JP2008546640A - 泌尿生殖器癌及びその転移の治療を意図した、亜ヒ酸、そのナトリウム塩、及びその誘導体を含む製薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
従って、本発明の根底にある技術的課題は、抗癌活性を有する代替的またはさらなる化合物、及び臨床上の使用方法を提供することである。
泌尿生殖器系の悪性疾患は、(とりわけ)前立腺、膀胱、腎臓、及び精巣の癌からなる。これらの悪性疾患によってもたらされる問題は、他のすべてのタイプの癌を治療する際に研究者及び臨床医が直面する問題に匹敵する。肺癌の発症と強く関連する喫煙は、膀胱癌の3分の1の原因であり、いくつかの研究は、肥満が大腸癌、乳癌、及び腎臓癌のリスクの増大と関係していることを示している。
尿路の癌は、当該症例の90%が膀胱中に直接に、8%が腎盂中に、及び2%が尿管または尿道中に生じる。膀胱癌は、男性において4番目に、女性において8番目に一般的な癌である。男性における膀胱癌の25%は職業被爆に、50%は喫煙に関係していると推定されている。喫煙は、喫煙の休止後10年まで持続する重要な決定因子である。治療の選択は、疾患の程度:表在性、浸潤性、または転移性に基づく。併用化学療法を使用して、転移性疾患を治療する。尿路上皮性腫瘍は化学感受性であり、多くの単一薬剤が症例の20-30%において短期間の回帰をもたらす。一つの療法は、MVAC療法と呼ばれるものである。それは、メトトレキサート、ビンブラスチン、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、及びシスプラチンの併用治療からなる。いくつかの薬剤を、次いで数ヶ月間、数週間おきに繰り返される薬剤とともに数日にわたり提供する。
腎細胞癌は、腎臓から生じる悪性新生物の90-95%を占める。腎細胞癌は毎年30,000人を超える米国人を襲い、アメリカ合衆国における毎年ほぼ12,000人の死亡の原因である。腎細胞癌は、3歳程の幼い子供で報告されているが、50-70歳の成人で最も一般的に発症する。腎臓癌は、成人の悪性疾患のおよそ3%の原因であり、男性:女性の比率は1.5:1である。喫煙と腎細胞癌の発症との間には強い相関関係がある。腎細胞癌のリスクを増大させ得る立証されていない要因としては、多発性嚢胞腎疾患、真性糖尿病、及び慢性的透析を含む。腎細胞癌の85%までは透明細胞タイプのものであり、腎細胞癌の5-15%は乳頭組織学的変種である。腎臓の癌の治療の主な種類は、放射線療法も推奨されるが手術である。ある人々において、手術後または癌を外科的に除去できない場合のいずれかで、ホルモン治療または生物学的治療を用いることができる。非常に稀に、腎臓の癌は、いずれの治療もせずに自然発症的に改善するが、これは稀である。今までのところ、化学療法が腎臓の癌を治療するのに有用であることは示されていない。
精巣癌は主に、20-44歳の年齢群にいる若い男性を襲い、前記群において最も一般的な癌である。全体としては、精巣癌はあまり一般的ではない。精巣癌は治療に特によく応答し、10人中9人を超える患者が治癒する。原始胚細胞の悪性転換によって生じる、精巣の初期の胚細胞腫瘍(GCT)は、95%の精巣腫瘍をなす。この疾患は、罹病患者の若い年齢、当該腫瘍細胞の分化の全能性、及びその治癒可能性に関して注目すべきであり、すべての新規に診断された患者の90%を超える患者が治癒し、さらにシスプラチンベースの化学療法の出現以来、転移性疾患に罹患した患者の約70-80%が治癒する。
前立腺癌は、アメリカ合衆国における男性において最も一般的な悪性疾患であり、55歳以上の男性における癌による死亡の3番目(肺及び大腸の癌に次ぐ)に一般的な原因である。2番目である放射線療法とともに、手術は初期ステージの前立腺癌に対して最も一般的な治療である。さらに、種々のホルモン療法の形態がある。前立腺癌細胞は、いくつかの他の種類の癌のように急速に増殖しない傾向がある。この理由のために、従来の化学療法薬は、それらが他の主要な癌のいくつかにおける程度に非常に有用であることは示されていない。それにもかかわらず、いくつかの標準的化学療法は、特に後期ステージの前立腺癌に有用であることが示されている。前立腺癌における使用のために、米国食品医薬品局によって認可された3つの化学療法薬:タキソテール(登録商標)(ドセタキセル)、ノバントロン(登録商標)(塩酸ミトキサントロン)、及びEmcyt(登録商標)(リン酸エストラムスチンナトリウム)があるが、他の癌に対して認可されている多くの非常に一般的な化学療法薬は、後期ステージの前立腺癌に対しては「認可されていない」基準で使用されている。化学療法は、典型的に、ホルモン療法にもはや応答しない進行したステージの前立腺癌に罹患した患者に使用される。これらの薬剤のうち、当該疾患に一貫して有用なものはない。前立腺癌に罹患した患者における最も一般的な転移部位は、骨とリンパ節である。骨転移は、それらが当該患者に激痛をもたらし得るという点で、特に厄介である。
二次性骨肉腫は、骨の中で始まるのではなく、原発腫瘍から骨へ拡散している癌細胞の結果である。時折、骨の一領域のみが影響を受けるが、他の人々においては、しばしば身体の種々の骨の中に多くの骨の二次的なものが発生する。任意の種類の癌が骨に拡散し得るが、最も一般的な種類は、乳房、前立腺、肺、腎臓、及び甲状腺の癌である。二次性骨肉腫の治療は、原発癌の種類に依存する。例えば、前立腺癌細胞は前立腺から剥がれ、骨へ向かう血液中を移動し、そこで成長及び増殖し始める。従って、骨中の癌細胞は、前立腺中の癌細胞と同じ種類の治療に応答するであろう。二次性骨肉腫は、身体中の任意の骨において発生し得るが、最も一般的に影響を受ける骨は、脊椎、肋骨、骨盤、頭蓋骨、並びに腕及び脚より上部の骨である。
ヒ素は、2400年以上の間、癌を含む多様な疾患を治療するために製薬剤として使用されているが、それは毒物及び発癌性作用因子でもある。20世紀における医学の急速な発展とともに、医学的ヒ素の使用は急速に減少した。三酸化ヒ素のみの毎日の静脈内投与は、新規に診断された及び再発した急性前骨髄球性白血病の患者の大多数において完全消失(complete response)をもたらすことが示された際に、ヒ素化合物への関心が回復した。さらなる治験が、血液性悪性疾患及び固形腫瘍、例えば前立腺癌及び膵臓癌等の患者において進行中である。三酸化ヒ素の欠点は、6週までの間、毎日1-4時間の点滴で静脈内に投与されるという点である。急性前骨髄球性白血病の患者における、三酸化ヒ素の経口調合物を用いたパイロット試験が進行中である。予備的結果は、有効性及び副作用は静脈内三酸化ヒ素に匹敵することを示している。急性前骨髄球性白血病の患者へ与えられた経口用四硫化テトラヒ素(tetra-arsenic tetrasulphide)を用いたパイロット試験について、同じことが示されている。従って、白血病及び固形腫瘍において、同様またはより優れた有効性、並びにより少ない副作用を有する経口ヒ素剤は、特に長期の治療を必要とする患者において、費用及び生活の質の有益性を有するであろう。
従って、本発明は、治療上有効な量の、以下の一般式(I):
特定の用途において、本明細書に記載の製薬組成物を、動物への経口投与によって送達することができる。例えば、これらの組成物を不活性希釈剤とまたは吸収可能な食用キャリアで配合することができ、あるいはそれらを硬殻または軟殻ゼラチンカプセル剤中に封入することができ、あるいはそれらを錠剤中に圧縮することができ、あるいはそれらを食事の食品と直接組み合わせることができる。
ある状況において、本明細書に開示される製薬組成物は、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、または腹腔内に送達されることが望ましい。フリーベースまたは製薬上許容し得る塩としての当該活性化合物の溶液を、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中に調製することができる。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中、並びに油中に調製することができる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
ある実施態様において、鼻内噴霧、吸入、及び/または他のエアロゾル送達手段によって当該製薬組成物を送達してよい。同様に、鼻腔内用微粒子樹脂及びリソホスファチジルグリセロール化合物を用いる薬剤の送達も、製薬分野において公知である。
治療される被験者は、典型的に哺乳動物を含み、非常に好ましくはヒト被験者、例えばヒト癌被験者である。本発明の化合物を、単独または組み合わせて使用することができる。さらに、投与化合物を他の種類の治療とともに使用することができる。例えば、対象化合物を、他の化学療法剤、例えばタモキシフェン、タキソール、メトトレキサート、生物製剤、例えば抗体、成長因子、またはリンフォカイン等、放射線等とともに使用することができる。併用治療は、相乗効果をもたらし得る。好ましい指標は、特にすでに同定されている癌である。
前立腺及び/または泌尿生殖器癌に罹患した癌患者を、経口亜ヒ酸ナトリウム塩を用いたICH-GCP臨床試験において治療した。前記患者は泌尿生殖器癌、主に前立腺癌及び骨転移に罹患しており、任意の確立した治療方法に影響を受けにくく、7の異なる投与量レベルにわたる亜ヒ酸ナトリウム塩を用いて治療した。亜ヒ酸ナトリウム塩は、ヒト癌細胞のテロメアを短縮し得るテロメア毒として作用し、テロメラーゼ活性を阻害せずに染色体異常を引き起こすと考えられている。
治療レベル1:各2.5 mgのメタ亜ヒ酸ナトリウムを毎日(24時間おきに)1カプセル
朝食前
治療レベル2:各2.5 mgの亜ヒ酸ナトリウム塩を毎日2カプセル
1カプセルを朝食前、1カプセルを夕食前
治療レベル3:各2.5 mgの亜ヒ酸ナトリウム塩を毎日4カプセル
1カプセルを朝食前、2カプセルを昼食前、1カプセルを夕食前
治療レベル4:各2.5 mgの亜ヒ酸ナトリウム塩を毎日5カプセル
2カプセルを朝食前、2カプセルを昼食前、1カプセルを夕食前
治療レベル5:各2.5 mgの亜ヒ酸ナトリウム塩を毎日6カプセル
2カプセルを朝食前、2カプセルを昼食前、2カプセルを夕食前
来診1:-7日目〜0日目(治療の開始)の間そのままにした。
来診2:メタ亜ヒ酸ナトリウムを用いた治療の初日
来診3:亜ヒ酸ナトリウム塩を用いた治療の8日目
来診4:亜ヒ酸ナトリウム塩を用いた14日間連続した治療の完了(およそ24時間)後の15日目
来診5:亜ヒ酸ナトリウム塩を用いた14日間連続した治療の完了(およそ7日)後の22日目
来診6:亜ヒ酸ナトリウム塩を用いた14日間連続した治療の完了(およそ28日)後の42日目
以下は、この試験に関わった各患者に対する臨床所見の概要である。報告された所見は、腫瘍マーカーのCEA(癌胎児性抗原)及びPSA(前立腺特異抗原)に対する値、並びに有効性、毒性、及び安全性に対する結果を含む。
組織学的所見:進行性、手術不可能、直腸粘膜壁の浸潤を有する固形前立腺癌、11.02.2004
ステージ:デュークスC、pT 4グリソンスコア6
前記患者は、心筋梗塞及び冠状動脈ステントの移植を有する冠状動脈性心臓病に罹患しているため、根治的な前立腺精巣切除術を実施することはできず、LHRHアンタゴニスト(3ヶ月おきの1 profactの皮下(s.c.)注射)と経口抗アンドロゲン(昼食後に1×1/dの用量のアンドロクール錠)とを用いた完全なアンドロゲン除去を開始した。頻尿を改善するために緩和的な経尿道前立腺切除術(TURP)を2004年5月に実施した。
組織学的所見:進行性、手術不可能、腺外腫瘍増殖を有する固形前立腺癌
ステージ:デュークスC、pT 4グリソンスコア4
この患者は前立腺癌に罹患しているだけでなく、さらに腎細胞癌(その後、根治的腎摘出術によって治癒した)及び表在性膀胱癌(腫瘍の再発なし)に罹患していた。前記患者は、LHRHアンタゴニスト(3ヶ月おきの1 profactの皮下(s.c.)注射)と経口抗アンドロゲン(昼食後に1×1/dの用量のカソデックス錠)とを用いた完全なアンドロゲン除去の後のPSAレベルの持続的上昇により、当該試験に含まれた。
組織学的所見:進行性、手術不可能、固形、嚢外腫瘍増殖を有するアンドロゲン抵抗性前立腺癌
ステージ:デュークスC、pT 4グリソンスコア4
前立腺癌に罹患しているだけでなく、この患者はさらに直腸癌に罹患している。前記患者は、進行性且つ手術不可能な状況により含まれた。LHRHアンタゴニスト(3ヶ月おきの1 profactの皮下(s.c.)注射)を用いたアンドロゲン除去を実施した。
組織学的所見:進行性、手術不可能、腺外腫瘍増殖を有するアンドロゲン抵抗性固形前立腺癌
ステージ:デュークスC、pT 4グリソンスコア8
当該患者は、アンドロゲン除去のための被膜下睾丸摘出術後のPSAレベルの持続的上昇により、当該試験に含まれた。
組織学的所見:膀胱頸部浸潤を有する根治的前立腺摘出術(ステージpT 2Cグリソン6)後の固形前立腺癌の局所的再発、手術不可能
ステージ:デュークスC、pT 4グリソンスコア6
この患者は、根治的前立腺摘出術、及びLHRHアンタゴニスト(3ヶ月おきの1 profactの皮下(s.c.)注射)と経口抗アンドロゲン(昼食後に1×1/dの用量のカソデックス錠)を用いた完全なアンドロゲン除去の後のPSAレベルの持続的上昇により、当該試験に含まれた。
組織学的所見:進行性、手術不可能、膀胱頸部及び骨盤壁における腺外腫瘍増殖及び骨転移の拡散を有する固形前立腺癌
ステージ:デュークスC、pT 4グリソンスコア9 M2
前記患者は、全骨格に浸潤している多発性骨転移を有する検出された前立腺癌の進行した状況のために、当該試験に含まれた。LHRHアンタゴニスト(3ヶ月おきの1 profactの皮下(s.c.)注射)と経口抗アンドロゲン(昼食後に1×1/dの用量のカソデックス錠)とを用いた完全なアンドロゲン除去を実施した。
全般的に、投与量レベル1、3、及び5に参加した患者は、大部分、彼らのPSAレベル及び腫瘍サイズの低下を示した。一人の患者は安定的な疾患状態を示したが、ほとんどの患者が当該亜ヒ酸ナトリウム塩に対する少なくとも部分的な反応を示した。投与量レベル2及び4における患者H-E. S.は、PSAレベルの劇的な減少とともに、当該亜ヒ酸ナトリウム塩治療に対する非常に明らかな反応(腫瘍活性の99.15%の低下)、並びに腫瘍サイズの相当な減少を示した。当該安全性(実験室用)パラメーターは、臨床的に有意な結果を示さなかった。当該亜ヒ酸ナトリウム塩は、驚くべきことに、AEまたはSAEを発生することなく、非常によく許容された。全般的に、当該経口亜ヒ酸ナトリウム塩は、低用量且つ比較的短い治療期間でさえ、前立腺及び/または泌尿生殖器癌、並びに骨転移の治療に対して驚くほど非常に肯定的な反応を示した。
Claims (19)
- ヒトにおける泌尿生殖器疾患及び骨転移の治療を意図した製薬組成物であって、有効量の亜ヒ酸アルカリ若しくはアルカリ土類金属塩及び/または製薬上許容し得るアジュバントを含むことを特徴とする製薬組成物。
- 前記亜ヒ酸アルカリ金属塩がメタ亜ヒ酸ナトリウム(AsO2Na)またはメタ亜ヒ酸カリウム(AsO2K)であることを特徴とする、請求項1に記載の製薬組成物。
- 亜ヒ酸アルカリ若しくはアルカリ土類金属塩の前記有効量が、1日あたり体重の0.0001-1500 mg/kg、好ましくは1-1000 mg/kg、より好ましくは1-150 mg/kg、さらに好ましくは50-100 mg/kgであることを特徴とする、請求項1または2に記載の製薬組成物。
- 前記製薬組成物が経口投与形態で存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載の製薬組成物。
- 前記経口投与形態が、製薬上許容し得るキャリア、希釈剤、または賦形剤を有する錠剤、カプセル剤、粉剤、及び/または液剤であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の製薬組成物。
- 前記泌尿生殖器疾患が前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、及び精巣癌を含むことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の製薬組成物。
- 罹患したヒトへ治療上有効な量の請求項1から6のいずれか一項に記載の製薬組成物を投与することを特徴とする、ヒトにおける転移性泌尿生殖器癌の治療方法であって、前記泌尿生殖器癌がとりわけ前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、及び精巣癌を含む方法。
- 罹患したヒトへ治療上有効な量の請求項1から6のいずれか一項に記載の製薬組成物を投与することを特徴とする、ヒトにおける黒色腫、乳癌、大腸癌、卵巣癌、腎臓癌、中枢神経系の癌、または肺癌の治療方法。
- 罹患したヒトへ治療上有効な量の請求項1から6のいずれか一項に記載の製薬組成物を投与することを特徴とする、ヒトにおける固形腫瘍の治療方法。
- 罹患したヒトへ治療上有効な量の請求項1から6のいずれか一項に記載の製薬組成物を投与することを特徴とする、ヒトにおける転移性固形腫瘍の治療方法。
- 前記腫瘍が、上皮組織、リンパ系組織、結合組織、骨、または中枢神経系の腫瘍である、請求項9に記載の方法。
- 前記腫瘍が、食道の扁平上皮細胞癌、食道の腺癌、大腸癌、または胃癌である、請求項11に記載の方法。
- 上皮組織の前記腫瘍が、上皮性腺、上皮性管、肝臓、胆管、消化管、気道、または泌尿生殖器の腫瘍である、請求項11に記載の方法。
- リンパ系組織の前記腫瘍が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、び漫性リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、大細胞リンパ腫、または小細胞リンパ腫である、請求項11に記載の方法。
- 中枢神経系の前記腫瘍が、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、グリア芽腫、または乏突起膠腫からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 罹患したヒトへ、治療上有効な量の請求項1から6のいずれか一項に記載の製薬組成物あるいは製薬上許容し得るその塩または誘導体を、有効量の少なくとも1つの他の治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする、ヒトにおける腫瘍性疾患の治療方法。
- 前記他の治療剤が化学療法剤または放射線療法剤である、請求項16に記載の方法。
- 前記投与が非経口的、局所的、経皮的、当該腫瘍内へ直接的に、または埋め込み装置を介して実施される、請求項11から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記罹患したヒトへ治療上有効な量の亜ヒ酸ナトリウム塩を1つ以上のヒ素化合物と組み合わせて投与することを含む、哺乳動物における造血系疾患の治療方法であって、前記造血系疾患が、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄様化生、脊髄形成異常性症候群、多発性骨髄腫、及び形質細胞腫からなる群から選択される方法。
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