BRPI0608716A2 - composição, uso de uma composição, e, kit para inibir crescimento de célula anormal - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO, USO DE UMA COMPOSIçãO, E, KIT PARA INIBIR CRESCIMENTO DE CéLULA ANORMAL. O presente pedido refere-se a composições farmacêuticas e métodos para o tratamento de doenças urogenitais e metástases ósseas em um humano, composição farmacêutica esta contendo uma quantidade eficaz de sal de metal alcalino ou alcalino terroso do ácido arsenoso e/ou um adjuvante farmaceuticamente aceitável. De acordo com a presente invenção, o sal de metal de ácido arsenoso alcalino é meta-arsenito de sódio (AsO~ 2~Na) ou meta-arsenito de potássio (AsO~ 2~K). A quantidade eficaz do sal de metal alcalino ou alcalino terroso do ácido arsenoso é de 0,000 1 - 1500 mg/kg, preferivelmente 1 - 1000 mg/kg, mais preferivelmente 1 - 150 mg/kg e muitíssimo preferivelmente 50 - 100 mg/kg de peso corporal por dia. A forma de administração das composições farmacêuticas da invenção é preferivelmente oral, tal como um tablete, cápsula, pó e/ou solução com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Description

"COMPOSIÇÃO, USO DE UMA COMPOSIÇÃO, E, KIT PARA INIBIRCRESCIMENTO DE CÉLULA ANORMAL"

I. INTRODUÇÃO

O câncer é um problema de saúde significativo no mundo.

Embora tenham sido feitos avanços na detecção e tratamento do câncer,nenhuma vacina ou outro método preventivo ou terapêutico universalmentebem sucedido é atualmente disponível. O controle da doença atualmentebaseia-se em uma combinação de diagnóstico precoce e tratamento agressivo,que pode incluir uma ou mais de uma variedade de terapias, tais comocirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal. Embora tais terapiasfornecem benefício para muitos pacientes, uma alta mortalidade continue aser observada para muitos cânceres. O desenvolvimento de agentes anti-tumoraperfeiçoados facilitaria a prevenção e tratamento do câncer.

Infelizmente, o câncer é a causa principal de morte, secundadasomente por doença cardíaca de tanto homens como mulheres. Na luta contrao câncer, numerosas técnicas foram desenvolvidas e são o assunto da atualpesquisa dirigida ao entendimento da natureza e causa da doença e aofornecimento de métodos para seu controle ou cura.

Embora milhares de agentes anti-câncer potenciais tenhamsido avaliados, o tratamento do câncer humano permanece repleto decomplicações, que com freqüência apresentam um sistema de escolhas detratamento sub-ótimas. Como tal, agentes quimioterapêuticos que possuempouca ou nenhuma toxicidade, que são de obtenção ou manufatura barata, quesão bem tolerados pelo paciente e que são facilmente administrados, seriamuma adição desejável para as modalidades terapêuticas atualmente disponíveispara o oncologista. Agentes que seletivamente seriam capazes de percebertecido maligno, para permitir doses mais baixas de radiação ou terapia, paraobter-se o mesmo efeito terapêutico com menos dano aos tecidos saudáveis,são também desejáveis. Similarmente, agentes que evitam que câncer ocorraou reocorra são também desejáveis. A presente invenção remedia estasnecessidades ao fornecer tais agentes quimioterapêuticos e sensitivos.

Portanto, o problema técnico subjazendo a presente invenção éfornecer compostos alternativos ou outros com atividade e métodos anti-câncer para uso clínico.

Este problema é resolvido pela provisão das formas derealização como definidas nas reivindicações.

Os compostos desta invenção são úteis no tratamento docâncer. Eles são eficazes na inibição da sobrevivência e/ou crescimento dascélulas cancerosas e/ou para inibir crescimento de células indesejáveis emgeral.

Esta invenção fornece ainda composições farmacêuticas eterapêuticas que contêm uma quantidade farmacêutica ou terapeuticamenteeficaz destes compostos e métodos terapêuticos e métodos de tratamentoempregando tais compostos. Em particular, esta invenção refere-se a métodosde tratar câncer pela administração do sal de sódio de ácido arsenoso oral aquidescrito.

O papel do trióxido arsênico no tratamento do câncer comodescrito por diversos inventores é diferente do desta invenção, enquanto que opapel do arsênico (WO 800245; Komipharm International) para o tratamentode malgnidades foi limitado a tumores primários.

E também reivindicado um kit para inibir o crescimentoanormal de células, compreendendo sal de sódio de ácido arsenoso e/ouanálogos sintéticos, modificações e seus fragmentos farmacologicamenteativos.

Antes de os presentes compostos, composições, formulações emétodos serem descritos, deve ser entendido que esta invenção não é limitadaaos compostos, métodos, composições e indicações terapêuticas aquidescritos, visto que tais métodos, composições e indicações terapêuticas,naturalmente, variam. Deve também ser entendido que a terminologia aquiusada é para a finalidade de descrever somente formas de realizaçãoparticulares e não se pretende limitar o escopo da presente invenção, que ésomente definido pelas reivindicações anexas.

Como aqui usado, incluindo as reivindicações anexas, asformas singulares de palavras tais como "um", "uma" e "o" e "a" incluemseus correspondentes referentes plurais, a menos que o contexto claramentedite de outro modo. Assim, p. ex., referência a "um organismo" inclui um oumais diferentes organismos, referência a "uma célula" inclui uma ou mais detais células e referência a "um método" inclui referência a etapas e métodosequivalentes conhecidos de uma pessoa de habilidade comum na arte e assimem diante.

Exceto se de outro modo definido, todos os termos técnicos ecientíficos aqui usados têm o mesmo significado como comumente entendidopor uma pessoa de habilidade comum na arte a que esta invenção pertence.

Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritospossam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos emateriais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos depatente, patentes e outras referências examinadas acima são fornecidasunicamente para sua descrição antes da data de depósito do presente pedido.

Nada aqui é para ser interpretado como uma admissão de que a invenção nãoé habilitada a antecipar tal descrição em virtude de sua invenção anterior.Todas as publicações, pedidos de patente e outras referências mencionadosaqui são incorporados por referência em sua totalidade, incluindo todas asfiguras e desenhos.

Antes de expor a invenção, pode ser proveitoso para um seuentendimento fornecer definições de certos termos a serem usados a seguir.

Um "paciente" para fins da presente invenção inclui humanose outros animais, particularmente mamíferos e outros organismos. Assim, osmétodos são aplicáveis a tanto terapia humana como aplicações veterinárias.Na forma de realização preferida, o paciente é um mamífero e na forma de realização mais preferida o paciente é humano.

O termo "animal" refere-se a um organismo com um sistemacirculatório fechado de vasos sangüíneos e inclui aves, mamíferos ecrocodilos. O termo "animal" aqui usado também inclui indivíduos humanos.

O termo "angiogênese" refere-se à geração de novos vasossangüíneos dentro de células, tecido, órgãos ou tumores.

O termo "metástase" refere-se ao processo pelo qual as célulastumorais são espalhadas para partes distantes do corpo. O termo é tambémaqui usado para referir-se a um tumor que desenvolve-se através do processode metástase.

O termo "contatando" é aqui usado intercambiavelmente como seguinte: combinado com, adicionado com, misturado com, passado sobre,incubado com, escoado através etc. Além disso, os compostos da presenteinvenção podem ser "administrados" por qualquer método convencional, talcomo, por exemplo, parenteral, oral e tópico e vias de inalação como aquidescrito.

Como aqui usado, a expressão "quantidade segura e eficaz"refere-se à quantidade de um componente que é suficiente para produzir umadesejada resposta terapêutica, sem indevidos efeitos colaterais adversos (taiscomo toxicidade, irritação ou resposta alérgica), comensurados com umarazoável relação de benefício/risco, quando usada da maneira desta invenção.O que se quer dizer por uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é umaquantidade de um composto da presente invenção eficaz para produzir adesejada resposta terapêutica. Esta quantidade, por exemplo, poderia sereficaz em retardar o crescimento, retardar a metástase, inibir a angiogênesee/ou tolemere e/ou provocar a retração do câncer, quer um sarcoma oulinfoma. A quantidade segura e eficaz específica ou quantidadeterapeuticamente eficaz variará com tais fatores como a condição particularsendo tratada, a condição física do paciente, o tipo de mamífero sendo tratado,a duração do tratamento, a natureza da terapia concomitante (se alguma) e asformulações específicas empregadas e a estrutura dos compostos ou seusderivados.

Uma quantidade "anti-angiogênica" refere-se a umaquantidade de um composto ou composição eficaz para diminuir, suprimir ouinibir a angiogênese ou resultar em melhoria dos sintomas associados comuma doença angiogênica. O resultado desejado pode ser um alívio subjetivode um sintoma(s) ou uma melhoria objetivamente identificável do receptor dadosagem, uma diminuição da vascularização das células endoteliais ou umadiminuição da taxa de angiogênese, como observada por um clínico ou outroobservador qualificado.

Os termos "tratar câncer", "terapia" e similares referem-segenericamente a qualquer melhoria no mamífero tendo câncer, em que amelhoria pode ser atribuída a tratamento com os compostos da presenteinvenção. A melhoria pode ser subjetiva ou objetiva. Por exemplo, se omamífero for humano, o paciente pode observar melhorado vigor ouvitalidade ou diminuída dor como sintomas subjetivos de melhoria ouresposta à terapia. Alternativamente, o clínico pode observar diminuição dotamanho do tumor ou carga do tumor, com base em exame físico, parâmetrosde laboratório, marcadores de tumor ou achados radiográficos. Alguns sinaisde laboratório que o clínico pode observar para resposta à terapia incluemnormalização de testes, tais como contagem de glóbulos brancos, contagensde glóbulos vermelhos, contagem de plaquetas, taxa de sedimentação deeritrócito e vários níveis enzimáticos. Adicionalmente, o clínico podeobservar uma diminuição em um marcador de tumor detectável.

Alternativamente, outros testes podem ser usados para avaliar a melhoriaobjetiva, tais como sonogramas, teste de ressonância magnética nuclear e testede emissão de posítron.

A "inibição do crescimento das células tumorais" pode seravaliada por qualquer método aceito de medição, quer o crescimento dascélulas tumorais tenha se tornado mais lento ou diminuído. Isto incluiobservação direta e avaliação indireta, tal como sintomas subjetivos ou sinaisobjetivos, como discutido acima.

Por conseguinte, as composições da invenção sãoadministradas às células. Por "administradas" aqui pretendemos significaradministração de uma dose terapeuticamente eficaz dos agentes candidatos dainvenção a uma célula em cultura de célula ou em um paciente. Por "doseterapeuticamente eficaz" aqui pretende-se significar uma dose que produz osefeitos para os quais é administrada. A dose exata dependerá da finalidade dotratamento e será determinável por uma pessoa hábil na arte empregandotécnicas conhecidas. Como é sabido na arte, ajustes para suprimento sistêmicoversus localizado, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo deadministração, interação de medicamento e severidade da condição podem sernecessários e serão determináveis com experimentação de rotina por aqueleshábeis na arte. Por "células" aqui pretendemos significar quase qualquercélula em que a mitose ou meiose possa ser alterada.

Portanto, a presente invenção relaciona-se com umacomposição anti-câncer farmacêutica, compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de sal de sódio de ácido arsenoso, representado pelaseguinte fórmula (I):

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2. CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos, métodos ecomposições para o tratamento de doenças primárias e metastáticasneoplásticas, incluindo mas não limitado a carcinomas urogenitais.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a novascomposições quimioterapêuticas de sal de sódio do ácido arsenoso, métodos -novos usos de compostos arsênicos orais para tratar câncer da próstata,tumores primários e metastáticos do sistema urogenital; e câncer da bexiga,rins, testicular e ósseo metastático.

3. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A maior parte dos medicamentos quimioterapêuticos éatualmente desenvolvida para uso intravenoso. O tratamento oral com agentesanti-câncer, entretanto, é agora de interesse, devido aos benefícios da fáciladministração, melhor complacência do paciente, redução de custo e aumentoda qualidade de vida dos pacientes. Por exemplo, os pacientes serão capazesde sofrer tratamento oral como pacientes externos.

Portanto, é óbvio que os medicamentos orais para tratamentodo câncer têm um futuro e representação um papel mais importante do querepresentaram no passado. As preferências do paciente e problemas dequalidade de vida, que estão se tornando considerações centrais nos regimesde tratamento paliativo precedem o desenvolvimento de medicamentosoralmente administrados. A administração intravenosa (iv) é uma fonteprincipal de desconforto e estresse para pacientes com câncer eaproximadamente 90% dos pacientes perguntados expressam uma preferênciapor quimioterapia oral versus iv, predominantemente por causa daconveniência de administração fora de um cenário clínico ou preocupaçõesatuais a cerca de problemas com acesso intravenoso.

Um dos objetivos chave da presente invenção é prover umproduto quimioterapêutico para o tratamento de câncer e que exiba altabiodisponibilidade, aumentada atividade anti-câncer e alto nível de segurançaem seguida à administração oral.

3.1 Câncer Urogenital

As malignidades genitourinárias são compostas de (entreoutros) cânceres da próstata, bexiga, rins e testículos. Os desafiosapresentados por estas malignidades comparam-se àqueles confrontando osinvestigadores e clínicos praticantes no tratamento de todos os outros tipos decânceres. Fumar, que é fortemente associado com o desenvolvimento decâncer de pulmão, é responsável por um terço dos cânceres da bexiga ediversos estudos implicam obesidade com um aumentado risco para cânceresdo cólon, mama e rins.

3.2 Câncer da Bexiga

Os carcinomas do trato urinário ocorrem em 90% dos casosdiretamente na bexiga, 8% na pélvis renal e 2% no ureter ou uretra. O câncerde bexiga é o quarto câncer mais comum em homens e o oitavo em mulheres.As estimativas são que 25% dos cânceres da bexiga nos homens sãorelacionados com a exposição ocupacional e 50% ao fumar cigarro. O fumar éum risco determinante chave, que persiste por até 10 anos após a cessação defumar. A escolha do tratamento é baseada na extensão da doença: superficial,invasiva ou metastática. Quimioterapia de combinação é usada para tratardoença metastática. Os tumores uroteliais são quimiossensiveis e numerososagentes únicos resultam em regressões de curto termo em 20 a 30 por centodos casos. Um regime é chamado o regime MVAC. Ele consiste detratamento de combinação com metotrexato, vinblastina, adriamicina(doxorrubicina) e cisplatina. Diversos medicamentos são dados durantealguns dias com os medicamentos então sendo repetidos cada algumassemanas por diversos meses.

3.3 Câncer Renal

O carcinoma de células renais é responsável por 90 a 95 porcento dos neoplasmas malignos originando-se dos rins. O carcinoma decélulas renais afeta mais do que 20.000 americanos anualmente e éresponsável por quase 12.000 mortes nos Estados Unidos cada ano. Ocarcinoma de células renais ocorre mais comumente em adultos entre 50 e 70anos de idade, embora tenha sido relatado em crianças tão jovens quanto 3anos. O carcinoma renal é responsável por aproximadamente 3% dasmalignidades de adultos e a relação de homem para mulher é de 1,5:1. Umaforte correlação existe entre fumar cigarro e o desenvolvimento de carcinomade célula renal. Fatores não provados que podem aumentar o risco decarcinoma de célula renal incluem doença policística dos rins, diabetes melitoe diálise crônica. Até 85% dos carcinomas de célula renal são do tipo decélula clara; 5% a 15% dos carcinomas de célula renal são uma variantehistológica papilar. O tipo principal de tratamento para o câncer dos rins écirurgia, embora radioterapia possa também ser recomendada. Em algumaspessoas, o tratamento hormonal ou tratamento biológico podem ser usadosapós cirurgia ou quando um câncer não pode ser removido cirurgicamente.Muito ocasionalmente, o câncer dos rins melhorará espontaneamente semqualquer tratamento, porém isto é raro. A quimioterapia ainda não mostrouser proveitosa no tratamento do câncer dos rins.

3.4 Câncer Testicular

O câncer testicular afeta principalmente homens jovens dogrupo de idade de 20 a 44 anos, em que é o câncer mais comum. Além detudo, o câncer testicular não é muito comum. O câncer testicular respondeparticularmente bem a tratamento e acima de 9 em 10 pacientes são curados.

Os tumores de células germinativas primárias (GCTs) dos testículos,originando-se da transformação maligna das células germinativas primordiais,constituem 95 por cento de neoplasma testiculares. Esta doença é notável pelaidade jovem dos pacientes afligidos, a capacidade totipotente paradiferenciação das células tumorais e sua curabilidade. Mais do que 90 porcento de todos os pacientes recentemente diagnosticados serão curados e,desde o advento da quimioterapia baseada em cisplatina, cerca de 70 a 80 porcento de pacientes com doença metastática são curados.

Cirurgia, radioterapia e quimioterapia são os tratamentoscomumente usados, dependendo do estágio do câncer e se espalhou. Aquimioterapia é mais freqüentemente usada para cânceres testiculares não-seminoma, entretanto é também usada para seminoma que se espalhou. Ocâncer testicular pode ser tratado com diferentes combinações demedicamentos, com a combinação mais freqüente usada sendo BEP,Bleomicina, Etoposida e Cisplatina.

3.5 Câncer de Próstata

O câncer de próstata é a malignidade mais comum nos homensnos Estados Unidos e a terceira causa mais comum de morte por câncer emhomens acima da idade de 55 (após carcinomas do pulmão e cólon). Acirurgia é o tratamento mais comum para câncer de próstata no estágioprematuro, com terapia de radiação sendo a segunda. Há também diferentesformas de terapia hormonal. As células de câncer de próstata não tendem acrescer rapidamente como alguns outros tipos de câncer. Por esta razão osmedicamentos de quimioterapia tradicional não provaram ser muito tão úteisquanto têm sido em alguns dos outros cânceres principais. Contudo, algumasquimioterapias padrão mostraram ser úteis - particularmente em câncer depróstata de estágio tardio. Embora haja três medicamentos quimioterápicosaprovados pela U.S. Food and Drug Administration para uso em câncer depróstata - Taxotere® (docetaxel), Novantrone® (cloridreto de mitoxantrona) eEmcyt® (fosfato de estramustina sódio) - numerosos dos quimioterapêuticosmais comuns aprovados para outros cânceres são usados em uma base "off-label" para câncer da próstata de estágio tardio. A quimioterapia é tipicamenteutilizada em pacientes com câncer de próstata em estágio avançado, que nãoestão mais respondendo à terapia hormonal. Nenhum destes agentes éconsistentemente proveitoso na doença. Os sítios mais comuns de metástasesem pacientes com câncer de próstata são o osso e nodos da linfa. Asmetástases ósseas são particularmente embaraçosas pelo fato de que elaspodem criar intensa dor para o paciente.

3.6 Câncer de Osso SecundárioO câncer de osso secundário não inicia no osso, porém é oresultado de células cancerosas espalhando-se para o osso a partir do tumorprimário. As vezes somente uma área do osso é afetada, porém em outraspessoas um número de ossos secundários desenvolve-se, com freqüência emdiferentes ossos do corpo. Embora qualquer tipo de câncer possa espalhar-separa o osso, os tipos mais comuns são cânceres da mama, próstata, pulmão,rins e tiróide. O tratamento para um câncer de osso secundário depende dotipo de câncer primário. Por exemplo, as células de câncer de próstata podemter escapado da glândula da próstata, viajado no sangue para o osso ecomeçado a desenvolver-se e multiplicar-se lá. Assim, as células cancerosasdo osso responderão ao mesmo tipo de tratamento que as células de câncer dapróstata. Embora um câncer de osso secundário possa ocorrer em qualquerosso do corpo, os ossos mais comumente afetados são aqueles da espinha,costelas, pélvis, crânio e os ossos superiores dos braços e pernas.

3.7 Arsênico e seus Usos Médicos

O arsênico tem sido usado como um agente farmacêutico pormais do que 2400 anos para tratar uma grande variedade de doenças,incluindo o câncer, porém é também um veneno e agente carcinogênico. Como rápido desenvolvimento da medicina no século 20, o uso de arsênicomedicinal declinou rapidamente. O interesse em compostos arsênicosressuscitou quando foi mostrado que a administração intravenosa diária dotrióxido de arsênico apenas causava completas respostas em uma grandemaioria de pacientes recentemente diagnosticados de leucemia promielocíticaaguda reincidente. Experimentos adicionais estão em andamento em pacientescom malignidades hematológicas e tumores sólidos, tais como câncer depróstata e pancreático. Uma desvantagem do trióxido de arsênico é que ele éadministrado intravenosamente diariamente em infusão de 1-4-h por até 6semanas. Um estudo piloto com uma formulação oral de trióxido de arsênicoem pacientes com leucemia promielocítica aguda está em andamento. Osresultados preliminares mostram que a eficácia e efeitos colaterais sãocomparáveis com os do trióxido arsênico intravenoso. O mesmo foiobservado para um estudo piloto com tetrassulfeto tetra-arsênico oral, dado apacientes com leucemia promielocítica aguda. Assim, um agente arsênicooral, com eficácia similar ou melhor em leucemia e tumores sólidos emenores efeitos colaterais, particularmente em pacientes em quem tratamentode longo termo é necessário, teria benefícios de custos e qualidade de vida.

O arsênico existe em estados de oxidação tanto trivalentecomo pentavalente como um sulfeto ou óxido quimicamente instável ou comoum sal de sódio, potássio ou cálcio. Os arsênicos trivalentes, compreendendo,compreendendo arsenito de sódio e trióxido arsênico inibem muitas enzimaspor reação com ligandos biológicos que possuem grupos enxofre disponíveis.

O arsênico pentavalente é um desacoplador de fosforilação oxidativamitocondrial. E assim não surpreendente que o trióxido arsênico exerçaefeitos anti-tumorais pela ativação da apoptose, indução de espécies deoxigênio reativas, inibição de angiogênese e em células de leucemiapromielocítica aguda, também por degradação da proteína de fusão PML-RARa. A resposta depende do tipo de célula e da forma do arsênico.

Em 1991 o National Câncer Institute informou que o trióxidode arsênico inibe o crescimento e promove a apoptose em muitas diferenteslinhagens de célula cancerosa e começou um programa de pesquisa paraavaliar sua atividade clínica em malignidades hematológicas, tais comoleucemia promielocítica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia linfocíticaaguda, leucemia mielógena crônica, linfoma não de Hodgkin, doença deHodgkin, leucemia linfocítica crônica, síndrome mielodisplástica e mielomamúltiplo. Está também apoiando pesquisa em tumores sólidos, tais comocâncer de próstata hormônio-refratário avançado e câncer de célula renal e emcâncer cervical e carcinoma de célula transicional refratário da bexiga.

Outros estudos clínicos estão em andamento, incluindoEstudos de Fase II em Tumores Sólidos. Com base em dados pré-clínicospromissores, experimentos clínicos, patrocinados por NCI para examinar opotencial do trióxido arsênico para o tratamento de tumores sólidos, estão emandamento ou em estágios de planejamento final.

4. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticadestinada ao tratamento de doenças urogenitais e metástase óssea e a ummétodo de tratar tais doenças.

Portanto, a presente invenção fornece uma composiçãofarmacêutica destinada para o tratamento de doenças urogenitais e metástaseóssea em um humano, em que dita composição farmacêutica contém umaquantidade eficaz de sal de metal alcalino ou alcalino terroso arsenioso e/ouum adjuvante farmaceuticamente aceitável.

De acordo com a presente invenção, dito sal de metal de ácidoarsenoso alcalino é meta-arsenito de sódio (As02Na) ou meta-arsenito depotássio (ASO2K).

A quantidade eficaz do sal de metal alcalino ou alcalinoterroso do ácido arsenioso é 0,0001 - 1500 mg/kg, preferivelmente 1 - 1000mg/kg, mais preferivelmente 1-150 mg/kg e, muitíssimo preferivelmente, 50-100 mg/kg de peso corporal/dia.

Dita composição farmacêutica preferivelmente ocorre em umaforma de administração oral, em que dita forma de administração oral é, p.ex., um tablete, cápsula, pó e/ou solução com um veículo, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitável.

Dita doença urogenital compreende essencialmente câncer dapróstata, bexiga, rins e testículos.

De acordo com a invenção, um produto quimioterapêuticocompreende sal de sódio de ácido arsenioso, tendo a fórmula (I):

O = As-O-Na+Além disso, a invenção inclui composições farmacêuticascompreendendo tais produtos junto com um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável. Veículos e diluentes adequados são bemconhecidos, como o são os princípios de formulação das composições emforma de dosagem unitária e para administração oral.

Em um outro aspecto, a invenção inclui um método para otratamento de câncer em um animal ou corpo humano, o métodocompreendendo a administração simultânea, separada ou seqüencial ao ditocorpo de sal de sódio do ácido arsenioso.

O Inventor explorou a potência de três compostos de arsênicode diferentes valências e metilação em painéis de linhagens de célula tumoralhumana in vitro, sal de sódio do ácido arsenioso (As3+), ácido dimetilarsínico(As5+) e ácido arsênico (As5+). Surpreendentemente, o sal de sódio do ácidoarsenioso foi o mais potente e apresentou atividade anti-tumor em um modelode tumor humano in vivo, razão para desenvolver-se mais o sal de sódio doácido arsenioso como um novo composto arsênico. O sal de sódio do ácidoarsenioso, surpreendentemente, foi mais potente in vitro e apresentoudiferencial de atividade em linhagens de leucemia, melanoma e câncer demama do que o As2O3. O sal de sódio do ácido arsenioso ésurpreendentemente capaz de encurtar os telômeros das células de câncerhumanas, induzindo a senescência celular e anormalidades cromossomal,porém não inibe diretamente a atividade da telomerase. Os efeitos indicamque o sal de sódio do ácido arsenioso é um inibidor dos telômeros. O sal desódio do ácido arsenioso foi rapidamente absorvido após administração tantoi.v. como p.o e permaneceu no plasma por períodos prolongados.Surpreendentemente, a biodisponibilidade do sal de sódio do ácido arseniosooral foi de aproximadamente 100%. Estudos de toxicidade animal mostraramque os órgãos alvo principais eram a medula óssea e órgãos linfóides. Assim,o sal de sódio do ácido arsenioso pode ser administrado oralmente. Elepoderia ser usado em tratamento de longo termo de pacientes de câncer comtumores sólidos ou leucemia em níveis de dose abaixo da dose toleradamáxima (MTD), sozinho ou em combinação com outra modalidade detratamento, mantendo uma boa qualidade de vida.

Este composto (NaAsC>2) da presente invenção foidesenvolvido como novo agente anti-câncer. O composto possui boa atividadecitotóxica em um painel de 43 linhagens de células tumorais humanas in vitro,com um valor IC50 de 0,6 jiM. Foi observada seletividade pronunciada emlinhas de células tumorais derivadas de leucemia, câncer mamário emelanoma. Em uma comparação de cabeça-com-cabeça, o sal de sódio doácido arsenioso era surpreendentemente pelo menos 15-vezes mais potente doque o agente trióxido arsênico clinicamente usado e tinha também umamelhor atividade diferencial. O sal de sódio do ácido arsenioso, combinadocom 5-fluoruracila (5-FU) ou vinblastina, pode resultar em efeitos aditivos. Opotássio no arsenito reduziu a atividade citotóxica.

O sal de sódio do ácido arsenioso in vivo (oral eintraperitoneal) era surpreendentemente duvidosamente ativo em 2/7xenoenxertos tumorais humanos subcutâneamente transplantados (carcinomade célula renal RXF 944LX e câncer mamário MAXF 401). Em geral, a maiselevada eficácia do sal de sódio do ácido arsenioso foi obtida com doses de1/3 - 2/3 da dose máxima tolerada (MTD). A eficácia do composto eramelhor utilizando-se administrações diárias de 5 ou mais dias, emcomparação com programas intermitentes (cada 4 dias x3, semanalmente x3).

Surpreendentemente, o sal de sódio do ácido arsenioso oralapresentou uma elevada eficácia terapêutica em pacientes com câncersofrendo de câncer urogenital, principalmente próstata e metástase óssea, emseguida a tratamento com 2,5, 10, 12,5, 15, 17,5 e 20 mg de cápsulas de sal desódio do ácido arsenioso por 14 dias consecutivos.

Surpreendentemente, os pacientes todos toleraram o sal desódio do ácido arsenioso extremamente bem, sem eventos adversos (AE's) oueventos adversos sérios (SAE's) ocorrendo. A medicação de estudo nãocausou qualquer perturbação de qualquer sentimento de bem-estar dopaciente. Não houve mudança durante o curso do estudo em qualqueratividade ECG, audiometria ou exames neurológicos do paciente.

Surpreendentemente, o sal de sódio do ácido arsenioso, ocomposto da invenção, tem grandes vantagens terapêuticas e de segurança emcomparação com o trióxido arsênico. O trióxido arsênico AS2O3 tem mostradoprolongar o QT e o intervalo QT corrigido para taxa (QTc), que podepredispor o paciente a taquicardia ventricular atípica fatal e produzir completobloqueio atrioventricular.

Além disso, eventos adversos ocorrendo em 10% ou mais depacientes tratados com trióxido arsênico incluem fadiga, febre, edema, dor dopeito, rigores, reações no local da injeção (isto é, dor, eritema, edema),fraqueza, ganho de peso, náusea, anorexia, apetite diminuído, diarréia oufezes soltas, vômitos, dor abdominal, dispepsia, faringite, constipação,hipocalemia, hipomagnesemia, aumentos do AST do soro (SGOT) e/ou ALT(SGPT), hipercalemia, hipocalcemia, dor de cabeça, insônia, parestesia,vertigem, tremor, tosse, dispnéia, epistaxe, hipoxia, efusão pleural,gotejamento pós-nasal, ofegamento, sons de respirar diminuído, crepitações,estertores, dermatite, prurido, equimose, pele seca, eritema, sudorese,taquicardia, anormalidades ECG, sinusite, herpes simples, infecçãorespiratória superior, artralgia, mialgia, dor óssea, dor nas costas, dor nopescoço, dor nos membros, leucocitose, anemia, trombocitopenia, neutopenia(pode ser febril), hipotensão, hipertensão, rubor, palidez, ansiedade,depressão, irritação ocular, visão embaçada e hemorragia vaginal.

Surpreendentemente, nenhum destes eventos adversos foramobservados utilizando-se o sal de sódio do ácido arsenioso oral, que é ocomposto da presente invenção.5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

São descritos aqui métodos e composições para o tratamentode neoplasma urológico primário e metastático e/ou metástase óssea.

A invenção é baseada, em parte, em um regime de dosagempara a administração oral de uma composição compreendendo sal de sódio doácido arsenioso. E também baseada, em parte, na eficácia terapêutica do salde sódio do ácido arsenioso da invenção contra certos cânceres.

Esta invenção inclui um método de tratar tumores sólidosprimários em um mamífero, que envolve a administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz e não-letal de sal de sódio do ácido arsenioso, sozinhoou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, ao mamífero emnecessidade de tal terapia.

A invenção também inclui um método de tratar distúrbios dosangue em mamíferos, que envolve a administração de sal de sódio do ácidoarsenioso sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos,dentro do mamífero afetado.

O composto arsênico da invenção, sal de sódio do ácidoarsenioso, pode ser utilizado em uma variedade de formas conhecidas, porexemplo, como um sal, como um complexo orgânico/inorgânico, como umquelato orgânico ou encapsulado em um sistema de alvejamento demedicamento.

Deve ser reconhecido que a invenção inclui pró-drogas oucompostos de sal de sódio do ácido arsenioso que são convertidos in vivo emformas biologicamente ativas do sal de sódio do ácido arsenioso. Tais pró-drogas podem ser usados para reduzir ou evitar a toxicidade do agentefarmacêutico usual ou para otimizar o tratamento e eficácia. O sal de sódio doácido arsenioso pode ser sintetizado ou comercialmente comprado.

Em nossa forma de realização, o sal de sódio do ácidoarsenioso é preparado em cápsulas. Genericamente, o artífice hábilreconhecerá que a forma do sal de sódio do ácido arsenioso a ser usada deveser terapeuticamente eficaz, sem toxicidade exorbitante.

Qualquer via de administração adequada do sal de sódio doácido arsenioso pode ser usada de acordo com a presente invenção, incluindomas não limitado a administração oral, administração parenteral tal comoadministração intravenosa, subcutânea, intramuscular e intratecal e intranasal,retal ou vaginal. A administração pode também ser feita diretamente dentrodo tumor ou através de emplastros transdérmicos ou dispositivos deimplantação (particularmente para liberação lenta). A administração tópicapode também ser usada.

As composições farmacêuticas a serem usadas podem ser naforma de soluções estéreis fisiologicamente aceitáveis (aquosas ou orgânicas),suspensões coloidais, cremes, pomadas, pastas, cápsulas, tabletesconformados em cápsulas e cápsulas em forma de selo. Deve também serreconhecido que formas de liberação retardada lenta ou sustentada deadministração são também incluídas.

Os compostos arsênicos da presente invenção podem serusados contra uma variedade de doenças neoplásticas primárias e metastática,incluindo mas não limitado a tumores primários e metastáticos do sistemanervoso central, mama, cólon, ovários, rins, pulmão, fígado, bexiga, próstata ecabeça e pescoço.

5.1 Formulação Farmacêutica

Portanto, a presente invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica anti-câncer, compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de sal de sódio do ácido arsenioso representado pela seguinte fórmula (I)

O = As - O-Na+ I

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis usados para amanufatura de um agente para o tratamento de um distúrbio proliferativocelular e um ou mais farmaceuticamente aceitáveis adjuvantes, excipientes,veículo, tampões diluentes e/ou auxiliar farmacêutico costumeiro. Em umaforma de realização preferida da invenção, o composto da presente invençãopode ser administrado em uma formulação farmaceuticamente aceitável. Apresente invenção pertence a quaisquer formulações farmaceuticamenteaceitáveis, tais como polímeros sintéticos ou naturais, na forma de complexosmacromoleculares, nanocápsulas, microesferas ou contas e formulaçõesbaseadas em lipídeo, incluindo emulsões de óleo em água, micelas, micelasmistas, vesículas de membrana sintética e eritrócitos resselados. Além docomposto e do polímero farmaceuticamente aceitável, a formulaçãofarmaceuticamente aceitável usada no método da invenção pode compreenderveículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Como aquiusado, veículo farmaceuticamente aceitável inclui qualquer um e todos ossolventes meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e anti-fungicos, agentes de retardamento isotônico e de absorção e similares, que sãofisiologicamente compatíveis. Por exemplo, o veículo pode ser adequado parainjeção no sangue. Excipientes incluem estabilizantes e desintegrantesfarmaceuticamente aceitáveis. Em outra forma de realização, as formulaçõesfarmaceuticamente aceitáveis compreendem formulações baseadas emlipídeo. Qualquer um dos sistemas de suprimento de medicamento baseadosem lipídeo pode ser usado na prática da invenção. Por exemplo, lipossomasmulti-vesiculares (MVL), lipossomas multi-lamelares (também conhecidoscomo vesículas multi-lamelares ou MLV), lipossomas uni-lamelares,incluindo pequenos lipossomas uni-lamelares (também conhecidos comovesículas uni-lamelares ou SUV) e grandes lipossomas uni-lamelares(também conhecidos como grandes vesículas uni-lamelares ou LUV), podemtodos ser usados, contanto que uma taxa de liberação sustentada doscompostos encapsulados possa ser estabelecida. Em uma forma de realização,a formulação baseada em lipídeo pode ser um sistema de lipossomas multi-vesiculares. A composição do vesícula de membrana sintética é usualmenteuma combinação de fosfolipídeos, usualmente em combinação comesteróides, especialmente cholcompoundol. Outros fosfolipídeos ou outroslipídeos podem também ser usados. Exemplos de lipídeos úteis em produçãode vesícula de membrana sintética incluem fosfatidilgliceróis,fosfatidilcolinas, fosfatidilserinas, fosfatidiletanolaminas, esfingolipídeos,cerebrosídeos e gangliosídeos. Preferivelmente, fosfolipídeos incluindofosfatidilcolina do ovo, dipalmitoilfosfatidilcolina, distearoilfosfatidilcolina,dioleoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilglicerol e dioleoilfosfatidilglicerolsão usados. Em outra forma de realização, a composição contendo ocomposto pode ser incorporada ou impregnada dentro de uma matriz bio-absorvível. Além disso, a matriz pode consistir do dito biopolímero. Umbiopolímero adequado para a presente invenção pode incluir também uma oumais macromoléculas selecionadas do grupo consistindo de colágeno,elastina, fibronectina, vitronectina, laminina, ácido poliglicólico, ácidohialurônico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de heparina,heparina, fibrina, celulose, gelatina, polilisina, equinonectina, entactina,trombospondina, uvomorulina, biglicano, decorina e dextrano. A formulaçãodestas macromoléculas dentro de um biopolímero é bem conhecida na arte.

Em uma forma de realização preferida, a composição terapêutica não éimunogênica quando administrada a um paciente humano para finsterapêuticos.

Uma composição terapêutica da presente invenção pode incluirsais farmaceuticamente aceitáveis de seus componentes. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido que sãoformados com ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácidos clorídricosou fosfóricos, ou tais ácidos orgânicos como acético, tartárico e similares. Osveículos fisiologicamente toleráveis são bem conhecidos na arte. Veículosexemplificativos de líquidos são soluções aquosas estéreis, que não contêmmateriais além dos ingredientes ativos e água, ou contêm um tampão tal comofosfato de sódio em valor de pH fisiológico, solução salina fisiológica ouambas, tais como solução salina tamponada com fosfato. Outrossim, osveículos aquosos podem conter mais do que um sal tampão, bem como saistais como cloretos de sódio e potássio, dextrose, propileno glicol, polietilenoglicol e outros solutos. As composições líquidas podem também conter faseslíquidas além de e excluindo água. Exemplificativos de tais fases líquidasadicionais são glicerina, óleos vegetais tais como óleo de algodão, compostosorgânicos tais como oleato de etila e emulsões de água em óleo. Umacomposição terapêutica contém um polipeptídeo da presente invenção,tipicamente em uma quantidade de pelo menos 0,1 % em peso de polipeptídeopor peso de composição terapêutica total. Uma percentagem em peso é umarelação em peso de polipeptídeo para composição total. Assim, por exemplo,0,1 % em peso é 0,1 gramas de polipeptídeo por 100 gramas de composiçãototal.

A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-seàqueles sais dos compostos que retêm a eficácia e propriedades biológicas dasbases livres e que são obtidos por reação com ácidos inorgânicos, tais comoácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácidofosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácidoatoluenossulfônico, ácido salicílico e similares. A composição farmacêuticacontendo o ingrediente ativo pode ser em uma forma adequada para uso oral,por exemplo, como tabletes, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ouoleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias ouxaropes ou elixires. As composições destinadas a uso oral podem serpreparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para amanufatura de composições farmacêuticas e tais composições podem conterum ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de agentes adoçantes,agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes de preservação, a fim defornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os tabletescontêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamenteaceitáveis não-tóxicos, que são adequados para a manufatura de tabletes.

Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais comocarbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfatode sódio; agentes granulantes e desintegrantes, por exemplo, amido de milhoou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ouacácia e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácidoesteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou podem serrevestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção notrato gastrintestinal e, desse modo, prover uma ação sustentada durante umperíodo mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal comomonoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado.

Eles podem também ser revestidos por técnicas descritas nas Patentes U.S.4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874, para formar tabletes terapêuticososmóticos para liberação controlada. Uma composição farmacêutica podetambém ou alternativamente conter um ou mais medicamentos, que podemser ligados a um agente de modulação ou podem ser livres dentro dacomposição, Virtualmente qualquer medicamento pode ser administrado emcombinação com um agente de modulação como aqui descrito, para umavariedade de finalidades como descrito abaixo. Exemplos de tipos demedicamentos que podem ser administrados com um agente de modulaçãoincluem analgésicos, anestésicos, antianginais, antifungicos, antibióticos,medicamentos anti-câncer (p. ex., taxol ou mitomicina C), antiinflamatórios(p. ex., ibuprofeno e indometacina), antielmínticos, antidepressivos, antídotos,antieméticos, antiistaminas, antiipertensivos, antimalarianos, agentesantimicrotúbulo (p. ex., colchicina ou alcalóides vinca), agentes anti-hemicrânia, antimicrobianos, antipsicóticos, antipiréticos, antissépticos,agentes anti-sinalização (p. ex., inibidores da proteína quinase C ou inibidoresda mobilização do cálcio intracelular), antiartríticos, agentes antitrombina,antituberculóticos, antitussígenos, antivirais, supressores do apetite,medicamentos cardioativos, medicamentos de dependência química,catárticos, agentes quimioterapêuticos, coronários, vasodilatadores cerebraisou periféricos, agentes contraceptivos, depressivos, diuréticos, expectorantes,fatores de crescimento, agentes hormonais, hipnóticos, agentes deimunossupressão, antagonistas de narcóticos, parassimpatomiméticos,sedativos, estimulantes, simpatomiméticos, toxinas (p. ex., toxina da cólera),tranqüilizantes e antiinfecciosos urinários.

As formulações para uso oral podem também ser apresentadascomo cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado comum diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo émisturado com água ou um veículo oleoso, por exemplo, óleo de amendoim,parafina líquida ou óleo de oliva.

As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em umamistura com excipientes adequados para a manufatura de suspensões aquosas.Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulosesódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona deaginato sódica, goma tragacanto e goma arábica; agentes dispersantes ouumectantes podem ser um fosfátido naturalmente ocorrente, por exemplo,lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidosgraxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensaçãode óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetilenoxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etilenocom compostos parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal comopolioxietileno com compostos parciais derivados de ácidos graxos e anidridosde hexitol, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. Assuspensões aquosas podem também conter um ou mais preservativos, porexemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentescolorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentesadoçantes, tais como sacarose ou sacarina.

As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-seo ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleode oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal comoparafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante,por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentesadoçantes, tais como aqueles expostos acima, e agentes aromatizantes podemser adicionados para prover uma preparação oral palatável. Estas composiçõespodem ser preservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácidoascórbico.

Os pós e grânulos dispersáveis, adequados para a preparaçãode uma suspensão aquosa pela adição de água, fornecem o ingrediente ativoem mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão eum ou mais preservativos. Os agentes dispersantes ou umectantes e agentes desuspensão adequados são exemplificados, por exemplo, agentes adoçantes,aromatizantes e colorantes podem também estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção podem também serna forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleomineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentesemulsificantes adequados podem ser gomas naturalmente ocorrentes, porexemplo, goma arábica ou -goma tragacanto, fosfátidos naturalmenteocorrentes, por exemplo, soja, lecitina e compostos ou compostos parciaisderivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleatode sorbitano e produtos de condensação de ditos compostos parciais comóxido de etileno, exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. Asemulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Taisformulações podem também conter um demulcente, um preservativo eagentes aromatizantes e colorantes. As composições farmacêuticas podem serna forma de uma suspensão aquosa ou oleagenosa injetável estéril. Estasuspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida, empregando-se aqueles agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensãoadequados, que foram mencionados acima. A preparação injetável estérilpode também ser em uma solução ou suspensão injetável estéril em umdiluente ou solvente não-tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, comoa solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis quepodem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto desódio isotônica. Além disso, os óleos estéreis fixos são convencionalmenteempregados como um solvente ou veículo de suspensão. Para esta finalidade,qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono oudiglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléicoencontram uso na preparação de injetáveis.

Os níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,05 mg a cerca de140 mg por quilograma de peso corporal por: dia são úteis no tratamento dascondições acima indicadas (cerca de 2,5 mg a cerca de 7 g por paciente pordia). Por exemplo, a inflamação pode ser eficazmente tratada pelaadministração de cerca de 0,01 a 50 mg do composto por quilograma de pesocorporal por dia (cerca de 0,5 mg a cerca de 3,5 g por paciente por dia). Aquantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiaisveículo para produzir uma única forma de dosagem variará, dependendo dohospedeiro tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, umaformulação destinada para a administração oral de humanos pode variar decerca de 5 a cerca de 95 % da composição total. As formas unitárias dedosagem geralmente conterão entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg doingrediente ativo. Deve ser entendido, entretanto, que o nível de doseespecífico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade defatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, da idade,peso corporal, saúde geral, sexo, tempo de dieta de administração, via deadministração, taxa de excreção, combinação de medicamentos e daseveridade da doença particular sofrendo terapia. A quantidade eficaz dadosagem dos compostos de acordo com a presente invenção variarádependendo de fatores incluindo o composto particular, a toxicidade e aatividade inibitória, a condição tratada e se o composto é administradosozinho ou com outras terapias. Tipicamente, uma quantidade eficaz dedosagem variará de cerca de 0,0001 mg/kg a 1500 mg/kg, maispreferivelmente 1 a 1000 mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 1 a 150mg/kg de peso corporal e, muitíssimo preferivelmente, cerca de 50 a 100mg/kg de peso corporal. A invenção refere-se também a um processo ou ummétodo para o tratamento das condições patológicas acima mencionadas. Oscompostos da presente invenção podem ser administrados profilática outerapeuticamente, preferivelmente em uma quantidade que seja eficaz contraos mencionados distúrbios, a um animal de sangue quente, por exemplo, umhumano, requerendo tal tratamento, os compostos preferivelmente sendousados na forma de composições farmacêuticas.

A formulação dos excipientes e soluções veículofarmaceuticamente aceitáveis é bem conhecida daqueles hábeis na arte, comoo é o desenvolvimento de regimes de dosagem e tratamento adequados parautilização das composições particulares descritas aqui em uma variedade deregimes de tratamento, incluindo, p. ex., administração oral, parenteral,intravenosa, intranasal e intra-muscular e formulação.

5.1.1 Suprimento Oral

Em certas aplicações, as composições farmacêuticas aquidescritas podem ser supridas via administração oral a um animal. Como tal,estas composições podem ser formuladas com um diluente inerte ou com umveículo comestível assimilável ou eles podem ser incluídos em cápsula degelatina de casca dura ou macia, ou eles podem ser comprimidos em tabletes,ou eles podem ser incorporados diretamente com a comida da dieta.

Os compostos ativos podem mesmo ser incorporados comexcipientes e usados na forma de tabletes ingeríveis, tabletes bucais, trociscos,cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas e similares. Os tabletes,trociscos, pílulas, cápsulas e similares podem também conter o seguinte: umaglutinante, como goma tragacanto, goma arábica, amido de milho ougelatina; excipientes, tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, talcomo amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; umlubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal comosacarose, lactose ou sacarina, pode ser adicionado ou um agente aromatizante,tal como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou aromatizante de cereja. Quandoa forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além demateriais do tipo acima, um veículo líquido. Vários outros materiais podemestar presentes como revestimentos ou para de outro modo modificar a formafísica da unidade de dosagem. Por exemplo, tabletes, pílulas ou cápsulaspodem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. O xarope ou elixirpode conter o composto ativo sacarose como um agente adoçante, metil epropilparabenos como preservativos, um corante e um aromatizante, tal comoaroma de cereja ou laranja. Naturalmente, qualquer material usado empreparar qualquer forma unitária de dosagem deve ser farmaceuticamentepuro e substancialmente não-tóxico nas quantidades empregadas. Além disso,os compostos ativos podem ser incorporados dentro da preparação eformulações de liberação sustentada.

Tipicamente, estas formulações podem conter pelo menoscerca de 0,1% do composto ativo ou mais, embora a percentagem do(s)ingrediente(s) ativo(s) possa, naturalmente, ser variada e possaconvenientemente ser entre cerca de 1 ou 2% e cerca de 60% ou 70% ou maisdo peso ou volume da formulação total. Naturalmente, a quantidade decomposto(s) ativo(s) de cada composição terapeuticamente útil possa serpreparada de tal maneira que uma dosagem adequada será obtida em qualquerdada dose unitária do composto. Fatores tais como solubilidade,biodisponibilidade, meia-vida biológica, via de administração, vida emprateleira do produto, bem como outras considerações farmacológicas serãocontempladas por uma pessoa hábil na arte de preparar tais formulaçõesfarmacêuticas e, como tal, uma variedade de dosagens e regimes detratamento pode ser desejável.

Para administração oral, as compostos da presente invençãopodem alternativamente ser incorporadas com um ou mais excipientes naforma de um colutório, dentifrício, tablete bucal, spray oral ou formulaçãosublingual administrada oralmente. Por exemplo, um colutório pode serpreparado incorporando-se o ingrediente ativo na quantidade requerida e umsolvente apropriado, tal como uma solução de borato de sódio (Solução deDobell). Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser incorporado dentro deuma solução oral, tal como uma contendo borato de sódio, glicerina ebicarbonato de potássio, ou disperso em um dentifrício ou adicionado em umaquantidade terapeuticamente eficaz em uma composição que pode incluirágua, aglutinantes, abrasivos, agentes aromatizantes, agentes espumantes eumectantes. Alternativamente, as composições podem ser modeladas em umaforma de tablete ou solução, que pode ser colocada sob a língua ou de outromodo dissolvida na boca.

5.1.2 Suprimento Injetável

Em certas circunstâncias, será desejável suprir as composiçõesfarmacêuticas aqui descritas parenteral, intravenosa, intramuscular ou mesmointraperitonealmente. As soluções dos compostos ativos como sais de baselivre ou farmacologicamente aceitáveis podem ser preparadas em água,adequadamente misturadas com um tensoativo, tal comohidroxipropilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas emglicerol, polietileno glicóis líquidos e suas misturas e em óleos. Sob condiçõesordinárias de armazenagem e uso, estas preparações contêm um preservativopara evitar o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluemsoluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparaçãoextemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos oscasos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista fácilseringabilidade. Ela deve ser estável sob as condições de manufatura earmazenagem e deve ser preservada contra a ação contaminante demicroorganismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser umsolvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (p.ex., glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido e similares), misturasadequadas deles e/ou óleos vegetais. Fluidez apropriada pode ser mantida, porexemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção dorequerido tamanho de partícula no caso de dispersão e pelo uso detensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser facilitada porvários agentes antibacterianos e antifungicos, por exemplo, parabenos,clorobtanol, fenol, ácido sórbico, timerossal e similares. Em muitos casos,será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto desódio. Absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizadapelo uso nas composições de agentes de absorção retardada, por exemplo,monoestearato de alumínio e gelatina.

Para administração parenteral em uma solução aquosa, porexemplo, a solução deve ser adequadamente tamponada, se necessário, e odiluente líquido primeiro tornado isotônico com suficiente solução salina ouglicose. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas paraadministração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Comrelação a isto, um meio aquoso estéril que possa ser empregado seráconhecido daqueles hábeis na arte à luz da presente descrição. Por exemplo,uma dosagem pode ser dissolvida em 1 ml de solução NaCl isotônica eadicionada a 1000 ml de fluido hipodermóclise ou injetada no local de infusãoproposto. Alguma variação da dosagem necessariamente ocorrerá,dependendo da condição do indivíduo sendo tratado. A pessoa responsávelpela administração determinará, em qualquer caso, a dose apropriada para osujeito individual. Além disso, para administração humana, as preparaçõesdevem satisfazer esterilidade, pirogenicidade e os padrões gerais de segurançae pureza, como exigido pelos escritórios nacional ou regionais de padrõesbiológicos.

As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando-seos compostos ativos na quantidade requerida no solvente apropriado, comdiversos dos outros ingredientes enumerados acima, como necessário, seguidopor esterilização filtrada. Genericamente, as dispersões são preparadasincorporando-se os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículoestéril que contenha o meio de dispersão básico e os requeridos outrosingredientes daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para apreparação de soluções injetáveis estéreis, o métodos de preparação preferidossão técnicas de secagem a vácuo e secagem por congelamento, que produzemum pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional deuma sua solução previamente filtrada estéril.

As composições aqui descritas podem ser formuladas em umaforma neutra ou de sal. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais deadição (formados com os grupos amino livres da proteína) e que são formadoscom ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídrico oufosfórico, ou tais ácidos orgânicos como ácido acético, oxálico, tartárico,mandélico e similares. Os sais formados com os grupos carboxila livrespodem também ser derivados de bases inorgânicas, tais como, por exemplo,hidróxidos de sódio, potássio, amônio, cálcio ou férrico e tais bases orgânicascomo isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína e similares. Naformulação, as soluções serão administradas em uma maneira compatível coma formulação de dosagem e em tal quantidade que seja terapeuticamenteeficaz. As formulações são facilmente administradas em uma variedade deformas de dosagem, tais como soluções injetáveis, cápsulas de liberação demedicamento e similares.

Como aqui usado, "veículo" inclui qualquer e todos ossolventes, meios de dispersão, veículos, revestimentos, diluentes, agentesantibacterianos e antifungicos, agentes isotônicos e de retardamento deabsorção, tampões, soluções veículo, suspensões, colóides e similares. O usode tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bemconhecido na arte. Exceto na medida em que qualquer meio convencional ouagente seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composiçõesterapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares podem tambémser incorporados dentro das composições.

A frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a entidades ecomposições moleculares que não produzam uma reação inconvenientealérgica ou similar, quando administradas a um humano. A preparação deuma composição aquosa que contenha uma proteína como um ingredienteativo é bem entendida na arte. Tipicamente, tais composições são preparadascomo injetáveis, como soluções ou suspensões líquidas; as formas sólidasadequadas pra solução ou suspensão em líquido antes da injeção podemtambém ser preparadas. A preparação pode também ser emulsificada.

5.1.3 Suprimento Nasal

Em certas formas de realização, sprays intranasais, inalação,e/ou outros veículos de suprimento aerossol podem suprir as composiçõesfarmacêuticas. Igualmente, o suprimento de medicamentos empregando-seresinas de micropartículas intranasais e compostos de lisofosfatidil-glicerol étambém bem conhecido nas artes farmacêuticas.

5.2 Cânceres alvo

Os indivíduos tratados tipicamente consistirão mamíferos emuitíssimo preferivelmente serão indivíduos humanos, p. ex., indivíduos comcâncer humano. Os compostos da invenção podem ser usados sozinhos ou emcombinação. Adicionalmente, os compostos tratados podem ser utilizadoscom outros tipos de tratamentos. Por exemplo, os compostos do assuntopodem ser usados com outras quimioterapias, p. ex., tamoxifeno, taxol,metotrexato, biológicos tais como anticorpos, fatores de crescimento oulinfocinas, radiação etc. Terapias de combinação podem resultar emresultados sinérgicos. A indicação preferida é câncer, especialmente oscânceres identificados anteriormente.

As composições e métodos providos aqui são particularmentejulgados úteis para o tratamento de tumores primários e neoplásticosmetastáticos, incluindo tumores sólidos tais como mama, sistema nervosocentral, cólon, ovariano, rins, pulmão, fígado, bexiga, próstata, cabeça epescoço etc. Mais especificamente, tumores que podem ser tratados pelascomposições e métodos da invenção incluem tumores de uma origemepitelial, tais como mas não limitados a: Pulmão: carcinoma broncogênico(célula escamosa, célula pequena não-diferenciada, célula grande nãodiferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenomabronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesoteliorna;Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula esquamosa, adenocarcinoma),carcinoma gástrico, carcinoma colorretal; Trato urogenital: rins(adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexigae uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional,adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos(seminoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular); Osso: sarcomaosteogênico (Osteossarcoma); Sistema nervoso: neuroblastoma,Retinoblastoma, Glioblastoma, Oligodendroglioma; Ginecológico: cerviz(carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor); Hematológico: sangue(leucemia mielóide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemialinfocítica crônica), Doença de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin [linfomamaligno]; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma decélula escamosa, sarcoma de Karposi e Glândulas e dutos: adenocarcinoma,carcinoma papilar e adenocarcinoma papilar. Assim, a expressão "célulacancerosa" como aqui provida inclui uma célula afligida por qualquer umadas condições acima identificadas.

O termo "leucemia" refere-se largamente a doenças malignasprogressivas dos órgãos formadores do sangue e é geralmente caracterizadopor uma proliferação e desenvolvimento distorcidos de leucócitos e seusprecursores no sangue e medula óssea. A leucemia é geralmente classificadaclinicamente com base em (1) a duração e caráter da doença aguda oucrônica; (2) o tipo de célula envolvida; mielóide (mielógena), linfóide(linfógena) ou nanocítica e (3) o aumento ou não-aumento do número decélulas anormais na leucemia sangüínea ou aleucêmica (subleucêmica). Omodelo de leucemia P388 é largamente aceito como sendo preditivo deatividade anti-leucêmica in vivo. Acredita-se que o composto que testapositivo no ensaio P388 geralmente exibirá algum nível de atividade anti-leucêmica in vivo, independente do tipo de leucemia sendo tratada. Portanto,a presente invenção inclui um método de tratar leucemia e, preferivelmente,um método de tratar leucemia não-linfocítica aguda, leucemia linfocíticacrônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crônica,leucemia promielocítica aguda, leucemia de célula-T adulta, leucemiaaleucêmica, uma leucemia leucocitêmica, leucemia basofílica, leucemia decélula de reserva, leucemia bovina, leucemia mielocítica crônica, leucemiacutânea, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross,leucemia de célula ciliar, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica,leucemia histiocítica, leucemia de célula tronco, leucemia monocítica aguda,leucemia leucopênica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemialinfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfóide, leucemia de célula delinfossarcoma, leucemia de mastócito, leucemia megacariocítica, leucemiamicromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemiamielocítica, leucemia granulocítica mielóide, leucemia mielomonocítica,leucemia de Naegeli, leucemia de célula de plasma, leucemia plasmacítica,leucemia promielocítica, leucemia de célula de Rieder, leucemiade Schilling,leucemia de célula tronco, leucemia subleucêmica e leucemia de célulaindiferenciada.

O termo "sarcoma" geralmente refere-se a um tumor que éproduzido de uma substância como o tecido conectivo embriônico e égeralmente composta de células intimamente compactas, embutidas em umasubstância fibrilar ou homogênea. Os sarcomas que podem ser tratados com ocomposto da presente invenção e, opcionalmente, um potenciador e/ou agentequimioterapêutico incluem um condrossarcoma, fibrossarcoma,linfossarcoma, melanossarcoma, mixossarcoma, osteossarcoma, sarcoma deAbemethy, sarcopa adiposo, lipossarcoma, sarcoma parcial mole alveolar,sarcoma ameloblástico, sarcoma de botrióide, sarcoma de cloroma,coriocarcinoma, sarcoma embrional, sarcoma de tumor de Wilm, sarcomaendometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcomafibroblástico, sarcom de célula gigante, sarcoma granulocítico, sarcoma deHodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiplo idiopático, sarcomaimunoblástico de células B, linfoma, sarcoma imunoblástico de células-T,sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de célula de Kupffer,angiossarcoma, leucossarcoma, sarcoma mesenquimona maligno, sarcomaparosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocítico,sarcoma sinovial e sarcoma telangiectáltico.

O termo "melanoma" é significa um tumor originando-se dosistema melanocítico da pele e outros órgãos. Melanomas que podem sertratados com ditos compostos e, opcionalmente, um potenciador e/ou outroagente quimioterapêutico incluem, por exemplo, melanoma acral-lentiginoso,malanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman,melanoma S91, melanoma Harding-Passey, melanoma juvenil, melanomalentiginoso maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanomasubungueal e malanoma de espalhamento superficial.

O termo "carcinoma" refere-se a um novo crescimentomaligno feito de células epiteliais tendendo a infiltrar-se nos tecidoscircundantes e dando origem a metástases. Carcinomas exemplificativos quepodem ser tratados com dito composto e opcionalmente um potenciador e/ouum agente quimioterapêutico incluem, por exemplo, carcinoma acinar,carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma cístico adenóide,carcinoma adenomatoso, carcinoma do córtex adrenal, carcinoma alveolar,carcinoma de célula alveolar, carcinoma de célula basal, carcinomabasocelular, carcinoma basalóide, carcinoma de célula basoescamosa,carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinomabroncogênico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinomacoriônico, carcinoma colóide, carcinoma comedo, carcinoma corpus,carcinoma cribriforme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutâneo, carcinomacilíndrico, carcinoma de célula cilíndrica, carcinoma dutal, carcinoma duro,carcinoma embrionário, carcinoma encefalóide, carcinoma epiermóide,carcinoma epitelial adenóise, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere,carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforni, carcinoma gelatinoso, carcinomade célula gigante, carcinoma gigantocellulare, carcinoma glanular, carcinomade célula granulosa, carcinoma de matriz-cabelo, carcinoma hematóide,carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula de Hurthle, carcinoma dehialina, carcinoma hipemefróide, carcinoma embrionário infantil, carcinomain situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma deKrompecher, carcinoma de célula Kulchitzky, carcinoma de célula grande,carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinomalinfoepitelial, carcinoma medullare, carcinoma medular, carcinomamelanótico, carcinoma mole, carcinoma mucinoso, carcinoma muciarum,carcinoma mucocellulare, carcinoma mucoepidermóide, carcinoma mucoso,carcinoma mucoso, carcinoma mixomatodo, carcinoma nasofaringeal,carcinoma de célula em grão de aveia, carcinoma ossificante, carcinomaosteóide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma pré-invasivo,carcinoma de célula espinhosa, carcinoma pultáceo, carcinoma de célula renalde rins, carcinoma de célula reserva, carcinoma sarcomatóide, carcinomaschneiderian, carcinoma cirroso, carcinoma scroti, carcinoma de célula emanel de sinete, carcinoma simples, carcinoma de célula pequena, carcinomasolanóide, carcinoma de célula esferóide, carcinoma de célula fusiforme,carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de célula escamosa,carcinoma em forma de barbante, carcinoma telangiectaticum, carcinomatelangiectóides, carcinoma de célula transitória, carcinoma tuberosum,carcinoma tuberoso, carcinoma verrugoso e carcinoma villoso.

Cânceres adicionais que podem ser tratados com o compostode acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, Doença deHodgkin, linfoma Não-Hodgkin, micloma múltiplo, neuroblastoma, câncer demama, câncer ovariano, câncer de pulmão, rabdomiossarcoma, trombocitoseprimária, macroglobulinemia primária, tumores de pulmão de célula pequena,tumores de cérebro primário, câncer de estômago, câncer de cólon,insulanoma pancreático maligno, carcinóide maligno, câncer de bexigaurinária, lesões de pele pré-malignas, câncer testicular, linfomas, câncer datiróide, neuroblastoma, câncer esofágico, câncer do trato genitourinário,hipercalcemia maligna, câncer cervical, câncer endometrial, câncer corticaladrenal e câncer de próstata.

Em uma forma de realização específica, a presente invençãofornece composições e métodos para aumentar a imunidade específica dotumor em indivíduos sofrendo de câncer colorretal metastasiado para ofígado, a fim de inibir a progressão da doença neoplástica. Métodos preferidosde tratar estas doenças neoplásticas compreende administrar uma composiçãode arsênico, que elicie uma resposta imune contra células tumorais.

Em outra forma de realização específica, a presente invençãofornece composições e métodos para aumentar a imunidade específica emindivíduos sofrendo de carcinoma hepatocelular, a fim de inibir a progressãoda doença neoplástica e finalmente irradiar todas as células pré-neoplásticas eneoplásticas.

Por último, a presente invenção fornece composições hsp emétodos para aumentar a imunidade específica das células mamárias pré-neoplásticas e neoplásticas em mulheres. A presente invenção tambémfornece composições e métodos para inibir a proliferação de célula cancerosae métodos para inibir a proliferação de células de câncer e metástase. Estascomposições podem ser aplicadas sozinhas ou em combinação entre si oucom modificadores de resposta biológica.

6. EXEMPLOS DE TRABALHO

As seguintes subseções descrevem o teste de uma composiçãofarmacêutica compreendendo sal de sódio do ácido arsenioso in vivo,empregando pacientes com câncer. Os resultados demonstram que o sal desódio do ácido arsenioso, administrado oralmente, é eficaz no tratamento docâncer urogenital.

6.1 Métodos e Materiais

Os pacientes de câncer sofrendo de câncer de próstata e/ouurogenital têm sido tratados em um estudo clínico ICH-GCP com sal de sódiodo ácido arsenioso oral. Os pacientes estavam sofrendo de câncer urogenital,câncer principalmente da próstata e metástase óssea, não receptivo aquaisquer métodos estabelecidos de terapia e foram tratados com sal de sódiodo ácido arsenioso através de 7 diferentes níveis de dosagem. O sal de sódiodo ácido arsenioso pensa-se atuar como um veneno telômero, visto que écapaz de encurtar os telômeros das células de câncer humanas, que resulta emanormalidades cromossomais, porém não inibe a atividade de telomerase.

O sal de sódio do ácido arsenioso foi tomado diariamente por14 dias consecutivos de acordo com o esquema de tratamento de nível de doseabaixo:

Nível de tratamento 1: Uma cápsula cada uma com 2,5 mg demeta-arsenito de sódio diariamente (cada 24 horas)

Antesdodesjejum

Nível de tratamento 2: Duas cápsulas cada uma com 2,5 mgde sal de sódio do ácido arsenioso diariamente1 antes do desjejum, 1 antes do jantar

Nível de tratamento 3: Quatro cápsulas cada uma com 2,5 mgde sal de sódio do ácido arsenioso diariamente1 antes do desjejum, 2 antes do lanche, 1 antes do jantar

Nível de tratamento 4: Cinco cápsulas cada uma com 2,5 mgde sal de sódio do ácido arsenioso diariamente2 antes do desjejum, 2 antes do almoço, 1 antes do jantar

Nível de tratamento 5: Seis cápsulas cada uma com 2,5 mgde sal de sódio do ácido arsenioso diariamente2 antes do desjejum, 2 antes do almoço, 2 antes do jantar

As visitas ao paciente foram planejadas para o controle dacomplacência, toxidez e segurança e foram mantidas como segue:

Visita 1: foi mantida entre o dia -7 e dia 0 (início dotratamento)

Visita 2: no primeiro dia de tratamento com meta-arsenito desódio

Visita 3: no dia 8 do tratamento com sal de sódio do ácidoarsenioso

Visita 4: no dia 15 (aproximadamente 24 horas) após otérmino de 14 dias consecutivos de tratamento com sal de sódio do ácidoarsenioso

Visita 5: no dia 22 (aprox. 7 dias após o término de 14 diasconsecutivos de tratamento com sal de sódio do ácido arsenioso

Visita 6: no dia 42 (aprox. 28 dias) após o término dos 14 diasconsecutivos de tratamento com sal de sódio do ácido arsenioso

Os seguintes parâmetros alvo foram avaliados durante esteestudo: perfil de toxicidade, eficácia, parâmetros enzimáticos do fígado(GOT, GPT, a-GT, AP), função dos rins, funções hematológicas, avaliaçõesde marcadores tumorais (CEA e PSA) e as farmacocinéticas do sal de sódiodo ácido arsenioso.

6.2 Resultados

Abaixo é dado um resumo dos achados clínicos para cadapaciente envolvido neste estudo. Os achados informados incluem os valorespara os marcadores tumorais CEA (antígeno carcinoembrionário) e PSA(antígeno específico da próstata) e resultados da eficácia, toxicidade esegurança.

A Tabela 1 e 2 apresenta o resumo dos detalhes do pacientecom valores PSA e CEA:

Tabela 1 Grupos 1, 3 e 5 de dose de sal de sódio do ácido arsenioso

<table>table see original document page 40</column></row><table>Tabela 2 Grupos 2 e 4 de dose de sal de sódio do ácido arsenioso

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Surpreendentemente, todos os pacientes toleraram o sal desódio do ácido arsenioso extremamente bem. Não ocorreram eventos adversos(AE's) ou eventos adversos sérios (SAE's). A medicação do estudo nãocausou qualquer perturbação de qualquer sentimento de bem estar dopaciente. Não houve mudança durante o curso do estudo de qualqueratividade ECG do paciente, exames audiométricos ou neurológicos. Nenhumdos pacientes teve radioterapia antes do tratamento com sal de sódio do ácidoarsenioso. O sal de sódio do ácido arsenioso mostrou um alto nível deeficácia.

6.2.1 Exemplo 1: Paciente K.F.

Histology: Câncer da próstata avançado, inoperável, sólido,com infiltração da parede mucosa retal, 02.11.2004

Estágio: Dukes C, pT 4 Gleason score 6 Therapy

Uma vez que o paciente sofre de uma doença cardíacacoronária com um infarto do miocárdio e implantação de sondas coronárias,uma prostatovesiculectomia radical não pôde ser realizada e uma ablaçãoandrógena completa com um antagonista LHR (uma injeção s.c. profact cada3 meses) e uma antiandrógeno oral (dosagem de tabletes androcur dosagem 1x l/d após almoço) foi iniciada. Uma ressecção transuretral paliativa dapróstata (TURP) para melhorar a urinação foi realizada em Maio de 2004.

Este paciente tomou parte dos níveis de dose 1, 3 e 5 do estudode sal de sódio do ácido arsenioso. Os resultados para este paciente indicaramuma mudança clinicamente significativa dos níveis de PSA para todos 3níveis de dose de medicamento. O nível de dose um (2,5 mg de sal de sódiodo ácido arsenioso) indicou uma diminuição significativa de PSA de 0,29ng/ml a 0,16 ng/ml. Esta diminuição corresponde a uma redução da atividadetumoral de 44,83%. O nível de dose três (10 mg de sal de sódio do ácidoarsenioso) indicou um aumento de PSA de 0,16 a 0,18 ng/ml. O nível de dosecinco (12,5 mg de sal de sódio do ácido arsenioso) novamente indicou umaumento, desta vez de 0,17 a 0,18 ng/ml. Nenhum nível de dose 3 ou 5mostrou qualquer mudança significativa de atividade tumoral.

O nível de dose um mostrou uma diminuição do tamanho dotumor de 20 x 35 mm a 20 x 34 mm. O nível de dose três também mostrouuma diminuição de 20 x 35 a 20 x 34 mm, enquanto o nível de dose cinco nãomostrou mudança de tamanho de 20 x 34 mm.

Os parâmetros secundários (parâmetros de segurança) nãomostraram resultados clinicamente significativos em qualquer um dos níveisde dose. Um aumento reversível de transminases do fígado sGPT e sGOT foiobservado durante a ingestão de sal de sódio do ácido arsenioso no grupo dedose II e V (vista 3 e 4). Na visita 5, as transminases quase retornaram aosvalores normais. Este aumento parece ser relacionado com a administração dosal de sódio do medicamento investigativo sal de sódio do ácido arsenioso.

A avaliação/julgamento da resposta/progressão clínicas para onível de dose um foi aquele de uma resposta parcial. Para ambos os níveis dedose três e cinco, a doença mostrou estabilidade.

6.2.2 Exemplo 2 : Paciente G.R.

Histologia: Câncer de próstata avançado, inoperável, sólido,com um crescimento tumoral extraglandular.

Estágio: Dukes C, pT Gleason score 4

Terapia

Assim como sofrendo de um carcinoma de próstata, estepaciente também sofreu de um carcinoma de célula renal (depois curado pornefrectomia radical) e um câncer de bexiga superficial (nenhuma recorrênciade tumor). O paciente foi incluído no estudo devido à continuada elevaçãodos níveis de PSA após uma completa ablação androgênica com umantagonista LHRH (uma injeção s.c. profact cada 3 meses) e um anti-androgênio oral (tabletes casodex dosagem 1 x l/d após almoço).

Este paciente tomou parte nos níveis de dose 1, 3 e 5 do estudodo sal de sódio do ácido arsenioso. Os resultados para este paciente indicamuma mudança clinicamente significativa dos níveis de PSA para todos os 3níveis de dose de sal de sódio do ácido arsenioso. O nível de dose um indicouum significativo aumento de PSA de 1,61 ng/ml para 0,37 ng/ml. Estadiminuição corresponde a uma redução da atividade tumoral de 77,1%. Osníveis de dose três e cinco indicam uma diminuição de PSA de 0,37 para 0,12ng/ml e 0,11 para 0,07 ng/ml respectivamente. O nível de dose três mostrouuma redução da atividade tumoral de mais 67,56%, enquanto o nível de dosecinco não mostrou mudança significativa.

O nível de dose um mostrou uma diminuição do tamanho dotumor de 12,5 x 65 mm a 0,8 x 30 mm. O nível de dose três também mostrouuma diminuição do tumor da próstata de 60 x 25 para 50 x 25 mm, enquanto onível de dose cinco não apresentou mudança de tamanho.

Os parâmetros secundários (parâmetros de segurança) nãomostrou resultados clinicamente significativos em qualquer um dos níveis dedose. Nível de triglicerídeos e colesterol elevados pré-estudo tinham sidodetectados, que não mudaram durante o curso do estudo. Os níveis de glicosesempre apareceram elevados, o que poderia ser explicado por razõesalimentares, uma vez que as sondas sangüíneas foram sempre retiradas demanhã após um opulento desjejum.

A avaliação/julgamento da resposta/progressão clínicas paratodos os três níveis de dose foram aquelas de uma resposta parcial.

6.2.3 Exemplo 3: Paciente E.S.

Histologia: Câncer de próstata resistente androgênicoavançado, inoperável, sólido, com um crescimento de tumor extra-capsular.

Estágio: Dukes C, pt 4 Gleason score 4Terapia

Além de sofrer de um carcinoma da próstata, este pacientetambém sofre de câncer do reto. Esta paciente foi incluído por causa dasituação avançada e inoperável. Uma ablação androgênica com umantagonista LHRH (uma injeção s.c. profact cada 3 meses) foi realizada.

Este paciente tomou parte nos níveis de dose 1, 3 e 5 do estudode sal de sódio do ácido arsenioso. Os resultados para este paciente indicamuma mudança clinicamente significativa dos níveis de PSA para todos 3níveis de dose de medicamento. Os níveis de dose um e três indicam umadiminuição de PSA de 0,2 ng/ml a 0,11 ng/ml e 0,11 a 0,8 ng/mlrespectivamente. O nível de dose cinco não mostrou mudança de 0,09 ng/ml.

O nível de dose um mostrou uma redução da atividade tumoral de 54,12% e onível três mais 67,56%. O nível de dose cinco não mostrou mudançasignificativa.

O nível de dose um mostrou uma diminuição do tamanho dotumor de 30 x 35 mm a 30 x 30 mm. Os níveis de dose três e cinco nãomostraram mudança de tamanho.

Os parâmetros secundários (parâmetros de segurança) nãomostraram resultados clinicamente significativos em qualquer um dos níveisde dose. Um ligeiro aumento reversível e ligeiro em sGPT foi detectado.

A avaliação/julgamento da resposta/progressão clínicas para osníveis de dose um e três foram aqueles de uma resposta parcial. O nível dedose cinco mostrou estabilidade da doença.

6.2.4 Exemplo 4: Paciente J.S.

Histologia: Câncer de próstata avançado, inoperável,resistente-andrógeno com um crescimento tumoral extra-glandular.

Estágio: Dukes C, pt 4 Gleason score 8Terapia

O paciente foi incluído no estudo devido à elevaçãocontinuada dos níveis de PSA, após orquiectomia subcapsular para ablaçãoandrógena.

Este paciente tomou parte dos níveis de dose 1, 3 e 5 do estudode sal de sódio do ácido arsenioso. Os resultados para este paciente indicamuma mudança clinicamente significativa dos níveis de PSA para todos 3níveis de dose de medicamento. O nível de dose um indicou um aumento dePSA de 0,19 ng/ml pra 0,21 ng/ml. Os níveis de dose três e cinco indicam umaumento de PSA de 0,21 ng/ml para 0,27 ng/ml e uma diminuição de PSA de0,27 para 0,24 ng/ml respectivamente. Os níveis de dose um e três mostraramum aumento da progressão do tumor, enquanto o nível de dose cinco nãomostrou mudança significativa.

O nível de dose um mostrou um aumento do tamanho dotumor de 30 x 30 mm para 35 x 35 mm. Os níveis de dose três e cinco nãomostraram mudança de 30 x 35 mm.

Os parâmetros secundários (parâmetros de segurança) nãomostraram resultados clinicamente significativos em qualquer um dos níveisde dose. Uma elevação existente de sGGT e trombocitose de pré-estudopermaneceu imutada durante o curso do estudo.

A avaliação/julgamento da resposta/progressão clínicas paraníveis de dose um e três foram aquelas de progressão da doença. O nível dedose cinco mostrou uma resposta parcial ao sal de sódio do ácido arsenioso.

6.2.5 Exemplo 5: Paciente D.B.

Histologia: Recorrência local de um câncer de próstata sólidoapós prostatectomia radical (estágio pT2C Gleason 6), com infiltração do coloda bexiga, inoperável.

Estágio: Dukes C, pt 4 Gleason score 4

Terapia

Este paciente foi incluído no estudo devido à elevaçãocontinuada dos níveis de PSA após prostatectomia radical e ablaçãoandrogênica completa com um antagonista LHRH (uma injeção s.c. profactcada 3 meses) e um antiandrógeno oral (tabletes casodex dosagem 1 x 1 / dapós almoço).

Este paciente tomou parte dos níveis de dose 1, 3 e 5 do estudode sal de sódio do ácido arsenioso. Os resultados para este paciente indicamuma mudança clinicamente significativa dos níveis de PSA para os níveis dedose de medicamento um. O nível de dose um indicava uma diminuiçãosignificativa de PSA de 0,45 ng/ml para 0,04 ng/ml. Esta diminuiçãocorresponde a uma redução da atividade tumoral de 91,11%. Os níveis dedose três e cinco não mostraram mudança de 0,04 ng/ml.

A medição das lesões tumorais não foi obtenível por qualquerum dos meios de medição padrão.

Os parâmetros secundários (parâmetros de segurança) nãomostraram resultados clinicamente significativos em qualquer um dos níveisde dose. Um aumento reversível de transaminases do fígado sGOT, sGPT esGGT foi observado.

A avaliação/julgamento da resposta/progressão clínica para onível de dose um foram aqueles de uma resposta parcial. Para ambos os níveisde dose três e cinco, a doença mostrou uma completa resposta ao sal de sódiodo ácido arsenioso.

6.2.6 Exemplo 6: Paciente H-.W.S.

HistoIogia: Câncer da próstata avançado, inoperável, sólido,com um crescimento tumoral extraglandular no colo da bexiga e paredepélvica e uma disseminação de metástases ósseas.

Estágio: Dukes C, pt 4 Gleason score 9 M2

Terapia

O paciente foi incluído no estudo por causa do status avançadodo câncer de próstata detectado com múltiplas metástases ósseas invadindo ointeiro esqueleto. Uma completa ablação andrógena com um antagonistaLHRH (uma injeção s.c. profact cada 3 meses) e um antiandrógeno oral(tabletes casodex dosagem 1x1/ dia após almoço) foram realizados.

Este paciente tomou parte dos níveis de dose 2 e 4 do estudode sal de sódio do ácido arsenioso. Os resultados para este paciente indicamuma mudança clinicamente significativa dos níveis de PSA para ambos osníveis de dose de medicamento. O nível de dose dois indicou uma diminuiçãode PSA de 725 ng/ml para 6,15 ng/ml com uma diminuição da atividadetumoral de 99,15%, enquanto o nível de dose quatro indicou uma diminuiçãode PSA de 6,15 ng/ml para 3,67 ng/ml, com mais uma redução da atividadetumoral de 40,32%. O nível de dose dois mostrou uma diminuição dotamanho do tumor de 65 x 40 mm para 15 x 30 mm, enquanto o nível de dosequatro não apresentou mudança de tamanho de 15 x 40 mm.

Os parâmetros secundários (parâmetros de segurança) nãomostraram resultados clinicamente significativos em qualquer um dos níveisde dose. A qualidade de vida dos pacientes foi fortemente melhorada por salde sódio do ácido arsenioso. Uma elevação de pré-estudo de sGGT devido aconsumo de álcool piorou durante o curso do estudo. A concentração dehemoglobina aumentou de 10,0 para 11,1 g/l enquanto que o PSA diminuiu de725 para 3,67 ng/ml.

A elevação/julgamento da resposta/progressão clínicaspara ambos os níveis de dose foram aqueles de uma resposta parcial aosal de sódio do ácido arsenioso.

Conclusão

No total, aqueles pacientes fazendo parte dos níveis 1, 3 e 5mostraram, na maior parte, uma redução de seus níveis de PSA e tamanho detumor. A maioria dos pacientes mostrou pelo menos uma resposta parcial aosal de sódio do ácido arsenioso com um paciente mostrando um status dedoença estável. O paciente dos níveis de dose 2 e 4, H-W.S., mostraram umaresposta muito clara ao tratamento de sal de sódio do ácido arsenioso comníveis de PSA diminuindo dramaticamente (99,15% de redução da atividadetumoral), bem como uma diminuição considerável do tamanho de tumor. Osparâmetros de segurança (laboratório) não apresentaram resultadosclinicamente significativos. O sal de sódio do ácido arsenioso foisurpreendentemente muito bem tolerado sem ocorrência de AE ou SAE. Nototal, o sal de sódio do ácido arsenioso, mesmo em baixas doses e porperíodos de tratamento relativamente curtos, mostrou uma respostasurpreendentemente muito positiva para o tratamento do câncer da próstatae/ou urogenital e metástase óssea.

Claims (11)

1. Composição, caracterizada pelo fato de compreender meta-arsenito de sódio para tratar um tumor de osso sólido em um humano.

2. Composição, caracterizada pelo fato de compreender meta-arsenito de sódio para tratar metástases ósseas em um paciente.

3. Composição, caracterizada pelo fato de compreender meta-arsenito de sódio para tratar doença neoplástica metástica em um paciente.

4. Composição, caracterizada pelo fato de compreender meta-arsenito de sódio para tratar um tumor de pulmão metástico ou primário emum paciente.

5. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende meta-arsenitode sódio que é adequado para ser administrado oralmente.

6. Uso de uma composição sendo meta-arsenito de sódio,caracterizado pelo fato de ser para fabricar uma composição farmacêuticapara o tratamento de um tumor de osso sólido em um humano.

7. Uso de uma composição sendo meta-arsenito de sódio,caracterizado pelo fato de ser para fabricar uma composição farmacêuticapara o tratamento de metástase de osso em um paciente.

8. Uso de uma composição sendo meta-arsenito de sódio,caracterizado pelo fato de ser para fabricar uma composição farmacêuticapara o tratamento de doença neoplástica metástica em um paciente.

9. Uso de uma composição sendo meta-arsenito de sódio,caracterizado pelo fato de ser para fabricar uma composição farmacêuticapara o tratamento de um tumor de pulmão metástico ou primário em umpaciente.

10. Uso de uma composição sendo meta-arsenito de sódiocomo definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelofato de que dito meta-arsenito de sódio é adequado para ser administradaoralmente.

11. Kit para inibir crescimento de célula anormal,caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição farmacêutica compreendendo meta-arsenito desódio , e um agente quimioterapêutico.