TWI539957B - 偏亞砷酸鈉於治療白血病及淋巴瘤之用途 - Google Patents

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Description

偏亞砷酸鈉於治療白血病及淋巴瘤之用途 [前言]
癌症係世界上重要的健康問題。儘管在癌症檢驗及治療方面已經取得了進展，但當前仍未獲得疫苗或其他普遍成功的預防或治療方法。當前，對該疾病之掌控依賴於及早診斷及具侵害性的治療，其可能包括一或多種各種各樣的治療，例如外科手術、放射療法、化學療法及激素療法。儘管此等療法可為許多患者提供益處，但對許多患者而言一直表現為高死亡率。開發經改良之試劑將有利於推動癌症之預防及治療。
不幸的是，對於男性及女性，癌症為僅次於心臟疾病之死因。在與癌症之鬥爭中，為瞭解該疾病之性質及原因並提供其控制或治療方法，人們已經開發了甚多技術，且該等技術仍為當前之研究目標。
儘管已對數千種潛在抗癌藥劑進行了評價，對人類癌症之治療仍充滿新的難題，其經常呈現一系列次最佳治療選擇。就此而論，對於腫瘤學醫師當前可用的治療用藥程式而言，具有很少或沒有毒性、可以低成本獲得或生產、患者可對其極佳耐受且易於投藥的化學治療劑應係一合意的添加物。可選擇性地敏化惡性組織以容許較低劑量輻射或療法來以較小的對健康組織之損傷達成相同療效之藥劑亦係合意的。同樣地，可防止癌症發生或復發之藥劑亦係合意的。本發明藉由提供此類化學治療劑及敏化劑來滿足該等需要。
因此，本發明解決的技術問題係提供具有抗癌活性之替代物或其他化合物及用於臨床應用之方法。
此問題藉由提供申請專利範圍中所定義之實施例來解決。
本發明化合物可用於治療癌症。其有效地抑制癌細胞生存及/或生長，及/或總體而言用於抑制不期望的細胞生長。
本發明進一步提供醫藥的及治療的組合物(其包含一醫藥上或治療上有效量之該等化合物)及採用此等化合物之療法及治療方法。本發明尤其係關於藉由投與本文所揭示的口服亞砷酸鈉鹽治療癌症之方法。
若干發明者所闡述之三氧化二砷在治療癌症中之作用係不同於本發明，而砷(WO 800245；Komipharm International)用於治療惡性腫瘤之作用僅限於原發性腫瘤。
本發明亦要求一抑制異常細胞生長的套組，該套組包含亞砷酸鈉鹽及/或合成類似物、修飾部分及其藥理學活性片段。
在闡述本發明化合物、組合物、調配物及方法之前，應瞭解，本發明並不限於本文所闡述的特定化合物、方法、組合物及治療適應症，因為此等方法、組合物及治療適應症理所當然地可有變化。亦應瞭解，本說明中所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的而非欲限制本發明之範圍，本發明之範圍唯由隨附申請權利要求加以限定。
如除非上下文明確地指出，否則本文(包括隨附申請權利要求)所用諸如「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」等單數形式詞皆包括其對應的複數指示物。因此，舉例而言，引用「一生物體」包括一或多個不同的有生物體，引用一「一細胞」包括一或多個此類細胞，及引用「一方法」包括引用業內普通技術人員已知的等效步驟及方法，以此類推。
除非另外限定，否則本文所用所有技術及科學術語皆具有與業內普通技術人員通常所瞭解含義相同之含義。儘管在本發明之實踐或測試中可使用與彼等本文所闡述者相類似或等價之方法及材料，但下文仍對適宜之方法及材料加以闡述。上文討論的所有出版物、專利申請案、專利、及其他參考文獻僅僅係因為其公開早於本發明申請案之申請日期才予以提供。不得將本文中任何內容解釋為承認本發明無權因其先前發明提前此揭示內容。本文所提及之所有出版物、專利申請案、專利、及其它參考文獻之全部內容(包括所有附圖及圖式)皆以引用方式倂入本文中。
在陳述本發明之前陳述下文欲使用的某些術語之定義可有助於其理解。
本發明所用「患者」包括人類及其他動物，特別係哺乳動物，及其他生物體。因此該等方法適用於人類療法及獸醫應用兩者。在該較佳實施例中，該患者為一哺乳動物，且在該最佳實施例中該患者為人類。
術語「動物」指一具有一閉合的血管循環系統之生物 體，並包括鳥類、哺乳類及鱷類。本文所用術語「動物」亦包括人類受試者。
術語「血管發生」指新血管生成細胞、組織、器官或腫瘤。
術語「轉移」指腫瘤細胞擴散至身體遠部之過程。本文亦使用該術語來指一發育經過該轉移過程之腫瘤細胞。
術語「接觸」在本文中可與下述詞語交互使用：與......組合、添加至、與......混合、用......培養、漫過等等。此外，本發明化合物可藉由任何習用方法「投與」，舉例而言，如本文所述的非經腸、經口、及經局部及吸入途徑。
如本文所用術語「安全且有效量」指一組份當以本發明之方式使用時足以產生一與合理的效益/風險比相稱之期望的治療反應且無過度的不利副反應(例如毒性、炎症、或過敏性反應)之數量。藉由「治療有效量」意味一可有效地產生期望的治療反應之本發明化合物數量。舉例而言，此數量有效地延遲癌症(肉瘤或淋巴瘤)之生長、延遲其轉移、抑制血管發生及/或端粒及/或引起收縮。該具體的安全且有效量或治療有效量應隨該等如下因素而改變：治療的特定病況、患者之身體狀況、所治療哺乳動物之種類、治療持續時間、當前療法(若有)之性質、及所採用的具體調配物及化合物或其衍生物之結構。
「一抗血管生成」量指一可有效降低、阻止或抑制血管發生或可導致與血管生成疾病相關之症狀轉佳之化合物或組合物數量。所期望結果可係自覺的症狀緩解或客觀上可 證實的劑量受者之好轉、內皮細胞血管化之降低或血管發生速度之降低(如臨床醫師或其他有資格的觀察者所記錄)。
術語「治療癌症」「療法」及類似用詞通常指患有癌症之哺乳動物之任何好轉，其中該好轉可歸因於使用本發明化合物之治療。該好轉可係主觀的或客觀的。舉例而言，若該哺乳動物係人類，則作為好轉之主觀症狀或對療法之響應，該患者可感覺精力或活力改善或疼痛減輕。或者，該臨床醫師可關注基於身體檢查、實驗室參數、腫瘤標誌物或放射攝影探測之腫瘤大小或腫瘤負載之降低。在對療法之反應上該臨床醫師可能觀察的某些實驗室體徵包括(例如)以下之檢測標準化：白血細胞計數、紅血球計數、血小板計數、紅血球沉降率、及各種酵素水平。此外，該臨床醫師可能觀測一可探測腫瘤標誌物之降低。或者，可使用其他檢測來評價客觀好轉，例如超音波掃描圖、核磁共振檢測及陽電子發射檢測。
「抑制腫瘤細胞生長」可藉由任何可接受的量測是否已減緩或減少了腫瘤細胞生長的方法來評價。此包括直接觀測及間接評價，例如上文所討論之主觀症狀或客觀體徵。
因此，本發明組合物係投與細胞。本文藉由「投與」意指向存於細胞培養物或患者體內之細胞投與一治療有效劑量之本發明候選藥劑。本文藉由「治療有效劑量」意指一可產生投與其之目標效果之劑量。確切劑量應端視治療目的而定，且可由業內熟練之技術人員使用已知技術確定。 如業內所熟知，可能需要對局部遞送對全身遞送之關系、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與時間、藥物相互作用及病況嚴重度進行判斷，且該等判斷應可由業內熟練的技術人員利用常規實驗加以確定。本文「細胞」意指所有其中可改變有絲分裂或減數分裂之細胞。
因此，本發明係關於一醫藥抗癌組合物，其包含一治療有效量之藉由下式(I)表示的亞砷酸鈉鹽：O=As-O-Na+ I
本發明係關於用於治療原發的及轉移性瘤形成疾病(包括(但不限於)泌尿生殖器癌)之化合物、方法及組合物。
更具體而言，本發明係關於新穎的亞砷酸鈉鹽化學治療組合物、方法-口服砷化合物用於治療前列腺癌、泌尿生殖系統及膀胱、腎臟、睾丸之原發性及轉移性腫瘤及轉移性骨癌之新穎用途。
大部分化學治療藥物一般係經開發用於靜脈內使用。然而當前，使用抗癌藥劑之口服治療由於易投藥、更佳之患者順應性及費用降低及患者生活質量提高等益處而為人們所關注。例如，患者們將能夠作為門診病人接受經口治療。
因此，顯而易見，用於癌症治療之口服藥物具有發展前景並將起到較其過去所起作用更重要之作用。正成為姑息治療方案之主要需考慮事項之患者偏好及生活質量問題早 於經口投與之藥物的開發。靜脈內(iv)投藥為癌症患者不適及緊張狀態之主要原因且約90%之患者曾要求，表達對口服而非iv化學治療之偏好，其主要因為臨床環境外投藥之便利性及當前對上述靜脈內途徑之問題的關注。
本發明主要目的之一係提供一用於治療癌症且可展示高生物利用度、增強的抗癌活性及經口投與後之高度安全性的化學治療產品。
3.1泌尿生殖器癌
泌尿生殖器惡性腫瘤(尤其)由前列腺癌、膀胱癌、腎癌、及睾丸癌組成。該等惡性腫瘤提出的挑戰與調查者及從業臨床醫師在治療所有其他類型癌症中所面對的彼等挑戰相似。與肺癌之發生具有強相關性之吸煙係三分之一之膀胱癌的起因，且若干研究暗示，肥胖可導致一增加的患結腸癌、乳房癌、及腎癌之危險。
3.2膀胱癌
泌尿道癌之90%病例直接發生於膀胱中，8%發生於腎盂中，及2%發生於輸尿管或尿道中。膀胱癌係男性之第四種最常見癌及女性之第八種最常見癌。估計男性中25%的膀胱癌與職業性接觸有關且50%與吸煙有關。吸煙為一決定性危險，其在戒煙後可持續長達十年。治療之選擇係基於疾病範圍：淺表的、侵入的、或轉移的。對於轉移性疾病係使用聯合化療進行治療。泌尿道腫瘤係化學敏感的，且許多單一藥劑在20至30%之病例中可導致短期消退。一治療方案稱為MVAC方案。其包括使用胺甲蝶呤、長春滅 瘟鹼(vinblastine)、多柔比星(doxorubicin)及順鉑之聯合治療。經幾天時間給與數種藥物，然後每隔幾周重複給予該等藥物持續數月。
3.3腎癌
腎細胞癌佔腎臟產生的惡性腫瘤之90至95%。腎細胞癌每年可影響超過30,000美國人且導致美國每年將近12,000人死亡。腎細胞癌最經常發生於50及70歲之間的成年人身上，但已有發生在三歲兒童身上之報告。腎臟癌係約3%的成年人惡性腫瘤的原因，且男性與女性之比為1.5：1。在吸煙及腎細胞癌之發生之間存在一強相關性。可增強腎細胞癌危險的未經證實因素包括多囊腎疾病、糖尿病、及長期透析。高達85%的腎細胞癌為透明細胞型；5%至15%的腎細胞癌為一乳頭狀組織變體。用於腎癌之主要治療種類係外科手術，儘管亦可推薦放射療法。對於某些人，可在外科手術後或當不能以外科手術方式去除癌症時可使用荷爾蒙治療或生物學治療。極偶然地，腎癌在未經任何治療之情況下會自發好轉，但此情況罕見。然而，化學療法未顯示出對治療腎癌有幫助。
3.4睾丸癌
睾丸癌主要影響年齡介於20至44歲之間的年青男性，其中其為最常見之癌症。總體而言，睾丸癌並非很常見。睾丸癌可極佳地響應治療，超過十分之九的患者得以治癒。由原生殖細胞之惡性轉變引發的睾丸原始生殖細胞腫瘤(GCT)佔睾丸腫瘤之95%。該疾病因受影響患者年齡低、 腫瘤細胞分化之全能能力及其可治癒性而引人注目；超過90%的新近診斷的患者應可治癒，並且，由於出現了基於順鉑之化學療法，約70至80%之具有轉移性疾病之患者得以治療。
端視癌症之階段及是否已經擴散，通常使用外科手術、放射療法及化學療法進行治療。化學療法經常用於治療非精原細胞瘤睾丸癌，然而其亦可用於治療已經擴散的精原細胞瘤。睾丸癌可用不同的藥物組合進行治療，其中最經常使用的組合係BEP、博來黴素(Bleomycin)、依託泊甙(Etoposide)及順鉑。
3.5前列線癌
前列腺癌係美國男性最常見的惡性腫瘤且在年齡超過55歲的男性中係第三最常見的癌死亡原因(排在肺癌及結腸癌之後)。外科手術係早期前列腺癌之最常用的治療方法，放射治療係第二常用的治療方法。亦有不同形式的荷爾蒙療法。前列腺癌細胞不像某些其他類癌症那樣傾向於快速生長。因此，經證實，傳統化療藥物不如其在某些其他多數癌症中那樣可效。然而，某些標準的化學療法已經顯示具有可用性-特別在後期前列腺癌中。儘管有三種經美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)核准用於前列腺癌的化療藥物-Taxotere®(多西他賽(docetaxel))、Novantrone®(米托蒽醌氫氯酸化物(mitoxantrone hydrochloride))及Emcyt®(雌氮芥磷酸鈉(estramustine sodium phosphate))-許多經核可用於其他癌症之最常見的 化學治療劑在「標示外」基礎上用於後期前列腺癌。化學療法通常用於對激素療法不再有響應的晚期前列腺癌患者中。在該疾病中，該等試劑皆不會始終如一地有幫助。前列腺癌患者中，最常見的轉移位點為骨及淋巴結。骨轉移特別令人討厭，因為其可引起患者劇烈疼痛。
3.6繼發性骨癌
繼發性骨癌並非開始於骨，而是癌細胞自原發性腫瘤擴散至骨的結果。有時僅一骨區域受到侵襲，但在其他人中許多骨繼發發生，經常發生於體內不同的骨中。心嚮往之任何類型的癌皆可擴散至骨，但最常見類型係乳房癌、前列腺癌、肺癌、腎癌及甲狀腺癌。繼發性骨癌之治療可端視原發性癌之類型而定。舉例而言，前列腺癌細胞可能已經自前列腺中脫離出來，在血液中移動至骨並在該處開始生長及增殖。因此骨中的癌細胞應可響應與前列腺中之癌細胞所受到的同樣類型之治療。儘管繼發性骨癌可發生於體內任一骨中，最常見的受侵襲骨係下述之彼等：脊柱、肋骨、骨盆、顱骨及上側臂骨及腿骨。
3.7砷及其醫藥用途
將砷用作製藥學藥劑來治療包括癌症之各種疾病已經有超過2400年的歷史，但其亦係一毒劑及致癌劑。在20世紀中隨著醫學的快速發展，砷之使用快速減少。當發現在大多數患有新近診斷的及復發的急性前髓細胞性白血病患者中每日靜脈內投與三氧化二砷導致了完全響應時，人們又重新對砷化合物產生了興趣。在患有血液學惡性腫瘤及實 體瘤(例如前列腺癌及胰腺癌)之患者中的其他試驗正在進行中。三氧化二砷之缺點係其長達6周的每日1至4小時內的靜脈內投與。一在急性前髓細胞性白血病患者中使用三氧化二砷口服調配物之試點研究正在進行。初步結果顯示，功效及副作用比得上靜脈內使用的三氧化二砷。一將口服四硫化四砷投與急性前髓細胞性白血病患者之試點研究記錄了相同結果。因此，一種對白血病及實體瘤尤其對需要長期治療之患者具有類似或更佳功效及更少副作用之口服砷藥劑將具有成本及生活品質益處。
砷可以三價及五價氧化態呈一在化學上不穩定的硫化物或氧化物形式、或呈一鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽形式存在。藉由與具有可利用之硫基的生物學配體反應，包括亞砷酸鈉及三氧化二砷之三價砷劑可抑制許多酵素類。五價砷為線粒體氧化磷酸化之解偶聯劑。因此，三氧化二砷藉由激活細胞凋亡、誘導活性氧簇、抑制血管發生且在急性前髓細胞性白血病細胞中亦藉由降解PML-RARa融合蛋白而產生抗腫瘤功效即不足為奇。該響應取決於細胞類型及砷之形式。
1991年，國家癌症研究院(National Cancer Institute)報告，三氧化二砷可在許多不同的癌細胞系中抑制生長及促進細胞凋亡，並啟動了一項研究方案以評價其在如下血液學惡性腫瘤中之臨床活性：急性前髓細胞性白血病、急性骨髓性白血病(myeloid leukaemia)、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非何傑金氏淋巴瘤(non- Hodgkin's lymphoma)、何傑金氏病(Hodgkin's disease)、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓發育不良綜合症、及多發性骨髓瘤。其亦正在支持對實體瘤(例如早期的荷爾蒙難治性前列腺癌及腎細胞癌)及對子宮頸癌(cervical cancer)及難治性膀胱移行細胞癌之研究。
包括對實體瘤第II階段研究的其他臨床研究正在進行中。基於有價值之臨床前資料，NCI發起的檢測三氧化二砷用於治療實體瘤之可能性的臨床研究正在進行中或處於最終設計階段。
本發明係關於欲用於治療泌尿生殖器疾病及骨轉移之醫藥組合物，且係關於一治療該等疾病之方法。
因此，本發明提供欲用於治療人類泌尿生殖器疾病及骨轉移之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一有效量之亞砷酸鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽及/或一醫藥上可接受佐劑。
根據本發明，該鹼金屬亞砷酸鹽係偏亞砷酸鈉(AsO2Na)或偏亞砷酸鉀(ASO2K)。
該有效量之亞砷酸鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽係0.0001至1500毫克/公斤、較佳係1至1000毫克/公斤、更佳係1至150毫克/公斤、且最佳係50至100毫克/公斤體重/天。
該醫藥組合物較佳以一經口投與形式存在，其中該經口投與形式舉例而言為具有一醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑之錠劑、膠囊、粉劑及/或溶液。
該泌尿生殖器基本上包括前列腺癌、膀胱癌、腎癌及睾 丸癌。
根據本發明，一化學治療劑包含具下式(I)之亞砷酸鈉鹽產物：O=As-O-Na+
此外，本發明包括含有該等產物連同一醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。適合的載劑及稀釋劑已為人們所熟知，其係單位劑型組合物調配物之要素且係用於經口投與。
在另一態樣中，本發明包括一用於治療動物體或人體癌症之方法，該方法包括：同時、分開或依序向該動物體或人體投與亞砷酸鈉鹽。
發明者已經探究了三種不同化合價及甲基化之砷化合物在活體外多組人類腫瘤細胞系中之效力，即亞砷酸鈉鹽(As3+)、二甲基次砷酸(As5+)及砷酸(As5+)。令人驚奇地，亞砷酸鈉鹽具最高效力並在一活體內人類腫瘤模型中顯示了抗腫瘤活性，此係人們開發亞砷酸鈉鹽進一步作為一新穎砷化合物之理由。令人驚奇地，亞砷酸鈉鹽在活體外具更高功效，並且與As2O3相比較，顯示了對白血病、黑素瘤及乳房癌之差別活性。令人驚奇地，亞砷酸鈉鹽能夠縮短人類癌細胞之端粒、誘導細胞老化及染色體異常，但不直接抑制端粒末端轉移酶之活性。該等效果表明，亞砷酸鈉鹽係端粒抑制劑。亞砷酸鈉鹽在靜脈注射(i.v.)及口服(p.o.)投與後皆被快速吸收並且存留於血漿內一段延長之時段。令人驚奇地，口服亞砷酸鈉鹽之生物利用度係近乎 100%。動物毒性研究顯示，主要標靶器官係骨髓及淋巴器官。因此，可經口投與亞砷酸鈉鹽。可以低於最高耐受劑量(MTD)之劑量水平將其用於患有實體瘤或白血病之癌症患者的長期治療中，可單獨使用或與另一治療用藥程式組合使用，保持一良好的生活質量。
此本發明化合物(NaAsO2)已被開發為新穎的抗癌試劑。該化合物在一組活體外43個人類腫瘤細胞系中具有良好的細胞毒性活性，其中IC50值為0.6 μM。在源自白血病、乳房癌及黑素瘤之腫瘤細胞系中觀察到了顯著的選擇性。在一頭對頭(head-ts-head)比較中，亞砷酸鈉鹽令人驚奇地具有較臨床所用藥劑三氧化二砷高出至少15倍之功效並亦具有一更佳之差異活性。與5-氟尿嘧啶(5-FU)或長春滅瘟鹼(vinblastine)組合的亞砷酸鈉鹽可導致加成效應。亞砷酸鹽中的鉀降低了細胞毒性活性。
在2/7的經皮下異種移植的人類腫瘤異種移植(腎細胞癌RXF 944LX及乳房癌MAXF 401)中，活體內亞砷酸鈉鹽(經口及腹膜腔內)令人驚奇地具有邊緣活性。一般而言，使用1/3至2/3之最高耐受劑量(MTD)可獲得亞砷酸鈉鹽之最高功效。與間隔安排(每4天x 3，每週x 3)相比較，使用5天或更多天之每日投與，化合物之功效係更佳。
令人驚奇地，在患有泌尿生殖器癌(主要係前列腺癌及骨轉移)之癌症患者中，當使用2.5、10、12.5、15、17.5及20毫克亞砷酸鈉鹽膠囊連續治療14天後，口服亞砷酸鈉鹽顯示了一高治療功效。
令人驚奇地，該等患者皆極佳地耐受了亞砷酸鈉鹽，未發生不利事件(AE)或嚴重的不利事件(SAE)。該研究投藥法未引起任何對任何患者之安寧感之干擾。在該研究期間，任何患者之ECG活動、聽力測定或神經病學檢查中皆未發生變化。
令人驚奇地，亞砷酸鈉鹽(本發明化合物)與三氧化二砷相比較具有重大的治療及安全益處。已經顯示三氧化二砷As2O3可延長經校正用於心率(QTc)之QT及QT時間間隔，其可使患者易於患上可能致命的非典型室性心動過速及引發完全房室傳導阻滯。
並且，在10%或更多的使用三氧化二砷治療之患者中發生不利事件，包括：疲勞、發熱、水腫、胸痛、僵直、注射位點處的反應(即疼痛、紅斑、水腫)、虛弱、體重增長、噁心、厭食症、食欲減少、腹瀉或稀便、嘔吐、腹痛、消化不良、咽喉痛、便秘、低鉀血症、低鎂血症、血清AST(SGOT)及/或ALT(SGPT)升高、高鉀血症、低鈣血症、頭痛、失眠症、感覺異常、眩暈、震顫、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、低氧症、胸腔積液、後鼻滴涕、喘鳴、呼吸音下降、撚發音、羅音、皮炎、瘙癢症、瘀斑、皮膚乾燥、紅斑、出汗、心動過速、心電圖異常、竇炎、單純皰疹、上呼吸道感染、關節痛、肌痛症、骨痛、背痛、頸痛、肢痛、白血球增多、貧血、血小板減少症、嗜中性白血球減少症(可係熱性的)、低血壓症、高血壓症、面紅、面色蒼白、焦慮、抑鬱症、眼部刺激、視力模糊及鞘膜出 血。
令人驚奇地，在使用口服亞砷酸鈉鹽(本發明化合物)時未觀察到任何該等不利事件。
本文闡述用於治療原發性及轉移性泌尿生殖器腫瘤及/或骨轉移之方法及組合物。
本發明係部分地基於一經口投與包含亞砷酸鈉鹽之組合物之給藥方案。其亦部分地基於本發明亞砷酸鈉鹽抑制某些癌症之治療功效。
本發明包括一治療哺乳動物原發實體瘤之方法，其包括向需此治療之哺乳動物單獨地或與一或多種治療劑聯合地投與一非致死且治療有效量之亞砷酸鈉鹽。
本發明亦包括一用於治療哺乳動物血液病症之方法，其包括將一亞砷酸鈉鹽單獨地或與一或多種治療劑聯合地投至該受侵襲哺乳動物體內。
本發明砷化合物(亞砷酸鈉鹽)可以各種已知形式加以利用，例如呈鹽形式、呈有機/無機錯合物形式、呈有機螯合物形式或包裹於一藥物耙系統中之形式。
應認識到，本發明包括亞砷酸鈉鹽前藥或在活體內轉化成亞砷酸鈉鹽生物學活性形式之化合物。此等前藥可用於降低或避免常見製藥學藥劑之毒性或用於優化治療及功效。亞砷酸鈉鹽可合成或購得。
在本發明實施例中，亞砷酸鈉鹽係製備於膠囊中。一般而言，熟練的技術工人應認識到，欲使用的亞砷酸鈉鹽形 式應係治療有效的，且無過度毒性。
本發明可使用之亞砷酸鈉鹽之任何適宜投與途徑包括(但不限於)：經口投與、非經腸投與(例如靜脈內、皮下、肌內及鞘內及鼻內)、直腸或陰道投與。亦可直接投至腫瘤或經由透皮貼片或裝置植入(特別對於緩慢釋放)完成投與。亦可使用局部投與。
欲使用之醫藥組合物可係無菌的生理上可接受的(無機或有機)溶液、膠態懸浮液、乳劑、軟膏、糊劑、膠囊、囊劑、錠劑及扁囊劑。亦應認識到，亦包含延遲之緩慢或持續釋放形式之投與。
本發明砷化合物可用於抑制多種原發性及轉移性腫瘤疾病，該等疾病包括(但不限於)：中樞神經系統、乳房、結腸、卵巢、腎臟、肺、肝臟、膀胱、前列腺及頭及頸之原發性及轉移性腫瘤。
5.1醫藥調配物
因此，本發明係關於一醫藥抗癌組合物，其係由下列組成：一治療有效量之用於生產可治療細胞增殖病症之藥劑的由下式(I)表示的亞砷酸鈉鹽：O=As-O-Na+ I
及其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受佐劑、賦形劑、載體、緩衝劑、稀釋劑及/或習用醫藥輔劑。在本發明一較佳實施例中，本發明化合物可以一醫藥上可接受之調配物形式投與。本發明涉及任何醫藥上可接受之調配物，例如合成的或天然的呈大分子錯合物、奈米膠囊、 微球體、或珠子形式之聚合物，及基於脂質之調配物，包括水包油乳狀劑、膠粒、混合的膠粒、人工膜囊，及重封合的紅血球。除該化合物及該醫藥上可接受之聚合物外，在本發明方法中所使用的醫藥上可接受之調配物可包含額外的醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。如本文所用，醫藥上可接受之載劑包括任何及所有生理上可相容之溶劑、分散介質、塗佈劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑以及諸如此類。舉例而言，載體可適合於注射至血液中。賦形劑包括醫藥上可接受之穩定劑及崩解劑。在另一實施例中，該醫藥上可接受調配物包含基於脂類的調配物。在本發明實踐中可使用任何已知的基於脂類之藥物遞送系統。舉例而言，只要可建立起經包裹化合物之持續釋放速率，多囊泡脂質體(MVL)、多片層脂質體(亦稱為多片層囊泡或MLV)、包括小單片層脂質體(亦稱為單片層囊泡或SUV)及大單片層脂質體(亦稱為大單片層囊泡或LUV)在內的單片層脂質體皆可使用。在一實施例中，該基於脂質之調配物可為一多囊泡脂質體系統。人工膜囊組合物通常為磷脂複合物，通常係與類固醇(尤其係膽醇化合物(cholcompoundol))之複合物。亦可使用其他磷脂或其他脂類。可用於人工膜囊生產之脂類實例包括：磷脂醯甘油類、磷脂醯膽鹼類、磷脂醯絲胺酸類、磷脂醯乙醇胺類、鞘脂類、腦苷脂類、及神經節糖苷。較佳使用包括蛋磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二油醯基磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯甘油、及二油醯基磷 脂醯甘油之磷脂。
在另一實施例中，包含該化合物之組合物可合併或可浸滲至一生物可吸收基質中。此外，該基質可包含該生物高聚物。本發明一適合的生物高聚物亦可包括一或多種選自由下列組成之群的大分子：骨膠原、彈性蛋白、纖維結合素、玻璃黏連蛋白、層黏連蛋白、聚乙醇酸、透明質酸、硫酸軟骨素、硫酸膚質素、硫酸肝素、肝素、纖維蛋白、纖維素、明膠、聚離胺酸、海膽黏連蛋白、巣蛋白、凝血酶敏感素、桑椹胚黏著蛋白、雙糖鏈蛋白多糖、核心蛋白多糖、及葡聚糖。將該等大分子配製成生物高聚物之方法係業內所熟知者。在一較佳實施例中，該治療組合物當為治療目的投與人類患者時不具有免疫原性。
本發明治療組合物可包括其中組份之醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽包括與無機酸(舉例而言如氫氯酸或磷酸)或有機酸(如乙酸、酒石酸、苯乙醇酸及諸如此類)形成的酸加成鹽。生理學上可耐受之載劑係業內所熟知者。液體載劑之實例為不包含除該等活性成份及水外之材料的無菌水溶液，或包含一緩衝劑，例如生理pH值之磷酸鈉、生理鹽水或兩者，例如經磷酸鹽緩衝的鹽水。另外，水性載劑可包括一種以上緩衝鹽，以及諸如下述鹽類：氯化鈉及氯化鉀、右旋糖、丙二醇、聚乙二醇及其他溶質。液體組合物亦可包括除水之外的及不包括水的液體相。該等額外液體相之實例係甘油、植物油(例如棉籽油)、有機化合物(例如油酸乙酯)、及水-油乳狀劑。治療組合物可包 含一本發明多肽，通常係一至少0.1重量百分比之多肽/全部治療組合物重量。重量百分比係多肽與全部組合物之重量比。因此，舉例而言，0.1重量百分比係0.1克多肽/100克全部組合物。
術語「醫藥上可接受之鹽」指彼等化合物鹽：其可保留生物學效力及游離鹼性質且其係藉由與諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類等無機酸反應獲得。包含該活性成份之醫藥組合物可呈一適合於經口使用之形式(例如錠劑、含錠、菱形錠)、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或粒劑、乳狀劑、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。擬口服使用之組合物可依照任一業內已知用於製造醫藥組合物之方法製備，且此等組合物可包含一或多種選自由增甜劑、矯味劑、著色劑及保存劑組成之群的試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑包含與適合於製造錠劑且在醫藥上可接受的無毒賦形劑混合的活性成份。舉例而言，此等賦形劑可為：惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒及崩解劑，例如玉米澱粉或藻酸；黏結劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該等錠劑可無包膜，或其可藉由已知技術包膜以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，並藉此提供一長時間持續作用。舉例而言，可採用一諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延遲材料。其亦可藉由美國專利第4,256,108號；第4,166,452號；及第4,265,874號中所闡 述之技術包膜，以形成可控制釋放的滲透性治療劑。醫藥組合物亦可(或可選擇地)包括一或多種藥物，其可與一調製劑結合或可游離地存於該組合物中。實際上，為達下述各種目標，任何藥物皆可與本文所述之調製劑相結合投與。可隨一調製劑投與之藥物類型實例包括：鎮痛藥、麻醉劑、抗心絞痛藥、殺真菌藥、抗生素、抗癌藥物(例如紫杉醇或絲裂黴素)、抗炎藥(例如布洛芬(ibuprofen)及吲哚美辛(indomethacin))、驅腸蟲劑、抗抑鬱藥、解毒藥、止吐藥、抗組織胺類、抗高血壓藥、抗瘧藥、抗微管劑(例如秋水仙鹼或長春花生物鹼)、抗偏頭痛藥、抗微生物劑、抗精神病藥物、解熱藥、防腐劑、抗信號劑(例如蛋白激酶C抑制劑或細胞內鈣動員抑制劑)、抗關節炎藥、抗凝血酶劑、抗結核藥、止咳藥、抗病毒劑、食欲抑制劑、作用於心臟的藥物、化學品依賴性藥物、瀉藥、化學治療劑、冠狀、大腦或周邊血管舒張劑、避孕藥、抑制藥、利尿藥、祛痰劑、生長因子、荷爾蒙藥劑、安眠藥、免疫抑制劑、麻醉藥拮抗劑、擬副交感神經藥、鎮靜藥、興奮藥、擬交感神經藥、毒素(例如霍亂毒素)、鎮靜劑及泌尿系統抗感染藥。
用於經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式存在，其中活性成份與一惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或其可以軟明膠膠囊形式存在，其中活性成份與水或一油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液包含存於一與適合製備水性懸浮液之賦形劑之混合物中的活性成份。此等賦形劑係：懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，可為諸如卵磷脂等天然存在之磷脂、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，聚十七伸乙氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之部分化合物(例如聚氧乙烯與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之部分化合物)的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可包含一或多種諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯等保存劑、一或多種著色劑、一或多種矯味劑，及一或多種諸如蔗糖或糖精等增甜劑。
油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於一諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油等植物油中或懸浮於諸如液體石蠟等礦物油中來調配。該等油性懸浮液可包含一諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇等增稠劑。可加入增甜劑(如上文所給出之彼等)及矯味劑以提供適口的口服製劑。此等組合物可藉由加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)保存。
適於藉由加入水製備一水性懸浮液之可分散粉劑及粒劑可呈與一分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種保存劑之混合物形式提供活性成份。亦可存在適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑，例如例示說明之增甜劑、矯味劑及著色劑。
本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳狀劑形式。該油相可 係一植物油，例如橄欖油或花生油，或一礦物油，例如液體石蠟或該等之混合物。適合的乳化劑可係天然產生的樹膠(例如金合歡樹膠或黃蓍膠)、天然產生的磷脂(例如大豆、卵磷脂)、及衍生自脂肪酸及己糖醇酐之化合物或部分化合物(例如山梨醇酐單油酸酯)及該等部分化合物與環氧乙烷的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。乳狀劑亦可包含增甜劑及矯味劑。
糖漿及酏劑可使用增甜劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)進行調配。該等調配物亦可含有緩和劑、保存劑及矯味劑和著色劑。該等醫藥組合物可為無菌注射水狀懸浮液或油狀懸浮液形式。該懸浮液可使用上述之適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑依照已知技術加以調配。無菌可注射製劑亦可為一存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，舉例而言如溶於1,3-丁二醇之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer's solution)以及等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。任何溫和固定油，包括合成甘油單酯或甘油二酯，均可用於此目的。此外，在注射劑製備中可使用諸如油酸等脂肪酸。
自約0.05毫克至約140毫克/公斤體重/天之數量級之劑量水平可用於治療上文指明的病況(約2.5毫克至約7克/患者/天)。例如，藉由投與自約0.01至50毫克化合物/公斤體重/天(約0.5毫克至約3.5克/患者/天)可有效地治療炎症。可與載劑物質組合以產生一單劑型之活性成份之數量應端視所 治療之宿主及特定投與方式而改變。舉例而言，一欲用於人類經口投與之調配物可在以全部組合物計約5至約95%之範圍內變化。劑量單元形式通常應包括介於約1毫克至約500毫克之活性成份。然而，應瞭解，用於任何特定患者之特定劑量水平應端視多種因素而定，該等因素包括所用具體化合物之活性、患者年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、投藥時間、投藥途徑、排泄速度、藥物組合及加以治療之特定疾病的嚴重程度。本發明化合物之劑量有效量應端視包括下述之因素而改變：特定化合物、毒性、及抑制活性、治療的病況、及是否該化合物係單獨投與或伴隨其他療法投與。通常，一劑量有效量之範圍應係約0.0001毫克/公斤體重至1500毫克/公斤、更佳係約1至1000毫克/公斤、更佳介於約1至150毫克/公斤體重之間，且最佳係約50至100毫克/公斤體重。本發明亦係關於一用於治療上文提及之病態狀況之程序或方法。本發明化合物可係預防性地投與或治療性地(較佳以一可有效抑制所提及病症之量)投與需此治療之溫血動物(例如人)，該化合物較佳係以醫藥組合物形式使用。
醫藥上可接受之賦形劑及載體溶液之配製為熟悉此項技術者所熟知，發展適合之定量及治療方案以在各種治療方案(包括(例如)經口、非經腸、靜脈內、鼻內、及肌內投與)及調配物中使用本文所述之特定組合物亦如此。
5.1.1經口遞送
在某些應用中，本文所揭示之該等醫藥組合物可經由口 服遞送至動物。就此而論，該等組合物可用惰性稀釋劑或用可同化的食用載劑進行調配，或可將其封入硬或軟殼明膠膠囊中，或可將其壓製成錠劑，或可將其直接與日常飲食之食物相混合。
甚至可將該等活性化合物與賦形劑混合而以可攝食錠劑、口含錠、糖錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑、及諸如此類等形式使用。該等錠劑、糖錠、丸劑、膠囊及諸如此類亦可包含下述：黏合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉、或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及諸如此類；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例如可添加蔗糖、乳糖或糖精；或矯味劑，例如薄荷、冬青油、或櫻桃調味料。當劑量單元形式為膠囊時，其除上述類型物質之外可包含一液體載劑。多種其他物質可作為包衣存在或其存在可另外改進劑量單元之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑、或膠囊可用蟲膠、糖或二者塗佈。糖漿或酏劑可包括活性化合物蔗糖作為一增甜劑、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯作為保存劑、一染料及調味料(例如櫻桃或橙調味品)。當然，在製備任何劑量單元形式中所使用的任何物質皆應具藥用純度且所採用之量係實質上無毒。此外，可將該等活性化合物納入緩釋製劑及調配物中。
通常，該等調配物可包含至少約0.1%之活性化合物或更多，然而當然該等活性成份之百分比可改變且可合宜地介於約1或2%及約60%或70%或更多之總調配物重量或體積 之間。自然，應將各個治療上有用之組合物中活性化合物之數量製備成將在該化合物之任一給定單元劑量中獲得適合的劑量。諸如溶解度、生物利用度、生物學半衰期、投與途徑、產品存架壽命、以及其他藥理學考慮事項等因素應由製備該等醫藥調配物之熟練的技術人員來考慮，且就此而論，多種劑量及治療方案可係合意的。
對於經口投與，可選擇性地將本發明組合物與一或多種呈漱口劑、牙粉、口含錠、口腔噴霧劑、或舌下經口投與調配物形式之賦形劑合併。舉例而言，該活性成份可以所需量併入一適當溶劑(例如一硼酸鈉溶液(Dobell's Solution))中來製備漱口劑。或者，該活性成份可併入一口服溶液劑(例如一包含硼酸鈉、甘油及碳酸氫鉀者)中，或可分散於牙粉中，或以一治療有效量添加至一可包括水、結合劑、研磨劑、矯味劑、起泡劑、及保濕劑之組合物中。或者，該等組合物可製成一可置於舌下或以其他方式溶解於口中之錠劑或溶液形式。
5.1.2可注射遞送
在某些情況下吾人會期望非經腸、經靜脈內、經肌內、或甚至經腹膜腔內遞送本文揭示的醫藥組合物。該等活性化合物之溶液(如游離鹼或醫藥上可接受之鹽類)可於適當地與一表面活性劑(例如羥丙基纖維素)混合的水中進行製備。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、及其混合物中及在油中進行製備。在普通儲存及使用條件下，此等製劑包含一保存劑以防止微生物生長。
適合於注射使用的醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液以及用於即時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉劑。在所有情況下，該形式必須無菌且其流動程度必須使其具有易注射性。其在製造和存儲條件下必須穩定，並且保存時必須防止諸如細菌和真菌等微生物的污染作用。載劑可為一溶劑或分散介質，其包含(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇以及液體聚乙二醇，及諸如此類)、其適宜混合物、及/或植物油。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂等包覆層、藉由保持所需粒徑(對於分散劑而言)以及藉由使用表面活性劑可保持適當的流動性。藉助各種抗菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙基汞硫代水楊酸鈉、及諸如此類)可防止微生物之作用。在許多情況下，其較佳應包括等滲劑，例如糖類或氯化鈉。藉由在組合物中使用可延遲吸收的藥劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)可使可注射組合物之吸收時間延長。
舉例而言，對於以水性溶液形式之非經腸投與，應對該溶液進行適當緩衝(若需要)且首先應使用充足的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑達等滲狀態。該等特定水性溶液尤其適合用於靜脈內、肌內、皮下注射及腹膜腔內投與。就此而言，本發明可採用的無菌水性介質應為業內熟練的技術人員所瞭解。舉例而言，可將一次劑量溶解於1毫升等滲NaCl溶液中，且或者添加至1000毫升皮下灌注液中或者於推薦的輸注位點進行注射。端視受治療患者之病況，會需要對劑量進行某些改變。在任何情況下，負責投藥之人皆 應針對個體患者確定恰當劑量。此外，對於人類投藥，製劑應滿足無菌性、無致熱原性(pyrogenicity)、及由國家或地區的生物學標準辦公室要求的一般安全及純化標準。
無菌可注射溶液係藉由將活性化合物以所需量納入含有數種上文列舉之其他成份之適宜溶劑中(按需要)、隨後經濾過滅菌而製備。一般而言，分散液係藉由將各種經滅菌活性化合物納入一含有基本分散介質及來自彼等上文所列舉成份之所需其它成份的無菌媒劑中而製備。對於使用無菌粉末來製備無菌可注射溶液的情況，較佳的製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，其可產生由活性成份及任何所需附加成份(其來自先前經無菌過濾的該等成份之溶液)構成的粉末。
本文揭示的組合物可以一中性或鹽形式調配。醫藥上可接受的鹽類包括酸加成鹽(與蛋白質之游離胺基形成)且其係與無機酸(例如氫氯酸或磷酸)或該等諸如乙酸、草酸、酒石酸、苯乙醇酸、及諸如此類之有機酸形成。與游離的羧基形成之鹽亦可衍生自諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、或氫氧化鐵之無機鹼及該等諸如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因及諸如此類之有機鹼。調配後，溶液應以一與劑量調配物相適合之方式並以一治療有效量投與。該等調配物易於以諸如可注射溶液、藥物釋放膠囊、及諸如此類之各種劑型投與。
如本文所用，「載體」包括任何及所有溶劑、分散介質、賦形劑、包衣、稀釋劑、抗細菌及抗真菌藥、等滲及 吸收延遲劑、緩衝液、載體溶液、懸浮液、膠體類、及諸如此類。該等介質及試劑用於醫藥活性物質之用途已為業內人士所熟知。除非任何習用介質或試劑與該活性成份不相容，否則涵蓋其於治療組合物中之使用。亦可將增補的活性成份納入該組合物中。
詞語「醫藥上可接受」指當將其投與人時不會產生一過敏反應或類似不利反應之分子實體及組合物。該包含一蛋白質作為一活性成份之水性組合物之配製已為業內人士所熟知。通常，該等組合物係製備成可注射物，或作為液體溶液或作為懸浮液；亦可製備成適合在注射前溶解或懸浮於液體中之固體形式。亦可對該製劑進行乳化。
5.1.3經鼻遞送
在某些實施例中，鼻內噴霧劑、吸入劑、及/或其他氣溶膠遞送載體可遞送該等醫藥組合物。同樣，使用鼻內微粒樹脂及溶血磷脂醯甘油化合物之藥物遞送亦已為製藥業人士所熟知。
5.2目標癌症
受治療之患者通常應包括哺乳動物，且最佳應係人類患者，例如人類癌症患者。本發明化合物可單獨使用，亦可聯合使用。此外，該等經處理的化合物可隨其他類型之治療使用。舉例而言，該等主題化合物可隨其他化學療法(例如他莫昔芬(tamoxifen)、紫杉醇、胺甲喋呤)、生物製劑(例如抗體、生長因子或淋巴因子)、輻射等使用。聯合療法可導致協同效果。較佳適應症係癌症，尤其係先前確 認的癌症。
特別認為，本文所提供之組合物及方法可用於治療原發性及轉移性腫瘤癌症，其包括實體瘤，例如乳房、中樞神經系統、結腸、卵巢、腎、肺、肝、膀胱、前列腺、頭及頸等部位之腫瘤。更具體而言，其可藉由本發明組合物及方法治療之腫瘤，包括上皮起源之腫瘤，例如(但不限於)：肺：支氣管癌(鱗狀上皮細胞、未分化小細胞、未分化的大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；胃腸：食道癌(鱗狀上皮細胞癌、腺癌)、胃癌、結腸直腸癌；生殖泌尿道；腎(腺癌、維爾姆斯氏腫瘤(Wilm's tumour)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤)；肝：肝瘤(肝細胞癌)；骨：骨源性肉瘤(骨肉瘤)；神經系統：成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤；婦科：子宮頸(子宮頸癌(cervical carcinoma)、成瘤前的宮頸非典型增生)；血液病學的：血液(骨髓性白血病[急性的及慢性的]、急性成淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、何傑金氏病、非何傑金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚：惡性黑素瘤、基細胞癌(basal cell carcinoma)、鱗狀上皮細胞癌、Karposi氏肉瘤及腺及管：腺癌、乳頭狀癌、及乳頭狀腺癌。因此，如本文提供術語「癌性細胞」包括受到任一種上文已確認病況影響的細胞。
術語「白血病」概括地指增進的惡性造血器官疾病且通 常可藉由血液及骨髓中粒細胞及其前體之變形的增殖及發育來表徵。臨床上對白血病進行分類通常係基於：(1)期程及疾病特徵-急性或慢性；(2)涉及的細胞類型：骨髓型(骨髓性的)、淋巴型(成淋巴的)、或單核細胞型，及(3)在血液-白血病或白血球缺乏症(亞白血病)中異常細胞數目之增加或不增加。廣泛認為P388白血病模型係活體內抗白血病活性之預兆。據認為在P388試驗中測試陽性之化合物在活體內一般會展示某種程度的抗白血病活性，不論治療何種類型的白血病。因此，本發明包括一治療白血病之方法，且較佳係一治療下述白血病之方法：急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、成年人T-細胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血球性白血病、嗜鹼細胞性白血病、幹細胞性白血病、牛白血病、慢性髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚胎性白血病、嗜酸細胞性白血病、格羅斯氏白血病(Gross' leukaemia)、毛細胞白血病、成血細胞性白血病(hemoblastic leukaemia)、成血細胞性白血病(hemocytoblastic leukaemia)、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核細胞白血病、白血球減少白血病、淋巴白血病、成淋巴細胞白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴原白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞性白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、小原粒型白血病、單核細胞白血病、成髓細胞白血病、髓細胞性白血病、骨髓性粒細胞白血病(myeloid granulocytic leukaemia)、骨 髓單核細胞白血病、奈格利白血病(Naegeli leukaemia)、漿細胞白血病(plasma cell leukaemia)、漿細胞性白血病(plasmacytic leukaemia)、前髓細胞性白血病、裏德爾細胞白血病(Rieder cell leukaemia)、希林氏白血病(Schilling's leukaemia)、幹細胞白血病、亞白血病性白血病、及未分化細胞白血病。
術語「肉瘤」通常指一由類似於胚性結締組織之物質構成且通常由包埋於細纖維或同類物質中之緊密堆積的細胞組成的腫瘤。可用本發明化合物及視情況一增效劑及/或化學治療劑治療的肉瘤包括：軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、艾伯內西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色瘤性肉瘤(chloroma sarcoma)、絨毛膜癌(chorio carcinoma)、胚胎性肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤肉瘤(Wilms' tumour sarcoma)、子宮內膜肉瘤、間質肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞肉瘤、巨細胞肉瘤、綠色肉瘤(granulocytic sarcoma)、何傑金氏肉瘤(Hodgkin's sarcoma)、特發性多發性色素沉著出血性肉瘤、B細胞之免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞之免疫母細胞肉瘤、晏森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫普弗細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞氏肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤、及毛細血管 擴張性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)。
所採用術語「黑素瘤」係指一由皮膚及其他器官之黑素細胞系統產生的腫瘤。可用所述化合物及視情況一增效劑及/或另一化學治療劑治療的黑素瘤包括(例如)：肢端著色斑性黑素瘤、無黑色素性惡性黑素瘤、良性幼年型黑素瘤、克勞德曼氏黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年型黑素瘤、惡性雀斑樣黑素瘤、惡性黑素瘤、結節性黑素瘤、甲床黑素瘤(subungual melanoma)、及淺表擴展性黑素瘤。
術語「癌(carcinoma)」指一由傾向於浸入到周圍組織中並引起轉移瘤之上皮細胞構成的惡性新生長腫瘤。可用所述化合物及視情況增效劑及/或治療劑治療的例示性癌包括(例如)：腺泡癌(acinar carcinoma)、腺泡狀癌(acinous carcinoma)、腺囊性癌、腺樣囊性癌、腺瘤癌(carcinoma adenomatosum)、腎上腺皮質癌、蜂窩狀癌、肺泡細胞癌、基細胞癌、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、類基底細胞癌(basaloid carcinoma)、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌(cerebriform carcinoma)、膽管細胞癌、絨毛膜癌(chorionic carcinoma)、膠質癌(colloid carcinoma)、粉刺狀癌、子宮體癌、篩狀癌、胸廓癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、類腦狀癌(encephaloid carcinoma)、表皮樣癌(epiermoid carcinoma)、腺樣上皮 癌、外植癌、潰瘍性癌、纖維癌、膠狀癌(gelatiniforni carcinoma)、膠樣癌(gelatinous carcinoma)、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、巨細胞癌、腺癌(glandular carcinoma)、粒層細胞癌、毛囊基質癌(hair-matrix carcinoma)、類血腫癌(haematoid carcinoma)、肝細胞癌、許特耳細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻璃質癌(hyaline carcinoma)、腎上腺樣癌、嬰兒胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克羅姆佩柯赫爾氏腫瘤(Krompecher's carcinoma)、庫爾契茨基氏細胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌、豆狀癌(lenticular carcinoma)、豆狀癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌、淋巴上皮癌、髓樣癌(carcinoma medullare)、髓樣癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、軟癌(carcinoma molle)、黏蛋白性腺癌(mucinous carcinoma)、黏液癌、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏膜癌(carcinoma mucosum)、黏液癌(mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨化性癌、類骨質癌(osteoid carcinoma)、乳頭狀癌、門脈周癌、浸潤前的癌、棘細胞癌、髓樣癌(pultaceous carcinoma)、腎臟腎細胞癌、貯備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、陰囊癌、印戒細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭形細胞癌、海綿體癌、鱗狀癌、鱗狀上皮細胞癌、繩捆癌、血管擴張性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管擴張性癌(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、結節性皮癌、結節性皮 癌、疣狀癌、及絨毛狀癌。
可用本發明化合物治療之其他癌症包括(例如)：何傑金氏病、非何傑金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、小細胞肺腫瘤、原發性腦瘤、胃癌、結腸癌、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌瘤、單元膀胱癌(unary bladder cancer)、惡變前皮膚損傷、睾丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、成神經細胞瘤、食道癌、生殖泌尿道癌、惡性高鈣血症、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、及前列腺癌。
在一具體實施例中，本發明提供用於增強患有已轉移至肝的結直腸癌之個體的特異免疫性以抑制腫瘤性疾病之加劇的組合物及方法。治療該等腫瘤性疾病之較佳方法包括投與一砷組合物，其可引起一抑制腫瘤細胞之免疫應答。
在另一具體實施例中，本發明提供用於增強患有肝細胞癌之個體的特異免疫性以抑制腫瘤性疾病之加劇並最終完全消滅所有腫瘤發生前的及瘤形成的細胞。
最後，本發明提供用於增強婦女對腫瘤發生前乳房細胞及瘤形成乳房細胞之特異免疫性的hsp組合物及方法。本發明亦提供抑制癌細胞增殖及轉移的組合物及方法。該等組合物可單獨施用或相互組合或與其他生物應答調節劑組合而施用。
6.實施例
以下部分闡述利用癌症病人在活體內對包含亞砷酸鈉鹽 之醫藥組合物之測試。結果展示，經口投與亞砷酸鈉鹽對治療泌尿生殖器癌係有效的。
6.1方法及材料
在一ICH-GCP臨床研究中已經使用口服亞砷酸鈉鹽治療了患有前列腺及/或泌尿生殖器癌之癌症患者。該等患者患有泌尿生殖器癌，主要係前列腺癌及骨轉移，對於任何既有治療方法而言皆不可治癒，用超過7種不同劑量水平之亞砷酸鈉鹽對其進行治療。據認為亞砷酸鈉鹽可擔當端粒抑制劑，因為其能夠縮短人類癌細胞之端粒，此可導致染色體異常，但不會抑制端粒末端轉移酶活性。
根據以下劑量水平治療方案，連續14天每日使用亞砷酸鈉鹽：
治療劑量水平1：一粒膠囊，每粒2.5毫克偏亞砷酸鈉(每24小時)，早餐前服用
治療劑量水平2：每日兩粒膠囊，每粒2.5毫克亞砷酸鈉鹽，早餐前服1粒，晚餐前服1粒
治療劑量水平3：每日四粒膠囊，每粒2.5毫克亞砷酸鈉鹽，早餐前服1粒，午餐前服2粒，晚餐前服1粒
治療劑量水平4：每日五粒膠囊，每粒2.5毫克亞砷酸鈉鹽，早餐前服2粒，午餐前服2粒，晚餐前服 1粒
治療劑量水平5：每日六粒膠囊，每粒2.5毫克亞砷酸鈉鹽，早餐前服2粒，午餐前服2粒，晚餐前服2粒
設計患者回訪來控制依從性、毒性及安全性並按下述進行：
回訪1：在第-7日及第0日(治療之開始)之間進行
回訪2：在用偏亞砷酸鈉治療的第一天進行
回訪3：在用亞砷酸鈉鹽治療的第8天進行
回訪4：在連續14天使用亞砷酸鈉鹽之治療完成後(約24小時)第15天進行
回訪5：在連續14天使用亞砷酸鈉鹽之治療完成後(約7天)第22天進行
回訪6：在連續14天使用亞砷酸鈉鹽之治療完成後(約28天)第42天進行
在此研究中評價了以下目標參數：毒性特徵、功效、肝臟酵素參數(GOT、GPT、α-GT、AP)、腎功能、血液學功能、腫瘤標記評價(CEA及PSA)及亞砷酸鈉鹽之藥代動力學特徵。
6.2結果
以下為對此研究中所包含各患者之臨床發現的總結。所報告的發現包括腫瘤標記CEA(癌胚抗原)及PSA(前列腺特異性抗原)的值及效力、毒性及安全性結果。
表1及2呈現具有PSA及CEA值之患者詳細資料匯總：
令人驚奇地，該等患者皆極佳地耐受了亞砷酸鈉鹽。未發生了不利事件(AE)或嚴重的不利事件(SAE)。此研究投藥法未引起任何對任何患者之安寧感之干擾。在研究期間，任何患者之ECG活動、聽力測定或神經病學檢查中皆未發生變化。在用亞砷酸鈉鹽治療前該等患者皆未接受放射療法。亞砷酸鈉鹽顯示了高水平之功效。
6.2.1實例1：患者K.F.
組織學：晚期的、不能手術治療的實體前列腺癌，伴有直腸黏膜壁之侵潤，11.02.2004
分期：杜克斯(Dukes)C，pT 4格利森(Gleason)評分6
治療
由於該患者患有冠心病且植入了冠狀動脈支架，不能實施一根治性前列腺精囊切除術，且開始一使用LHRH拮抗劑(每三個月一次催乳素(profact)皮下注射)及口服抗雄激素物質(環丙氯地孕酮錠劑，劑量1×1/天，午飯後服用)之完全雄激素去除。2004年5月實施一姑患的經尿道前列腺切除術(TURP)以改善排尿。
此患者參與了劑量水平1、3及5之亞砷酸鈉鹽研究。此患者之結果指示，對於全部三種藥物劑量水平而言皆發生臨床上顯著的PSA水平變化。劑量水平一(2.5毫克亞砷酸鈉鹽)指示一自0.29奈克/毫升至0.16奈克/毫升之PSA顯著減少。此減少對應於一44.83%之腫瘤活性降低。劑量水平三(10毫克亞砷酸鈉鹽)指示一自0.16至0.18有奈克/毫升之PSA增加。劑量水平五(12.5毫克亞砷酸鈉鹽)再次指示一增加，此次係自0.17至0.18奈克/毫升。劑量水平3及5皆未顯示任何顯著的腫瘤活性變化。
劑量水平一顯示一自20×35毫米至20×34毫米之腫瘤大小之減小。劑量水平三亦顯示一自20×35至20×34毫米之減小，而劑量水平五顯示大小自20×34毫米未發生變化。
第二參數(安全性參數)顯示於任何劑量水平皆無臨床顯 著結果。在劑量組III及V(回訪3及4)中於攝取亞砷酸鈉鹽期間觀察到一肝轉氨酶sGPT及sGOT之可逆增加。在回訪5中，轉氨酶幾乎返回至正常值。此增加似乎與投與試驗藥物亞砷酸鈉鹽有關。
對於劑量水平一之臨床響應/進程之評價/判斷係一部分響應之評價/判斷。對於劑量水平三及五，此疾病顯示了穩定性。
6.2.2實例2：患者G.R.
組織學：晚期的、不能手術治療的、伴有一腺外腫瘤生長之實體前列腺癌
分期：杜克斯C，pT 4格利森評分4
治療
除患有前列腺癌外，此患者亦患有腎細胞癌(自藉由根治性腎切除術治癒後)及淺表膀胱癌(無腫瘤復發)。該研究之所以包括該患者係由於在使用一LHRH拮抗劑(每三個月一次催乳素皮下注射)及一口服抗雄激素物質(卡索地司(casodex)錠劑，劑量1×1/天，午後服用)之完全雄激素去除後其PSA水平持續上升。
此患者參與了劑量水平1、3及5之亞砷酸鈉鹽研究。此患者之結果指示，對於全部三種亞砷酸鈉鹽劑量水平而言皆發生了臨床上顯著的PSA水平變化。劑量水平一指示一自1.61奈克/毫升至0.37奈克/毫升之PSA顯著減少。此減少對應於一77.1%之腫瘤活性降低。劑量水平三及五分別指示一自0.37至0.12奈克/毫升及0.11至0.07奈克/毫升之PSA 減少。劑量水平三顯示一另外67.56%的腫瘤活性降低，而劑量水平五顯示無顯著變化。
劑量水平一顯示了一自12.5×65毫米至0.8×30毫米之腫瘤大小之減小。劑量水平三亦顯示了一自60×25至50×25毫米之前列腺腫瘤減小，而劑量水平五顯示未發生大小變化。
第二參數(安全性參數)顯示於任何劑量水平皆無臨床顯著結果。對研究前提高的甘油三酯及膽甾醇水平進行了檢測，其在研究期間未發生變化。葡萄糖水平總是顯示很高，其可由飲食原因解釋，因為血液探測總是在早晨豐富的早餐後實施。
對於全部三種劑量水平之臨床響應/進程之評價/判斷係一部分響應之評價/判斷。
6.2.3實例3：患者E.S.
組織學：晚期的、不能手術治療的、實體的、伴有一囊外腫瘤生長之雄激素不敏感前列腺癌。
分期：杜克斯C，pT 4格利森評分4
治療
除患有前列腺癌外，此患者亦患有直腸癌。之所以包括此患者係因為其晚期的不能手術治療之狀況。已經實施了使用一LHRH拮抗劑(每三個月一次催乳素皮下注射)之雄激素去除。
此患者參與了劑量水平1、3及5之亞砷酸鈉鹽研究。此患者之結果指示，對於全部三種藥物劑量水平而言皆發生臨床上顯著的PSA水平變化。劑量水平一及三分別指示一 自0.24奈克/毫升至0.11奈克/毫升及0.11至0.08奈克/毫升之減少。劑量水平五顯示自0.09奈克/毫升未發生變化。劑量水平一顯示一54.12%之腫瘤活性降低且劑量水平三顯示一另外67.56%之腫瘤活性降低。劑量水平五顯示無顯著變化。
劑量水平一顯示一自30×35毫米至30×30毫米之腫瘤大小之減小。劑量水平三及五顯示未發生大小變化。
第二參數(安全性參數)顯示於任何劑量水平皆無臨床顯著結果。檢測到一可逆且輕微的sGPT增加。
對於劑量水平一及三之臨床響應/進程之評價/判斷係一部分響應之評價/判斷。劑量水平五顯示了疾病穩定性。
6.2.4實例4：患者J.S.
組織學：晚期的、不能手術治療的、伴有腺外腫瘤生長之雄激素不敏感的實體前列腺癌。
分期：杜克斯C，pT 4格利森評分8
治療
在該研究中之所以包括該患者係由於其在為去除雄激素而接受囊下睾丸切除術後PSA水平持續上升。
此患者參與了劑量水平1、3及5之亞砷酸鈉鹽研究。此患者之結果指示，對於全部三種藥物劑量水平而言皆發生臨床上顯著的PSA水平變化。劑量水平一指示一自0.19奈克/毫升至0.21奈克/毫升之PSA增加。劑量水平三及五分別指示一自0.21奈克/毫升至0.27奈克/毫升之PSA增加及一自0.27至0.24奈克/毫升之減少。劑量水平一及三顯示一腫瘤 進程之增強，而劑量水平五顯示無顯著變化。
劑量水平一顯示一自30×30毫米至35x35毫米之腫瘤大小增加。劑量水平三及五顯示自30×35毫米未發生變化。
第二參數(安全性參數)顯示於任何劑量水平皆無臨床顯著結果。在該研究期間，研究前存在的sGGT之高度及血小板增多保持不變。
對於劑量水平一及三之臨床響應/進程之評價/判斷係一疾病進程之評價/判斷。劑量水平五顯示一對亞砷酸鈉鹽之部分響應。
6.2.5實例5：患者D.B.
組織學：實體前列腺癌在根治性前列腺切除術後局部復發(分期pT2C格利森6)，伴有膀胱頸侵入，不能手術治療。
分期：杜克斯C，pT 4格利森評分6
治療
該研究之所以包括此患者係由於在根治性前列腺切除術及使用一LHRH拮抗劑(每三個月一次催乳素皮下注射)及一口服抗雄激素物質(卡索地司錠劑，劑量1×1/天，午後服用)之完全雄激素去除後其PSA水平持續上升。
此患者參與了劑量水平1、3及5之亞砷酸鈉鹽研究。此患者之結果對於藥物劑量水平一而言指示一臨床上顯著的PSA水平變化。劑量水平一指示一自0.45奈克/毫升至0.04奈克/毫升之顯著的PSA減少。此減少對應於一91.11%之活性降低。劑量水平三及五顯示自0.04奈克/毫升未發生變化。
藉且任何標準量測方式皆不能獲得腫瘤損傷之量測值。
第二參數(安全性參數)顯示於任何劑量水平皆無臨床顯著結果。觀察到一可逆的肝轉氨酶sGOT、sGPT及sGGT之增加。
對於劑量水平一之臨床響應/進程之評價/判斷係一部分響應之評價/判斷。對於劑量水平三及五，該疾病皆顯示一對亞砷酸鈉鹽之完全響應。
6.2.6實例6：患者H-W.S.
組織學：晚期的、不能手術治療的實體前列腺癌，伴有一膀胱頸及盆壁中之腺外腫瘤生長及一骨轉移之散佈。
分期：杜可思C，pT 4格利森評分9 M2
治療
該研究之所以包括該患者係因為檢測到的伴有侵襲整個骨架之多發性骨轉移的前列腺癌晚期狀態。用一LHRH拮抗劑(每三個月一次催乳素皮下注射)及一口服抗雄激素物質(卡索地司錠劑，劑量1×1/天，午後服用)實施完全雄激素去除。
此患者參與了劑量水平2及4之亞砷酸鈉鹽研究。此患者之結果指示，對於兩種藥物劑量水平而言皆發生臨床上顯著的PSA水平變化。劑量水平二指示一自725奈克/毫升至6.15奈克/毫升之PSA減少，對應一99.15%之腫瘤活性減少，而劑量水平四指示一6.15奈克/毫升至3.67奈克/毫升之PSA減少，對應一40.32%之進一步腫瘤活性降低。
劑量水平二顯示腫瘤大小自65×40毫米至15×30毫米之減小，而劑量水平四顯示大小自15×40毫米未發生變化。
第二參數(安全性參數)顯示於任何劑量水平皆無臨床顯著結果。借助亞砷酸鈉鹽，患者的生活質量大大提高。在該研究期間，sGGT之研究前提高因酒精消耗而變壞。血紅蛋白濃度自10.0增加至11.1克/升，然而PSA自725減少至3.67奈克/毫升。
對於兩種劑量水平之臨床響應/進程之評價/判斷皆係一對亞砷酸鈉鹽之部分響應之評價/判斷。
6.3結論
總體而言，彼等參與劑量水平1、3及5之患者(對於大部分而言)顯示了其PSA水平及腫瘤大小之降低。大多數患者對亞砷酸鈉鹽顯示了至少一部分響應，其中一患者顯示穩定的疾病狀態。劑量水平2及4中的患者(H-W.S.)顯示了一極其清晰的對亞砷酸鈉鹽治療之響應，其中PSA水平顯著減少(腫瘤活性降低99.15%)且腫瘤大小顯著減小。安全性(實驗室)參數顯示無臨床上顯著的結果。亞砷酸鈉鹽令人驚奇地受到極佳耐受，未發生AE或SAE。總體而言，口服亞砷酸鈉鹽(甚至以低劑量及相對較短的治療期)對前列腺及/或泌尿生殖器癌及骨轉移癌之治療顯示一令人驚奇地極肯定響應。

Claims (5)

  1. 一種偏亞砷酸鈉之用途，其係用於製造治療白血病之醫藥組合物，其中該組合物中之偏亞砷酸鈉係以2.5mg至15mg/天之劑量投與。
  2. 一種偏亞砷酸鈉之用途，其係用於製造治療淋巴瘤之醫藥組合物，其中該組合物中之偏亞砷酸鈉係以2.5mg至15mg/天之劑量投與。
  3. 一種偏亞砷酸鈉之用途，其係用於製造治療急性骨髓性白血病之醫藥組合物，其中該組合物中之偏亞砷酸鈉係以2.5mg至15mg/天之劑量投與。
  4. 一種偏亞砷酸鈉之用途，其係用於製造治療骨髓性白血病、淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病或前髓細胞性白血病之醫藥組合物，其中該組合物中之偏亞砷酸鈉係以2.5mg至15mg/天之劑量投與。
  5. 一種治療白血病或淋巴瘤之套組，其包含治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含劑量範圍為2.5mg至15mg之偏亞砷酸鈉及放射治療劑。
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