KR20140138993A - 통증, 가려움증 및 염증을 치료하기 위한 국소 투여된 스트론튬-함유 복합체 - Google Patents

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Abstract

본 개시는 스트론튬과 개별 구성성분 중 어느 것의 효능 이상으로 조합의 전체적 치료 효능을 증가시키는 적어도 하나의 추가의 분자를 조합한 치료적으로 활성인 조성물로 구성된다. 구체적으로, 본원에 설명된 조합은 두 가지 중요한 기능을 수행하는데, (1) 이들은 급성 감각 자극(예를 들어, 소양증 및 통증), 발적, 종창 및 염증(종합적으로 본 설명의 목적에서는 "자극"으로서 정의된다)과 통증이나 소양증이 있는 신경병증적 상태의 발생 및 유지를 특징으로 하며 그것에 기여하는 만성 자극을 모두 저해하는 국소-적용된 스트론튬의 능력을 증가시키고; 그리고 (2) 이들은 통증, 소양증 및 신경병증적 상태의 발생 및 유지를 증진시키는 것으로 알려진 스트론튬 활성화 경로를 감소시킨다.

Description

통증, 가려움증 및 염증을 치료하기 위한 국소 투여된 스트론튬-함유 복합체{TOPICALLY ADMINISTERED STRONTIUM-CONTAINING COMPLEXES FOR TREATING PAIN, PRURITIS AND INFLAMMATION}
본 개시는 개별 구성요소 중 어느 것의 효능 이상으로 조합의 전체적인 치료 효능을 증가시키는 적어도 하나의 추가 분자와 스트론튬을 조합한 치료적으로 활성인 조성물로 구성된다. 구체적으로, 본원에 설명된 조합은 두 가지 중요한 기능을 수행하는데; (1) 이들은 급성 감각 자극(예를 들어, 소양증 및 통증), 발적, 종창 및 염증(종합적으로 본 설명의 목적에서는 "자극"으로서 정의된다)과 통증이나 소양증이 있는 신경병증적 상태의 발생 및 유지를 특징으로 하며 그것에 기여하는 만성 자극을 모두 저해하는 국소-적용된 스트론튬의 능력을 증가시키고; 그리고 (2) 이들은 급성 통증과 소양증, 및 신경병증적 상태의 발생 및 유지를 증진시키는 것으로 알려진 스트론튬 활성화 경로를 감소시킨다.
미국특허 제5,716,625호는 화학자극제, 전자기선, "환경자극제" 및 질환으로 인한 급성 감각 자극(예를 들어, 따끔거림, 작열통 및/또는 가려움)과 수반된 염증을 빠르게 억제하는 2가 이온 형태의 국소-적용된 스트론튬의 능력을 설명한다(스트론튬의 "항-자극 활성").
어떤 특정한 생화학적 메커니즘에 의해서 제한되거나 그것에 결부되는 것은 아니지만, 스트론튬의 항-자극 활성은 따끔거림, 작열통 및 가려움 감각과 TCN 활성화를 수반할 수 있는 신경성 염증 반응을 생성하고 전달하는 유일한 감각 신경인 제C형 통각수용기(TCN)의 활성화를 선택적으로 억제하는 스트론튬의 능력으로 인한 것이라는 이론이 제시되었다.
치과 시술 동안 치과의사에 의해서 전형적으로 사용되는 국부 마취제인 리도카인 또는 Novocain™ 같은 이러한 감각 자극을 억제할 수 있는 기존 국소 약물과 비교했을 때, 스트론튬은 독특한 특성을 가지는데, 그것은 TCN에 대해서만 아주 선택적이고, 정상적인 촉각 감각 및 "피부 자각"을 제공하는 많은 다른 감각 신경에는 유의한 영향을 미치지 않는다. 리도카인 및 다른 국소 국부 마취제들은 TCN에 대한 이런 특이성이 부족하므로 이들은 감각 상실 및 기능 손실을 야기할 수 있다.
국소 적용된 스트론튬은 통증(예를 들어, 작열통 및 따끔거림) 및 소양증(가려움)의 감각을 전달하는 TCN 감각 신경 하위군의 활성화를 빠르게 저해할 수 있지만, 스트론튬의 항-자극 메커니즘을 이해하기 위한 최근 조사들에서는 놀랍게도 스트론튬이 또한 몇몇 생화학적 경로에 대해 부정적인 효과를 가져서 신경병증적 상태의 치료를 위한 스트론튬의 긍정적인 항-자극 이점을 무효화하는 경향을 나타낸다는 것이 드러났다.
따라서, 급성 통증, 소양증 및 신경병증적 상태에 대한 스트론튬의 "긍정적인" 치료 이점을 증가시키고 스트론튬의 "부정적인" 효과를 감소시키는 새로운 스트론튬-함유 분자, 복합체 및 조제물을 생성하는 것이 바람직하다.
본원의 교시에 따라서, 본 개시는 일반적으로 적합한 캐리어 비히클 중의 스트론튬-함유 복합체의 조성물에 관한 것이다.
복합체는 이들이 적어도 하나 또는 두 개의 상이한 성분, 즉 2가 양이온 스트론튬 및 적어도 하나의 카운터이온, 예컨대 폴리하이드록시페놀 또는 방향족 아미노산을 포함한다는 점에서 2-성분 또는 3-성분 복합체이다. 3-성분 조성물의 형태에서 복합체는 2가 양이온 스트론튬, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀, 및 적어도 하나의 시스테인계 항산화제를 포함한다.
시스테인계 항산화제는 시스테인, 시스틴, N-아세틸 시스테인(NAC), N-아세틸 시스테이네이트, N-아세틸 시스틴 및 N,S-디아세틸시스테인, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
이에 더하여, 폴리하이드록시페놀은 갈산, 카페산, 퀘르세틴, 류테올린, 에피갈로카테신 갈레이트, 에피갈로카테신, 에피카테신 갈레이트, 제니스테인 및 미리세틴, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 폴리하이드록시페놀은 갈산과 카페산의 혼합물이다.
또한, 2성분 또는 3성분 복합체는 중합체, 예컨대 폴리음이온 중합체와의 복합체일 수 있다. 이런 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 시클로덱스트린, 카라게난, 알긴산, 잔탄검, 설페이트화 다당류, 펜토산 폴리설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트 및 헤파린 설페이트로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
조성물의 오스몰농도는 유익하게는 높은 삼투 활성, 예컨대 400 mOsm 이상, 또는 400 내지 2000 mOsm의 오스몰농도를 가질 수 있다.
폴리하이드록시페놀(들)은 본원에 설명된 조성물에 첨가된 때 본질적으로 순수한 형태이거나, 또는 식물 추출물, 예컨대 녹차 또는 콩 추출물의 형태로 첨가된다.
3성분 조성물의 대안적인 구체예에서, 적어도 하나의 시스테인계 항산화제와 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 절단가능한 결합, 예컨대 펩티드 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 효소 절단가능한 결합, 이황화 결합, 또는 pH 의존성 결합에 의해서 함께 콘쥬게이트된다.
2성분 조성물의 대안적인 구체예에서, 2가 양이온 스트론튬은 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀(상기 설명된 대로의)과 복합체화되며, 복합체는 투여 전에 적합한 캐리어 비히클에 위치된다.
2성분 조성물의 또 다른 구체예에서, 2가 양이온 스트론튬은 방향족 아미노산과 복합체화되며, 복합체는 투여 전에 적합한 캐리어 비히클에 위치된다. 이러한 아미노산은, 예를 들어 히스티딘, 티로신, 페닐알라닌 및 트립토판을 포함하며, 한 구체예에서 이들은 L 이성질체 형태이다.
2성분 복합체를 함유하는 조성물은 또한 다른 구성요소들, 예컨대 전술한 스트론튬 카운터이온 중 어느 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태들은 명세서 전체에서 발견된다.
본 개시는 개별 구성요소 중 어느 것의 효능 이상으로 조합의 전체적인 치료 효능을 증가시키는 적어도 하나의 추가 분자와 스트론튬을 조합한 치료적으로 활성인 조성물로 구성된다. 구체적으로, 본원에 설명된 조합은 두 가지 중요한 기능을 수행하는데,
(1) 이들은 급성 감각 자극(예를 들어, 소양증 및 통증), 발적, 종창 및 염증(종합적으로 본 설명의 목적에서는 "자극"으로서 정의된다)과 통증이나 소양증이 있는 신경병증적 상태의 발생 및 유지를 특징으로 하며 그것에 기여하는 만성 자극을 모두 저해하는 국소-적용된 스트론튬의 능력을 증가시키고; 그리고 (2) 이들은 급성 통증과 소양증, 및 신경병증적 상태의 발생 및 유지를 증진시키는 것으로 알려진 스트론튬 활성화 경로를 감소시킨다.
따라서, 본 개시는 부분적으로 2가 스트론튬, 및 적어도 두 개의 카운터이온 - 시스테인계 항산화제 및 폴리페놀 화합물의 복합체를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 이들은 모두 아래 더 상세히 논의된다.
본 개시의 다른 양태는 2가 스트론튬 및 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀 화합물의 복합체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태는 2가 스트론튬 및 적어도 하나의 아미노산의 복합체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
이후의 설명에서 많은 용어들이 광범위하게 활용된다. 이러한 용어들이 제공하는 범위를 포함하여 명세서 및 청구항의 분명하고 일관된 이해를 제공하기 위해서 이후의 비제한적 정의들이 제공된다.
용어 "하나", "한" 또는 "한"이 본 개시에 사용될 때 달리 나타내지 않는다면 이들은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
용어 "피부"는 이 단어의 광의의 의미로서 신체의 외부 표면을 말하며, 따라서 내포적으로 모든 각질화된 피부뿐만 아니라, 예를 들어 눈, 호흡관, 위장관 및 자궁경부와 질을 포함하는 비뇨관의 상피면을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "염"은 염의 통상의 화학적 정의, 즉 조합되어 순 정정기 전하가 없는 전기적으로 중성인 화합물을 형성하는 이온의 하전된 물질들(원자 및/또는 분자)로 이루어진 화합물을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "복합체"는 정전기력(예를 들어, 페놀 고리 구조의 파이 전자로 인한), 또는 부분적 음전하나 다른 분자간 전하와의 회합을 통한 스트론튬 양이온과 두 개의 다른 음으로 하전된 분자 또는 극성 분자(스트론튬 카운터이온)의 조합을 말한다. 스트론튬과 두 개의 스트론튬 카운터이온에 더하여, 복합체는 또한 N-아세틸-L-시스테인(NAC)과 같은 티올-함유 분자, 또는 갈산, 퀘르세틴, 류테올린, 미리세틴 및 다른 유사한 분자 같은 폴리하이드록시페놀 화합물과 가역적으로 결합하여 그것과 복합체화하는 고유한 능력을 가진 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 알긴산 같은 폴리음이온 중합체, 카라게난 또는 탄수화물 중합체 같은 중합체 물질을 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "시스테인계" 항산화제는 시스테인, 시스테인 유도체, 시스테인-함유 소(4개 미만의 아미노산) 펩티드 및 시스테인 전구체를 말한다.
용어 "절단가능한"은 깨질 수 있는 공유 화학 결합을 의미한다. "절단가능한"은 단지 화학 결합의 분획이 절단되는 것을 요하는데, 즉 화학 결합은 해당 결합의 일부가 절단되면 절단가능하다. 한 예에서, 결합은 투여 후 피부 내에서 절단가능하다.
용어 "콘쥬게이트된"은 성분들 중 적어도 두 개가 절단가능한 결합으로 함께 이어진 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "신경병증적"은 "만성"과 상호 교환하여 사용되며, 신경병증적 통증, 신경병증적 소양증, 및 신경병증적 가려움을 포함한다. 신경병증적 상태는 전형적으로 신경 손상에 의해 수반된다는 것이 인정된다. 예시적인 신경병증적 상태는, 예를 들어 화학요법-유도 신경병증, 복합 영역 통증 증후군, HIV 감각 신경병증, 종양 침윤에 따른 신경병증, 통증이 있는 당뇨병성 신경병증, 환상지통, 대상포진 후 신경통, 유방절제술 후 통증, 3차 신경통, 뇌졸중 후 중추성 통증, 다발성 경화증 통증, 파킨슨 질환 통증 및 척수 손상 통증을 포함한다.
다른 통증-관련 용어는 다음을 포함할 수 있다:
통증 명칭 정의
이질통증 일반적으로 통증을 유발하지 않는 자극으로 인한 통증
통각상실증 일반적으로 통증이 있는 자극에 반응하는 통증의 부재
통각과민증 일반적으로 통증이 있는 자극에 대한 증가된 반응
지각과민증 특수한 감각을 배제한, 자극에 대한 증가된 감수성
통각과민증 자극, 특히 반복적 자극에 대한 비정상적으로 통증이 있는
반응을 특징으로 하는 통증이 있는 증후군 및 증가된 역치
통각감퇴증 일반적으로 통증이 있는 자극에 반응하여 감쇠된 통증
지각감퇴증 특수한 감각을 배제한, 자극에 대한 감소된 감수성
스트론튬의 항자극 & 항염증 활성이 크게 증진될 수 있다
놀랍게도 스트론튬이 자주 통증, 가려움 또는 염증을 완벽히 차단할 수 없는 이유는 두 가지 요인으로 인한 것임이 발견되었는데, (1) 국소 적용될 수 있는 스트론튬의 제한된 양, 이후 스트론튬 염 자체의 고삼투 효과가 통증, 가려움 및 염증을 야기하기 시작한다. 이것은 유사한 치료 목표를 가진 많은 다른 약물과 비교하여 스트론튬이 통증, 가려움 및 염증을 억제하는 능력에 있어서 비교적 낮은 효능을 가진다는 사실로 인한 것이다; 및 (2) 스트론튬의 고유한 항자극 활성을 무효화하는 작용할 수 있는 경로를 자극하는 스트론튬의 능력, 이로써 전체적 치료 이점이 감소한다. 스트론튬이 항자극 이점을 무효화하는 정도는, 예를 들어 바이러스 감염, 절단이나 신경 압박과 같은 물리적 외상, 당뇨병에서 일어나는 대사성 신경 손상, 공존 염증을 발생시키는 신경병증적 상태를 야기했던 신경 손상의 종류와 관련된 많은 요인들 및 다른 요인들에 의존한다.
예를 들어, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센 같은 통상 사용되는 비-스테로이드 항염제(NSAID)는 전형적으로 수백 밀리그램의 경구 용량으로 사용되며, 많은 종류의 염증-관련 통증의 효과적인 감소를 제공한다. 레보파놀, 옥시몰폰, 옥시코돈 및 하이드로코돈과 같은 오피오이드 진통제는 코데인, 몰핀 및 헤로인과 약물학적으로 관련되며, 용량당 2mg 내지 약 10mg의 범위의 경구 용량에서 효과적인 통증 완화를 제공한다. 반면에, 골다공증의 치료 및 예방을 위해 승인된 경구 약물인 스트론튬 라넬레이트와 같은 경구 투여된 스트론튬 염은 70개 국 이상에서 허용되며, 1일당 2,000mg의 용량으로 투여된다. 스트론튬 라넬레이트는 스트론튬의 단순 염이므로 그것은 물이나 위액과 접촉시 원소 스트론튬 680mg을 제공한다. 그러나, 순수한 원소 스트론튬의 이런 높은 용량에서도 통증이나 염증 반응을 감소시키는 능력은 보고되지 않는다.
국소 스트론튬은 국소 조제물이 경구, 전신 투여에 의해 달성될 수 있는 것보다 수천 배 높은 스트론튬 농도를 송달할 수 있다는 사실로 인해서 통증, 소양증 및 염증을 감소시키는 능력을 가진다고 결정되었다. 피부에 투여되었을 때 국소적으로 달성될 수 있는 상대적으로 높은 국소 농도에서도 통증, 소양증 및 염증을 야기하는 핵심 생화학적 경로에 대한 스트론튬의 효과는 단지 부분적이다. 예를 들어, 가설상의 통증 또는 가려움-생성 경로의 활성이 90% 내지 100%까지 억제된다면 환자는 이들의 통증이나 가려움이 완전히 중단된 것으로 보고한다. 반면에, 국소-적용된 스트론튬은 단지 해당 경로를 40% 내지 50%까지 저해할 수 있으며, 이것은 환자가 통증이나 가려움이 분명히 감소된 것을 관찰할 수 있을 만큼 충분한 저해이지만, 그것은 여전히 존재하며 여전히 성가시다.
다수의 분자 센서의 활성화에 의한 피부 감각 위험
피부는 피부 표면 바로 밑에서 "감각망"(sensory web)을 형성하는, 통각수용기라고 칭하는 두 가지 부류의 신경에 의해서 잠재적으로 해로운 화학물질을 감지한다. 델타 신경은 예리한 찌르는듯한 특질로서 통증 감각을 전달함으로써 물리적 외상에 반응한다. 제C형 신경(TCN)은 환경, 미생물, 극한 온도, 이온화 방사선 및 알레르기 및 비-알레르기 피부 상태로부터의 자극제에 반응하는 화학 센서이며, 화상, 따끔거리는 통증 또는 가려움("자극")의 감각을 전달하고 확산한다. 지나치게 자극되었을 때도 TCN은 신경펩티드(예를 들어, 섭스턴스 P)를 방출할 수 있으며, 이것은 히스타민-함유 비만 세포를 직접 활성화하며, 호중구와 같은 다른 면역 시스템 세포를 유인하고 활성화하여 발적, 종창 및 심지어는 국부 피부 손상을 야기한다. 피부에서 자극 촉발제에 의한 활성화 후, 통각수용기와 배근신경절(DRG)의 척수 근처의 시냅스는 모두 뇌로의 신호에 의존하여 신경 경로를 활성화하는 신경전달물질을 방출하며, 이 경우 감각의 자극 특질은 의식적으로 인식된다.
급성, 만성 및 신경병증적 통증 및 소양증은 통각수용기 활성화기 일어난다
활성화시 두 종류의 통각수용기가 모두 활성화될 수 있거나, 또는 많은 예에서는 A-델타 또는 TCN 중 하나가 우선적으로 활성화된다. TCN만이 표피의 최외각 부분으로 연장되고, 사실상 표피의 국부 생화학을 변화시키는 어떤 과정에 의해서 활성화될 수 있으므로, 대부분의 자극성 자극에 반응하여 TCN이 우선적으로 활성화된다. 피부에서 TCN의 활성화시 TCN은 신호를 척수로 전달하여 DRG에서 신경전달물질 방출을 촉발하며, 이것이 척수에서 신경을 활성화하여 통증 및 가려움 신호를 뇌로 중계한다. 화학 자극, 외상 및 일광화상에의 노출에 의해서 야기된 TCN의 급성 활성화는 전형적으로 며칠간 지속되는 통증이 있거나 가려움이 있는 감각을 야기하는데, 이것은 "통각수용성 통증"이라고 명명된다. 대상포진이나 HIV 같은 바이러스성 질환 후 일어날 수 있는 대로 자극이 연장되거나 지나치게 심한 경우, 또는 물리적 압력, 열화상, 당뇨병 또는 사지에 대한 광범한 물리적 외상으로부터 신경에 대한 외상에 의해서 신경이 손상되는 경우, 통증이 있는 감각 또는 소양증은 몇년간 계속될 수 있다. 지나친 통각수용기 활성화 또는 손상에 의해서 야기된 이러한 만성 통증이나 소양증은 "신경병증적"이라고 명명되며, 치료하기 가장 어려운 상태 중 하나이다. 최상의 경구 또는 국소 약물조차도 단지 아주 제한된 치료 이점만을 가지며, 이들의 사용을 제한하는 실질적인 부작용을 가질 수 있다.
통각수용성 신호는 전형적으로 통각수용기 내에서 "칼슘 웨이브"로서 이동하는 세포내 칼슘 농도의 정밀하게 시각 조정된 변화로서 암호화된다
통각수용기 활성화를 야기할지라도 사건은 보편적 코드로 암호화되며, 세포내 칼슘 농도의 복잡한 변화는 차례로 통각수용기 전체에 전달된다. 칼슘은 이와 같이 보편적 "2차 메신저"로서 작용하며, 통증 또는 소양증의 강도 및 특질을 포함하는 통각수용기에 의해서 전달된 정보는 빠르게 변하는 칼슘 농도로 이루어진 언어로 전환된다. 일반적으로 신경과 특히 통각수용기는 전형적으로 약 1/1000 초 내에서 이들의 칼슘 코드를 전달하므로 암호화된 형식을 정확히 전달하기 위해 칼슘의 타이밍 및 공간적 분포가 절묘하게 조절되어야 한다. 통각수용기를 포함하는 사실상 모든 신경에서 신호의 강도(예를 들어, 통증 또는 소양증의 중증도)는 시냅스로 방출되는 신경전달물질의 빈도 변화로서 암호화되며, 시냅스 후 신경을 활성화하여 궁극적으로 정보를 뇌로 중계한다. 빈도가 높을수록 인지된 감각의 강도는 더욱 크다. 통각수용기가 활성화된 때 칼슘 신호는 다수의 생화학적 경로를 통해서 전달되는데, 이들 대부분은 하나의 경로의 아웃풋이 다음 경로의 인풋이 되도록 차례로 작동한다.
통각수용성 신호 및 신호를 암호화하는 생화학적 경로는 인풋과 대수적으로 관련된 아웃풋을 가진다
많은 통각수용기 경로는 물론 통각수용기에 의한 전체적 신경전달물질 방출은 전형적으로 자극의 강도와 대수적으로 관련된다. 예를 들어, 자극이 통각수용기가 활성화의 빈도를 초당 10 내지 50으로 증가시키도록 야기했다면, 이것은 또한 탈분극이라고도 칭하는데, 결과의 신경전달물질 방출의 빈도는 단지 1.7 인수만큼 증가할 수 있다(Log 10=1.0; Log 50=1.7). 이 사실은 통각수용기의 활성화의 비교적 소량의 저해가 통증이 있거나 소양증이 있는 자극의 인지된 중증도에 큰 감소를 야기할 수 있다는 것을 제안하므로 특히 합당하다. 통각수용기에는 차례로 작용하여 자극성 자극을 암호화하고 전달하는 많은 분리된 경로가 있으므로 경로의 단계의 하나 이상에서 순차적 경로의 각각을 저해하는 것은 통증이 있거나 소양증이 있는 감각의 아주 큰 누적 감소를 생성할 가능성을 가진다.
현재 스트론튬-함유 조제물은 전형적으로 스트론튬 공급원으로 질산스트론튬이나 염화스트론튬 6수화물을 사용한다. 질산염이나 염화물 음이온은 통증이나 소양증을 감소시키는 스트론튬의 능력에 기여하지 않으므로 이들은 단지 조제물의 오스몰농도를 증가시키는 작용을 한다. 최근 연구는 높은 오스몰농도 조제물이 통각수용기 상에 존재하는 특이적 삼투 센서, 각질세포 및 통각수용기를 활성화할 수 있는 면역 또는 염증 세포를 활성화한다는 것을 증명했다. 이것의 예는 단순 염의 농축 용액을 상처에 부었을 때 따끔거림과 작열감을 야기하는 "상처에 있는 소금" 효과이다. 불편함을 야기하는 것에 더하여, 높은 오스몰농도 용액은 염증 세포를 직접 활성화할 수 있고, 이들이 통각수용기 활성화를 야기하는 화학물질을 방출하도록 야기할 수 있다. 따라서, 삼투-유도 통각수용기 활성화 및 염증의 가능성을 최소화하기 위해서 스트론튬 염 또는 복합체의 "비-활성" 성분을 있는 대로 제거하는 것이 바람직하다.
스트론튬은 칼슘 웨이브의 역학 및 공간적 분포를 변형한다
스트론튬의 독특한 치료적 특성은 그것의 칼슘과의 화학적 유사성으로 인한 것인데, 칼슘은 신경 및 모든 다른 세포에서 가장 중요하고 보편적인 "2차 메신저"로서, 사실상 모든 세포 기능을 조절한다. 칼슘 이온은 항상 2개의 양전하를 가지며, 그것의 이온 반경은 0.99 옹스트롬으로 대략 수소 원자의 크기이다. 모든 원소 중 스트론튬은 칼슘을 가장 많이 닮았는데, 이것 역시 2가의 양으로 하전된 이온으로 존재하고, 1.13 옹스트롬의 이온 반경을 가진다. 이런 이유 때문에 스트론튬은 전형적으로 칼슘-결합 부위와 결합하여 칼슘의 활성을 모방한다. 대부분 주로 스트론튬-유도 반응은 효능이 더 낮은데, 칼슘의 활성의 약 1/1000만큼 낮을 수 있지만, 더욱 주로 스트론튬은 칼슘과 거의 동일한 또는 칼슘의 활성의 1/10 내지 1/30의 범위의 활성을 가진다. 다른 칼슘-의존성 활성에서 스트론튬은, 예를 들어 칼슘보다 더욱 활성일 수 있다. 스트론튬의 칼슘-모방 활성은 스트론튬이 그것의 많은 다양한 활성을 생성할 수 있게 한다. 칼슘은 이렇게나 많은 세포 기능에 중요하므로 그것이 강하게 저해된다면 그 효과는 세포에 독성이 될 것이다. 반면에, 스트론튬은 전형적으로 칼슘의 대용물일 수 있으므로 활성은 더 낮지만 칼슘-의존성 경로의 활성은 차단되지 않을 것이다. 대신, 반경의 부피 제어를 낮추는 것과 유사하게, 경로 활성은 감소될 것이다. 스트론튬은 비유적인 의미에서 칼슘-의존성 경로를 차단하는 것이 아니라 단지 이러한 경로의 부피 제어를 낮추는 것이므로 유의한 역효과나 독성의 기회는 경로를 완전히 차단하는 약물과 비교하여 훨씬 감소된다.
화학물질, 질환, 외상 또는 다른 노출로부터의 자극들이 세포내 칼슘 농도의 빠른 변화로서 이들의 반응의 강도를 암호화하는 TCN의 표면에서 수용체를 활성화할 때, 이런 변화는 1/1000 초 미만으로 일어날 수 있고, 신경을 통해 전파하여 전부는 아니지만 급성, 만성 및 신경병증 자극을 야기하는 대부분의 경로를 촉발하는 칼슘 농도 변화에 대한 고도로 복잡한 "웨이브"를 생성할 수 있다. 칼슘 웨이브의 빈도에 더하여, 칼슘 농도의 역학에 있어서 변동은 칼슘 파형의 지속기간, 크기 및 정확한 모양을 변화시켜 TCN 활성의 중요한 조절인자인 공존 정전기장을 변형한다. 이러한 변화는 독립적으로 프로스타글란딘(예를 들어, PGE2), 류코트리엔(예를 들어, LTB4, C4, D4 및 E4) 및 수퍼옥시드, 과산화수소, 하이드록실 라디칼, 하이포염소산 및 퍼옥시나이트라이트를 포함하는 반응성 산소 종들(ROS)을 포함하여 다수의 염증 매개인자들의 방출을 활성화한다.
스트론튬은 이와 같이 통증이 있고 소양증이 있는 신경병증적 상태에 존재하는 칼슘 웨이브 내에서 암호화된 통증 및 가려운 감각을 유의하게 변형하며, 신호를 혼동하여 뇌에 의해 인지된 강도를 감소시키는 효과를 가진다. 다수의 칼슘-의존성 신호화 경로와 스트론튬 결합으로 인하여 스트론튬은 다수의 독립적 메커니즘에 의한 칼슘-암호화 신호를 유의하게 변형한다. 칼슘-의존성 키나아제의 일부는 신경병증적 상태의 발생에 필수적인 것으로 알려져 있으며, 동물 모델에서 이들의 저해는 확립된 신경병증적 상태를 예방 및/또는 역전시킬 수 있다.
스트론튬은 칼슘이 통각수용기로 진입한 후 보통은 밀리세컨드 초 미만 내로 칼슘을 제거하는 통각수용기의 세포질 내부 내의 칼슘 결합 단백질과는 효과적으로 결합할 수 없으며, 이로써 칼슘 농도가 일시적으로 증가하여 정확하게 시간 조정된 칼슘 웨이브에 기여한다. 스트론튬은 또한 통각수용기의 1차 칼슘 저장 부위인 소포체(ER)로 훨씬 덜 효과적으로 펌프되고 그로부터 방출된다. 통각수용기-활성화 신호가 수신된 때 스트론튬은 칼슘 신호를 증폭하는 칼슘-유도 칼슘 방출(CICR) 경로를 저해하며, 스트론튬은 세포질에서 칼슘 농도가 너무 높다면 추가의 칼슘 방출을 저해하도록 작용함으로써 이노시톨 트리포스페이트(IP3)-유도 칼슘 방출을 조절하는 능력을 갖지 않는다.
일단 칼슘이 그것의 활성화 및 탈분극 동안 통각수용기로 진입한 후, 그것은 CICR 경로에 의해서 ER에 저장된 대량의 칼슘의 방출을 활성화한다. 이런 메커니즘은 웨이브를 형성하고 칼슘-의존성 경로를 조절하는데 이용할 수 있는 칼슘의 양을 크게 증폭시키는 효과를 가진다. 스트론튬은 CICR을 유도함으로써 보통은 자극에 반응하여 일어나는 칼슘 농도 변화를 유의하게 변형하는 능력에 있어서 칼슘보다 활성이 100배 이상 적다. ER에서는 스트론튬은 또한 버퍼로서 작용하는 ER 칼슘 결합 단백질과 훨씬 덜 활발히 결합하며, 그것이 CICR 또는 다른 유사한 메커니즘에 의해서 방출될 때까지 자유 칼슘을 격리시킨다. 결과적으로, 스트론튬은 칼슘보다 150% 이상 더 많은 농도에 도달하며, CICR 동안 그것의 증폭 기능을 수행하는 것으로부터 칼슘을 대신한다. 스트론튬은 또한 IP3-특이적 수용체에 의해서 ER로부터 칼슘 방출을 활성화하기도 하는 산재성 물질인 IP3에 의해서 촉발된 두 번째 중요한 칼슘 증폭 메커니즘을 조절하는데 있어서 칼슘보다 훨씬 덜 활성이다. 낮은 칼슘 농도에서 IP3는 탈분극 동안 칼슘 유입을 훨씬 적게 증폭하는 작용을 하는 칼슘 방출의 강한 자극인자로서 작용한다. 칼슘 농도가 충분히 상승되었을 때 칼슘은 더 나아가 칼슘 방출을 저해하는 작용을 하며, 이로써 제한된 농도 범위 내에서 칼슘 농도를 유지한다. 스트론튬이 존재할 때 그것은 IP3-유도 칼슘 방출을 활성화하는 능력에서 칼슘을 모방할 수 있지만, 스트론튬은 칼슘과 스트론튬이 모두 연장된 시간에 걸쳐 더 높은 농도에 도달하도록 하는 지나친 칼슘 방출을 저해할 수 없다. IP3로 인한 칼슘-유도 방출을 완전히 저해하는 스트론튬의 능력은 특히 중요한데, IP3-유도 칼슘 방출이 칼슘 웨이브의 생성을 담당한다고 알려져 있기 때문이다. 이런 종류의 스트론튬 효과는 신경병증적 상태와 관련된 칼슘 역학 및 칼슘 파형을 유의하게 변화시키며, 이로써 통증 및 소양증에 대한 스트론튬의 억제 효과에 기여한다.
스트론튬은 칼슘-의존성 신경전달물질 방출을 저해한다
스트론튬은 또한 통각수용기 내에서 칼슘의 역학을 제어하는 추가적인 경로에 영향을 미치지만, 급성, 만성 및 신경병증적 상태 모두의 억제에 결정적으로 중요한 통증 및 가려움-암호화 칼슘 웨이브의 칼슘-의존성 전달의 스트론튬-유도 방해가 하나 있다. 즉, 스트론튬은, 피부에서 TCN의 말초 부분으로부터의 섭스턴스 P를 포함해서, 주로 DRG에서 신경전달물질 방출과 염증 신경펩티드 방출을 담당하는 분자인 시냅토타그민-1과 결합하여 그것을 비활성화하는 능력이 있다. 섭스턴스 P는 히스타민 및 종양괴사인자-알파(TNF-알파), 인터류킨 1 알파 및 베타(IL-1 알파 및 베타) 및 IL-6을 포함하는 50개 이상의 상이한 염증 화학물질을 함유하는 비만 세포를 포함해서, 사실상 모든 염증 면역 "백혈구"(WBC)를 활성화하는 TCN으로부터 방출된 가장 중요한 염증 신경펩티드로 알려져 있다. 이들 세 가지 전염증 사이토카인은 통증 및/또는 가려움을 야기하도록 TCN을 직접 활성화하는 "1차 반응제"라고 여겨지며, 신경병증적 상태는 물론 염증, 통증 또는 가려움과 관련된 대부분의 피부 상태의 발생 및 유지에 대한 유의한 기여인자인 것으로 생각된다.
시냅토타그민-1은 통증 및 가려움-암호화 신호를 뇌로 중계하는, DRG에서 시냅스 후 뉴런에 결합한 시냅스 전 말단부 및 피부의 말초 TCN 말단부로부터 섭스턴스 P 같은 신경전달물질 및 항염증 신경펩티드를 함유하며 궁극적으로 방출하는 소포의 표면에 존재하는 단백질이다. 통상적으로, 통각수용기로부터 시냅스 전 신경전달물질 방출의 빈도는 정확히 일치되며, 이로써 칼슘 웨이브에 암호화된 원래 통증 또는 가려움 신호의 타이밍 및 다른 특성이 뇌에 정확히 전달된다. 칼슘 웨이브의 도착과 신경전달물질 방출과 시냅스 후 활성화 사이의 지연은 일반적으로 약 1/1000 초이며, 방출된 양은 원래 TCN 신호의 강도와 관련된다. 칼슘 웨이브 도착 타이밍이 DRG 신경의 시냅스 후 활성화를 촉발하는 신경전달물질의 방출과 거의 동시이므로 이런 종류의 신경전달은 "동시발생 방출"이라고 명명된다. 이런 정확한 결합은 아니지만 암호화된 통증 또는 가려움 신호의 빈도는 왜곡되고 혼동된다.
스트론튬이 칼슘을 대체한 때 TCN 활성화에 반응하는 동시발생 신경전달물질 방출의 증폭은 전형적으로 90% 이상까지 감소된다. 스트론튬은 "비동시발생 방출"이라고 칭하는 신경전달물질 방출의 타이밍을 유의하게 왜곡하는 추가적인 신호 왜곡 효과를 가진다. 자극 신호와 긴밀히 결합된 동시발생 방출과는 달리, 비동시발생 방출은 수백 밀리세컨드까지 연장될 수 있다. 스트론튬에 있어서 방출되는 신경전달물질의 총량은 칼슘과 마찬가지로 동일할 수 있지만, 암호화된 통증 또는 가려움 강도 정보를 함유하는 동시발생 방출의 강도는 강하게 감소되고, 중요한 타이밍 정보가 필수적으로 파괴된다. 이런 스트론튬 메커니즘은 통증 또는 가려움 신호의 인지된 중증도를 감소시킬뿐만 아니라, TCN 활성화의 원래 부위에서 피부에서 TCN의 근단부에서 섭스턴스 P의 방출을 억제한다. 각질세포로부터 TNF-알파, IL-알파 및 IL-6의 방출을 저해하는 스트론튬의 능력은 아마도 동일한 시냅토타그민-유도 방출 메커니즘으로 인한 것이며, 이것은 사실상 모든 세포에 의해서 사용되는 분비 메커니즘이다. 동시발생 신경전달물질 방출의 억제는 또한 신경병증적 통증 또는 소양증 치료에서 중요한 치료적 이점을 가진다.
따라서, 한 구체예에서, 칼슘 방출을 더 억제하거나 스트론튬에 의해서 부분적으로 저해되는 중요한 칼슘-의존성 경로를 방해함으로써 통각수용체의 칼슘 역학을 더 변형하는 것이 바람직하다.
신경병증적 통증 또는 소양증의 발생 및 유지는 지속적인 지나친 통각수용기 활성화를 요한다
신경병증적 상태를 발생시키기 위해서는 통각수용기가 강한 자극에 의해 지속적으로 활성화되어야 한다. 필요한 활성화의 지속기간은 실질적으로 특이적 신경 손상이나 자극제에 따라 변할 수 있다. 이러한 활성화가 일어날 때 피부와 점막에 분포된 말초 통각수용기는 수 시간 내에 감작될 수 있고, 자극제에 대한 감수성이 계속 증가할 수 있으며, 심지어는 보통은 자극이 아닌 자극에 의해서 활성화될 수 있다. HIV 또는 헤르페스 바이러스와 같은 감염, 또는 아토피 피부염 환자, 화상 환자, 신경에 대한 이온화 방사선이나 외상성 손상으로 고통받는 환자의 피부에 지나친 수준으로 존재하는 Staphylococcus aureus와 같은 박테리아에 의한 만성 콜로니화는 특히 강한 통각수용기 감작제이다. 어떤 외상이나 염증을 동반하는 다수의 염증 매개인자의 방출이 또한 감작에 대한 중요한 기여인자이다.
신경병증적 상태를 확립하기 위해서 TCN으로부터 감각 인풋을 수신하는 DRG의 감각 신경이 또한 감작되어야 한다. 말초 TCN에 대해서 중추 뉴런은 연장된 시간 기간 동안 지속적인 높은 강도의 활성화를 요하며, 이것은 수 주 정도로 짧거나 또는 훨씬 더 길 수 있다. 염증, 감염 원인제 또는 외상의 존재는 감작된 신경병증적 상태를 가속할 수 있다. 신경의 "크로스-톡"으로 인하여 감작된 피부의 초기의 작은 통증이 있는 부분은, 예를 들어 대상포진 후 일어나는 것처럼 A-델타 통각수용기를 포함하는 손상되지 않은 통각수용기를 통해서 인접 피부로 확장하는 것이 통상적이다. 감작된 신경병증적 피부는 또한 이질통이라고 알려진 상태인, 기계적 압력이나 온도 변화에 반응하여 통증이 있는 자극을 생성할 수 있다.
말초 통각수용기와 이들의 중추 대응부 모두에서 감작된 상태는 기억을 형성하는 CNS에 있는 뉴런과 매우 유사한 활성-의존성 가소성의 형태이다. 신경병증적 통증 또는 소양증의 경우, 통각수용성 반응은 "통증 또는 가려움의 기억"을 생성한다. 장기간 지속되는 신경 감작을 생성하는 분자 및 경로는 상당히 잘 정의된다. 특히, 세포내 키나아제의 활성화는, 특히 중요한 것은 단백질 키나아제 A 및 C(PKA 및 PKC)이며, 이들은 각각 몇 가지 상이한 형태, 즉 p38 MAPK, ERK1/2 MAPK 및 JNK MAPK를 포함하는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK)로 존재한다. 이들 키나아제는 광범위한 환경 "위험 신호" 및 이온화 방사선, 반응성 산소 종들(ROS)을 포함하는 내부 사이토카인과 성장 인자 노출에 의해서 활성화되며, 이들은 항상 감염과 외상을 수반한다. 활성화되었을 때 이들 키나아제는 다수의 경로에서 활성화되며, 면역 세포를 활성화하고 염증을 생성하는 100개를 훨씬 넘는 상이한 분자 및 이온 채널에 영향을 미치는 분자, 및 신경병증적 통증 및 소양증을 야기하는 말초 및 중추 통각수용기 감작을 야기하는 분자 센서를 조절하는 유전자의 조절 및 활성화를 가져오는 순차적 연쇄반응을 일으킨다. 이들 염증 및 면역 시스템 활성화 유전자 중 가장 중요한 것은 핵 인자라고 칭하는 면역글로불린 경쇄 카파이다. B 세포의 인핸서는 NF-카파 B로 약칭하며, "염증의 주 조절인자"라고 칭해진다. 추가로, PKC 같은 이들 키나아제의 일부는 칼슘 유입을 야기하고 신경병증적 상태에서 일어나는 칼슘 역학을 변형하는 스트론튬의 능력을 방해하는 통각수용기를 직접 감작하고 활성화할 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 스트론튬을 신경병증적 상태의 통각수용기 감작, 활성화 및 생성에 기여하는 이들 키나아제 및 조절 유전자 중 하나 이상을 저해하는 분자와 조합하는 것이 바람직하다.
스트론튬은 통각수용기 상에서 칼슘-감지 수용체( CaSR )와 결합하여 통각수용기 활성화를 억제한다
전부는 아니지만 대부분의 세포는 세포외 칼슘 농도를 검출하는 최근 확인된 표면 수용체를 가진다. 스트론튬은 또한 추가적인 활성을 촉발하는 것 이외에 칼슘만큼 효과적으로 CaSR과 결합하여 그것을 활성화한다. 이런 지식은 70개 국 이상에서 골다공증 치료를 위한 경구 투여 처방 약물로서 단순 스트론튬 염인 스트론튬 라넬레이트의 상업적 개발을 가져왔다. CaSR을 활성화하는 칼슘의 능력을 모방하고, 추가로 CaSR과 연결된 추가적인 경로를 활성화하는 스트론튬의 독특한 능력으로 인하여, 스트론튬 라넬레이트는 두 가지 독립적인 골다공증 치료 메커니즘을 갖는, 즉 스트론튬이 골-재흡수 파골세포를 저해함으로써 골 손실을 저해하고, 동시에 새로운 골을 생성하는 조골세포를 자극하는, 유일한 알려진 골다공증 약물이다.
통각수용기는 또한 칼슘의 세포외 농도가 정상 이상으로 상승된 때, 또는 유사한 스트론튬 농도가 투여된 경우 통각수용기 활성화를 저해하는 CaSR을 가진다. 이런 메커니즘은, 예를 들어 적용 후 수 초 내에 작열통을 야기하는 70% 글리콜산 pH 0.6과 같은 고 산성 화학적 박피에 의한 TCN 활성화를 빠르게 저해하는 스트론튬의 능력에 기여한다. 스트론튬이 산과 혼합되었을 때 작열통과 따끔거림은 80% 이상까지 억제되며, 이로써 어떤 잔류 감각 자극은 성가시지 않게 된다.
또한, CaSR의 활성화는 급성, 만성 및 신경병증적 통증과 소양증 및 염증을 모두 증가시킨다고 알려진 몇 가지 경로의 활성화를 야기한다. 실제 현실적 사용에서 스트론튬은 전형적으로 통증과 소양증을 저해하므로 스트론튬에 의한 CaSR의 활성화에 의해서 야기된 통증 및 가려움 증진 효과는 사실상 다른 스트론튬 항-자극제 메커니즘에 의해서 무효화될 가능성이 있다. 그렇지만 낮은 수준에서도 "아임상" 통증 및 가려움-증진 효과는 어떤 지나친 TCN 활성화가 신경병증적 상태를 촉진한다고 알려진 신경병증적 상태를 치료, 예방 또는 역전시키는 스트론튬의 능력을 감소시킨다.
특히 우려는 CaSR과 결합하여 MAPK 분자들 중 2개, 즉 말초 및 중추 통각수용기 감작에 대한 주요 기여인자라고 알려진 p38과 ERK1/2를 활성화하는 스트론튬의 보고된 능력이다. CaSR과 결합한 스트론튬은 또한 두 중요한 조절 분자, 즉 전술한 IP3과 디아실글리세롤(DAG)을 생성하는 중요한 효소인 포스포리파아제 C를 활성화한다고 보고되는데, 이들은 모두 통각수용기 활성화 및 감작과 염증에 기여한다. IP3는 ER 보관소로부터 칼슘 방출을 직접 촉발하는 가장 중요하며 효능 있는 칼슘 방출 분자 중 하나이다. 염증, 감염 또는 외상 동안 생성된 통증 및 가려움 생성 화학물질의 대부분은 통각수용기를 활성화하고 통증 및 가려운 감각을 전달하는 칼슘 웨이브를 생성하기 위하여 IP3 경로를 사용한다. DAG는 통각수용기와 통증 및 가려움 및 염증 매개인자를 생성하는 경로의 대부분을 직접 활성화하는 분자의 패밀리인 단백질 키나아제 C의 주된 활성인자이다. 또한, PKC는 PKC 저해가 동물 모델에서 신경병증적 통증을 예방하거나 역전시킬 수 있으므로 중요한 통각수용기 감작제라고 알려져 있다. 또한, PKC는 통증, 소양증 및 염증을 촉발하며, 신경병증적 감작을 직접 야기할 수 있다고 생각되는 분자들 중 가장 중요한 자극인자 중 하나인 NF-카파 B를 활성화한다. 스트론튬이 CaSR과 결합함으로써 그것의 골다공증 치료 이익을 생성한다는 인식이 매우 최근의 것이며, 추가적인 스트론튬-감응성 경로가 확인되어야 한다는 것이 강조되어야 한다. 사람 통각수용기가 통각수용기 활성화를 조절하는 CaSR을 가진다는 사실은 국소 적용된 스트론튬에 의한 CaSR 활성화가 통중 및 가려움 경로를 촉발한다고 알려진 CaSR을 통한 경로를 동시에 활성화하면서 중요한 통증 및 가려움 경로를 저해하는 스트론튬의 능력을 인하여 감소된 수준에서 작동할 수 있다는 것을 제안한다. 가장 중요한 것은 이들 CaSR 경로의 활성화가 신경병증적 상태의 발생에 중요한 기여인자인 것으로 알려져 있으므로 스트론튬의 치료적 가능성이 실질적으로 손상될 수 있다는 점이다.
따라서, 한 구체예에서, 신경병증적 통증, 소양증 및 염증을 증진시킨다고 알려진 CaSR 경로를 특이적으로 저해하는 분자 성분을 가진 스트론튬 기재 염, 복합체 또는 조제물을 생성하는 것이 바람직하다.
본 개시의 주요 목표
본 개시의 한 가지 목적은 스트론튬을 스트론튬에 의해 조절되는 경로를 특이적으로 표적화하는 다른 분자와 조합함으로써 다수의 통각수용기 경로를 저해하고, 신경병증적 통증 또는 소양증 상태를 예방하거나 역전시키는 것과 같이, 환자에서 통증이나 소양증의 전체적 감소나 다른 이익을 생성하는 것이다. 본 개시의 다른 목적은 스트론튬을 스트론튬에 의해 조절된 것들과 상이한 단계 이외에 스트론튬 조절 경로의 저해 또는 자극을 또한 야기하는 다른 분자와 조합하는 것이다. 일부 통각수용기 경로는 본래 저해성이며, 저해된다면 전체적 결과는 통각수용기의 자극일 수 있음을 주지하는 것이 중요하다. 이런 이유 때문에 용어 "스트론튬-조절 경로"는 스트론튬이나 스트론튬과 조합되는 분자의 전체적 효과가 특정 통각수용기 경로를 자극하거나 저해할 수 있다는 사실을 표시하기 위해서 사용될 것이다. 본 개시의 다른 목적은 "염" 또는 "복합체", 예를 들어 스트론튬 및 추가의 스트론튬-조절 분자와 함께 매트릭스를 형성할 수 있는 알긴산, 카라게난 또는 다른 폴리머와 같은 폴리음이온성 폴리머와 같은 고분자량 폴리머로서 스트론튬과 분자가 화학적으로 조합되도록 하는 화학적 방식으로 스트론튬과 추가의 분자를 조합하는 것이다. 스트론튬 염 또는 복합체를 생성함으로써 조제물의 오스몰농도가 스트론튬 및 스트론튬의 2개의 양전하와 균형을 이루는 2개의 비활성 카운터이온을 갖는 것과 비교해서 감소될 것이다.
"항자극제 활성"이라고 하는 화학 자극제 및 질환에 의해 야기된 따끔거림, 작열통 및 가려움과 관련 발적을 선택적으로 억제하는 스트론튬 이온의 고유한 능력이 있다는 것이 미국특허 제5,716,625호에 최초로 설명되었으므로 스트론튬과 스트론튬에 의해 영향받은 생화학적 경로를 증폭하는 하나 이상의 비관련 분자를 조합하는 목표하에 이런 활성을 스트론튬이 어떻게 달성했는지 이해하도록 시도함으로써 현재 치료가 유의한 효능 또는 안전성 제한을 가지며, 스트론튬이 충분히 효능 있지 않은 많은 중증 상태 및 질환을 치료하는데 유용한 더욱 효능 있는 치료를 생성하는 것이 목표였다. 이런 노력의 결과는 스트론튬의 관찰된 치료 프로파일을 예측할 수 있었던 스트론튬-유도 조절 효과의 이례적으로 복잡한 조합을 드러냈다. 가장 중요한 것은 이런 이해가 일반적으로 "신경병증적"이라고 명명된 상태인 신경 손상으로 인한 통증 및 소양증을 효과적으로 치료하는 새로운 스트론튬 기재 화합물, 복합체 및 조제물을 어떻게 설계할 것인지 제안했다는 점이다.
신경병증은 많은 원인이 있으며, 이들 중 일부는 아주 흔하다. 예를 들어, 통상적인 신경병증은 바이러스 감염을 포함한다(예를 들어, HIV, 수두를 야기하는 헤르페스 바리셀라 조스터 바이러스(VZV) 및 이후 수년 내의, 또는 면역억제에 수반한 대상포진, 및 많은 경우 대상포진 후 신경통, 노년에 전형적으로 발생하는 강렬한 통증이 있는 상태). 당뇨병은 글루코오스-유도 신경 손상, 심한 화상, 중증 외상 또는 절단 및 많은 약물, 특히 HIV 치료에 사용되는 일부로 인한 전형적인 작열통의 가장 흔한 원인이다. 신경병증적 증상으로부터의 유의한 완화를 제공할 수 있는 가바펜틴(Neurontin™) 및 프레가발린(Lyrica™) 같은 이용가능한 경구 약물이 있지만, 이들은 전부 환자의 25% 이상에서 졸림, 현기증 및 정신상태의 변화와 같은 잠재적으로 유의한 부작용을 가진다. 많은 신경병증 환자는 70대 또는 80대이며 이미 건강상의 제약을 갖고 있으므로 이들 부작용은 특히 문제가 되며 잠재적으로 위험할 수 있다. 이것은 주로 필요한 투약 일정에 따른 감소된 순응성과 이로써 감소된 환자 이익을 초래한다.
의학적으로 유의한 부작용에 대한 두려움 없이 필요에 따라 사용될 수 있는 충분히 안전하며, 신경병증적 상태에 의해서 야기된 통증 및 소양증을 효과적으로 치료할 수 있는 효과적인 국소 약물, 복합체 및 조제물을 생성하는 것이 본 개시의 특히 중요한 목적이다. 또한, 본 개시의 목적은 신경병증적 상태를 야기하는 만성 신경 변화의 발생을 방지하고, 신경병증적 상태를 야기한 근본적인 생화학적 변화를 유의하게 역전시켜 환자가 통증이나 소양증의 크게 감소된 수준을 경험하게 하는 것이다. 일부 종류의 신경병증적 상태의 경우, 신경 변화 및 손상이 환자가 더 이상 통증이나 소양증으로 괴롭지 않은 지점까지 충분히 감소될 수 있다.
따라서, 본 개시의 복합체 및 조제물은 신경병증적 상태를 치료하는 스트론튬의 능력을 증진시키며, 일반적으로 다음의 목표를 달성한다:
1. 세포내 글루타티온을 산화시켜 다수의 통각수용기-활성화 경로를 촉발하는 자극
신경병증적 상태의 발생 동안 통각수용기 활성화를 야기할 수 있는 많은 조건 중에서 통각수용기의 레독스 조건은 존재하는 가장 강한 급성 및 만성 통각수용기 활성화 자극의 일부를 생성할 수 있다. 다수의 염증 및 세포 보호 면역 활성인자가 활성화된 방어적 상태로 세포를 전환하는 가장 중요한 조절 신호 중 하나는 산화 글루타티온에 대한 환원 글루타티온의 세포내 비율이다. 글루타티온은 가장 풍부한 세포내 티올 항산화제이며, 강력한 염증 매개인자를 합성하고 차례로 사실상 모든 면역 시스템 염증 세포를 활성화하는 유전자를 활성화하도록 세포를 촉발하는 가장 중요한 신호 발생인자이다. 환원 글루타티온 GHS 대 산화된 형태 GSSH의 비는 통상적으로 9 대 1 이상이다. 세포가 외상, 감염, 염증 또는 염증 매개인자, 이온화 방사선 또는 일반적인 "세포 스트레스"에 노출된 때, 환원 글루타티온의 양이 급락하고, 최종적으로 100을 꽤 넘는 염증 매개인자, 전염증 사이토카인(예를 들어, TNF-알파, IL-1, IL-6 및 그외 많은 것들), 및 염증 면역 세포를 유인하여 활성화하는 사이토카인의 합성을 초래하는 유전자 활성화의 다수의 연쇄반응을 직접 촉발하며, 이들은 모두 통증 및 소양증 신호를 전달하는 통각수용기를 감작하여 활성화하고, 차례로 신경병증적 염증 경로에 의해 이들 염증 연쇄반응을 증폭한다. 염증 및 면역 방어의 가장 중요한 조절인자인 많은 세포는 세포의 GSH 농도 감소에 아주 민감하며, 세포가 산화성 레독스 조건임을 나타내는 낮은 GSH/GSSG 비에 의해서 직접 활성화된다.
아마 이들 레독스-감응성 조절 경로에서 가장 중요한 것은 NF-카파 B일 것이다. 이 분자는 TNF-알파 및 통각수용체를 직접 활성화함으로써 이들의 장기적 감작과 신경병증적 상태로의 전환을 증가시키는 매개인자를 분비하는 염증 세포를 유인하는 많은 염증 인터류킨과 케모카인을 포함하는, 특히 가장 중요하며 강력한 염증 활성인자의 합성을 직접 또는 간접적으로 유도하는 것을 담당한다.
NF-카파 B는 다수의 염증 경로의 활성화를 위한 "최종 공통 경로"로서 작용하므로 NF-카파 B 활성화를 감소시키거나 차단하는 물질은 실질적이며 광범한 항염증 활성을 가질 것이고, 염증 경로의 면역 시스템-매개 활성화의 많은 형태를 차단할 것이다. 또한, NF-카파 B는 산화성 세포내 환경에 의해서 직접 활성화되는 많은 조절 분자 중 하나로서, 산화 글루타티온(GSSG)에 대한 환원 글루타티온(GSH)의 비율이 최소화된 것이다. 이런 산화성 환경은 NF-카파 B를 직접 활성화하여 통각수용기-활성화 매개인자 및 사이토카인의 합성을 크게 증가시킨다.
피부에서 끝나는 말초 통각수용기와 DRG 및 척수에 있는 중추 통각수용기는 모두 지속적 활성화시 감작되므로 NF-카파 B의 활성화는 신경병증적 감작의 중요하며 결정적인 자극인자이다.
2. 미생물에 의한 Toll -유사 수용체의 활성화는 통각수용기를 감작하고 활성화하는 NF - 카파 B에 의한 유전자 전사를 활성화한다
각질세포는 표피 세포의 약 90%를 구성하며, 통각수용기 활성화를 야기할 수 있는 많은 수용체를 가진다. 특히 가장 중요한 것은 박테리아, 진균 및 바이러스의 보존된 분자 구조를 인식하는 분자인 Toll-유사 수용체(TLR)이다. 활성화시 TLR은 다수의 염증 및 통각수용기 활성화 경로를 촉발하며, 이들은 모두 NF-카파 B 활성화를 이끈다.
3. NF - 카파 B의 활성화는 염증 세포를 유인하는 케모카인을 생성한다
NF-카파 B의 가장 중요한 결과 중 하나는 전형적으로 혈액 중 전 WBC의 50% 이상을 구성하는 혈액-상재(blood-borne) 백혈구(WBC)인 호중구를 유인하여 활성화하는, IL-8을 포함하는, 케모카인들의 생성을 자극하는 것이다. 호중구는 모든 종류의 외상, 감염 또는 염증 과정에 대한 최초의 반응자이고, 대량으로 촉발 부위에 축적된다. IL-8 및 다른 염증 매개인자에 의한 활성화시 호중구는 엄청난 수준의 강력한 산화체, 즉 반응성 산소 종들(ROS; 예를 들어, 수퍼옥시드, 과산화수소, 산화질소 및 차아염소산)을 생성하며, 이들은 통각수용기를 포함하여 세포로부터 GSH를 빠르게 고갈시킴으로써 NF-카파 B의 산화 활성화 및 단백질 키나아제 A를 포함하는 많은 키나아제의 활성화를 촉진한다. 사실상 모든 염증 경로를 증폭하는 작용을 하는 단백질 키나아제 C와 미토겐-활성화 단백질 키나아제는 통각수용기를 직접 활성화한다.
이들 다수의 독립적 염증 경로 및 염증 세포의 활성화는 통각수용기의 집중적 활성화를 가져와 신경병증적 감작과 신경병증적 통증 및 소양증의 발생에 기여한다.
또한, 통각수용기의 이러한 활성화는 이들이 섭스턴스 P를 방출하도록 하며, 이것은 비만 세포 활성화 및 히스타민, TNF-알파, IL-1, IL-6, IL-8 및 통각수용기를 더 활성화하는 많은 더욱 염증성인 물질의 방출을 직접 촉발한다. 다수의 염증 및 통각수용기-활성화 경로의 동시 활성화로 인하여 통각수용기 활성화의 순 증폭은 신경병증적 통증 및 소양증을 직접 초래하지 않는 것으로 알려져 있다.
4. 스트론튬의 복합체, 및 두 카운터이온 , 시스테인계 항산화제 및 폴리하이드록시페놀의 복합체는 상승작용적 방식으로 다수의 독립적 단계에서 다수의 염증 경로를 차단함으로써 통각수용기 활성화를 차단한다
앞서 설명된 대로, 통각수용기 내의 세포내 칼슘 역학을 방해함으로써 스트론튬은 실제로 최종적으로 통증 및 소양증의 의식적 공감을 생성하는 통증 및 소양증 신호를 함유하는 정상적인 칼슘-암호화된 신호를 혼동한다. 또한, 스트론튬은 NF-카파 B 활성화를 초래하고 통각수용기 활성화를 지속시키는 염증-촉발 키나아제를 포함하는, 통각수용기 경로를 정상적으로 활성화하는 많은 중요한 칼슘-의존성 경로에 결합한다.
2개의 카운터이온은 스트론튬에 의해서 저해된 동일한 염증 경로에서 상이한 단계에서 작용하며, 이로써 실제로 스트론튬의 기본적 항-자극 활성과 통각수용기-보호 활성을 증폭시킨다. 이들 2개의 특이적 카운터이온의 핵심적 스트론튬-증폭 활성의 예들이 아래 논의된다:
A. 시스테인계 항산화제는 통각수용기를 활성화하는 다수의 스트론튬-조절 염증 경로를 저해한다
피부에 시스테인계 항산화제의 국소 적용시에 시스테인계 항산화제의 아세틸 기는 자유 시스테인을 남기며 빠르게 제거된다. 시스테인은 환원 글루타티온(GSH)의 합성을 제어하는 속도-제한 아미노산이다. 따라서, 피부에 시스테인계 항산화제의 투여는 GSH의 농도를 빠르게 증가시키고 산화 글루타티온(GSSG)의 세포내 농도를 감소시킴으로써 통각수용기의 레독스 상태를 정상화한다. 이것은 NK-카파 B의 활성화 및 많은 다른 레독스-감응성 염증 경로의 활성화를 저해하는 즉각적 효과를 가지며, 따라서 직접 경로와 간접 경로 모두에 의해 통각수용기 활성화를 감소시킨다. 또한, 시스테인계 항산화제는 신경병증적 상태에 직접 기여한다고 알려진 염증 키나아제와 공유 결합하여 그것을 활성화하는 산화질소의 능력을 억제하는 이들의 티올(SH 기)로 인하여 독특한 항산화제 활성을 가진다. 또한, 시스테인계 항산화제는 염증 경로를 활성화하는 다른 산화체들은 직접 비활성화하며, 가장 중요한 것은 이들은 통각수용기 활성화를 저해한다. 시스테인계 항산화제와 스트론튬을 조합함으로써 통각수용기 활성화의 가장 중요한 조절 제어 중 하나가 통각수용기의 레독스 상태를 고 GSH/GSSG 비율로 이동시킴으로써 감소된다.
그것의 티올 기로 인해서 시스테인계 항산화제는 또한 통각수용기 활성화에 기여하는 염증 경로의 일부인 분자 내의 시스테인 잔기의 티올 기와 직접 결합하는 능력을 가진다. 많은 티올-감응성 조절 분자들이 있으므로 시스테인계 항산화제는 이러한 분자에서 중요한 시스테인의 산화를 차단하는 능력을 가지며, 이로써 증가된 염증을 초래하는 활성화 및 통각수용기 활성화를 차단한다. 많은 레독스 감음성 시스테인 조절 경로에 있어서, 통각수용기 내의 칼슘 농도가 증가되며, 많은 다른 통각수용기 활성인자와 마찬가지로 결과의 칼슘-농도 암호화된 통증, 소양증 및 활성화 신호는 신경병증적 상태의 형성 및 장기적 지속에 기여한다. 이러한 시스테인 산화 유도 칼슘 방출을 차단함으로써 시스테인계 항산화제는 비-스트론튬 메커니즘에 의한 것 이외에 칼슘-암호화된 신호를 유사하게 저해하는 스트론튬의 고유한 능력에 기여한다. 상이한 메커니즘을 가진 칼슘-의존성 신호를 차단함으로써 전체적인 통각수용기 저해 활성이 증가된다.
B. 폴리하이드록시페놀은 통각수용기를 활성화하는 다수의 스트론튬-조절 염증 경로를 저해한다
시스테인계 항산화제처럼 폴리하이드록시페놀은 강력한 항산화제이다. 그러나, 폴리하이드록시페놀은 시스테인계 항산화제가 지니지 않은 몇몇 독특한 항산화 메커니즘을 지닌다. 폴리하이드록시페놀은 시스테인계 항산화제에 의해서 단지 간접적으로만 영향을 받는 다수의 산화체-생성 경로를 저해하는 작용을 한다. 다수의 독립적 항산화제 저해 메커니즘을 조합함으로써 조합된 카운터이온들은 최대 항-효능으로 NF-카파 B의 레독스 감응성 활성화 및 산화체에 노출에 의해 촉발된 많은 다른 통각수용기 활성화 경로를 저해하는 작용을 한다.
본 개시의 실시에서 예시적인 폴리하이드록시페놀은 갈산(3,4,5-트리하이드록시벤조산)이다. 갈산(GA), 및 유사한 구조의 폴리하이드록시페놀은 다수의 항염증, 항산화 및 염증 세포 저해 활성을 가지며, 스트론튬 조절 경로를 증폭하여 통각수용기 활성화의 억제를 이끈다.
갈산, 카페산, 퀘르세틴, 류테올린, 미리세틴 및 유사한 폴리하이드록시페놀 항산화제의 폴리하이드록시페놀 구조는 이러한 분자에 많은 중요한 특성을 제공하는데, 이들은 스트론튬에 의해서 억제된 통각수용기-활성화 경로를 저해하고, 신경병증적 통증 및 소양증 상태의 발생에 중요하다고 알려진 몇몇 중요한 키나아제와 결합하여 그들을 억제하는 특이적 능력을 제공한다.
이들 분자는 전부 하이드록실 기들을 갖는데, 이들은 한 구체예에서 페놀 부분 상에서 서로 메타 및 파라 위치에 인접해 있으며, 다수의 염증 경로를 활성화하고, NF-카파 B를 활성화하고, 통각수용기를 직접 활성화하는 신호 전달 경로의 일부인 단백질 키나아제 C 및 다른 조절인자 키나아제 같은 키나아제의 활성 부위와 틀림없이 결합하는 분자인 아데노신트리포스페이트(ATP)의 3차원 구조를 모방한다. 또한, 이들 키나아제는 신경병증적 통각수용기 감작과 신경병증적 통증 및 소양증의 발생에 필수적이라고 알려져 있다.
또한, 폴리하이드록시페놀은 NF-카파 B의 성분들과 직접 결합하여 활성화의 직접 저해를 야기한다. 다수의 독립적 메커니즘에 의해 NF-카파 B 활성화를 저해하는 카운터이온의 능력은 단지 하나의 메커니즘에 의한 저해보다 더 큰 저해 효과를 생성한다.
또한, 폴리하이드록시페놀은 호중구와 단핵구가 혈관으로부터 분출하여 염증 부위에 축적되도록 함으로써 통각수용기 활성화에 기여하는 ICAM-1, VCAM-1 및 셀렉틴 부착 분자의 일원들 같은 다수의 세포 부착 분자의 발현을 저해한다.
또한, 폴리하이드록시페놀은 시스테인계 항산화제와는 다른 메커니즘을 가진 다수의 항산화제 활성을 가진다. 예를 들어, 갈산 및 나머지 폴리하이드록시페놀은 수퍼옥시드, 과산화수소, 하이드록실 라디칼 및 차아염소산염을 직접 비활성화하며, 이로써 이들이 이동하여 세포내 GSH 농도가 감소되는 것을 방지하며, 이것은 NF-카파 B와 다른 레독스 활성화 염증 조절 분자 및 통각수용기를 직접 활성화하는 분자를 활성화한다.
또한, 폴리하이드록시페놀은 낮은 농도의 2가 철(Fe2++)과 구리(Cu++)가 강력한 염증 활성인자인 매우 독성이며 염증성인 하이드록시 라디칼을 촉매 생성하는 펜톤 반응을 저해하는 독특한 능력을 지닌다.
한 구체예에서, 폴리하이드록시페놀은 갈산, 퀘르세틴, 카페산, 미리세틴 및 류테올린으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이러한 분자들은 피부, 비만 세포에 존재하는 가장 중요한 염증 분자 중 하나에 대해 강력한 저해 활성을 가진다. 비만 세포는 신체 전체의 진피 및 점막하 조직에 존재하며, 히스타민, TNF-알파, IL-1, IL-6 같은 미리형성된 염증 매개인자의 가장 중요한 공급원 중 하나이다.
IL-8과 20개가 넘는 케모카인 및 염증 매개인자는 전부 통각수용기를 직접적으로 또는 간접적으로 활성화한다. 통각수용기 활성화는 또한 비만 세포, 호중구 및 모든 다른 종류의 염증 백혈구를 직접 활성화하는 제C형 통각수용기로부터 섭스턴스 P 방출의 주요 자극인자이다. 통각수용기 활성화, 섭스턴스 P 방출을 저해하는 스트론튬의 능력과 비만 세포 활성화의 폴리하이드록시페놀 저해의 조합은 염증 및 통각수용기 활성화에 대한 강력한 추가의 상승작용적 저해 활성을 제공한다.
추가로, 시스테인계 항산화제와 폴리하이드록시페놀은 모두 프로스타글란딘과 류코트리엔, 특히 PGE2 및 LTB4의 강력한 저해인자이다. PGE2는 사실상 모든 염증 상태에서 합성되는 가장 중요한 통각수용기 감작제 중 하나이다. LTB4는 외상, 자극, 감염 및 염증 부위에 많은 수가 축적되는 첫 번째 세포인 호중구의 가장 중요한 유인제 및 활성인자 중 하나이며, 통각수용기 활성화의 가장 중요한 촉발제 중 하나이다. 각 부류의 카운터이온은 상이한 메커니즘에 의해서 프로스타글란딘과 류코트리엔을 저해한다.
또한, 두 카운터이온은 모두 스트론튬에 의해 자극되는 몇 가지 염증 및 통각수용기 활성화 경로를 저해하는 결정적인 능력을 가지며, 이로써 급성 및 만성 통증 및 소양증을 저해하고, 신경병증적 상태의 발생에 중요하다고 알려진 통각수용기 감작을 저해하는 스트론튬의 능력을 잠재적으로 증진시킨다.
특히, 통각수용기를 포함하여 세포 상에서 칼슘-감응성 수용체(CaSR)을 활성화하는 스트론튬의 능력은 단백질 키나아제 A, 단백질 키나아제 C 및 NF-카파 B를 활성화한다고 알려져 있다. 이들 분자 각각의 활성화는 통각수용기 활성화와 신경병증 발생에 기여한다고 알려져 있다. 카운터이온은 이러한 활성화를 제한한다. 실제로 시스테인계 항산화제 폴리하이드록시페놀의 조합은 다수의 독립적 메커니즘에 의해서 이들 스트론튬 활성화 분자의 각각의 활성화를 저해하며, 이로써 스트론튬의 전체적 항자극제 활성 및 신경병증적 상태의 발생과 유지를 저해하는 능력을 제한하는 스트론튬의 바람직하지 않은 활성을 무효화한다.
스트론튬을 본원에 설명된 카운터이온과 조합함으로써 결과의 복합체는 다수의 중복 및 분리된 메커니즘에 의해서 스트론튬에 의해서 저해되는 대부분의 동일한 통각수용기-활성화 경로의 더욱 효과적인 저해인자가 된다. 마지막으로, 이들 스트론튬 증폭 분자들의 조합은 또한 신경병증적 질환의 통증, 소양증 및 발생에 기여하는 스트론튬-활성화 경로를 저해한다.
또한, 스트론튬과 폴리하이드록시페놀들의 혼합물의 조합을 통합한 조성물이 고찰된다. 하나 이상의 폴리하이드록시페놀을 사용하는 것은 각 폴리하이드록시페놀의 차등 활성으로 인하여 상승작용적 효과를 가진다. 이런 상승작용적 효과는 제한은 아니지만 신경병증적 질환의 통증, 소양증 및 발생을 포함하는 감각 자극을 치료하는데 있어서 효능을 증진시켰다고 생각된다. 한 구체예에서, 혼합물은 모노페놀 및 폴리페놀 폴리하이드록시페놀을 포함한다. 한 구체예에서, 혼합물은 모노페놀 및 비페놀 폴리하이드록시페놀을 포함한다. 다른 구체예에서, 혼합물은 모노페놀 및 트리페놀 폴리하이드록시페놀을 포함한다. 다른 구체예에서, 혼합물은 비페놀 및 트리페놀 폴리하이드록시페놀을 포함한다. 다른 구체예에서, 혼합물은 모노페놀, 비페놀 및 트리페놀 폴리하이드록시페놀을 포함한다. 다른 구체예에서, 혼합물은 모노페놀, 비페놀 또는 트리페놀 폴리하이드록시페놀과 함께 ATP 유사체를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 폴리하이드록시페놀의 혼합물은 갈산과 카페산이다. 다른 구체예에서, 폴리하이드록시페놀의 혼합물은 미리세틴과 카페산이다. 다른 구체예에서, 폴리하이드록시페놀의 혼합물은 미리세틴과 갈산이다. 다른 구체예에서, 폴리하이드록시페놀의 혼합물은 미리세틴, 갈산 및 카페산이다.
본 개시의 복합체
본 개시의 조성물 및 조제식은 다음의 두 가지 일반적 설계 및 치료 목표를 가진다: (1) 신경병증 치료에 대한 스트론튬의 부정적 효과 감소; 및 (2) 신경병증 치료를 위한 스트론튬의 유익한 활성 증가.
스트론튬이 최초로 상용화된 후, 많은 상업적 용도에서 스트론튬이 안전하며 효과적이지만 궁극적으로 그것의 잠재적 치료적 활용을 제한하는 다수의 결점으로 곤란하다는 것이 분명해졌다. 예를 들어, 조제물 중 2-6% 농도의 스트론튬은 치료된 피부가 파괴되거나 외상, 화학적 노출, 감염 및 질환으로 인한 손상된 "장벽"을 가졌을 때 자주 일시적 따끔거림을 야기했다. "기저귀 발진"을 가진 환자는 유아 및 실금이 있는 성인 모두에서 4 또는 6% 스트론튬 조제물을 사용할 때 5-10초 동안 따끔거림으로 설명된 강렬한 통증을 일반적으로 경험했다. 해롭진 않지만 그것은 많은 유아가 견디기 어려웠다. 유사하게, 더 높은 농도의 스트론튬은 열화상, 절단 또는 긁힘으로 인한 심한 찰과상을 입은 피부에 적용되지 않았다. 에멀젼 기재 로션 또는 크림을 개발하려는 시도는 에멀젼을 생성하는 정전기력을 파괴하는 스트론튬 및 그것의 카운터이온 같은 전해질의 고유한 에멀젼 탈안정화 효과에 의해서 제한되었다.
한 구체예에서, 본 개시의 조성물은 적어도 3개 성분을 함유하는 3-성분 복합체이며, 이들 중 하나의 성분은 스트론튬이다. 다른 구체예에서, 본 개시의 조성물은 적어도 2개 성분을 함유하는 2-성분 복합체이고, 이들 중 하나의 성분은 스트론튬이다. 3-성분 및 2-성분 복합체의 성분들이 아래 논의된다.
A. 스트론튬
스트론튬은 2가 양이온으로 존재한다. 스트론튬은 통상 사용되는 원자 기호 'Sr'로 지칭되며, 아래 묘사된다.
스트론튬은 전압 의존적 칼슘 채널을 통과하는 칼슘의 능력을 모방한다. 이와 같이, 그것은 일부 수용체와의 결합에 대해서 Ca++과 경쟁할 수 있다. 칼슘은 신경전달물질의 방출을 조절함으로써 통증 과정에서 어떤 역할을 한다고 생각되며, 따라서 스트론튬의 진통 효과는 신경 세포와 칼슘의 결합을 방지하는데 있을 수 있다.
스트론튬은 무기염 또는 유기염으로 이용할 수 있으며, 1 내지 100g/l의 범위에서 실온에서 수용성이다. 무기염은, 예를 들어 염화스트론튬, 황산스트론튬, 탄산스트론튬, 질산스트론튬, 수산화스트론튬, 황화수소스트론튬, 산화스트론튬, 아세트산스트론튬 등을 포함한다. 유기염은, 예를 들어 음으로 하전된 유기산, 예컨대 모노-, 디-, 트리- 또는 쿼트로-카복실산, 또는 2 내지 30개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄소 사슬과 거기에 부착된 하나 이상의 아미노기를 가질 수 있는 아미노 카복실산을 포함한다. 아미노 카복실산은 천연 또는 합성 아미노산일 수 있다. 유기 스트론튬염의 예들은, 예를 들어 스트론튬 글루타메이트, 스트론튬 아스파르테이트, 스트론튬 말로네이트, 스트론튬 말레에이트, 스트론튬 시트레이트, 스트론튬 트레오네이트, 스트론튬 락테이트, 스트론튬 피루베이트, 스트론튬 아스코르베이트, 스트론튬 알파-케토글루타레이트 또는 스트론튬 석시네이트를 포함한다. 스트론튬염의 다른 예들, 및 그것의 제조 방법은, 예를 들어 미국 출원 공개 제2010/0048697호에서 찾을 수 있다.
유기염의 형태에서 카운터이온은 스트론튬 복합체를 형성하는데 있어서 여기 설명된 항산화제 및/또는 폴리하이드록시페놀보다 스트론튬에 대해 더 높은 친화성을 가질 수 없다는 것이 이해되어야 한다.
B. 폴리하이드록시페놀
폴리하이드록시페놀은, 바람직하게 오쏘 및 파라 위치에 적어도 2개의 하이드록실 기를 지닌 페놀 화합물이다. 한 예시적인 화합물은 3,4,5-트리하이드록시 벤조산이며, 이것은 갈산이라고도 칭해진다. 용어 "폴리하이드록시페놀"은 라넬레이트와 같은 카복실산은 포함하지 않는다.
폴리하이드록시페놀은 본질적으로 정제된 형태로 본원에 설명된 조성물에 첨가될 수 있거나, 또는 이들은 녹차 및 콩 추출물과 같은 폴리하이드록시페놀-함유 식물 추출물의 형태로 첨가될 수 있다.
플라보노이드는 15개 탄소 원자를 지닌 폴리페놀 화합물이며, 일반적으로 2개의 6-탄소 벤질 고리가 선형, 포화된 3개의 탄소 사슬에 의해서 함께 이어져 있다. 다른 플라비노이드는 세 번째 5- 또는 6-탄소 고리 구조에 의해서 함께 이어진 2개의 벤질 고리로 구성될 수 있다. 플라비노이드는 고등 식물에 있는 화합물의 가장 특징적인 부류 중 하나를 구성한다. 많은 플라비노이드는 개화 식물에서 안료로서 쉽게 인식된다.
폴리하이드록시페놀은 또한 항산화제로서 기능할 수 있다. 예를 들어, 갈산은 항산화제 활성을 가진 트리-하이드록시페놀 구조이다. 모노머 페놀 화합물은, 예를 들어 갈산(3,4,5-트리하이드록시벤조산) 및 카페산을 포함한다. 두 화합물은 모두 카복실산 기를 가지며, 이들은 글루코오스와 같은 당 부분과 에스테르화될 수 있다. 갈산의 경우, 이러한 에스테르화는 글루코갈린을 생성한다. 다른 유기 에스테르도 효과적일 수 있으며, 예컨대 갈산의 에틸 에스테르, 에틸 갈레이트, 또는 갈산의 프로필 에스테르, 프로필 갈레이트가 있다.
또한, 본 발명에서 둘 이상의 방향족 고리를 가진 폴리머 페놀 화합물이 고찰되는데, 전형적으로 이들은 반드시 동일한 구조를 가질 필요는 없다. 한 가지 이러한 예는 레저바트롤이다. 다른 예는 펜타갈로일 글루코오스이며, 이것은 하나의 글루코오스 분자에 에스테르화된 5개의 갈산 잔기로 구성된다. 이 분자는 개별적 갈산 잔기를 갖지 않는 비-특이적 에스터라아제에 의해서 생체내 절단된다. 폴리하이드록시페놀 화합물의 이러한 형태의 사용은 삼투 활성을 저하시키는 이점을 추가하는데, 하나의 펜타갈로일 글루코오스 분자가 갈산의 5개 개별 분자의 사용에 의해서 생성된 5 유닛의 삼투 활성과 비교하여 1 유닛의 삼투 활성을 생성하기 때문이다.
타닌산은 하나 이상의 에스테르화 갈산 잔기가 중심 글루코오스 분자에 에스테르화된 고 분자량 갈산 폴리머의 다른 예이다.
엘라그산은 갈산 다이머의 예이다. 이 분자는 더 이상 갈산-유사 페놀 구조를 지니지 않지만 갈산의 동일한 생물활성을 대부분 유지하며, 따라서 본 개시의 실시에서 유용하다.
플라본 백본을 가진 화합물은, 예를 들어 퀘르세틴, 및 에피카테킨(EC) 및 이들의 유도체, 예컨대 에피갈로카테킨 갈레이트(녹차에서 발견된 EGCG), 에피갈로카테킨(EGC) 및 에피카테킨 갈레이트(ECG)를 포함한다.
다른 폴리하이드록시페놀 화합물은, 예를 들어 미리세틴, 류테올린, 나린겐, 제니스테인 및 노르디하이드로구아이아레트산(NDGA)을 포함한다.
한 특정 구체예에서, 유용한 폴리하이드록시페놀은 또한 갈산 및 카페산과 같이 하나 이상의 카복실 기를 나타낸다. 카복실 기는 추가의 카운터이온으로 작용할 수 있으며, 또한 선택적 폴리음이온성 폴리머와의 매트릭스 형성을 보조할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 개시의 실시에서 유용한 폴리하이드록시페놀은 단백질 키나아제 C(PKC) 이소자임, 특히 PKC 엡실론의 저해인자이다. 이것은 특히 스트론튬-폴리하이드록시페놀 복합체에 대해 사실인데, 스트론튬은 PKC에 대한 보조인자인 칼슘의 효과를 모방할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 류테올린과 퀘르세틴은 PKC 이소자임을 저해한다고 알려져 있다. 예를 들어, Cancer Res. 70(6):2415-2423 (2010); 및 Biochem. Pharmacol. 38:1627-1634 (1989)를 참조한다. 또한, 이들 문헌 모두에서 설명되고 증명된 대로, 화합물에 의한 PKC의 저해 정도를 결정하는 방법은 제약 분야에 알려져 있다. 본원에 사용된 폴리하이드록시페놀은 그것이 PKC의 활성의 10% 이상을 억제한다면 PKC 억제인자로 고려될 것이다.
또 다른 구체예에서, 폴리하이드록시페놀과 이들의 상응하는 스트론튬 복합체는 칼모듈린의 알려진 저해인자이다. 더 구체적으로, 이들은 칼모듈린-촉진 포스포디에스터라아제 활성을 저해한다. 예를 들어, 카테킨, 에피카테킨, 퀘르세틴, 카페산 및 나린게닌과 같은 플라보노이드에 의한 칼모듈린-촉진 포스포디에스터라아제 활성의 저해를 설명한 Plant and Cell Physiol. 26(1) 201-209(1985)를 참조한다. 본원에 설명된 대로, 폴리하이드록시페놀은 그것이 칼모듈린의 활성의 10% 이상을 억제한다면 칼모듈린 억제인자로 고려될 것이다.
또 다른 구체예에서, 폴리하이드록시페놀과 이들의 상응하는 스트론튬 복합체는 ATP 유사체로 알려져 있다. 이것은 이들이 단백질 키나아제 ATP 결합 부위에서 ATP와 경쟁한다는 점에서 이들이 단백질 키나아제를 저해하는 메커니즘이며, 이것은 단백질 키나아제가 활성이 되는 것을 방지한다. 플라보노이드와 같은 다양한 ATP 유사체의 활성에 대한 연구가 문헌에 알려져 있다. 예를 들어, ATP-의존성 활성에 대한 플라보노이드의 효과가 연구된 Phytochemistry Reviews 1:325-332(2002)를 참조한다.
C. 시스테인계 화합물
시스테인은 3 문자 아미노산 코드인 Cys로 약칭된다. 화학에서 티올기는 2개의 기에 공유 결합된 황을 함유하는데, (1) 탄소, 'C'로 지칭되거나, 또는 탄소가 탄소 원자의 긴 사슬의 일부이면 문자 'R'이 이 탄소 사슬을 지칭하기 위해 자주 사용된다; (2) 티올기의 두 번째 부분인 수소 원자가 공유 결합에 의해서 탄소 원자에 부착되며, 이것은 그것의 원자 기호 'H'로 지칭된다. 따라서, 온전한 티올기는 '-SH'로 지칭되며, 여기서 SH 기는 탄소에 결합되고, 통상 '-C-SH'로 지칭되거나, 또는 -SH 티올기가 탄소 원자의 사슬에 부착되며 R-SH가 통상 사용되는 표현이다. 티올은 또한 원소 수은에 강하게 결합하는 이들의 능력과 관련하여 머캡탄이라고 언급되며, 따라서 라틴명 "머큐리움 캡탄"은 문자 그대로 "수은 포획"을 의미한다.
용어 "시스테인계 화합물"은 시스테인 및 시스틴을 포함한다. 또는 달리, 시스테인계 화합물은 시스테인의 아미노기에서 아세틸화되어 통상 아세틸시스테인 또는 NAC로 약칭되는 N-아세틸-시스테인을 생성한다. 시스테인은 2개의 거울상이성질체 형태로 존재하며, 이들은 'L-시스테인' 및 'D-시스테인'으로 지칭되고, 이들 중 L 형태는 살아있는 유기체에서 사용되지만 D 형태는 그렇지 않다. L과 D 형태가 모두 본 개시에서 고찰되지만 아세틸시스테인, 즉 NAC의 L 형태가 더 바람직하다. NAC의 D 형태가 의도된다면, 그것은 D-NAC로 언급될 것이다. 이에 더하여, L-Cys와 D-Cys는 모두 2개의 티올기 사이에 이황화 결합을 형성할 수 있으며, 이로써 문자 그대로 한 쌍의 Cys 분자인 '다이머'를 형성한다. 이러한 이황화 결합은 많은 단백질에서 일어나며, 산화 과정에 의한 이들의 가역적 형성 및 환원 과정에 의한 해리의 용이성으로 인하여 생화학 경로에서 중요한 조절 역할을 한다. 관례대로 시스테인의 이황화 결합 다이머는 시스틴으로 명명된다. 따라서, 적절한 환원 조건이나 효소 공정에서 하나의 시스테인 분자는 2개의 시스테인 분자를 제공할 것이다. 시스틴은 2개의 L-Cys 분자, 2개의 D-Cys 분자, 또는 하나의 L-Cys 분자와 하나의 D-Cys 분자로부터 형성될 수 있다. 다른 예시적인 시스테인계 화합물은 N,S-디아세틸시스테인이다. 이러한 변형은 모두 본 개시 내에 포함된다.
D. 방향족 아미노산
방향족 아미노산은 이들의 측쇄에 방향족 고리를 가진다. 방향족 아미노산은 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 및 히스티딘이다. 글리신을 제외한 모든 아미노산은 키랄인 2개의 이성질체를 가지며, 이들은 "D" 및 "L"로 언급된다. L 형태는 살아있는 유기체에서 지배적인 형태이고, 단백질 구축에 사용되는 형태이다. 방향족 아미노산의 D와 L 형태 모두 본 개시에서 고찰되지만 L 형태가 바람직하다.
방향족 아미노산은 스트론튬 및 칼슘에 대한 수용체 반응을 증가시키는 제제로서 작용한다. 방향족 아미노산이 결합한 부위는 스트론튬 및 칼슘 결합 부위와 상이하다.
E. 절단가능한 결합
한 구체예에서, 본 개시의 복합체는 폴리하이드록시페놀과 시스테인계 화합물을 3-성분 복합체에서 함께 잇기 위해 절단가능한 결합을 이용한다. 3-성분 복합체에서 폴리하이드록시페놀과 시스테인계 화합물을 함께 잇기 위해서 절단가능한 결합을 사용한 복합체는 화합물의 "콘쥬게이트된" 형태라고 언급될 것이다.
상기 설명된 대로, 절단가능한 결합은 이후에 파괴될 수 있는 두 분자를 함께 잇는 화학적 결합이며, 따라서 두 분자는 서로로부터 방출된다. 본 개시는 본 분야에 알려진 절단가능한 결합을 사용하는 것을 고찰하며, 이들의 예는 제한은 아니지만 펩티드 결합, 티오에스테르 결합, 효소 절단가능한 결합, 이황화 결합, pH 의존성 결합 및 다른 공유 결합을 포함한다.
본 개시에서 절단가능한 결합의 사용은 활성 형태로 전환될 수 있는 화합물의 덜 활성인 형태를 생성할 수 있다. 덜 활성인 형태를 사용하는 것의 이점은 본 분야에 알려져 있다. 예를 들어, 덜 활성인 형태는 화합물의 안정성을 증진시키기 위해서 사용될 수 있으며, 반감기의 증가나 더 넓은 범위의 저장 온도를 허용한다. 덜 활성인 형태는 또한 화합물이 활성이 되기 전에 그것의 목표처에 도달하는 것을 보장하기 위해서 사용될 수 있다.
본 개시에서 절단가능한 결합의 사용은 복합체의 성능을 개선할 수 있는 다른 이점을 제공한다. 예를 들어, 콘쥬게이트된 형태는 화학 화합물의 오스몰농도를 감소시키는데 사용될 수 있으며, 이것은 사람 신체가 오스몰농도의 변화를 인식하여 통증 및 가려움 경로를 촉발하는 분자 센서를 가지므로 본 개시에서 유용하다. 또한, 콘쥬게이트된 형태는 화합물의 용해도를 변화시키는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 화합물을 더 친유성으로 만들어 세포에 더 잘 흡수되도록 할 수 있다.
본원 다른 곳에 설명된 대로, 본 발명 조성물의 오스몰농도를 제한하는 것이 유익할 수 있다. 따라서, 폴리하이드록시페놀과 시스테인계 항산화제의 콘쥬게이션은 오스몰농도를 대략 1/3까지 저하시키며, 이로써 효능이 증진된다. 중성 또는 음이온성 폴리머의 첨가는 다수의 3-성분 복합체가 하나의 폴리머에 부착하는 것을 허용함으로써 오스몰농도를 심지어 더 감소시킨다.
한 구체예에서, 화합물의 콘쥬게이트된 형태의 절단가능한 결합은 피부에 화합물의 적용시 절단된다. 이런 구체예의 한 예는 갈산과 NAC를 잇기 위한 티오에스테르의 사용이다. 이 화합물이 사람 피부에 적용된 때 피부 세포 표면의 비-특이적 에스터라아제가 티오에스테르 결합을 절단한다.
다른 구체예에서, 화합물의 콘쥬게이트된 형태의 절단가능한 결합의 단지 적은 퍼센트만 피부에 화합물의 적용시 또는 이후에 절단되며, 화합물의 콘쥬게이트된 형태의 대부분은 세포에 흡수되고, 여기서 절단가능한 결합이 절단된다. 화합물의 콘쥬게이트된 형태의 흡수는 스트론튬염을 피부에 적용하거나 스트론튬을 경구 섭취했을 때보다 세포 내에 스트론튬의 더 많은 농도가 존재하도록 허용한다.
다른 구체예에서, 절단가능한 결합은 절단제를 함유하는 제2 화합물의 적용시 절단된다. 절단제는 특이적 화학 결합을 절단하는 제제이다. 제2 화합물은 화합물의 콘쥬게이트된 형태의 적용 직후 피부에 적용될 수 있거나, 또는 달리 두 화합물이 피부에 적용하기 직전에 함께 혼합될 수 있다. 절단제의 예들은 제한은 아니지만 효소, 환원제, 산화제, 광, 및 pH 변화를 유도하는 화학물질을 포함한다.
한 구체예에서, 본 개시의 복합체는 1) 하나의 스트론튬 원자; 2) 하나의 갈산 분자; 3) 하나의 N-아세틸-L-시스테인(NAC) 분자를 포함한다. 다른 구체예에서, 갈산과 NAC는 티오에스테르에 의해서 이어져 갈산과 복합체를 형성한다.
선택적 원료
1. 선택적 중성 또는 이온성 중합체
A. 스트론튬 조제물의 고삼투 조제물 불안정성
스트론튬의 항자극제 활성은 2가 스트론튬 이온으로 인한 것이다. 이중 양전하로 인하여 정전기 전하의 균형을 맞추어 스트론튬 염을 생성하기 위해 음이온성 카운터이온이 필요하다. 많은 가능한 스트론튬 염 중에서 바람직한 염은 6수화물이나 무수염의 형태로 질산스트론튬 및 염화스트론튬을 포함했다. 이들 염 모두에서 음으로 하전된 카운터이온인 질산염(NO3-) 또는 염화물(Cl-)은 조제물의 이온 강도 및 오스몰농도에 기여하지만, 전체 항자극제 이익에는 기여하지 않는다. 로션, 크림 및 하이드로겔과 같은 많은 조제물은 안정한 에멀젼이나 하이드로겔을 생성하는 요인들의 섬세한 균형에 의존하므로 높은 이온 강도를 가진 조제물은 통상 안정한 에멀젼 형성을 방해한다. 예를 들어, 약 6-7% 이상의 질산스트론튬 또는 염화스트론튬 6수화물(약 2% 원소 스트론튬과 등량임)이 통합된 에멀젼은 불안정하며 분리되는 경향을 나타낸다. 유사하게, 약 12% 내지 13% 이상의 염(약 4% 원소 스트론튬과 등량임)도 불안정한 경향을 나타낸다. 임상 연구에서는 스트론튬 농도가 높을수록 증가된 임상 이익을 생성한다는 것으로 나타났다. 결과적으로, 높은 스트론튬 농도를 가진 상업적으로 허용되며 안정한 조제물을 생성하는 것이 의학적으로도 상업적으로도 유익하다. 질산스트론튬 또는 염화스트론튬의 2/3은 조제물을 탈안정화하는 작용을 하는 이온으로 나타나므로 이용가능한 원료를 사용하여 이 목표를 달성하는 것은 불가능하다.
B. 고삼투 조제물은 또한 조직을 물리적으로 손상시키고 통증을 야기할 수 있다
높은 삼투 활성(400mOsm 이상, 예컨대 400 내지 2000mOsm)을 가진 국소 조제물은 또한 섬세한 조직을 손상시킬 수 있으며, 특히 점막을 갖거나 또는 물리적 외상, 감염 또는 염증으로 인한 손상된 "장벽 기능"을 가진 비-각질화된 피부에서 통증을 야기할 수 있다. 이러한 고삼투-유도 손상은 상처 효과에서 일반적으로 염이라고 알려져 있으며, 삼투력에 의해서 물이 세포와 조직으로부터 고삼투 제조물로 흘러나갈 때 일어난다. 최근의 과학 보고서는 또한 고삼투 조제물의 적용이 오스몰농도 센서로 작용하는 특정 분자를 직접 활성화할 수 있고, 활성화되었을 때 염증 및 세포 손상을 생성할 수 있는 통증 감지 신경과 면역 및 비-면역 세포를 활성화할 수 있다는 것을 증명한다. 이런 최근의 이해는 만성 또는 신경병증적 통증의 발생을 예방하는 목표에 잠재적으로 결정적인 중요성을 가진다.
이런 관찰의 잠재적 중요성은 통증이 있는 신경병증적 상태가 발생하는데 만성 통각수용기 활성화가 필요하다고 알려져 있으므로 신경병증적 통증 발생의 치료 또는 예방에 결정적인 중요성을 가진다. 다수의 이온 채널과 관련된 고삼투 분자 센서가 고삼투 국소 조제물에 노출시 통각수용기 활성화를 촉발한다는 최근 발견은 이들의 장기적 사용이, 통각수용기에 대한 공존 만성 또는 중증 손상이 있는 경우 신경병증적 통증 상태의 발생의 경향을 나타낼 수 있다는 것을 제안한다. 이런 시나리오에서 피부 및 특히 섬세한 점막, 예를 들어 질 또는 자궁경부 점막에 고삼투 조제물의 장기간 적용은 통각수용기의 장기적 활성화 이외에도 낮은 수준을 야기할 수 있으며, 이로써 이들의 감작에 기여한다. 급성 일시적 통증 상태로부터 만성 장기지속 "신경병증적 상태"로의 진행은 자극제 또는 통각수용기 활성화 "역치"라고도 칭하는 다수의 자극제 자극을 감소시키는 유전자의 증가된 발현을 가져오는 지속적인 지나친 통각수용기 활성화로 인한 것이며, 이로써 증가된 통각수용기 활성화 및 통증 및/또는 소양증의 증가된 인지를 야기한다. 추가로, 이들 유전자는 또한 통각수용기를 더 자극하는 염증-생성 분자의 합성을 증가시키며, 이로써 증가하는 감각 자극 및 염증의 통상 "악순환"이라고 명명되는 것을 생성한다.
C. 고삼투 조제물은 또한 헤르페스 및 HIV 에 의한 감염을 증가시킬 수 있다
통증이 있거나 소양증이 있는 감각 및 염증을 야기하는 것에 더해서, 통각수용체-활성화 자극제에 대한 만성 노출 이외에 낮은 수준에서도 다수의 병원성 미생물에 의한 감염을 일으키는 경향이 있을 수 있으며, 이들 중 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2(HSV)와 사람 면역결핍 바이러스(HIV)는 공중건강에 가장 큰 위협을 야기한다. 통각수용기 활성화와 공존 염증이 HSV 및 HIV에 의한 감염을 왜 촉진하는지에 대한 많은 다양한 이유의 상세한 설명은 여기 상세히 논의되지 않지만, 본질적으로 섭스턴스 P 같은 염증 신경펩티드의 제C형 통각수용기에 의한 방출이 바이러스 감염을 차단하는 각질화된 피부와 점막 모두의 해부학적 "장벽"을 손상시키는 것으로 알려져 있다. 결과의 염증은 또한 염증 면역 세포를 활성화한다고 알려져 있으며, 이것은 아이러니하게도 급성 감염과 HSV의 경우 기존 잠복 감염의 재활성화를 야기하는 HSV와 HIV의 능력에 기여한다.
수컷 또는 암컷의 생식기나 질, 자궁경부 또는 항문 조직의 점막에, 예를 들어 윤활제 또는 살균제의 고삼투 국소 조제물의 적용은 감염된 사람으로부터 다른 건강한 사람으로 성접촉-전달 질환을 야기하는 이들 바이러스 또는 다른 병원성 미생물 중 하나의 전염 확률을 크게 증가시킬 수 있다. 따라서, 조제물의 오스몰농도를 최소화하도록 설계된 스트론튬 농도가 높은 스트론튬-함유 조제물을 생성하는 것이 유익하다. 분자 디자인에서 고유한 본 개시의 한 가지 목적은 최소한의 삼투 활성을 가지며, 적용될 수 있는 치료적으로 유익한 스트론튬의 양을 최대화하는 다수의 치료적 성분을 지닌 스트론튬-함유 분자를 제공하는 것이다.
한 구체예에서, 본 개시의 조성물은 스트론튬 복합체 및 이 복합체와 이온성 회합가능한 폴리머를 포함하며, 이 경우 복합체와 폴리머는 매트릭스를 형성한다. 이러한 매트릭스 형성은 복합체의 생체이용률을 증진시키고, 따라서 이러한 복합체의 치료 효과를 연장한다. 특히, 스트론튬 복합체가 폴리하이드록시페놀을 포함할 때 이러한 화합물은 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 폴리머에 대해 높은 친화성을 가진다.
예를 들어, PVP는 치료적으로 활성인 분자의 불활성 캐리어로서 통상 사용된다. PVP 폴리머의 다양한 극성 구조로 인하여 그것은 원자 및 분자가 이온성 힘을 통해서 결합할 수 있는 다수의 반복 부위를 나타낸다. 이후 물과 같은 이온성 매질에 노출되면 결합된 물질은 연장된 시간 기간에 걸쳐 매질로 방출될 수 있다. 따라서, pH 및 온도 등과 같은 다른 조정가능한 조건의 함수로서 물질의 점진적 방출이 촉진된다. 이와 같이, PVP는 치료적 물질의 지속적 방출을 제공하는 "분자 저장소"로 작용한다.
PVP 중합체는 자생 형태로 있을 수 있거나, 또는 폴리머의 "방출" 특성을 조정하기 위해서 유도체화 및/또는 가교화에 의해 화학적으로 변형될 수 있다.
갈산과 같은 폴리하이드록실화 페놀은 PVP에 대해서 높은 친화성을 가진다. 이와 같이, PVP, 갈산 및 2가 양이온 스트론튬의 조합은 투여 후 스트론튬의 제어된 방출을 촉진하는 복합체 이온 매트릭스를 형성한다.
이러한 폴리머 기재 조성물은 또한 불안정한 조제물 및 물리적 손상 조직을 가져올 수 있고 통증을 야기할 수 있는 오스몰농도를 최소화한다. 예를 들어, 높은 삼투 활성을 가진 국소 조제물은, 특히 점막이나 물리적 외상, 감염 또는 염증으로 인해서 손상된 "장벽 기능"을 가진 비-각질화된 피부에서 섬세한 조직을 손상시킬 수 있다.
중성 또는 비이온성 폴리머는, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP), 시클로덱스트린, 카라게난, 알긴산, 잔탄검, 설페이트화 다당류, 예컨대 카라게난, 덱스트란 설페이드, 펜토산 폴리설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린 설페이트 등을 포함한다.
플라보노이드와 같은 모노머 화합물과 시클로덱스트린과 같은 폴리머 사이에 형성된 매트릭스는 본 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, PLoS ONE 6(4): e18033 (2011)을 참조한다.
조제물 및 투여
본 개시의 복합체를 구성하는 요소들이 환자에 투여될 수 있는 두 가지 주된 물리적인 방법이 있다.
방법 1: 첫 번째 방법에서, 스트론튬 및 카운터이온, 시스테인계 항산화제, 폴리하이드록시페놀 또는 방향족 아미노산이 단일 복합체를 형성하며, 여기서 각각의 3개 원자 및 분자 요소는 이온성 화학 결합에 의해 함께 고정된다. 이러한 결합은 스트론튬 양이온의 2개 양전하와 카운터이온 상에 존재하는 음전하로 인해서 형성되며, 생리학적 pH 이하에서 일어난다. 이 3개의 이온 결합된 분자들은 "염"을 형성한다.
한 구체예에서, 염은 스트론튬과 시스테인계 항산화제 및 폴리하이드록시페놀을 조합함으로써 형성된다. 다른 구체예에서, 염은 스트론튬과 2개의 폴리하이드록시페놀을 조합함으로써 형성된다. 또 다른 구체예에서, 염은 스트론튬과 2개의 방향족 아미노산을 조합함으로써 형성된다.
한 구체예에서, 본 개시의 복합체의 3-성분 속성은 음전하, 2개 양전하를 지닌 2가 스트론튬 원자 및 음으로 하전된 카르복실기를 가진 N-아세틸-L-시스테인(아세틸시스테인, NAC)을 가진 갈산으로 표시된다. 갈산과 NAC 양쪽의 음으로 하전된 카르복실기를 둘러싼 단일 음 정전기장과 단일 스트론튬 이온의 2개 양전하를 향한 이들의 이끌림으로 인하여 이들 3개의 치환체는 "염"을 형성한다.
한 구체예에서, 카운터이온, 시스테인계 항산화제 및 폴리하이드록시페놀은 절단가능한 결합에 의해 함께 콘쥬게이션된다. 다음에, 콘쥬게이션된 카운터이온이 스트론튬과 조합된다. 절단가능한 결합은 스트론튬 양이온과 카운터이온 사이에 형성되는 이온성 화학 결합을 방해하지 않는 본 분야에 알려진 어떤 종류의 절단가능한 결합일 수 있다. 하나의 비제한적 예는 티오에스테르 결합에 의해 갈산과 NAC를 함께 잇는 것이다.
방법 2: 본 개시의 복합체가 조제되고 동물이나 사람 대상에 치료적으로 투여될 수 있는 두 번째 방법은 제약학적으로 허용되는 비히클 또는 송달 시스템 내에서 개별 치환체들을 통합하는 것이다. 3-성분 복합체의 경우, 하나의 스트론튬 원자, 하나의 시스테인계 항산화제 분자 및 하나의 폴리하이드록시페놀 분자가 제약학적으로 허용되는 비히클에 전부 첨가된다. 2-성분 복합체의 경우, 하나의 스트론튬 원자와 2개의 폴리하이드록시페놀 분자가 제약학적으로 허용되는 비히클에 전부 첨가된다. 또는 달리, 2-성분 복합체의 경우, 하나의 스트론튬 원자와 2개의 방향족 아미노산 분자가 제약학적으로 허용되는 비히클에 전부 첨가된다. 단일 원자 또는 분자가 다른 원자 또는 분자와 1 대 1로 조합되는, 즉 정수 개의 원자 또는 분자가 조합되는 이런 종류의 관계는 이들의 몰 관계에 기초한다고 한다. 상기 설명된 3-성분 복합체의 예에서, 각 치환체의 몰 비는 1:1:1이며, 이것은 스트론튬 1 원자 + 갈산 1 분자 + NAC 1 분자를 나타낸다. 2-성분 복합체의 예에서, 각 치환체의 몰 비는 1:2이며, 이것은 스트론튬 1 원자 + 폴리하이드록시페놀 또는 방향족 아미노산 2 분자를 나타낸다.
다른 구체예에서, 2-성분 또는 3-성분 복합체가 첨가되는 제약학적으로 허용되는 비히클은 또한 폴리머를 함유한다. 폴리머의 속성으로 인하여, 스트론튬 대 카운터이온의 비는 스트론튬 1 분자 대 카운터이온 2 분자가 될 필요가 없게 된다. 폴리머 자체가 스트론튬이 이온 결합하는 다수의 카운터이온을 제공한다.
특정한 치료적 용도에서 L-시스테인을 시스테인의 'D' 버전으로 치환하는 것이 바람직할 수 있으며, 이것은 살아있는 유기체 내에서 일어난다. 예를 들어, L-Cys는 트리펩티드, 글루타티온, 감마-Glu-Cys-Gly의 합성에서 기질로서 사용되며, 여기서 Glu는 글루탐산의 공통 3 문자 아미노산 코드이고, Gly는 글리신 코드이다. 세포에서 이용할 수 있는 시스테인의 양은 원래 얼마나 많은 글루타티온이 세포에 의해서 생성되는지를 결정하는 속도-제한 요인이므로 시스테인 양의 증가 또는 감소는 세포내 글루타티온 합성을 조절할 수 있다. 국소적으로든 전신적으로든 NAC가 세포에 투여되었을 때 아세틸 기는 세포 내에서 빠르게 제거되고 시스테인이 새로운 글루타티온을 생성하는데 사용된다.
글루타티온은 모든 세포에 존재하는 가장 풍부하고 중요한 세포내 티올 항산화제라고 알려져 있으며, 세포에서 글루타티온의 양은 전염증 사이토카인을 포함하는 강력한 염증 분자를 생성하는 유전자의 세포 활성, 기능 및 활성화의 강력한 조절인자라고 알려져 있다. 이런 이유 때문에 특정 상태나 질환의 경우 2개의 L-시스테인 분자와 조합된 하나의 스트론튬 원자, 또는 하나의 L-시스테인 분자와 조합된 하나의 스트론튬 원자를 송달하는 것이 치료적으로 유익할 수 있으며, 이것은 세포 내에서 2개의 L-시스테인 분자로 환원되어 세포 내에서 글루타티온의 최대 합성을 가져올 것이다.
다른 상태나 질환을 치료하기 위하여 글루타티온으로의 전환을 위해 L-시스테인의 중간 양을 송달하는 것이 유익할 수 있다. D-시스테인은 글루타티온을 생성하는데 사용되지 않지만 그것은 그것의 티올(-SH) 기로 인하여 직접적인 항산화제 활성을 보유하므로 본 개시의 실시에서 분명히 유용한데, 여기서 D-Cys는 새로운 글루타티온 합성은 단지 중간 수준을 송달하면서 직접적인 티올-관련 항산화제 활성은 최대 수준을 송달한다.
본 개시는 특정한 종류의 상태나 질환을 치료할 때 특정 변형이 치료적 이점을 가질 수 있으므로 복합체의 이러한 변형의 사용을 고찰한다. 예를 들어, HIV-감염 환자에서 신경병증적 통증이나 신경병증 소양증의 치료에서 주된 세포내 티올 항산화제인 글루타티온의 세포내 농도가 환자에게 추가의 위해가 야기되는 지점까지 대폭 감소될 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 이러한 글루타티온 고갈은 대부분의 염증 경로를 악화시켜 잠재적으로 극심한 소양증 및 작열통에 기여한다고 여겨지며, 이것은 HIV 감염과 HIV 치료법을 수반한다. 시스테인 또는 특히 NAC의 투여는 세포내 글루타티온을 크게 증가시킨다고 알려져 있으므로 HIV-유도 신경병증의 치료는 하나 이상의 기능적 시스테인 기를 가진 복합체 변형을 사용하는 것이 치료적으로 바람직할 수 있는 많은 예들 중 하나이다.
본 개시의 조성물은 통증, 소양증, 염증 및 자극의 치료에 유용하다. 예를 들어, 이들은 다음에 유용하다: 1) 급성 감각 자극(알레르기, 곤충 물림, 독 통증 등에 의해서 야기된); 지연된 반응(덩굴 옻나무, 니켈 알레르기, 아토피 피부염, 건선과 같은 질환에 의해서 야기된); 이온화 방사선(일광화상, 치료적 엑스선에 의해서 야기된); 및 화학적으로 유도된 자극제(청소 용품, 제모제 처리, 가솔린과 같은)로 인한 각질화된 피부의 치료 및 2) 대상포진 후 신경통, 대상포진, 신경 손상, 신경 과감작, 절단 통증, 당뇨병성 신경병증 등과 같은 신경병증적 통증의 치료.
본 조성물이 유용한 상태의 다른 예들은, 예를 들어 헤르페스, HIV, 가려움, 염증, 눈의 자극, 피임약 자극, 열화상, 피부 손상, 경구 자극, 방사선, 화학적 화상, 상처, 당뇨병성 궤양 등을 포함한다.
실시예
이후의 실시예들은 다양한 상태에 의해서 야기된 통증 및 소양증을 치료하는 스트론튬, 폴리하이드록시페놀 및 시스테인계 항산화제의 조합의 능력을 증명하며, 일부는 급성 손상 또는 자극에 반응하여 발생하고, 다른 것은 만성 및/또는 신경병증적 기원을 가진다. 앞서 설명된 대로, 이들 조성물에 의해서 억제된 통증 또는 소양증-전달 통각수용기는 신체 전체에서 발생하며, 이들의 가장 말초 말단부는 눈, 입, 목, 식도 및 위장관, 호흡기 및 비뇨관에서 점막에 의해 덮인 상피면 및 각질화된 피부의 최외각 표면에 놓인다.
아래 실시예 1은 구강 내 통증을 치료하기 위한 여기 설명된 복합체의 사용을 설명하며, 이것은 이러한 조성물이 감염, 외상, 화학 자극제 노출, 악성질환으로 인한 경구 및 목 궤양을 포함하는 많은 다른 통증이 있는 경구 상태, 및 예를 들어 목("아픈 목")에서 발생한 통증, 헤르페스 심플렉스 감염에서처럼 통각수용기와 그 근처에서 발생하는 아프타성 궤양 및 감염을 위한 효과적인 통증 치료라는 특히 중요한 표지이다.
모든 이들 상태에서 제C형 통각수용기를 활성화하는 많은 상이한 조건 및 자극이 있다. 근위부 자극은 TCN 활성화를 야기하지 않지만 단지 두 반응이 작열, 따끔거림 또는 자통, 가려움 또는 이따금 이들 감각 모두로서 대부분 자주 설명된 통증이 있는 감각을 일으킬 수 있다. 아래 실시예 1 및 2에서 증명된 대로, 본 개시의 복합체는 균열된 치아로 인한 구강, 점막, 치아, 뼈 및 주변 구조에 대한 물리적 외상, 및 잇몸 점막의 후속 외과적 절제로부터 중증의 물리적 외상을 야기한 두 인접한 어금니의 후속 발치, 치아 발치 및 골와 및 접합부의 뼈에 부착된 치근의 절제, 및 신경이 통하는 잇속의 통증-감지 신경의 외상 및 파괴는 물론 뼈 및 연조직에 인접한 통증 감지 신경으로 인한 통증을 억제하는데 매우 효과적이다.
이들 어금니의 발치와 수반된 외과적 시술은 치아, 잇몸, 점막 및 뼈에서 통각수용기의 활성화를 가져왔을 뿐만 아니라, 모든 외상 및 염증에서 발생하는 대로 호중구가 출혈 및 외상 부위로 빠르게 유인되어 활성화되어 정상 박테리아 총이 수술 부위의 감염을 야기하는 것을 방지했다. 물리적 외상을 수반하는 이러한 외과적 시술에서 통증을 촉발한다고 알려진 선천적 및 후천적 면역 및 염증 경로의 전부는 아니지만 대부분이 강하게 활성화되었다. 본 발명의 복합체로의 국소 치료가 이러한 빠르고 완전한 통증 완화를 야기했다는 사실은 그것이 인두중앙부에서의 많은 다른 통증이 있는 상태, 및 신체의 다른 일부에서 외상이나 다른 염증-유도 과정에 의해 야기된 통증에서 효과적인 통증 완화제임을 강하게 제안한다. 치료중인 조직에서 세포의 각질화된 층의 존재 또는 부재는 통증, 소양증 또는 관련된 통각수용성 감각을 효과적으로 치료하는 본 개시의 복합체의 능력과 관계가 없거나 또는 거기에 영향을 미치지 않는다는 것을 주지하는 것이 중요하다. 일반적으로 통각수용기, 특히 제C형 통각수용기가 본질적으로 동일한 기능, 특성 및 위험 신호를 칼슘-암호화 통증 및 소양증 감각으로 변환하는 능력을 가진다는 사실은 이러한 신경이 본질적으로 동일한 반응성은 아니지만 본 개시의 복합체의 치료 효과와 유사하다는 것을 제안한다. 세포의 각질화된 층의 존재 또는 부재는 본 개시의 복합체 같은 국소 적용된 치료의 침투 속도 및 정도에 영향을 미치지만, 통증, 소양증 또는 다른 통각수용성 감각 또는 신경성 염증 반응을 억제하는 복합체의 능력에는 두드러진 영향을 미치지 않을 것이다.
본원의 실시예에서 증명된 대로, 본 개시의 복합체는 치아의 물리적 조작이나 외상, 및 치아와 이들의 골와(bony socket)의 강한 부착을 가져오는 치아-골 상호작용에 반응하여 발생하는 통증을 억제하는데 특히 효과적이다. 이러한 외상은 특히 치과교정 시술, 특히 브레이스나 다른 물리적 와이어, 부착부 또는 치아를 바르게 하거나 정렬하거나 이동시키는 치료 목표를 가진 장치를 수반하는 것들과 같은 치아 조작에서 발생한다. 사고, 수술 또는 질환으로 인한 안면, 두개골, 구강 및 인두중앙부에 대한 물리적 외상으로부터의 통증도 또한 특히 여기 교시된 복합체의 통증-감소 이점에 반응한다.
실시예 1 - 경구 송달
59세의 남성은 2개의 균열된 어금니(아래 좌측 가장 뒤쪽의 것과 옆의 것)를 가지고 있었으며, 2개의 임시 크라운을 설치해야 했다. 크라운은 완전히 액체 밀폐되지 않아서 섭취한 액체가 크라운 밑으로 침투하여 두 어금니의 노출된 잇속 신경과 직접 접촉했다.
크라운을 설치하고 하루 지나서 딜 피클을 먹고 약 1분 내에 대상은 강렬하고 지속적인 통증을 경험했다. 0에서 10 포인트 통증 점수에서(10이 가능한 최악의 통증이다) 통증 수준은 5-6분 내에 10까지 증가했고 지속적이었으며, 어금니를 둘러싼 수 인치에서 두 어금니와 잇몸과 뺨으로부터 기원하는 것 같았다. 10분 후 통증은 10을 유지했고, 그것은 약 60분 후에 0까지 진정되었다.
단지 6% 원소 스트론튬 또는 4% 스트론튬 + 갈산 + NAC의 상대적 능력을 비교하기 위하여, 환자는 다른 딜 피클을 섭취했고, 상기 설명과 동일한 특질과 방식으로 통증이 되돌아왔다.
6% 스트론튬 스프레이를 티스푼으로 적용했으며, 세게 움직여 액체를 크라운 사이와 주변으로 보내서 두 어금니를 흠뻑 적셨다. 다음에, 액체를 혀로 제자리에 고정했다. 약 60초 후 티스푼으로 두 번째 적용했고, 이것은 단지 60초간 혀로 고정하고 있었다.
10이었던 통증 수준은 2-3분간 변화가 없었고, 이후 4-5분에 걸쳐서 6-7까지 감소되었는데, 이것은 알아차릴 수 있고 환자가 자각하는 통증 감소지만 장시간 견디기에는 아직 너무 강렬했다. 이 1차 도전에 관해서 10-12분 동안 통증은 10으로 되돌아왔다.
물로 입을 헹군 후, 스트론튬 단독에 대해 설명된 방식으로 대상에 4% 스트론튬 + 갈산 + NAC를 적용했다. 처음 4-5분 동안 통증에는 변화가 없었다. 약 5-6분에 시작하여 통증은 7-8까지 감소하기 시작했으며, 6-7까지 3-4 포인트 감소했다. 다음 3-4분 내에 통증은 0까지 감소하여 완전히 사라졌다. 통증은 0 수준을 유지했다.
다음 연속하여 4일 밤 동안 대상은 두 어금니에서 통증을 재발을 다시 경험했는데, 이것은 분명히 일단의 양념이 강한 음식이나 확인되지 않은 음식에 의해서 촉발되었을 것이다. 매 경우 통증은 저녁, 전형적으로 미리 조리된 음식을 먹고 수 분 이내에 시작되었다. 통증은 균일한 프로파일, 특질 및 시간 경과를 가졌으며, 동일한 강렬한 견딜 수 없는 10 수준의 통증에 도달했다.
매일 밤 대상은 약 5분을 기다렸고, 다음에 6% 스트론튬-단독 조제물로 해당 부위를 치료한 후, 4% 스트론튬 + 갈산 + NAC로 치료했다. 6% 스트론튬에 대한 반응은 매우 일관적이었다. 통증 감소는 항상 처음 6-8분 이내에 발생했으며, 최대 6-7까지 감소했다. 치료 후 10분까지 통증은 항상 10 수준으로 되돌아왔다.
어느 날 밤 통증이 10으로 되돌아온 후 헹구지 않고 6% 스트론튬-단독 치료를 반복했으며(최초 치료 후 2-3분), 누적 또는 증진된 항통증 이익은 관찰되지 않았다. 이런 두 번의 스트론튬 치료에서 통증은 알아차릴 수 있지만 견딜 수 없는 수준인 7 또는 8 수준 이하로 절대 감소되지 않았다.
물로 입을 헹군 후, 스트론튬 + 갈산 + NAC 치료는 반응의 매우 일관된 패턴을 유사하게 나타냈다. 치료 후 10-12분 내에 통증이 완전히 사라졌으며(0 수준), 나머지 매일 밤 동안 사라진 상태를 유지했다.
감각상실, 맛, 촉각 또는 혀 운동 강도의 변화를 포함하는 부작용은 관찰되지 않았다.
59세 연령 남성에서 추후 임플란트를 위한 준비로서 몇 주 후에 깨진 어금니를 둘 다 발치했다. 하이드로코돈 경구 통증 약물이 처방되었고, 최대 권장 용량과 빈도까지 사용되었다. 아세트아미노펜도 하이드로코돈과 함께 사용되었다.
발치 후 하루 지나서 대상은 수프를 섭취했는데, 이것은 1-2분 내에 강렬한 10 수준의 통증을 촉발했다. 통증은 일정하게 수준 10으로 유지되었고, 아래 좌측 턱 영역 전체로 확장되었다.
대상은 입을 헹구고 치과의사가 준 세정제로 수술 부위를 세척했지만 통증에 대한 효과는 없었다.
다음에, 대상에 6% 스트론튬-단독 조제물을 적용했으며, 6-7분째에 1-2 포인트 통증 감소를 경험했는데, 이것은 알아차릴 수는 있지만 임상적으로 유효한 것은 아니었다.
다음에, 스트론튬 + 갈산 + NAC를 이전 방식과 마찬가지로 적용해서 혀로 수술 부위에 고정했다. 처음 4-5분 동안 통증 감소나 통증 증가는 없었다. 약 5분째에 통증은 감쇠하기 시작했으며, 8-9분까지 실질적인 감소인 5 수준의 통증에 도달했다. 다음 2-3분 내에 더 이상의 통증 감소는 관찰되지 않았고, 스트론튬 + 갈산 + NAC를 다시 적용했다. 약 4-5분 후 통증은 계속 감소했고, 추가로 약 7-8분 후 완전한 통증 중단인 0 수준에 도달했다. 통증은 나머지 밤과 다음날에도 완전히 사라진 상태를 유지했다.
다음주 동안에 59세 연령의 대상은 통증을 촉발하지 않았던 음식을 먹어야만 했는데, 아마 발치 부위에 아주 약간 출혈/삼출이 있었고, 이로써 음식의 화학 자극제에 직접 닿을 수 있었다.
매일 밤 통증은 단단한 음식이나 액체를 소비한 후 몇 분 내에 재발해서 동일한 견딜 수 없는 강도에 도달했다. 매일 밤 상기 열거된 치료 프로토콜을 반복했다: 6% 스트론튬 - 유일한 조제물 1차 치료; 입 헹굼; 그리고 이후 4% 스트론튬 + 갈산 + NAC 치료. 다음 5일 밤 동안 통증이 재발했고, 동일한 강렬한 수준에 도달했으며(우리의 점수를 사용하여 10), 기껏해야 6% 스트론튬만으로의 치료는 2-3분 동안 최대 3 포인트까지 통증을 감소시켰으며, 이후 그것은 이전의 10 수준으로 되돌아왔다.
스트론튬 + 갈산 + NAC로의 치료는 유사하게 재현가능했다. 스트론튬 만으로 치료하고 헹군 후, 스트론튬 + 갈산 + NAC는 12-15분 시간 동안 1-2회 치료가 필요했으며, 이후 통증은 항상 완전히 제거되었고, 나머지 밤과 다음날 동안 부재한 상태를 유지했다. 발치 후 일주일 내에 발치 부위는 음식-유래 통증 유도제에 대해 감응하지 않게 될 만큼 충분히 아물었다.
실시예 2 - 신경 압박으로 인한 신경병증적 통증
심한 시력 감퇴가 있지만 다른 건강 상태는 양호한 85세 여성은 양쪽 발에서 경증의 양측성 전신 작열통과 발가락 밑에서는 통증이 약간 더 강해서 발가락 위까지 아주 분명하고 괴로운 통증을 경험했다. 작열통은 하루 종일과 밤 내내 지속되었으며, 마지막 3년 동안은 걷을 때면 악화되었다. 전형적으로, 하루의 마지막에는 작열통이 가장 악화되었다. 모든 상황을 고려하면 낮 동안에는 보행이나 다른 활동을 괴롭히거나 방해하지 않았다는 점에서 비교적 경증이었지만, 1년 후 또는 그것이 시작된 후 그녀는 지나친 작열감으로 인해서 밤에는 신발을 벗어야 했다.
마지막 해에 작열감의 강도는 밤에도 통증이 충분히 증가한 지점까지 서서히 증가했으며, 이로써 발가락 주위를 감싸는 끈이 있는 신발을 신을 수 없게 되었고, 쿠션을 제공하는 양말과 함께 발가락과 접촉하지 않는 완전히 닫히지 않는 신발만을 견딜 수 있었다. 마지막 6개월 동안 작열통의 강도는 서서히 증가하여 작열통으로 인해 저녁식사 후 밤에도 걸을 수 없었다. 낮 동안에는 통증은 크게 증가하지 않았거나 지나치게 괴롭지 않았다. 변함없는 통증으로 인하여 밤에 잠을 못 자기 시작했으며 매일 걷는 것을 줄여야 했다.
통증은 항상 그렇지만 지속적으로 존재했으며, 양 발에서 강도 및 분포가 본질적으로 동등했고, 밤에 악화되었으며, 어떤 가시적인 피부 변화, 발적 또는 발진은 동반하지 않았다. 작열감을 가진 피부는 또한 양측성 전신 방식으로 발의 대부분에 걸쳐서 확장된 감각상실을 가졌다.
그녀는 최대 통증이 L-4, L-5, S-1 척수근으로부터 방사되는 경증의 만성 요통 이외에 다른 감각상실이나 작열통을 설명할 수 있는 위험 인자를 갖지 않았다. 이들 신경은 또한 발가락을 포함하여 발의 위와 아래까지 연결되어 있으므로 대상의 주치의는 보고된 증상이 L-4에서 S-1 수준까지 척수 신경의 압박으로 인한 것이라는 점과 작열통의 원인이, 특히 작열감을 전달하는 제C형 통각수용기에 대한 신경 손상을 야기한 만성 신경 압박임을 의심했다. 결과의 상태는 신경 압박 신경병증적 통증 상태이다.
대상은 이중 맹검 대조군 방식으로 두 가지 조제물을 시험했다. 제품 적용과 데이터 기록은 은퇴한 항공 엔지니어에 의해서 수행되었다.
오후 8시에 양 발의 발가락과 발등은 모두 전형적인 지속적인 작열통을 가졌으며, 발등이나 발가락과 접촉하는 신발을 착용하지 않아도 충분히 중증이었다.
0-10 포인트 육안-아날로그 점수를 사용하여 대상은 발이 가장 심한 작열감을 느낄 때를 10으로 기록하고, 10 수준 발에 상대적으로 통증 수준을 반영해서 점수를 대측성 발에 배정하도록 지시받았다.
그녀는 왼발 10, 오른발 8의 작열통 강도를 배정했다.
다음에, 오른발을 'A'(4% 스트론튬 하이드로겔)로 표지된 암호화된 제품으로 치료했고, 발가락과 전체 발등의 피부를 시험 물질로 피복했다. 즉각적 효과는 관찰되지 않았다. 다음 15-20분에 걸쳐서 작열통은 8에서 5-6 통증 수준까지 지속적으로 감소했다. 치료 30분째는 통증이 되돌아왔다.
다음에, 왼발을 2% 스트론튬 + 갈산 + NAC 겔 조제물로 왼발과 동일한 방식으로 치료했다. 치료시 통증은 10을 유지했다.
적용 후 1분 내에 통증은 10에서 5까지 감소했고, 5분이 되자 사라져 점수가 0이 되었으며 0을 유지했다.
다음날 오후 8시에 왼발은 점수 0을 가졌으며, 대상은 통증이 밤 내내 사라졌다고 기록했다. 3년 이상 안에 통증에서 자유로운 최초의 밤이었다.
4% 스트론튬 겔로 치료된 오른발은 점수 8의 작열통을 가졌으며, 밤 내내 이 점수를 나타냈는데, 이것은 대상의 일반적인 경험이었다.
다음에, 오른발을 앞서 설명된 대로 2% 스트론튬 + 갈산 + NAC로 치료했고, 5분 내에 통증이 사라져 점수가 0이 되었다.
감각상실은 어느 쪽 발에도 영향을 미치지 않았다.
다음 6개월 동안 양 발은 전체적으로 통증이 없는 상태를 유지했으며, 대상은 발가락을 감싸는 밴드가 있는 신발과 발의 윗부분 및 발가락과 직접 접촉하는 신발을 편하게 신고 있다. 어느 쪽 발에서도 통증의 재발은 한 번도 없었으며, 환자는 걷고 신고 싶은 신발을 신는 정상적인 능력이 다시 생겼다. 양 발에서 감각상실은 그대이며, 치료하기 전과 동일하다.
실시예 3 - 상완요골근 소양증
40세 남성은 20년 이상 동안 상완요골근 소양증으로 고통받았는데, 이것은 등 중간과 팔까지 이어진 목 신경의 압박에 의해서 야기된 것으로 생각되는 신경병증적 상태이다. 그는 중간 정도 내지 심한 가려움을 경험했으며, 전형적으로 팔, 목 및 어깨에서 가장 강렬했다. 1% 하이드로코르티손, 멘톨-함유 코터-자극제를 포함하는 국소 항가려움 약물로의 치료는 항가려움 이익을 제공하지 않았다. 국소 디페닐하이드라민은 가려움이 경증이었을 때만 제한된 이익을 제공했다.
마지막 몇 년 동안 대상은 그의 상태를 스트론튬만으로(4% 또는 6% 원소 스트론튬), 그리고 스트론튬 + 갈산 + NAC의 스프레이 조제물로 치료했다. 6% 원소 스트론튬을 단독으로 사용한 심한 가려움의 1회 치료는 제한된 항가려움 이점을 제공했다. 10-20분 기간에 걸쳐서 3 또는 4회의 재적용은 항가려움 이익을 증가시켰고, 가려움을 약 50%까지 감소시켰다. 4% 스트론튬 + 갈산 + NAC를 심하게 가려운 피부에 적용했을 때, 가려움의 중증도는 전형적으로 1회 스프레이 후 약 1분 내에 80% 내지 90%까지 감소했으며, 때로는 가려움이 완전히 제거되었다. 가려움이 유지된 경우 두 번째 스프레이가 남은 가려움을 제거했다.
후속 맹검 시험을 수행했는데, 여기서는 4% 스트론튬 단독 또는 6% 스트론튬 단독이 4% 스트론튬 + 갈산 + NAC와 직접 비교되었다. 대상의 상완요골근 소양증은 전형적으로 양측성-대칭 패턴으로 양 팔에 대략 동등한 강도의 가려움을 야기했으므로 이중 맹검 방식으로 스트론튬만은 한쪽 팔에 적용했고, 스트론튬 + 갈산 + NAC는 대측성 팔에 적용했으며, 대상은 가려움 중증도를 보고했다. 이런 종류의 반복된 연구는 스트론튬 + 갈산 + NAC가 스트론튬 단독보다 항상 실질적으로 더 효과적임을 증명했으며, 전형적으로 수 분 내에 가려움을 80% 내지 100%까지 억제했다. 반면에, 스트론튬 단독은 중간 정도 내지 중증 가려움에서 단지 제한된 완화만을 제공했다. 또한, 스트론튬 + 갈산 + NAC는 훨씬 더 긴 지속기간의 실질적인 항가려움 이익을 생성했으며, 자주 24시간 기간보다 더 오랫동안 가려움을 억제했다. 스트론튬 단독은 전형적으로 단지 최대 수 시간 지속된 제한된 항가려움 이익만을 제공했다.
실시예 4 - 화상 통증
여성은 왼손 전체와 허리 위 약 4인치까지 팔뚝을 뜨거운 차에 데었다. 스트론튬 + 카페산 + NAC의 스프레이를 사고 후 30초 내지 1분 사이에 적용했다. 강렬한 통증이 적용 직후 약해지기 시작했으며(아마 약 30초), 손과 팔의 발적이 빠르게 잦아들었다. 약 5분 내에 대상은 더 이상 어떤 불편함도 느끼지 않았고 발적이 사라졌다. 스프레이의 어떤 추가 적용의 필요는 없었고, 발적도 되돌아오지 않았으며, 그녀는 수포나 기포로 고통받지 않았다. 그녀의 왼손은 잠시 동안 따가운 감각이 있었지만, 다른 손을 사용하여 나머지 저녁 동안 물건을 운반할 수 있었다. 사고는 오전 약 7.30시에 발생했다. 다음날 그녀가 일어났을 때 그녀의 손은 완전히 정상이었다.
실시예 5 - 말벌 쏘임
성인 남성 대상은 오른손등에 말벌을 쏘였다. 약 30초 내에 대상은 증가된 작열통을 경험했으며, 동반한 경증 가려움은 빠르게 중증도가 증가했다. 다음 2-3분에 걸쳐서 팽윤과 발적이 빠르게 발생했고, 통증이 견딜 수 없는 수준까지 심해졌다. 다음에, 대상은 실시예 3과 동일한 스프레이를 적용했다. 처음 수 분 이내에 통증은 영향받지 않았다. 다음 5분 동안 통증이 감소되었고, 대략 6-7분 후에는 통증이 완전히 사라졌다. 약 2-3인치 직경과 약 1/4인치 높이로 피부의 팽윤된 원형 면적을 야기한 팽윤이나 발적의 육안 감소는 없었다. 통증 및 가려움은 되돌아오지 않았으며, 다음 수 시간에 걸쳐서 팽균과 발적도 감쇠되어 사라졌다.
실시예 6 - 만성 소양증
72세 성인 남성 대상은 오른쪽 발목 피부의 만성 소양증성 건성 부분으로 고통받았으며, 수 개월 동안 지속적으로 더하거나 덜한 가려움이 있었다. 4% 원소 스트론튬-함유 하이드로겔 또는 6% 원소 스트론튬-함유 수성 스프레이 조제물로의 주기적 치료는 중간 정도의 가려움 완화를 제공했으며, 이것은 전형적으로 수 시간 지속되었고, 이후 가려움이 되돌아왔다. 실시예 3에 설명된 스프레이로의 치료는 수 분 내에 가려움을 완전히 감소시켰고, 하루 동안 지속되었다. 동일한 스프레이를 사용한 후속 재치료는 유사하며 완전한 가려움 완화를 야기했고, 이것은 약 12시간 내지 24시간 이상 지속되었다.
실시예 7 - 티오에스테르 결합된 갈산과 NAC 의 합성
합성 1: 갈산 카복실 기를 NAC 설프하이드릴 기에 부착하여 티오에스테르 결합을 생성했다. 갈산을 무수 아세트산 및 황산과 반응시켜 벤젠 고리 상의 3개의 하이드록실 기를 보호했다. 결과의 화합물인 3,4,5-트리아세톡시벤조산(화합물 A)을 물에 침전시키고 여과하고 진공하에 건조시켰다.
합성 2: 화합물 A를 염화옥살릴 및 디클로로메탄과 반응시켜 나머지 하이드록실 기를 염소로 치환시켰다. 결과의 화합물은 상응하는 산 염화물(화합물 B)이었으며, 톨루엔을 사용하여 정제하고 진공하에 건조시켰다.
합성 3: 화합물 B를 아세토니트릴 중에서 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸과 반응시켰다. 결과의 화합물인 5-(1H-벤조[d][1,2,3]-트리아졸-1-1-카보닐)벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트(화합물 C)를 냉수로 여과하고 진공하에 건조시켰다.
합성 4: 1,4-디옥산 중의 화합물 C를 N-아세틸 시스테인, 칼륨 아세테이트, 및 물과 반응시켰다. 결과의 화합물(화합물 D)을 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 세척하고 증발시켰다.
합성 5: 화합물 D를 물 및 수산화암모늄과 반응시켜 첫 번째 합성에서 첨가된 아세틸 보호기를 가수분해했다. 결과의 화합물은 티오에스테르 결합된 갈산과 NAC이다(GA:NAC).
GA:NAC를 질산스트론튬과 반응시켰다. 최종 화합물인 티오에스테르 결합을 가진 스트론튬 3-성분체(Sr:GA:NAC)를 아세톤을 사용하여 침전시키고 진공 건조시켰다.
실시예 8 - 옥탄올 -물 분배 계수, cLogP 의 결정
화합물의 수 용해도 특성을 결정하기 위하여 티오에스테르 결합 화합물과의 스트론튬 3-성분체를 옥탄올과 물에 분배했다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 분배 계수 cLogP를 결정했다. Sr:GA:NAC에 대한 cLogP는 -0.209였으며, 이것은 최종 화합물이 에탄올과 유사한 용해도를 가진다는 것을 의미한다.
실시예 9 - 사람 효소를 사용한 티오에스테르 결합의 절단
티오에스테르 결합을 가진 스트론튬 3-성분 화합물을 세 가지 상이한 효소, 즉 사람 카복실에스테라제 I(CES1), 사람 카복실에스테라제 II(CES2) 및 S9 간 마이크로솜 효소로 효소 절단했다.
평가된 세 가지 효소 각각에 대해서 Sr:GA:NAC를 4개의 샘플 튜브 A, B, C 및 D에 첨가했다. 효소를 튜브 A와 B에 첨가했고, 갈산을 튜브 D에 첨가했다. C18 칼럼을 사용하여 HPLC에 의해 시간 지점 5, 60, 180, 360, 540, 1380분에서 UV 카운트를 모니터링함으로써 샘플을 시험했다.
결과는 세 효소가 전부 티오에스테르 결합을 절단하여 NAC와 갈산을 방출한다는 것을 증명했다.
상기 논의된 구체예들은 당업자에게 방법의 구체예를 어떻게 만들고 사용하는지에 대한 완전한 개시와 설명을 제시하기 위하여 제공되며, 발명자가 본 발명이라고 생각하는 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 상기 설명된 방식의 변형(당업자에게 명백한 본 발명을 수행하기 위한)은 이후 청구항들의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 이러한 간행물, 특허 또는 특허 출원 각각이 참고자료로 본원에 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 나타낸 것처럼 참고자료로 본원에 포함된다.

Claims (32)

  1. 적합한 캐리어 비히클 중에 2가 양이온 스트론튬; 적어도 하나의 시스테인계 항산화제; 및 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀의 복합체를 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 시스테인계 항산화제는 시스테인, 시스틴, N-아세틸 시스테인(NAC), N-아세틸 시스테이네이트, N-아세틸 시스틴 및 N,S-디아세틸시스테인으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산, 카페산, 퀘르세틴, 류테올린, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 제니스테인 및 미리세틴으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산과 카페산의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 폴리머를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 폴리머는 폴리음이온성 폴리머인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 시클로덱스트린, 카라게난, 알긴산, 잔탄검, 설페이트화 다당류, 펜토산 폴리설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트 및 헤파린 설페이트로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 조성물은 400 mOsm 이상의 오스몰농도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 조성물은 400 내지 2000 mOsm의 오스몰농도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 식물 추출물의 형태로 조성물에 첨가된 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 식물 추출물은 녹차 추출물 또는 콩 추출물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 시스테인계 항산화제와 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 절단가능한 결합에 의해 함께 콘쥬게이트된 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 절단가능한 결합은 펩티드 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 효소 절단가능한 결합, 이황화 결합 및 pH 의존성 결합으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 적어도 하나의 시스테인계 항산화제는 시스테인, 시스틴, N-아세틸 시스테인(NAC), N-아세틸 시스테이네이트, N-아세틸 시스틴 및 N,S-디아세틸시스테인으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산, 카페산, 퀘르세틴, 류테올린, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테긴 갈레이트 및 미리세틴으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 12 항에 있어서, 적어도 하나의 시스테인계 항산화제는 시스테인, 시스틴, N-아세틸 시스테인이고; 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산, 카페산 또는 갈산과 카페산의 혼합물이고; 절단가능한 결합은 에스테르 결합인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산, 카페산, 퀘르세틴, 류테올린, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 제니스테인 및 미리세틴으로 구성되는 군으로부터 선택된 두 개의 폴리하이드록시페놀의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산, 카페산, 퀘르세틴, 류테올린, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 제니스테인 및 미리세틴으로 구성되는 군으로부터 선택된 세 개의 폴리하이드록시페놀의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 적합한 캐리어 비히클 중에 2가 양이온 스트론튬; 및 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀의 복합체를 포함하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산, 카페산, 퀘르세틴, 류테올린, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 제니스테인 및 미리세틴으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산, 카페산, 퀘르세틴, 류테올린, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 제니스테인 및 미리세틴으로 구성되는 군으로부터 선택된 두 개의 폴리하이드록시페놀의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 19 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산, 카페산, 퀘르세틴, 류테올린, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 제니스테인 및 미리세틴으로 구성되는 군으로부터 선택된 세 개의 폴리하이드록시페놀의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 적합한 캐리어 비히클 중에 2가 양이온 스트론튬; 및 적어도 하나의 방향족 아미노산의 복합체를 포함하는 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 적어도 하나의 방향족 아미노산은 히스티딘, 티로신, 페닐알라닌 및 트립토판으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서, 적어도 하나의 방향족 아미노산은 L 이성질체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 23 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀, 적어도 하나의 시스테인계 항산화제 또는 폴리머를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산, 카페산, 퀘르세틴, 류테올린, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 제니스테인 및 미리세틴으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 26 항에 있어서, 적어도 하나의 시스테인계 항산화제는 시스테인, 시스틴, N-아세틸 시스테인(NAC), N-아세틸 시스테이네이트, N-아세틸 시스틴 및 N,S-디아세틸시스테인으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 26 항에 있어서, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 시클로덱스트린, 카라게난, 알긴산, 잔탄검, 설페이트화 다당류, 펜토산 폴리설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트 및 헤파린 설페이트로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 26 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산과 미리세틴의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 26 항에 있어서, 적어도 하나의 폴리하이드록시페놀은 갈산, 카페산, 퀘르세틴, 류테올린, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 제니스테인 및 미리세틴으로 구성되는 군으로부터 선택된 세 개의 폴리하이드록시페놀의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
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