KR20160035101A - 비뇨 생식기암 및 이의 전이 치료용 비소산, 이것의 나트륨염 및 이것의 유도체를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 출원은 인간의 비뇨 생식기 질환 및 골전이 치료를 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 비소산 알칼리금속염 또는 비소산 알칼리토금속염의 유효량 및/또는 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유한다. 본 발명의 알칼리성 비소산 금속염은 메타-비소산나트륨 (AsO₂Na) 또는 메타-비소산칼륨 (AsO₂K)이다. 상기 비소산 알칼리금속염 또는 비소산 알칼리토금속염의 유효량은 0.0001~1500 ㎎/단위 체중 ㎏/일, 바람직하게는 1~1000 ㎎/단위 체중 ㎏/일, 더욱 바람직하게는 1~150 ㎎/단위 체중 ㎏/일, 가장 바람직하게는 50~100 ㎎/단위 체중 ㎏/일인 것이다. 본 발명의 약학 조성물의 투약 제형은 정제, 캡슐, 분말 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제가 함유된 용액 등과 같은 경구 투약 제형인 것이 좋다.

Description

비뇨 생식기암 및 이의 전이 치료용 비소산, 이것의 나트륨염 및 이것의 유도체를 함유하는 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING OF ARSENOUS ACID, ITS SODIUM SALT AND ITS DERIVATIVES INTENDED FOR THE TREATMENT OF UROGENITAL CANCER AND ITS METASTASIS}

본 발명은 비뇨 생식기 암종을 포함하나 이에 한정되지 않는 원발 종양 질환 및 전이 종양 질환의 치료를 위한 화합물, 방법 및 조성물에 관한 것이다.

더욱 구체적으로는, 본 발명은 비소산 나트륨염의 신규한 화학 치료 조성물, 방법-전립선암, 비뇨 생식기 계통의 원발 종양 및 전이 종양 및 방광암, 신장암, 고환암 및 전이 골암의 치료를 위한 경구용 비소 화합물의 신규한 용도-에 관한 것이다.

서론

암은 전세계적으로 중요한 건강 문제이다. 비록 암 진단 및 치료에 있어서 진보가 이루어졌지만, 백신이나 기타 성공적인 범용 예방약 또는 치료 요법이 없는 실정이다. 현재 상기 질환의 관리는 조기 진단과 더불어 다양한 수술, 방사선 요법, 화학 요법 및 호르몬 요법 중 1종 이상을 포함하는 적극적인 치료가 관건이 되고 있다. 이러한 요법들이 많은 환자들에게 혜택을 주고 있지만, 많은 암종에서 높은 치사율이 나타나고 있다. 개선된 항암제의 개발은 암의 예방 및 치료를 수월하게 해 줄 수 있을 것이다.

유감스럽게도, 암은 남성과 여성 모두에 있어서 심장 질환 다음으로 높은 사망 원인이다. 암과의 전쟁에 있어서 여러 가지 기술들이 개발되어 왔는데, 본 연구의 목적은 상기 질환의 본질 및 원인을 이해하여 이것의 제어 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.

비록 수천 종류의 잠재적인 항암제의 가치가 평가되어 왔지만, 인간의 암 치료 과정에서 합병증이 남는 관계로, 그러한 항암제들은 종종 치료의 차선책에 머물게 된다. 그러므로 화학 치료제의 경우에, 독성을 거의 또는 전혀 나타내지 않고, 저렴하게 획득 또는 제조가능하며, 환자가 잘 견디어낼 수 있고 투약이 용이하다면, 현재 가능한 치료 방식 중 암 전문의들에게 선호되는 치료 방식에 추가될 수 있을 것이다. 악성 조직을 선택적으로 감작시킴으로써 낮은 방사선 조사량 또는 약제의 낮은 투약량으로도 동일한 치료 효과를 달성할 수 있고 건강한 조직에 피해를 덜 주는 약제도 역시 매력적이다. 마찬가지로, 암의 발병 또는 재발을 예방하는 약제도 역시 좋다. 본 발명은 이러한 화학 치료제 및 감작물질(感作物質)을 제공함으로써 그러한 요구를 충족시킨다.

따라서, 본 발명에 내재하는 기술적인 문제는 항암 활성이 있는 대체 화합물 또는 추가 화합물 및 임상으로 사용하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

이러한 문제는 청구의 범위에 정의되어 있는 청구항의 실시 형태들에 의하여 해결된다.

본 발명의 화합물은 암 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 암세포의 생존 및/또는 성장 방지 및/또는 보통의 바람직하지 못한 세포 성장 방지에 효과적이다.

나아가 본 발명은 이러한 화합물이 약학적 유효량 또는 치료학적 유효량으로 포함된 약학 조성물 및 치료 조성물을 제공하고 이러한 화합물을 사용하는 요법 및 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 본 명세서에 개시된 경구용 비소산 나트륨염의 투약을 통한 암 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명에 있어서 암 치료 중 삼산화비소의 역할은, 악성 종양의 치료를 위한 비소의 역할을 원발 종양에 한정하는 몇몇 발명자들의 설명 (WO 800245; Komipharm International)과는 다르다.

비소산 나트륨 및/또는 이것의 합성 유사체, 변경체 (modifications) 및 약리학적 활성 절편을 포함하는 것으로서 비정상적인 세포 성장을 억제하기 위한 키트도 역시 청구하고 있다.

본 발명의 화합물, 조성물, 제형 및 방법의 설명에 앞서서, 본 발명은 본 명세서에 설명된 특정 화합물, 조성물 및 치료학적 적용에 한정되지 않고 이러한 화합물, 조성물 및 치료학적 적용은 당연히 변화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다는 점을 밝힌다. 또한, 본 명세서 중의 전문 용어는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 오로지 특정 실시 형태를 설명하기 위한 목적으로 사용된 것이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 정의되는 것으로 이해되어야 한다.

첨부된 청구항을 비롯한 본 명세서에 있어서, 문맥상 별도의 언급이 없는 한 단어의 단수형은 이것의 복수형도 지시 대상에 포함하고 있는 것이다. 예를 들어, "생물체"는 1종 이상의 이종 생물체들을 포함하는 표현이고, "세포"는 1종 이상의 이러한 세포들을 포함하는 표현이며, "방법"은 당업자에게 알려진 이와 동등한 단계들 및 방법들을 포함하는 표현에 해당한다는 식이다.

별도로 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자가 이해하고 있는 일반적인 의미와 같은 것이다. 비록 본 명세서에서 설명된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실시나 시험에 사용될 수 있다고 하더라도, 이에 적합한 방법 및 물질은 이하에 설명된 것들이다. 전술한 모든 공개 문헌, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 본 출원의 출원일 이전에 공개된 것들만 제공하고 있다. 본 명세서에 있어서 어떠한 것도 본 발명이 그의 선행 발명에 의하여 그러한 개시 내용을 앞당길 자격이 없다는 것을 자인하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 본 명세서에 언급된 모든 공개 문헌, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 모든 도면을 비롯하여 이들 전체가 참조로서 본 명세서에 통합되어 있다.

본 발명을 기술하기에 앞서서, 이하의 본 명세서에서 사용되는 용어들의 정의를 소개하는 것이 이해에 도움이 될 것이다.

본 발명의 목적상, "환자"로서 인간 및 기타 동물, 특히 포유류, 및 기타 생물체가 포함된다. 따라서, 본 발명의 방법은 인간 치료 및 수의학적 응용 모두에 적용된다. 본 발명의 실시 형태에 있어서, 환자는 포유류인 경우가 좋고, 인간인 경우가 가장 좋다.

"동물"이라는 용어는 조류, 포유류 및 악어류를 비롯한 폐쇄 혈관 순환계를 가진 생물체를 가리키는 것이다. 본 명세서에 있어서, "동물"에는 인간 환자도 역시 포함된다.

"혈관 형성 (angiogenesis)"이라는 용어는 세포, 조직, 기관 또는 종양 내에서의 새로운 혈관의 형성을 가리키는 것이다.

"전이 (轉移)"라는 용어는 종양 세포가 신체의 원격 부위로 퍼지는 기작을 가리킨다. 본 명세서에 있어서, 상기 용어는 전이 기작을 통하여 발달한 종양도 역시 가리킨다.

본 명세서에 있어서, "접촉하는"이라는 용어는 다음의 표현들, 즉 결합된 (combined with), 접합된 (added to), 혼합된 (mixed with), 가로지른 (passed over), 배양된 (incubated with), 넘쳐 흐른 (flowed over) 등과 상호 교대로 사용된다. 또한, 본 발명의 화합물은 어떠한 종래의 방법으로도 "투약"될 수 있는데, 본 명세서에서는 그 예로서 장관외(腸管外; parenteral) 투약, 경구 투약, 국소 및 흡입 경로 투약 등을 설명하고 있다.

본 명세서에 있어서, "안전 유효량"이라는 용어는 본 발명의 방법으로 사용시 의도하지 않은 나쁜 부작용 (독성, 염증 또는 알러지 반응 등)없이 합리적인 유익성/위험 비율에 적합하게 원하는 치료학적 반응을 나타내기에 충분한 구성 성분의 양을 가리킨다. "약리학적 유효량"은 원하는 치료학적 반응을 나타내기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 예를 들어, 이러한 양은 암, 육종 또는 림프종의 성장 지연, 전이 지연, 혈관 형성 및/또는 텔로미어 억제 및/또는 축소에 있어서 효과적인 양이다. 구체적인 안전 유효량 또는 약리학적 유효량은 특정 치료 조건, 환자의 신체 상태, 치료 대상 포유류의 종류, 치료 기간, 병행 요법의 특색 (존재시) 및 사용된 구체적 제형과 화합물 또는 이것의 유도체의 구조 등과 같은 인자에 따라 변할 수 있다.

"항 혈관 형성"량은 혈관 형성의 감소, 억제 또는 방지하거나 혈관 형성성 질환과 관련된 증상을 완화시키는 성과를 내는데 있어서 효과적인 화합물량 또는 조성물량을 가리킨다. 원하는 결과는 투약 대상자의 주관적인 증세 완화 정도 또는 임상의 또는 기타 적임의 관찰자에 의하여 기록된 내피 세포의 혈관 신생 감소 또는 혈관 형성 속도의 감소 등의 객관적으로 확인할 수 있는 개선 정도 중의 어느 것일 수 있다.

"암치료", "요법" 등의 용어는 일반적으로 암에 걸린 포유류에 있어서 본 발명의 화합물에 의한 치료로 인하여 어떠한 개선이 나타나는 것을 가리킨다. 상기 개선은 주관적인 것일 수도 있고 객관적인 것일 수도 있다. 예를 들어, 상기 포유류가 인간인 경우에, 환자는 요법에 의한 개선 또는 반응의 주관적 징후로서 원기 또는 체력의 개선 또는 통증의 감소를 인지할 수 있다. 또는, 임상의가 건강 검진, 실험적 파라미터, 종양 표지 (marker) 또는 방사선 사진 판독에 근거하여 종양 크기 또는 종양 부하 (burden)의 감소를 관찰할 수도 있다. 요법에 대응하여 임상의가 관찰할 수 있는 실험적 징후로는 백혈구수, 적혈구수, 혈소판수, 적혈구 침강률 및 다양한 효소 수준이 포함된다. 또한, 임상의는 검출 가능한 종양 표지의 감소를 관찰할 수도 있다. 또는, 소노그램 (sonograms), 핵 자기 공명 진단 및 양전자 방출 진단 등의 다른 진단법을 사용하여 객관적 개선 정도를 평가할 수 있다.

"종양 세포의 성장 억제"는 종양 세포의 성장이 늦추어지거나 감소 되는지 여부를 측정할 수 있는 어떠한 방법을 통해서도 평가될 수 있다. 이러한 방법으로는 직접 관찰 및 전술한 주관적 증상 또는 객관적 징후를 비롯한 간접 평가가 포함된다.

따라서, 본 발명의 조성물은 세포에 투약한다. 본 명세서에 있어서, "투약"은 본 발명의 후보 약제를 치료학적 유효 투약량으로 세포 배양액 중의 세포 또는 환자의 세포에 투약하는 것을 의미한다. 본 명세서에 있어서, "치료학적 유효 투약량"은 투약시 약효를 나타내는 투약량을 의미한다. 정확한 투약량은 치료의 목적에 좌우되며, 당업자라면 이 양을 규명할 수 있을 것이다. 관련 기술 분야에 알려진 바와 같이, 전신전달 대 국소 전달, 나이, 체중, 평소 건강 상태, 성별, 식단, 투약 시간, 약품간 상호 작용 및 증상의 중증도 등에 따른 조절이 필요하며, 당업자라면 통상적인 실험을 통하여 이를 확인할 수 있을 것이다. 본 명세서에서 "세포"는 유사 분열 또는 감수 분열을 하는 거의 모든 임의의 세포를 의미하며 변경이 가능하다.

그러므로, 본 발명은 아래의 화학식 (I)로 대표되는 비소산 나트륨염을 치료적 유효량으로 포함하는 약학적 항암 조성물에 관한 것이다.

O=As-O^-Na⁺ (I)

배경 기술

현재 대부분의 화학 요법 의약은 정맥용으로 개발되어 있다. 그러나, 경구 치료용 항암제가 용이한 투약, 환자의 편리성 향상과 비용 절감 및 환자의 삶의 질 향상의 측면에서 주목받고 있다. 예를 들어, 환자는 경구 치료시 외래 환자로서 통원 진료를 받을 수 있다.

그러므로, 암치료용 경구 의약은 전망이 밝으며, 과거보다 더욱 중요한 역할을 할 것이다. 완화 치료 요법에 있어서, 환자의 선호도 및 삶의 질의 측면이 중요하게 고려되고 있으며, 이는 경구 투약용 의약의 발달을 앞서 가고 있는 실정이다. 정맥내 (iv) 투약은 암환자의 불편 및 스트레스에 대한 주요한 요인이며, 문진된 환자의 약 90%가 (iv) 화학 요법에 대하여 경구 투약을 요청하고, 선호도를 나타내는데, 이의 가장 큰 이유는 임상 외의 상황에서의 투약 편의성 또는 정맥 발작 (access)과 관련된 종래의 문제점에 대한 우려가 현존하기 때문이다.

본 발명의 주요 목적 중의 하나는 높은 생적합성, 개선된 항암 활성 및 경구 투약에 따른 높은 안전성을 나타내는 암 치료용 화학요법 제품을 제공하는 것이다.

비뇨 생식기암

비뇨 생식기의 악성 종양은 (그중에서도 특히) 전립선암, 방광암, 신장암 및 고환암으로 구성되어 있다. 이러한 악성 종양에 대하여 현존하는 도전은 다른 모든 종류의 암치료에 있어서 연구자 및 현장의 임상의가 직면하고 있는 도전과 같은 종류의 것이다. 폐암의 발생과 밀접한 관계가 있는 흡연은 방광암 중 1/3의 원인이 되며, 몇몇 연구들은 비만과 결장암, 유방암 및 신장암의 위험 증가를 연관시키고 있다.

방광암

요로의 암종 중 90%의 경우는 직접적으로 방광에서 발생하며, 8%는 신우 (renal pelvis)에서, 2%는 수뇨관 또는 요도에서 발생한다. 방광암은 남성에서는 4번째, 여성에서는 8번째로 흔한 암이다. 남성 방광암의 25%는 직업상의 노출과 관련이 있고, 50%는 흡연과 관련이 있다고 추정되고 있다. 흡연은 위험도를 결정하는 관건이 되는데, 금연 후에도 최대 10년 동안 위험성이 유지된다. 치료 방법은 질환의 정도, 즉: 표재성 (表在性; superficial), 침입성 (invasive) 또는 전이성에 기초를 두고 있다. 병용 화학 요법은 전이성 질환의 치료에 사용된다. 요로 상피 종양은 화학적으로 민감하여, 다수의 단독 제제의 경우에 있어서, 20 내지 30%의 사례에서 단기간 퇴행 (regressions)이 생긴다. 요법의 하나로서 MVAC 요법이 있다. 이 요법은 메토트렉세이트 (methotrexate), 빈블라스틴 (vinblastine), 아드리아마이신 (adriamycin) (독소루비신 (doxorubicin)) 및 시스플라틴 (cisplatin)을 사용하는 병용 치료로 이루어진다. 몇 종류의 의약을 며칠에 걸쳐 투약한 후에, 몇 개월 동안 수 주일 간격으로 투약한다.

신장암

신장 세포 암종은 신장으로부터 발생하는 악성 종양의 90 내지 95%를 차지한다. 신장 세포 암종은 미국에서 매년 30,000명 이상 발병하며 거의 12,000명의 사망 원인이 된다. 신장 세포 암종은 비록 3세 정도의 유아에게 발생한 사례가 있기는 하지만, 통상적으로는 50세 내지 70세 사이의 성인에게 가장 흔하게 발생한다. 신장 암종은 성인 악성 종양의 약 3%를 차지하며, 남성 대 여성의 발병 비율은 1.5:1이다. 흡연과 신장 세포 암종의 발생 사이에는 밀접한 연관이 존재한다. 신장 세포 암종에 대한 위험성을 증가시키는 증명되지 않은 인자로는 다낭성 신장 질환, 진성 당뇨병 및 만성 투석이 포함된다. 신장 세포 암종의 최대 85%는 투명 세포 유형이고, 5% 내지 15%는 유두 조직상 변이이다. 비록 방사선 요법도 추천되고 있기는 하지만, 신장암 치료의 주된 유형은 수술이다. 일부 환자에 있어서, 수술후 또는 수술을 통하여 암을 제거할 수 없는 경우에는 호르몬 요법 또는 생물학적 요법을 사용할 수 있다. 매우 드물게는 어떠한 치료 없이 신장암이 자발적으로 개선되기도 하지만, 이런 경우는 거의 없다. 화학요법은 신장암 치료에 있어서 유용성이 아직 증명되지 않았다.

고환암

고환암은 주로 20 내지 44세에 속하는 젊은 남성 군에서 나타나며, 그 군에서 가장 흔한 암이다. 대체로, 고환암은 아주 흔한 암은 아니다. 고환암은 특히 치료의 예후가 좋으며, 환자의 10명 중 9명 이상이 완치된다. 고환의 원발 생식 세포 종양 (GCTs)은 시원 (始原) 생식 세포의 악성 변형에 의하여 발생하며, 고환 종양의 95%를 이룬다. 이 질환은 환자의 젊은 나이, 종양 세포 분화의 전능성 (totipotent capacity) 및 치유 가능성의 측면에서 주목할 만하다. 신규 진단 환자의 90% 이상이 치유되고 있으며, 시스플라스틴계 화학요법이 출현한 이후에는 전이 질환 환자의 약 70 내지 80%가 치유되고 있다.

수술, 방사선 요법 및 화학 요법은 암의 진행 단계 및 전이 여부에 따라 통상적으로 사용되는 치료 방법이다. 화학 요법은 비정상피종 (非精上皮腫) 고환암의 경우에 더욱 자주 사용되나, 전이가 나타난 정상피종의 경우에도 역시 사용된다. 고환암은 의약의 이종 조합을 사용하여 치료할 수 있는데, 가장 흔히 사용되는 것은 BEP, 블레오마이신 (Bleomycin), 에토포사이드 (Etoposide) 및 시스플라스틴의 조합이다.

전립선암

전립선암은 미국 남성에게 가장 흔한 악성 종양이며, 55세 이상 남성의 암으로 인한 사망 원인 중 3번째로 높은 것 (폐암 및 결장암에 이어서)이다. 초기 전립선암에 있어서, 수술이 가장 일반적인 치료법이고, 방사선 요법이 2번째로 일반적인 치료법이다. 또한, 다양한 형태의 호르몬 요법도 있다. 전립선암 세포는 다른 종류의 암과는 달리 급속하게 성장하는 경향을 보이지 않는다. 이러한 이유로, 다른 일부 주요 암에서는 매우 유용한 전통적인 화학 요법 약제의 유용성이 증명되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 일부 표준 화학 요법은 후기 전립선암에 유용한 것으로 밝혀졌는데, 특히 말기 전립선암의 경우에 유용하다. 비록, 전립선암 투약용으로 미국 식품의약청이 승인한 의약이 3종-Taxotere^® (도세탁셀 (docetaxel)), Novantrone^® (염산미토잔트론 (mitoxantrone hydrochloride)) 및 Emcyt^® (인산나트륨 에스트라무스틴 (estramustine sodium phosphate))-있지만, 다른 암에 대한 치료용으로 승인된 다수의 가장 일반적인 화학 요법제들도 "인가되지 않은 의약품 (off-label)"으로서 말기 전립선암에 사용된다. 화학 요법은 일반적으로 더 이상 호르몬 요법이 듣지 않는 진행기 (advanced stage) 전립선암 환자에게 사용된다. 이러한 약제는 상기 질환에 일관되게 유용하지는 않다. 전립선암 환자의 가장 일반적인 전이 부위는 뼈와 림프절이다. 골전이는 환자에게 극심한 통증을 유발할 수 있으므로 특히 문제가 된다.

2차 골암

2차 골암은 뼈에서 시작되는 것은 아니지만, 암세포가 원발 종양으로부터 뼈로 퍼지는 결과로 발생하는 것이다. 때로는 뼈의 오직 한 부위에만 발병하기도 하지만, 다른 환자들은 다수의 뼈에 2차 발병하고, 종종 신체의 서로 다른 뼈에 발병한다. 비록, 어떠한 종류의 암도 뼈에 퍼질 수 있지만, 가장 일반적인 종류는 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암 및 갑상선암이다. 2차 골암의 치료는 원발 암의 종류에 따라 이루어진다. 예를 들어, 전립선암 세포는 전립선으로부터 떨어져 나와 형액을 통하여 뼈로 이동한 다음, 그곳에서 성장 및 증식이 이루어진다. 따라서, 뼈의 암세포는 전립선 암세포의 경우와 동일한 치료법에 반응을 한다. 비록, 2차 골암은 신체의 어떠한 뼈에도 발생할 수 있지만, 가장 일반적으로 발병하는 뼈는 척추뼈, 갈비뼈, 골반뼈, 두개골 및 팔다리 상지골이다.

비소 및 이것의 의학적 용도

비소는 2400년 이상 암을 비롯한 매우 다양한 질병의 치료에 있어서 약제로서 사용되어 왔으나, 독성 및 발암성 약제이기도 하다. 20세기에 들어 의학의 급속한 발달로 인하여, 의학적 용도의 비소 사용도 급속하게 쇠퇴하였다. 급성 전골수구성 백혈병 (acute promyelocytic leukemia)의 신규 진단 환자 및 재발 환자의 대다수에 있어서, 삼산화비소를 단독으로 매일 정맥내 투약하면 완전한 치료 반응이 나타난다는 사실이 밝혀지자, 비소 화합물이 다시 주목을 받게 되었다. 전립선암 및 이자암과 같은 고형 종양 환자 및 혈액성 악성 종양 환자를 대상으로 추가 실험이 수행 중이다. 삼산화비소의 단점은 최대 6주 동안 매일 1~4 시간씩 정맥 주사로서 투약된다는 점이다. 급성 전골수구성 백혈병 환자에 대하여 삼산화비소의 경구 제형을 사용한 사전 연구가 진행되고 있다. 그 연구의 예비 결과는 경구 제형의 효능 및 부작용이 정맥용 삼사화비소의 경우와 동등함을 보여준다. 사황화테트라비소를 급성 전골수구성 백혈병 환자에게 경구 투약하는 사전 실험에 대하여도 같은 결과가 나타났다. 따라서, 백혈병 및 고형 종양에 있어서, 동등하거나 더 우수한 효능을 나타내면서도 부작용이 적은 경구용 비소 약제는 특히 장기간의 치료를 요하는 환자에게 비용 및 삶의 질 측면에서 유용하다. 비소는 3가 산화 상태 및 5가 산화 상태 양자 모두의 상태로 화학적으로 불안정한 황화물 또는 산화물로서, 또는 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염으로서 존재한다. 비소산나트륨 및 삼산화비소를 비롯한 3가 비소 화합물은 유효한 황 관능기를 보유하는 생물학적 리간드와 반응함으로써 많은 효소를 억제한다. 5가 비소 화합물은 미토콘드리아의 산화적 인산화의 결합 저지 인자 (uncoupler)이다. 따라서, 삼산화비소가 아포프토시스를 활성화시키고, 반응성 산소종을 유도하고, 혈관 형성을 억제하고, 또한 급성 전골수구성 백혈병 세포에서 PML-RARα 융합 단백질 (fusion protein)을 분해시킴으로써 항종양 효과를 발휘한다는 사실은 놀라운 것이 아니다. 반응은 세포 종류 및 비소 화합물의 형태에 좌우된다.

1991년도에 국립 암 연구소 (The National Cancer Institute; NCI)는 삼산화비소가 다수의 이종 암세포주에서 성장을 억제하고 아포프토시스를 촉진한다는 사실을 발표하고, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 만성 림프구성 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 다발골수종 등과 같은 혈액 악성 종양에 대한 삼산화비소의 임상적 활성을 평가하기 위한 연구 프로그램을 시작하였다. 진행성 호르몬 불응성 (hormone-refractory) 전립선암 및 신장세포암 등과 같은 고형 종양과 자궁경부암 및 불응성 이행세포 방광암종에 대한 후속 연구도 역시 시작되었다.

고형 종양의 2상 (相) 연구 (Phase II Studies)를 비롯한 기타의 임상 연구가 진행중이다. 장밋빛의 임상전 데이터에 근거하여, 고형 종양의 치료에 대한 삼산화비소의 효능을 조사하기 위한 임상 시험이 NCI의 후원으로 수행중이거나 최종 계획 단계에 있다.

발명의 요약

본 발명은 비뇨 생식기 질환 및 골전이 치료를 위한 목적의 약학 조성물과 이러한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 인간의 비뇨 생식기 질환 및 골전이 치료를 위한 목적의 약학 조성물을 제공하고, 상기 약학 조성물은 유효량의 비소산 알칼리금속염 또는 비소산 알칼리토금속염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함한다.

본 발명에 따르면, 상기 비소산 알칼리 금속염은 메타-비소산 나트륨 (AsO₂Na) 또는 메타-비소산 칼륨 (AsO₂K)이다.

비소산 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염의 유효량은 좋기로는 0.0001~1500 ㎎/단위 체중 ㎏/일, 1-1000 mg/kg/일, 더욱 좋기로는 1~150 ㎎/단위 체중 ㎏/일, 가장 좋기로는 50~100 ㎎/단위 체중 ㎏/일이다.

상기 약학 조성물은 경구 투약 제형으로 존재하는 것이 좋고, 상기 경구 투약 제형은, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 용액이다.

상기 비뇨 생식기 질환은 기본적으로 전립선암, 방광암, 신장암 및 고환암을 포함한다.

본 발명에 따르면, 화학요법 제품은 아래의 화학식 (I)의 비소산 나트륨염을 포함한다.

O=As-O^-Na⁺

더욱이, 본 발명은 이러한 제품을 포함하는 약학 조성물과 함께 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다. 경구 투약용 단위 투약형 조성물 제형의 주성분으로서, 적합한 담체 및 희석제는 잘 알려져 있다.

또한, 본 발명은 동물 또는 인체의 암 치료 방법을 포함하는데, 이 방법은 동시에, 따로 또는 순차적으로 상기 동물 또는 인체에 비소산 나트륨염을 투약하는 것을 포함한다.

본원의 발명자는 생체외 (in vitro) 인간 종양 세포주 패널에서 서로 다른 원자가 및 메틸화 정도를 나타내는 3종의 비소산 화합물, 비소산 나트륨염 (As^{3 +}), 디메틸비소산 (As^{5 +}) 및 비소산 (As^{5 +})을 조사하였다. 놀랍게도, 비소산 나트륨염이 가장 효능이 좋았고 인간 종양 모델의 생체내 (in vivo) 항종양 활성을 보여주었기 때문에, 신규한 비소산 화합물로서 비소산 나트륨염을 더 개발하게 되었다. 비소산 나트륨염은 놀랍게도 생체외에서 더욱 효능이 좋았으며 백혈병, 흑색종 및 유암 (mammary cancer) 주 (株)에서 As₂O₃보다 더 차별 활성 (differential activity)을 나타내었다. 비소산 나트륨염은 놀랍게도 인간 암세포의 텔로미어를 감축시켜 세포 노화 및 염색체 이상을 유발시킬 수 있었으나, 직접적으로 텔로미어 활성을 억제하지는 않았다. 이러한 효과는, 비소산 나트륨염이 텔로미어 억제제임을 나타낸다. 비소산 나트륨염은 정맥 주사 (i.v.) 이후 및 경구 투약 (p.o.) 이후 양자 모두의 경우에 신속하게 흡수되어 혈장내에 연장된 기간 동안 잔류한다. 놀랍게도, 경구용 비소산 나트륨염의 생적합성은 거의 100%이었다. 동물 독성 연구는 주요 표적 기관이 골수 및 림프성 기관임을 보여주었다. 따라서, 비소산 나트륨염은 경구 투약이 가능하다. 이것은 고형 종양 또는 백혈병을 앓는 암환자를 최대내약량 (maximum tolerated dose; MTD) 미만의 투약 수준으로 장기간 치료하는데 있어서, 삶의 질을 유지시켜 주면서 단독으로 또는 또 다른 치료 양식과 조합으로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 (NaAsO₂)은 신규한 항암제로서 개발되었다. 본 화합물은 생체외 43 인간 종양 세포주 패널에서 IC50 수치 0.6 μM의 양호한 세포독 활성을 나타낸다. 백혈병, 유암 및 흑색종으로부터 유도된 종양 세포주에서 현저한 선택성이 관찰되었다. 직접적인 비교에 있어서, 비소산 나트륨염은 놀랍게도 임상적으로 사용되는 삼산화비소보다 15배 이상 효능이 좋았으며, 차별 활성 역시 좋았다. 비소산 나트륨염을 5-플루로르우라실 (5-FU) 또는 빈블라스틴 (vinblastine)과 함께 사용하면 부가 효과가 나타난다. 비소산염 내의 칼륨은 세포독 활성을 줄여준다.

생체내 비소산 나트륨염 (경구 투약 및 복강내 투약)은 놀랍게도 2/7 피하에 이식된 인간 종양 이종 이식편 (신장 세포 암종 RXF 944LX 및 유암 MAXF 401)에서 경계선 활성 (borderline active)을 나타내었다. 일반적으로, 비소산 나트륨염의 최고 효능은 최대 수인 투약량 (MTD)의 1/3~2/3인 투약량에서 얻어졌다. 상기 화합물의 효능은 단소적인 스케줄 (매 4일 마다×3, 매주×3)과 비교하여 5일 이상 매일 투약하는 경우에 더 좋았다.

놀랍게도, 경구용 비소산 나트륨염은 주로 전립선 및 골전이 암으로 고통받는 비뇨 생식기 암환자에 있어서, 2.5, 10, 12.5, 15, 17.5 및 20 ㎎의 비소산 나트륨염 캡슐로 14일 연속 치료하는 경우에 높은 치료 효능을 나타내었다.

놀랍게도, 어떠한 유해 작용 (AE) 또는 심각한 유해 작용 (SAE)의 발생도 없었고 모든 환자가 비소산 나트륨염을 매우 잘 견디어내었다. 이러한 의학 연구로 인하여 환자의 행복감에 어떠한 불편도 초래하지 않았다. 연구 과정 중에 어느 환자에게서도 ECG 활성도, 청력 검사 또는 신경 검사상의 변화가 나타나지 않았다.

놀랍게도, 본 발명의 화합물인 비소산 나트륨염은 삼산화비소에 비하여 월등한 치료 효능 및 안전성을 나타낸다. 삼산화비소 As₂O₃는 QT 및 속도 보정 QT 간격 (QT_C)을 연장시켜 주는데, 이는 잠재적으로 환자가 치명적인 비정형 심실성 빈맥에 잘 걸리게 하며 완전 방실 차단 (complete atrioventricular block)을 유발하게 된다.

또한, 피로, 발열, 부종, 가슴 통증, 경직, 주사 부위 반응 (즉, 통증, 홍반, 부종), 무력증, 체중 증가, 구역질, 식욕 부진, 식욕 감퇴, 설사 또는 무른 변, 구토, 복통, 소화불량, 인후통, 변비, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 혈청 AST (SGOT) 및/또는 ALT (SGPT)의 증가, 고칼륨혈증, 저칼슘혈증, 두통, 불면증, 감각이상, 현기증, 떨림, 기침, 호흡 곤란, 코피, 저산소증, 흉막 유출, 후비루 (postnasal drip), 쌕쌕거림, 숨소리 감소, 염발음 (捻發音; crepitations), 수포음 (水泡音), 피부염, 가려움증, 반상출혈 (斑狀出血), 피부 건조증, 홍반, 발한, 빈맥, ECG 이상, 부비동염 (副鼻洞炎), 단순 헤르페스, 상기도감염, 관절통, 근육통, 뼈 통증, 요통, 목 통증, 팔다리 통증, 백혈구 증가증, 빈혈, 저혈소판증, 호중구 감소증 (열성 (熱性)일 수 있음), 저혈압, 고혈압, 홍조, 창백, 불안, 우울증, 안구 자극, 시야 흐려짐 및 질 출혈을 비롯한 유해 작용이 삼산화비소로 치료한 환자의 10% 이상에서 발생한다.

*놀랍게도, 이러한 유해 작용은 본 발명의 화합물인 경구용 비소산 나트륨염을 사용하는 경우에는 전혀 나타나지 않았다.

발명의 상세한 설명

본 항목에서는 원발 및 전이성 비뇨 생식기 종양 및/또는 골전이 치료를 위한 방법 및 조성물을 설명한다.

본 발명은 부분적으로는 비소산 나트륨염을 포함하는 경구 투약용 조성물의 투약 요법에 기반을 둔다. 또한, 부분적으로 본 발명의 비소산 나트륨염의 특정 암에 대한 치료 효능에 기반을 둔다.

본 발명은 포유류의 원발 고형 종양을 치료하는 방법을 포함하는데, 이는 비치사량의 치료학적 유효량의 비소산 나트륨염을 그 자체로 상기 포유류에 투약하는 것과 관련이 있으며, 또는 1종 이상의 치료제와 결합하여 이러한 치료가 필요한 포유류에 투약하는 것과 관련이 있다.

또한, 본 발명은 포유류의 혈액 장애를 치료하는 방법을 포함하는데, 이는 비소산 나트륨을 그 자체로, 또는 1종 이상의 치료제와 결합하여 이러한 질환을 앓는 포유류에 투약하는 것과 관련이 있다.

본 발명의 화합물인 비소산 나트륨염은 염, 유기/무기 복합물, 유기 킬레이트 또는 의약 표적 시스템 내의 캡슐화된 형태 등의 알려진 다양한 형태로 사용이 가능하다.

본 발명은 생체내에서 비소산 나트륨의 생물학적 활성 형태로 전환되는 비소산 나트륨의 전구 약물 또는 화합물을 포함하는 것임을 주목하여야 한다. 이러한 전구 약물은 통상적인 약제의 독성을 감소 또는 회피하기 위하여 사용되거나, 또는 치료 및 효능을 최적화하기 위하여 사용된다. 비소산 나트륨염은 합성할 수도 있고 상업적으로 구입할 수도 있다.

실시 형태의 하나로서, 비소산 나트륨염은 캡슐로 제조된다. 일반적으로, 당업자로서는 부당한 독성없이 약학적으로 유효한 비소산 나트륨염의 형태를 알 수 있을 것이다.

정맥내 투약, 피하 투약, 근육내 투약 및 경막내 투약 및 비강내 투약, 직장 투약 또는 질투약 등의 장관외적 투약 및 경구 투약을 비롯한 비소산 나트륨염의 어떠한 적절 투약 경로라도 본 발명에 맞추어 사용될 수 있지만, 이에 한정되지는 아니한다. 또한, 직접적으로 종양 내로 투약되거나, 또는 경피 패치를 통하여 투약되거나, 삽입 장치 (특히 서방성 (徐放性))를 통하여 투약된다. 상기 약학 조성물은 멸균의 생리학적으로 허용 가능한 (수성 또는 유기성) 용액, 콜로이드, 현탁액, 크림, 연고, 페이스트 (pastes), 캡슐, 캐플릿 (caplets), 정제 및 카세 (cachets)의 형태로 사용될 수 있다. 이 경우에도 역시 서방성 또는 지연 방출성 투약형이 포함된다.

본 발명의 비소 화합물은 중추 신경계, 유방, 결장, 난소, 신장, 폐, 간, 방광, 전립선 및 두경부의 원발 종양 및 전이성 종양을 비롯한 다양한 원발 종양 질환 및 전이성 종양 질환에 대응하는 것이지만, 이에 한정되지는 아니한다.

1. 약학 제형

그러므로, 본 발명은 아래의 화학식 (I)로 대표되는 비소산 나트륨염을 약학적 유효량으로 포함하는 약학적 항암 조성물에 관한 것이고,

O=As-O-Na+ (I)

또한 세포 증식성 장애 치료제 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 통상의 약학적 보조제의 제조를 위한 이것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 실시 형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 제형으로 투약될 수 있다. 본 발명은 수중유 (水中油) 유탁액, 마이셀 (micelles), 혼합 마이셀, 합성 막 소포체 및 방출된 적혈구를 포함하는 지질계 제형 및 거대 분자 복합물, 나노캡슐 및 마이크로스피어 또는 비즈의 형태로 된 합성 고분자 또는 천연 고분자 등의 어떠한 약학적으로 허용 가능한 제형도 포함한다. 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 고분자에 더하여, 본 발명의 방법에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 제형은 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 모든 용액, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장액 및 흡수 지연제와 생리학적으로 적합한 기타의 어떠한 것이라도 포함된다. 예를 들어, 상기 담체는 혈액내로 주입하기에 적합한 것일 수 있다. 부형제는 약학적으로 허용 가능한 안정화제 및 붕괴제 (disintegrants)를 포함한다. 또 다른 실시 형태에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 제형은 지질계 제형을 포함한다. 알려진 어떠한 지질계 의약 전달 시스템도 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 예를 들어, 일관된 캡슐화된 화합물의 방출 속도를 나타낼 수 있는 한, 다소포 리포솜 (multi-vescular liposomes; MVL), 다층판 리포솜 (다층판체 소포체 또는 MLV (multi-lamellar vesicles)로도 알려짐), 소형 단층판 리포솜 (소형 단층판 소포체 또는 SUV (small uni-lamellar vesicles)로도 알려짐) 및 대형 단층판 리포솜 (대형 단층판 소포체 또는 LUV @@(large uni-lamellar vesicles)로도 알려짐)을 비롯한 단층판 리포솜 모두가 사용될 수 있다. 실시 형태의 하나로서, 상기 지질계 제형은 다소포 리포솜 시스템일 수 있다. 합성 막 소포체의 조성물은 일반적으로 인지질의 결합물, 스테로이드, 특히 콜컴파운돌(cholcompoundol)과의 배합물이다. 다른 인지질 또는 지질도 역시 사용될 수 있다. 합성 막 소포체 제품으로 유용한 지질의 예로서, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아미노, 스핑고지질, 세레브로시드 (cerebrosides) 및 강글리오시드 (gangliosides)가 포함된다. 사용하기 좋은 인지질로서, 난(卵; egg) 포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜글리세롤 및 디올레오일포스파티딜글리세롤이 포함된다. 또 다른 실시 형태에 있어서, 상기 화합물을 포함하는 조성물은 생체흡수성 기질 (matrix) 내로 결합 또는 침윤될 수 있다. 게다가, 상기 기질은 상기의 생체 고분자로 이루어진 것일 수 있다. 본 발명의 적합한 생체 고분자로는 역시, 콜라겐, 엘라스틴, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 라미닌, 폴리글리콜산, 히알루론산, 황산 콘드로이틴, 황산데르마탄 (dermatan sulphate), 황산헤파린, 헤파린, 피브린, 셀룰로스, 젤라틴, 폴리리신 (polylysine), 에치노넥틴 (echinonectin), 엔탁틴 (entactin), 트롬보스폰딘 (thrombospondin), 유보모룰린 (uvomorulin), 바이글리칸 (biglycan), 데코린 (decorin) 및 덱스트란으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 거대 분자가 포함된다. 이러한 거대 분자의 생체 고분자로의 제형은 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 실시 형태에 있어서, 상기 치료 조성물은 치료의 목적으로 인간 환자에게 투약시 면역원성 (免疫原性)을 나타내지 않는 것이 좋다.

본 발명의 치료 조성물은 그 구성 성분의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 염산 또는 인산 등의 무기산 또는 아세트산, 타르타르산, 만델산 등등의 유기산을 사용하여 형성되는 산 부가 염을 포함한다. 생리학적으로 견딜 수 있는 담체는 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 액체 담체의 예로서, 활성 성분 및 물 이외의 물질을 전혀 포함하지 않는 멸균의 수용액 또는 생리학적 pH값으로 인산나트륨과 같은 완충제, 생리학적 식염수 또는 인산 완충 식염수와 같이 양자 모두를 포함하는 멸균의 수용액이 포함된다. 또한, 수성 담체는 2종 이상의 완충 염은 물론 염화나트륨 및 염화칼륨, 포도당, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 다른 용질의 염도 포함할 수 있다. 액체 조성물은 물 이외에 추가로 액상을 포함할 수 있다. 이러한 추가 액상의 예로서, 글리세린, 목화씨 기름과 같은 식물성 유지, 올레산에틸과 같은 유기 화합물 및 수유 (water-oil) 유탁액이 있다. 치료 조성물은 일반적으로 본 발명의 폴리펩티드를 총 치료 조성물 중량당 폴리펩티드 0.1 중량% 이상의 양으로 포함한다. 중량%는 총 조성물에 대한 폴리펩티드의 중량비이다. 따라서, 예를 들어 0.1 중량%는 총 조성물 100 g 당 0.1 g의 폴리펩티드이다.

경구용 제형은 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린 등의 불활성 고형 희석제와 혼합된 활성 성분이 포함된 경질 젤라틴 캡슐로 존재할 수도 있고, 활성 성분이 물 또는 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브 기름 등의 유성 매질과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로도 역시 존재할 수 있다.

수성 현탁액은 이것의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 부형제는 현탁화제인데, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 (gum tragacanth) 및 아카시아 고무; 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 인지질, 예컨대, 레시틴, 또는 알킬렌 산화물과 지방산의 축합 생성물, 예컨대, 스테아르산폴리옥시에틸렌, 또는 장쇄 지방족 알콜과 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 화합물과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예컨대 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 화합물과 폴리옥시에틸렌, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트이다. 수성 현탁액은 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트 등의 1종 이상의 보존제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 자당 (蔗糖) 또는 사카린 등의 1종 이상의 감미제도 역시 포함한다.

유성 현탁액은 활성 성분을 아라키스 (arachis) 기름, 올리브 기름, 참기름 또는 코코넛 기름 등의 식물성 유지에 현탁시키거나, 또는 액체 파라핀 등과 같은 광물성 유지에 현탁시켜 형성시킬 수 있다. 유성 현탁액은 예컨대, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜 등의 증점제를 포함할 수 있다. 전술한 것들과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 입맛에 맞는 경구용 조제약을 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존할 수 있다.

물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 (suspending agent) 및 1종 이상의 보존제와의 혼합물의 형태로 활성 성분을 제공한다. 감미제, 향미제 및 착색제 등 예시된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제도 역시 존재할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물도 역시 수중유 유탁액의 형태일 수 있다. 유상 (油相)은 올리브 기름 또는 아라키스 기름 등의 식물성 유지, 또는 액체 파라핀 등의 광물성 유지, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유탁제는 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무 등의 천연 발생 고무, 대두, 레시틴 등의 천연 발생적 인지질, 소르비탄 모노올리에이트 등 지방산 및 무수 헥시톨로부터 유도된 화합물 또는 부분 화합물, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 등 상기 부분 화합물과 산화에틸렌의 축합 생성물일 수 있다. 유탁액은 감미제 및 향미제도 역시 포함할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 자당 등의 감미제와 함께 제조될 수 있다. 이러한 제형은 완화제, 보존제 및 향미제와 착색제도 역시 포함할 수 있다. 약학 조성물은 멸균의 주사 가능한 (injectable) 수성 또는 올레산성 (oleagenous)의 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 전술한 바 있는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술 분야에 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 멸균의 주사 가능한 조제형은 1,3-부탄 디올 용액과 같은 무독성이고 장관외용으로 허용 가능한 희석제 또는 용매의 멸균성 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 운반체 및 용매 중에는, 물, 링거 (Ringer)액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균의 불휘발성 유지는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적에 있어서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 어떠한 불휘발성 혼합 유지도 사용될 수 있다. 더욱이, 올레산과 같은 지방산은 주사물의 제조에 사용될 수 있다.

약 0.05 ㎎/단위 체중 ㎏/일 내지 약 140 ㎎/단위 체중 ㎏/일까지의 투약 수준이 전술한 조건의 치료에 있어서 유용하다 (환자당 약 2.5 ㎎/일 내지 약 7 g/일). 예를 들어, 염증은 화합물 약 0.01 ㎎/단위 체중 ㎏/일로부터 약 50 ㎎/단위 체중 ㎏/일까지의 투약량으로 치료하는 것이 효과적이다 (환자당 약 0.5 ㎎/일 내지 약 3.5 g/일). 담체 물질과 결합하여 단일 투약형을 얻기 위한 활성 성분의 양은 구체적인 투약 방식 및 치료받을 주체에 따라 변경될 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투약하기 위한 제형은 총 조성물의 약 5%로부터 약 95%까지 변화될 수 있다. 단위 투약 제형은 일반적으로 활성 성분을 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎까지 사이로 포함한다. 그러나, 임의의 환자를 위한 구체적인 투약 수준은 사용된 특정 화합물의 활성도, 나이, 체중, 종합적인 건강 상태, 성별, 식단, 투약 기간, 투약 경로, 분비 (excretion) 속도, 의약 조합 및 요법이 수행되는 질환의 중증도 등을 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 투약 유효량은 구체적인 화합물, 독성 및 억제 활성, 치료 조건 및 화합물이 단독으로 투여되었는지 아니면 다른 요법과 병행하여 투여되었는지 여부를 비롯한 인자에 좌우되어 변화될 것이다. 일반적으로는, 투약 유효량은 체중을 기준으로 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 1500 ㎎/㎏이고, 1 내지 1000 ㎎/㎏인 것이 좋으며, 약 1 내지 150 ㎎/㎏인 것이 더욱 좋고, 가장 좋은 것은 약 50 내지 100 ㎎/㎏이다. 본 발명은 전술한 질환의 치료 방법 또는 과정과도 역시 관련이 있다. 본 발명의 화합물은 예방 또는 치료를 위하여 전술한 질병에 대응하는 유효량으로 이러한 치료를 요하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투약될 수 있으며, 이 화합물은 약학 조성물의 형태로 사용되는 것이 좋다.

약학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체 용액의 제형은 관련 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 경구 투약, 장관외 투약, 정맥내 투약, 비강내 투약 및 근육내 투약 등을 비롯한 다양한 치료 요법 및 다양한 제형에 있어서 본 명세서에 설명된 특정 조성물을 사용하는 적절한 투약 및 치료 요법의 개발도 역시 관련 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.

1.1. 경구 전달

임의의 응용에 있어서, 본 명세서에 설명된 약학 조성물은 동물에게 경구 투약 방식으로 전달될 수 있다. 이러한 경우에는, 상기 조성물은 비활성의 희석제 또는 흡수가능한 (assimilable) 식용 담체와 함께 제조될 수도 있고, 또는 경질 또는 연질 껍질로 된 젤라틴 캡슐에 담을 수도 있으며, 또는 정제로 압축될 수도 있고, 또는 식사 중 음식물에 함께 직접 혼합될 수도 있다.

또한, 활성 화합물은 부형제와 혼합되어 섭취 가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 (wafers) 등의 형태로 사용할 수도 있다. 정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 이하의 것들도 역시 포함할 수 있다: 트래거캔스 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 이인산칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕괴제; 스테아르산마그네슘과 같은 활택제 및 자당, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제가 포함될 수 있거나, 또는 페퍼민트, 노루발풀 (wintergreen) 기름 또는 체리맛과 같은 향미제가 포함될 수 있다. 단위 투약 제형이 캡슐인 경우에는, 상기 유형의 물질에 더하여 액체 담체가 포함될 수 있다. 다양한 다른 물질들이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 단위 투약 제형의 물리적 형태를 다른 식으로 변경할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 쉘락 (shellac), 설탕 또는 양자 모두로 코팅될 수 있다. 엘릭시르 시럽은 활성 화합물과, 감미제로서 자당을 포함하고, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 보존제로서 포함하며, 염료 및 체리맛 또는 오렌지맛과 같은 감미제를 포함할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투약 제형을 제조하는데 사용되는 어떠한 물질도 약학적으로 순수하고 사용된 양에 있어서 실질적으로 무독성이어야 한다. 게다가, 활성 화합물은 서방형 조제 및 제형으로 결합되어 사용될 수 있다.

일반적으로, 이러한 제형은 전체 제형의 중량 또는 부피에 대하여 활성 성분을 약 0.1% 이상 포함할 수 있으며, 비록 활성 성분의 백분율이 당연히 변할 수 있다고 하더라도, 통상적으로는 약 1 또는 2% 내지 약 60% 또는 70% 이상 사이일 것이다. 일반적으로, 제조 가능한 각각의 치료학적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 이 화합물의 주어진 임의의 단위 투약량 중에서 얻을 수 있는 적합한 투약량의 방식으로 정해진다. 관련 기술 분야의 당업자는 이러한 약학 제형의 제조에 있어서, 용해도, 생적합성, 생물학적 반감기, 투약 경로, 제품의 유통 기한 등 뿐만 아니라 기타 약리학적 고려 사항들과 같은 인자를 고려할 수 있으며, 다양한 투약량 및 치료 요법을 고려하는 것이 좋다.

경구 투약을 위하여, 본 발명의 조성물은 구강 세정제, 치약, 구강 정제, 경구용 분무액 또는 설하용 구강 투약 제형의 형태로 1종 이상의 부형제와 혼합된 것일 수도 있다. 예를 들어, 구강 세정제는 붕산나트륨 용액 (Dobell solution)과 같은 적당한 용매 중에서 필요한 양의 활성 성분과 혼합되어 제조될 수 있다. 또한, 활성 성분은 붕산나트륨, 글리세린 및 중탄산칼륨 등과 같은 경구용 용액에 혼합되거나, 또는 치약 중에 분산되거나, 또는 물, 결합제, 연마제, 향미제, 기포제 및 연석제(軟釋劑; humectants)가 포함될 수 있는 조성물에 약학적 유효량으로 첨가될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 혀 밑에 위치하거나, 또는 다른 방식으로 입 속에서 용해될 수 있는 정제 또는 용액의 형태로 제조될 수 있다.

1.2. 주사형 전달

어떤 경우에 있어서는, 본 발명의 약학 조성물을 장관외적, 정맥, 근육 또는 심지어 복강내 전달 방법을 사용하는 것이 좋을 수 있다. 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서 활성 화합물 용액은 히드록시프로필셀룰로스와 같은 표면 활성제와 적절하게 혼합된 수용액으로 제조될 수 있다. 분산액은 글리세롤 용액, 액체 폴리에틸렌 글리콜 용액 및 이들의 혼합 용액, 및 유지 용액으로도 역시 제조될 수 있다. 통상의 보관 및 사용 조건하에서, 이러한 제조 형태에는 미생물의 번식을 방지하기 위하여 보존제가 포함된다.

주사용으로 적합한 약학 제형은 멸균 수용액 또는 멸균 분산액 및 멸균의 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 조제를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 제형은 멸균 상태이어야 하고, 용이하게 주사기로부터 방출 가능한 정도로 유동성이 있어야 한다. 또한, 제조 및 보관 조건하에서 안정하여야 하고, 세균 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존될 수 있어야 한다. 담체는 예컨대, 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물 및/또는 식물성 유지 등을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써 유지될 수 있고, 분산액의 경우에는 필요한 입도를 유지함으로써 유지될 수 있고, 표면 활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물의 작용으로부터 보호하기 위하여 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤 (parabens), 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 (thimerosal) 등을 사용할 수 있다. 많은 경우에 있어서, 설탕 또는 염화나트륨 등의 등장제 (isotonic agents)를 포함시키는 것이 좋을 수 있다. 조성물 중에 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴 등의 흡수 지연제를 사용함으로써 주사 가능한 조성물의 흡수를 연장시킬 수 있다.

장관외용 투약을 위한 수용액에 있어서, 예를 들어, 필요한 경우 용액은 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 등장액으로 만들어야 한다. 이러한 특수 수용액은 특히 정맥내 투약, 근육내 투약, 피하 투약 및 복강내 투약에 적합하다. 이러한 관점에서, 관련 기술 분야의 당업자는 본 명세서를 참조하여 사용될 수 있는 멸균 수성 매질을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 1회 투약량을 등장 NaCl 용액 1 ㎖에 용해시키고 대량 피하 주사액 (hypodermoclysis fluid) 1000 ㎖를 첨가하거나, 또는 원하는 주입 부위에 주사할 수 있다. 치료 대상 환자의 조건에 따라 다소의 투약량 변화가 필요할 것이다. 어떠한 경우에도, 투약 수행자는 환자에 대하여 개별적으로 적절한 투약량을 결정하여야 할 것이다. 또한, 인간에 대한 투약용 약제는 멸균성 (sterility), 발열원성 (pyrogenicity) 및 국가적 또는 지역적 생물학적 표준 관련 사무소가 요구하는 일반적인 표준 안전성 및 순도를 충족시켜야 한다.

멸균의 주사 가능한 용액은 활성 화합물의 필요량을 적합한 용매 중에서 필요시 전술한 몇 가지 기타 성분과 함께 혼합하여 제조한 다음에, 여과하여 멸균시킨다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균 활성 성분을 염기성 분산 매질을 포함하는 멸균 운반체에 혼합시키고 전술한 것과 같은 필요한 기타 성분을 혼합시킴으로써 제조한다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 그의 바람직한 제법은 활성 성분 및 기타 원하는 추가 성분으로 된 분말을 이들의 사전 멸균 여과된 용액으로부터 얻기 위한 진공 건조법 및 동결 건조법이다.

본 명세서에 설명된 조성물은 중성 또는 염의 형태로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염 (단백질의 유리 아미노기를 사용하여 형성)을 포함하며, 염산 또는 인산 등과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된다. 유리 카르복실기를 사용하여 형성되는 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철의 수산화물 등과 같은 무기 염기 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터도 역시 유도될 수 있다. 제형을 고려하여, 용액은 투약 제형에 적합한 방식으로 투약될 것이며, 치료학적 유효량에 적합한 양으로 투약될 것이다. 제형은 주사액, 의약 방출 캡슐 등을 비롯한 다양한 투약 형태로 용이하게 투약된다.

본 명세서에 있어서, "담체"는 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 운반체, 코팅, 희석제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 완충 용액, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 이러한 매질 및 제제의 약학 활성 물질로서의 용도는 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 어떤 종래의 매질 또는 제제가 활성 성분에 적합하지 않은 경우를 제외하고는, 치료 조성물에 사용하는 것을 고려할 수 있다. 보조 활성 성분도 역시 상기 조성물에 혼합될 수 있다.

"약학적으로 허용 가능한"이란 어구는 인간에게 투약시 알러지 반응 또는 이와 유사한 유해 반응을 유발하지 않는 분자 단위체 또는 조성물을 가리킨다. 단백질을 활성 성분으로서 포함하는 수성 조성물의 제조는 관련 기술 분야에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 이러한 조성물은 주사액으로서 제조될 수 있고, 또한 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수도 있으며, 주사용 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 주사 전 액체로도 역시 제조될 수 있다. 또한 유탁액으로 제조될 수도 있다.

1.3. 비강 전달

어떤 실시 형태에 있어서는, 비강내 분무, 흡입 및/또는 기타 에어로졸 전달 운반체를 사용하여 약학 조성물을 전달할 수 있다. 마찬가지로, 비강내 미소입자 수지 및 리소포스파티딜-글리세롤 화합물을 사용하는 의약 전달도 역시 약학 기술 분야에 잘 알려져 있다.

2. 표적암

치료 대상 환자로는, 일반적으로 포유류가 포함될 것이며, 가장 바람직하기로는 인간 암환자 등의 인간 환자일 것이다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 결합하여 사용될 수 있다. 또한, 치료 화합물은 다른 종류의 치료와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 화학 요법, 예를 들어, 타목시펜 (tamoxifen), 탁솔, 메토트렉세이트 (methothrexate), 항체와 같은 생체물, 성장 인자 또는 림포카인 (limpokines), 방사선 등과 함께 사용될 수 있다. 요법들을 조합하면 시너지 효과를 나타낼 수 있다. 적응증은 암인 것이 좋으며, 특히 전술한 암들인 것이 좋다.

본 명세서에 의하여 제공되는 조성물 및 방법은 특히 유방, 중추 신경계, 결장, 난소, 신장, 폐, 간, 방광, 전립선, 두경부 등의 고형 종양을 포함하는 원발 및 전이성 종양에 대하여 유용한 것으로 보인다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 조성물 및 방법에 의하여 치료될 수 있는 종양으로는 이하와 같은 상피 기원성 종양을 포함하나 이에 한정되지는 아니한다.

폐: 기관지 기원성 암종 (편평 세포 암종, 미분화 소세포 암종, 미분화 대세포 암종, 선암종(腺癌腫)), 폐포 (세기관지성(細氣管支性)) 암종, 기관지 선종(腺腫), 육종, 림프종, 연골종(軟骨腫)성 과오종(過誤腫), 중피종(中皮腫);

위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종), 위 암종, 결장직장 암종;

비뇨 생식기 관: 신장 (선암종, Wilm 종양) [신장모세포종], 림프종, 백혈병) , 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 (transitional) 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종);

간: 간암 (간세포 암종);

뼈: 골원성 육종 (골육종);

신경계: 신경모세포종, 망막모세포종, 교모세포종 (膠母細胞腫; glioblastoma), 핍지교종 (乏枝膠腫; oligodendroglioma);

부인과: 자궁경부 (자궁경부 암종, 전종양 (pre-tumour) 자궁경부 형성이상);

혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성] , 급성 림프모세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병), 호지킨병 (Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma) [악성 림프종];

피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, Karposi 육종; 및

선 및 관: 선암종, 유두상 암종 및 유두상 선암종.

*따라서, 본 명세서에서 "암세포"는 상기에 명시된 질환 조건 중 임의의 1종의 질환에 걸린 세포를 포함하는 용어이다.

"백혈병"이라는 용어는 혈액-생성 기관의 진행성 악성 질환을 널리 지칭하는 것이며, 일반적으로 혈액 및 골수 중의 백혈구 및 이의 전구체가 기형적으로 증식 및 발달하는 특징이 있다. 일반적으로는, 백혈병은 임상적으로 이하와 같이 분류된다: (1) 질환의 지속 기간 및 특징 : 급성 또는 만성, (2) 관련된 세포의 종류 : 골수성 (골수 기원성), 림프성 (림프 기원성) 또는 단핵세포성, (3) 혈액 중의 비정상 세포수의 증가 여부: 백혈병 또는 무백혈병 (aleukaemic 또는 subleukaemic). P388 백혈병 모델은 생체내 항백혈병 활성의 예측에 있어서 널리 쓰이고 있다. P388 배열 중의 시험 결과 양성을 나타내는 화합물은 일반적으로 치료 중인 백혈병의 종류에 무관하게 일정 수준의 생체내 항백혈병 활성을 나타낸다고 믿어지고 있다. 따라서, 본 발명은 백혈병의 치료 방법을 포함하며 바람직하게는, 이하의 백혈병의 치료 방법을 포함한다: 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈병, 백혈구증가성 백혈병, 호염기세포 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병 (bovine leukemia), 만성 골수구성 백혈병, 피부 백혈병, 배아세포성 백혈병, 호산세포성 백혈병, 그로스 (Gross) 백혈병, 모발상 세포성 백혈병, 혈모세포성 백혈병 (hemoblastic leukemia), 혈구 모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포성 백혈병, 급성 단핵세포성 백혈병, 백혈구 감소성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프모세포성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프 기원성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만세포성 백혈병, 거대핵세포 백혈병, 미세골수모세포 백혈병, 단핵세포성 백혈병, 골수모세포 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수성 과립구성 백혈병, 골수단핵세포성 백혈병, 니젤리 (Naegeli) 백혈병, 혈장 세포 백혈병, 혈장세포성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리더 (Rieder) 세포 백혈병, 실링 (Schilling) 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 무백혈병성 백혈병 및 미분화 세포 백혈병.

"육종 (sarcoma)"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 이루어지는 종양을 지칭하는 용어이며, 일반적으로 섬유질 또는 균질한 물질을 조밀하게 채우고 있는 세포로 이루어진다. 본 발명의 화합물 및 선택적으로는 강화제 및/또는 화학요법제에 의하여 치료될 수 있는 육종으로는, 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 멜라닌육종, 점액육종, 골육종, 아베메시 (Abemethy) 육종, 지방 육종, 지질육종, 폐포 연부 (軟部) 육종, 에나멜모세포 육종, 포도 육종, 녹색 육종, 융모막 암종, 배아세포성 육종, 윌름 (Wilms) 종양 육종, 자궁내막 육종, 기질 육종, 유잉 (Ewing) 육종, 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다색소 출혈 육종, B 세포의 면역모세포 육종, 림프종, T-세포의 면역모세포 육종, 옌센 (Jensen) 육종, 카포시 (Kaposi) 육종, 쿠퍼 (Kupffer) 세포 육종, 혈관육종, 백색육종, 악성 간엽세포 육종, 방골성 (傍骨性) 육종, 그물적혈구성 육종, 루스 (Rous) 육종, 혈청세포 육종 (serocystic sarcoma), 윤활막 육종 및 모세혈관확장 육종이 포함된다.

"흑색종 (melanoma)"은 피부 및 기타 기관의 멜라닌세포계로부터 유발되는 종양을 의미하기 위하여 사용되었다. 본 발명의 화합물 및 선택적으로는 강화제 및/또는 또 다른 화학요법제에 의하여 치료될 수 있는 흑색종으로는, 예컨대, 말단 흑자성 흑색종 (acral-lentiginous melanoma), 멜라닌 결핍 흑색종, 양성 연소성 (良性 年少性) 흑색종, Cloudman 흑색종, S91 흑색종, Harding-Passey 흑색종, 연소성 (年少性) 흑색종, 악성 흑점 흑색종, 악성 흑색종, 결절 흑색종, 손발톱밑 흑색종 및 표층 확산성 흑색종이 포함된다.

"암종 (carcinoma)"은 주변 조직에 침투되어 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 이루어진 악성의 신생 성장을 지칭하는 용어이다. 본 발명의 화합물 및 선택적으로는 강화제 및/또는 화학요법제에 의하여 치료될 수 있는 암종의 예로는, 예를 들어, 선포 세포 (腺胞細胞) 암종, 포도상 암종 (acinous carcinoma), 선낭성 (腺囊性) 암종, 선양낭성 (腺樣囊性) 암종, 선암종, 부신피질의 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저세포성 암종 (carcinoma basocellulare), 기저 (基底) 모양 암종 (basaloid carcinoma), 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 세기관지(細氣管支)성 암종, 기관지원성 암종, 대뇌모양 암종, 쓸개관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 여드름세포 암종 (comedo carcinoma), 자궁체부 암종, 사상 (篩狀) 암종, 갑옷 암종 (carcinoma en cuirasse), 피각 (皮角) 암종, 원통형 암종, 원통형 세포 암종, 관 암종 (duct carcinoma), 경성 암종 (carcinoma durum), 배아세포성 암종, 대뇌 수질성 (髓質性) 암종 (encephaloid carcinoma), 표피모양 암종, 선양 상피 암종 (carcinoma epitheliale adenoides), 외장성 암종 (exophytic carcinoma), 궤양외 암종 (carcinoma ex ulcere), 섬유구조 암종 (carcinoma fibrosum), 젤라틴형 암종, 젤라틴 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 선암종 (glandular carcinoma), 과립 세포 암종, 모기질 (毛基質) 암종, 혈액모양 암종 (haematoid carcinoma), 간세포 암종, Hurthle 세포 암종, 유리질 암종, 부신모양 (hypernephroid) 암종, 영아 배아세포성 암종, 인시투 암종 (carcinoma in situ), 표피내 암종, 상피내 암종, Krorapecher 암종, Kulchitzky-세포 암종, 대세포 암종, 수정체 암종, 수정체성 암종, 지방종성 암종 (lipomatous carcinoma), 림프 상피성 암종, 수질 암종 (carcinoma medullare), 수질성 암종 (medullary carcinoma), 멜라닌 암종, 연성 암종 (carcinoma molle), 뮤신 암종 (mucinous carcinoma), 뮤시파룸 암종 (carcinoma muciparum), 점액 세포 암종 (carcinoma mucocellulare), 점액 표피 모양 암종 (mucoepidermoid carcinoma), 점막층 암종 (carcinoma mucosum), 점액성 암종 (mucous carcinoma), 점액종성 암종 (carcinoma myxomatodes), 비인두 (鼻咽頭) 암종, 귀리 세포 암종, 골화성 (骨化性) 암종, 뼈모양 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침투전 (preinvasive) 암종, 가시 세포 (prickle cell) 암종, 펄프형 (pultaceous) 암종, 신장 세포 암종, 예비 세포 암종, 육종성 암종, 슈나이더 (schneiderian) 암종, 경화 암종, 음낭 암종, 반지 세포 (signet-ring cell) 암종, 단순 암종 (carcinoma simplex), 작은 세포 암종, 감자 모양 (solanoid) 암종, 구형 세포 (spheroidal cell) 암종, 방추 세포 암종, 해면체모양 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 현 (string) 암종, 모세혈관확장성 (telangiectacticum) 암종, 모세혈관확장 암종 (carcinoma telangiectodes), 이행 세포 암종, 결절성 암종, 결절 암종, 사마귀모양 암종 및 융모 암종이 포함된다.

본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가적인 암으로는, 예를 들어, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 가로무늬근육종, 원발 혈소판 증가증, 원발 거대글로불린혈증, 작은 세포 폐종양, 원발 뇌종양, 위암, 결장암, 악성 이자 인슐린종, 악성 카르시노이드 (carcinoid), 방광암, 전악성 (pre-malignat) 피부병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부암, 자궁내막암, 부신피질암 및 전립선암이 포함된다.

구체적인 실시 형태에 있어서, 본 발명은 결장직장암으로부터 간으로 전이된 암을 앓는 환자에 대하여 종양 특이 면역을 개선하여 종양 질환의 진행을 억제하는 조성물 및 방법을 제공한다. 이러한 종양성 질환의 치료 방법은 종양 세포에 대항하여 면역 반응을 유도하는 비소 조성물을 투약하는 것을 포함하는 것이 좋다.

또 다른 구체적인 실시 형태에 있어서, 본 발명은 간세포 암종을 앓는 환자에 대하여 종양 질환의 진행을 억제하고, 모든 종양전 세포 및 종양 세포에 있어서 특이 면역을 증대시키는 조성물 및 방법을 제공한다.

마지막으로, 본 발명은 여성의 종양전 유방 세포 및 종양 유방 세포에 대하여 특이 면역을 증대시키는 hsp 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 암세포의 증식 및 전이를 억제하는 조성물 및 방법도 역시 제공한다. 이러한 조성물들은 단독으로 사용될 수도 있고, 각각을 조합하여 사용하거나, 또는 생물학적 반응 조절제와 함께 사용할 수도 있다.

이하의 소항목에서는 암 환자의 생체 내에서 사용된 비소산 나트륨염을 포함하는 약학 조성물의 시험을 설명한다. 시험 결과는 경구 투약된 비소산 나트륨염이 비뇨 생식기암의 치료에 효과적임을 보여준다.

1. 방법 및 물질

전립선 및/또는 비뇨 생식기 암환자를 경구용 비소산 나트륨염을 사용하는 ICH-GCP 임상 연구를 통하여 치료하였다. 비뇨 생식기암, 주로 전립선암 및 골전이를 앓고 있으며 어떠한 기존의 치료 방법도 적용받지 않은 환자를 비소산 나트륨염으로 7가지의 다른 투약 수준을 사용하여 치료하였다. 비소산 나트륨염은 인간 암세포의 텔로미어를 짧아지게 할 수 있는 텔로미어 독의 역할을 한다고 여겨지는데, 염색체 이상을 유발하기는 하지만 텔로미어 활성을 억제하지는 않는다.

비소산 나트륨염을 아래의 투약 수준 치료 계획에 따라 14일 연속으로 매일 복용시켰다.

치료 수준 1: 캡슐당 메타-비소산나트륨 2.5 ㎎을 함유하는 캡슐 1개를 매일 (매 24 시간마다) 아침 식사 전에 투약

치료 수준 2: 캡슐당 메타-비소산나트륨 2.5 ㎎을 함유하는 캡슐 2개를 매일 아침 식사 전에 1개, 저녁 식사 전에 1개 투약

치료 수준 3: 캡슐당 메타-비소산나트륨 2.5 ㎎을 함유하는 캡슐 4개를 매일 아침 식사 전에 1개, 점심 식사 전에 2개, 저녁 식사 전에 1개 투약

치료 수준 4: 캡슐당 메타-비소산나트륨 2.5 ㎎을 함유하는 캡슐 5개를 매일 아침 식사 전에 2개, 점심 식사 전에 2개, 저녁 식사 전에 1개 투약

치료 수준 5: 캡슐당 메타-비소산나트륨 2.5 ㎎을 함유하는 캡슐 6개를 매일 아침 식사 전에 2개, 점심 식사 전에 2개, 저녁 식사 전에 2개 투약

환자 방문은 적응성, 독성 및 안전성의 제어를 위하여 아래와 같이 계획하였다.

방문 1: 제-7일 및 제0일 사이에 이루어짐 (치료 시작)

방문 2: 메타-비소산나트륨 치료 제1일차

방문 3: 비소산 나트륨염 치료 제8일차

방문 4: 14일 연속 비소산 나트륨염 치료후 제15일차 (약 24 시간후)

방문 5: 14일 연속 비소산 나트륨염 치료후 제22일차 (약 7일후)

방문 6: 14일 연속 비소산 나트륨염 치료후 제42일차 (약 28일후)

본 연구 도중 아래의 표적 파라미터를 평가하였다:

독성 분석, 효능, 간 효소 파라미터 (GOT, GPT, α-GT, AP), 신장 기능, 혈액 기능, 종양 표지 평가 (CEA 및 PSA) 및 비소산 나트륨염의 약물 동태학.

2. 결과

아래는 본 연구의 각 환자에 대한 임상 결과의 요약이다. 상기 결과는 종양 표지 CEA (종양배아 항원; carcinoembryonal antigen) 및 PSA (전립선 특이 항원; prostate specific antigen) 수치와 효능, 독성 및 안전성 결과를 포함한다.

표 1 및 표 2는 환자별 PSA 및 CEA 수치를 요약하여 나타낸 것이다.

비소산 나트륨염 투약 그룹 1,3 및 5

환자	나이	투약량 1 (2.5 ㎎)		투약량 2 (10 ㎎)		투약량 3 (15 ㎎)
		방문 1	방문 6	방문 1	방문 6	방문 1	방문 6
K. F.	75	PSA: 0.29 CEA: 1.13	PSA: 0.16 CEA: 1.06	PSA: 0.16 CEA: 1.06	PSA: 0.18 CEA: 0.99	PSA: 0.17 CEA: 0.92	PSA: 0.18 CEA: 1.08
G. R.	73	PSA: 1.61 CEA: 1.29	PSA: 0.37 CEA: 1.56	PSA: 0.37 CEA: 1.56	PSA: 0.12 CEA: 1.02	PSA: 0.11 CEA: 0.10	PSA: 0.07 CEA: 1.22
E. S.	73	PSA: 0.24 CEA: 1.40	PSA: 0.11 CEA: 1.28	PSA: 0.11 CEA: 1.28	PSA: 0.08 CEA: 1.17	PSA: 0.09 CEA: 1.12	PSA: 0.09 CEA: 1.13
J. S.	84	PSA: 0.19 CEA: 2.59	PSA: 0.21 CEA: 3.38	PSA: 0.21 CEA: 3.38	PSA: 0.27 CEA: 2.48	PSA: 0.28 CEA: 2.51	PSA: 0.24 CEA: 2.65
D. B.	65	PSA: 0.45 CEA: 3.45	PSA: <0.04 CEA: 4.65	PSA: <0.04 CEA: 4.65	PSA: <0.04 CEA: 4.62	PSA: <0.04 CEA: 4.68	PSA: <0.04 CEA: 5.26

비소산 나트륨염 투약 그룹 2 및 4

환자	나이	투약량 2 (5 ㎎)		투약량 4 (12.5 ㎎)
		방문 1	방문 6	방문 1	방문 6
H-W. S	59	PSA: 725 CEA: 1.79	PSA: 6.15 CEA: 1.89	PSA: 6.15 CEA: 1.89	PSA: 3.67 CEA: 2.64

놀랍게도, 환자들은 비소산 타트륨염을 매우 잘 견디어내었다. 유해 작용 (AE) 또는 심각한 유해 작용 (SAE)는 전혀 발생하지 않았다. 본 연구의 약물 치료는 환자의 행복감에 어떠한 방해도 유발하지 않았다. 연구 도중 환자의 ECG 활성, 청력 검사 또는 신경학적 진찰 중 어떠한 것도 변화되지 않았다. 비소산 나트륨염 치료 전에 방사선 요법을 받은 환자는 없었다. 비소산 나트륨염은 높은 수준의 효능을 나타내었다.

2.1. 실시예 1 : 환자명 K.F.

병력: 직장 점막벽 침윤이 나타나는 진행성, 수술 불가능, 고형 (solid) 전립선암, 11.02.2004

기수 (stage): Dukes C, pT 4 글리슨 스코어 (Gleason score) 6

요법

환자가 관상 동맥 스텐트 (stents) 이식 및 심근경색증의 심혈관계 질환을 앓고 있기 때문에, 근치 전립선정낭 절제술 (radical prostatovesiculectomy)을 수행할 수 없었고, LHRH 길항제 (매 3개월마다 1번의 프로팩트(profact) 피하 주사) 및 항안드로겐 경구 투약 (점심 식사후 안드로커(androcur) 정제를 투약량 1×1/일로 투약)을 사용한 안드로겐 완전 제거술 을 시작하였다. 2004년 5월에 배뇨를 위하여 전립선의 임시 경요도절제술 (palliative transurethral resection of the prostate (TURP))을 시술하였다.

상기 환자는 비소산 나트륨염 연구의 투약 수준 1, 3 및 5에 참여시켰다. 상기 환자에 대한 결과는 3가지 투약 수준 모두에서 임상적으로 의미있는 PSA 수준의 변화를 나타낸다. 투약 수준 1 (2.5 ㎎ 비소산 나트륨염)에서는 PSA가 0.29 ng/㎖로부터 0.16 ng/㎖로 현저히 감소함이 관찰되었다. 이러한 감소는 종양 활성의 44.83% 감소에 해당하는 것이다. 투약 수준 3 (10 ㎎ 비소산 나트륨염)에서는 PSA가 0.16 ng/㎖로부터 0.18 ng/㎖로 증가함이 관찰되었다. 투약 수준 5 (12.5 ㎎ 비소산 나트륨염)에서도 역시 0.17 ng/㎖로부터 0.18 ng/㎖로 증가함이 관찰되었다. 투약 수준 3 또는 5에서는 종양 활성의 어떠한 의미있는 변화도 나타나지 않았다.

투약 수준 1에서는 종양 크기가 20×35 ㎜로부터 20×34 ㎜로 감소함이 관찰되었다. 투약 수준 3에서도 역시 20×35로부터 20×34 ㎜로 감소하였다. 반면에, 투약 수준 5에서는 20×34 ㎜로부터 크기 변화가 관찰되지 않았다.

2차적 파라미터 (안전성 파라미터)는 어떠한 투약 수준에서도 임상적으로 의미있는 결과가 나타나지 않았다. 투약 그룹 Ⅲ 및 Ⅴ (방문 3 및 4)에서는 비소산 나트륨염의 복용 중에 간 아미노기전이효소 sGPT 및 sGOT의 가역적인 증가가 관찰되었다. 내진 방문 5에서는 상기 아미노기전이효소가 거의 정상 수치로 회복되었다. 이러한 증가는 본 연구의 비소산 나트륨염 투약과 관련이 있는 것으로 보인다.

투약 수준 1에서의 임상적 반응/진행의 평가/판단은 부분적 반응이었다. 투약 수준 3 및 5 모두의 경우에는, 질환이 안정성을 나타내었다.

2.2. 실시예 2 : 환자명 G.R.

병력: 선외 (extraglandular) 종양 성장이 나타나는 진행성, 수술 불가능, 고형 전립선암

기수: Dukes C, pT 4 글리슨 스코어 4

요법

상기 환자는 전립선 암종 외에도, 신장세포 암종 (근치 신장 절제술에 의하여 치료된 후임) 및 표재성 (superficial) 방광암 (종양 재발 없음)을 앓고 있었다. 상기 환자의 경우, LHRH 길항제 (매 3개월마다 1번의 프로팩트 피하 주사) 및 항안드로겐 경구 투약 (점심 식사후 안드로커 정제를 투약량 1×1/일로 투약)을 사용한 안드로겐 완전 제거 이후에 PSA 수준의 연속적인 상승이 나타났기 때문에 본 연구에 포함되었다.

상기 환자는 비소산 나트륨염 연구의 투약 수준 1, 3 및 5에 참여시켰다. 상기 환자에 대한 결과는 3가지 투약 수준 모두에서 임상적으로 의미있는 PSA 수준의 변화를 나타낸다. 투약 수준 1에서는 PSA가 1.61 ng/㎖로부터 0.37 ng/㎖로 현저히 감소함이 관찰되었다. 이러한 감소는 종양 활성의 77.1% 감소에 해당하는 것이다. 투약 수준 3 및 5에서는 PSA가 각각 0.37로부터 0.12 ng/㎖ 및 0.11로부터 0.07 ng/㎖로 감소함이 관찰되었다. 투약 수준 3에서는 67.56%의 종양 활성 감소가 더 나타난 반면, 투약 수준 5에서는 의미 있는 변화가 전혀 나타나지 않았다.

투약 수준 1에서는 종양 크기가 12.5×65 ㎜로부터 0.8×30 ㎜로 감소함이 관찰되었다. 투약 수준 3에서도 역시 60×25로부터 50×25 ㎜로 감소하였다. 반면에, 투약 수준 5에서는 크기 변화가 관찰되지 않았다.

2차적 파라미터 (안전성 파라미터)는 어떠한 투약 수준에서도 임상적으로 의미있는 결과가 전혀 나타나지 않았다. 연구 전에 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준의 증가가 관찰되었는데, 연구 과정 중에 변화되지 않았다. 글루코스 수준은 항상 증가된 수치를 나타내었는데, 그 이유는 영양학적으로 설명이 가능할 것이다. 즉, 혈액 탐침이 항상 푸짐한 아침 식사를 마친 후 오전 중에 수행되었기 때문이다.

3가지 투약 수준 모두에서의 임상적 반응/진행의 평가/판단은 부분적 반응이었다.

2.3. 실시예 3 : 환자명 E. S.

병력: 낭외 (extra-capsular) 종양 성장이 나타나는 진행성, 수술불가능, 고형, 항안드로겐성 전립선암.

기수: Dukes C, pT 4 글리슨 스코어 4

요법

상기 환자는 전립선 암종 외에도, 직장암을 앓고 있었다. 상기 환자는 진행성이고 수술 불가능한 상황이었기 때문에 본 연구에 포함되었다. LHRH 길항제 (매 3개월마다 1번의 프로팩트 피하 주사)를 사용한 안드로겐 완전 제거술이 시술되었다.

상기 환자는 비소산 나트륨염 연구의 투약 수준 1, 3 및 5에 참여시켰다. 상기 환자에 대한 결과는 3가지 투약 수준 모두에서 임상적으로 의미있는 PSA 수준의 변화를 나타낸다. 투약 수준 1 및 3에서는 PSA가 0.24 ng/㎖로부터 0.11 ng/㎖ 및 0.11 ng/㎖로부터 0.08 ng/㎖로 감소함이 관찰되었다. 투약 수준 5에서는 0.09 ng/㎖로부터 변화가 전혀 관찰되지 않았다. 투약 수준 1에서는 54.12%의 종양 활성 감소가 나타났고, 투약 수준 3에서는 67.56%의 종양 활성 감소가 더 나타났다. 투약 수준 5에서는 의미 있는 변화가 전혀 나타나지 않았다.

투약 수준 1에서는 종양 크기가 30×35 ㎜로부터 30×30 ㎜로 감소함이 관찰되었다. 투약 수준 3 및 5에서는 크기 변화가 전혀 관찰되지 않았다.

2차적 파라미터 (안전성 파라미터)는 어떠한 투약 수준에서도 임상적으로 의미있는 결과가 전혀 나타나지 않았다. sGPT의 가역적이고 근소한 증가가 발견되었다.

투약 수준 1 및 3에서의 임상적 반응/진행의 평가/판단은 부분적 반응이었다. 투약 수준 5에서는, 질환이 안정성을 나타내었다.

2.4. 실시예 4: 환자명 J. S.

병력: 선외 종양 성장이 나타나는 진행성, 수술 불가능, 항안드로겐성 고형 전립선암.

기수: Dukes C, pT 4 글리슨 스코어 8

요법

상기 환자는 안드로겐 제거를 위한 피막밑 고환 절제술 (subcapsular orchiectomy)의 시술 이후에 PSA 수준의 연속적인 상승이 나타났기 때문에 본 연구에 포함되었다.

상기 환자는 비소산 나트륨염 연구의 투약 수준 1, 3 및 5에 참여시켰다. 상기 환자에 대한 결과는 3가지 투약 수준 모두에서 임상적으로 의미있는 PSA 수준의 변화를 나타낸다. 투약 수준 1에서는 PSA가 0.19 ng/㎖로부터 0.21 ng/㎖로 증가함이 관찰되었다. 투약 수준 3에서는 PSA가 0.21 ng/㎖로부터 0.27 ng/㎖로 증가함이 관찰되었다. 투약 수준 5에서는 PSA가 0.27 ng/㎖로부터 0.24 ng/㎖로 감소함이 관찰되었다. 투약 수준 1 및 3에서는 종양 진행 정도의 증가가 나타난 반면에, 투약 수준 5에서는 의미 있는 변화가 전혀 나타나지 않았다.

투약 수준 1에서는 종양 크기가 30×30 ㎜로부터 35×35 ㎜로 증가함이 관찰되었다. 투약 수준 3 및 5에서는 30×35 ㎜로부터 크기 변화가 전혀 관찰되지 않았다.

2차적 파라미터 (안전성 파라미터)는 어떠한 투약 수준에서도 임상적으로 의미있는 결과가 전혀 나타나지 않았다. 연구 전에 존재하던 sGPT의 증가 및 혈소판증가증은 연구 과정 중에 변하지 않고 남아 있었다.

투약 수준 1 및 3에서의 임상적 반응/진행의 평가/판단은 질환의 진행이었다. 투약 수준 5는 비소산 나트륨염에 대한 부분적 반응을 나타내었다.

2.5. 실시예 5: 환자명 D. B.

병력: 방광경부 침윤 (bladder neck infiltration)이 나타나고, 근치 전립선 제거술 (pT2C 글리슨 6기) 이후에 국소 재발한 수술 불가능 고형 전립선암.

기수: Dukes C, pT 4 글리슨 스코어 6

요법

상기 환자는 근치 전립선 제거술 및 LHRH 길항제 (매 3개월마다 1번의 프로팩트 피하 주사) 및 항안드로겐 경구 투약 (점심 식사후 카소덱스(casodex) 정제를 투약량 1×1/일로 투약)을 이용한 안드로겐 완전 제거술 이후에 PSA 수준의 연속적인 상승이 나타났기 때문에 본 연구에 포함되었다.

상기 환자는 비소산 나트륨염 연구의 투약 수준 1, 3 및 5에 참여시켰다. 상기 환자에 대한 결과는 투약 수준 1에서 임상적으로 의미 있는 PSA 수준의 변화를 나타낸다. 투약 수준 1에서는 PSA가 0.45 ng/㎖로부터 0.04 ng/㎖로 현저하게 감소함이 관찰되었다. 이러한 감소는 종양 활성의 91.11% 감소에 해당하는 것이다. 투약 수준 3 및 5에서는 0.04 ng/㎖로부터 의미 있는 변화가 전혀 나타나지 않았다.

종양 병변 (lesions)의 측정치는 어떠한 표준 측정 방법에 의하여도 얻을 수 없었다.

2차적 파라미터 (안전성 파라미터)는 어떠한 투약 수준에서도 임상적으로 의미있는 결과가 전혀 나타나지 않았다. 간 아미노기 전이효소 sGOT, sGPT 및 sGGT의 가역적 증가가 관찰되었다.

투약 수준 1에서의 임상적 반응/진행의 평가/판단은 부분적 반응이었다. 투약 수준 3 및 5 모두에서는 비소산 나트륨염에 대한 완전한 반응을 나타내었다.

2.6. 실시예 6: 환자명 H-W. S.

병력: 방광목 및 골반벽의 선외 종양 성장 및 골전이 전염이 나타나는 진행성, 수술 불가능, 고형 전립선암.

기수: Dukes C, pT 4 글리슨 스코어 9 M2

요법

상기 환자는 뼈 전체에 침윤된 다발성 (multiple) 골전이가 나타나는 검진된 전립선암의 진행 상태때문에 본 연구에 포함되었다. LHRH 길항제 (매 3개월마다 1번의 프로팩트 피하 주사) 및 항안드로겐 경구 투약 (점심 식사후 카소덱스 정제를 투약량 1×1/일로 투약)을 사용한 안드로겐 완전 제거술 이 수행되었다.

상기 환자는 비소산 나트륨염 연구의 투약 수준 2 및 4에 참여시켰다. 상기 환자에 대한 결과는 투약 수준 2 및 4 양자 모두에서 임상적으로 의미 있는 PSA 수준의 변화를 나타낸다. 투약 수준 2에서는 PSA가 725 ng/㎖로부터 6.15 ng/㎖로 감소하여 종양 활성의 99.15% 감소가 관찰된 반면에, 투약 수준 4에서는 PSA가 6.15 ng/㎖로부터 3.67 ng/㎖로 감소하여 종양 활성의 40.32% 감소가 더 관찰되었다.

투약 수준 2에서는 종양 크기가 65×40 ㎜로부터 15×30 ㎜로 감소함이 관찰되었다. 반면에, 투약 수준 4에서는 15×40 ㎜로부터 크기 변화가 전혀 관찰되지 않았다.

2차적 파라미터 (안전성 파라미터)는 어떠한 투약 수준에서도 임상적으로 의미있는 결과가 전혀 나타나지 않았다. 환자의 삶의 질은 비소산 나트륨염에 의하여 현저하게 개선되었다. 연구 전에 존재하던 알콜 소모로 인한 sGGT의 증가는 연구 과정 중에 더 악화되었다.

PSA는 725로부터 3.67 ng/㎖로 감소한 반면에, 헤모글로빈 농도는 10.0으로부터 11.1 g/ℓ로 증가하였다.

투약 수준 2 및 4 양자 모두에서의 임상적 반응/진행의 평가/판단은 비소산 나트륨염에 대한 부분적 반응이었다.

3. 결론

전체적으로, 투약 수준 1, 3 및 5에 참여한 모든 환자들 대부분에서 PSA 수준 및 종양 크기의 감소가 관찰되었다. 환자 중 1명은 안정된 질환 상태를 나타내었지만, 대부분의 환자는 비소산 나트륨염에 대하여 적어도 부분 반응을 나타내었다. 투약 수준 2 및 4, H-W. S.의 경우에는, 비소산 나트륨염 치료에 대하여 종양 크기의 상당한 감소뿐만 아니라 PSA 수준의 급격한 감소 (종양 활성의 99.15% 감소)를 나타내는 매우 명백한 반응이 관찰되었다. 안정성 (실험적) 파라미터의 경우에는 임상적으로 의미있는 결과가 전혀 나타나지 않았다. 놀랍게도 AE 또는 SAE가 전혀 발생하지 않고 비소산 나트륨염을 매우 잘 견디어 내었다. 전반적으로, 경구용 비소산 나트륨염은 낮은 투약량 및 상대적으로 짧은 치료기간에 불구하고 전립선 및/또는 비뇨 생식기암 및 골 전이에 대하여 매우 놀라운 긍정적 반응을 나타내었다.

Claims (3)

1. 메타-비소산나트륨(sodium meta arsenite)을 포함하는 환자 내 다발 골수종 치료용 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 메타-비소산나트륨은 주입, 비강 또는 경구 투여에 의한 투약을 위하여 제형화된 것인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 메타-비소산나트륨은 경구 투여 제형인 것인 조성물.