CN102686222A - 包含mgbg的口服递送药物以及治疗疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了含有MGBG和相关的多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂和骨桥蛋白的调节剂的新型口服药物组合物，以及它们在治疗疾病中的应用。

Description

包含MGBG的口服递送药物以及治疗疾病的方法
本申请要求2009年7月16日提交的美国临时申请第61/226,060号和2009年12月24日提交的第61/290,095号的优先权权益，其公开内容通过引用纳入本文，如同将其完整写入本文。
本发明是在国立卫生研究院的基金号5U19MH081835-02的政府支持下作出。政府对本发明享有一定权利。
本文揭示了含有多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白的调节剂的新型口服药物组合物，及其治疗病症的应用，所述病症包括由骨桥蛋白调节或者与骨桥蛋白的水平或活性升高相关的病症，以及与诸如人体免疫缺陷病毒(HIV)的病毒感染相关的病症。
MGBG(甲基乙二醛双(脒基腙)；米托胍腙)是S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(AMD-I)的竞争性多胺抑制剂，其催化亚精胺(一种多胺)的合成。氨基酸衍生的多胺长期与细胞生长和癌症相关，特定的癌基因和肿瘤抑制基因调节多胺代谢。已经证明，抑制多胺合成作为临床试验中的抗癌策略通常无效，却在临床前研究中是强效的癌症化学预防策略。尽管有新的作用机制和颇具希望的临床前数据，由于严重毒性，特别是对于自我更新的正常组织如骨髓和肠道(具体是严重的粘膜炎)，剂量和方案依赖性的MGBG初步临床试验在1960年代的中期已经停止。
无论如何，MGBG的研究仍在继续。许多研究探索与其它化学治疗剂联用的潜在可能以及设计成使得副作用和剂量尽可能最小的新型治疗方案。其它研究致力于阐明MGBG的体内作用模式。另一些研究探索MGBG在除癌症以外的疾病中的活性。
可能是因为这些早期研究得到的不良临床结果，迄今为止，MGBG局限于静脉内使用。在实际应用中，对于许多疾病，尤其是慢性或复发性疾病的治疗存在许多问题。经IV注射或输注给药必须在医院由专业医疗人员进行。这不仅对于患者而言麻烦且成本较高，而且使其暴露于来自静脉穿刺和医疗或诊所本身的医源性感染和疾病。在免疫受损的个体例如HIV或AIDS患者、正在接受免疫系统抑制剂治疗的个体以及老人中，这是一个相关的考虑因素。因此，患有长期慢性病症如自身免疫或过度增殖性疾病的对象，或者治疗该对象的医生可能发现，这种治疗的成本、不便和风险比这种药物可能带来的任何潜在的治疗效益更加重要。
相反，MGBG的口服制剂具有一些优点。首先，口服制剂如简单的丸剂或片剂可以在医院之外的地方获得，提高了对象使用方便和遵从的可能性。这使得对象避免了伴随着IV给药和就诊的感染风险。在早期治疗能够防止发生疾病并发症的情况下，这尤其有效。长期低剂量给予MGBG对于IV制剂几乎不可能。此外，口服递送通常避免了与IV单次剂量相关的高浓度峰值和快速清除。口服药物的另一个优点在于，能够将MGBG配制成与一种或多种其它治疗剂组合的组合物。
因此，本文公开了MGBG和其它多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白调节剂的口服药物制剂。还公开了疾病治疗方法，包括给予MGBG和其它多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白的调节剂。
此外，公开了治疗疼痛的方法，包括给予MGBG和其它多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白的调节剂。
附图简要说明
图1显示了鼠角叉菜胶诱导的炎症模型的结果。绘制了足肿胀随时间的变化曲线。
图2显示了鼠角叉菜胶-诱导的疼痛模型的结果。绘制了衡量痛觉过敏的缩足反应潜伏期随时间的变化曲线。
因此，本文提供了用于口服递送的药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂。
在某些实施方式中，所述多胺类似物或多胺生物合成抑制剂是本文所述的化合物。
在某些实施方式中，所述多胺类似物或多胺生物合成抑制剂在本领域已知。
本文还提供了一种口服药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，口服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。
本文还提供了一种口服药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，口服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平以治疗疼痛。
在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36或48小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少6小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少12小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少18小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少24小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。
在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4小时内产生至少25％、50％、55％、60％、65％、75％、80％、85％、90％或95％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时内产生至少75％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4小时内产生至少75％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少6小时内产生至少75％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少8小时内产生至少75％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少8小时内产生至少50％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少12小时内产生至少50％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少18小时内产生至少50％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少18小时内产生至少25％峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在其它实施方式中，峰值血浆浓度是治疗有效浓度。在其它实施方式中，峰值血浆浓度的百分比在给定时间段内是治疗有效的。
在某些实施方式中，包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂的药物组合物的口服生物利用度为至少10％、20％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、45％、50％、55％或60％。在其它实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少10％、20％、25％、30％、35％、40％或45％。在其它实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少30％、至少35％、至少40％或至少45％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少20％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少30％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少35％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少40％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少45％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天一次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天两次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天三次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂。
在某些实施方式中，包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂的药物组合物的半衰期为至少4、6、8、10、12、14、16、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30或36小时。在某些实施方式中，药物组合物的半衰期为至少12小时。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少18小时。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少20小时。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少24小时。在某些实施方式中，药物组合物的半衰期为至少48、72、96或120小时。
此外，本文还提供了用于口服递送的药物组合物，其包含MGBG以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂。
本文还提供了一种口服药物组合物，其包含MGBG以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，口服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。
本文还提供了一种口服药物组合物，其包含MGBG以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，口服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的MGBG全身血浆水平以治疗疼痛。
在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36或48小时的时间段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少6小时阶段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少12小时阶段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少18小时阶段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少24小时内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。
在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4小时内产生至少25％、50％、55％、60％、65％、75％、80％、85％、90％或95％峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时内产生至少75％峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4小时内产生至少75％峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少6小时内产生至少75％峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少8小时内产生至少75％峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少8小时内产生至少50％峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少12小时内产生至少50％峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少18小时内产生至少50％峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少18小时内产生至少25％峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在其它实施方式中，峰值血浆浓度是治疗有效浓度。在其它实施方式中，峰值血浆浓度的百分比在给定时间段内是治疗有效的。
在某些实施方式中，包含MGBG的药物组合物的口服生物利用度为至少10％、20％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、45％、50％、55％或60％。在其它实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少10％、20％、25％、30％、35％、40％或45％。在其它实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少30％、至少35％、至少40％或至少45％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少20％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少30％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少35％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少40％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度为至少45％。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天一次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的MGBG。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天两次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的MGBG。在某些实施方式中，药物组合物的口服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天三次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的MGBG。
在某些实施方式中，包含MGBG的药物组合物的半衰期为至少4、6、8、10、12、14、16、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30或36小时。在某些实施方式中，药物组合物的半衰期为至少12小时。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少18小时。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少20小时。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少24小时。在某些实施方式中，药物组合物的半衰期为至少48、72、96或120小时。
本文还提供了一种药物组合物，其包含MGBG以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，口服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的MGBG全身血浆水平而没有显著剂量限制性副作用。在某些实施方式中，所述副作用是胃肠道的。在其它实施方式中，所述胃肠道副作用选自：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔粘膜炎、口腔溃疡、咽炎、口腔炎、胃肠道溃疡。在其它实施方式中，所述胃肠道副作用选自：胃肠道粘膜增殖的抑制、发育上皮腔细胞迁移的抑制、以及干细胞或祖细胞分化形成上皮腔细胞的抑制。在某些实施方式中，所述副作用选自：血小板减少、白血球减少症、静脉炎、喉炎、蜂窝织炎、皮炎和低血糖症。
本文还提供了用于长期递送的低剂量口服药物组合物，其包含治疗有效量的MGBG和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述组合物不具有显著的胃肠道副作用。在某些实施方式中，长期递送的低剂量口服药物组合物包含治疗有效量的MGBG和至少一种药学上可接受的赋形剂且不具有显著胃肠道副作用，所述组合物能够在至少24小时阶段内在每天一次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的MGBG。
在某些实施方式中，所述药物组合物配制成片剂或胶囊。例如，在某些实施方式中，药物组合物包含：
0.1-50％的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂；
0.1-99.9％的填充剂；
0-10％的崩解剂；
0-5％的润滑剂；和
0-5％的助流剂。
在某些实施方式中，药物组合物包含：
0.1-50％的MGBG；
0.1-99.9％的填充剂；
0-10％的崩解剂；
0-5％的润滑剂；和
0-5％的助流剂。
在其它实施方式中，
所述填充剂选自：糖、淀粉、纤维素和泊洛沙姆；
所述崩解剂选自：聚维酮和交聚维酮；
所述润滑剂是硬脂酸镁；和
所述助流剂是二氧化硅。
在其它实施方式中，
所述填充剂选自：乳糖和微晶纤维素；
所述崩解剂选自：聚维酮和交聚维酮；
所述润滑剂是硬脂酸镁；和
所述助流剂是二氧化硅。
在某些实施方式中，药物组合物包含：
10-300毫克多胺类似物或多胺生物合成抑制剂，构成最高达2-50％的片剂含量或胶囊填充含量；
0-10％的崩解剂；
0-5％的润滑剂；
0-5％的助流剂；和
30-98％的填充剂。
在某些实施方式中，药物组合物包含：
10-300毫克MGBG，构成最高达2-50％的片剂含量或胶囊填充含量；
0-10％的崩解剂；
0-5％的润滑剂；
0-5％的助流剂；和
30-98％的填充剂。
在其它实施方式中，药物组合物包含：
0.1-10％的粘合剂；
0-5％的表面活性剂；
0-10％的粒子内崩解剂；和
0-10％的粒子外崩解剂。
在其它实施方式中，药物组合物额外地包含：
0-10％的粘合剂；
0-5％的表面活性剂；
0-10％的粒子内崩解剂；和
0-10％的粒子外崩解剂。
在其它实施方式中，
所述粘合剂选自：共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚维酮；
所述表面活性剂选自：聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯、泊洛沙姆和月桂醇硫酸钠；
所述粒子内崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖酸淀粉钠和交聚维酮；和
所述粒子外崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖酸淀粉钠和交聚维酮。
本文还提供了在需要的对象中治疗或延迟疾病发生或发展的方法，包括给予包含MGBG和至少一种药学上可接受赋形剂的口服药物组合物。在某些实施方式中，口服药物组合物以治疗有效量递送。在某些实施方式中，所述药物组合物的口服生物利用度为至少30％。在某些实施方式中，所述口服药物组合物不具有显著的剂量限制性副作用。在某些实施方式中，MGBG的血浆水平在4小时或更长时间内为至少75％的峰值血浆浓度。在其它实施方式中，口服给予对象时所述口服药物组合物在至少12小时阶段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。在某些实施方式中，所述病症选自：增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和神经病。在某些实施方式中，所述疾病选自：类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、HIV神经病和HIV相关痴呆。
在某些实施方式中，所述增殖性疾病选自：癌症、银屑病、银屑病关节炎和特应性皮炎。在某些实施方式中，所述神经病选自：外周神经病、糖尿病神经病变、卡陷性神经病变(腕管综合征)、疱疹后神经痛(PHN)、化学疗法诱导的神经病和HIV神经病。
在某些实施方式中，所述病症选自：增殖性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、HIV神经病和HIV相关痴呆。在某些实施方式中，所述增殖性疾病可以是，例如选自癌症、银屑病、银屑病关节炎和特应性皮炎。在某些实施方式中，治疗导致骨桥蛋白的水平或活性降低。在某些实施方式中，所述方法还包括分析骨桥蛋白水平，并基于骨桥蛋白的水平，给予额外的治疗有效量的包含MGBG和至少一种药学上可接受赋形剂的口服药物组合物。
本文还提供了一种口服药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，口服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平以治疗疼痛。本文还提供了一种口服药物组合物，其包含MGBG以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，口服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。
本文还提供了在需要的对象中治疗疼痛的方法，包括给予多胺类似物或多胺生物合成抑制剂，或其盐或受保护的衍生物。本文还提供了在需要的对象中治疗疼痛的方法，包括给予MGBG。在某些实施方式中，MGBG以治疗有效量给予。本文还提供了在需要的对象中治疗疼痛的方法，包括给予治疗有效量的包含MGBG和至少一种药学上可接受赋形剂的药物组合物。
在某些实施方式中，所述疼痛选自：炎性疼痛、神经损伤导致的疼痛、慢性疼痛、顽固性癌症疼痛、复杂的局部疼痛综合征、神经性疼痛、手术或手术后疼痛、牙痛、皮肤损伤导致的疼痛、下背痛、头疼、偏头痛、触觉异常性头疼和痛觉过敏。在某些实施方式中，疼痛是慢性的。在其它实施方式中，疼痛是急性的。在某些实施方式中，疼痛是炎性疼痛。
在某些实施方式中，MGBG或其药物组合物的给药是口服。在其它实施方式中，给药是静脉内的。
在某些实施方式中，给药是口服和静脉内的组合。在某些实施方式中，第一给予是口服，第二是IV；在其它实施方式中，第一给予是IV，第二是口服；在任一种情况下，可进一步有额外的口服或IV给药。在某些实施方式中，疼痛是手术或手术后疼痛。例如，在某些实施方式中，手术前给予是口服，围手术期给予是IV；在其它实施方式中，手术前给予是IV，手术前给予也是IV，手术后给予是口服。在任一种情况下，可进一步有额外的口服或IV给药。在某些实施方式中，手术前、围手术期和手术后给予都是IV。
本文还提供了在需要的对象中治疗HIV神经病的方法，包括给予治疗有效量的包含MGBG和至少一种药学上可接受赋形剂的口服药物组合物。在某些实施方式中，MGBG的血浆浓度在4小时或更长时间内为至少75％的峰值血浆浓度。
本文还提供了在需要的对象中治疗病症的方法，包括给予：
包含MGBG和至少一种药学上可接受赋形剂的口服药物组合物；和
另一种治疗剂。
在某些实施方式中，MGBG以治疗有效量递送。在其它实施方式中，MGBG以亚治疗量递送。在某些实施方式中，所述另一种治疗剂以治疗有效量递送。在其它实施方式中，所述另一种治疗剂以亚治疗量递送。在某些实施方式中，MGBG和其它治疗剂一起递送，其各自为亚治疗量但联用则是治疗有效的。在其它实施方式中，MGBG和其它治疗剂以各自治疗有效量一起递送。
本文还提供了以下方法：调节对象中骨桥蛋白的活性或水平以及用于治疗或预防与对象中骨桥蛋白的水平或活性升高相关的疾病的方法；降低细胞中骨桥蛋白的水平或活性的方法，包括使细胞与有效量的抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(“AMD-I”)，或抑制多胺生物合成的试剂相接触；降低细胞中骨桥蛋白的水平或活性的方法，包括使细胞与有效量的MGBG、MGBG的盐或MGBG的受保护衍生物相接触；治疗或预防与骨桥蛋白的水平或活性升高相关的病症的方法，包括给予需要这种治疗的对象有效量的能够抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶、或抑制对象中多胺生物合成的试剂。
本文还提供了治疗病症的方法。该方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的MGBG、MGBG的盐、MGBG的受保护衍生物、或多胺类似物或多胺生物合成抑制剂或盐、受保护的衍生物、或其立体异构体，其中所述病症选自：克罗恩氏病、帕金森病、炎性肠病、多发性硬化(MS)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肝炎、HBY、HCV、肾炎、脑炎、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、2型糖尿病、心脏纤维化和血管紧张素II相关的高血压、骨质疏松、肥大细胞产生的IgE介导的超敏免疫反应、与HIV感染或糖尿病相关的外周感觉神经病、哮喘、孤独症、皮肌炎、脆弱、肥胖、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、放射后综合征、银屑病关节炎、结节病、伴有或不伴有肺纤维化的硬皮病、肾相关的自身免疫病、糖尿病肾病、糖尿病性血管并发症和淋巴组织增生相关的自身免疫病。
本文还提供了降低单核细胞或巨噬细胞分泌骨桥蛋白的方法，包括使单核细胞或巨噬细胞与有效量的能够抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶或抑制单核细胞或巨噬细胞中多胺生物合成的试剂相接触。本文还提供了降低单核细胞或巨噬细胞分泌骨桥蛋白的方法，包括使单核细胞或巨噬细胞与有效量的MGBG或其盐或受保护衍生物相接触。
本文还提供了降低单核细胞分化成巨噬细胞的方法，包括使单核细胞与有效量的能够抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶或抑制单核细胞中多胺生物合成的试剂相接触。在某些实施方式中，所述试剂是MGBG、或其盐或受保护衍生物。
本发明提供了治疗或预防与骨桥蛋白的水平或活性升高相关的病症的方法。该方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的能够调节骨桥蛋白活性的试剂。所述病症可以是任何已知或者后续发现的与骨桥蛋白的水平或活性升高相关的病症。与骨桥蛋白的活性升高相关的病症示例包括但不限于：自身免疫病、炎性疾病、肿瘤生长和瘤转移。在一个实施方式中，所述与骨桥蛋白的水平或活性升高相关的病症是免疫细胞浸润至受影响区域或对象中CD14/CD16巨噬细胞水平升高。
在另一实施方式中，与骨桥蛋白活性升高相关的病症包括但不限于：多发性硬化(MS)、动脉粥样硬化和相关的冠状疾病、类风湿性关节炎、狼疮、肾炎、脑炎、克罗恩氏病、骨质疏松、炎性肠病、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌、胃癌、食道癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、肾癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、小肠癌、十二指肠癌、胆管癌、星形细胞瘤、AIDS淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、增殖性视网膜病、玻璃体视网膜病变、糖尿病视网膜病、黄斑变性、非HIV相关性痴呆、HIV-和AIDS-相关的痴呆、局灶性节段性肾小球硬化症、膜增殖性肾小球性肾病、牛皮癣、疱疹病毒相关疾病、卡斯尔曼氏病、卡波济氏肉瘤、阿耳茨海默病、2型糖尿病、心脏纤维化和血管紧张素II相关的高血压、肥大细胞产生的IgE介导的超敏免疫反应、淋巴瘤前或淋巴组织增生相关的自身免疫病、血管免疫母细胞性淋巴结病(AILD)、肾小球肾炎和其它肾小球疾病、免疫球蛋白A(IgA)肾病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、包括HBV和HCV的肝炎、与HIV感染或糖尿病相关的外周感觉神经病、哮喘、孤独症、皮肌炎、脆弱、肥胖、帕金森病、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、放射后综合征、银屑病关节炎、结节病、伴有或不伴有肺纤维化的硬皮病、肾相关的自身免疫病、糖尿病肾病和其它糖尿病性血管并发症。
根据另一方面，本发明提供了降低单核细胞或巨噬细胞分泌骨桥蛋白的方法。该方法包括使单核细胞或巨噬细胞与有效量的能够调节骨桥蛋白活性的试剂相接触。
根据另一方面，本发明提供了降低单核细胞分化成巨噬细胞的方法。该方法包括使单核细胞与有效量的能够调节骨桥蛋白活性的试剂相接触。在某些实施方式中，所述能够调节骨桥蛋白活性的试剂是MGBG，或其盐或受保护的衍生物。
本文还提供了降低受感染的对象病毒载量的方法，包括给予受免疫缺陷型病毒感染的对象治疗有效量的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂，从而降低受免疫缺陷型病毒感染的对象中的病毒载量。在某些实施方式中，多胺生物合成抑制剂是MGBG、或其盐或受保护的衍生物。
本文还提供了治疗免疫缺陷型病毒感染的方法，包括给予受免疫缺陷型病毒感染的对象治疗有效量的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂和至少一种抗病毒剂。本文还提供了预防AIDS或HIV感染继发性疾病发生的方法，包括给予受人免疫缺陷型病毒感染的对象治疗有效量的多胺类似物。在某些实施方式中，多胺生物合成抑制剂是MGBG、或其盐或受保护的衍生物。
本文还提供了一种药物制剂，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂、抗病毒剂以及药学上可接受的载体，它们可任选地以试剂盒的形式提供。在某些实施方式中，这种药物制剂是适合需要这种治疗的对象摄取的单剂量。在某些实施方式中，所述治疗用于病毒感染。
本发明方法中使用的试剂可以是降低骨桥蛋白活性的任何试剂。在一个实施方式中，所述试剂能够抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(“AMD-I”)或任何含AMD I的途径，例如任何含AMD-I途径上游或下游的实体，尤其是任何含AMD-I并且与腺苷产生相关的途径。在另一实施方式中，所述试剂能够抑制多胺生物合成或任何涉及多胺生物合成的途径。一般，含AMD-I或腺苷的途径应理解为指涉及AMD-I或腺苷的途径，包括例如底物、催化剂、产物或副产物。
所述试剂可以是任何类型已知或后续发现的能够抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶活性，能够抑制(例如)细胞中多胺生物合成的试剂。在一个实施方式中，所述试剂是化学剂，包括但不限于，有机分子和盐、其受保护的衍生物和立体异构体、无机分子或各种离子或元素实体。
本文所述方法和组合物中使用的化合物包括多胺类似物和多胺生物合成抑制剂，以及它们的盐、前药、溶剂合物、无水形式、受保护的衍生物、结构异构体、立体异构体、氨基酸偶联物以及卟啉偶联物。任何多胺类似物均适用于本发明的方法。
本发明方法中使用的示例性多胺类似物包括具有结构式1、2、3、4、5、6和7的化合物及其相应的立体异构体、盐和受保护的衍生物。
式1具有结构
Figure BPA00001525195800141
式中，
R1、R2、R4、R6和R7独立地选自：氢、烷基和芳基；和
R3和R5是烷基。
式2具有结构
Figure BPA00001525195800151
式中，
R1、R2、R4、R6、R8和R9独立地选自：氢、烷基和芳基；和
R3、R5和R7是烷基。
式3具有结构
Figure BPA00001525195800152
式中，
R1、R2、R4、R6、R10和R11独立地选自：氢、烷基和芳基；和
R3、R5、R7和R9是烷基。
式4具有结构
Figure BPA00001525195800153
式中，
R1和R5独立地选自：甲基、乙基、n-丙基和异丙基；
R2、R3和R4独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C3-C10芳基和C1-C6烷基-C3-C10芳基-C1-C6烷基；和
R6、R7、R8和R9独立地选自：氢、甲基和乙基；
式5具有结构
Figure BPA00001525195800154
式中，
R1和R6独立地选自：甲基、乙基、n-丙基和异丙基；
R2、R3、R4和R5独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C3-C10芳基和C3-C10芳基-C1-C6烷基；和
R7、R8、R9、R10和R11独立地选自：氢、甲基和乙基。
在另一实施方式中，多胺类似物是具有结构2和3的化合物，其中，
R3、R5、R7和R9独立地是(CH2)x基团；
x是2-6的整数；和
R4、R6和R8是氢原子。
在又一实施方式中，多胺类似物是具有结构2和3的化合物，其中，
R3、R5、R7和R9独立地是(CH2)x基团；
x是2-6的整数；
R4、R6和R8是氢原子；
R1和R10是烷基；和
R2和R11是氢原子。
在又一实施方式中，多胺类似物是具有结构2和3的化合物，其中，
R3、R5、R7和R9独立地是(CH2)x基团；
x是2-6的整数；
R4、R6和R8是氢原子；
R1和R10是烷基；
R2和R11是氢原子；和
多胺类似物的分子量小于500。
具有结构4的化合物的其它实施方式包括其中R6、R7、R8和R9是氢的实施方式。
在其它实施方式中，R1和R5是乙基。
在另一些实施方式中，
R6、R7、R8和R9是氢；和
R1和R5是乙基。
在另一些实施方式中，
R2和R4独立地选自：C1-C6烷基；和
R3选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基-C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C3-C10芳基和C1-C6烷基-C3-C10芳基-C1-C6烷基。
本发明中使用的其它多胺类似物包括式6的化合物及其相应的立体异构体、盐和受保护的衍生物：
Figure BPA00001525195800161
式中，
R4选自：C2-C6n-烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和C3-C6芳基；
R3和R5独立地选自：单键、C1-C6烷基和C1-C6烯基；
R2和R6独立地选自：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基和C3-C6芳基；
R1和R7独立地选自：氢、C1-C6烷基和C2-C6烯基；和
R8、R9、R10和R11是氢。
在式6化合物的某些实施方式中，R1和R7独立地选自：C1-C6烷基和C2-C6烯基。
本发明中使用的其它多胺类似物包括式7的化合物及其相应的立体异构体、盐和受保护的衍生物：
式中，
R4选自：C1-C6n-烷基和C1-C6支链烷基；
R3和R5独立地选自：单键或C1-C6烷基；
R2和R6独立地选自：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或C3-C6芳基；
R1和R7独立地选自H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；和
R8、R9、R10和R11是氢。
在式7化合物的某些实施方式中，
R2和R7独立地选自：C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R4选自：C1-C6饱和n-烷基和C1-C6饱和支链烷基；和
R3和R5独立地选自：单键和C1-C6饱和n-烷基。
根据本发明的另一个实施方式，所述试剂是能够抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶的活性、抑制多胺生物合成、和/或提高腺苷活性的化学组成部分。
这种部分的例子包括但不限于表1所列出的那些。不考虑表1所列部分的形式，应理解如果适用的话，包括其盐、受保护的衍生物和立体异构体。
表1.
Figure BPA00001525195800181
Figure BPA00001525195800191
在又一实施方式中，所述试剂是选自MGBG、MDL73811、CGP48664、贝尼尔、喷他脒、SL47和SL93、或其中两种或更多种的组合的化合物。在又一实施方式中，所述试剂是MGBG、SL47或SL93。在其它实施方式中，本发明方法中采用两种或更多种试剂来调节骨桥蛋白的活性。两种或更多种试剂可以同时或相继使用。
MGBG是1，1’[甲基乙二醛]二氮川二胍，也称为甲基乙二醛双(脒基腙)，甲基-GAG，Me-G和米托胍腙。如本文所用，MGBG包括游离碱及其盐。其通常但非必需地作为二氢氯化物使用。MGBG可以是以下异构体、或互变异构体和/或其同式/反式异构体中的任一种，或其一种或多种的混合物：
Figure BPA00001525195800192
Figure BPA00001525195800201
在某些实施方式中，MGBG可以是以下异构体、或互变异构体和/或其同式/反式异构体中的任一种，或其一种或多种的混合物：
Figure BPA00001525195800202
在某些实施方式中，化合物的结构选自式8a-8c：
Figure BPA00001525195800203
R1-R6选自：氢、具有1-12个碳原子的烷基和芳烷基，前提是在式(8a)中，R1和R6不是氢；
R7选自氢、具有1-12个碳原子的烷基、芳基和芳烷基；
m、n各自独立地是3-6(含)的整数；和
v、w、x、y和z各自独立地是3-10(含)的整数。
其它内容可参见WO98/10766，该申请通过引用全文纳入本文，例如参见第3-4页。
在某些实施方式中，化合物具有式9a的结构：
E-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH-E
式中，
A独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6芳基和C3-C6环烯基；
B独立地选自：单键、C1-C6烷基和C2-C6烯基；和
E独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6芳基和C3-C6环烯基；
前提条件是：至少一个A部分选自C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6芳基和C3-C6环烯基，或者至少一个B部分选自C2-C6烯基；及其所有的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体。
在另一实施方式中，构象受限的多胺类似物选自式9b的化合物：
E-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH(-B-A-B-NH)x-E
及其所有的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，
式中，
A独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6芳基和C3-C6环烯基；
B独立地选自：单键、C1-C6烷基和C2-C6烯基；和
E独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6芳基和C3-C6环烯基；
x是2-16的整数；
前提条件是：至少一个A部分选自C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6芳基和C3-C6环烯基、或者至少一个B部分选自C2-C6烯基；
及其所有的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体。
在另一实施方式中，x是4、6、8或10。
在另一实施方式中，x是4。在另一实施方式中，x是6。
在另一实施方式中，x是8。
在另一实施方式中，x是10。
在另一实施方式中，构象受限的多胺类似物选自式9c的化合物：
E-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH-B-A-B-NH(-B-A-B-NH)x-E
式中：
A独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6芳基和C3-C6环烯基；
B独立地选自：单键、C1-C6烷基和C2-C6烯基；和
E独立地选自C1-C6烷基、C1-C6链烷醇、C3-C6环链烷醇和C3-C6羟基芳基，前提条件是：至少一个E部分选自C1-C6链烷醇、C3-C6环链烷醇和C3-C6羟基芳基；和
x是0-16的整数；
及其所有的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体。
在另一实施方式中，构象受限的多胺类似物选自式9d的化合物：
E-NH-D-NH-B-A-B-NH-D-NH-E
式中，
A选自C2-C6烯烃和C3-C6环烷基、环烯基和芳基；
B独立地选自单键和C1-C6烷基和烯基；
D独立地选自C1-C6烷基和烯基、和C3-C6环烷基、环烯基和芳基；
E独立地选自氢、C1-C6烷基和烯基；及其所有的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体。
在另一实施方式中，构象受限的多胺类似物选自式9e的大环多胺：
Figure BPA00001525195800231
式中，
A1、各A2(如果存在)和A3独立地选自C1-C8烷基；
各Y独立地选自氢或C1-C4烷基；
M选自C1-C4烷基；
k是0、1、2或3；和
R选自C1-C32烷基；
及其所有的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体。
在其它实施方式中，Y基团是氢或-CH3。
在另一实施方式中，AI、各A2(如果存在)和A3独立地选自C2-C4烷基。
在又一实施方式中，M是-CH2-。
在另一实施方式中，构象受限的多胺类似物选自式9f的大环多胺类似物：
Figure BPA00001525195800232
式中，
A1、各A2(如果存在)和A3独立地选自C1-C8烷基；
A4选自C1-C8烷基或空白；
X选自-氢、-Z、-CN、-NH2、-C(＝O)-C1-C8-烷基或-NHZ，前提条件是：当A4空白时，X是氢、-C(＝O)-C1-C8-烷基或-Z；
Z选自氨基保护基、氨基封端基、氨基酸和肽；
各Y独立地选自氢或C1-C4烷基；
M选自C1-C4烷基；
k是0、1、2或3；和
R选自C1-C32烷基；
及其所有的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体。
在某些实施方式中，A4空白。
在其它实施方式中，X是-Z且-Z是氢。
在其它实施方式中，X是-Z且-Z是4-吗啉代羰基。
在其它实施方式中，X是-Z且-Z是乙酰基。
在其它实施方式中，X是-Z且-Z是t-Boc或Fmoc。
在其它实施方式中，Y是-CH3。
在其它实施方式中，M是-CH2-。
在其它实施方式中，k是1。
在其它实施方式中，A和A3是-CH2CH2CH2-。
在其它实施方式中，-CH2CH2CH2CH2-。
在其它实施方式中，R是C13H27。
在其它实施方式中，组合A4、X、Z、Y、M、k、A1、A3和R的一种或多种特定限制。
在大环多胺类似物化合物的其它实施方式中，
A4是C1-C8烷基；
X是-NHZ；和
Z选自：20种遗传编码的氨基酸之一(丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷胺酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸)，具有式乙酰基-SKLQL-的肽，具有式乙酰基-SKLQ-I3-丙氨酸-的肽，或具有式乙酰基-SKLQ-的肽。
在这些情况下，如果Z是氨基酸或肽，使用的治疗剂是多胺-氨基酸偶联物或多胺-肽偶联物。
在一个实施方式中，多胺类似物的唯一构象限制是由于分子中的碳-碳双键(乙烯基，C＝C)。
在另一实施方式中，多胺类似物的唯一构象限制是由于分子中的环烷基，如环丙基。
化合物包括但不限于：
Figure BPA00001525195800251
Figure BPA00001525195800271
Figure BPA00001525195800281
Figure BPA00001525195800301
Figure BPA00001525195800311
Figure BPA00001525195800321
其它公开内容参见WO2007/040535，其通过引用全文纳入本文。
其它类似物和衍生物包括下式10a所囊括的那些：
R-X-多胺
其中
R选自H或直链或支链C1-50饱和或不饱和的脂族、羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环；单或多环芳基取代的脂族；脂族取代的单或多环芳族；单或多环杂环；单或多环杂环25脂族；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基；
X可以是-CO-、-SO2或-CH2-，和
″多胺″可以是任何天然产生的多胺例如腐胺、精胺或亚精胺，或合成制备的多胺。
优选地，R为至少约C5，至少约C10，至少约C11，至少约C12，至少约C13，至少约C14，至少约C15，至少约C16，至少约C17，至少约C18，至少约C19，至少约C20，或至少约C22。
X和多胺之间的连接可以是直接的，其中X和多胺胺基团的氮之间没有原子，或是间接的连接，其中X和多胺胺基团的氮之间有一个或多个原子。X和多胺之间的连接可以发生在多胺内的任何氨基上，虽然在本发明优选的实施方式中采用了伯氨基。
在X和多胺之间为间接连接的本发明优选实施方式中，插入的一个或多个原子优选是氨基酸或其衍生物的原子。在尤其优选的此类实施方式中，插入的一个或多个原子是赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、鸟氨酸或2，4-二氨基丁酸的原子。优选的此类化合物可以用式10b表示：
R-X-L-多胺
其中，
R是直链或支链C10-50饱和或不饱和的脂族、羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环；单或多环芳基取代或未取代的脂族；脂族-取代或未取代的单或多环芳族；单或多环杂环；单或多环杂环脂族；芳基磺酰基；
X是-CO-、-SO2-或-CH2-；和
L是共价键或天然产生的氨基酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、或其衍生物。
本发明的类似物或衍生物可以任选地在多胺的一个或多个其它位置进一步被取代。这些包括但不限于：内部氮和/或内部碳原子。在本发明的一方面，优选的取代基是能够增加多胺转运抑制、结合亲和力或另外提高该化合物与多胺结合分子如多胺转运体、酶或DNA的结合不可逆性的结构。这些额外的取代基包括吖丙啶基团和各种其它脂族、芳族、混合脂族-芳族、或杂环多环结构。类似吖丙啶共价结合多胺转运体或其它多胺结合分子的反应部分也包括在本发明的范围内。与亲核物质反应形成共价键的反应基团示例包括：氯-，溴-和碘-乙酰胺，磺酰氟，酯，氮芥等。这些反应部分用于在诊断或研究领域的亲和标记并且有助于抑制多胺转运或多胺合成的药理学活性。所述反应基团可以是反应性光亲和性基团如叠氮基或二苯甲酮基团。用于光亲和性标记的化学试剂是本领域公知的(Flemming，S.A.，Tetrahedron1995，51，12479-12520)。
本发明的优选方面涉及具有抗癌化学治疗药学用途的高度特异性多胺转运抑制剂的多胺类似物或衍生物。一类结合分子的多胺结合位点和/或抑制多胺转运的本发明的多胺类似物或衍生物如下式10c所示：
Figure BPA00001525195800341
其中
a，b和c独立地是1-10；
d和e独立地是0-30；
各X独立地是碳(C)或硫(S)原子，和
R1和R2如下所述，或者各个R1X(O)n-和R2X(O)n-独立地由H取代；和
*表示手性碳的位置；
前提条件是
如果X是C，则n是1；
如果X是S，则n是2；和
如果X是C，则X(O)基团可以是CH2从而n为o。
在上式中，R1和R2独立地选自H、或直链或支链C1-50饱和或不饱和的脂族、羧基烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环；单或多环芳基取代的脂族；脂族-取代的单或多环芳族；单或多环芳族或饱和杂环；单或多环杂环脂族；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基。
本文所用杂环的例子包括但不限于：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、3-吡咯啉、吡咯烷、吡啶、嘧啶、嘌呤、喹啉、异喹啉和咔唑。
当然，所有上述脂族、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧基、30脂环、芳基、芳族和杂环部分也可以任选地由1-3个独立选自卤素(氟、氯、溴或碘)、低级烷基(1-6C)和低级烷氧基(1-6C)的取代基取代。
如本文所用，羧基烷基表示取代基-R′-COOH，其中R′是亚烷基；和烷氧羰基烷基表示-R′-COOR，其中R′和R分别是亚烷基和烷基。在优选实施方式中，烷基表示1-6个碳原子的饱和直链或支链烃基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正己基等。亚烷基和烷基相同，除了所述基团是二价。芳基或烷基磺酰基部分具有式SO2R，烷氧基部分具有式-O-R，其中R是烷基，如上所述，或者是芳基，其中芳基是苯基，任选地被1-3个独立选自卤素(氟、氯、溴或碘)、低级烷基(1-6C)和低级烷氧基(1-6C)的取代基取代。
上文所囊括的一类优选化合物中d是4且e为0。
另一类结合分子的多胺结合位点和/或抑制多胺转运的本发明的多胺类似物或衍生物如下式10d所示：
Figure BPA00001525195800351
其中
a，b和c独立地是1-10；
d和e独立地是0-30；
R1和R2如上式8c所定义，和
R3和R4独立地选自有机取代基，包括-CH3且如上式8c中R1和R2所定义。通过用酮还原胺化游离氨基前体生成此组类似物。
在本发明的一个优选实施方式中，R1和R2相同，如式8c所示。位置R3和R4也可以相同，所有R1至R4也可以相同。此外，式8d中的各个位置R1，R2，R3和R4也可以独立地是H。
在本发明的另一方面，相对于多胺(如精胺)的近端和/或远端氨基可以二烷基化形成叔胺。这些物质可以通过用过量的羰基组分进行还原胺化合成。此外，也可通过将胺前体偶联加成至α，β-不饱和羰基或α，β-不饱和腈制成这些物质。
R1，R2，R3和R4各自独立地变化，如上式III所定义。各个R1，R2，R3和R4也可以独立地是H。a，b，c，d和e的值如上式8d所述。本发明的这个方面示于下式10e：
Figure BPA00001525195800361
在本发明的另一方面，也提供了在分子的酰基部分上缺少近端或远端氨基的化合物。它们可以用式10f表示：
Figure BPA00001525195800362
其中
Z1是NR1R3，Z2选自-R1，-CHR1R2或-CR1R2R3(其中R1，R2和R3如上式8c所定义)；或者Z2是NR2R4且Z1选自-R1，-CHR1R2或-CR1R2R3(其中R1，R2和R3如上式8d所定义)。a，b和c的值独立地是1-10；d和e独立地是0-30。式V所囊括的化合物可以通过以下方法制备：首先将氨基酸衍生物(修饰成包括非含胺的Z基团)偶联至多胺，然后含胺Z基团适当衍生化。该反应的化学过程为本领域公知且在本文中公开。
在本发明的优选实施方式中，所有上述结构式中位置R1，R2，R3和R4独立地选自以下结构，其中各个g，h，i，j和k独立地选自0-15：
Figure BPA00001525195800363
Figure BPA00001525195800371
其中E表示″同侧″，Z表示″对侧″。
化合物包括但不限于：
Figure BPA00001525195800381
Figure BPA00001525195800391
Figure BPA00001525195800411
其它公开可参见WO2002/053519，其通过引用全文纳入本文。
其它类似物和衍生物包括原始多胺的合成衍生物，其中，所述原始多胺的碳原子包括酰胺基团，所述合成衍生物通过特异性结合所述天然多胺的细胞转运体抑制天然多胺的细胞摄取。
在某些实施方式中，所述酰氨基定位的碳在所述原始多胺的两个内部氮原子之间。
在某些实施方式中，合成衍生物包括所述原始多胺的二聚体，所述二聚体的单体通过锚定于各单体酰氨基的间隔侧链连接在一起。
在某些实施方式中，原始多胺选自腐胺、亚精胺和精胺。
在某些实施方式中，原始多胺是精胺。
在某些实施方式中，所述合成衍生物具有以下通式11a：
Figure BPA00001525195800421
其中，R1和R1 1独立地表示氢原子或具有1-2个碳原子的烷基，R2、R1 2或R3和R1 3独立地表示氢原子或甲基，w和z独立地表示2或3的整数，x表示0-n的整数，n表示3-6的整数，x和y之和等于n，S表示氢原子或不能被所述天然多胺转运体捕获的分子。
在某些实施方式中，所述单体具有以下通式11b：
Figure BPA00001525195800422
其中，R1和R1 1独立地表示氢原子或具有1-2个碳原子的烷基，R2、R1 2或R3和R1 3独立地表示氢原子或甲基，w和z独立地表示2或3的整数，x表示0-n的整数，n表示3-6的整数，x和y之和等于n，其中间隔侧链包括3-8个原子的线性含烃主链。
在某些实施方式中，所述主链包括硫、氧或氮。
在某些实施方式中，w＝2，z＝2 x＝o和y＝3。
在某些实施方式中，w＝2，z＝2，x＝o和y＝3。
在某些实施方式中，w＝2，z＝2，x＝o和y＝4。
化合物包括但不限于：
Figure BPA00001525195800431
Figure BPA00001525195800441
Figure BPA00001525195800451
Figure BPA00001525195800461
其它公开可参见WO98/17632，其通过引用全文纳入本文。
其它类似物和衍生物包括下式12a所囊括的那些：
其中，n可以是0-8，氨基甲基官能团可以是邻位，间位或对位取代，R是氢、-CH3，-CH2CH3、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、7-氨基庚基、8-氨基辛基、N-甲基-2-氨基乙基、N-甲基-3-氨基丙基、N-甲基-4-氨基丁基、N-甲基-5-氨基戊烷基、N-甲基-6-氨基己基、N-甲基-7-氨基庚基、N-甲基-8-氨基辛基、N-乙基-2-氨基乙基、N-乙基-3-氨基丙基、N-乙基-4-氨基丁基、N-乙基-5-氨基戊基、N-乙基-6-氨基己基、N-乙基-7-氨基庚基或N-乙基-8-氨基辛基，R是选自以下基团的部分：氢，或直链或支链C1-20饱和或不饱和的脂族；脂族胺，但是当R＝H，n＝1且氨基甲基官能团是对位取代时则不是丙基胺；脂环；单或多环芳族；单或多环芳基取代的脂族；脂族取代的单或多环芳族；单或多环杂环，单或多环杂环取代的脂族；脂族取代的芳族；以及它们的卤代形式。
在某些实施方式中，本发明采用的类似物和衍生物还可以进一步修饰，如式12b所示：
Figure BPA00001525195800472
其中n可以是0-8，R和R1如上所述，R2可独立地选自氢、-CH3、-CH2CH3，R3和R4可以相同或不同且独立地选自氢或氟。
在某些实施方式中，本发明采用的化合物如式12c所示：
Figure BPA00001525195800473
其中，m和n独立地是0-7，但是当R1等于R2且R3等于R4时，m不能等于n，o可以是2-4，R独立地选自H、-CH3、-CH2CH3，R1和R2独立地选自氢、-CH3，-CH2CH3，R3和R4可以相同或不同且独立地选自氢或氟。
在某些实施方式中，化合物具有式12d：
Figure BPA00001525195800474
其中，R是氢、--CH3，-CH2CH3，m和n独立地是0-7，o可以是2-4，R2独立地选自氢、-CH3、-CH2CH3，R3和R4可以相同或不同且独立地选自氢或氟。
在某些实施方式中，本发明的化合物用式12e表示：
Figure BPA00001525195800481
其中，R是氢、-CH3，-CH2CH3，m可以是0-7，n可以是0-8，o可以是2-4，R2独立地选自氢、-CH3，-CH2CH3，R3和R4可以相同或不同且独立地选自氢或氟。
化合物包括但不限于：
Figure BPA00001525195800482
其它公开可参见WO05/105729，其通过引用全文纳入本文。
其它类似物和衍生物包括式13a-d的化合物：
其中R1和R2独立地选自：-C1-C10烷基、-C3-C10环烷基、-C1-C10亚烷基-环烷基、-C6-C10芳基和-C1-C10亚烷基-芳基，其中，当R1和R2都是烷基时，R1和R2中至少一个是-C2-C10烷基且R1和R2不均是叔丁基；及其所有的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体；其所有的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物。在一个实施方式中，环丙基环上的取代基彼此为反式。在另一实施方式中，环丙基环上的取代基彼此为顺式。
在一个实施方式中，当R1和R2是烷基时，R1和R2中至少一个是直链烷基。在另一实施方式中，当R1和R2都是烷基时，R1和R2均为直链烷基。在一个实施方式中，R1和R2之一是-C1-C10烷基而另一个是-C2-C10烷基。在一个实施方式中，R1和R2之一是-C1-C10烷基而另一个是-C4-C10烷基。在一个实施方式中，R1和R2均为-C4-C10烷基。在一个实施方式中，R1和R2之一是-C6-C10烷基。在一个实施方式中，R1和R2均为-C6-C10烷基。在一个实施方式中，R1和R2之一是-C1-C10烷基而另一个选自-C2-C4直链烷基和-C4-C10烷基。在另一实施方式中，R1和R2独立地选自：-CH3、-(CH2)3CH3和-(CH2)sCH3，前提是R1和R2不均是-CH3。
在一个实施方式中，R1和R2之一是-C1-C10烷基而另一个是-C3-C10环烷基、-C1-C10亚烷基-环烷基、-C6-C10芳基或-C1-C10亚烷基-芳基。在一个实施方式中，R1和R2之一是-C1-C10烷基而另一个是-C3-C10环烷基或-C1-C10亚烷基-环烷基。在一个实施方式中，R1和R2之一是-C1-C10烷基而另一个是-C3-C10环烷基。在一个实施方式中，R1和R2之一是-C1-C10烷基而另一个是-C6-C10芳基或-C1-C10亚烷基-芳基。在一个实施方式中，R1和R2之一是-C1-C10烷基而另一个是-C6-C10芳基。在另一实施方式中，R1和R2均为是-C6-C10芳基。在另一实施方式中，R1和R2均为-C3-C10环烷基。在一个实施方式中，芳基是苯。在一个实施方式中，环烷基是金刚烷基。在一个实施方式中，金刚烷基是1-金刚烷基。在另一实施方式中，金刚烷基是2-金刚烷基。在另一实施方式中，R1和R2独立地选自：-CH3、苯基和金刚烷基，前提是R1和R2不均为-CH3。
化合物包括但不限于：
其它公开可参见WO2008/112251，其通过引用全文纳入本文。
其它类似物和衍生物包括式14a的化合物：
R1-X-R2
其中
R1是H，或是选自以下的头部基团：直链或支链C1-10脂族、脂环、单或多环芳族、单或多环芳基取代的脂族、脂族取代的单或多环芳族、单或多环杂环、单或多环杂环取代的脂族和脂族-取代的芳族；
R2是多胺；和
X是CO、NHCO、NHCS或SO2。
在上述组合物的另一个实施方式中，R2具有式
NH(CH2)nNH(CH2)pNH(CH2)qNHR3
其中
n、p和q独立地变化，n＝p＝q＝1-12；和
R3是H；C1-10烷基；C1-10烯基；C1-10炔基；脂环；芳基；芳基取代的烷基、烯基或炔基；烷基-、烯基-或炔基-取代的芳基；胍基(gauanidino)；杂环；杂环取代的烷基、烯基或炔基；和烷基-、烯基-或炔基-取代的杂环。
上述化合物还可包含连接X和R2的接头L和另一基团Y，使得该化合物具有式14b：
R1-X-L-Y-R2
其中
L是C1-10烷基；C1-10烯基；C1-10炔基、脂环或杂环；
X是CO、SO2、NHCO或NHCS；和
Y是CONH、SO2NH、NHCO、NHCONH、NHCSNH、NHSO2、SO2、O或S。
在上述组合物中，R1可具有式：
Figure BPA00001525195800521
其中
R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、OH、卤素、NO2、NH2，NH(CH)nCH3、N((CH)nCH3)2、CN、(CH)nCH3、O(CH)nCH3、S(CH2)nCH3、NCO(CH2)nCH3、O(CF2)nCF3或CO-O(CH)nCH3，其中n＝0-10。
或者，R1具有下式：
Figure BPA00001525195800531
其中
R4和R5独立地是H、OH、卤素、NO2、NH2，NH(CH)nCH3、N((CH)nCH3)2、CN、(CH)nCH3、O(CH)nCH3、S(CH2)nCH3、NCO(CH2)nCH3、O(CF2)nCF3或CO-O(CH)nCH3，其中n＝0-10。
在又一实施方式中，R1具有下式：
Figure BPA00001525195800532
其中
r和s独立地变化，r＝s＝0-6；
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是H、OH、卤素、NO2、NH2，NH(CH)nCH3、N((CH)nCH3)2、CN、(CH)nCH3、O(CH)nCH3、S(CH2)nCH3、NCO(CH2)nCH3、O(CF2)nCF3或CO-O(CH)nCH3，其中n＝0-10；
Q是CONH、SO2NH、NHCO、NHCONH、NHCSNH、NHSO2、SO2、O或S。
而且，R1可具有下式：
Figure BPA00001525195800533
其中
r和s独立地变化，为0-6；
R4，R5，R6和R7独立地是H、OH、NO2、NH2，NH(CH)nCH3、N((CH)nCH3)2、CN、(CH)nCH3、O(CH)nCH3、S(CH2)nCH3、NCO(CH2)nCH3、O(CF2)nCF3或CO-O(CH)nCH3，其中n＝0-10；和
Q是CONH、SO2NH、NHCO、NHCONH、NHCSNH、NHSO2、SO2、O或S。
在上述组合物中，R1可选自：萘、菲、蒽、芘、二苯并呋喃、吖啶、2，1，3-苯并噻二唑、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、吲哚、咔唑、芴、1，3-苯并二嗪、吩嗪、吩噁嗪、吩噻嗪、金刚烷、樟脑、哌啶、烷基哌嗪、吗啉、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噻吩、呋喃、吡咯、烷基-1，2-二唑、烷基咪唑、烷基-1H-1，2，3-三唑、烷基-1H-1，2，3，4-四唑、噻唑、噁唑、1，3，4-噻二唑、吡啶基、嘧啶、1，2-二嗪、1，4-二嗪和1，3，5-三嗪、4-二甲基氨基偶氮苯、3-苯基-5-甲基异噁唑、3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑、2-(4-氯苯基)-6-甲基-7-氯喹啉、6-氯咪唑并[2，1-β]噻唑、α-甲基肉桂酸和2-[1，2-二氢-2H-1，4-苯并二氧杂环庚烯基(dioxepinyl)]噻唑。
R1也可以是D-或L-氨基酸。
还提供了上述的组合物，其中R1的结构式选自下组：
(A)R12-R13-Y1-R14
(B)R12-Y1-R13-Z1-R14
Figure BPA00001525195800541
其中
R12和R13独立地是H、萘、菲、蒽、芘、二苯并呋喃、吖啶、2，1，3-苯并噻二唑、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、吲哚、咔唑、芴、1，3-苯并二嗪、吩嗪、吩噁嗪、吩噻嗪、金刚烷、樟脑、哌啶、烷基哌嗪、吗啉、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噻吩、呋喃、吡咯、烷基-1，2-二唑、烷基咪唑、烷基-1H-1，2，3-三唑、烷基-1H-1，2，3，4-四唑、噻唑、噁唑、1，3，4-噻二唑、吡啶基、嘧啶、1，2-二嗪、1，4-二嗪和1，3，5-三嗪、4-二甲基氨基偶氮苯、3-苯基-5-甲基异噁唑、3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑、2-(4-氯苯基)-6-甲基-7-氯喹啉、6-氯咪唑并[2，1-β]噻唑、α-甲基肉桂酸和2-[1，2-二氢-2H-1，4-苯并二氧杂环庚烯基]噻唑；
并且，
式(A)，(B)和(D)中R12、R13或两者的环任选地被一个或多个OH、卤素、NO2、NH2，NH(CH)nCH3、N((CH)nCH3)2、CN、(CH)nCH3、O(CH)nCH3、S(CH2)nCH3、NCO(CH2)nCH3、O(CF2)nCF3或CO-O(CH)nCH3取代，其中＝0-10；
R14和R15以及式(C)中的R13独立地是(CH2)n、(CH2)nCH＝CH、(CH2)n(CH＝CH)mCO或(CH2)nCO，其中n＝0-5，m＝1-3；
Y1和Z1独立地是CONH、SO2NH、NHCO、NHCONH、NHCSNH、NHSO2、SO2-NHSO2、SO2、O、S或COO；
或者，
当R1是式(A)或(B)时，Y1代表R12的C或N原子与R13的C或N原子之间的键，Z1代表R13的C或N原子与R14的C或N原子之间的键；
当R1是式(C)时，Y1代表C与R13的C或N原子之间的键，Z1代表C与R14的C或N原子之间的键；或者
当R1是式(D)时，Y1代表R12的C或N原子与R14的C或N原子之间的键，Z1代表R13的C或N原子与R15的C或N原子之间的键。
在上述组合物中，R2优选具有下式
NHCH(Z1)(CH2)nNH(CH2)pNH(CH2)qCH(Z1)NHR3
其中
n，p和q独立地变化，n＝p＝q＝1-12；和
R3是H；C1-10烷基；C1-10烯基；C1-10炔基；脂环；芳基；芳基-取代的烷基、烯基或炔基；烷基-、烯基-或炔基-取代的芳基；胍或杂环；和
Z是CH3、CH2CH3或环丙基。
在另一实施方式中，R2具有下式：
Figure BPA00001525195800561
其中
x＝1-4；y＝1-3，
R10和R11独立地是H、(CH2)nNHR12或(CH2)kNH(CH2)1NHR12，
其中n＝k＝l＝1-10，R12是H或C(N＝H)NH2。
在上述组合物中，R2优选选自：N1-乙酰基精胺，N1-乙酰基亚精胺，N8-乙酰基亚精胺，N′-胍基精胺，尸胺，氨基丙基尸胺，高亚精胺，塞琳(caldine)(马亚精胺)，7-羟基亚精胺，热胺(thermine)(去甲精胺)，热精胺，刀豆四胺(canavalmine)，氨基丙基高亚精胺，N，N′-双(3-氨基丙基)尸胺，氨基戊基去甲亚精胺，N4-氨基丙基去甲亚精胺，N4-氨基丙基亚精胺，嗜热性五胺，高极端五胺，N4-双(氨基丙基)去甲亚精胺，热五胺，N4-双(氨基丙基)亚精胺，嗜热性六胺，高热六胺，高极端六胺，N-(3-氨基丙基)-1，3-丙烷二胺，N，N′-双(3-氨基丙基)乙二胺，N，N′-双(3-氨基丙基)-1，4-哌嗪，N，N′-双(3-氨基丙基)-1，3-哌嗪，N，N′-双(3-氨基丙基)-1，3-丙烷二胺，N，N′-双(2-氨基乙基)-1，3-丙烷二胺，三(3-氨基丙基)胺和三(氨基乙基)胺。
化合物包括但不限于：
Figure BPA00001525195800571
Figure BPA00001525195800581
Figure BPA00001525195800591
Figure BPA00001525195800601
Figure BPA00001525195800611
Figure BPA00001525195800631
Figure BPA00001525195800661
Figure BPA00001525195800671
Figure BPA00001525195800681
其它公开可参见WO99/03823，其通过引用全文纳入本文。
其它化合物包括但不限于：
Figure BPA00001525195800682
其它公开可参见：Ackermann，JM；Pegg，AE；McCloskey，DE；Progress in Cell Cycle Research，2003，第5卷，461-468；Ekelund，S；Nygren，P；Larsson，R；Biochemical Pharmacology，2001，61，1183-1193；Huang，Y；Pledgie，A；Casero Jr，RA；Davidson，NE；Anti-CancerDrugs，2005，16，229-241；和Marton，JL；Annu.Rev.PharmacolToxicol.1995，35，55-91；其通过引用全文纳入本文。
所述多胺类似物可以盐和游离碱的形式制备。在某些实施方式中，盐是乙酸盐。在某些实施方式中，配位离子对(例如H+Cl-)的数量与多胺中氨基的数量成比例。这种配位通常在所述氨基上发生，形成例如NH3 +Cl-基团。然后，并非每个氨基均配位。例如，如果氨基毗邻吸电子基团如羰基或磺酰基，它可能无法保持足够的电子密度来配位离子。在其它实施方式中，配位离子的数量与多胺中伯胺和/或仲胺的数量成比例。
本文所述方法和组合物中使用的其它化合物包括：原核细胞和真核细胞中天然产生的多胺，多胺类似物，多胺生物合成抑制剂和多胺转运抑制剂。
原核细胞和真核细胞中天然产生的多胺包括但不限于：腐胺，亚精胺，精胺，二氨基丙烷，尸胺，去甲亚精胺，氨基丙基尸胺，高精胺，去甲精胺，热精胺，氨基戊基去甲亚精胺，双(氨基丙基)尸胺，氨基丙基高精胺，30刀豆四胺，高精胺，嗜热性五胺，氨基丙基刀豆球蛋白，双(氨基丙基)高亚精胺，双(氨基丁基)去甲亚精胺，氨基丁基刀豆四胺，氨基丙基高精胺，高五胺，N5-氨基丁基高精胺，嗜热性六胺，热六胺，高热六胺，鲱精胺和N6-甲基鲱精胺。参见例如，Morgan D.M.L.，1999，Molecular Biotechnology11：229。
多胺类似物包括但不限于：BE-4444[1，19-二(乙基氨基)-5，10，15-三氮杂十九烷]；BE-3-3-3[N1，N11-二乙基去甲精胺；DENSPM；1，11-二(乙基氨基)-4，8-二氮杂十一烷；热胺；Warner-Parke-Davis(美国华纳公司及派德药厂)]；BE-3-3[N1，N7-双(乙基)去甲亚精胺]；BE-3-4[N1，N8-双(乙基)亚精胺]；BE44[N1，N9-双(乙基)高亚精胺]；BE-343[N1，N12-双(乙基)精胺；二乙基精胺-N1-N12；DESPM]；BE-373[N，N′-二(3-乙基氨基)丙基)-1，7-庚烷二胺，Merrell-Dow(梅里尔道氏制药公司)]；BE-4-4-4[N1，N14-双(乙基)高精胺；二乙基高精胺-N1-N1-1]；BE-3-4-4-3[1，17-双(乙基氨基)-4，9，14-三氮杂十七烷]；BE-4-3-3-4[1，17-双(乙基氨基)-5，9，13-三氮杂十七烷]；和1，12-Mez-SPM[1，12-二甲基精胺]。(WOO2007/040535)。
多胺合成抑制剂包括但不限于：鸟氨酸脱羧酶的抑制剂，如DFMO，炔属腐胺，1-氨氧基-3-氨基丙烷，抗酶蛋白，2-丁基腐胺，尸胺，L-副刀豆氨酸，5′-脱氧-5′-[N-甲基-N-[3(氨氧基)乙基]氨基]腺苷，5′-脱氧-5′-[N-甲基-N-[3-(肼基丙基)氨基]腺苷，二氨基丙烷，1，3-二氨基-2-丙醇，2-二氟甲基腐胺，二氟苯基乙基(4-氨基丙基脒基腙)，2，3-二甲基腐胺，N-二甲基腐胺，2-乙基腐胺，(+或-)-α氟甲基鸟氨酸，2-氟甲基腐胺，2-己基腐胺，2-肼基鸟氨酸，布洛芬，D-甲基乙炔基腐胺，甲基乙二醛双(3氨基丙基氨基(aminino)腙)，2-甲基鸟氨酸，2-甲基腐胺，2-单氟甲基-反式-去氢鸟氨酸，2-单氟甲基去氢腐胺，单氟甲基鸟氨酸，2-单氟甲基腐胺，新霉素，D-鸟氨酸，2-戊基腐胺，p-苯二胺，磷酸肽MG 25000，磷酸化苏氨酸，磷酸化酪氨酸，2-丙基腐胺，腐胺，别-S-腺苷-L-甲硫氨酸，S-乙基硫代腺苷，硫甲基腺苷和5′-甲基-硫代腺苷，参见Zollner H.(1993)Handbook of Enzyme Inhibitors(《酶抑制剂手册》)，第2版，维利贝尔兹出版社(Weinheim:Basel)(瑞士)；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶的抑制剂，如SAM486A(4-氨基茚满-1(2′脒基)腙二氯化氢一水)，S-腺苷-1，8-二氨基-3硫代辛烷，S-(5′-腺苷)硫甲基-2-氨氧基乙烷，S-腺苷-3-甲硫基-异丙基胺，5′-{[(Z)-4-氨基-2-丁烯基]甲基氨基}-5′-脱氧腺苷，5′-氨基-5′脱氧腺苷，5′-[(氨基亚胺基甲基)氨基]-5′]脱氧腺苷二氢硫酸盐，1-氨氧基-3-氨基丙烷，[2-(氨氧基)乙基](5′-脱氧腺苷-5′基)(甲基)锍，5′-[(3-氨基丙基]-氨基)-5′-脱氧腺苷，5′-[(3氨基丙基]-甲基氨基)-5′-脱氧腺苷，9-[6(RS)-氨基-5，6，7-三脱氧-β-D-核-八呋喃糖基]-9H-嘌呤-6-胺，硼氢化物，n-丁基乙二醛双(脒基腙)，9-[6(RS)-c-羧酰胺基-5，6，7-三脱氧-β-D-核-八呋喃糖基]-9H-嘌呤-6-胺，氰化物，氰基硼氢化物，S-(5′脱氧-5′腺苷)甲硫氨酰基乙基羟胺，S-(5′脱氧-5′腺苷)甲硫氨酰基硫羟胺，5′-脱氧-5′-[N-甲基-N-[2(氨氧基)乙基]氨基]腺苷，9-[6(S)-二氨基-5，6，7，8，9-五脱氧-β-D-核-九呋喃糖基]-9H-嘌呤-6-胺，二乙基乙二醛双(脒基腙)，二氟叶绿基乙基(4-氨基丙基脒基腙)，二甲基(5′-腺苷)锍，二甲基乙二醛双(脒基腙)，乙基乙二醛双(脒基腙)，羟胺，4-羟基戊烯醛，MDL 73811，5′[[3-甲基氨基)丙基]氨基]-5′-脱氧腺苷(1，1′-(甲基亚乙二基)二硝基)双(3-氨基胍)，甲基乙二醛双(3-氨基丙基脒基腙)，甲基乙二醛双(环己基脒基腙)，戊二醛双(脒基腙)，苯基肼，丙烷二醛双(脒基腙)，氨基脲，硼氢化钠，氰基硼氢化钠和精胺，参见Zollner H.(1993)《酶抑制剂手册》，第2版。其它公开可参见WO2002/053519，其通过引用全文纳入本文。
其它精胺类似物包括：N-(2-巯基乙基)精胺-5-羧酰胺(MESC)，其二硫化物，即2，21-二硫代双(N-乙基-精胺-5-羧酰胺)(DESC)和N-[2，2，1-二硫代(乙基1，1-氨基乙基)]精胺-5-羧酰胺(DEASC)。(WO98/17623)
多胺效应物是多胺生物合成途径中的关键酶的小分子抑制剂或调节剂，包括但不限于：ODC抑制剂如二氟甲基鸟氨酸(DFMO)，α-单氟甲基鸟氨酸(MFMO)和甲基乙炔基腐胺(MAP)；AdometDC抑制剂如S-(5-脱氧-5-腺苷酰基)甲硫基乙基羟胺(AMA)，5-脱氧-5-[(2-氨氧基乙基)甲基氨基]腺苷(MAOEA)和甲基乙二醛双(脒基腙)(MGBG)；亚精胺合酶抑制剂如S-腺苷1，8-二氨基-3-硫代辛烷(AdoDATO)，环己基胺和丁基胺；精胺合酶抑制剂如S-腺苷-1，12-二氨基-3-硫代-9-氮杂十二烷(AdoDATAD)和N-(n-丁基)-1，3-二氨基丙烷(BDAP)。
在某些实施方式中，多胺效应物是具有能够赋予分子细胞或DNA保护作用或者能够调节多胺生物合成或分解代谢途径的官能团的多胺或精氨酸类似物。这类化合物包括但不限于：阿米斯丁，NG-羟基-精氨酸(NORA)，N1，N11-双(乙基)去甲精胺(BE-3-3-3)，N12-双(乙基)精胺(BE-3-4-3)，N，N-二[3-(乙基氨基)-丙基]-1，7-庚烷二胺(BE-3-7-3)，BE-3-3-3，BE-3-4-3，BE-3-7-3，N1-乙基-N11-炔丙基4，8-二氮杂十一烷和类似物SL-11141和SL-II050(结构参见美国专利5,889,061，Valasinas等，2001，同上，WO 00/66587和WO02/38105中的一篇或多篇)。其它公开可参见WO03/013245，其通过引用全文纳入本文。
如本文所用，以下术语具有所述的涵义。
如本文所用，术语“细胞因子”单独或组合使用时表示具有局部免疫调节作用的免疫系统细胞分泌的信号转导分子。细胞因子可包括但不限于，IL-1、IL1-Ra、IL-2、IL-6、IL8、IFNγ、IP-10、IL-17、MCP-1、MMP-9、MIP-1β、TNF-α、TGFβ、CRP、OPN和RANTES。
术语“骨桥蛋白”可以与“OPN，”“SPP1，”“Eta-1，”涎蛋白I或44K BPP(骨磷蛋白)互换使用。一般，骨桥蛋白表示全长骨桥蛋白的任何全长或部分片段。骨桥蛋白也可表示任何经修饰，例如糖基化的骨桥蛋白。
本文中与骨桥蛋白联用的术语“活性”表示多肽的生物学活性以及细胞中存在的骨桥蛋白的量或水平。在一个实施方式中，术语活性表示例如细胞中存在的、表达的或产生的骨桥蛋白的量。在另一实施方式中，它表示细胞，例如单核细胞分泌的骨桥蛋白的水平。
如果揭示了数值范围并且使用标号“从n1到n2”或“n1-n2”，其中n1和n2是数字，除非另有说明，该标号旨在包括数值本身及其间的范围。该范围可以是整数或在端值之间连续且包括端值。例如，范围“从2到6个碳”意指包括2、3、4、5和6个碳，因为碳为整数单位。比较而言，例如，范围“从1到3μM(微摩尔)”，意指包括1μM、3μM和其间一切任何有效数字(例如，1.255μM，2.1μM，2.9999μM等)。
本文中使用的术语“约”旨在定量其修饰的数值，指示该值是一定误差容限内的变量。如果数据图表中给定的均值没有引用具体的误差容限，例如标准差，术语“约”应理解为表示涵盖该引用的值以及考虑到有效数字通过对该数字舍入操作而包括的范围。
本文所用术语“基本上”旨在表示主要或者具有压倒性特征，从而任何相对或减损特征达到可以忽略的水平。例如，组合物“基本上”不含水可以是完全不含所有痕量的水，也可以是任何残留的水分不会以任何显著方式影响组合物的充分无水。再例如，“基本上剂量限制的副作用”可以是将剂量限制在低于治疗效果所需水平的副作用。
本文所用术语“疾病”与术语“失调”和“病症”(处于医疗状态中)大致同义并且可互换使用，因为它们均反映损害正常功能、通常通过体征和症状表现、并引起人或动物的寿命或生活质量降低的人或动物体或其部分之一的异常状态。
“增殖性疾病”可以是任何以细胞增殖失调为特征的疾病。例子包括癌症、银屑病和特应性皮炎。
如本文所用，“痛觉过敏”表示对疼痛的敏感性提高，可以视作一种疼痛或者疼痛相关行为的量度。
如本文所用，“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以事先进行，即可以包括预防疾病。预防疾病可涉及完全防止疾病，例如预防病原体感染，或者可涉及预防疾病进展。例如，预防疾病可以表示在任何水平上完全排斥任何与疾病相关的影响，也可以表示将疾病症状控制在临床上明显或可检测的水平上。预防疾病也可以表示防止疾病进展到该病的较后期。
术语“联合疗法”表示给予两种或更多种治疗剂以治疗本发明所述的病症或疾病。这种给药方式包括以基本相同方式同时给予这些治疗剂，例如在具有固定比率的活性成分的单一胶囊中，或者在每种活性成分的多个单独的胶囊中。此外，这种给药方式也包括以顺序方式使用各种类型的治疗剂。无论哪种情况，治疗方案在治疗本文所述病症或失调中将提供药物组合的有益效果。
术语“患者”通常与术语“对象”同义，表示患有可以根据本文所述方法治疗的疾病、失调或病症的动物，包括所有哺乳动物和人。患者的例子包括人，家畜如牛、山羊、绵羊、猪和兔，以及陪伴动物如狗、猫、兔和马。优选地，患者是人。
“有效量”或“治疗有效量”指在治疗的对象中足以实现所需效果的化合物(例如，MGBG，多胺类似物，多胺生物合成抑制剂或任何试剂)的量。例如，它可以是治疗疾病、失调、病症、或者不良状态(例如疼痛或炎症)或者可衡量地改变或缓解疾病、失调、病症或不良状态的症状、标记或机制所需的量。例如，治疗疼痛的有效量是根据本领域已知的方法测量，足以在对象中防止、延迟发生或降低疼痛或一种或多种疼痛相关症状的量。类似的评价许多疾病对治疗的响应的方法是本领域公知的。本发明化合物的有效量可以根据给药途径和剂型而变化。此外，可以根据疾病状况，对象的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食，给药间隔，给药途径，排泄途径以及试剂的组合来调节具体的剂型。
与低剂量药物制剂或具体采用“低剂量”药物的治疗方法相关的术语“低剂量”表示，对于至少一种适应症亚治疗的剂型，或者是对于至少一种适应症通常给予的剂量的一部分。例如，在用于治疗增殖性疾病的药物的情况下，治疗慢性银屑病的低剂量制剂可以是用于治疗攻击性癌症的剂量的一部分。这样，对于一种疾病的剂量可以是对于另一种疾病亚治疗的量。或者，对于在不同的个体或群体中以不同剂量进行治疗并且存在一定的剂量范围的药物，低剂量可以简单地是偏向于所认可的治疗效果低端的剂量。慢性疾病表示可以通过低剂量制剂和方法治疗的疾病。此外，可采用亚治疗量的药物与一种或多种其它药物(其本身是治疗量或者亚治疗量)联用得到组合制剂或治疗，从而能够比单独给予药物所期望的效果之和更加有效。对于一种适应症的治疗低剂量可以比另一种适应症的治疗剂量低两倍、三倍、四倍、五倍、六倍、七倍、八倍、九倍、十倍、十五倍、二十倍、三十倍、四十倍、五十倍、或者一百倍。
短语“治疗有效”意在限定在疾病或失调治疗中所使用的或者实现临床终点的活性成分的量。
术语“治疗上可接受的”表示适用于与患者组织接触而没有过度的毒性、刺激性和变态反应的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)与合理的效益/风险比相应，并且对于其指定的用途是有效的。
本文所用术语“药物”可以与“化合物”和“试剂”互换使用。
本文所用术语“多胺”表示从氨基酸生物合成衍生的任何一类脂族、直链胺；多胺的综述见Marton等，(1995)Ann.Rev.Pharm.Toxicol.35：55-91。“多胺”通常表示天然产生的多胺或在真核细胞中天然生成的多胺。多胺的例子包括腐胺、亚精胺、精胺和尸胺。
如本文所述，“多胺类似物”表示与天然存在的多胺例如精胺和/或亚精胺及其前体二胺腐胺有类似结构但不相同的有机阳离子。多胺类似物可以是支链或非支链的，或掺有环状部分。多胺可包括伯氨基、仲氨基、叔氨基或季氨基。在一个实施方式中，多胺类似物上的所有氮原子独立地是仲氨基、叔氨基或季氨基，但不限于此。多胺类似物可包括取代胺基的亚胺，脒和胍基团。术语“多胺类似物”包括立体异构体、盐以及受保护的多胺类似物的衍生物。
“立体异构体”是某化合物的任何光学异构体，包括对映体和非对映体。除非另有指出，化合物的结构式应包括所有可能的立体异构体。
“盐”或“药学上可接受的盐”指由元素或基团取代一个或多个氢原子形成的化合物，其由阴离子或阳离子组成，通常在水中离子化；例如，用碱中和酸可形成盐。盐的例子包括但不限于：卤化物如氯化物、溴化物或碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1.1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
“受保护的衍生物”用于指由保护基团保护的化合物。“保护基团”指具有以下特征的化学基团：1)能以良好的产率(优选至少80％、更优选至少90％、更优选至少95％、更加优选至少99％)与所需官能团选择性反应从而得到受保护的底物，该受保护的底物对于需要保护的预计反应是稳定的；2)可从受保护的底物上选择性除去从而得到所需的官能团；和3)可用这种计划反应中存在或产生的其它官能团相容性试剂以良好产率(优选至少80％、更优选至少90％、更优选至少95％、更加优选至少99％)除去。合适的保护基团示例参见Greene等，(1991)Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，第二版(纽约的约翰威立出版公司(John Wiley & Sons，Inc.))。氨基官能团的示范性保护基团包括但不限于：均三甲苯磺酰基(MesSO2)、苄氧基羰基(CBz)、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDIMS)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)或合适的对光不稳定的保护基团，例如6-硝基藜芦基氧羰基(Nvoc)。
本文所用的术语“酰基”单独或组合使用时，指连接于烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环，或连接于羰基上的原子为碳的任何其他部分的羰基。“乙酰基”指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”指通过羰基连接于母体分子部分的烷基。这类基团的例子包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的例子包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
本文所用的术语“烯基”单独或组合使用时，指具有一个或多个双键且包含2-20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方式中，所述烯基包含2-6个碳原子。术语“亚烯基”指在两个或多个位置连接的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。合适的烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁间二烯基等。除非另有说明，术语“烯基”可包括“亚烯基”。
本文所用的术语“烷氧基”单独或组合使用时，指烷基醚基团，其中术语烷基如下所定义。合适的烷基醚基团的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“烷基”单独或组合使用时，指含有1-20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方式中，所述烷基将包括1-10个碳原子。在其它实施方式中，所述烷基将包括1-6个碳原子。烷基可以如本文所定义的被任选地取代。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。本文所用的术语“亚烷基”单独或组合使用时，指来自在两个或多个位点连接的直链或支链饱和烃的饱和脂肪基，如亚甲基(-CH2-)。除非另有说明，术语“烷基”可包括“亚烷基”。
本文所用的术语“烷基氨基”单独或组合使用时，指通过氨基连接到母体分子部分的烷基。合适的烷基氨基可以单烷基或二烷基化，形成诸如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基甲基氨基等基团。
本文所用的术语“炔基”单独或组合使用时，指具有一个或多个三键且含有2-20个碳原子的直链或支链烃基基团。在某些实施方式中，所述炔基包含2-6个碳原子。在其它实施方式中，所述炔基包含2-4个碳原子。术语“亚炔基”指在两个位点连接的碳-碳三键，比如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。炔基基团的例子包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另有说明，术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
本文所用的术语“酰氨基”和“氨甲酰基”单独或组合使用时，指如下所描述通过羰基连接于母体分子部分上的氨基基团，反之亦然。本文所用的术语“C-酰氨基”单独或组合使用时，指-C(O)N(RR’)基团，其中R和R’的定义如本文所述，或者由指明的特别列举的“R”基团定义。本文所用的术语“N-酰氨基”单独或组合使用时，指RC(O)N(R’)-基团，其中R和R’的定义如本文所述，或者由指明的特别列举的“R”基团定义。本文所用的术语“酰基氨基”单独或组合使用时，包括通过氨基连接于母体部分上的酰基。″酰基氨基″基团的例子是乙酰基氨基(CH3C(O)NH-)。
本文所用的术语“氨基”单独或组合使用时，指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，，其中任何基团自身可以被任选地取代。此外，R和R’可组合形成杂环烷基，其中任何基团可以被任选地取代。
本文所用的术语“芳基”单独或组合使用时，指含一个、两个或三个环的碳环芳香系，其中这种多环系统稠合在一起。术语″芳基″包括诸如苯基、萘基、蒽基和菲基等芳基。
本文所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”单独或组合使用时，指通过烷基连接到母体分子部分上的芳基。本文所用的术语“羧基”或“羧”指-C(O)OH或相应的“羧化物”阴离子，比如在羧酸盐中。“O-羧基”指RC(O)O-基团，其中R如本文所定义。“C-羧基”指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义。
本文所用的术语“氰基”单独或组合使用时，指-CN。
本文所用的术语“环烷基”、或者“碳环”或“脂环”单独或组合使用时，指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中各个环部分含有3-12个碳原子环成员，并且可以任选地为如木文所定义任选取代的苯并稠合环系。在某些实施方式中，所述环烷基包括5-7个碳原子。这类环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。本文所用的术语“双环”和“三环”意在包括稠合环系统如十氢化萘，八氢化萘以及多环的(多中心的)饱和或部分不饱和类型。异构体的后一种类型通常是，例如，双环[1，1，1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3，2，1]辛烷。
本文所用的术语“卤”或“卤素”单独或组合使用时，指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“杂烷基”单独或组合使用时，指稳定的直链或支链或环烃基或它们的组合，完全饱和或具有1-3不饱和度，由规定数目的碳原子和选自O、N和S的1-3个杂原子组成，其中氮原子和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置上。至多可以出现2个连续的杂原子，例如-CH2-NH-OCH3。
本文所用的术语“杂芳基”单独或组合使用时，指3-15元不饱和杂单环，或稠合单环、双环或三环系统，其中至少一个稠合环是芳香环，包含至少一个选白O、S和N的原子。在某些实施方式中，所述杂芳基包括5-7个碳原子。该术语也包含稠合的多环基团，其中杂环与芳环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的例子包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、
Figure BPA00001525195800783
二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并
Figure BPA00001525195800784
唑基、苯并
Figure BPA00001525195800785
二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆酰基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。三环杂环基的例子包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
本文所用的术语“杂环烷基”和可互换术语“杂环”，单独或组合使用时，各自指饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的含有至少一个杂原子作为环成员的单环、双环或三环杂环基团，其中各所述杂原子可以独立选自氮、氧和硫。在某些实施方式中，所述杂环烷基将包含1-4个杂原子作为环成员。在其它实施方式中，所述杂环烷基将包含1-2个杂原子作为环成员。在某些实施方式中，所述杂环烷基在每个环中将包含3-8个环成员。在其它实施方式中，所述杂环烷基将在每个环中包含3-7个环成员。在另一些实施方式中，所述杂环烷基将在每个环中包含5-6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物、以及碳环稠合和苯并稠合环系统；此外，这两个术语还包括杂环与本文定义的芳香基团稠合，或与另外的杂环基团稠合的体系。杂环基团的例子包括氮丙啶基、吖丁啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二
Figure BPA00001525195800786
英基、二氢[1，3]
Figure BPA00001525195800787
唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二
Figure BPA00001525195800788
烷基、1，4-二烷基、1，3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非特别禁止，杂环基团可任选取代。
本文所用的术语“低级”单独或组合使用时，除非另外特别限定，表示含1-6(含6)个碳原子。
本文所用的术语“磺酰基”单独或组合使用时，指-S(O)2-。
本文的任何定义可以与其他任何定义联用以描述一种复合结构基团。习惯上，任何这样的定义的后缀成分指连接到母体部分上的成分。例如，复合基团烷基酰氨基可代表通过酰氨基与母体分子相连接的烷基基团，术语烷氧基烷基可代表通过烷基与母体分子相连接的烷氧基。
当一个基团被定义为“无”时，表示所述的基团不存在。
术语“任选地取代”指先前基团可以被取代或不取代。当取代时，“任选地取代”基团的取代基可以包括但不限于一个或多个独立地选自以下基团或一个特别指定的基团集合的、单独或组合的取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级羧酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、巯基、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸酯基、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可以连接在一起形成稠合的五元、六元或七元碳环或由0-3个杂原子组成的杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选取代的基团可以是不被取代的(如-CH2CH3)、完全取代的(如-CF2CF3)、单取代的(如-CH2CH2F)或以完全取代和单取代之间任何水平取代的(如-CH2CF3)。所列的取代基对于取代无限定，取代和不取代的两种形式都包括在内。当一个取代基限定为“被取代的”时，则说明特别需要这种被取代的形式。此外，一个特定部分的任选取代基的不同集合可以按需定义；在这些情况下，任选取代通常直接跟随短语被定义为“被……任选地取代”。
术语R或R’，除非另外定义，独自出现并且无指定数字时指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，其中的任一种都可以被任选地取代。这样的R和R’基团应该理解为如本文所定义被任选地取代。无论R基团是否具有指定的数字，每个R基团，包括R、R’和Rn(其中n＝(1、2、3、……n))，每个取代基和每个术语在基团选择上应该认为是相互独立的。任何变量、取代基或术语(如芳基、杂环、R等)在一个式或类属结构中出现一次以上时，其每次出现时的定义都独立于其他每次出现时的定义。本领域技术人员将进一步认识，某些基团可与母体分子相连接或可在书写的任一末端占据元素的链中一个位置。因此，仅作举例用，不对称基团如-C(O)N(R)-可以在碳或氮处与母体部分相连接。
本文所述化合物中存在不对称中心。这些中心用符号“R”或“S”表示，取决于手性碳原子周围取代基的构型。应理解，本发明涵盖了所有立体化学异构形式，包括非对映异构、对映异构和差向异构形式，以及D-异构体和L-异构体，和它们的混合物。化合物的各种立体异构体可以由包含手性中心的市售原料合成制备或者制备对映异构体产品的混合物然后进行分离，例如转化为非对映异构体的混合物然后分离或重结晶，采用色谱技术，在手性色谱柱上直接分离对映异构体，或者采用本领域已知的任何其它合适的方法。特定立体化学的原料化合物市售可得或者可以通过本领域已知的技术制备和分辨。此外，本文所述化合物可以几何异构体形式存在。本发明包括所有顺式，反式，顺，反，异侧(E)和同侧(Z)异构体以及它们合适的混合物。此外，化合物可以互变异构体的形式存在；所有互变异构体由本发明提供。此外，本文所述化合物可以非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常认为溶剂化形式相当于非溶剂化形式。
术语“键”指两个原子之间的共价键，如果将键连接的原子视作较大的子结构的一部分，则表示两个部分之间的共价键。除非另有说明，键可以是单键、双键或三键。在分子图中两个原子间的虚线表示在该位置可以存在或不存在额外的键。
“巨噬细胞”是吞噬细胞，一些固定而另一些在血流中循环。巨噬细胞是免疫应答的调节和效应细胞。这些细胞易受到病毒感染。本文所用的术语“巨噬细胞”和“单核细胞”可互换使用，因为应理解本领域中术语“单核细胞”常用于描述表达CD14细胞表面标记的循环单核的细胞，当在组织中时该细胞也分类为巨噬细胞。
“巨噬细胞相关病症”指与对照样品相比巨噬细胞的增殖或活化水平升高或异常相关的病症、失调或适应症。这些疾病包括但不限于：AIDS-相关的痴呆、阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、AIDS淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、蕈样肉芽肿病、伴随显著巨噬细胞隔室的T细胞和B细胞淋巴瘤、年龄相关的黄斑变性(ARMD)、湿形式和干形式、动脉粥样硬化、肾脏疾病如局灶性节段性肾小球硬化症、和膜增殖性肾小球性肾病、狼疮、银屑病形皮炎、AIDS-相关的腹泻、淋巴瘤前自身免疫病如AILD(血管免疫母细胞性淋巴结病伴异常蛋白血症)、慢性肝炎病毒性疾病(HBV和HCV)、与HIV感染或糖尿病相关的外周感觉神经病以及疱疹病毒相关性疾病如卡斯尔曼氏病和卡波西肉瘤。在一个实施方式中，它们包括浸润性乳腺癌和胰腺癌。术语“病症”、“失调”和“疾病”在本文中可互换使用。“巨噬细胞相关的痴呆”指与对照样品相比巨噬细胞的增殖或活化水平升高或异常相关的痴呆。这类痴呆包括但不限于：AD。巨噬细胞相关的失调、疾病或痴呆可以是HIV介导或者非HIV介导的，或者是HIV相关或非HIV相关的。“非HIV介导的”疾病或痴呆指不是由HIV直接或间接引起的疾病或痴呆。“非HIV相关的”疾病或痴呆指通常不与HIV感染相关或者不是HIV感染继发的疾病或痴呆。“HIV介导的”疾病、痴呆或适应症直接或间接地由HIV感染引起(和/或与其相关)。“HIV相关的”疾病、痴呆或适应症较宽泛地定义为通常与HIV感染相关或者是HIV感染继发的；例如，“HIV介导的”疾病包括在“HIV相关的”疾病的范围内。术语“HIV神经病”和“HIV相关的神经变性”(“HAND”)在本文中可互换使用。HIV相关的痴呆也可以与HAD、HIV痴呆、AIDS痴呆、AIDS痴呆综合征、ADC和神经AIDS互换使用。
“病毒”指活细胞内繁殖的微观感染性生物体。病毒基本上由单一核酸的核与周围的蛋白质外壳组成，能够在活细胞内复制。术语病毒包括逆转录病毒(一种病毒基因组为RNA的RNA病毒)和慢病毒属(一种描述含逆转录酶的病毒属的分类)。
HIV是导致人体免疫抑制的逆转录病毒(HIV疾病)，导致称为获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的复合疾病。“HIV疾病”指HIV病毒感染患者中公认的征兆和症状的集合。
“病毒载量”衡量病毒感染的严重性，可以通过计算体液或受感染细胞中病毒的量进行估计。病毒载量可以用作疾病进展的代替标记。病毒载量通常通过PCR和bDNA试验测量，通常表示为每毫升的病毒拷贝数或当量。例如，“HIV病毒载量”可以通过测定HIV感染对象的血浆中经聚合酶链反应(PCR)检测的HIV-RNA水平(每毫升测得的拷贝数)进行测量。
HIV病毒载量“临床上显著的”降低包括相对于基线值降低大于或等于约80％(一半log)。类似地，HIV感染的CD14/CD16+血巨噬细胞的数量“临床上显著的”降低包括相对于基线值降低至少约80％。
术语“前药”指在体内更具活性的化合物。本文所公开的某些化合物可以作为前药存在，如Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology(《药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学》)(Testa，Bernard和Mayer，Joachim M.瑞士苏黎世的威立-VHCA公司(Wiley-VHCA)，2003)所述。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易经历化学改变而提供该化合物的所述化合物结构修饰形式。此外，前药可以在离体环境下通过化学或生化方法转化为该化合物。例如，前药与合适的酶或化学试剂一起放置在经皮贴片储器中时可以缓慢转化为化合物。经常使用前药，因为在某些情况下，它们比该化合物或母体药物更容易给药。例如，口服给药时它们可为生物机体利用，而母体药物不能。与母体药物相比，前药也可能在药物组合物中的溶解度较高。本领域已知各种前药衍生物，例如依赖水解切割或氧化激活前药的衍生物。前药的一个非限制性例子可以是一种以酯(“前药”)施用但接着代谢水解为活性实体羧酸的化合物。其他例子包括化合物的肽基衍生物。
本文所述的化合物可以是治疗上可接受的盐。本发明包括上述化合物的盐形式，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸和无机酸形成的盐。这类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐可用于制备和纯化所研究的化合物。可形成药学上可接受的碱加成盐。关于盐的制备和选择的更为完整的讨论，参见Pharmaceutical salts：Properties，Selection，andUse(《药用盐：性质、选择和用途》)(Stahl，P.Heinrich.瑞士苏黎世的威立-VHCA公司，2002)。
本文所用的术语“治疗上可接受的盐”代表本文所公开化合物的盐或两性离子形式，如本文所定义，其是水溶性或油溶性或可分散的，并且是治疗上可接受的。该盐可在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或通过将合适的化合物以游离碱形式与适宜的酸反应而单独制备。代表性酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(依西酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(p-tosylate)和十一酸盐。而且，本文所公开的化合物的碱性基团可通过以下物质季铵化：甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴和碘；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯、溴和碘；以及苄基和苯乙基溴。可用来形成治疗可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。还可通过化合物与碱金属或碱土金属离子配位来形成盐。因此，本发明还将包括本文所公开化合物的钠、钾、镁和钙盐等。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化过程中制备，用合适的碱比如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或用氨或有机伯胺、仲胺或叔胺与羧基基团进行反应。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝、以及无毒季胺阳离子比如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N、N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N、N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N、N’-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
可能将本文所述化合物作为原始化合物给药，也可能将它们制成药物制剂的形式。因此，本发明提供了药物制剂，其包含一种或多种本文所述的某些化合物或其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。所述载体必须是“可接受的”，这意味着它与该制剂的其它成分相容，并且对接受者无害。适当的配制依赖于所选的给药途径。可使用合适的和本领域理解的任何公知的技术、载体和赋形剂，例如Remington’s PharmaceuticalSciences(《雷明登药物科学》)中所述。本文公开的药物组合物可以本领域所知的任意方式生产，如，通过常规的混合、溶解、造粒、制造糖衣剂、水飞、乳化、包胶、包封或压制的方法。
试剂-多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、多胺转运抑制剂或抑制S-腺蛋氨酸甲硫氨酸脱羧酶的试剂-也可以与一种或多种实体组合给予。在一个实施方式中，所述实体是治疗性实体，包括但不限于抗病毒或抗逆转录病毒试剂、甾体或其它抗炎试剂。在另一个实施方式中，所述实体是药学上可接受的载体。
抑制例如细胞或对象中S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶的试剂的有效量可以是任何足以降低例如细胞或对象中骨桥蛋白的水平或活性的量，通常降低约25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。在一个实施方式中，试剂的有效量是足以使骨桥蛋白活性降低70％或更多的量。在另一实施方式中，试剂的有效量是足以使骨桥蛋白活性降低80％或更多的量。在又一实施方式中，所述试剂抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶，有效量是足以激活腺苷脱氨酶(“ADA”)的量。
在对象中用试剂进行治疗的最佳剂量，给药频率和治疗持续时间可以根据对象变化，取决于需要治疗的疾病或需要实现的临床终点(例如，降低骨桥蛋白的水平或活性，抑制巨噬细胞浸润组织，或是缓解疼痛)，对象的状况，对象的年龄、体重、对治疗的响应以及治疗物质的性质。确定治疗的最佳剂量和持续时间在本领域技术人员的能力范围内。治疗的最佳剂量和持续时间可通过监测治疗过程中对象的响应来最佳确定。在一些情况下，给予较高剂量允许较低的给药频率，较低剂量则需要更高的给药频率以实现对象状况的临床上显著改善。本发明的试剂可以单剂量或多剂量给药。
通常，根据本发明方法的试剂的治疗有效剂量可以是约10-约1100mg/m2范围内的一个或多个剂量。较低的剂量方案包括10-200，10-100，10-50和20-200mg/m2的剂量。较高的剂量方案包括200-400，250-500，400-600，500-800，600-1000和800-1100mg/m2。在一个实施方式中，剂量方案为200-400mg/m2。在另一实施方式中，剂量方案为250-500mg/m2。在另一实施方式中，剂量方案为600-1,000mg/m2。在一些实施方式中，所述试剂每天、每周一次，每二周一次、或者每月一次给予。在一个实施方式中，200-400mg/m2的剂量方案每周给予一次。在另一实施方式中，250-500mg/m2的剂量方案每二周给予一次。
剂量可以在整个治疗过程中恒定，或者它们可以在治疗过程中增加或降低。在一个实施方式中，每周一次给予所述试剂，从200mg/m2开始，在第二和第三周分别增加至300mg/m2和400mg/m2。在另一实施方式中，所述试剂每二周给予一次并且在整个治疗持续时间内保持250mg/m2的给药剂量。所述试剂剂量可以给予至少一周，至少两周，至少三周，至少四周，至少6周，或者甚至至少8周。对于特定对象在这些范围内调节试剂剂量是本领域普通技术人员所熟知的。
所述试剂可以经通常用于给药的任何常规途径给予，包括但不限于：口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜(包括鼻腔)、经皮、直肠和局部(包括皮肤、含服、舌下和眼内)途径。静脉内递送可以通过单次快速注射或者通过输注进行；输注可以在小于1分钟至几小时内至连续进行。在某些实施方式中，治疗进程涉及通过组合途径进行给药。
例如，所述试剂可以通过静脉内与口服途径组合给予以治疗疼痛或其它疾病。在一个实施方式中，“加载”剂量可以静脉内给予以使药物浓度达到所需的治疗水平，然后通过口服途径给予一个或多个维持剂量以保持该状态。在另一实施方式中，采用口服和静脉内递送的组合来缓解手术患者的疼痛。所述试剂可以通过静脉内和口服途径的组合在手术之前、围手术期和手术后递送。在一个实施方式中，患者可以在手术之前经口服给予或自己给予药物，在手术期间或手术后立即通过静脉内输注给予药物，然后在手术后经口服给予或自己给予药物。在另一实施方式中，患者可以在手术之前静脉内给予药物，在手术期间或手术后立即通过静脉内输注给予药物，然后在手术后经口服给予或自己给予药物。
所述试剂可以在各种形式中以药物组合物给予，包括但不限于液体、粉末、悬剂、片剂、药丸、胶囊、喷雾剂和气溶胶。药物组合物可包含各种药学上可接受的添加剂，包括但不限于：载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂、抗微生物试剂、抗氧化剂、稀释剂和/或支持剂。合适的赋形剂和载体的例子参见《雷明登药物科学》，新泽西州的麦克出版公司(Mack Pub.Co.)(1991)。在一些实施方式中，所述试剂可以糖水溶液的形式通过静脉内输注给予。所述试剂也可以与有利于试剂递送的其它物质结合。例如，试剂可以与脂质体结合。脂质体进而可以与靶向物质，例如IgGFc受体偶联。
本文所述适用于口服给药的化合物制剂可以是各种含有预定量活性成分的离散单位的形式，例如胶囊、扁胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中形成的溶液或悬液；或水包油乳剂或油包水乳剂。该活性成分也可制成大丸剂、药糖剂或糊剂。
可口服使用的药物制剂包括片剂、明胶制成的推入配合式胶囊，以及明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过与任选的一种或多种辅助成份压制或模塑来制作。制备压缩片剂可以通过在合适的机器中将任选与粘结剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的诸如粉末或颗粒等自由流动形式的活性成分进行压缩。制备模塑片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物进行模塑。所述片剂可任选地包衣或刻痕，并可配制成能够缓释或控释其中活性成分的形式。所有口服给予的制剂应采用适合该给药方式的剂量。推入配合式胶囊可含有活性成分，该活性成分可与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。糖衣剂芯体具有合适包衣。出于此目的，可使用浓缩糖溶液，其中可任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣剂包衣中，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以配制通过注射，如单次快速注射或连续输注进行胃肠外给药的化合物。用于注射的制剂可以是单位剂型，例如装在安瓿或多剂量容器中，添加有防腐剂。该组合物可以是诸如油性或水性载体中的悬浮剂、溶液剂或乳剂的形式，可含有配方试剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可以用单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和药瓶提供该组合物，也可以粉末形式或者以冷冻—干燥(冻干)条件保存该组合物，临用前只需要加入无菌液体载体如盐水或无菌无热原的水即可使用。临时注射溶液和混悬液可以由前文描述的无菌粉末、颗粒和片剂进行制备。
用于胃肠外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水(油性)无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得制剂与指定接受者的血液等渗的溶质；水性和非水无菌悬液，其可包含助悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或运载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬液可包含增加悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖苷。悬液还可任选包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度以制备高浓缩溶液的试剂。
除前述制剂外，所述化合物也可配制成长效制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或肌肉内注射给药。因此，例如，所述化合物也可用合适的聚合材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者配制成微溶性衍生物，例如，微溶性盐。
对于含服或舌下给药而言，所述组合物可采用常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这类组合物可包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。
所述化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有常规栓剂基料，如可可油、聚乙二醇或其他甘油酯。
本文所述的某些化合物可以局部给药，即非全身性给药。这包括将本文所述化合物外用于表皮或口腔以及将该化合物滴注到耳内、眼内或鼻内，从而化合物不会显著进入血流。相反，全身给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适用于局部给药的制剂包括适用于透过皮肤或炎症部位的液体或半液体制剂，例如凝胶、搽剂，洗剂，乳膏，软膏或糊剂，以及适用于眼、耳或鼻给药的滴剂。局部给药的活性成分可占例如0.001％-10％w/w(以重量计)的所述制剂。在某些实施方式中，活性成分可占到高达10％w/w。在其它的实施方式中，其可占小于5％w/w。在某些实施方式中，活性成分可占到2％w/w-5％w/w。在其它的实施方式中，其可占所述制剂的0.1％-1％w/w。
吸入给药时，化合物可由吹药器、喷雾器加压罐或其它便捷递送气溶胶喷雾的方式递送。加压罐可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。在加压气溶胶的情况下，可通过阀门递送计量用量来确定剂量单位。或者，吸入或吹入给药时，本发明化合物可以是干燥粉末组合物的形式，例如该化合物与合适的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。可将粉末组合物制成单位剂型，装在(例如)胶囊、药筒、或者明胶或泡罩包装中，从中可通过吸入器或吹药器的辅助来给予该粉末。
示例性的单位剂量制剂是包含下文所述有效剂量，或者其合适部分的活性成分的制剂。
本文所述组合物中使用的填充剂包括所有已知的和使用中的以及未来开发的填充剂。填充剂或稀释剂的例子包括但不限于：乳糖，甘露醇，木糖醇，右旋糖，蔗糖，山梨糖醇，可压缩糖，微晶纤维素(MCC)，粉末状纤维素，玉米淀粉，预胶化淀粉，葡聚糖，右旋糖苷，糊精，右旋糖，麦芽糊精，碳酸钙，磷酸氢钙，磷酸钙，硫酸钙，碳酸镁，氧化镁，泊洛沙姆如聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素。填充剂可具有络合的溶剂分子，例如在采用乳糖的情况下是乳糖一水合物。填充剂也可以是专有的，例如在填充剂PROSOLV
Figure BPA00001525195800881
(得自JRS公司(JRS Pharma))。PROSOLV是由98％的微晶纤维素和2％的胶体二氧化硅组成的专有的、任选高密度、硅化微晶纤维素。微晶纤维素的硅化可以通过专利方法实现，导致胶体二氧化硅与微晶纤维素之间的紧密缔合。ProSolv基于粒度具有不同级别，白色或几乎白色，细粉或颗粒状粉末，基本不溶于水、丙酮、乙醇、甲苯和稀酸，以及50g/l的氢氧化钠溶液中。
本文所述组合物中使用的崩解剂包括所有已知的和使用中的以及未来开发的崩解剂。崩解剂的例子包括但不限于：乙醇酸淀粉钠，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，交聚维酮(聚乙烯基聚吡咯烷酮)，甲基纤维素，微晶纤维素，粉末状纤维素，低级-取代的羟丙基纤维素，淀粉，预胶化淀粉和藻酸钠。
本文所述组合物中使用的润滑剂包括所有已知的和使用中的以及未来开发的润滑剂。润滑剂的例子包括但不限于：硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，棕榈硬脂酰甘油酯，氢化植物油，轻质矿物油，硬脂酸镁，矿物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，月桂硫酸钠，硬脂酰醇富马酸钠，硬脂酸，滑石粉和硬脂酸锌。
本文所述组合物中使用的助流剂包括所有已知的和使用中的以及未来开发的助流剂。助流剂的例子包括但不限于：二氧化硅(SiO2)，滑石粉玉米淀粉和泊洛沙姆。泊洛沙姆(或LUTROL得自BASF公司)是A-B-A嵌段共聚物，其中A区段是亲水性聚乙二醇均聚物，B区段是疏水性聚丙二醇均聚物。
本文所述组合物中使用的片剂粘合剂包括所有已知的和使用中的以及未来开发的片剂粘合剂。片剂粘合剂的例子包括但不限于：阿拉伯胶，藻酸，卡波姆，羧甲基纤维素钠，糊精，乙基纤维素，明胶，瓜尔胶，氢化植物油，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，共聚维酮，甲基纤维素，液体葡萄糖，麦芽糊精，聚甲基丙烯酸酯，聚维酮，预胶化淀粉，藻酸钠，淀粉，蔗糖，黄芪胶和玉米朊。
表面活性剂的例子包括但不限于：脂肪酸和磺酸烷基酯；市售表面活性剂如苄索氯铵(HYAMINE
Figure BPA00001525195800892
1622，得自美国新泽西州伯根的隆萨公司(Lonza，Inc.))；DOCUSATE SODIUM
Figure BPA00001525195800893
(得自密苏里州圣路易斯的MSC公司(Mallinckrodt Spec.Chem.))；聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯(TWEEN
Figure BPA00001525195800894
得自特拉华州威明顿的ICI美国有限公司；LIPOSORB
Figure BPA00001525195800895
P-20，得自新泽西州帕特森的利普凯姆有限公司(Lipochem Inc.)；CAPMUL
Figure BPA00001525195800896
POE-0，得自美国威斯康星州简斯维尔的阿比泰公司(Abitec Corp.))，聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯(TWEEN 80
Figure BPA00001525195800901
得自特拉华州威明顿的ICI美国有限公司)；和天然表面活性剂，如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、卵磷脂以及其它磷脂和单及二甘油酯。这些材料可有利地用于通过促进润湿来增加溶出率，从而增加最大溶解浓度，也可用于通过诸如络合、形成包合物、形成胶束或者吸附到固体药物的表面等机制与溶解的药物相互作用来抑制药物结晶或沉淀。
本文所述组合物中使用的药物络合剂和增溶剂包括所有已知的和使用中的以及未来开发的那些。药物络合剂或增溶剂的例子包括但不限于：聚乙二醇、咖啡因、呫吨、龙胆酸和环糊精。
加入pH调节剂如酸、碱或缓冲剂也是有益的，延迟或增加组合物的溶出率，或者有助于改善组合物的化学稳定性。本文所述组合物中使用的合适的pH调节剂包括所有已知的和使用中以及未来开发的那些。
应理解除了上述特别提到的成分，本文所述制剂还可以包括与所研究制剂类型有关的本领域其他常规药剂。适当的配制依赖于所选的给药途径。可使用合适的和本领域理解的任何公知的技术、载体和赋形剂，例如参见Remington(雷明登)，同上。本发明的药物组合物可以本领域所知的任意方式生产，如，通过常规的混合、溶解、造粒、制造糖衣剂、水飞、乳化、包胶、包封或压制的方法。
化合物可以0.1-500毫克/千克/天的剂量口服或者注射给药。成人的剂量范围通常为5毫克-2克/天。片剂或其它以离散单位提供的形式可以方便地包含一定量的一种或多种化合物，该剂量或多个该剂量有效，例如包含5-500毫克，通常约10-200毫克的单位。
给予对象准确的化合物量是主治医师的责任。针对任何特定对象的具体剂量水平取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合、治疗的准确疾病、以及治疗的适应症或病症的严重性。并且，给药途径可根据病症及其严重性而变化。给药频率也可以基于包括上述以及递送的化合物制剂进行选择或调整。给药可以例如：每天一次，每天两次，每天三或四次，每隔一天，每周，每两周，或者每月；或者是包括持续给药阶段然后是非给药阶段的循环；或者可以根据需要。
在某些例子中，可能适宜将至少一种本文所述化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一种治疗剂联合给予。例如，如果接受本文所述化合物之一的对象所经历的副作用之一是高血压，则联合给予抗高血压药物和初始治疗剂是有益的。或者，仅作为示例，本文所述化合物之一的治疗效力可以通过给予佐剂来增强(即佐剂自身可能仅具有极小的治疗效益，但是与另一治疗剂联用时，对患者的总体治疗益处增强)。或者，仅作举例，可通过将本文所述化合物之一与另外也具有治疗益处的治疗剂(还包括治疗方案)一起给予来提高患者得到的益处。仅作举例，在涉及给予本文所述化合物之一的神经病治疗中，提高的治疗益处同样可通过向对象提供另一神经病治疗剂来实现。在任何情况下，无论所治疗的疾病、失调或病症如何，对象所获得的整体益处可以简单地为两种治疗剂的加合或者该对象可能获得协同益处。
在某些实施方式中，所述其他治疗剂是抗病毒剂。在一个实施方式中，所述抗病毒剂是抗逆转录病毒试剂，例如核苷逆转录酶抑制剂，核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂，进入抑制剂，整合酶抑制剂或gp41、CXCR4或gp120抑制剂。用于治疗HIV感染的核苷逆转录酶抑制剂的例子包括：氨多索韦(Amdoxovir)、艾夫他滨(Elvucitabine)、阿洛夫定、拉西韦(Racivir)(±-FTC)、叠氮膦(phosphazide)、福齐夫定替酯、阿立他滨(apricitibine)(AVX754)、氨多索韦(Amdoxovir)、齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、扎西他滨(ddC)、恩曲他滨(FTC)和阿巴卡韦(ABC)。核苷酸逆转录酶抑制剂的例子包括替诺福韦(TDF)和阿德福韦。非核苷逆转录酶抑制剂的例子包括：卡普韦林、乙米韦林、胡桐内酯A、依曲韦林、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)和地拉韦啶(DLV)。蛋白酶抑制剂的例子包括：安泼那韦(APV)、替拉那韦(TPV)、洛匹那韦(LPV)、福沙那韦(FPV)、阿扎那韦(atazanavir)(ATV)、达芦那韦(darunavir)、贝卡那韦(brecanavir)、莫折那韦(mozenavir)、茚地那韦(IDV)、那非那韦(NFV)、利托那韦(RTV)和沙奎那韦(SQV)。进入抑制剂的例子包括SPOIA。HIV整合酶抑制剂的例子包括：姜黄、姜黄衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3，5-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙基酯、咖啡酸苯乙基酯的衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、S-1360、新特韦(zintevir)(AR-177)、L-870812、以及L-25 870810、MK-0518，BMS-538158、GSK364735C。gp41抑制剂的例子包括恩夫韦地(enfuvirtide)(ENF)。CXCR4抑制剂的例子包括AMD-070，gp120抑制剂的例子包括BMS-488043。
在另一实施方式中，多胺类似物与高度活性的抗逆转录病毒治疗(HAART)同时给予，即蛋白酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂和核苷逆转录酶抑制剂的组合，或两种非核苷逆转录酶抑制剂和核苷逆转录酶抑制剂的组合。通常，多胺类似物可以与抗病毒和抗逆转录病毒试剂同时或相继(即之前或之后)给予。给予需要的对象抗病毒和抗逆转录病毒试剂可以根据本领域公知的方案和剂量进行。
在其它实施方式中，抗病毒剂是能够降低T细胞中免疫缺陷病毒载量的试剂。T-细胞，具体是CD4+ T-细胞也用作免疫缺陷病毒如HIV的病毒储器。因此，多胺类似物与降低T细胞中免疫缺陷病毒载量的试剂联用尤其适合净化或破坏免疫缺陷病毒的病毒储器。降低T细胞中免疫缺陷病毒载量的合适试剂的综述参见Pierson等(Annu.Rev.Immunol.(2000)，18：665-708)，包括但不限于T-细胞活化细胞因子、抗-CD3抗体和抗-CD45RO-毒素偶联物。例如，本发明方法中可使用T细胞活化细胞因子如IL-2、IL-6、TNF-α以及它们的任何两种或更多种组合。
在其它实施方式中，另一种治疗剂是TNF抑制剂。TNF抑制剂可以是：单克隆抗体，例如英夫利昔单抗(瑞米凯德(Remicade))、阿达木单抗(复迈(Humira))、赛妥珠单抗(Cimzia)或戈利木单抗(欣普尼(Simponi))；循环受体融合蛋白如依那西普(恩博(Enbrel))；或小分子，例如己酮可可碱或丁氨苯丙酮(载班(Zyban)、安非他酮(Wellbutrin))。
在其它实施方式中，另一种治疗剂是疾病改善性抗风湿药(DMARD)。DMARD的例子包括：硫唑嘌呤、环孢素(环孢素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤(MTX)、米诺环素、柳氮磺吡啶(SSZ)和环磷酰胺。
在其它实施方式中，另一种治疗剂是甲氨蝶呤。
联用的其它试剂包括：白介素1(IL-1)阻断剂如阿那白滞素(Kineret)、T-细胞共同刺激阻断剂如阿巴西普(奥瑞希纳(Orencia))、白介素6(IL-6)阻断剂如托珠单抗(一种抗-IL-6受体抗体；RoActemra，Actemra)、B细胞的单克隆抗体如利妥昔单抗(美罗华(Rituxan))以及其它生物制品(例如Ocrelizumab、Ofatumumab、戈利木单抗和赛妥珠单抗)。
在其它实施方式中，另一种治疗剂是糖皮质激素或非甾体抗炎药(NSAID)。NSAIDS包括：丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬和奥沙普秦；醋酸衍生物如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸和双氯芬酸；烯醇酸(昔康类)衍生物如吡罗昔康和美洛昔康；芬那酸衍生物如甲芬那酸和甲氯芬那酸；选择性COX-2抑制剂(考昔(Coxibs))如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、鲁米考昔和艾托考昔。
在任何情况下，多种治疗剂(至少其中之一为本文所公开的化合物)可以以任意顺序或甚至同时施用。如果同时施用，多种治疗剂可以通过单一的统一形式，或通过多个形式(仅作举例，如单一药丸或两个独立药丸)来提供。治疗剂之一可以按多剂给予，或两者都可以按多剂来给予。如果不是同时施用，多种治疗剂的剂量之间的时间间隔可以是范围从几分钟至四周的任意持续时间。
因此，在另一方面，某些实施方式提供了在需要这种治疗的人或动物对象中治疗疾病的方法，该方法给予所述对象一定量的能有效降低或防止对象所述疾病的本文所述化合物以及至少一种本领域已知的用于治疗该疾病的其它试剂。由本文所述化合物、组合物和方法单独或组合治疗的特定疾病包括但不限于：疼痛；神经病；炎症和相关疾病；关节炎；代谢炎性病症；呼吸系统病症；自身免疫性疾病；神经障碍；和增殖性疾病，包括癌症和非癌疾病。
本文所述化合物可用于治疗疼痛患者，包括神经病和/或神经性疼痛以及炎性疼痛。疼痛适应症包括但不限于：治疗或预防各种手术，包括截肢术、心脏外科手术、牙痛/拔牙的手术或术后疼痛，癌症导致的疼痛，肌肉痛，乳腺痛，皮肤损伤导致的疼痛，下背痛，各种病因的头痛，包括偏头痛、经期痉挛等。所述化合物也可用于治疗疼痛相关的疾病，如触觉异常性疼痛和痛觉过敏。所述疼痛可以是体因性的(伤害性疼痛或神经性疼痛)，急性和/或慢性的。
可以用本文所述化合物治疗的外周神经病包括：单神经病，单-多重神经病，和多神经病，包括轴突和脱髓鞘性神经病。感觉和运动神经病均包括在内。神经病或神经性疼痛可能与各种病因学的许多外周神经病相关，包括但不限于：
创伤诱导的神经病，包括物理损伤(例如钝伤、擦伤或烧伤)或疾病状态，大脑物理损伤，脊柱物理损伤，与脑损伤相关的中风导致的那些；与神经变性相关的神经障碍，和术后神经病和神经性疼痛(例如肿瘤切除，乳房切除等)；
感染和病毒性神经病，包括麻风、莱姆病、疱疹病毒(更具体是带状疱疹病毒，该病毒可能导致疱疹后神经痛)、人免疫缺陷病毒(HIV，该病毒可能导致HIV神经病)、或乳头状瘤病毒导致的那些，或任何其它病原体诱导的神经损伤；
毒素诱导的神经病(包括但不限于酒精中毒，维生素B6中毒，六碳中毒，胺碘酮，氯霉素，双硫仑，异烟肼，金，锂，甲硝哒唑，米索硝唑，呋喃妥因诱导的神经病)；
药物诱导的神经病，包括治疗性药物诱导的神经病，具体是a)抗癌药如紫杉醇、紫杉特尔、顺铂、诺考达唑、长春新碱、长春地辛和长春碱引起的化学治疗诱导的神经病，和b)抗病毒药如ddI、DDC、d4T、膦甲酸、氨苯砜、甲硝哒唑和异烟肼引起的抗病毒神经病)；
维生素缺乏诱导的神经病，包括维生素B12缺乏，维生素B6缺乏，和维生素E缺乏引起的那些)；
遗传性神经病(包括但不限于弗里德赖希共济失调，家族性淀粉样多神经病，丹吉尔病，法布里病)；
糖尿病神经病变和代谢疾病如肾机能不全和甲状腺机能减退导致的神经病；
肿瘤浸润继发性神经病；
自身免疫性神经病，包括格-巴二氏综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经病，意义未明的单克隆γ-球蛋白病和多神经病，以及多发性硬化导致的神经病；
其它神经病和神经性疼痛综合征，包括炎症诱导的神经损伤，神经变性，创伤后神经痛，中枢神经性疼痛综合征如幻肢痛、疼痛、复杂的区域性疼痛综合征(包括但不限于交感反射性营养不良、灼性神经痛)、瘤形成相关疼痛，血管炎/血管成形性神经病，以及坐骨神经痛；
特发性神经病。
在某些实施方式中，神经性疼痛可替代地表现为异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、热痛觉过敏或幻痛。在另一实施方式中，神经病可能导致疼痛敏感性的丧失。神经性疼痛的其它亚类参见Dworkin，Clin J Pain(2002)第18卷(6)第343-9页。
而且，本文所述的化合物可用于治疗或预防需要延长阿片镇痛的患者的阿片耐受，摄取苯二氮
Figure BPA00001525195800951
类的患者的苯二氮
Figure BPA00001525195800952
类耐受，以及其它成瘾行为如烟碱成瘾、酗酒和进食障碍。而且，本文所述的化合物可用于治疗或预防药物戒断症状，例如治疗或预防阿片、酒精或烟草成瘾戒断的综合征。
本文所述的化合物可用于治疗性方法，治疗或预防呼吸系统疾病或病症，包括在用于预防和治疗呼吸系统疾病或病症的药物中使用的治疗性方法，所述疾病或病症包括：哮喘病症，包括变应原诱发的哮喘、运动诱发的哮喘、污染诱发的哮喘，寒冷诱发的哮喘和病毒诱发的哮喘；慢性阻塞性肺疾病，包括具有正常气流的慢性支气管炎、支气管炎伴气道阻塞(慢性阻塞性支气管炎)、肺气肿、喘息性支气管炎和大泡性疾病；和其它涉及炎症的肺部疾病，包括支气管扩张性囊性纤维化病、超敏感性肺炎、农民肺、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、抽吸和吸入性损伤、肺部脂肪栓塞、肺部酸中毒炎症、急性肺水肿、急性高山病、急性肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压、围产期吸入综合征、透明膜病、急性肺血栓栓塞症、肝素-鱼精蛋白反应、败血病、持续性气喘、缺氧、高氧肺部损伤，以及吸入某些有害物质包括吸烟诱发的损伤，导致并发症如肺癌。
可以用本发明化合物进行有益治疗的其它疾病或病症包括炎症和炎性病症。炎性病症包括但不限于：关节炎，包括亚型和相关病症如类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、银屑病关节炎和化脓性关节炎；骨质疏松症、腱炎、滑囊炎和其它相关的骨和关节疾病；胃肠道病症如反流性食管炎、腹泻、炎性肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、急性和慢性胰腺炎；肺部炎症，例如与病毒感染和囊性纤维化病相关的肺部炎症；皮肤相关病症，例如银屑病、湿疹、烧伤、晒伤、皮炎(例如接触性皮炎、特应性皮炎和变应性皮炎)和荨麻疹；胰腺炎、肝炎、搔痒症和白癜风。此外，本发明的化合物也可以单独或者与常规的免疫调节剂联用于器官移植患者。
用本文所述的化合物进行治疗可缓解自身免疫疾病。自身免疫病包括：克罗恩病、溃疡性结肠炎、皮炎、皮肌炎、I型糖尿病、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征(GBS)、自身免疫性脑脊髓炎、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、混合性结缔组织病、多发性硬化(MS)、重症肌无力、发作性睡病、寻常型天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、硬皮病、颞动脉炎(也称为“巨细胞性动脉炎”)、血管炎和韦格纳氏肉芽肿病。本文所述的化合物可调节TH-17(产生白介素17的T-辅助细胞)细胞或IL-17水平。
此外，本文所述的化合物可用于治疗通常与过度炎症信号转导有关的代谢疾病，例如胰岛素耐受、糖尿病(I型或II型)、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌炎、动脉粥样硬化和主动脉瘤。
本文所述的化合物也可用于治疗与重度烧伤、败血病、外伤、创伤以及出血和复苏诱发的低血压相关的器官和组织损伤，以及用于治疗诸如血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接头疾病如重症肌无力、白质疾病如多发性硬化、结节病、肾炎、肾病综合征、贝切特氏综合征、多肌炎、龈炎、牙周炎、损伤后发生的肿胀、缺血如心肌缺血、心血管缺血和继发于心脏停搏的缺血等疾病。
本发明的化合物也可用于治疗某些神经系统的疾病和病症。一氧化氮抑制有效的某些神经系统疾病包括：阿尔茨海默病、中风导致的中枢神经系统损伤，缺血如脑缺血(局灶性缺血、血栓形成性中风和全心缺血(例如，继发于心脏停搏)和外伤。一氧化氮抑制有效的神经变性疾病包括：诸如缺氧、低血糖、癫痫以及中枢神经系统(CNS)创伤情况(例如脊柱或头部损伤)中的神经退变或神经坏死，高比重氧诱导的神经退变和毒性，痴呆如早衰性痴呆和AIDS-相关性痴呆，恶病质，西登哈姆氏舞蹈病，亨延顿氏舞蹈病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，科尔萨科夫氏病，与脑血管疾病相关的认知障碍，超敏感性，睡眠障碍，精神分裂症，抑郁症，与月经前期综合征(PMS)相关的抑郁或其它症状以及焦虑。
可以用本发明所述化合物进行有利治疗的其它疾病或病症包括：预防或治疗(过度)增殖性疾病，尤其是癌症，单独使用或与标准护理尤其是靶向肿瘤生长的那些试剂联用，重新建立恶性细胞中异常的细胞调亡机制。可进行治疗或预防的血液和非血液的恶性肿瘤包括但不限于：多发性骨髓瘤，急性和慢性白血病如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓产生性白细胞(CLL)，淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(低、中和高度)，以及脑、头颈部、乳房、肺部、生殖道、上消化道、胰腺、肝脏、肾脏、膀胱、前列腺和结肠直肠部位的实体瘤和恶性肿瘤。本发明的化合物和方法也可用于治疗纤维化，例如伴随放疗出现的纤维化。本发明的化合物和方法可用于治疗患有腺瘤性息肉的对象，包括患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的对象。此外，本发明的化合物和方法可用于预防具有FAP风险的患者中形成息肉。非癌性增殖性疾病还包括：银屑病、湿疹和皮炎。
本文所述的化合物也可用于治疗多囊性肾病以及肾功能障碍的其它疾病。
本发明的化合物可用于治疗眼部疾病，例如青光眼，视网膜神经节变性，眼缺血，角膜新生血管形成，视神经炎，视网膜炎，视网膜病变如青光眼的视网膜病变和/或糖尿病视网膜病，葡萄膜炎，眼睛畏光，干眼病，斯耶格伦氏综合征，季节性和慢性变应性结膜炎，以及与慢性眼部疾病和眼组织的急性损伤相关的炎症和疼痛。所述化合物也可用于治疗术后炎症或疼痛，例如眼科手术如内障外科和屈光外科手术。
本发明化合物也可用于联合治疗，部分或完全代替其它常规的抗炎治疗，例如与甾体、NSAID、COX-2选择性抑制剂、5-脂肪氧化酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂联用。与抗菌剂或抗病毒剂联合治疗时，本发明的化合物也可用于预防组织损伤。
已知骨桥蛋白(“OPN”)可以通过调节AMD-I、多胺生物合成、腺苷或涉及AMD-I或腺苷的途径进行调节。骨桥蛋白也称为分泌性磷蛋白1(“SPP1”)，早期T淋巴细胞活化标记(“Eta-I”)，涎蛋白I或44K BPP(骨磷蛋白)，是在血浆、其它体液和胞外基质中发现的糖基化的磷蛋白。该蛋白由大约300个氨基酸残基组成，连接有大约30个糖残基，包括10个唾液酸残基。OPN是一种酸性蛋白，在物种间具有高度氨基酸同源性(例如，小鼠、大鼠、人和猪)，具有一些保守元素，包括7-9个Asp或Glu残基的延伸单元。
骨桥蛋白在多种类型的组织中生物合成，包括内耳、脑、肾脏、蜕膜、胎盘中的前成骨细胞、成骨细胞、骨细胞、骨外细胞、成齿质细胞、一些骨髓细胞、肥大软骨细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞。在骨中，蛋白主要由成骨细胞系的细胞制造并沉积在矿化基质上。其在骨矿化基质中丰富并加速骨再生和重塑。骨桥蛋白是一种多功能蛋白质，能够结合多种蛋白，包括整联蛋白和蛋白质CD44的变体。
骨桥蛋白与许多疾病的调节和进展有关并在其中发挥作用。已知OPN在许多自身免疫疾病中增加并在许多癌症中过度表达。患有冠状动脉疾病的个体中OPN的血浆水平也增加，并且在患有类风湿性关节炎的个体的滑膜液中发现OPN水平增加。因此，OPN的调节可赋予患有这些疾病的对象显著的治疗效果。因此，本文提供了一种调节对象OPN水平的方法，该方法包括给予对象一定量的足以调节OPN的本发明化合物，例如MGBG。所述调节可以是整体或血浆OPN，或者可以是目标器官或组织中的OPN。在某些实施方式中，所述调节是下调，即导致OPN水平降低或OPN活性降低。
此外，也已在HIV和相关的慢性和进行性疾病如HIV神经病和HIV痴呆中检测到MGBG。对于HIV及相关疾病和并发症的情况下，多胺类似物或多胺生物合成抑制剂如MGBG可通过额外的机制起作用。HIV是RNA逆转录病毒，成功感染宿主细胞后，将其基因组RNA逆转录形成DNA，然后DNA以双链形式整合到易感的宿主细胞中。体内感染的主要目标是表达CD4的T细胞和巨噬细胞。而T细胞在HIV DNA活化形成感染性RNA形式时通常被杀死，感染后表达病毒的巨噬细胞保留，可能用作体内长期HIV DNA储器。
一些研究已经证实了体内感染HIV的巨噬细胞的长期存活性以及患有AIDS相关神经性疾病的对象的结果。对于HIV储器的至少一个研究表明，感染的血巨噬细胞的半衰期约为4年而感染的T细胞则小于2年。这些值有利于解释强活性抗逆转录病毒疗法(HAART)没能清除体内病毒的原因。此外，对体内HIV DNA序列的研究表明，在HAART的HIV血浆病毒载量阴性对象中，HIV复制在体内巨噬细胞内继续发生，但T细胞没有。因此，体内HIV最长存活储器是巨噬细胞。而且，一个研究表明，在死于AIDS相关痴呆的对象中，体内HIV的祖形式保留在覆盖大脑的外膜(脑膜)中的巨噬细胞内。在长期存活的储器中存在的病毒序列引起所有保留在大脑其它部分以及外周定位的精囊和淋巴结中的序列。另一个研究提示了感染HIV的巨噬细胞的长期存活性的机制。该研究绘制来自晚期AIDS对象的组织中巨噬细胞内的HIVDNA插入位点。所有插入位点均位于活化基因座附近的基因内，如果通过HIV插入过程活化，将使感染的巨噬细胞保持在持续活化和基本永生的状态。
理想地，药物将仅仅靶向感染HIV的巨噬细胞而对正常的巨噬细胞没有作用。事实上，已经表明，在AIDS痴呆对象中，感染的巨噬细胞表达CD14以及CD16，活化标记物HLA-DR以及增殖标记物增殖细胞核抗原(PCNA)的水平升高。可采用多胺类似物和多胺生物合成抑制剂如MGBF通过破坏作为原病毒储器的巨噬细胞以降低对象中的原病毒载量。
下面的实施例提供了本发明方法的示例性实施方式。以下实施例是为了阐述本发明的方法和有助于本领域普通技术人员使用该方法，而不应对本发明的范围构成限制。
MGBG口服活性试验
以下标准缩写用于表示相关的药代动学参数。
AUC一直到最后可测量的浓度的曲线下面积加上从最后可测量的浓度(t最后的C最后)外推至无穷的AUC：AUCINFobs＝AUC0-t最后+C最后/λz(其中λz是与曲线的末端(log线性)部分相关的第一速率常数
AUC0-12给药时间点和12小时时间点之间的曲线下面积
AUC0-24给药时间点和24小时时间点之间的曲线下面积
F可利用部分生物利用度)：
F＝[AUC口服]·剂量静脉内/[AUC静脉内]·剂量口服
Clobs 观察到的清除率
Vssobs 稳态分布体积
Vd 分布体积(常与口服联用)
Cl/Fobs 表观机体总清除率与生物利用度的函数
t1/2 终末半衰期(HLλz)
Cmax 观察到的最大浓度
Tmax Cmax 时的时间点
猕猴单剂量
将每组三只的两组雄性猕猴禁食过夜，然后给予测试物质MGBG，分别是单次静脉内快速注射剂量1毫克/千克(组1)或单次口服强饲剂量10毫克/千克(组2)。剂量制剂分析证实，给予的剂量溶液分别在目标浓度1和10毫克/千克的14％范围内。
给药前以及给药后大约T＝0.083(5分钟)、0.25(15分钟)、0.5(30分钟)、1、2、4、8和24小时从股静脉/动脉获取血液样品收集到包含锂肝素的试管中(约1.0毫升)用于所有静脉内给药动物的血浆MGBG浓度测量。给药前以及给药后大约T＝1、2、4、8、12、24和36小时从所有口服给药的动物收集血液样品用于血浆MGBG浓度测量。在血液样品收集的前四个小时内同样禁食。
在每个间隔完成样品收集之后于冷藏条件下离心样品。所得血浆经分离后于大约-70℃冷冻保存直至分析。
采用WinNonlin非房室方法(用于AUC计算的线性梯形法则)，对MGBG的各个血浆浓度-时间曲线进行PK分析。标称剂量值和取样时间用于计算。所有表示为BQL的MGBG血浆浓度测量(＜2.51纳克/毫升)设定等于零，以便于分析。IV和PO给予MGBG之后，采用WinNonlin默认选择标准选择λZ，计算血浆PK处置参数。
在静脉内和口服给予MGBG之后所有收集的血浆时间点均观察到系统血浆MGBG药物暴露的迹象。组1中单一时间点观察到一个动物发生溶血，这可能对该动物的MGBG血浆浓度分析造成负面影响。因此，采用模型依赖性双隔室分析计算生物利用度。
狗单剂量
将重9.0-10.7千克、8-30月龄的每组三只的两组雄性猎兔犬禁食过夜，然后给予测试物质MGBG，分别是单次静脉内快速注射剂量1毫克/千克(组1)或单次口服强饲剂量10毫克/千克(组2)。剂量制剂分析证实，给予的剂量溶液分别在目标浓度1和10毫克/千克的17％范围内。
给药前以及给药后大约T＝0.083(5分钟)、0.25(15分钟)、0.5(30分钟)、1、2、4、8和24小时从所有静脉内给药的动物收集血液样品(大约2.0毫升)用于血浆MGBG浓度测量。口服给药的动物采用类似的方法，只是在给药后T＝1、2、4、8、12、24和36小时进行收集。在每个间隔完成样品收集之后于冷藏条件下离心样品。所得血浆经分离后于大约-70℃冷冻保存直至分析。
通过LC/MS/MS进行分析，采用静脉内(1-24小时)和口服PO(4-36小时)给药的最后5次血浆浓度选择λZ，计算血浆PK处置参数。由于动物间的变化性和有限的末期数据，这些结果应小心解释。
静脉内和口服给药后无临床异常发现。在所有时间点观察到系统药物暴露。
大鼠单剂量
对重217-263克、8-9周龄的18只雄性SD大鼠(查尔斯河实验室(Charles River))给予测试物质MGBG，分别是单次静脉内快速注射剂量1毫克/千克(组1)或单次口服强饲剂量10毫克/千克。分别在给药后T＝2、4、12、24、36和48小时最终取血之后通过二氧化碳吸入麻醉处死一组三只动物的。剂量制剂分析证实给予的剂量溶液在目标浓度10毫克/千克的17％范围内。
通过LC/MS/MS进行分析。采用非房室方法(用于AUC计算的线性梯形法则)，对MGBG的平均血浆浓度相比时间数据进行药动学分析。采用WinNonlin稀疏取样工具进行PK计算。出于分析目的，所有表示为BQL(低于检测限，在血浆中2.50ng/mL)的样品归于零。剂量制剂分析揭示，制剂在目标剂量浓度10毫克/千克的15％范围内。
给药后未发现异常临床结果。单次口服给予10毫克/千克的MGBG导致一直到12小时时间点血浆中有可测量的MGBG水平迹象；超过该时间点，某些样品开始测量BLQ。
小鼠单剂量
对重19.5-24.7克、7-9周龄的24只雄性DBA/1小鼠给予测试物质MGBG，分别是通过尾静脉单次静脉内快速注射剂量1毫克/千克(组1，n＝12)或单次口服强饲剂量10毫克/千克(组2，n＝12)。每个剂量组分别由4组小鼠构成，每组3只。组1在给药后5、15和30分钟取样；以及给药后1、2、4、8和24小时取样。组2在给药后1、2、4、8、12、24和36小时取样。从第一个时间点开始，在每个连续的时间点一直到1小时(组1)或12小时(组2)的时间点对新的小组取样。在后续时间点重复小组间的取样次序(一些小组可能仅出血一次)。每个小组的第二次出血是最终的。最终取血之后通过二氧化碳吸入麻醉处死动物。
在每个间隔完成样品收集之后于冷藏条件下离心样品。所得血浆经分离后于大约-70℃冷冻保存直至分析。通过LC/MS/MS进行分析。采用非房室方法(用于AUC计算的线性梯形法则)，对MGBG的平均血浆浓度相比时间数据进行药动学分析。采用WinNonlin稀疏取样工具进行PK计算。剂量制剂分析揭示，静脉内和口服制剂在其目标浓度的15％之内。
给药后未发现异常临床结果。在静脉内和口服给予MGBG之后所有收集的血浆时间点均观察到全身血浆MGBG水平的迹象。
上述试验的结果如下表2和3所示。值表示治疗组的平均值，不含标准差。
表2
表3
Figure BPA00001525195801041
在上表2中，两个星号表示所示大鼠AUC是从零到最终血浆浓度测量时间点计算的AUCall。这些值中每一个包含的条件是对最终的测量进行不同的外推方法。
多剂量大鼠药动学和耐受性研究
本研究的目的是确定MGBG在大鼠中的药动学(PK)性质和耐受性。此外，在7天不给药时间段之后评价从任何毒性效果的恢复情况。在测试物质处理的动物中通过类似对照组的体重改变以及未观察到临床不良反应证实了耐受性。
在连续7天内以10、20或30毫克/千克/剂量(20、40或60毫克/千克/天)对重222.7-252.0克、7-9周龄的每组三只的雄性SD大鼠(CD
Figure BPA00001525195801042
IGS，查尔斯河实验室)口服强饲给药(PO)，每天两次。然后是7天的清除期。分别在6个(第一天)、7个(第7天)或1个(第9-15天)时间点，从组5、6和7中的所有动物的尾静脉获取大约200微升的全血。全血样品收集在含锂肝素的微容器中，离心处理得到血浆。血浆于-70℃冷冻。采用WinNonlin(用于AUC计算的线性梯形法则)，对各个动物的MGBG血浆浓度相比时间数据进行药动学分析。标称剂量值和取样时间用于计算。在研究第7天，采用零时间的MGBG浓度的记录值计算AUC。研究第1天，由于末期数据不足以充分表征这些参数，因而未记录处置参数。研究第7天口服给予MGBG之后，采用WinNonlin默认选择标准选择清除率常数λZ，半衰期、AUCINFobs和Cl/Fobs均基于此，根据第二个给药剂量(T＝12-192小时)之后获取的血浆浓度计算血浆PK处置参数；记录动物间变异。
对在第1天和第7天从测试物质处理动物收集的血浆样品进行生物分析，证实在所有时间点有测试物质的系统药物暴露。在评价的整个剂量范围内，Tmax值是剂量依赖的，范围从3.33至14.0小时，表明于与研究第一天相比研究第7天吸收稍有延迟。系统药物暴露(通过Cmax和AUCall评价)随剂量增加而增加，所述两个参数的增加均稍小于每个评价间隔的剂量比例。同样，对于20、40和60毫克/千克/天的剂量组，与研究第一天相比，每天两次口服给予MGBG的平均AUCall值分别增加3.77-、4.03-和3.68-倍。在研究第7天，观察到Cl/Fobs和排泄半衰期的剂量依赖性处置迹象，随着剂量水平增加Cl/Fobs和排泄半衰期的平均参数值分别增加或降低。
对照组与60毫克/千克/天剂量组之间的差异表现为一些血液参数(较低的网织红细胞计数和百分比)和一些血清化学参数(例如，与轻微脱水相符的渗透压和电解质变化)。然而，不认为这些变化是有害的，因为它们不与单纯毒性的其它迹象一致，血清化学变化显示是可逆的。最终处死时在测试物质处理的动物中未观察到显而易见或细微的损伤，在恢复期结束时处死也未在测试物质处理的动物中观察到大损伤。
基于该探索性研究的结果，在7天连续时间内每天两次口服强饲给予雄性SD大鼠30毫克/千克/剂量(60毫克/千克/天)MGBG后，没有可观察到的不良反应水平(NOAEL)。
表4
Figure BPA00001525195801061
表5
类比法(ALLOMETRIC SCALING)和预测的人体功效
根据本领域已知的方法，采用基于表2和3揭示的药动学参数的多物种类比法计算预测的人体药动学参数。例如，参见Ings RM，“Interspecies scalingand comparisons in drug development and toxicokinetics(药物开发和毒物代谢动力学中的物种间类比和比较)”，Xenobiotica，1990年11月；20(11)：1201-31和Khor，SP等人，“Dihydropyrimidine dehydrogenase inactivation and 5-fluorouracilpharmacokinetics：allometric scaling of animal data，pharmacokinetics andtoxicodynamics of 5-fluorouracil in humans(二氢嘧啶脱氢酶失活和5-氟尿嘧啶药动学：5-氟尿嘧啶的动物数据、药动学和毒物代谢动力学在人体中的类比法)”，Cancer Chemother Pharmacol(1997)39(3)：833-38。预期值如下表6和7所示。
表6
Figure BPA00001525195801071
表7
Figure BPA00001525195801072
在小鼠角叉菜胶诱导的足肿胀以及痛觉过敏模型中，MGBG的最有效剂量为30毫克/千克口服，每天两次(总共60毫克/千克/天)。基于小鼠中的该剂量方案，可使用至少两种方法来评估人体内的等效剂量。
第一种方法基于体表面积(BSA)标准化(参见Reagen-Shaw等人，(2007)FASEB J.22，659-661)，作者指出，对于各种生物参数，包括基础代谢率、血容量、热消耗、血浆蛋白水平和肾功能，BSA在物种间的相关性良好。通过该方法，小鼠中60毫克/千克/天的剂量可转化为人中的约4.9毫克/千克/天。
用于将小鼠中的有效剂量60毫克/千克/天转化为人体等效剂量的第二种方法更直接地基于类比法。在小鼠中构建由10毫克/千克口服剂量组成的MGBG药动学研究的数据，模拟测定每天二次30毫克/千克口服的剂量方案的理论AUCINF值，得到9050h*ng/mL。然后，采用单和多物种类比法确定的预测人清除值评估剂量，可能在人体中产生类似于小鼠中60毫克/千克/天的水平(AUCINF)。采用单物种类比法和一系列预测的人清除值，人等效剂量为1.73毫克/千克/天-4.51毫克/千克/天。采用多物种类比法，预测的人等效剂量为约4.2毫克/千克/天。
在小鼠角叉菜胶模型中，我们还发现MGBG在较低剂量时的功效，包括3毫克/千克PO BID和10毫克/千克PO BID，成比例转化为人剂量～0.42毫克/千克/天和～1.2毫克/千克/天。
正常男性的平均体重通常假定为70kg。因此，基于上述预测的日剂量估计约为25毫克/天-约350毫克/天。
当然，合适的剂量取决于许多因素。患者可能更重或更轻，或者是女性、老年、或青少年，需要更低或更高的剂量。患者可能具有需要更低或更高剂量的药物代谢特征，例如代谢酶如细胞色素P450(CYP)的低表达水平或活性。低表达或活性水平可能是因为许多因素。已知一种或多种CYP的多态性表达(例如CYP2C19和CYP2D6，虽然几乎所有的CYP均已描述为具有多态性)引起一些群体与普通人群相比具有“缺陷”，导致需要较低的剂量“弱代谢型”表型。此外，接触感染试剂或异物可能导致CYP表达阻抑或现有CYP的抑制。或者，患者可能身体娇弱，受伤，或者免疫缺陷，所有这些均要求较低的剂量。患者可能正在摄取与用于处置的代谢系统(包括上文所述的CYP)相竞争的许多其它药物，这种公知的多药效果可能需要较低的剂量。如上所述，剂量也取决于病症及其严重性。一种疾病或临床终点的有效剂量不一定与另一种的剂量相同，严重性、慢性或其它严重的情况可能需要较高的剂量。然而，慢性情况也可能需要在更长甚至无限期时间内给予较低的剂量。所有这些均以举例的方式讨论，以阐述理想给药的变异性；本领域技术人员能够选择对于疾病、群体或个体合适的给药范围。
考虑到这些因素，应该清楚的是，人日剂量可以最低至1毫克/天，最高至1克/天。在某些实施方式中，人剂量可以是以下范围：10-500毫克/天，20-400毫克/天，或者25-350毫克/天。在另一些实施方式中，人剂量可以是以下范围：120-350毫克/天，150-350毫克/天，200-350毫克/天，或250-350毫克/天。在某些实施方式中，人剂量是以下任一种：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、7075、80、85、90、95、100、110，120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、210、220、225、230、240、250、260、270、275、280、290、300、310、320、325、330、240或350毫克/天。
在某些实施方式中，人剂量是以下任一种：275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、350、355、360、365、370或375毫克/天。在一个实施方式中，剂量是275毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是300毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是305毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是310毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是315毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是320毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是325毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是330毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是335毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是340毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是345毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是350毫克/天。
在某些实施方式中，人剂量是以下任一种：350、375、400、425、450、475、500、525、550或600毫克/天。在一个实施方式中，剂量是375毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是400毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是450毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是500毫克/天。
在某些实施方式中，人剂量是以下任一种：25、50、75、100、或125毫克/天。在一个实施方式中，剂量是375毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是25毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是50毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是75毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是100毫克/天。在另一个实施方式中，剂量是125毫克/天。
体内角叉菜胶试验
肿胀和痛觉过敏的角叉菜胶足测试
在大鼠或小鼠后肢(足)中皮下注射角叉菜胶，诱导强烈炎症和疼痛。角叉菜胶注射后1-2小时开始炎症反应并且在接种后至少5个小时内持续。此外，与对侧后足相比，动物的发炎后足对有害(痛觉过敏)或无害(异常性疼痛)刺激敏感。在该模型中评价化合物的抗痛觉增敏和抗炎活性。给予药物后发生响应的阈值或时间的总体增加提示了镇痛效果。给予药物后足肿胀的总体降低提示了抗炎效果。可能一些化合物能够影响发炎足而不影响侧足的响应。
进行角叉菜胶足肿胀测试的实施方式，材料、反应试剂和方法参见Winter等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))。开发了预防性和治疗性实施方式并且是本领域已知的。评价动物对有害(足夹痛、足底测试)或无害(制冷板、冯-弗莱纤丝(von Frey filaments))刺激的响应。在以下操作过程中，采用小鼠。
动物，化合物和剂量。采用健康的年轻雄性Swiss Webster小鼠进行试验，其中小鼠的重量差异不超过均值的±20％。将动物分成四组，每组40只，每组通过口服强饲给予MGBG(每日二次，12小时间隔，30毫克/千克，溶于5mL/kg生理盐水中)、阳性对照地塞米松(每日四次，1毫克/千克，溶于5毫升/千克0.5％甲基纤维素中)或盐水运载体(每日二次，5mL/kg)。第四组用作空白对照(无角叉菜胶，无处理)。在角叉菜胶之前3天的每一天、角叉菜胶之前1小时以及角叉菜胶后11小时用MGBG处理。通过注射角叉菜胶(Sigma：λ-角叉菜胶)在小鼠右足的跖肌下区域形成足肿胀，采用溶于盐水的50微升体积1％角叉菜胶(w/v)。对侧足(左足)接受相同体积(50微升)的盐水，用作对照。在角叉菜胶注射之前用轻度剂量的氯胺酮麻醉小鼠。
足肿胀。紧邻跖肌下给予角叉菜胶之前以及在注射角叉菜胶之后2、3、5和24小时，用容积测量器(Ugo Basile)测量小鼠足体积。肿胀评估表示为相对于对照足体积的平均增加。
缩足潜伏期的评估.在跖肌下给予角叉菜胶之前以及在给予角叉菜胶之后0.5、2、3、5和24小时，通过将小鼠置于表面温度维持在51℃的制热板无痛计量器上测定回缩反应的潜伏期。维持30秒的断开以避免对足造成任何热损伤。测试后立即将所有的足浸没在冰冷的水中，然后回到笼子里。缩足潜伏期计算公式为Δt＝右足回缩-左足回缩。
血清、血浆和组织学收集。在第0天首次给药之前以及在峰值疾病时间(对于血清是第0天首次给药之前以及研究结束时角叉菜胶攻击之后5和24小时)，从每组的8只小鼠(各个)收集血清或血浆并储存在-70℃直到进行细胞因子水平测定或MGBG药物水平测定。对于血清收集，将全血样品收集到血清分离器试管中，离心处理并在-70℃冷冻。对于药物水平测定，将全血样品收集到锂肝素微容器中，离心处理得到血浆并将血浆于-70℃冷冻。此外，收集足并保存在10％的福尔马林中进行组织学分析。
替代方案。在该试验的替代实施方式中，MGBG以3、10和30毫克/千克口服每天二次给药(地塞米松作为阳性对照，盐水作为阴性对照，处理/角叉菜胶-空白组，各个组n＝16)。
结果。结果如图1和2所示。在MGBG处理小鼠中观察到足体积发生统计上显著的降低。在几个时间点的所有剂量均发现足肿胀的统计上显著降低。在至少一个时间点的所有剂量发现缩足潜伏期的统计上显著增加。
角叉菜胶气囊模型
皮下注射空气可以在细胞内诱导形成与滑液内衬类似和功能相近的结缔组织空腔。该方法通常称为气囊模型，是可以在相对较短的时间内产生的有用的炎症动物模型。气囊可以通过在背颈区域皮下(SQ)注射一定体积的无菌空气产生。该模型可用于测试化合物如多胺类似物和多胺生物合成抑制剂如MGBG以口服(PO)强饲给予时在降低炎症的各种细胞和生物化学指标中的效力和功效。
动物，化合物和剂量。采用7-9周龄、至少重30克的健康雄性SwissWebster小鼠。动物分成六组，每组30只。在第4和第7天，每组皮下给予6毫升空气，如下所述。组1-5通过口服强饲给予测试物质或对照：MGBG(剂量水平为3、10和30毫克/千克/剂量，每天二次，间隔12小时，产生日剂量为6、20和60毫克/千克/天)，地塞米松作为阳性对照(每天四次，1毫克/千克，溶于10毫升/千克0.5％甲基纤维素)，或运载体(每天二次，10毫升/千克)。第六组用作天然对照(无角叉菜胶，无药物)。第10天，在用角叉菜胶攻击之前给予最终剂量。组1-5皮下接受溶于1毫升运载体的15毫克角叉菜胶；组6仅接受运载体。通过每天视觉观察身体和行为变化，例如检查身体姿态、皮毛、活动、排泄物等的变化来监测测试化合物给药的耐受性，并且一旦出现不良结果即重新评估给药方案。整个研究期间，小鼠均给予普瑞纳(Purina)啮齿动物饲料和水。
对于各个给药(每天二次)新鲜制备适当量的MGBG，通过溶解在合适体积的生理盐水中制备口服强饲给药的制剂，浓度为0.3、1.0或3.0mg/ml。类似地，将适当量的地塞米松溶解在一定体积0.5％甲基纤维素中，制备浓度为0.1mg/mL的剂量制剂。对于角叉菜胶，给药前一天制备1.5％(重量/体积)λ-角叉菜胶在0.5％甲基纤维素和0.025％吐温20中的溶液。将角叉菜胶粉末逐渐加入0.5％甲基纤维素和0.025％吐温20的溶液中(大约90％最终体积)，制剂缓慢搅拌过夜(避免鼓泡和起泡)。第二天早晨，观察制剂以验证溶液已经制备完成，如果是的话，将制剂配至最终体积。
气囊形成和维持：通过吸入异氟烷麻醉小鼠。通过用70％乙醇然后是合适的局部消毒剂(即诺尔瓦森(Nolvasan)、聚维酮等)擦拭表皮，修刮和清洁颈背。将23-号针头连接到合适大小的注射器，注射器中填充有6毫升空气并配备有0.22微米的滤器。然后将6毫升无菌空气皮下注射，小鼠放回笼子，第4天和第7天再次给药之后，重膨胀气囊。第7天，空气体积可降低以避免气囊的过度膨胀。
角叉菜胶攻击：第10天早晨口服给予测试物质后1小时，每组中存活的小鼠进行麻醉，每只动物注射气囊，小鼠回到笼子。
渗出物、血浆和组织学收集。如下评价测试物质的系统药物暴露。如下制备和评价血浆样品。在异氟烷麻醉下从组1-6眶后收集200μL全血，收集的2个时间点为第4天(所有动物，小组A、B、C；大约在早晨和傍晚给药之间的中途)和第10天(小组C；早晨MGBG给药后24小时)。样品收集到锂肝素中，离心处理得到血浆，-70℃冷冻。将来自第10天早晨MGBG给药(小组C)后24小时的时间点的血浆样品通过LC/MS/MS分析测试物质的水平(大约60个样品)。
气囊渗出物的制备和评价如下。所有组的每组10只动物在以下三个时间点之一取样：第10天MGBG给药和角叉菜胶注射之前(小组A)以及第10天角叉菜胶注射之后大约6和24小时(分别为小组B和C)。每个剂量组分别由3组小鼠构成，每组10只。从第一个时间点开始，在每个连续的时间点对新的小组取样。动物通过二氧化碳吸入麻醉，然后在上文所述的时间点，将2毫升含10μM吲哚美辛的无菌PBS注射到各个小组每只小鼠的气囊内。注射之后，气囊轻微按摩几秒钟。然后用外科手术剪剖开气囊，用塑料一次性移液管从气囊吸取渗出物，置于冰上的测试管中。测量填充有渗出物的每个测管的重量，该值用于测定试管内的渗出物体积(减去每个试管的重量)，然后以1000xg离心10分钟。离心后，分离上清液和细胞团粒，进行如下处理。
将气囊渗出物上清液分成四个等分试样A、B、C和D，用500微升上清液分配给等分试样A、B和C，如果可回收的体积允许的话，剩余的渗出物上清液分配给等分试样D。等分试样通过LC MS/MS(测试物质分析)；多重试验或合适的ELISA(生物标记物分析)进行分析。所有等分试样于-70℃冷冻。分析等分试样A的PGE2和6-酮-PGF1α。任选对等分试样B分析骨桥蛋白、IL-10、IL-12(p70)、MMP-9、TNFα、IL-1α、IL-1β、IL-6、MCP1、MCP3、MIP-1β、MIP-2、正常T细胞表达和分泌因子(Rantes)、IFNγ、IL-17和CRP中的任一种或多种。任选对等分试样C分析IL-12(p40)、IFNα、IFNβ、IP10、MCP2、PGE2、6-酮-PGF1α和TGFβ1。可任选对等分试样D分析MGBG。
细胞团粒温和重悬于1.5毫升PBS中，等分形成三个等分试样，每个0.5毫升。一个等分试样分析用于细胞计数/分化分析。
收集气囊内衬，大致一分为二。第一半保存在10％中性缓冲的福尔马林中，用于潜在的组织学分析。第二半快速冷冻并储存在大约-70℃，用于经免疫组织化学的潜在骨桥蛋白分析。
该方案可按照本领域熟知方法进行变化。可收集和/或称重其它组织，以及进行额外的切片、染色和显微镜检查。
MGBG在该模型中有效，表现为相对于对照的改变指示炎症减轻。预期其它多胺类似物和多胺生物合成抑制剂以及本文所述的化合物也具有活性。
体内鼠类胶原诱导的关节炎
关节炎和类风湿性关节炎的胶原诱导的关节炎模型
胶原诱导的关节炎(CIA)模型被认为是研究在人关节炎中有活性的潜在药物的合适模型，因为它与人类风湿性关节炎(RA)具有许多免疫和病理学相似性，参与局部主要的组织相容性，完整的II类限制性T辅助细胞淋巴细胞活化和组织学损伤的相似性。例如，参见Rosloneic EF等人，“Collagen-InducedArthritis(胶原诱导的关节炎)”，Current Protocols in Immunology(《精编免疫学实验指南》)，15.5单元(1993)。也可参见采用CD18和VLA-4整联蛋白的单克隆抗体的模型，如Issekutz，A.C.等，Immunilogy(1996)88：569所述。类似于RA患者的CIA模型的特征包括但不限于：关节边缘的软骨和骨的侵蚀(如放射照片所示)，增殖性滑膜炎，四肢小和中等大小的外周关节对称性受累，但中轴骨骼不是这样。根据以下方法评价MGBG在治疗关节炎疾病中的功效。
动物和给药。在以下胶原诱导的关节炎模型中采用至少7周龄的近交雄性DBA/1小鼠(DBA/1OlaHsd，哈伦实验室(Harlan Laboratories))。每个化合物或运载体分配20只动物作为关节炎和盐水组，对照组4只。为了诱导关节炎状态，用异氟烷麻醉小鼠，给予1501μl溶于弗罗因德氏完全佐剂注射液的牛II型胶原(第0天和第21天)。研究第7天，将小鼠通过体重随机分入治疗组。治疗包括25毫克/千克MGBG，0.2毫克/千克地塞米松作为阳性对照，或盐水作为运载体对照，所有均以口服强饲给予，从研究第0天开始且每天继续(口服，BID每天两次/间隔12小时)。采用每组20只小鼠，其中从15只动物收集血清，从5只收集血浆。另外4只动物作为正常(未处理、无关节炎)对照组。研究生存部分进行35天。
化合物。MGBG溶液可以由水合二盐酸盐制备；可采用其它的盐，在任意情况下，应实现盐/水合物校正因子。固体MGBG可以在室温储存，但每次给药的剂量制剂应新鲜制备。地塞米松市售可得。
数据。第21-35天，通常关节炎开始形成。在该时间，对各足(右前侧、左前侧、右后侧、左后侧)的足肿胀和水肿进行临床评分。在第0、14和25天获取血浆以评价药动学，在第0和28天取血用于疾病分析。在第18-20，22-27和29-34天测量肿胀。通过炎症细胞的浸润以及肿胀来评价炎症。实施安乐死之后，收集最终的血样，肝素化，并于-70℃冷冻直到分析细胞因子如骨桥蛋白、TNFα、IL-1、CRP、MCP1、MIP-1β、正常T细胞表达和分泌因子、IFNγ、TGFβ、IP-10、IL-17和MMP9。收集前足、后足、前膝和后膝，固定1-2天之后，脱钙器中处理4-5天，加工，包埋，切片，用甲苯胺蓝染色，进行组织学分析。通过破骨细胞的存在、髓状松质骨或皮质骨中的缺陷或损失来定量骨吸收。通过检查软骨细胞损失和胶原破坏的严重性和蔓延评价软骨破坏。然后是血管翳组织形成以及其它关节架构破坏迹象的严重性和蔓延。
统计学分析。通过测定1-15天给药曲线下面积(AUC)分析足评分的临床数据(动物平均值)。为计算AUC，将每个小鼠的日平均分数输入微软Excel软件，计算疾病发生后处理日一直到终止日之间的面积。测定每个组的均值，通过比较处理动物和正常动物的值计算相对于关节炎对照的抑制百分率。采用史蒂特氏T检验(Student’s t test)分析每个组的足评分和组织学参数(均值±SE)的差异，显著性设定为p 0.05。组织学参数的抑制百分数和AUC计算为[(平均疾病对照-平均正常)-(平均处理-平均正常)]/[[(平均疾病对照-平均正常)·(平均处理-平均正常)]·100。
预期。预期MGBG以及其它多胺类似物和多胺生物合成抑制剂及本文所述的化合物在该模型中是有效的，表现为防止、降低或延迟关节炎症状的发生(如上所述)，减轻炎症和相关的测量结果(如上所述)，减轻疼痛测量结果以及其它相关的后遗症。该方案可按照本领域熟知方法进行变化。
治疗效果的其它体内模型
以下通过举例方式给出的模型可用于评价本文所述的化合物在治疗许多疾病和并发症中的功效。修改这些模型以适应研究需要在本领域技术人员的能力范围内。此外，本领域技术人员熟知可采用的其它疾病模型。预期MGBG以及其它多胺类似物和多胺生物合成抑制剂以及本文所述的化合物在这些模型中是有效的。
神经病和神经性疼痛模型
神经性疼痛的班尼特模型
通过在共同坐骨神经周围放置松散紧缩的缝线，在成年大鼠中形成外周单一神经病变。这些大鼠的手术后行为指示痛觉过敏，产生异常性疼痛以及可能的自发性疼痛(或触物感痛)。对有害辐射热的痛觉过敏反应通常在术后第二天明显并持续超过2个月。也存在对化学源性疼痛的痛觉过敏反应。通过站立在无害冰冷的金属地板上，或者通过无害的机械刺激(例如用冯-弗莱纤丝(von Frey filament)，以及大鼠在防护位抓住后足的持久性，可从诱发的防御反应推测异常性疼痛的存在。食欲抑制以及明显自发性防御反应的频繁发生提示自发性疼痛的存在。在大约三分之一的大鼠中，受影响的后足通常异常的热或冷。大约一半的大鼠在受患侧发展形成显著过度生长的足。在化合物效力模型中，测试化合物通常在刺激之前递送，运载体用作对照。用该动物模型的实验可推进对人体中神经性疼痛疾病的神经机制的理解。Bennett GJ，Xie YK，1988“A peripheral mononeuropathy in rat that producesdisorders of pain sensation like those seen in man(大鼠中外周单一神经病变产生类似于人体内的疼痛感觉的疾病)”，Pain，4月；33(1)：87-107(PMID：2837713)。
神经性疼痛的Chung模型
自从1992年引入，神经性疼痛的脊神经结扎(SNL)模型已广泛用于神经学疼痛机制的各种研究工作以及开发新型镇痛药的筛选测试。该模型通过紧紧在大鼠中结扎一个(L5)或两个(L5和L6)区段脊神经而形成。手术导致机械异常性疼痛、热痛觉过敏、冷痛觉过敏和进行性疼痛的长期行为征兆。在广泛的使用过程中，不同的研究人员有意或无意地产生了许多不同的SNL模型变化。虽然导致这些变化本身的因素有趣并且是重要的研究课题，但这些变化中涉及的疼痛机制可能不同于原始的模型。最低程度上诱导可能导致这些变化的潜在因素的脊神经结扎模型生成方法详见Chung JM，Kim HK和ChungK，“Segmental spinal nerve ligation model of neuropathic pain(神经性疼痛的区段脊神经结扎模型)”，Methods Mol Med.；2004 99：35-45(PMID：15131327)。
NHP中的Chung模型
在灵长类痛苦的神经病模型中(长尾猴(Macaca fascicularis)，通过紧紧结扎L7背根神经节远端的L7脊神经诱导神经病状态。可以在足腹侧面进行感觉测试，该区域包括L7生皮节。手术后1周内，灵长类通常形成对机械刺激显著的敏感性(例如用冯-弗莱毛刺激)，指示机械异常性疼痛的存在。在对侧有时也观察到对机械刺激的敏感性增加。对热刺激回缩阈值降低，指示热痛觉过敏的存在。给予各种冷刺激，例如丙酮和冷水浴，指示也形成了冷痛觉过敏。观察到的行为现象类似于诊断为外周神经性疼痛的人中观察到的结果。因此，该模型可用于评价许多与人神经病和神经性疼痛疾病相关的参数，用于评价药物候选物作为相关疾病治疗的效果。例如，参见Carlton SM等，“Behavioral manifestations of an experimental model for peripheralneuropathy produced by spinal nerve ligation in the primate(灵长类脊神经结扎中产生的外周神经病的实验模型的行为表现)”，Pain 1994年2月；56(2)：155-66(PMID：8008406)。
用冯-弗莱纤丝进行的触觉异常性疼痛评价
以下定量异常性疼痛评价技术可以调节以在各种神经性疼痛的动物模型的任一种中测定触觉异常性疼痛。通过举例方式给出下面的概述并参照大鼠手术神经病模型，其中防御行为是通过轻触足诱发的。采用0.41-15.1g的冯-弗莱毛，首先表征每个刺激强度的百分比响应。通常观察到平滑的log-线性关系。此外或替代地，采用围绕响应阈值的刺激震摇范例，允许更快、有效的测量。两种方法间的校正系数通常较高。在神经病大鼠中，对于上-下范例发现观察者内和观察者之间的重复性良好，在正常大鼠中可见一些变异，这可能是因为广泛测试。20天内在相当大的神经病大鼠组中阈值显示轻微变化，50天后，61％仍然符合严格的神经病标准(采用生存分析)，表明采用上-下范例的阈值测量联合神经性疼痛模型是一种分析控制神经性疼痛状态效果的有效工具。例如，参见Chaplan SR等，“Quantitative assessment of tactileallodynia in the rat paw(大鼠足中触觉异常性疼痛的定量分析)，”J NeurosciMethods，1994年7月；53(1)：55-63(PMID：7990513)。
评价热伤害感受的哈格里夫斯(Hargreaves)方法
或者，提供了在自由活动的动物中测量皮肤对热刺激的痛觉过敏的方法。该测试范例采用自动检测行为终点；重复测定不会导致可观察到的痛觉过敏。与盐水处理的足相比，角叉菜胶诱导的炎症导致显著更短的缩足潜伏期，这些潜伏期改变对应于热伤害感受阈值的降低。这种敏感的热方法检测剂量相关的痛觉过敏且可为测试化合物阻断，并且除了伤害感觉阈值之外还可以测量其它行为学参数。例如，参见Hargreaves K等，“A new andsensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia(一种用于在皮肤痛觉过敏中测量热伤害感受的新的敏感方法)”，Pain，1988，1月；32(1)：77-88(PMID：3340425)。
HIV痴呆模型
HIV痴呆猕猴模型
人免疫缺陷病毒(HIV)导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，也表现为神经学上的并发症。HIV-相关的痴呆(HAD)是HIV-诱导的神经认知疾病的最严重形式。与HAD病理相关的HIV脑炎(HIVE)表征为形成多核巨细胞和小胶质细胞结节，星形细胞增多症，以及神经元损伤和缺失。人体中HAD疾病进展的病理学评价是不可能的，仅有从死于该疾病的个体收集到的数据，最多是对末期疾病的匆忙采集。因此，已开发了恰当的动物模型以弥补神经病毒学和神经炎症领域中知识的缺口。一般，最广泛使用的动物模型是猴免疫缺陷病毒(SIV)，嵌合猴/人免疫缺陷病毒(SHIV)猕猴模型体系。虽然SIV和SHIV模型体系都能加强神经侵入且伴随的神经病理学类似于人综合征中可见的那些，两者在疾病发病机制和进展中的固有差异推动了两种不同但有效的用于研究HIV-相关神经病理学的体系。这两种模型的充分比较可参见Williams R等，“Nonhuman primate models of NeuroAIDS(神经AIDS的非人灵长类模型)”，J Neurovirol.2008年8月；14(4)：292-300(PMID：18780230)。示例性的SIV模型如下所述。
猴免疫缺陷病毒(SIV)模型
人免疫缺陷病毒(HIV)-相关痴呆的神经病发病机制仍然未知，虽然已认识到HIV是诱因剂。虽然已经鉴定了许多影响因素，中枢神经系统(CNS)HIV感染后在运动和认知缺损中累积的一系列事件仍然未知。感染猴免疫缺陷病毒(SIV)的猕猴表现出类似于人的免疫抑制和CNS疾病，其病理学研究参见L.R.Sharer等，(1991)J.Med.Primatol.20，211-217，行为学研究参见E.A.Murray等，(1992)Science 255，1246-1249]。普遍将HIV-相关痴呆(HAD、HIV痴呆、AIDS痴呆、AIDS痴呆综合征、ADC、神经AIDS、HIV-相关的神经变性、HAND)的SIV模型视作研究神经病发病机制的高度相关的模型。对神经病发病机制更好的理解带来了中断疾病进展和设计更好的HAD治疗的可能。这越来越重要，因为患者生存更久却仍然在CNS中隐含感染HIV的细胞。使用SIV模型能够鉴定不仅对于HAD，而且对于其它炎性神经性疾病重要的神经病发病机制的神经化学标记。
SIV模型提供了研究HAD神经病发病机制的理想机会。SIV通常在抗原和形态方面类似于HIV。在CNS中，SIV主要感染MG/MP，而不会有成效地感染神经元。用SIV接种的猕猴(Macaca mulatta)显示类似于HAD中所见的神经病理特征，即含SIV的多核巨细胞、白质损伤和星形细胞增多，虽然存在一些病理学差异。猴中疾病进展的模式类似于人，开始病毒快速复制，然后是形成免疫抑制之前的潜伏期，机会性感染和死亡。疾病进展的时程比人中观察到的更快，因此加速了实验分析。用于研究HAD的SIV模型的首要优点在于，能够在行为组成方面类似于人的非人灵长类中研究与行为损伤发生相关的神经化学和神经病理学改变。这些研究通过在疾病进展期间的各个点杀死动物来实现，尤其是在早期。SIV模型的其它优点在于，消除了在疾病末期HIV感染个体治疗中的致混淆因素。简言之，SIV模型能够探测感染诱导的CNS改变的暂时和最终的原因和结果以确定HAD的神经病发病机制。该模型未覆盖的损伤的神经病关联性可用于HAD和其它神经性疾病。例如，参见Rausch DM等，“The SIV-infected rhesus monkey model for HIV-associated dementia and implications for neurological diseases(用于HIV相关的痴呆以及神经性疾病并发症的SIV感染的猕猴模型)，”J Leukoc Biol.1999年4月；65(4)：466-74(PMID：10204575)。
在SIV模型中测量HIV痴呆和HIV脑病
有经验的研究人员选择一组任务，在SIV模型中评价脑病和痴呆。选择的任务例如是俘获神经生理学损伤中的幅度，包括在HIV感染的人中描述的那些，其靶向在灵长类损伤实验中良好表征且牵涉HAD的神经底物的能力。
HIV痴呆
例如，在上面Rausch等人中，所述任务评估认知和运动功能且包括：(1)每次试验中新刺激的延迟配对样本以测试视觉认知记忆；(2)两次重复使用刺激的延迟配对样品以测试近期记忆；(3)视觉辨别学习和保留任务以测试刺激-响应关联性；和(4)空间场景学习任务，测量空间位置的长期记忆。运动任务评价每只猴从旋转台获取食物的能力(通过在50％的试验中动物成功获取食物的转盘速率)。
在一个范例中，在一组任务中训练一小组动物，接种SIV(根据诸如神经毒性等性质选择的任选一种或多种分离或分子克隆株)，然后评价任务以检测在限定时间段中表现的改变。或者，另一动物小组先接种，然后训练并评价其学习任务的能力。改变SIV接种相对于神经行为测试的时间区分了获得和保留任务。例如当其评分超过未感染对照动物(即假装接种)平均分值的两个标准差时，感染的动物可视作受损。动物存活时，定期分析其临床状态、血液和CSF以测定疾病进展、免疫状态和病毒载量。死亡时进行神经化学和神经病理学分析。认知和运动损伤的范围、程度和变异性类似于HIV感染的人中的结果。
HIV脑部
HIV脑部的替代模型更聚焦于脑中HIV感染的病理学。SIV接种并形成中度至重度脑病之后，在AIDS发生纵向检查的脑脊液(CSF)中以及在尸体剖检的脑组织中测定病毒载量，以检查全身和中枢神经系统(CNS)病毒复制与脑炎形成的关系。感染急性期后持续高水平的CSF病毒RNA与脑炎的形成有关，脑中病毒RNA和抗原的水平与CNS损伤的严重性有关。相反，病毒RNA的血浆水平与脑炎的形成或严重性无关。因此，SIV感染急性期后测量CSF病毒载量可用作脑炎和CNS病毒复制的标记，这是一种测量测试化合物预防或减轻HIV脑炎和相关疾病的功效的有效途径。例如，参见Zink MC等，““High viral load in the cerebrospinal fluid and brain correlates withseverity of simian immunodeficiency virus encephalitis(脑脊液和脑中高病毒载量与猴免疫缺陷病毒性脑炎的严重性有关)”，：J Virol.1999年12月；73(12)：10480-8(PMID：10559366)。
此外，代谢标记如NAA/Cr也可用于定量脑炎SIV/猕猴模型中的疾病严重性。体内MR波谱分析(MRS)研究显示，因为AIDS痴呆综合征(也称为神经AIDS)而患有严重神经认知缺陷的人患者中NAA/Cr降低。对从29只猕猴的额皮质组织样品提取的代谢物进行高场质子MRS(6只健康，23只由于AIDS濒死)。完成每只动物中脑炎严重性的神经病理性测定，发现与NAA/Cr水平相关联。Glu/Cr和GABA/Cr降低表明兴奋和抑制神经元受影响。观察到NAA/Cr、Glu/Cr和GABA/Cr之间高度显著的关联性。没有典型的SIV脑炎(SIVE)时，这些神经元代谢物也降低。这些研究表明，代谢标记物可用作疾病进展、预防或延迟神经AIDS发展的治疗功效的的指示剂。参见Lentz MR等，“Metabolic markers of neuronal injury correlate with SIV CNS disease severityand inoculum in the macaque model of neuroAIDS(神经AIDS猴模型中神经损伤的代谢标记物与SIV CNS疾病严重性和接种物相关联)”，Magn Reson Med.2008年3月；59(3)：475-84(PMID：18306400)。
HIV痴呆的FIV模型
猫免疫缺损病毒(FIV)是一种亲神经的慢病毒，在猫中导致免疫缺陷和脑病的延迟状态。近来的证据已经显示了与人免疫缺陷病毒感染(HIV-1)天然进展相关的中枢和外周神经系统的变性结果有一些相似性。类似于HIV-1，FIV-诱导的脑病神经毒力是毒株依赖性的，导致进行性免疫缺陷以及外周而非脑中病毒载量增加，优先影响发育中的神经系统，产生与神经感染性非直接相关的可定量的行为和神经生理学损伤，并在体内和体外诱导神经损伤和缺失。FIV还具有不会传染给人类研究者的额外优点。出于这些原因，FIV模型可用作评价化合物在治疗HIV痴呆和相关疾病中的功效的平台。例如，参见Podell M等，“The feline model of neuroAIDS：understanding the progressiontowards AIDS dementia(神经AIDS的猫模型：理解AIDS痴呆的进展)”，JPsychopharmacol.2000；14(3)：205-13(PMID：11106298)。
炎症和自身免疫模型
接触性皮炎和相关疾病
接触过敏是细胞介导的免疫功能的简单的迟发型超敏反应体内分析，可用于评价在许多具有炎症和/或自身免疫组分的疾病中的潜在治疗功效。这些疾病包括：接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、过敏性皮炎和皮肤刺激。化合物可局部施用，任选地在局部制剂中，或者可以通过非局部(例如，口服、静脉内等)途径递送。
鼠模型
在一种方法中，皮肤接触外源性半抗原导致可测量和定量的迟发型超敏反应。接触性过敏涉及开始的致敏阶段然后是诱发阶段。当T淋巴细胞遇到其先前接触过的抗原时出现诱发阶段。发生肿胀和炎症，使其成为人过敏性接触性皮炎的良好模型。鼠模型通常也具有经济的额外优点。合适的方法详细参见Gaspari AA和Katz SI，“Contact Hypersensitivity(接触性超敏反应)”，《精编免疫学实验指南》，4.2单元，约翰威立出版公司(1994)。也可参见Grabbe S和Schwarz T，“Immunoregulatory mechanisms involved inelicitation of allergic contact hypersensitivity(免疫调节机制参与变应性接触性超敏反应的诱发)”，Immun.Today 19(1)：37-44(1998)。
猪模型
动物的选择对于旨在预测人体反应的皮肤研究是重要的。为此，猪，尤其是迷你猪是有益的，因为人和猪皮肤相似(尤其是滤泡密度)。例如，参见Bilski AJ和Thomson DS的示例性模型，“Allergic contact dermatitis in thedomestic pig.A new model for evaluating the topical anti-inflammatoryactivity of drugs and their formulations(家猪的过敏性接触性皮炎：一种用于评价药物及其制剂的局部抗炎活性的新型模型)”，Br J Dermatol，1984年7月；111 Suppl 27：143(PMID：6743545)。
无毛豚鼠模型
在近来确定的无毛豚鼠Crl:IAF(HA)BR(哈脱莱(Hartley)品系的突变体)中也评价了过敏和刺激性接触反应。刺激性接触性皮炎可以由巴豆油，2，4-二硝基氯苯(DNCB)或蒽林诱导。无毛和多毛豚鼠对这些化学物质均产生类似反应。光变应性接触敏感也以用四氯水杨酰苯胺(TCSA)，或者用环磷酰胺诱导，然后用三溴水杨酰苯胺(TBS)增敏。根据本领域已知的方法可显著和细微观察到皮肤改变。因此，无毛豚鼠可用作评价测试化合物治疗免疫和非免疫接触反应和相关疾病的动物模型。例如，参见Miyauchi H和Horio T，“A newanimal model for contact dermatitis：the hairless guinea pig(接触性皮炎的新型动物模型：无毛豚鼠)”，J Dermatol.1992年3月；19(3)：140-5(PMID：1640019)。
在无毛豚鼠中也可以研究简单的皮肤刺激。在示例性的模型中，以一种或多种局部制剂递送测试化合物，每天30分钟接触，持续4天。每天进行评分；在基线(第0天)、治疗中间和治疗结束时进行蒸发测定((全部表皮失水量(TEWL))，水合作用和比色。测试化合物每天施用两次。例如，参见Andersen F等，“The hairless guinea-pig as a model for treatment of cumulativeirritation in humans(无毛豚鼠用作治疗人体累积刺激的模型)”，Skin ResTechnol.2006年2月；12(1)：60-7(PMID：16420540)。
银屑病鼠嵌合体模型
此外，可以在用于银屑病样疾病的动物模型中测试本文所述的化合物。对银屑病皮肤损伤表达潜在的原因和病理生理学机制的研究遇到了阻碍，因为缺乏合适的用于普遍和难解皮肤疾病的动物模型。一种合适的模型是根据Nickoloff BJ等，“Severe combined immunodeficiency mouse and human psoriaticskin chimeras.Validation of a new animal model(重症联合免疫缺陷小鼠和人银屑病皮肤嵌合体：一种新的动物模型的验证)”，Am J Pathol.，1995年3月；146(3)：580-8(PMID：7887440)所述制备的人皮肤/SCID鼠嵌合体。本文所述方法表征正常皮肤，银屑病前的皮肤和移植到重症联合免疫缺陷小鼠上的银屑病斑块皮肤样品。将正常、银屑病前或银屑病斑块角膜刀皮肤样品移植到重症联合免疫缺陷小鼠上，所述小鼠可靠地具有高移植存活率(＞85％)并且在移植物移入的长时间内恒定观察到可重复的改变。移植后，通过临床评价和常规的光学显微镜，正常皮肤保持基本正常，而银屑病前皮肤变得更厚，银屑病斑块皮肤保持其特征性斑块型高度和大小。通过采用一组抗体和免疫组织化学分析，移植皮肤中持续存在的人细胞类型的全部表型(包括免疫细胞)非常类似于移植前皮肤样品的免疫表型。此外，表皮和真皮隔室内人和鼠皮肤间清楚识别的界面带可以通过常规显微镜和免疫染色鉴定，聚焦区域为嵌合体。移植到重症联合免疫缺陷小鼠上的正常和银屑病皮肤的移植前和移植后人样品之间的许多相似性使得该动物模型适用于评价测试化合物在治疗银屑病和相关疾病中的功效。
银屑病鼠SCID/SCID模型
或者，可以在SCID/SCID小鼠模型中测试本文所述的化合物，如
Figure BPA00001525195801261
MP等，“Murine psoriasis-like disorder induced by naive CD4+ T cells(初始CD4+T细胞诱导的鼠银屑病样疾病)”，Nat Med.，1997年2月；3(2)：183-8(PMID：9018237)所述。在该模型中，用微小组织相容性错配的初始CD4+T淋巴细胞重建SCID/SCID小鼠导致皮肤改变，这种改变在临床上、组织病理学上以及在细胞因子表达方面非常类似于人银屑病。
哮喘
还可以评价化合物在治疗哮喘和相关肺部疾病中的功效。在一个哮喘鼠模型中，野生型对照[C57BL/6J，(+/+)]和ICAM-1(细胞间粘附分子-1)敲除[C57BL/6J-ICAM-1，(-/-)]小鼠卵清蛋白(OVA)致敏，用通过气雾剂(OVA-OVA)递送的OVA攻击以诱导与哮喘反应一致的表型。可以测量对醋甲胆碱的支气管反应性，细胞数量计数，以及支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜曙红细胞含量和细胞因子水平的测量。此外，变应原致敏并攻击的小鼠中响应抗原的淋巴细胞增殖和嗜曙红细胞迁移进入气管，以及气道高反应性(AHR)的形成均可以根据根据本领域已知的方法进行体内或活体外测量。参见Wolyniec WW等，“Reduction of antigen-induced airway hyperreactivity and eosinophilia in ICAM-1-deficient mice(ICAM-1-缺陷小鼠中抗原诱导的气道高反应性和嗜酸粒细胞增多的降低)”，Am J Respir Cell Mol Biol.，1998年6月；18(6)：777-85(PMID：9618382)。
炎性肠病，克罗恩病和溃疡性结肠炎
还可以评价本文所述的化合物在炎性肠病，克罗恩病和溃疡性结肠炎的动物模型中的活性。Scheiffele F，Fuss IJ，“Induction of TNBS colitis in mice(小鼠中诱导TNBS大肠炎)”，Curr Protoc Immunol，2002年8月；第15章：15.19单元(PMID：18432874)所述的方案是已经用于研究这些疾病的免疫发病机制的方案之一。该模型采用2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)，直肠内给予SJL/J小鼠时诱导重度结肠炎症。该方法导致的结肠炎显示与克罗恩疾病中见到的类似的临床和组织病理学结果。Scheifflele和Fuss讨论了成功诱导TNBS-结肠炎所需的关键参数以及监测和分级疾病水平的方法，给出了从小鼠结肠分离固有层单核细胞的支持方法。也可参见Morris GP等，“Hapten-induced model ofchronic inflammation and ulceration in the rat colon(大鼠结肠中慢性炎症和溃疡的半抗原诱导模型)”，Gastroenterology，1989年3月；96(3)：795-803(PMID：2914642)，其描述了通过腔内滴注含“屏障断裂剂(barrier breaker)”(例如0.25毫升50％的乙醇)和半抗原(例如TNBS，5-30毫克)的溶液形成的慢性结肠炎症的原始大鼠模型。剂量30毫克的三硝基苯磺酸/乙醇诱导的溃疡以及肠壁的显著增厚持续至少8周。组织学上，炎症反应包括通过多形核白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、结缔组织肥大细胞和成纤维细胞的粘膜和粘膜下浸润。肉芽肿(诱导炎症后3周)，郎罕型巨细胞，区段性溃疡和炎症。这些模型中诱导的特征以及相对长时间的炎症和溃疡使得能以特定受控方式研究结肠炎性疾病，以及评价新的治疗是否可潜在地应用于人的炎性肠病。
示例性口服药物制剂
下面是胶囊形式的本文所述可用于口服递送化合物的组合物的例子。
式VI的化合物的固体形式可通过一个或多个筛网以产生恒定的粒度。辅料也通过筛网。称量足以实现每胶囊目标剂量的适当量的化合物，将其加入混合容器或装置中，混合直到均一。混合均一性例如可以通过取容器内的3个点(顶部、中部和底部)并测试各样品的效力来进行。将目标值的95-105％，RSD为5％的测试结果视作理想结果；任选地，额外的混合时间能够实现均一的掺混。达到可接受的混合均一性结果之后，分离原料制剂的测量等分试样以制造较低的强度。硬脂酸镁通过筛网，收集，称重，加入混合仪中作为润滑剂，混合直到分散。最终的混合物称重并调和。然后打开胶囊，用刮刀将混合的材料放入胶囊体中。托盘中的胶囊可填塞以固定各胶囊中的混合物从而确保均一的目标填充重量，然后通过用填充体和盖的组合进行密封。
组合物实施例1
300毫克胶囊：胶囊的总填充重量为500毫克，不包括胶囊重量。目标化合物剂量是300毫克/胶囊，但如果是其盐或溶剂化多晶型物，则可以调整以符合抗衡离子和/或溶剂合物的重量。在这种情况下，其它辅料，通常是填充剂的量可以降低。
  成分   每胶囊的量，毫克
  MGBG   300.00
  乳糖一水合物   179.00
  二氧化硅   3.00
  交联聚维酮   15.00
  硬脂酸镁(蔬菜级)   3.00
组合物实施例2
150毫克胶囊：胶囊的总填充重量为300毫克，不包括胶囊重量。目标化合物剂量是150毫克/胶囊，但如果是其盐是溶剂化多晶型物，则可以调整以符合抗衡离子和/或溶剂合物的重量。在这种情况下，其它辅料，通常是填充剂的量可以降低。
  成分   每胶囊的量，毫克
  MGBG   150
  微晶纤维素(MCC)   147
  硬脂酸镁(蔬菜级)   3
通过以上描述，本领域技术人员可以容易地确知本发明的主要特征，可以在不背离本发明精神和范围的情况下，对本发明进行各种改变和改良以使其适于各种应用和条件。

Claims (52)

1.一种口服药物组合物，其包含MGBG以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，口服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。
2.如权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物口服给予对象时在至少6小时的时间段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。
3.如权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物口服给予对象时在至少12小时的时间段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。
4.如权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物口服给予对象时在至少24小时的时间段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。
5.如权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述MGBG的血浆水平在4小时或更长时间内为至少75％的峰值血浆浓度。
6.如权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物的口服生物利用度至少是20％。
7.如权利要求6所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物的服生物利用度至少是30％。
8.如权利要求7所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合的口服生物利用度至少是35％。
9.如权利要求8所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物每天一次给药能在至少24小时的时间段内在对象中产生治疗有效血浆水平的MGBG。
10.如权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物的半衰期至少是12小时。
11.如权利要求10所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物的半衰期至少是18小时。
12.如权利要求11所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物产生的MGBG血浆水平在4小时或更长时间内为至少75％的峰值血浆浓度。
13.如权利要求1、4和8中任一项所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物不具有显著的剂量限制性副作用。
14.如权利要求13所述的口服药物组合物，其特征在于，所述副作用是胃肠道的。
15.如权利要求14所述的口服药物组合物，其特征在于，所述胃肠道副作用选自：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔粘膜炎、口腔溃疡、咽炎、口腔炎和胃肠道溃疡。
16.如权利要求14所述的口服药物组合物，其特征在于，所述胃肠道副作用选自：胃肠道粘膜增殖的抑制、发育上皮腔细胞迁移的抑制、以及干细胞或祖细胞分化形成上皮腔细胞的抑制。
17.如权利要求13所述的口服药物组合物，其特征在于，所述副作用选自：血小板减少、白血球减少症、静脉炎、喉炎、蜂窝织炎、皮炎和低血糖症。
18.一种用于长期递送的低剂量口服药物组合物，其包含治疗有效量的MGBG和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述组合物不具有显著的胃肠道副作用。
19.如权利要求18所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物每天一次给药能在至少24小时的时间段内在对象中产生治疗有效血浆水平的MGBG。
20.如权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物包含约25-350毫克的MGBG。
21.如权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物包含约250-350毫克的MGBG。
22.如权利要求20或21所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物每天一次给药能在至少24小时的时间段内在对象中产生治疗有效血浆水平的MGBG。
23.如权利要求22所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物不具有显著的剂量限制性副作用。
24.如前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物被配制成片剂或胶囊。
25.如权利要求24所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物包含：
0.1-50％的MGBG；
0.1-99.9％的填充剂；
0-10％的崩解剂；
0-5％的润滑剂；和
0-5％的助流剂。
26.如权利要求25所述的口服药物组合物，其特征在于：
所述填充剂选自：糖、淀粉、纤维素和泊洛沙姆；
所述崩解剂选自：聚维酮和交聚维酮；
所述润滑剂是硬脂酸镁；和
所述助流剂是二氧化硅。
27.如权利要求26所述的口服药物组合物，其特征在于：
所述填充剂选自：乳糖和微晶纤维素；
所述崩解剂选自：聚维酮和交聚维酮；
所述润滑剂是硬脂酸镁；和
所述助流剂是二氧化硅。
28.如权利要求26所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物包含：
10-300毫克MGBG，构成最高达2-50％的片剂含量或胶囊填充含量；
0-10％的崩解剂；
0-5％的润滑剂；
0-5％的助流剂；和
30-98％的填充剂。
29.如权利要求25所述的口服药物组合物，其特征在于，所述组合物额外地包含：
0.1-10％的粘合剂；
0-5％的表面活性剂；
0-10％的粒子内崩解剂；和
0-10％的粒子外崩解剂。
30.如权利要求29所述的口服药物组合物，其特征在于，
所述粘合剂选自：共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚维酮；
所述表面活性剂选自：聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯、泊洛沙姆和月桂醇硫酸钠；
所述粒子内崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖酸淀粉钠和交聚维酮；和
所述粒子外崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖酸淀粉钠和交聚维酮。
31.一种在需要的对象中治疗或延迟疾病发生或发展的方法，包括给予治疗有效量的包含MGBG和至少一种药学上可接受赋形剂的口服药物组合物。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述口服药物组合物的口服生物利用度至少是30％。
33.如权利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述口服药物组合物不具有显著的剂量限制性副作用。
34.如权利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述病症选自：增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和神经病。
35.如权利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述病症选自：类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、HIV神经病和HIV相关痴呆。
36.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述增殖性疾病选自：癌症、银屑病、银屑病关节炎和特应性皮炎。
37.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述神经病选自：外周神经病、糖尿病神经病变、卡陷性神经病变(腕管综合征)、疱疹后神经痛(PHN)、化学疗法诱导的神经病和HIV神经病。
38.如权利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述治疗导致骨桥蛋白的产生或活性降低。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述方法还包括分析骨桥蛋白水平，并基于骨桥蛋白的水平，给予额外的治疗有效量的包含MGBG和至少一种药学上可接受赋形剂的口服药物组合物。
40.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述MGBG的血浆水平在4小时或更长时间内为至少75％的峰值血浆浓度。
41.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述口服药物组合物口服给予对象时在至少12小时的时间段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。
42.一种在需要的对象中治疗疼痛的方法，包括给予MGBG。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述疼痛选自：炎性疼痛、神经损伤导致的疼痛、慢性疼痛、顽固性癌症疼痛、复杂的区域性疼痛综合征、神经性疼痛、手术或手术后疼痛、牙痛、皮肤损伤导致的疼痛、下背痛、头疼、偏头痛、触觉异常性头疼和痛觉过敏。
44.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述疼痛是慢性的。
45.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述疼痛是急性的。
46.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述疼痛是炎性疼痛。
47.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述给药是口服给药。
48.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述给药是静脉内给药。
49.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述给药是口服和静脉内的组合。
50.如权利要求49所述的方法，其特征在于，所述疼痛是手术或术后疼痛。
51.一种在需要的对象中治疗疾病的方法，包括给予包含MGBG和至少一种药学上可接受赋形剂的口服药物组合物以及另一治疗剂。
52.一种口服药物组合物，其包含MGBG以及至少一种药学上可接受的口服赋形剂，口服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的MGBG全身血浆水平以治疗疼痛。
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