usa una oscilacion de los estfmulos alrededor del umbral de respuesta, que permite medidas mas rapidas y eficaces. El coeficiente de correlacion entre los dos metodos generalmente es elevado. En las ratas neuropaticas, se halla una buena reproducibilidad intra- e inter-observador para el paradigma con valores superiores-inferiores; se puede observar cierta variabilidad en las ratas normales, atribuible a los ensayos extensos. El hecho de que los umbrales en un grupo considerable de ratas neuropaticas muestren una variabilidad insignificante a lo largo de 20 dfas, y despues de 50 dfas un 61% todavfa cumpla criterios estrictos de neuropatfa (mediante el uso del analisis de supervivencia), indica que la medida de los umbrales mediante el uso del paradigma con valores superioresinferiores, en combinacion con el modelo de dolor neuropatico, representa una herramienta potente para el analisis de los efectos de las manipulaciones del estado de dolor neuropatico. Vease, p.ej., Chaplan SR et al., "Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw", J Neurosci Methods, julio de 1994;53(1):55-63 (PMID: 7990513).

Metodo de Hargreaves de Valoracion de la Nocicepcion Termica

De manera alternativa, se ha descrito un metodo para medir la hiperalgesia cutanea hacia la estimulacion termica en animales sin limitacion del movimiento. El paradigma de ensayo usa una deteccion automatizada del criterio de valoracion conductual; los ensayos repetidos no contribuyen al desarrollo de la hiperalgesia observada. La inflamacion inducida por carragenano da como resultado latencias de retirada de la pata significativamente mas cortas en comparacion con las patas tratadas con solucion salina, y estos cambios de latencia correspondieron a un umbral nociceptivo termico disminuido. Este metodo termico sensible detecta la hiperalgesia relacionada con la dosis y su bloqueo mediante los compuestos de ensayo, y permite la medida de otros parametros conductuales ademas del umbral nociceptivo. Vease, p.ej., Hargreaves K, et al., "A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia", Pain, enero de 1988;32(1):77-88 (PMID: 3340425).

Modelos de Demencia por HIV

Modelos de Demencia por HIV en Macacos

El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), el virus que provoca el smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), tambien manifiesta complicaciones neurologicas. La demencia asociada al HIV (HAD) es la forma mas grave de los trastornos neurocognitivos inducidos por el HIV. La encefalitis por HIV (HIVE), la correlacion patologica de HAD, se caracteriza por la formacion de celulas gigantes multinucleadas y nodulos microgliales, astrocitosis, y dano y perdida neuronal. La evaluacion patologica de la progresion de la enfermedad HAD en los seres humanos no es posible, y los unicos datos recogidos son de individuos que han sucumbido al trastorno, una instantanea de la enfermedad en etapa terminal, en el mejor de los casos. Por lo tanto, se han desarrollado los modelos animales pertinentes para paliar esta falta de conocimiento en el campo de la neurovirologfa y la neuroinflamacion. En general, los modelos animales usados de manera mas generalizada son los sistemas del virus de la inmunodeficiencia simia (SIV) y el modelo en macacos de virus quimerico de la inmunodeficiencia simia/humana (SHIV). Aunque ambos sistemas de modelos SIV y SHIV son capaces de potenciar la neuroinvasion y la neuropatologfa concurrente de forma similar a las observadas en los smdromes humanos, las diferencias innatas entre las dos en la patogenesis y la progresion de las enfermedades los convierten en dos sistemas diferentes, pero eficaces, para el estudio de la neuropatologfa asociada al HIV. Para una comparacion exhaustiva de estos dos modelos, vease Williams R et al., "Nonhuman primate models of NeuroAIDS", J Neurovirol. agosto de 2008;14(4):292-300 (PMID: 18780230). Se proporciona un modelo de SIV ejemplar a continuacion.

Modelo de Virus de la Inmunodeficiencia Simia (SIV)

La neuropatogenesis de la demencia asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) ha seguido siendo imprecisa, a pesar de la identificacion del HIV como agente causal. Aunque se han identificado varios factores contribuyentes, todavfa no se conoce la serie de sucesos que culminan en los deterioros motores y cognitivos tras la infeccion por HIV del sistema nervioso central (SNC). Los monos rhesus infectados con el virus de la inmunodeficiencia simia (SIV) manifiestan una inmunodepresion y enfermedad del SNC que es patologicamente [L. R. Sharer et al. (1991) J. Med. Primatol. 20, 211-217] y conductualmente [E. A. Murray et al. (1992) Science 255, 1246-1249] similar a la de los seres humanos. El modelo de SIV de demencia asociada al HIV (HAD, demencia por HIV, demencia del SIDA, complejo SIDA-demencia, ADC, neuroSIDA, neurodegeneracion asociada al HIV, HAND) se reconoce de manera generalizada como un modelo sumamente relevante en el que investigar la neuropatogenesis. Con una mejor comprension de la neuropatogenesis se tiene la oportunidad de interrumpir la progresion y disenar mejores tratamientos para HAD. Esto se hace cada vez mas importante, a medida que los pacientes viven mas tiempo, pero todav^a albergan celulas infectadas por HIV en el SNC. El uso del modelo de SIV ha permitido la identificacion de marcadores neuroqmmicos de la neuropatogenesis importantes no solamente para HAD, sino tambien para otras enfermedades neurologicas inflamatorias.

El modelo de SIV ofrece una oportunidad ideal para investigar la neuropatogenesis de HAD. SIV es geneticamente, antigenicamente, y morfologicamente similar al HIV. En el SNC, SIV infecta predominantemente MG/MP, mientras no infecta de manera productiva las neuronas. Los monos rhesus (Macaca mulatta) inoculados con SIV muestran caractensticas neuropatologicas similares a las observadas con HAD, concretamente, celulas gigantes multinucleadas que contienen SIV, lesiones de la materia blanca, y astrocitosis, aunque hay algunas diferencias patologicas. El patron de la progresion de la enfermedad en monos se parece al de los seres humanos, con una explosion inicial de replicacion viral, seguido de un periodo de latencia antes del desarrollo de inmunodepresion, infecciones oportunistas, y muerte. La evolucion a lo largo del tiempo de la progresion de la enfermedad es mas rapida que la observada en seres humanos, por lo que se acelera el analisis experimental. La ventaja principal del modelo de SIV para el estudio de HAD es la oportunidad de investigar los cambios neuroqmmicos y neuropatologicos con relacion al inicio del deterioro conductual en un primate no humano con un repertorio conductual cercano a los seres humanos. Tales investigaciones se llevan a cabo sacrificando a los animales en diversos puntos durante la progresion de la enfermedad, especialmente en las etapas tempranas. Una ventaja adicional del modelo de SIV es la eliminacion del factor de confusion por el tratamiento de los individuos infectados por HIV en la etapa terminal. Brevemente, el modelo de SIV se presta a indagar en la secuencia temporal, y finalmente causal, de los cambios en el SNC inducidos por la infeccion para determinar la neuropatogenesis de HAD. Las correlaciones neuropatologicas de los deterioros descubiertos por este modelo tienen utilidad para HAD y para otras enfermedades neurologicas. Vease, p.ej., Rausch DM et al., "The SIV-infected rhesus monkey model for HIV-associated dementia and implications for neurological diseases", J Leukoc Biol. abril de 1999;65(4):466-74 (PMID: 10204575).

Medida de la Demencia por HIV y Encefalopatfa por HIV en Modelos de SIV

El investigador experto puede elegir una serie de tareas para estudiar la encefalopatfa y la demencia en el modelo de SIV. Las tareas se pueden seleccionar, por ejemplo, por su amplitud en la captacion de deterioros neuropsicologicos, que incluyen los descritos en los seres humanos infectados por HIV, y por su capacidad de seleccionar como objetivo sustratos neuronales bien caracterizados en experimentos de lesiones en primates e implicados en HAD.

Demencia por HIV

Por ejemplo, en Rausch et al., anteriormente mencionado, las tareas evaluaron la funcion cognitiva y motora, e incluyeron: (1) emparejamiento retardado a un modelo con estfmulos nuevos en cada ensayo para poner a prueba la memoria de reconocimiento visual; (2) emparejamiento retardado a un modelo con dos estfmulos usados repetidamente para poner a prueba la memoria reciente, (3) un aprendizaje de discriminacion visual y una tarea de retencion para poner a prueba la asociacion estfmulo-respuesta, y (4) una tarea de aprendizaje espacial, que midio la memoria a largo plazo para posiciones espaciales. La tarea motora evaluo la capacidad de cada mono de recuperar alimentos de una mesa rotatoria (por medio de la velocidad de la plataforma giratoria a la que los animales recuperaron con exito el alimento en un 50% de los ensayos).

En un paradigma, se entrena a una cohorte de animales en la serie de tareas, se les inocula SIV (opcionalmente una o mas cepas aisladas o clonadas molecularmente seleccionadas por propiedades tales como la neurovirulencia), y despues se evaluan en las tareas para detectar los cambios en el comportamiento a lo largo de un periodo definido. De manera alternativa, a una cohorte diferente de animales primero se les inocula y despues se entrenan, y se evalua su capacidad de aprender las tareas. Mediante la variacion del momento de la inoculacion de SIV respecto de las pruebas neuroconductuales se distingue entre la adquisicion y la retencion de las tareas. Los animales infectados se pueden considerar afectados, por ejemplo, cuando sus puntuaciones fueron mayores de dos desviaciones estandar de la puntuacion media de los animales de control sin infectar, en los que se realizo una inoculacion simulada. Mientras los animales estan vivos, se puede analizar periodicamente su estado clmico, sangre, y LCR para determinar la progresion de la enfermedad, el estado inmunitario, y la carga viral. Se puede llevar a cabo la neuroqmmica y la neuropatologfa tras la muerte. El intervalo, grado, y variabilidad de los deterioros cognitivos y motores se parecen a los hallazgos en los seres humanos infectados por HIV.

Encefalopatfa por HIV

Un modelo alternativo de encefalopatfa por HIV permite una investigacion mas centrada en la patologfa de la infeccion por HIV en el cerebro. Tras la inoculacion de SIV y el desarrollo de una encefalitis moderada a grave, se puede medir la carga viral en el lfquido cefalorraqmdeo (LCR) examinada longitudinalmente hasta el inicio del SIDA y en el tejido cerebral en la necropsia para examinar la relacion de la replicacion viral sistemica y en el sistema nervioso central (SNC) con el desarrollo de encefalitis. Los niveles elevados persistentes de ARN viral en LCR tras la fase aguda de la infeccion se correlacionan con el desarrollo de encefalitis, y el nivel tanto del ARN viral como de antfgeno en el cerebro se correlaciona con la gravedad de las lesiones del SNC. En contraste, los niveles plasmaticos de ARN viral no se correlacionan con el desarrollo o la gravedad de la encefalitis. Asf, las medidas de carga viral en LCR en la fase post-aguda de la infeccion por SIV sirven como marcador de la encefalitis, y la replicacion viral en el SNC, una manera eficaz de medir la eficacia de los compuestos de ensayo en la prevencion o atenuacion de la encefalitis por HIV y los trastornos relacionados. Vease, p.ej., Zink MC et al., "High viral load in the cerebrospinal fluid and brain correlates with severity of simian immunodeficiency virus encephalitis": J Virol. dic. de 1999;73(12):10480-8 (PMID: 10559366).

Ademas, tambien se pueden usar marcadores metabolicos tales como NAA/Cr para cuantificar la gravedad de la enfermedad en modelos de encefalitis por SIV/en macacos. Los estudios de espectroscopfa MR (MRS) in vivo han mostrado reducciones en los niveles de NAA/Cr en pacientes humanos con deficits neurocognitivos graves debido a un complejo SIDA-demencia (ADC), tambien conocido como neuroSIDA. Se llevo a cabo MRS de proton de campo alto con los metabolitos extrafdos de muestras de tejido de la corteza frontal de 29 macacos rhesus (6 sanos, 23 moribundos con SIDA). Se completo la determinacion neuropatologica de la gravedad de la encefalitis para cada animal, y se descubrio que se correlacionaba con los niveles de NAA/Cr. Las disminuciones de Glu/Cr y GABA/Cr pueden indicar que estan afectadas tanto las neuronas excitadoras como las inhibidoras. Se observaron correlaciones sumamente significativas entre NAA/Cr, Glu/Cr, y GABA/Cr. Estos metabolitos neuronales tambien disminuyeron en ausencia de la encefalitis por SIV clasica (SIVE). Estos estudios indican que los marcadores metabolicos pueden servir como indicadores de la progresion de la enfermedad, y la eficacia del tratamiento en la prevencion o el retraso del desarrollo de NeuroSIDA. Vease Lentz MR et al., "Metabolic markers of neuronal injury correlate with SIV CNS disease severity and inoculum in the macaque model of neuroAIDS", Magn Reson Med. marzo de 2008;59(3):475-84 (PMID: 18306400).

Modelo de FIV de Demencia por HIV

El virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) es un lentivirus neurotropico que produce un estado prolongado de inmunodeficiencia y encefalopatfa en el gato. Las pruebas recientes han mostrado varias similitudes con la progresion natural de los efectos degenerativos asociados a la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-1) sobre el sistema nervioso central y periferico. De forma similar al HIV-1, la neurovirulencia de la encefalopatfa inducida por FIV es dependiente de la cepa, da como resultado una inmunodeficiencia progresiva y una carga viral temprana creciente perifericamente, pero no en el cerebro, afecta preferentemente al sistema nervioso en desarrollo, produce un deterioro conductual y neurofisiologico cuantificable que no esta asociado directamente a la infectividad neuronal, e induce la lesion y perdida neuronal in vivo e in vitro. FIV tiene el beneficio anadido de no ser transmisible a los investigadores humanos. Por estas razones, el modelo de FIV es util como plataforma para estudiar la eficacia de los compuestos en el tratamiento de la demencia por HIV y los trastornos relacionados. Vease, p.ej., Podell M et al., "The feline model of neuroAIDS: understanding the progression towards AIDS dementia", J Psychopharmacol. 2000;14(3):205-13 (PMID: 11106298).

Modelos Inflamatorios y Autoinmunitarios

Dermatitis de Contacto y Trastornos Relacionados

La hipersensibilidad de contacto es un ensayo in vivo de hipersensibilidad simple de tipo retardado de la funcion inmunitaria mediada por celulas, que se puede usar para estudiar la eficacia terapeutica potencial en varios trastornos que tienen un componente inflamatorio y/o autoinmunitario. Tales enfermedades incluyen la dermatitis de contacto, dermatitis atopica, psoriasis, dermatitis alergica, e irritacion dermica. Los compuestos se pueden aplicar de manera topica, opcionalmente en una formulacion topica, o se pueden administrar mediante una via no topica (p.ej., oral, IV, etc.).

Modelo Murino

En un procedimiento, la exposicion cutanea a haptenos exogenos da lugar a una reaccion de hipersensibilidad de tipo retardado que se mide y se cuantifica. La sensibilidad de contacto implica una fase inicial de sensibilizacion seguida de una fase de provocacion. La fase de provocacion se da cuando los linfocitos T encuentran un antfgeno con el que tuvieron un contacto previo. Se produce un hinchamiento e inflamacion, lo que hace que este sea un modelo excelente de dermatitis de contacto alergica humana. Los modelos murinos en general tambien tienen el beneficio adicional de ser economicos. Se describe con detalle un procedimiento adecuado en Gaspari AA y Katz SI, "Contact Hypersensitivity", Current Protocols in Immunology, unidad 4.2, John Wiley & Sons, Inc. (1994). Vease tambien Grabbe S y Schwarz T. "Immunoregulatory mechanisms involved in elicitation of allergic contact hypersensitivity", Immun. Today 19 (1): 37-44 (1998).

Modelo Porcino

La eleccion del animal puede ser importante en estudios dermatologicos destinados a predecir la respuesta en seres humanos. Por esta razon, se prefieren los cerdos, y en particular los minicerdos, debido a las similitudes entre la piel humana y la porcina (en particular la densidad folicular). Vease, por ejemplo, un modelo ejemplar en Bilski AJ y Thomson DS, "Allergic contact dermatitis in the domestic pig. A new model for evaluating the topical anti inflammatory activity of drugs and their formulations", Br J Dermatol, julio de 1984;111 supl. 27:143 (PMID: 6743545).

Modelo de Conejillo de Indias sin Pelo

Las reacciones de contacto alergicas e irritantes tambien se han evaluado en el recientemente identificado conejillo de Indias sin pelo, Crl:IAF(HA)BR, un mutante de la cepa Hartley. La dermatitis de contacto irritante se puede inducir mediante aceite de croton, 2,4-dinitroclorobenceno (DNCB), o antralina. Los conejillos de Indias con y sin pelo desarrollan reacciones similares hacia estos productos qmmicos. Tambien se puede inducir una sensibilizacion de contacto fotoalergica con tetraclorosalicilanilida (TCSA), o con ciclofosfamida antes de la sensibilizacion con tribromosalicilanilida (TBS). Los cambios cutaneos se observan macro- y microscopicamente segun metodos conocidos en la tecnica. As^ los conejillos de Indias se pueden usar como modelos animales para la evaluacion de compuestos de ensayo en el tratamiento de reacciones de contacto inmunologicas y no inmunologicas y trastornos relacionados. Vease, p.ej., Miyauchi H y Horio T, "A new animal model for contact dermatitis: the hairless guinea pig", J Dermatol. marzo de 1992; 19(3):140-5(PMID: 1640019).

La irritacion dermica simple tambien se puede estudiar en conejillos de Indias sin pelo. En un modelo ejemplar, se administran los compuestos de ensayo en una o mas formulaciones topicas durante una exposicion diaria de 30 min durante 4 dfas. La puntuacion se lleva a cabo diariamente; se miden los valores de evaporimetna (perdida de agua epidermica total (TEWL)), hidratacion y colorimetna en el momento inicial (dfa 0), a la mitad y al final del tratamiento. Los compuestos de ensayo se aplican dos veces al dfa. Vease, p.ej., Andersen F et al., "The hairless guinea-pig as a model for treatment of cumulative irritation in humans", Skin Res Technol. feb. de 2006;12(1):60-7 (PMID: 16420540).

Modelo de Psoriasis en Quimera Murina

Ademas, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden ensayar en modelos animales de enfermedades similares a la psoriasis. La investigacion de la causa y los mecanismos patofisiologicos que subyacen en la expresion de las lesiones cutaneas psoriasicas se ha visto dificultado por la carencia de un modelo animal adecuado para esta frecuente y enigmatica enfermedad cutanea. Un modelo adecuado es la quimera de raton SCID/piel humana preparada como se describe en Nickoloff BJ et al., "Severe combined immunodeficiency mouse and human psoriatic skin chimeras. Validation of a new animal model", Am J Pathol., marzo de 1995;146(3): 580-8 (PMID: 7887440). Los metodos descritos en ese documento caracterizan la piel normal, la piel pre-psoriasica, y muestras de piel con placas psoriasicas trasplantadas a ratones con inmunodeficiencia combinada grave. Se trasplantan muestras de queratomo de piel normal, prepsoriasica, o de placas psoriasicas a ratones con inmunodeficiencia combinada grave de manera fiable con tasas elevadas de supervivencia del injerto (> 85%), y con cambios reproducibles observados sistematicamente a lo largo de periodos prolongados de injerto. Tras el trasplante, mediante determinacion clmica y microscopfa optica rutinaria, la piel normal sigue siendo basicamente normal, mientras la piel pre-psoriasica se hace mas gruesa, y la piel con placas psoriasicas conserva su caractenstica elevacion en placas y escamas. Mediante el uso de un panel de anticuerpos y analisis inmunohistoqmmico, el fenotipo global de los tipos de celulas humanas (que incluyen inmunocitos) que persistieron en la piel trasplantada fue notablemente similar al inmunofenotipo de las muestras de piel pretrasplantadas. Ademas, se pueden identificar zonas de interfase claramente reconocidas entre la piel humana y murina en los compartimentos epidermicos y dermicos mediante microscopfa rutinaria e inmunotincion, con areas focales de quimerismo. Las muchas similitudes entre las muestras humanas pre- y post-trasplantadas de piel normal y psoriasica que se injertan en ratones con inmunodeficiencia combinada grave hacen que este modelo animal sea adecuado para el uso en la evaluacion de compuestos de ensayo con respecto a la eficacia en el tratamiento de la psoriasis y los trastornos relacionados.

Modelo de Psoriasis Murina SCID/SCID

De manera alternativa, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden ensayar en el modelo de raton SCID/SCID descrito en Schon MP et al., "Murine psoriasis-like disorder induced by naive CD4+ T cells", Nat Med., feb. de 1997;3(2):183-8 (PMID: 9018237). En este modelo, la reconstitucion de los ratones SCID/SCID con linfocitos T CD4+ sin exposicion previa de diferente histocompatibilidad menor da como resultado alteraciones cutaneas que se parecen sorprendentemente a la psoriasis humana clmicamente, histopatologicamente y en la expresion de citocinas.

Asma

Los compuestos se pueden evaluar adicionalmente con respecto a la eficacia en el tratamiento del asma y los trastornos pulmonares relacionados. En un modelo murino de asma, se sensibilizan ratones de control de tipo natural [C57BL/6J, (+/+)] y con inactivacion genica de ICAM-1 (molecula de adhesion intercelular 1) [C57BL/6J-ICAM-1, (-/-)] hacia ovoalbumina (OVA), y se exponen a OVA administrada mediante aerosol (OVA-OVA) para inducir un fenotipo coherente con una respuesta asmatica. Se puede medir la sensibilidad bronquial a metacolina y el recuento del numero de celulas y las medidas del contenido de eosinofilos y los niveles de citocinas en el lfquido de lavado broncoalveolar (LLBA). Ademas, se puede medir in vivo o ex vivo la proliferacion de linfocitos en respuesta a antfgenos, la migracion de eosinofilos a las vfas respiratorias, y el desarrollo de hiperreactividad de las vfas respiratorias (AHR) en ratones sensibilizados y expuestos a alergenos, segun los metodos conocidos en la tecnica. Vease Wolyniec W W et al., "Reduction of antigen-induced airway hyperreactivity and eosinophilia in ICAM-1-deficient mice", Am J Respir Cell Mol Biol., junio de 1998;18(6):777-85 (PMID: 9618382).

Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Enfermedad de Crohn, y Colitis Ulcerosa

Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden evaluar tambien con respecto a la actividad en modelos animales de enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa. El protocolo descrito por Scheiffele F, Fuss IJ, "Induction of TNBS colitis in mice", Curr Protoc Immunol, agosto de 2002; Capftulo 15:Unidad 15.19 (PMID: 18432874), es uno de varios que se han usado para estudiar la inmunopatogenesis de estas enfermedades. El modelo emplea el uso de ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfonico (TNBS), que induce una inflamacion colonica grave cuando se administra de manera intrarrectal en ratones SJL/J. La colitis que resulta de este procedimiento presenta hallazgos clmicos e histopatologicos que se parecen a los observados en la enfermedad de Crohn. Scheifflele y Fuss tambien discuten los parametros cnticos necesarios para la induccion con exito de colitis por TNBS, los metodos para la monitorizacion y graduacion de los niveles de la enfermedad, y proporcionan un protocolo de apoyo para aislar celulas mononucleares de la lamina propia de los colones de raton. Vease tambien Morris GP et al., "Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon", Gastroenterology, marzo de 1989;96(3):795-803 (PMID: 2914642), que describe el modelo original en ratas de la inflamacion colonica cronica mediante la instilacion intraluminal de una disolucion que contiene un "fragmentador de barreras" (p.ej., 0,25 ml de etanol al 50%) y un hapteno (p.ej., TNBS, 5-30 mg). A una dosis de 30 mg, la ulceracion inducida mediante ácido trinitrobencenosulfonico/etanol y el engrosamiento notable de la pared intestinal persistieron durante al menos 8 semanas. Histologicamente, la respuesta inflamatoria incluyo la infiltracion mucosa y submucosa de leucocitos polimorfonucleares, macrofagos, linfocitos, mastocitos del tejido conectivo, y fibroblastos. Granulomas (3 sem. tras la induccion de la inflamacion), celulas gigantes de tipo Langhan, ulceracion segmentaria e inflamacion. Las caractensticas y la duracion relativamente larga de la inflamacion y la ulceracion inducidas en estos modelos proporcionan la oportunidad de estudiar la patofisiologfa de la enfermedad inflamatoria colonica de una manera controlada espedficamente, y de evaluar nuevos tratamientos potencialmente aplicables a la enfermedad inflamatoria intestinal en seres humanos.

FORMULACIONES FARMACEUTICAS ORALES EJEMPLARES

Los siguientes son ejemplos de composiciones que se pueden usar para administrar de manera oral los compuestos descritos en la presente memoria en forma de una capsula.

Una forma solida de un compuesto de Fórmula VI se puede hacer pasar a traves de uno o mas tamices de cribado para producir un tamano de partfcula coherente. Los excipientes tambien se pueden hacer pasar a traves de un tamiz. Los pesos adecuados de los compuestos, suficientes para conseguir la dosis objetivo por capsula, se pueden medir y anadir a un recipiente o aparato de mezcla, y despues se mezclan hasta que se alcanza la uniformidad. La uniformidad de la mezcla se puede comprobar, por ejemplo, tomando muestras en 3 puntos del recipiente (parte superior, media, e inferior) y ensayando en cada muestra la concentracion. Un resultado de ensayo del 95-105% del objetivo, con una RSD del 5%, se considerana ideal; opcionalmente, se puede permitir un tiempo de mezcla adicional para conseguir una mezcla uniforme. Tras unos resultados aceptables de uniformidad de la mezcla, se puede separar una alfcuota medida de esta formulacion de reserva para fabricar las dosis inferiores. Se puede hacer pasar estearato magnesico a traves de un tamiz, recogerlo, pesarlo, anadirlo a la mezcladora como lubricante, y mezclarlo hasta que se disperse. La mezcla final se pesa y se compone. Las capsulas se pueden abrir, y los materiales mezclados se introducen en el cuerpo de las capsulas mediante el uso de una espatula. Las capsulas colocadas en bandejas se pueden compactar para asentar la mezcla en cada capsula para asegurar un peso de relleno objetivo uniforme, despues se sellan combinando el cuerpo relleno con las tapas.

EJEMPLO DE COMPOSICION 1

Capsula de 300 mg: El peso del relleno total de la capsula es 500 mg, sin incluir el peso de la capsula. La dosis del compuesto objetivo es 300 mg por capsula, pero se puede ajustar para tener en cuenta el peso de los contraiones y/o los solvatos si se proporciona en forma de una sal o su polimorfo solvatado. En tal caso, se reduce el peso de los otros excipientes, en general el relleno.

EJEMPLO DE COMPOSICION 2

Capsula de 150 mg: El peso del relleno total de la capsula es 300 mg, sin incluir el peso de la capsula. La dosis del compuesto objetivo es 150 mg por capsula, pero se puede ajustar para tener en cuenta el peso de los contraiones y/o los solvatos si se proporciona en forma de una sal o su polimorfo solvatado. En tal caso, se reduce el peso de los otros excipientes, en general el relleno.

Claims

REIVINDICACIONES

2. La composicion farmaceutica oral para el uso segun la reivindicacion 1, que comprende 25 mg a 350 mg de MGBG.

3. La composicion farmaceutica oral para el uso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, formulada como un comprimido o capsula.

4. La composicion farmaceutica oral para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor debido a lesion nerviosa, dolor cronico, dolor de un cancer resistente al tratamiento, smdrome de dolor regional complejo, dolor neuropatico, dolor quirurgico o posquirurgico, dolor dental, dolor resultante de una lesion dermica, lumbalgia, cefaleas, migrana, alodinia tactil, e hiperalgesia.

5. La composicion farmaceutica oral para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el sujeto es un ser humano.

6. La composicion farmaceutica oral para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el dolor es cronico.

7. La composicion farmaceutica oral para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el dolor es agudo.

8. MGBG para el uso en el tratamiento del dolor.

9. MGBG para el uso segun la reivindicacion 8, en la que la MGBG se administra de manera oral.

10. MGBG para el uso segun la reivindicacion 8 o la reivindicacion 9, en la que el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor debido a lesion nerviosa, dolor cronico, dolor de un cancer resistente al tratamiento, smdrome de dolor regional complejo, dolor neuropatico, dolor quirurgico o posquirurgico, dolor dental, dolor resultante de una lesion dermica, lumbalgia, cefaleas, migrana, alodinia tactil, e hiperalgesia.

11. MGBG para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en las que el dolor es cronico.

12. MGBG para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en las que el dolor es agudo.