ES2340363T3

ES2340363T3 - Metodo y composicion para el tratamiento de la neuropatia diabetica.

Info

Publication number: ES2340363T3
Application number: ES01991367T
Authority: ES
Inventors: Richard A. Rosenbloom
Original assignee: Quigley Corp
Current assignee: Prophase Labs Inc
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2010-06-02
Anticipated expiration: 2021-12-19
Also published as: JP4411414B2; AU3109502A; CA2431079A1; IL156549A0; NZ526041A; EP1351679A2; ATE456957T1; WO2002049575A2; WO2002049575A3; DE60141253D1; AU2002231095B2; CA2431079C; MXPA03005672A; JP2004516257A; EP1351679A4; EP1351679B1

Abstract

Una composición para utilizar en el tratamiento de la neuropatía diabética, que comprende una mezcla de una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la vitamina D3, la 1,25-dihidroxivitamina D3, 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10 (19)-triene, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, que es efectiva para promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso, cuando se administra por vía tópica; una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la quercetina y las sales farmacéuticamente aceptables de esta, que es efectiva cuando se administra por vía tópica en la composición para inhibir la aldosa reductasa; una cantidad efectiva vía tópica de uno o más antioxidantes; y un portador tópico, en donde dicha composición se debe administrar por vía tópica.

Description

Método y composición para el tratamiento de la neuropatía diabética.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una composición para el tratamiento de la neuropatía diabética. Más particularmente, la presente invención se relaciona con una composición que incluye una combinación de ingredientes, que proporcionan un grado sorprendente de alivio eficaz de los síntomas de la neuropatía diabética y con los métodos para utilizar las composiciones para tratar la neuropatía diabética, y en donde dicha composición se debe administrar por vía tópica.

2. Descripción del oficio previo

La diabetes mellitus es una enfermedad común, que usualmente se clasifica en tipos dependiente de la insulina y no dependiente de la insulina. Ambos tipos se pueden manejar por la dieta, en combinación con la insulina en el primer tipo y una variedad de fármacos en el segundo tipo. Sin embargo, mientras que pacientes y médicos concienzudos usualmente pueden manejar los cambios en glucosa sanguínea asociada con la diabetes razonablemente de modo satisfactorio, esto no previene el daño a largo plazo para muchos tejidos como un resultado de la enfermedad. Este daño puede tomar muchas formas pero los tipos principales son, daño a los ojos (retinopatía), nervios (neuropatía), riñones (nefropatía) y sistema cardiovascular.

Existen muchos métodos para reducir o prevenir estas formas de daño, que se conocen colectivamente como las complicaciones a largo plazo de la diabetes. Un método se basa en el daño que resulta de sobre-producción del metabolito de la glucosa, sorbitol, en las células del cuerpo. La glucosa se puede convertir a sorbitol mediante la enzima aldosa reductasa. Los altos niveles de sorbitol pueden estar entre las causas de complicaciones diabéticas tales como neuropatía diabética. Como resultado, un número de compañías farmacéuticas han estado desarrollando inhibidores de la aldosa reductasa con el fin de reducir la neuropatía diabética.

Se ha establecido que una amplia variedad de flavanoides son inhibidores eficaces de la aldosa reductasa, incluyendo tales flavanoides como la quercetina, quercitrina y mirecetrina.

Sin embargo, U.S. Patent No. 4,232,040 revela que a pesar del hecho que estos flavanoides se ha demostrado en estudios in vitro, están entre los más potentes flavanoides para la inhibición de la aldosa reductasa, existe una necesidad de que los inhibidores de la aldosa reductasa se puedan utilizar con más eficacia y en dosis inferiores de estos flavanoides.

De hecho, numerosas patentes se dedican al objetivo de desarrollar inhibidores de la aldosa reductasa mejorados. Entre estas patentes están U.S. Patent Nos. 6,069,168; 5,011,840; 4,210,667; 4,147,795; 5,866,578; y 5,561,110. Existen otras numerosas patentes que se relacionan con los inhibidores de la aldosa reductasa.

Otro método para el tratamiento de la neuropatía diabética se revela en U.S. Patent No. 5,840,736 (Zelle et al.). En este método, las composiciones farmacéuticas se revelan para estimular el crecimiento de neuritas en las células nerviosas. Las composiciones incluyen una cantidad neurotrófica de un compuesto y un factor de crecimiento nervioso. Estas composiciones se pueden administrar en un número de formas incluyendo vía oral y vía tópica.

Incluso otro método para el tratamiento de neuropatía se revela en U.S. Patent No. 5,550,249 (Della Ville et al.). En este método, las composiciones apropiadas para el tratamiento de deficiencias de la vitamina H, se administran para el tratamiento de la neuropatía. Esta patente se relaciona con sales de biotina con alcanolaminas. Las composiciones se pueden administrar por vía oral, parenteral o tópica.

U.S. Patent No. 5,665,360 (Mann) se relaciona con el tratamiento de neuropatías periféricas asociadas con la diabetes mellitus por aplicación tópica periódica de una composición que contiene oleoresin capsicum como el ingrediente activo. Cuando se aplica en la piel de la superficie afectada, se dice que el dolor y la quemadura asociados con la neuropatía, se reducen. Sin embargo; se ha demostrado que la oleoresin capsicum mata los terminales nerviosos en algunos casos y de esta manera esta composición padece de esta desventaja.

U.S. Patent No. 5,981,594 (Okamoto et al.) se relaciona con un método de tratamiento de la neuropatía diabética, que utiliza la administración combinada de una formulación que incluye como un ingrediente activo, un derivado de la prostaglandina I con un agente anti-diabético con el fin de mejorar las velocidades de la conducción nerviosa. Los agentes anti-diabéticos apropiados incluyen agentes hipoglicémicos orales y la insulina.

La patente Okamoto también contiene una discusión detallada de los diferentes tipos de neuropatía que se pueden asociar con la diabetes. De acuerdo con esta patente, la velocidad de conducción nerviosa (NCV) es el método más ampliamente utilizado, para evaluar objetivamente la severidad de la neuropatía diabética. Esta patente también menciona que los métodos actuales para tratar la neuropatía diabética, tales como terapia dietética, administración de insulina, inhibidores de la aldosa reductasa o aminoguanidina para mejorar el metabolismo anormal de la glucosa, y la administración de troglitazona o agentes para la mejora del flujo sanguíneo han sido probados, pero resultaron ser insuficientes cuando se utilizó un único fármaco. También, de acuerdo con esta patente, los métodos de tratamiento, mediante el uso combinado de diferentes agentes terapéuticos que tienen diferentes funciones, aún tienen que ser establecidos. La patente concluye que las terapias de fármacos combinados para la neuropatía diabética, que tienen como meta la recuperación de la velocidad de conducción nerviosa, una vez reducida, aún no se han confirmado.

U.S. Patent no. 6,103,756 (Gorsek) revela una composición oral (col. 2,1.11) para el tratamiento de una enfermedad ocular tal como retinopatía diabética (col. 1,11. 50-54) que comprende 400 IU de un compuesto de vitamina D_{3}, 500 IU de vitamina E natural y 100 mg de quercetina (Tabla 1).

Riaz, S. et al., "A vitamin D3 derivative (CB1093) induces nerve growth factor and prevents neurotrophic deficits in streptozotocin-diabetic rats," Diabetologia, 1999 Nov; 42(11): pp. 1308-1313, revela un tratamiento oral de ratas diabéticas inducidas con estreptozotocina con 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10 (19)-triene ("CB1093") con el fin de prevenir las depleciones del factor de crecimiento nervioso en nervio ciático de ratas diabéticas. Riaz, S. et al. concluyeron que, "El CB 1093 no afectó la expresión del factor de crecimiento nervioso en ganglio de la raíz dorsal en ratas control o diabéticas", y que el tratamiento no afectó la expresión de los receptores del factor de crecimiento nervioso (trkA y P76NT) en el ganglio de la raíz dorsal en ratas diabéticas incluso aunque la expresión de P75NTR fue menor en ratas diabéticas.

U.S. Patent no. 4,250,097 (Pfister) explica que ciertos compuestos son inhibidores eficaces de aldosa reductasa lens, como se muestra en los estudios in vitro. Ver col. 1, líneas 19-42 de Pfister. Aunque Pfister indica que ciertos inhibidores de la aldosa reductasa se podrían utilizar potencialmente para tratar la neuropatía diabética, ningún método de tratamiento de la neuropatía diabética se revela, ni se presenta ninguna evidencia que indicara la eficacia de estos compuestos para el tratamiento de la neuropatía.

Van Dam, P.S., et al., "Oxidative Stress and Antioxidant Treatment in Diabetic Neuropathy," Neuroscience Research Communications, Vol. 31, No. 1, pp. 41-47 (1997) prueban los efectos de ciertos antioxidantes en el flujo sanguíneo del nervio (NBF) y la velocidad de conducción nerviosa (NCV) en ratas diabéticas por estreptozotocina. Van Dam concluye que, "El tratamiento antioxidante es beneficioso en estudios de animales, lo que conduce a la mejora de ambos NCV y NBF. Los resultados de ensayos de gran alcance, se deben esperar para informarnos acerca de la utilidad clínica del tratamiento antioxidante para la presente y el tratamiento de neuropatía en pacientes diabéticos". Ver la página 46, Observaciones Finales.

Sigue siendo necesario en el oficio para un tratamiento efectivo de la neuropatía diabética que no sufre de la desventaja que causa severos efectos secundarios, al igual que muchos inhibidores de la aldosa reductasa, por ejemplo.

Por consiguiente, es el objeto principal de la presente invención proporcionar una composición que sea efectiva para el tratamiento de la neuropatía diabética.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición para el tratamiento de la neuropatía diabética que no cause efectos secundarios severos en el paciente tratado con la composición.

Estos y otros objetos de la presente invención se desprenden del resumen y de las descripciones detalladas de la invención a continuación.

Resumen de la invención

La presente invención se relaciona con una composición tópica para utilizar en el tratamiento de la neuropatía diabética. La composición tópica incluye una mezcla de una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de vitamina D_{3}, 1, 25-dihidroxivitamina D_{3}, 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10 (19)-triene, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, que es efectiva para promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso cuando se administra por vía tópica; una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de quercetina y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, que es efectiva cuando se administra por vía tópica en la composición para inhibir la aldosa reductasa; una cantidad efectiva vía tópica de uno o más antioxidantes; y un portador tópico.

Descripción detallada de las modalidades preferidas

En un primer aspecto, la presente invención se relaciona con una composición tópica para utilizar en el tratamiento de la neuropatía diabética. La composición incluye al menos un compuesto que favorece la síntesis del factor de crecimiento nervioso, un inhibidor de la aldosa reductasa y un antioxidante.

El compuesto que favorece la síntesis del factor de crecimiento nervioso se puede seleccionar de compuestos apropiados, que se ha demostrado que tienen esta actividad. Los compuestos apropiados que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso son aquellos que no inducen efectos secundarios significantes, adversos cuando se administran a un paciente en cantidades que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso, y que no reaccionan con uno o más de los ingredientes de las composiciones de la invención resultando así en una sustancial pérdida de actividad de uno o más ingredientes activos. Los compuestos preferidos para promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso son aquellos que ocurren naturalmente en el cuerpo humano y/o materiales obtenidos de las plantas, animales o derivados de estos, que se pueden administrar a humanos sin significantes, efectos secundarios adversos en las cantidades utilizadas.

Los compuestos que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso útiles en la presente invención son vitamina D_{3}, 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1- il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10 (19)-trieno y 1, 25-dihidroxivitamina D_{3}. También se pueden emplear, las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso. El compuesto más preferido, que favorece la síntesis del factor de crecimiento nervioso es la vitamina D_{3}.

Los compuestos preferidos que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso, además a esta actividad, también pueden funcionar para prevenir déficits de factores neurotróficos. Este efecto adicional de los compuestos preferidos también puede contribuir al efecto beneficioso global de la composición de la presente invención.

Con el fin de formular el compuesto que favorece la síntesis de factor de crecimiento nervioso en la composición de la presente invención, puede ser necesario el uso de un dispersante. Los dispersantes apropiados se conocen por aquellos de habilidad en el oficio. Un dispersante particularmente apropiado para los compuestos que favorecen, la síntesis de factor de crecimiento nervioso es el aceite de maíz. El aceite de maíz también tiene, la ventaja de que es un producto natural. La cantidad de aceite de maíz utilizada es una cantidad suficiente para dispersar el compuesto que favorece la síntesis del factor de crecimiento nervioso.

El segundo ingrediente de la composición de la presente invención es un inhibidor de la aldosa reductasa. Numerosos apropiados inhibidores de la aldosa reductasa se conocen por aquellos de habilidad en el oficio. Una vez más, apropiados inhibidores de la aldosa reductasa son aquellos que no inducen significantes, efectos secundarios adversos, cuando se administran a un paciente en una cantidad efectiva para la inhibición de la aldosa reductasa, y que no reaccionan con uno o más de los ingredientes de la composición de la presente invención resultando así en una sustancial pérdida de actividad de uno o más ingredientes activos de la composición. Los inhibidores de la aldosa reductasa preferidos son aquellos que ocurren naturalmente en el cuerpo humano y/o materiales obtenidos a partir de plantas, animales, o derivados de estos, que se pueden administrar a humanos sin significantes, efectos secundarios adversos, en las cantidades utilizadas.

Como se menciona anteriormente, numerosos inhibidores de la aldosa reductasa se conocen por aquellos de habilidad en el oficio. Sin embargo, significantes efectos secundarios adversos, se asocian con el uso de muchos inhibidores de la aldosa reductasa en humanos. Por lo tanto, es importante seleccionar uno o más inhibidores de la aldosa reductasa para su uso, en las composiciones de la presente invención, sobre la base de minimizar el riesgo asociado con el uso del inhibidor de la aldosa reductasa, teniendo en cuenta la cantidad de dicho inhibidor particular que debe ser empleado para lograr el deseado nivel de inhibición de la aldosa reductasa. Los diferentes inhibidores de la aldosa reductasa muestran diferentes niveles de inhibición. Con esto en mente, el inhibidor de la aldosa reductasa para utilizar en las composiciones de la presente invención es la quercetina, dado que este compuesto presenta un alto nivel de inhibición de la aldosa reductasa en combinación con una toxicidad relativamente baja. También, se pueden emplear, las sales farmacéuticamente aceptables de este inhibidor de la aldosa reductasa.

Otro ingrediente activo en la composición de la presente invención es el antioxidante. El antioxidante puede ser un compuesto único o una mezcla de dos o más compuestos. También, el antioxidante puede incluir uno o más compuestos que proporcionan adicionales efectos beneficiosos, más allá de la actividad antioxidante, tales como la inhibición de la aldosa reductasa.

Los compuestos que pueden ser utilizados como antioxidantes son aquellos que muestran actividad antioxidante cuando se administran sin causar ningún adverso efecto secundario severo, cuando se utiliza en una cantidad efectiva, para proporcionar una suficiente actividad antioxidante, y que no reaccionan con uno o más de los ingredientes de la composición de la presente invención, resultando así en una sustancial pérdida de actividad de uno o más ingrediente activos. Los antioxidantes preferidos son aquellos que ocurren naturalmente en el cuerpo humano y/o materiales obtenidos a partir de plantas o animales, que se pueden administrar a humanos sin significantes, efectos secundarios adversos en las cantidades utilizadas, o los derivados de estos.

Los antioxidantes preferidos se seleccionan del ascorbil palmitato, ácido ascórbico (vitamina C), vitamina A, vitamina E acetato, ácido \alpha-lipoico, especialmente el ácido DL- \alpha-lipoico, coenzima Q10, glutation, (-)-epigalocatequina-3-galato, catequina, galangina, rutina, luteolina, morina, fisetina, silimarina, apigenina, gingkolides, hesperitina, cianidina, citrina, curcuminoide y los derivados de éstos, que muestran actividad antioxidante.

Aún más preferiblemente, se emplean las mezclas de dos o más antioxidantes en la composición de la presente invención. Las mezclas de antioxidantes particularmente preferidas, son las mezclas de ascorbil palmitato con uno o más de vitamina A, vitamina E acetato y ácido \alpha-lipoico, especialmente ácido DL-\alpha-lipoico. También se pueden emplear, los derivados de uno o más de estos compuestos, que muestran actividad antioxidante, cuando se administran en las composiciones de la presente invención. Los antioxidantes también se pueden utilizar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables y se pueden preferir en algunos casos, para aumentar la solubilidad o dispersibilidad, para reducir los efectos secundarios adversos, etc.

Por "derivados" se entiende los compuestos similares estructuralmente que muestran actividad antioxidante y que contienen al menos un significante, elemento de estructura común con el compuesto del cual se deriva, elemento de estructura común que proporciona la actividad antioxidante.

En otra modalidad preferida, el antioxidante utilizado en la composición de la presente invención se puede reemplazar parcial o completamente con una cantidad de una o más enzimas antioxidantes, que tienen un nivel de actividad comparable. Las enzimas antioxidantes útiles en la presente invención son aquellas capaces de eliminar los radicales, de promover los eliminadores de radicales o de prevenir la formación de radicales. En una modalidad más preferida, la enzima antioxidante utilizada en la presente invención se absorbe por la piel. Las enzimas antioxidantes preferidas para utilizar en la presente invención incluyen superóxido dismutasa, catalasa, glutation peroxidasa, metionina reductasa y los equivalentes de estas. Estas enzimas antioxidantes pueden prevenir la formación de radicales libres o eliminar los radicales libres formados para prevenir el daño celular. Además, una o más de estas enzimas antioxidantes pueden actuar sinérgicamente con uno o más de los antioxidantes en la composición para eliminar los radicales libres más efectivamente y contribuir así para prevenir el daño celular en la piel.

Los antioxidantes utilizados en la composición de la presente invención, preferiblemente se seleccionan no solo por su actividad antioxidante, sino también basándose en otros efectos beneficiosos, que los compuestos particulares puedan proporcionar. Por ejemplo, el ascorbil palmitato no solo tiene actividad antioxidante, sino también puede actuar como un inhibidor de la aldosa reductasa y puede ayudar a prevenir la degradación del óxido nítrico (NO) y de esta manera es un antioxidante particularmente preferido para la presente invención. Del mismo modo, la vitamina E también puede ayudar a prevenir la degradación del óxido nítrico y de esta manera es un antioxidante preferido. Una mezcla racémica del ácido \alpha-lipoico no solo tiene una fuerte actividad antioxidante sino también tiene un efecto de reciclaje en las vitaminas C y E, y de esta manera es un antioxidante particularmente preferido para la presente invención. Además, el ácido \alpha-lipoico puede funcionar en ambas condiciones lípidas y no-lípidas. Del mismo modo, la vitamina E también puede contribuir a un efecto anticancerígeno y proporcionar otro efecto beneficioso en la piel y de esta manera es un antioxidante preferido en una modalidad de la presente invención. Las vitaminas A (retinol o retinil éster) también pueden tener efectos anticancerígenos. La vitamina A también es un material soluble en la grasa y de esta manera se prefiere su uso debido a esta propiedad beneficiosa adicional. Sin embargo, debido a sus características de solubilidad, se puede necesitar que la vitamina A sea formulada en un dispersante apropiado, tal como aceite de maíz, en gran parte de la misma manera que la vitamina D3 como se describe anteriormente.

Preferiblemente, el antioxidante utilizado en la composición de la presente invención incluye una combinación de cantidades efectivas de vitamina A, vitamina, C o su éster, vitamina E y el ácido \alpha-lipoico para lograr, además del efecto antioxidante, el efecto beneficioso de reciclaje de la vitamina C o su éster y de la vitamina E por el ácido \alpha-lipoico.

En otra modalidad preferida, las mezclas de antioxidantes que incluyen el ascorbil palmitato con una o ambas de vitamina A y vitamina E. como tocoferoles o vitamina E como tocoferoles mezclados se emplean en la composición de la presente invención. Más preferiblemente, se emplean todos los tocoferoles de la vitamina E naturales. Los antioxidantes también se pueden utilizar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables y se pueden preferir en algunos casos para aumentar la solubilidad o dispersibilidad, para reducir los efectos secundarios adversos, para aumentar la biodisponibilidad, etc.

En una modalidad más preferida, tanto la quercetina como el ascorbil palmitato se incluyen en la composición de la presente invención, porque parece que existe un efecto antioxidante mejorado de la combinación de quercetina y ascorbil palmitato.

El componente antioxidante de la composición se utiliza en una cantidad efectiva para proporcionar una actividad antioxidante significante, cuando se administra a un paciente en la composición de la presente invención.

Preferiblemente, las vitaminas A y D3 se pueden formular en una dispersión de aceite de maíz única. Por lo general, cada centímetro cúbico (cc) de la dispersión de aceite de maíz de las vitaminas A y D_{3} se utiliza en la presente invención puede contener 500,000 a 2,000,000 IU de vitamina A y 50,000 a 200,000 IU de vitamina D_{3}. Preferiblemente, cada cc de la dispersión de aceite de maíz de las vitaminas A y D_{3} utilizada en la presente invención puede contener 800,000 a 1,200,000 IU de vitamina A y 80,000 IU a 120,000 IU de vitamina D_{3}. Las cantidades más preferidas de las vitaminas A y D_{3} empleadas en la composición de la invención son 1,000,000 IU y 100,000 IU, respectivamente.

El inhibidor de la aldosa reductasa se utiliza en una cantidad de 0.04 a 40 gramos, por gramo del antioxidante en la composición. Más preferiblemente, el inhibidor de la aldosa reductasa se emplea en una cantidad de 0.17 a 15 gramos y, más preferiblemente, 0.4 a 4 gramos del inhibidor de la aldosa reductasa; por gramo del antioxidante total en la composición, se emplean. La relación de la cantidad del compuesto que favorece la síntesis del factor de crecimiento nervioso con la cantidad de antioxidante empleado en las composiciones de la presente invención es de 200 IU por gramo de antioxidante a 3 millones de IU, por gramo de antioxidante. Más preferiblemente, 1800 IU a 1 millón de IU, por gramo de antioxidante, y, más preferiblemente 5000 IU a 200,000 IU, por gramo de antioxidante, del compuesto que favorece la síntesis del factor de crecimiento nervioso se emplea.

Las composiciones de la presente invención, pueden proporcionar uno o más de los siguientes efectos beneficiosos a un paciente cuando se administran en cantidades efectivas: alivio del dolor, de la quemadura, de hormigueo, sensaciones eléctricas y/o hiperalgesia, microcirculación aumentada, estabilización del óxido nítrico, promoción de cicatrización de úlceras y lesiones de la piel, inhibición de la proteína quinasa C, disminución del estrés oxidativo, anti-inflamación, bloqueo de la formación de leucotrienos, estabilización de membranas celulares, y promoción de la síntesis del factor de crecimiento nervioso.

Otros compuestos también se pueden incluir en la composición de la presente invención, para proporcionar beneficios adicionales. Las adicionales propiedades beneficiosas, deseables para los otros compuestos útiles en la composición de la presente invención incluyen, capacidad de absorción cuando se aplica vía tópica, inhibición de la aldosa reductasa, propiedades antioxidantes, eliminación de radicales libres, quelación de metales de transición, estabilización del óxido nítrico, y actividad anti-inflamatoria, que puede tener un efecto beneficioso en el dolor de otros trastornos relacionados, tales como fibromialgia.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición para utilizar en el tratamiento de la neuropatía diabética, que involucra la administración de una composición de la presente invención mediante la administración tópica. La composición se debe administrar por vía tópica a un paciente que sufre de neuropatía diabética. La composición de la invención se debe administrar una a seis veces al día, según sea necesario para aliviar el dolor y otros síntomas de la neuropatía diabética.

La presente invención involucra una composición que se administra por vía tópica a una zona de la piel en la proximidad del tejido que sufre de neuropatía diabética. En particular, la presente invención es útil en las extremidades de los pacientes, tales como los dedos, dedos de los pies, manos y pies, donde la neuropatía diabética suele ser la más generalizada.

En la modalidad tópica, la composición tópica preferiblemente incluye un portador tópico farmacéuticamente aceptable. En el método, una cantidad apropiada de la composición tópica de la invención se aplica una a seis veces al día según sea necesario a una zona de la piel en la proximidad de tejido que sufre de neuropatía diabética, con el fin de aliviar el dolor y otros síntomas de la neuropatía diabética. Preferiblemente, la composición tópica se aplica dos a cuatro veces al día, según sea necesario para el dolor. En el método preferido, una cantidad suficiente de la composición tópica se aplica para cubrir la zona afectada con una fina capa de la composición y la composición se frota en la piel, hasta que poco o ningún residuo permanezca en la piel. El tratamiento inicialmente se dirige a los síntomas agudos, pero se puede continuar, indefinidamente para aliviar el dolor, prevenir los síntomas de la reaparición de la neuropatía diabética y posiblemente, la recuperación de algunos nervios y/o función de la piel.

La modalidad tópica del método de la presente invención puede proporcionar uno o más de los efectos beneficiosos descritos anteriormente, para la composición de la invención. Además, el método de la presente invención empleando la composición tópica puede proporcionar algunos efectos beneficiosos adicionales debido a uno o más de los ingredientes contenidos en el portador tópico farmacéuticamente aceptable como se describe con más detalle a continuación.

El portador tópico farmacéuticamente aceptable de la presente invención es apropiado para utilizar como un portador para una composición tópica en donde los ingredientes activos se disuelven, dispersan y/o suspenden en la composición. El portador tópico de la presente invención contiene al menos una base de ungüento hidrofílico, el pantenol o un derivado de pantenol y uno o más dispersantes, si se necesita para dispersar uno o más agentes activos insolubles o parcialmente insolubles en el portador. Otro portador preferido de la presente invención utiliza la hidroximetil celulosa como el material portador.

Incluso otro preferido portador farmacéuticamente aceptable, puede incluir una solución de un copolímero acrílico en un sistema de solvente no-acuoso, que principalmente contiene polietileno glicol, tal como metoxi polietileno glicol 550 (MPEG). Un MPEG particular preferido es SENTRY CARBOWAX MPEG 550 vendido por Union Carbide, el cual es un material grado cosmético/farmacéutico/alimentario. Los polietileno glicoles por lo general no son tóxicos, polímeros solubles en agua que son completamente biodegradables. En la solución, el copolímero acrílico preferiblemente debería estar presente en un rango de concentración de 3-6% en peso. Preferiblemente, el copolímero acrílico tiene un peso molecular de más de 20,000. Más preferiblemente, el copolímero acrílico tiene un peso molecular de más de 100,000, de tal manera que el copolímero acrílico no se debería absorber sustancialmente por el cuerpo humano a través de la piel.

Las bases de ungüento hidrofílico apropiadas, se conocen por aquellos de habilidad en el oficio. Ejemplares bases de ungüento hidrofílico apropiadas, para utilizar en la presente invención son bases de ungüento hidrofílico no-U.S.P., tales como aquellas fabricadas por Fougera, Inc. Sufficient, la base de ungüento hidrofílico se emplea para actuar como un portador para los ingredientes activos de la composición. Por lo general, la base de ungüento hidrofílico constituirá más del 80% de la composición total y más preferiblemente el 80-90% de la composición es la base de ungüento hidrofílico. La base de ungüento hidrofílico funciona como un portador y preferiblemente mejora la penetración de los agentes activos en la piel.

El pantenol o los derivados del pantenol útiles en la presente invención incluyen al menos D-pantenol, DL-pantenol y las mezclas de estos. Este componente del portador tópico tiene propiedades humectantes en la piel, actúa como un componente de penetración rápida, profunda del portador que ayuda a la entrega de los agentes activos a través de la piel a la zona que será tratada y confiere un efecto de cicatrización al tejido dañado. La cantidad de pantenol o derivado del pantenol que se emplea es de 0.25 a 10 por ciento en peso, más preferiblemente, de 0.5 a 5 por ciento en peso, y, más preferiblemente, de 1 a 2 por ciento en peso se emplea, basándose en el peso total de la composición tópica.

El portador tópico de la presente invención, también puede incluir ingredientes adicionales conocidos por aquellos de habilidad en el oficio tales como otros materiales portadores, hidratantes, humectantes, emolientes, dispersantes, compuestos bloqueadores de la radiación, particularmente bloqueadores UV, así como otros materiales apropiados que no tienen un efecto adverso significante en la actividad de la composición tópica en la cantidad utilizada. Los ingredientes adicionales preferidos para la inclusión en el portador son fosfato ácido de sodio como un hidratante, extracto de hamamelis como un portador, glicerina como un humectante, aceite de hueso de albaricoque como un emoliente, y aceite de maíz como un dispersante.

Otros materiales, que opcionalmente pueden ser incluidos en la composición tópica de la presente invención incluyen inositol, otras vitaminas del complejo B, y agentes anti-inflamatorios. La composición de la presente invención también se puede emplear para facilitar la cicatrización de una herida, para el tratamiento del cáncer de piel y/o uno o más síntomas de estos, o como una composición de protección de la piel de los efectos nocivos de la radiación tales como erosión por radiación.

La composición tópica de la presente invención preferiblemente se hace mediante mezcla en frío. Esta puede ser una característica importante de la invención ya que se conoce que uno o más de los compuestos empleados en la composición tópica son sensibles al calor u otros tipos de energía y de esta manera la actividad de la composición se puede ver perjudicada como consecuencia de la formulación de la composición por otros métodos. Por lo tanto, los ingredientes de la composición tópica de la presente invención preferiblemente se mezclan juntos, sin calentamiento, utilizando una cantidad suficiente del portador tópico para proporcionar una crema o ungüento sustancialmente homogéneo. Puede ser necesario disolver, dispersar o suspender uno o más de los ingredientes antes de la mezcla en frío, con el fin de asegurar la distribución sustancialmente homogénea de uno o más de los ingredientes en la composición.

Cada kilogramo de una composición tópica preferida de la presente invención puede incluir: 10,000 a 3 millones de IU del compuesto que favorece la síntesis del factor de crecimiento nervioso, 2 a 40 gramos del inhibidor de la aldosa reductasa, 1 a 50 gramos de antioxidantes, y otros ingredientes apropiados, tales como portadores tópicos.

Una composición tópica más preferida de la invención, se puede hacer utilizando los siguientes ingredientes, todos basándose en el uso de una libra de base de ungüento hidrofílico. 25-35 cc de un agente humectante, solución acuosa al 50% de fosfato ácido de sodio, 5-10 cc de D-o DL-pantenol, 5-10 cc de glicerina, 1-3 cc de aceite de hueso de albaricoque, 3-5 cc de una dispersión de vitaminas A y D_{3} en una base de aceite de maíz, 10-20 cc de extracto de hamamelis, 0.5-2 cc de vitamina E acetato, 2-4 gramos de ascorbil palmitato y 4-8 gramos de quercetina en polvo. Opcionalmente, uno o más de la glicerina, extracto de hamamelis, vitaminas A y E y/o el ascorbil palmitato se puede reducir o eliminar de una composición particular, si se desea, o grandes cantidades de uno o más componentes, i.e. antioxidante, se pueden emplear mientras que se reduce la cantidad de otro componente del mismo tipo o que tiene un tipo similar de actividad.

La invención ahora además será ilustrada mediante el siguiente ejemplo.

Ejemplo 1

Una composición tópica incluyendo una mezcla de una base de ungüento hidrofílico, agente humectante fosfato ácido de sodio, extracto de hamamelis, glicerina, aceite de hueso de albaricoque y DL-pantenol, formulada junto como el portador farmacéuticamente aceptable, y además incluyendo, como agentes activos, las vitaminas A y D3, ascorbil palmitato, quercetina y vitamina E acetato, se preparó mediante mezcla en frío. La formulación de la composición se proporciona en la Tabla 1.

La composición se preparó colocando en primer lugar la base de ungüento hidrofílico en un recipiente de acero inoxidable y mezclando vigorosamente hasta que el ungüento se vuelva cremoso. Luego, el fosfato ácido de sodio, el pantenol, el ascorbil palmitato, la glicerina, el aceite de hueso de albaricoque, las vitaminas A y D_{3}, el extracto de hamamelis, la vitamina E acetato y la quercetina se adicionan en este orden. Después de que cada ingrediente se adiciona, el mezclado se continúa hasta que todas las trazas de los ingredientes secos han desaparecido y se obtiene una mezcla sustancialmente homogénea. El color final debe ser un color amarillo consistente y la crema debe tener la consistencia de torta helada. La mezcla luego se coloca en un contenedor estéril. Todos los contenedores, que entran en contacto con la composición durante el mezclado también deben ser esterilizados con, por ejemplo, zephiran cloruro o una solución de clorox tal como betadine.

Esta composición se administró por vía tópica, bajo la supervisión de un médico, a varios pacientes diagnosticados con los casos más difíciles de neuropatía periférica diabética. La composición tópica se aplicó dos veces al día en la mañana y en la tarde, salvo que a los pacientes se les permitió que aplicaran la composición hasta seis veces al día, según sea necesario para el alivio del dolor durante un periodo de unos pocos días. Todos los ocho pacientes tratados experimentaron resultados positivos inmediatos, que duraron hasta un día o dos después de que el tratamiento fue suspendido. Los efectos observados por los pacientes incluyeron el alivio de dolor por quemadura, hormigueo, cicatrización de piel dañada, e inversión de la decoloración de la piel debido a la mala circulación.

TABLA 1

1

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patentes citadas en la descripción

\bullet US 4232040 A [0004]

\bullet US 6069168 A [0005]

\bullet US 5011840 A [0005]

\bullet US 4210667 A [0005]

\bullet US 4147795 A [0005]

\bullet US 5866578 A [0005]

\bullet US 5561110 A [0005]

\bullet US 5840736 A, Zelle [0006]

\bullet US 5550249 A, Della Ville [0007]

\bullet US 5665360 A, Mann [0008]

\bullet US 5981594 A, Okamoto [0009]

\bullet US 6103756 A, Gorsek [0011]

\bullet US 4250097 A, Pfister [0013]

Literatura no-patente citada en la descripción

\bulletRiaz, S. et al. A vitamin D3 derivative (CB1093) induces nerve growth factor and prevents neurotrophic deficits in streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia, November 1999, vol. 42 (11), 1308-1313 [0012]

\bullet Van Dam, P.S. et al. Oxidative Stress and Antioxidant Treatment in Diabetic Neuropathy. Neuroscience Research Communications, 1997, vol. 31 (1), 41-47 [0014].

Claims

1. Una composición para utilizar en el tratamiento de la neuropatía diabética, que comprende una mezcla de una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la vitamina D_{3}, la 1,25-dihidroxivitamina D_{3}, 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10 (19)-triene, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, que es efectiva para promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso, cuando se administra por vía tópica; una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la quercetina y las sales farmacéuticamente aceptables de esta, que es efectiva cuando se administra por vía tópica en la composición para inhibir la aldosa reductasa; una cantidad efectiva vía tópica de uno o más antioxidantes; y un portador tópico, en donde dicha composición se debe administrar por vía tópica.

2. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en la reivindicación 1, en donde uno o más compuestos que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso incluye un compuesto seleccionado de la vitamina D3 y la sales farmacéuticamente aceptables de esta.

3. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde uno o más antioxidantes se seleccionan de: el ascorbil palmitato, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina E acetato, ácido \alpha-lipoico, coenzima Q10, glutation, (-)-epigallocatequina-3-gallate, catequina, galangina, rutina, luteolina, morina, fisetina, silimarina, apigenina, ging-kolides, hesperitina, cianidina, citrina, curcuminoide, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

4. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde uno o más antioxidantes incluyen una o más enzimas antioxidantes.

5. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el inhibidor de la aldosa reductasa incluye la quercetina.

6. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la composición tópica incluye 2 a 40 gramos del inhibidor de la aldosa reductasa por kilogramo de la composición.

7. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la composición tópica incluye 10,000 a 3 millones de Unidades Internacionales del compuesto que promueve la síntesis del factor de crecimiento nervioso por kilogramo de la composición tópica.

8. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la composición tópica incluye 1 a 50 gramos de uno o más antioxidantes por kilogramo de la composición tópica.

9. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el portador tópico es una base de ungüento hidrofílico y la base de ungüento hidrofílico comprende el 80-90% en peso de la composición tópica.

10. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde uno o más antioxidantes incluyen una mezcla de al menos dos compuestos diferentes.

11. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde uno o más antioxidantes incluyen la vitamina E acetato.

12. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde uno o más antioxidantes incluyen la vitamina A.

13. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde uno o más antioxidantes incluyen el ascorbil palmitato.

14. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde uno o más compuestos que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso incluyen la vitamina D3.

15. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el portador tópico incluye una cantidad suficiente de un pantenol seleccionado del D-pantenol y DL-pantenol, para promover la penetración de uno o más compuestos de la composición en la piel.

16. La composición tópica para utilizar, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, fabricada por mezcla en frío.

17. Uso de una composición tópica, que incluye una mezcla de una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados de la vitamina D_{3}, 1, 25-dihidroxivitamina D_{3}, 1(S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10 (19)-triene, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, para promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso cuando se administra por vía tópica; una cantidad de uno o más compuestos seleccionados de la quercetina y las sales farmacéuticamente aceptables de esta; que es efectiva, cuando se administra por vía tópica, para inhibir la aldosa reductasa; una cantidad efectiva vía tópica de uno o más antioxidantes y un portador tópico, para la fabricación de un medicamento tópico para el tratamiento tópico de la neuropatía diabética.

18. El uso como se reivindica en la reivindicación 17, en donde uno o más compuestos que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso se seleccionan de: la vitamina D3 y las sales farmacéuticamente aceptables de ésta.

19. Uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-18, en donde uno o más antioxidantes se seleccionan de: el ascorbil palmitato, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina E acetato, ácido \alpha-lipoico, coenzima Q10, glutation, (-)-epigallocatequina-3-gallate, catequina, galangina, rutina, luteolina, morina, fisetina, silimarina, apigenina, gingkolides, hesperitina, cianidina, citrina, curcuminoide, y los derivados estructuralmente similares de estos, que muestran actividad antioxidante, y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

20. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en donde uno o más antioxidantes incluyen una o más enzimas antioxidantes.

21. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-20, en donde uno o más inhibidores de la aldosa reductasa incluyen la quercetina.

22. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-21, en donde la composición tópica incluye 2 a 40 gramos del inhibidor de la aldosa reductasa por kilogramo de la composición.

23. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-22, en donde la composición tópica incluye 10,000 a 3 millones de Unidades Internacionales del compuesto que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso por kilogramo de la composición tópica.

24. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-23, en donde la composición tópica incluye 1 a 50 gramos de uno o más antioxidantes por kilogramo de la composición tópica.

25. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-24, en donde el portador tópico es una base de ungüento hidrofílico y la base de ungüento hidrofílico comprende 80-90% en peso de la composición tópica.

26. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-25, en donde uno o más antioxidantes incluyen una mezcla de al menos dos compuestos diferentes.

27. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-26, en donde uno o más antioxidantes incluyen la vitamina E acetato.

28. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-27, en donde uno o más antioxidantes incluyen la vitamina A.

29. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-28, en donde uno o más antioxidantes incluyen el ascorbil palmitato.

30. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-29, en donde uno o más compuestos que favorecen la síntesis del factor de crecimiento nervioso incluyen la vitamina D_{3}.

31. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-30, en donde el portador tópico incluye una cantidad suficiente de un pantenol seleccionado del D-pantenol y DL-pantenol para promover la penetración de la composición en la piel.

32. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 17-31, en donde la composición tópica se hace mediante mezcla en frío.