ES2251097T3 - Tratamiento con cromo/biotina de la diabetes tipo ii. - Google Patents
Tratamiento con cromo/biotina de la diabetes tipo ii.Info
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Abstract
Un procedimiento para tratar la diabetes de tipo II administrando una combinación de tripicolinato crómico y biotina a un individuo. Los dos compuestos se administran oralmente o parenteralmente en dosis diarias que proporcionan entre 50 y 1.000 {mu}g de cromo y entre 25 {mu}g y 200 mg de biotina, seleccionándose conjuntamente las cantidades de cromo y biotina para proporcionar un mayor efecto aditivo.
Description
Tratamiento con cromo/biotina de la diabetes tipo
II.
La presente invención se refiere al tratamiento
de la diabetes no dependiente de insulina (de tipo II) de aparición
en la edad adulta. Más específicamente, la invención se refiere al
tratamiento de la diabetes tipo II mediante la administración de
picolinato crómico y biotina.
Es conocido que la diabetes mellitus afecta a por
lo menos 10 millones de estadounidenses y más millones podrían
presentar la enfermedad sin saberlo. En la forma de esta enfermedad
conocida como tipo II, no dependiente de la insulina o de aparición
en la edad adulta (diferente de la diabetes juvenil o de tipo I),
el páncreas con frecuencia continua segregando cantidades normales
de insulina. Sin embargo, esta insulina no resulta efectiva en la
prevención de los síntomas de la diabetes, que incluyen
hiperglucemia, metabolismo alterado de los carbohidratos, glucosuria
y sensibilidad reducida a la insulina. Estos síntomas, si no se
tratan, con frecuencia conducen a complicaciones
severas.
severas.
Los fármacos actuales utilizados para controlar
la diabetes tipo II se clasifican en dos clases de compuestos: las
biguanidas y las sulfonilureas. Las biguanidas, por ejemplo la
metformina, se cree que evitan un exceso de gluconeogénesis
hepática. Las sulfonilureas, por ejemplo la tolbutamida y el
glibúride, reducen la glucosa plasmática principalmente mediante la
estimulación de la secreción de insulina, mediante la
intensificación de los efectos de la insulina en algunos tejidos
diana y mediante la inhibición de la síntesis hepática de
glucosa.
La patente US nº 4.315.927 da a conocer que al
administrar metales esenciales seleccionados a mamíferos en forma de
complejos de coordinación de ácido picolínico sintetizados
exógenamente, se encuentran directamente disponibles para su
absorción sin competir con otros metales. Estos complejos son
seguros, económicos, biocompatibles y fáciles de producir.
La patente US nº 5.087.623 da a conocer la
administración de tripicolinato crómico para el tratamiento de la
diabetes tipo II en dosis que proporcionan entre 50 y 500 \mug de
cromo. La cantidad diaria recomendada en los Estados Unidos para el
cromo es de 50 a 200 \mug. Aunque se observó una pequeña
reducción de la hemoglobina glucosilada, un indicador exacto de los
niveles de glucosa en sangre, el valor de 10,4% obtenido tras el
tratamiento con tripicolinato crómico todavía se encontraba
claramente dentro del intervalo diabético.
La solicitud de patente internacional nº
PCT/US96/06493 da a conocer la administración de dosis elevadas
("supranutricionales") de cromo (1.000 a 10.000 \mug/día) a
individuos con diabetes tipo II. Los individuos que recibieron 1.000
\mug de cromo al día en forma de tripicolinato crómico mostraron
una reducción del 30% en los niveles de hemoglobina glucosilada y
una reducción similar en los niveles de glucosa en ayuno y
postprandial.
La biotina es un grupo prostético para varias
reacciones de carboxilación, siendo la más notable la de la
piruvato carboxilasa, la cual se encuentra implicada en la
gluconeogénesis, y en el reabastecimiento del ciclo del ácido
cítrico y de la reacción de la acetil CoA carboxilasa, la cual
desempeña un papel en la biosíntesis de los ácidos grasos. La
ingesta diaria recomendada de biotina que resulta segura y adecuada
es de 100 a 300 \mug, aunque en estudios clínicos anteriores no
se han observado efectos secundarios o toxicidades con ingestas de
biotina oral de hasta 200 mg diarios (Mock et al., en
Present Knowledge in Nutrition, séptima edición, Ziegler, E.
et al., editores, ILSI Press, Washington, DC, 1996, páginas
220-235). Se ha demostrado que las dosis
supranutricionales de biotina presentan una utilidad terapéutica en
la diabetes. Se ha demostrado que las dosis elevadas de biotina
oral o parenteral mejoran la tolerancia a la glucosa oral en ratones
KK diabéticos (Reddi et al., Life Sci.
42:1323-1330, 1988), en ratas convertidas en
diabéticas mediante inyección de estreptozotocina (Zhang et
al., 16^{th} International Congress of Nutrition, Montreal,
1997, libro de resúmenes, página 264) y en ratas prediabéticas
Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (Zhang et al.,
J. Nutr. Sci. Vitaminol. 42:517-526, 1996).
En un estudio clínico, Coggeshall et al.
(Ann. N.Y. Acad. Sci. 447:387-392, 1985)
demostraron que una dosis oral diaria de biotina de 16 mg reducía
los niveles plasmáticos de glucosa en ayuno en diabéticos tipo I en
quienes se había interrumpido temporalmente la administración de
inyecciones de insulina. Maebashi et al. (J. Clin.
Biochem. Nutr. 14:211-218, 1993) demostraron que
la administración de 3 mg de biotina tres veces al día a diabéticos
tipo II controlados deficientemente provocaba una mejora de la
función de las células beta pancreáticas, como demuestra el hecho de
que los niveles de insulina en ayuno no disminuyeron en los sujetos
tratados con biotina a pesar del acusado declive de los niveles de
glucosa.
Existe una necesidad constante de tratamientos
efectivos para la diabetes tipo II. La presente invención se
refiere a esta necesidad al proporcionar un agente terapéutico
libre de fármacos que es seguro y económico.
Una forma de realización de la presente invención
es una utilización del tripicolinato crómico sintético en una
cantidad comprendida entre 50 y 1.000 \mug al día de cromo en
combinación con 25 \mug a 200 mg al día de biotina, en la que las
cantidades de tripicolinato crómico y de biotina se seleccionan
conjuntamente para proporcionar un efecto superior al aditivo, en
la producción de una preparación combinada para la administración
simultánea, separada o secuencial a un individuo para reducir la
hiperglucemia y estabilizar el nivel de glucosa sérica.
Preferentemente, la cantidad de cromo administrada en forma de
tripicolinato crómico sintético se encuentra comprendida entre 500 y
1.000 microgramos al día. Ventajosamente, la cantidad de biotina
administrada al día se encuentra comprendida entre 1 mg y 100 mg.
En un aspecto de esta forma de realización preferida, el
tripicolinato crómico se encuentra en un portador farmacéuticamente
aceptable. En otro aspecto de esta forma de realización preferida,
la biotina se encuentra en un portador farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, la biotina se administra oralmente. Ventajosamente,
el tripicolinato crómico se administra oralmente. Preferentemente,
el tripicolinato crómico se administra parenteralmente. En otro
aspecto de esta forma de realización preferida, la biotina se
administra parenteralmente.
La presente invención incluye el descubrimiento
de que las dosis de cromo entre la CDR más alta y cinco veces esta
cantidad, administradas en forma de picolinato crómico, en
combinación con dosis bajas o altas de biotina, promueven una
reducción significativa de los niveles de glucosa en sangre y
estabilizan los niveles de glucosa en sangre en individuos con
diabetes tipo II. Esta reducción es marcadamente superior que la
esperada cuando se administra cualquiera de los dos componentes por
separado, indicando de esta manera que se produce un efecto de
sinergia.
La síntesis de picolinatos crómicos se describe
en la patente US nº 5.087.623. El tripicolinato crómico y la
biotina se encuentran disponibles comercialmente en tiendas de
alimentos naturales, farmacias y otras fuentes comerciales. Con el
fin de reducir la necesidad de insulina y/o de fármacos diabéticos y
para reducir varios importantes factores de riesgo asociados con la
diabetes tipo II, se prevé que el intervalo de dosis de cromo
administrado a un paciente en la forma de tripicolinato crómico se
encontrará comprendido entre aproximadamente 50 y 1.000 \mug/día.
En una forma de realización preferida, esta cantidad se encuentra
comprendida entre aproximadamente 500 y 1.000 \mug/día. Con
respecto al componente biotina de la terapia de combinación, la
dosis diaria preferida se encuentra comprendida entre
aproximadamente 25 \mug y 200 mg. Más preferentemente, la dosis
diaria de biotina se encuentra comprendida entre aproximadamente 1
mg y 100 mg.
Para la administración oral, los picolinatos
crómicos y la biotina pueden proporcionarse en forma de tableta,
suspensión acuosa o aceitosa, polvos o gránulos dispersables,
emulsión, cápsula dura o blanda, jarabe o elixir. Las composiciones
previstas para la utilización oral pueden prepararse de acuerdo con
cualquier procedimiento conocido en la técnica de preparación de
composiciones farmacéuticamente aceptables y dichas composiciones
pueden contener uno o más de los agentes siguientes: edulcorantes,
agentes saborizantes, agentes colorantes y conservantes. Los agentes
edulcorantes y saborizantes harán que la preparación sea más
apetecible. Resultan adecuadas las tabletas que contienen
tripicolinato crómico en mezcla con excipientes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de
tabletas. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el
agente debería resultar aceptable en el sentido de ser compatible
con los otros ingredientes de la formulación (así como no ser
perjudicial para el paciente). Dichos excipientes incluyen
diluyentes inertes, tales como el carbonato cálcico, el carbonato
sódico, la lactosa, el fosfato cálcico o el fosfato sódico; agentes
de granulación y desintegrantes, tales como el almidón de maíz o el
ácido algínico; agentes ligantes, tales como el almidón, la
gelatina o la acacia; y agentes lubricantes, tales como el estearato
de magnesio, el ácido esteárico o el talco. Las tabletas pueden no
encontrarse recubiertas o recubrirse mediante técnicas conocidas
para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto
gastrointestinal y proporcionar de esta manera una acción sostenida
a lo largo de un periodo más largo de tiempo. Por ejemplo, puede
utilizarse un material para retrasar la liberación, tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o con
una
cera.
cera.
Las formulaciones para la utilización oral
también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en las
que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte,
por ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como
cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo se
encuentra mezclado con agua o con un medio aceitoso, tal como
aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas pueden contener el
complejo de tripicolinato crómico de la invención mezclado con
excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas.
Dichos excipientes incluyen agentes de suspensión, agentes de
dispersión o humectantes, uno o más conservantes, uno o más agentes
colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes
edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como
aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o en un aceite mineral, tal como la parafina líquida. La
suspensión aceitosa puede contener un agente espesante, tal como
cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse
agentes edulcorantes, tales como los indicados anteriormente, y
agentes saborizantes con el fin de proporcionar una preparación oral
comestible. Estas composiciones pueden conservarse con la adición
de un antioxidante, tal como el ácido ascórbico. Los polvos y
gránulos dispersables de la invención adecuados para la preparación
de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el
ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o
humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes.
También pueden encontrarse presentes excipientes adicionales, por
ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, tales como el glicerol, el sorbitol o la
sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un agente
demulcente, conservante, saborizante o colorante.
Las preparaciones de tripicolinato crómico
destinadas a la administración parenteral pueden encontrarse en la
forma de una preparación inyectable estéril, tal como una
suspensión acuosa inyectable o una suspensión oleaginosa. Esta
suspensión puede formularse de acuerdo con procedimientos bien
conocidos en la técnica utilizando agentes de dispersión o
humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente
aceptable no tóxico, tal como una solución en
1,3-butanodiol. Los diluyentes adecuados incluyen,
por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de
cloruro sódico. Además, los aceites fijados estériles pueden
utilizarse convencionalmente como disolvente o como medio de
suspensión. Para este propósito, puede utilizarse cualquier aceite
insípido fijo, incluyendo los monoglicéridos o diglicéridos
sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico de la
misma manera pueden utilizarse en la manufacturación de
preparaciones inyectables.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
encontrarse en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase
aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de araquis, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o
una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados
incluyen gomas naturales, tales como la goma acacia y la goma
tragacanto, los fosfátidos naturales, tales como la lecitina de
soja, los ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
los anhídridos de hexitol, tales como el monooleato de sorbitán y
los productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido
de etileno, tales como el monooleato de polioxietileno de sorbitán.
Las emulsiones pueden contener agentes edulcorantes y
saborizantes.
La cantidad de tripicolinato crómico/biotina que
puede combinarse con el material portador para producir una sola
forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del
modo particular de administración.
La descripción anterior de la invención se
proporciona únicamente para ayudar a comprender la invención. Debe
entenderse que las variaciones de la invención, incluyendo todos
los equivalentes conocidos en la actualidad o que se desarrollen en
el futuro, se encuentran dentro del alcance de la invención, que se
encuentra limitada únicamente por las reivindicaciones
siguientes.
Claims (11)
1. Utilización de tripicolinato crómico sintético
en un cantidad comprendida entre 50 y 1.000 \mug al día de cromo
en combinación con entre 25 \mug y 200 mg al día de biotina, en
la que las cantidades de tripicolinato crómico y de biotina se
seleccionan conjuntamente para proporcionar un efecto superior al
aditivo, en la producción de una preparación combinada para la
administración simultánea, separada o secuencial a un individuo
para reducir la hiperglucemia y estabilizar el nivel de glucosa
sérica.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha biotina se encuentra presente en una cantidad comprendida
entre 1 mg y 100 mg.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho tripicolinato crómico sintético proporciona entre 500 y
1.000 microgramos de cromo al día.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que una cantidad comprendida entre 1 mg y 100 mg de biotina al día
se destina a ser administrada.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho tripicolinato crómico se encuentra en un portador
farmacéuticamente aceptable.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha biotina se encuentra en un portador farmacéuticamente
aceptable.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho tripicolinato crómico y dicha biotina se encuentran en un
portador farmacéuticamente aceptable.
8. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho tripicolinato crómico está destinado a la administración
oral.
9. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha biotina está destinada a la administración oral.
10. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho tripicolinato crómico está destinado a la administración
parenteral.
11. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha biotina está destinada a la administración
parenteral.
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