CN104363901B - 局部投与用于治疗疼痛、瘙痒症和炎症的含锶复合物 - Google Patents

Abstract

本发明由治疗活性组合物组成，所述治疗活性组合物将锶与至少一种其它分子组合，所述至少一种其它分子使所述组合的总体治疗效力增加超过所述单独组分中的任一者的效力。具体地说，本文中所述的所述组合执行两种重要的功能：(1)其增加局部施用的锶抑制特征在于疼痛或瘙痒的神经性病况的发展和维持并促进疼痛或瘙痒的神经性病况的发展和维持的急性感觉刺激(例如瘙痒和疼痛)、发红、肿胀和炎症(为了本说明书的目的统一定义为“刺激”)和慢性刺激两种刺激的能力；和(2)其减少已知会增强疼痛、瘙痒症和神经性病况的发展和维持的锶活化路径。

Description

局部投与用于治疗疼痛、瘙痒症和炎症的含锶复合物

技术领域

本发明由治疗活性组合物组成，所述治疗活性组合物将锶与至少一种其它分子组合，所述至少一种其它分子使所述组合的总体治疗效力增加超过所述单独组分中的任一者的效力。具体地说，本文中所述的组合执行两种重要的功能：(1)其增加局部施用的锶抑制特征在于疼痛或瘙痒的神经性病况的发展和维持并促进疼痛或瘙痒的神经性病况的发展和维持的急性感觉刺激(例如瘙痒和疼痛)、发红、肿胀和炎症(为了本说明书的目的统一定义为“刺激”)和慢性刺激两种刺激的能力；和(2)其减少已知会增强剧痛和痒症和神经性病况的发展和维持的锶活化路径。

背景技术

美国专利第5,716,625号描述呈二价离子形式的局部施用的锶快速抑制因化学刺激物、电磁辐射、“环境刺激物”和疾病所致的急性感觉刺激(例如刺痛、灼痛和/或发痒)和并发炎症的能力(锶的“抗刺激物活性”)。

虽然不受任何特定生物化学机制束缚或另外限制，但根据理论，锶的抗刺激物活性归因于锶选择性地抑制C型伤害感受器(TCN，产生并传递刺痛、灼痛和发痒感觉的唯一感觉神经)的活化以及可与TCN活化同时发生的神经原性炎性反应的能力。

当与能够抑制所述感觉刺激的现有表面药物(如利多卡因(lidocaine)或Novocain^TM，牙科医生在牙科程序期间通常使用的局部麻醉剂)比较时，锶具有独特的特性，其仅对TCN具高度选择性并且不会显著影响提供正常触感和“皮肤知觉”的许多其它感觉神经。由于利多卡因和其它表面局部麻醉剂缺乏对TCN的这种特异性，其可引起麻木和功能损失。

虽然局部施用的锶可快速抑制会传递疼痛(例如烧灼和刺痛)和瘙痒(发痒)感觉的TCN感觉神经子集的活化，但近来了解锶的抗刺激物机制的研究惊人地揭露了锶也对数种生物化学路径具有消极作用，所述作用倾向于使锶治疗神经性病况的积极抗刺激物效益无效。

因此，需要产生会增加锶的“积极”治疗效益并减少锶对剧痛、痒症和神经性病况的“消极”影响的新的含锶分子、复合物和调配物。

发明内容

根据本文中的教示，本发明大体上涉及含锶复合物于适合的载体媒剂中的组合物。

复合物在性质上是分成两部分的或分成三部分的，因为其包括至少一种或两种不同组分：二价阳离子锶和至少一种相对离子(如聚羟基酚或芳香族氨基酸)。在分成三部分的组合物的形式中，复合物包括二价阳离子锶、至少一种聚羟基酚和至少一种基于半胱氨酸的抗氧化剂。

基于半胱氨酸的抗氧化剂可是选自由以下组成的群组：半胱氨酸、胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、N-乙酰基半胱氨酸酯、N-乙酰基胱氨酸和N,S-二乙酰基半胱氨酸或其混合物。

另外，聚羟基酚可选自由以下组成的群组：没食子酸(gallic acid)、咖啡酸(caffeic acid)、槲皮素(quercetin)、木犀草素(luteolin)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、表没食子儿茶素(epigallocatechin)、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate)、染料木黄酮(genistein)和杨梅素(myricetin)或其混合物。在一个实施例中，聚羟基酚是没食子酸和咖啡酸的混合物。

分成两部分或分成三部分的复合物还可与聚合物(如聚阴离子聚合物)复合。这种聚合物可选自由以下组成的群组：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、环糊精、卡拉胶、褐藻酸、黄原胶、硫酸多糖、聚硫酸戊聚糖、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖和硫酸肝素。

组合物的渗透压摩尔浓度可有利地具有高渗透活性，如具有等于或大于400mOsm或在400mOsm与2000mOsm之间的渗透压摩尔浓度。

聚羟基酚在加入到本文中所述的组合物中时是呈基本上纯的形式，或是以植物提取物(如绿茶或大豆提取物)的形式加入的。

在分成三部分的组合物的一个替代实施例中，至少一种基于半胱氨酸的抗氧化剂和至少一种聚羟基酚利用可裂解键结合在一起，所述可裂解键如肽键、酯键、硫酯键、酶可裂解键、二硫键或pH值依赖性键。

在分成两部分的组合物的一个替代实施例中，二价阳离子锶与至少一种聚羟基酚(如上所述)复合，且复合物在投与之前被置放于适合的载体媒剂中。

在分成两部分的组合物的另一个实施例中，二价阳离子锶与芳香族氨基酸复合，且复合物在投与之前被置放于适合的载体媒剂中。所述氨基酸包括例如组氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸，且在一个实施例中呈L异构体形式。

含有分成两部分的复合物的组合物还可包括其它组分，如上述锶相对离子中的任一者。

本发明的其它方面见于整个说明书中。

具体实施方式

本发明由治疗活性组合物组成，所述治疗活性组合物将锶与至少一种其它分子组合，所述至少一种其它分子使所述组合的总体治疗效力增加超过所述单独组分中的任一者的效力。具体地说，本文中所述的组合执行两种重要的功能：(1)其增加局部施用的锶抑制特征在于疼痛或瘙痒的神经性病况的发展和维持并促进疼痛或瘙痒的神经性病况的发展和维持的急性感觉刺激(例如瘙痒和疼痛)、发红、肿胀和炎症(为了本说明书的目的统一定义为“刺激”)和慢性刺激两种刺激的能力；和(2)其减少已知会增强剧痛和痒症和神经性病况的发展和维持的锶活化路径。

因此，本发明部分涉及包括二价锶和至少两种相对离子的复合物的组合物，所述至少两种相对离子为基于半胱氨酸的抗氧化剂和聚酚化合物，下文更详细地论述这两者。

本发明的另一个方面涉及包括二价锶和至少一种聚羟基酚化合物的复合物的组合物。

本发明的另一个方面涉及包括二价锶和至少一种氨基酸的复合物的组合物。

在之后的描述中，广泛地使用多种术语。为了提供对说明书和权利要求书(包括待给出所述术语的范围)的清晰和一致的了解，提供以下非限制性定义。

除非另有指示，否则当术语“一个(one/a/an)”用于本发明时，其意指“至少一个”或“一或多个”。

术语“皮肤”从字的最广义上看是指身体的外表面并且因此隐含地包括所有角质化皮肤以及例如眼睛、呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道(包括宫颈和阴道)的上皮表面。

如本文中所用的术语“盐”是指盐的常见化学定义，即，由组合形成没有净静电荷的电中性化合物的离子、带电物质(原子和/或分子)组成的化合物。

如本文中所用的术语“复合物”是指锶阳离子和其它两种带负电或极性分子(锶相对离子)经由静电力(例如由于酚环结构中的π电子)或与部分负电荷或其它分子内电荷缔合的组合。除锶和两种锶相对离子之外，复合物还可含有聚合物质(如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺)、固有地能够可逆结合于含硫醇分子(如N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC))并与其复合的聚阴离子聚合物(如褐藻酸、卡拉胶或碳水化合物聚合物)或聚羟基酚化合物(如没食子酸、槲皮素、木犀草素、杨梅素和其它类似分子)。

如本文中所用的术语“基于半胱氨酸的”抗氧化剂是指半胱氨酸、半胱氨酸衍生物、含有半胱氨酸的小(少于四个氨基酸)肽和半胱氨酸前体。

术语“可裂解”意指能够断裂的共价化学键。“可裂解”仅要求一部分化学键被裂解，也就是说，如果一部分化学键被裂解，那么所述键是可裂解的。在一种情况下，键在投与之后在皮肤内可裂解。

术语“结合的”意指其中至少两个组分与可裂解键连接在一起的化合物。

如本文中所用的术语“神经性”与“慢性”可互换使用，且包括神经性疼痛、神经性痒症和神经性发痒。已认识到神经性病况通常伴随有神经损伤。示例性神经性病况包括例如化学疗法诱导的神经病变、复杂区域疼痛综合症、HIV感觉神经病变、继发于肿瘤浸润的神经病变、疼痛的糖尿病神经病变、幻肢痛、带状疱疹神经痛、乳房切除术后疼痛、三叉神经痛、中枢中风后疼痛、多发性硬化症疼痛、帕金森病(parkinson disease)疼痛和脊髓损伤疼痛。

其它疼痛相关的术语可包括以下各者：

表I

锶的抗刺激物和抗炎活性可大大增强

已惊人地发现了锶经常不能完全阻断疼痛、发痒或炎症的原因是由于两个因素：(1)可局部施用的有限量的锶，在局部施用之后锶盐的高渗效应自身开始引起疼痛、发痒或炎症。这是由于以下事实：锶在其抑制疼痛、发痒和炎症的能力方面与具有类似治疗目的的许多其它药物相比具有相对较低的效力；和(2)锶刺激可起作用使锶的固有抗刺激物活性无效的路径的能力，由此减少总体治疗效益。锶将使其抗刺激物效益无效的程度取决于与引起神经性病况发展的神经损伤类型相关的许多因素(例如病毒感染、物理创伤(如切除术或神经压迫)、如糖尿病中发生的代谢神经损伤、共存的炎症和其它因素)。

举例来说，常用的非类固醇抗炎药物(NSAID)如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)通常以数百毫克的口服剂量使用并且使许多类型的炎症相关的疼痛有效减少。类鸦片止痛药如左啡诺(levorphanol)、氧吗啡酮(oxymorphone)、氧可酮(oxycodone)和氢可酮(hydrocodone)在药理学上与可待因(codeine)、吗啡(morphine)和海洛因(heroin)相关并且以在每剂量2mg到约10mg范围内的口服剂量提供有效的疼痛缓减。相比之下，口服投与的锶盐(如雷奈酸锶(strontium ranelate)，一种被批准用于治疗和预防骨质疏松症的口服药物)在超过70个国家中得到批准并且以每天2,000mg的剂量投与。由于雷奈酸锶是一种简单锶盐，故其在与水或胃液接触时产生680mg的元素锶。然而，即使在这种大剂量的纯元素锶下，仍无对减少疼痛或炎症反应的能力的报导。

已经确定表面锶由于表面调配物可传递通过口服、全身性投与可获得的数千倍更高的锶浓度的事实而具有减少疼痛、瘙痒和炎症的能力。即使在当投与皮肤时可表面获得的相对较高局部浓度下，锶对引起疼痛、瘙痒和炎症的关键生物化学路径的影响也仅是部分的。举例来说，如果假设的产生疼痛或发痒的路径的活性被90％到100％抑制，那么患者会报导其疼痛或发痒完全停止。相比之下，局部施用的锶可仅抑制所述路径40％到50％，所述抑制足以使患者观察到疼痛或发痒明显减少，但仍然存在且仍然恼人。

皮肤通过多个分子传感器的活化感觉到危险

皮肤通过两种类型的神经(称为伤害感受器，其就在皮肤表面下形成“感觉网”)感觉到潜在有害的化学物质。A-δ神经通过传递具有尖锐、刺痛性质的疼痛感觉来响应于物理创伤。C型神经(TCN)是化学传感器，其响应于来自我们的环境、微生物、温度极限、电离辐射以及过敏性和非过敏性皮肤病况的刺激物并且传递烧灼、刺痛或发痒(“刺激”)的扩散感觉。当过度刺激时，TCN还可释放神经肽(例如P物质)，所述神经肽直接活化含组胺的肥大细胞并且吸引并活化会引起发红、肿胀和甚至局部皮肤损伤的其它免疫系统细胞如嗜中性白细胞。在皮肤中通过刺激触发物活化后，两种伤害感受器在脊髓附近在背根神经节(DRG)中联会并释放神经递质，所述神经递质活化会向脑传达信号的神经路径，其中感觉的刺激性质被有意识地了解。

急性、慢性和神经性疼痛和瘙痒在伤害感受器活化时出现

在活化时，两种类型的伤害感受器可被活化，或者在许多情况下，A-δ或TCN被优先活化。由于仅TCN延伸到表皮的最外面部分并且可被改变表皮局部生物化学的实际上任何过程活化，故TCN响应于大多数刺激性刺激物优先被活化。在活化皮肤中的TCN时，TCN向脊髓传递信号并且触发DRG中会活化脊髓中神经的神经递质释放，所述神经向脑传达疼痛和发痒信号。由暴露于化学刺激物、创伤或晒伤引起的TCN的急性活化通常引起仅持续数天的疼痛或瘙痒感觉并且被称为“感受伤害的疼痛”。当刺激如在病毒疾病(如带状疱疹或HIV)之后可发生般延长或过度严重，或神经被来自物理压力对神经的创伤、热灼伤、糖尿病或对肢体的广泛物理创伤破坏时，疼痛感觉或瘙痒可持续许多年。由过度伤害感受器活化或损伤引起的这类慢性疼痛或瘙痒被称为“神经性的”且为最难以治疗的病况之一。即使最佳口服或表面药物也仅具有极有限的治疗效益且许多药物具有限制其使用的实质性副作用。

伤害感受性信号通常编码为以“钙波”形式行进在伤害感受器内的胞内钙浓度的 精确定时变化

不管是什么引起伤害感受器活化，所述事件都被编码成通用密码；一种进而在整个伤害感受器中传递的胞内钙浓度的复杂变化。钙由此充当通用“第二信使”且由伤害感受器传递的信息(包括疼痛或瘙痒的强度和性质)被转化成由快速变化的钙浓度所组成的语言。由于神经(一般)和伤害感受器(尤其)通常在约1/1000秒内传递其钙密码，故钙的时序和空间分布必须经精巧地调节以准确发射所编码的信息。在几乎所有神经(包括伤害感受器)中，信号的强度(例如疼痛或瘙痒的严重性)被编码为神经传递素频率的变化，所述神经传递素被释放到突触中并且活化最终向脑传达信息的突触后神经。频率越高，所察觉的感觉越强烈。当伤害感受器被活化时，钙信号经由多个生物化学路径传递，许多所述生物化学路径依序运作使得一个路径的输出变为下一个路径的输入。

伤害感受性信号和编码信号的生物化学路径具有与输入对数性相关的输出

许多伤害感受器路径以及由伤害感受器作出的总神经传递素释放通常与刺激的强度对数性相关。举例来说，如果刺激引起伤害感受器活化从而将其活化频率从每秒10次增加到每秒50次(也称为去极化)，那么所得神经传递素释放的频率可仅增加到1.7倍(Log10＝1.0；Log 50＝1.7)。这一事实尤其相关，因为其表明伤害感受器活化的相对较小量抑制可使所察觉的疼痛性或瘙痒性刺激的严重性大大降低。由于伤害感受器中有许多依序起作用以编码并传递刺激性刺激的单独的路径，故在一或多个路径步骤处抑制连续路径中的每一者可能会产生疼痛性或瘙痒性感觉极大的累计降低。

当前的含锶调配物通常使用硝酸锶或六水合氯化锶作为锶来源。由于硝酸根或氯阴离子都不有助于锶减少疼痛或瘙痒的能力，故其仅起到增加调配物的渗透压摩尔浓度的作用。近来的研究已展示高渗透压摩尔浓度调配物活化存在于伤害感受器上的特定渗透传感器、角化细胞和可活化伤害感受器的免疫或炎性细胞。这种情况的一个实例是“伤口上的盐”效应，如果将简单盐的浓溶液倾入伤口，那么所述效应会引起刺痛和烧灼。除了引起不适之外，高渗透压摩尔浓度溶液可直接活化炎性细胞并使其释放引起伤害感受器活化的化学物质。因此需要消除锶盐或复合物中的许多“非活性”组分以使渗透诱导的伤害感受器活化和炎症减到最少。

锶改变钙波的动力学和空间分布

锶的独特治疗特性归因于其与钙的化学相似性，钙是神经和所有其它细胞中最重要和通用的“第二信使”，其调节几乎所有的细胞功能。钙离子始终具有两个正电荷且其离子半径是0.99埃，差不多一个氢原子的大小。在所有元素中，锶与钙最紧密相似，因为其也仅以二价带正电荷的离子形式存在且具有1.13埃的离子半径。出于此原因，锶通常结合于钙结合位点并模拟钙的活性。最通常，锶诱导的反应较不强效并可低到钙活性的约1/1000，但更通常，锶的活性几乎与钙相同或在钙活性的1/10到1/30范围内。举例来说，在其它钙依赖性活性中，锶与钙相比可更具活性。锶的钙模拟活性使得锶能够产生其许多并变化的活性。由于钙对于许多细胞功能至关重要，故如果其被强烈抑制，那么将会对细胞有毒性作用。相比之下，由于锶通常可取代钙，故虽然其活性较低，但钙依赖性路径的活性将不会被关闭。取而代之，路径活性将降低，与调低收音机的音量控制类似。由于锶在隐喻意义上来说仅调低钙依赖性路径的音量控制而非将这类路径关闭，故显著不良反应或毒性的几率与完全嵌段路径的药物相比低得多。

当来自化学物质、疾病、创伤或其它暴露的刺激物活化TCN表面上将其反应强度编码为胞内钙浓度快速变化的受体时，这些变化可在不到1/1000秒中发生并产生高度复杂的变化钙浓度“波”，所述“波”经由神经传播并触发大部分(如果并非所有)引起急性、慢性和神经性刺激的路径。除了钙波的频率之外，钙浓度动力学的变化改变钙波形的持续时间、幅值和精确形状，其改变作为TCN活性关键调节者的共存静电场。这些变化独立地活化多个炎性介体的释放，包括前列腺素(例如PGE2)、白三烯(例如LTB4、C4、D4和E4)和活性氧类(ROS)，包括过氧化物、过氧化氢、羟基自由基、次氯酸和过亚硝酸盐。

锶由此显著改变存在于疼痛性和瘙痒性神经性病况中的钙波内编码的疼痛和发痒感觉，且具有窜扰信号并减少其被脑察觉的强度的作用。由于锶结合于多个钙依赖性信号传导路径，故锶利用多个独立机制显著改变钙编码的信号。已知一些钙依赖性激酶是神经性病况发展所必需的，因为其在动物模型中的抑制可预防神经性病况和/或逆转已确认的神经性病况。

锶不能有效结合于伤害感受器内部细胞质内的钙结合蛋白，所述钙结合蛋白通常在钙进入伤害感受器之后在不到1毫秒内去除钙，由此产生会促成精确定时钙波的钙浓度的瞬时增加。锶泵送到伤害感受器的主要钙储存部位内质网(ER)中并自其释放的有效性也低得多。当伤害感受器活化信号被接收时，锶抑制会放大钙信号的钙诱导的钙释放(CICR)路径，且锶并不能通过在细胞质中钙浓度过高时起作用以抑制其它钙释放来调节肌醇三磷酸(IP₃)诱导的钙释放。

一旦钙在伤害感受器活化和去极化期间进入伤害感受器，其就会利用CICR路径活化储存在ER中的大量钙的释放。这一机制具有极大地扩大可用以形成波并调节钙依赖性路径的钙量的作用。锶与钙相比在其诱导CICR的能力方面的活性小超过一百倍并且由此显著改变通常响应于刺激物而发生的钙浓度变化。当在ER中时，锶结合于ER钙结合蛋白的热切性也低得多，所述ER钙结合蛋白充当缓冲剂并螯合游离钙直到其通过CICR或其它相似机制释放为止。因此，锶达到比钙大超过150％的浓度并且在CICR期间取代钙免于进行其放大功能。锶在调节由IP₃(一种普遍存在的物质，其也通过IP₃特异性受体活化钙从ER释放)触发的第二重要的钙放大机制方面的活性也比钙低得多。在低浓度钙下，IP₃充当钙释放的强力刺激剂，其在去极化期间起作用以放大少得多的钙流入。当钙浓度足够高时，钙起作用以抑制进一步钙释放，由此将钙浓度维持在有限浓度范围内。当锶存在时，其可在活化IP₃诱导的钙释放的能力方面模拟钙，但锶不能抑制过度钙释放，引起钙和锶在延长的时间内均达到较高浓度。锶完全抑制因IP₃所致的钙诱导的释放的能力尤其重要，因为已知IP₃诱导的钙释放引起钙波产生。这些类型的锶作用显著改变与神经性病况有关的钙动力学和钙波形，且由此有助于锶对疼痛和痒症的抑制作用。

锶抑制钙依赖性神经传递素释放

虽然锶也影响会控制伤害感受器内钙的动力学的其它路径，但有一个伴以钙依赖性传递编码疼痛和发痒的钙波的锶诱导的干扰对于抑制急性、慢性和神经性病况来说极其重要。也就是说，锶结合突触结合蛋白-1并使其失活的能力，突触结合蛋白-1是一种主要引起DRG中神经传递素释放和炎性神经肽(包括P物质)从皮肤中TCN的外周部分释放的分子。已知P物质为从TCN释放的最重要的炎性神经肽，其几乎活化每一炎性免疫“白细胞”(WBC)，包括含有组胺和超过50种不同炎性化学物质的肥大细胞，所述炎性化学物质包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素1α和β(IL-1α和β)和IL-6。这三种促炎性细胞因子被认为是直接活化TCN以引起疼痛和/或发痒的“第一反应者”且被认为是神经性病况以及与炎症、疼痛或发痒有关的大部分皮肤病况的发展和维持的重要促成因素。

突触结合蛋白-1是一种存在于囊泡表面上的蛋白质，所述囊泡含有神经传递素和抗炎性神经肽(如P物质)并最终将其从突触前末梢释放，所述突触前末梢结合于向脑传达编码疼痛和发痒的信号的DRG中的突触后神经元和皮肤中的外周TCN末梢。通常，突触前神经传递素从伤害感受器释放的频率精确匹配使得钙波中编码的原始疼痛或发痒信号的强度、时序和其它特性准确传递到脑中。钙波到达、神经传递素释放和突触后活化之间的延迟通常为约1/1000秒，且所释放的量与原始TCN信号的强度相关。这一类型的神经传递被称为“同步释放”，因为钙波到达的时序与触发DRG神经的突触后活化的神经传递素释放紧密同步。在无这一精确偶联的情况下，频率编码的疼痛或发痒信号变得失真并混乱。

当锶取代钙时，响应于TCN活化的同步神经传递素释放的幅度通常降低超过90％。锶具有使神经传递素释放时序显著失真的额外的信号失真作用，称为“异步释放”。与和刺激信号紧密偶联的同步释放对比，异步释放可延长到数百毫秒。在锶的情况下，所释放的神经传递素的总量可与在钙的情况下相同，然而，含有所编码的疼痛或发痒强度信息的同步释放的强度大大降低，且关键的时序信息基本上被破坏。这种锶机制不仅降低所察觉的疼痛或发痒信号的严重性，而且其还在TCN活化的原始部位处在皮肤中的TCN的近端处抑制P物质的释放。锶抑制TNF-α、IL-α和IL-6从角化细胞释放的能力可能归因于相同的突触结合蛋白诱导的释放机制，因为其是为几乎每一细胞所用的分泌机制。对同步神经传递素释放的抑制对于神经性疼痛或瘙痒治疗也具有重要的治疗效益。

相应地，在一个实施例中，因此需要通过进一步抑制钙释放或通过干扰被锶部分抑制的关键钙依赖性路径来进一步改变伤害感受器的钙动力学。

神经性疼痛或瘙痒的发展和维持需要过度和连续的伤害感受器活化

为了使神经性病况发展，伤害感受器必须被强力刺激连续活化。所需的活化持续时间可实质上视特定神经损伤或刺激物而改变。当所述活化发生时，使皮肤和粘膜受神经支配的外周伤害感受器可在数小时内变得敏化且可持续增加其对刺激物的敏感性，并且甚至可被通常并非刺激性的刺激活化。感染(如HIV或疱疹病毒)或以过度水平存在于异位性皮炎患者、灼伤患者、遭受对神经的电离辐射或创伤损伤的患者的皮肤上的细菌(如金黄色葡萄球菌)的慢性定殖是尤其强力的伤害感受器敏化剂。多个炎性介体伴随任何创伤或炎症的释放也是敏化的重要促成因素。

为了建立神经性状态，DRG中接收来自TCN的感觉输入的感觉神经也必须变得敏化。至于外周TCN，中枢神经元需要持续的高强度活化持续延长的时间段，所述延长的时间段可能短至数周或远为更长。炎症、感染剂或创伤的存在可加速敏化的神经性状态。由于神经元“串扰”，故常见的是敏化皮肤的初始小的疼痛性部分(例如在疱疹后神经痛中所发生)经由未受损伤的伤害感受器(包括A-δ伤害感受器)扩展到相邻皮肤。敏化的神经性皮肤也可响应于机械压力或温度改变而产生疼痛性刺激，一种被称为痛觉异常的病况。

外周伤害感受器和其中枢对应物两者的敏化状态是一种活性依赖性可塑性形式，其与CNS中的形成记忆的神经元极其类似。在神经性疼痛或瘙痒的情况下，伤害感受性反应产生“疼痛或发痒的记忆”。产生长持续时间的神经元敏化的分子和路径被合理地充分界定。尤其，胞内激酶的活化。尤其重要的是蛋白激酶A和C(PKA和PKC)(其中每一者以数种不同形式存在)，包括p38MAPK、ERK1/2MAPK和JNK MAPK的有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)。这些激酶通过广泛范围的环境“危险信号”和内部细胞因子和生长因子暴露(包括电离辐射、总是伴随感染和创伤的活性氧类(ROS))活化。当活化时，这些激酶在多个路径中被活化并且产生连续级联，所述级联引起会调节远超过100种不同分子的基因的调节和活化，所述分子活化免疫细胞、产生影响离子通道的炎症和分子和引起外周和中枢伤害感受器敏化的分子传感器，所述敏化引起神经性疼痛和瘙痒。在这些炎症和免疫系统活化基因中，最重要的被称为核因子，免疫球蛋白轻链κ，B细胞的增强子，简称为NF-κB，称为“炎症的主控调节剂”。另外，这些激酶中的一些(如PKC)可直接敏化并活化伤害感受器，其引起钙流入并干扰锶改变在神经性状态中发生的钙动力学的能力。

相应地，在一个实施例中，因此需要将锶与分子组合，所述分子抑制会促进伤害感受器敏化、活化和神经性病况产生的这些激酶和调节基因中的一或多者。

锶结合于伤害感受器上抑制伤害感受器活化的钙传感受体(CaSR)

大多数(如果并非所有)细胞具有近来鉴别的检测胞外钙浓度的表面受体。锶也与钙一样有效地结合并活化CaSR，但会触发其它活性。这一知识引起简单锶盐雷奈酸锶的商业发展，其是一种在超过70个国家中用于骨质疏松症治疗的口服投与的处方药物。由于锶模拟钙活化CaSR的能力和另外活化与CaSR有关联的其它路径的独特能力，故雷奈酸锶是已知的唯一具有两种独立的骨质疏松症治疗机制(锶通过抑制骨再吸收破骨细胞来抑制骨质流失并同时刺激会产生新骨的成骨细胞)的骨质疏松症药物。

伤害感受器在胞外钙浓度升高超过正常时或在投与相似浓度的锶时也具有抑制伤害感受器活化的CaSR。这一机制有助于锶快速抑制由例如会在施用后数秒内引起烧灼疼痛的高度酸性化学剥蚀法(如70％乙醇酸，pH 0.6)引起的TCN活化的能力。当锶与酸混合时，烧灼疼痛和刺痛被抑制80％或80％以上，使得任何残留的感觉刺激并不恼人。

CaSR的活化还引起已知会增强急性、慢性和神经性疼痛和瘙痒和炎症的数种路径的活化。由于在现实世界使用中，锶通常抑制疼痛和瘙痒，故很可能由锶活化CaSR引起的疼痛和发痒增强作用实际上被其它锶抗刺激物机制取消。尽管如此，甚至低水平的“亚临床”疼痛和发痒增强作用也会降低锶有效治疗、预防或逆转神经性病况(对于其来说已知任何过量的TCN活化会促进神经性病况)的能力。

尤其关注的是已报导的锶结合于CaSR并快速活化已知是外周和中枢伤害感受器敏化的主要促成因素之一的两种MAPK分子(p38和ERK1/2)的能力。还报导了结合于CaSR的锶活化会产生两种重要调节分子的重要酶磷脂酶C，所述调节分子是上述IP₃和二酰基甘油(DAG)，其两者均促进伤害感受器活化和敏化和炎症。IP₃是直接触发钙从ER储库释放的最重要并强力的钙释放分子之一。在炎症、感染或创伤期间产生的许多产生疼痛和发痒的化学物质使用IP₃路径来活化伤害感受器并产生传递疼痛和发痒感觉的钙波。DAG是蛋白激酶C的主要活化剂，蛋白激酶C是直接活化伤害感受器和许多产生疼痛和发痒和炎性介体的路径的分子家族。还已知PKC是重要的伤害感受器敏化剂，因为PKC抑制可预防或逆转动物模型中的神经性疼痛。PKC还活化NF-κB，NF-κB是触发疼痛、瘙痒和炎症的最重要的分子刺激剂之一并且被认为能够直接引起神经性敏化。应强调的是，对锶通过结合于CaSR来产生其骨质疏松症治疗效益的认识是新近才有的，且很可能将鉴别出其它锶敏感路径。人类伤害感受器具有调节伤害感受器活化的CaSR的事实表明，CaSR被局部施用的锶活化可能由于锶抑制重要疼痛和发痒路径的能力而在较低水平下作用同时经由已知触发疼痛和发痒路径的CaSR同步活化路径。最重要的是，由于已知这些CaSR路径的活化为神经性病况发展的重要促成因素，故锶的治疗潜力可能实质上受损。

相应地，在一个实施例中，因此需要产生基于锶的盐、复合物或调配物，其具有特异性地抑制已知增强神经性疼痛、瘙痒和炎症的CaSR路径的分子组分。

本发明的主要目的

本发明的一个目的是通过将锶与特异性靶向由锶调节的路径的其它分子组合来抑制多个伤害感受器路径并对患者产生疼痛或瘙痒总体减少或其它效益，如防止或逆转神经性疼痛或瘙痒性病况。本发明的另一个目的是将锶与也引起对锶调节的路径的抑制或刺激(但是与由锶调节的步骤不同的步骤)的其它分子组合。重要的是应注意，一些伤害感受器路径固有地具抑制性并且如果被抑制，那么总体结果可能是对伤害感受器的刺激。出于此原因，术语“锶调节的路径”将用于指示锶或将与锶组合的分子的总体作用可能刺激或抑制特定伤害感受器路径的事实。本发明的另一个目的是将锶与其它分子以使锶和所述分子化学组合为“盐”或“复合物”的化学方式组合，所述其它分子例如为高分子量聚合物，如聚阴离子聚合物，如褐藻酸、卡拉胶或可与锶和其它调节锶的分子形成基体的其它聚合物。通过形成锶盐或复合物，调配物的渗透压摩尔浓度与具有锶和平衡锶的两个正电荷的两个非活性相对离子相比将降低。

由于美国专利第5,716,625号中首先描述了锶离子选择性地抑制由化学刺激物和由疾病引起的刺痛、烧灼疼痛和发痒和相关发红的固有能力(被称为其“抗刺激物活性”)，故目的在于试图了解在将锶与一或多种不相关分子组合的目标下锶如何实现这一活性，所述一或多种不相关分子会放大受锶影响的生物化学路径并由此产生用于治疗许多严重病况和疾病的更强力治疗适用性，对于所述许多严重病况和疾病来说，当前治疗具有显著功效或安全局限性且锶并不足够强力。这一努力的结果揭露了能够预测所观察到的锶治疗概况的锶诱导的调节作用的非常复杂的组合。最重要的是，这一了解提出如何设计有效治疗因神经损伤、一般称为“神经性”的病况所致的疼痛和瘙痒的新的基于锶的化合物、复合物和调配物。

神经病的病因有许多，其中一些是极常见的。举例来说，常见神经病变包括病毒感染(例如HIV；疱疹水痘带状疱疹病毒(VZV)，其引起水痘，且在以后的几年里或继发于免疫抑制引起带状疱疹且对很多人来说引起疱疹后神经痛(一种通常发生在高龄人中的强烈疼痛性病况))。糖尿病是典型烧灼疼痛的最常见病因，所述典型烧灼疼痛归因于葡萄糖诱导的神经损伤、严重灼伤、严重创伤或切除术和许多药物(尤其用于治疗HIV的一些药物)。虽然有可使神经性症状显著缓解的可用口服药物，如加巴喷丁(gabapentin，Neurontin^TM)和普瑞巴林(pregabalin，Lyrica^TM)，但其均具有潜在地显著副作用，如在超过25％患者中出现的嗜睡、眩晕和心理状态变化。由于很多神经性患者已70来岁或80来岁且已有健康局限性，故这些副作用可尤其成问题并具潜在危险性。这时常引起对所需给药时程的遵从性降低并由此减少患者效益。

本发明的一个尤其重要的目的是产生有效的表面药物、复合物和调配物，其安全到足以按需要使用且不用害怕医学上显著的副作用，并且可有效治疗由神经性病况引起的疼痛和瘙痒。本发明的一个目的也在于预防产生神经性状态的慢性神经变化的发展并显著逆转产生神经性病况的潜在生物化学变化使得患者经历大大降低的疼痛或瘙痒水平。对于一些类型的神经性病况来说，神经变化和损伤可足以降低到患者不再为疼痛或瘙痒所烦扰的地步。

因此，本发明的复合物和调配物增强锶治疗神经性的病况的能力，并通常实现以下目的：

1.氧化胞内谷胱甘肽的刺激触发多个伤害感受器活化路径

在可在神经性病况发展期间引起伤害感受器活化的许多病况中，伤害感受器的氧化还原状态可产生一些存在的最强力的急性和慢性伤害感受器活化刺激。引起细胞转换成其中多种炎性和细胞保护性免疫活化剂被活化的防御状态的最重要的调节信号之一是还原型与氧化型谷胱甘肽的胞内比率。谷胱甘肽是最丰富的胞内硫醇抗氧化剂，并且是触发细胞合成强大炎性介体和活化基因(所述活化基因又活化几乎每一免疫系统炎性细胞)的最重要的信号产生器之一。还原形式谷胱甘肽GSH与氧化形式GSSH的比率通常是9比1或更大。当细胞暴露于创伤、感染、炎症或炎性介体、电离辐射或一般“细胞应激”时，还原型谷胱甘肽的量暴跌并直接触发多个基因活化级联，所述级联最终引起远超过100种炎性介体、促炎性细胞因子(例如TNF-α、IL-1、IL-6和许多其它促炎性细胞因子)和吸引并活化炎性免疫细胞的细胞因子的合成，所有这些均敏化并活化传递疼痛和瘙痒信号的伤害感受器，并且所述伤害感受器又通过神经性炎性路径放大这些炎性级联。许多细胞最重要的炎症和免疫防御的调节因素是对细胞GSH浓度减少的高度敏感，并且直接由低GSH/GSSG比率活化，表明细胞处于氧化的氧化还原状态。

或许，这些氧化还原敏感性调节路径中最重要的是NF-κB。这种分子负责直接或间接诱导最重要并强大的炎症活化剂的合成，包括TNF-α和吸引分泌介体的炎性细胞的许多炎性白介素和趋化因子，所述介体直接活化伤害感受器并由此增强其长期敏化和转化成神经性状态。

由于NF-κB充当活化多个炎性路径的“最终共同路径”，故减少或阻断NF-κB活化的物质将具有实质性和广泛抗炎的活性并将阻断许多形式的免疫系统介导的炎性路径活化。NF-κB也是直接由氧化胞内环境活化的许多调节分子之一，在所述氧化胞内环境中还原型谷胱甘肽(GSH)与氧化型谷胱甘肽(GSSG)的比率降到最低。这种氧化环境直接活化会大大增加伤害感受器活化介体和细胞因子合成的NF-κB。

由于末梢在皮肤中的外周伤害感受器和在DRG和脊髓中的中枢伤害感受器均在连续活化时变得敏化，故NF-κB的活化是神经性敏化的重要和关键的刺激剂。

2.微生物对Toll样受体的活化会活化使活化伤害感受器变得敏感的NF-κB的基因 转录

角化细胞构成约90％的表皮细胞且具有许多可引起伤害感受器活化的受体。当中最重要的是Toll样受体(TLR)，其为识别细菌、真菌和病毒的保守分子结构的分子。在活化时，TLR触发多个炎性和伤害感受器活化路径，所述路径均引起NF-κB活化。

3.NF-κB的活化产生吸引炎性细胞的趋化因子

NF-κB的最重要结果之一是刺激趋化因子(包括IL-8)的产生，所述趋化因子吸引并活化嗜中性白细胞(一种血液承载的白细胞(WBC)，其通常构成血液中超过50％的所有WBC)。嗜中性白细胞是任何类型的创伤、感染或炎性过程的第一反应者，并在触发部位处大量积聚。在通过IL-8和其它炎性介体活化时，嗜中性白细胞产生大规模水平的从细胞(包括伤害感受器)快速耗乏GSH的强大氧化剂活性氧类(ROS；例如过氧化物、过氧化氢、氧化氮和次氯酸)，由此促进NF-κB的氧化活化和许多激酶的活化，所述激酶包括蛋白激酶A、蛋白激酶C和有丝分裂原活化蛋白激酶，其起作用以放大几乎所有直接活化伤害感受器的炎性路径。

这些多个独立炎性路径和炎性细胞的活化引起伤害感受器的强烈活化，所述伤害感受器促进神经性敏化和神经性疼痛和瘙痒的发展。

所述伤害感受器活化也引起其释放P物质，所述P物质直接触发肥大细胞活化并释放组胺、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和许多进一步活化伤害感受器的更具炎性的物质。由于多个炎性和伤害感受器活化路径的同步活化，存在已知直接引起神经性疼痛和瘙痒的伤害感受器活化的净放大。

4.锶与两个相对离子(基于半胱氨酸的抗氧化剂和聚羟基酚)的复合物通过以协 同方式在多个独立步骤处阻断多个炎性路径来阻断伤害感受器活化

如先前所述，通过干扰伤害感受器内的胞内钙动力学，锶实际上窜扰含有最终产生疼痛和瘙痒信号的正常钙编码的信号，所述疼痛和瘙痒信号最终产生对疼痛和瘙痒的有意识了解。锶也结合于通常活化伤害感受器路径的许多关键钙依赖性路径，包括引起NF-κB活化和持续伤害感受器活化的炎症触发性激酶。

两个相对离子在被锶抑制的相同炎性路径中在不同步骤处起作用，且由此实际上放大锶的基本抗刺激物活性和伤害感受器保护性活性。下文论述这两个特定相对离子的关键锶放大活性的实例：

A.基于半胱氨酸的抗氧化剂抑制会活化伤害感受器的多个锶调节的炎性路径

在向皮肤局部施用基于半胱氨酸的抗氧化剂时，基于半胱氨酸的抗氧化剂的乙酰基被快速去除，留下游离半胱氨酸。半胱氨酸是控制还原型谷胱甘肽(GSH)合成的速率限制性氨基酸。因此，向皮肤投与基于半胱氨酸的抗氧化剂快速增加GSH的浓度且降低胞内氧化型谷胱甘肽的浓度(GSSG)，由此标准化伤害感受器的氧化还原状态。这具有立即抑制NF-κB活化和许多其它氧化还原敏感性炎性路径活化的作用，由此通过直接和间接两种路径减少伤害感受器活化。基于半胱氨酸的抗氧化剂由于其硫醇(SH基团)而也具有独特的抗氧化剂活性，其抑制氧化氮共价结合并活化已知直接促进神经性病况的炎性激酶的能力。基于半胱氨酸的抗氧化剂也直接使会活化炎性路径的其它氧化剂失活并且最重要的是其抑制伤害感受器活化。通过将基于半胱氨酸的抗氧化剂与锶组合，伤害感受器活化的最重要的调节控制之一通过使伤害感受器的氧化还原状态向高GSH/GSSG比率偏移而减少。

由于其硫醇基，基于半胱氨酸的抗氧化剂也能够直接结合于作为促进伤害感受器活化的炎性路径的一部分的分子内的半胱氨酸残基的硫醇基。由于存在许多硫醇敏感性调节分子，故基于半胱氨酸的抗氧化剂能够阻断所述分子中的关键半胱氨酸的氧化并由此阻断会引起炎症延长和伤害感受器活化的活化。对于许多氧化还原敏感性半胱氨酸调节的路径，伤害感受器内的钙浓度增加，而至于许多其它伤害感受器活化剂，所得钙浓度编码的疼痛、瘙痒和活化信号促进神经性病况的形成和长期延续。通过阻断所述半胱氨酸氧化诱导的钙释放，基于半胱氨酸的抗氧化剂促进锶类似地抑制钙编码的信号的固有能力，但是通过非锶机制进行的。通过以独特的机制阻断钙依赖性信号，总体伤害感受器抑制性活性增加。

B.聚羟基酚抑制会活化伤害感受器的多个锶调节的炎性路径

如同基于半胱氨酸的抗氧化剂，聚羟基酚是强大的抗氧化剂。然而，聚羟基酚具有数种独特的不为基于半胱氨酸的抗氧化剂所具有的抗氧化剂机制。聚羟基酚起作用以抑制多个仅受基于半胱氨酸的抗氧化剂间接影响的氧化剂产生路径。通过将多个独立的抗氧化剂抑制性机制组合，组合中的相对离子以最大抗效能起作用以抑制NF-κB和许多其它通过暴露于氧化剂而触发的伤害感受器活化路径的氧化还原敏感性活化。

本发明实践中的一种示例性聚羟基酚是没食子酸(3,4,5-三羟基苯甲酸)。没食子酸(GA)和类似结构的聚羟基酚具有多种抗炎性、抗氧化剂和炎性细胞抑制性活性，所述活性会放大引起伤害感受器活化抑制的锶调节的路径。

没食子酸、咖啡酸、槲皮素、木犀草素、杨梅素和类似聚羟基酚抗氧化剂的聚羟基酚结构提供所述分子以许多重要特性，所述特性既抑制由锶抑制的伤害感受器活化路径又提供结合并抑制数种重要激酶的特殊能力，所述激酶已知对于神经性疼痛和瘙痒病况的发展很重要。

这些分子均具有在一个实施例中彼此邻接位于酚部分上的间位和对位中的羟基，并模拟腺苷三磷酸(ATP)的三维结构，腺苷三磷酸是一种必须结合于作为活化多个炎性路径、活化NF-κB并直接活化伤害感受器的信号转导路径的一部分的激酶如蛋白激酶C和其它调节激酶的活性位点上的分子。这些激酶也已知为神经性伤害感受器敏化和神经性疼痛和瘙痒的发展所必需的。

聚羟基酚还直接结合于NF-κB的组分并引起对活化的直接抑制。相对离子通过多个独立机制抑制NF-κB活化的能力产生了比仅通过一个机制引起的抑制大的抑制性作用。

聚羟基酚还抑制多种细胞粘附分子如ICAM-1、VCAM-1和选择素粘附分子成员的表达，所述分子使得嗜中性白细胞和单核细胞能够从血管外渗并在炎症部位处积聚，由此有助于伤害感受器活化。

聚羟基酚还具有机制与基于半胱氨酸的抗氧化剂的机制不同的多种抗氧化剂活性。举例来说，没食子酸和其它聚羟基酚使过氧化物、过氧化氢、羟基自由基和次氯酸直接失活，由此防止其使胞内GSH浓度从还原型偏移，所述偏移活化NF-κB和其它氧化还原活化的炎性调节分子和直接活化伤害感受器的分子。

聚羟基酚还具有独特的抑制芬顿反应(Fenton Reaction)的能力，通过所述芬顿反应，低浓度的二价铁(Fe₂ ⁺⁺)和铜(Cu⁺⁺)催化产生作为强大炎症活化剂的高度毒性和炎性的羟基自由基。

在一个实施例中，聚羟基酚是选自由以下组成的群组：没食子酸、槲皮素、咖啡酸、杨梅素和木犀草素。所述分子对皮肤中存在的最重要的炎性分子之一肥大细胞具有强大的抑制活性。肥大细胞存在于整个身体中的真皮和粘膜下层组织中并且是最重要的预成型炎性介体(如组胺、TNF-α、IL-1、IL-6)的来源之一。

IL-8和超过20种其它趋化因子和炎性介体均直接或间接活化伤害感受器。伤害感受器活化也是P物质从C型伤害感受器释放的主要刺激因素，所述P物质直接活化肥大细胞、嗜中性白细胞和每一其它类型的炎性白细胞。锶抑制伤害感受器活化、P物质释放和聚羟基酚抑制肥大细胞活化的组合能力提供了对炎症和伤害感受器活化的强大的累加协同抑制性活性。

基于半胱氨酸的抗氧化剂和聚羟基酚均另外是前列腺素和白三烯(尤其PGE₂和LTB₄)的强大抑制剂。PGE₂是在几乎所有发炎性病况中合成的最重要的伤害感受器敏化剂之一。LTB₄是最重要的嗜中性白细胞吸引剂和活化剂之一，所述嗜中性白细胞是在创伤、刺激、感染和炎症部位处大量积聚的第一细胞并且是最重要的伤害感受器活化触发剂之一。各类相对离子通过不同机制抑制前列腺素和白三烯合成。

两种相对离子还具有抑制由锶刺激的数种炎性和伤害感受器活化路径的关键能力，由此潜在地增强锶抑制急性和慢性疼痛和瘙痒以及抑制已知对于神经性病况发展很重要的伤害感受器敏化的能力。

具体地说，锶活化细胞上的钙敏感性受体(CaSR)(包括伤害感受器)的能力已知会活化蛋白激酶A、蛋白激酶C和NF-κB。这些分子各自的活化已知会促进伤害感受器活化和神经病变发展。相对离子限制所述活化。实际上，基于半胱氨酸的抗氧化剂聚羟基酚的组合通过多种独立机制抑制这些锶活化的分子中的每一者的活化，由此使锶的否则限制其总体抗刺激物活性和抑制神经性病况发展和维持的能力的非所需活性无效。

通过将锶与本文中所述的相对离子组合，所得复合物通过多种重叠和独特的机制而成为许多相同的由锶抑制的伤害感受器活化路径的更有效的抑制剂。最后，这些锶放大分子的组合还抑制会促进疼痛、瘙痒和神经性疾病发展的锶活化的路径。

还涵盖了一种并入有锶与聚羟基酚的混合物的组合的组合物。使用一种以上聚羟基酚会因每种聚羟基酚的不同活性而具有协同效应。预期这种协同效应在治疗包括(但不限于)疼痛、瘙痒和神经性疾病发展的感觉刺激方面具有增强的功效。在一个实施例中，混合物包括单酚和多酚聚羟基酚。在一个实施例中，混合物包括单酚和双酚聚羟基酚。在另一个实施例中，混合物包括单酚和三酚聚羟基酚。在另一个实施例中，混合物包括双酚和三酚聚羟基酚。在另一个实施例中，混合物包括单酚、双酚和三酚聚羟基酚。在另一个实施例中，混合物包括ATP类似物与单酚、双酚或三酚聚羟基酚。在另一实施例中，聚羟基酚的混合物是没食子酸和咖啡酸。在另一个实施例中，聚羟基酚的混合物是杨梅素和咖啡酸。在另一个实施例中，聚羟基酚的混合物是杨梅素和没食子酸。在另一个实施例中，聚羟基酚的混合物是杨梅素、没食子酸和咖啡酸。

本发明的复合物

本发明的组合物和配方具有两个一般设计和治疗目的：(1)减少锶对神经性治疗的消极作用；和(2)增强锶对于神经病变治疗的有利活性。

在锶被首先商品化之后，很明显，虽然锶在许多商业应用中是安全并有效的，但其存在许多最终限制其潜在治疗效用的缺陷。举例来说，如果所治疗的皮肤破损或具有因创伤、化学暴露、感染或疾病所致的受损‘屏障’，那么调配物中浓度为2％-6％的锶时常会引起瞬时刺痛。具有‘尿布疹’的患者(婴儿和失禁的人两者)在使用4％或6％锶调配物时通常经历被描述为刺痛持续5-10秒的强烈疼痛。虽然无害，许多婴儿对其不可耐受。类似地，较高浓度的锶不被施用于热灼伤、割伤或因刮擦而已高度擦伤的皮肤。发展基于乳液的洗剂或乳膏的尝试受到会破坏形成乳液的特有静电力的电解质如锶和其相对离子的固有的乳液去稳定化作用的限制。

在一个实施例中，本发明的组合物是分成三部分的复合物，其含有至少三种组分，其中一种组分是锶。在另一个实施例中，本发明的组合物是分成两部分的复合物，其含有至少两种组分，其中一种组分是锶。下文论述分成三部分和分成两部分的复合物的组分。

A.锶

锶以二价阳离子形式存在。锶由其常用原子符号‘Sr’指示并描述于下文中。

锶模拟钙穿过电压依赖性钙通道的能力。因此，其可与Ca++竞争结合一些受体。钙被认为通过调节神经传递素的释放而在疼痛过程中起一定作用，并且由此锶的镇痛作用可在于防止钙与神经细胞的结合。

锶可以在室温下在1g/l到100g/l范围内水溶性的无机或有机盐形式获得。无机盐包括例如氯化锶、硫酸锶、碳酸锶、硝酸锶、氢氧化锶、硫氢化锶、氧化锶、乙酸锶等。有机盐包括例如带负电荷有机酸，如单、二、三或四羧酸或可具有线性或分支碳链的氨基羧酸，所述碳链具有2到30个碳原子且上面连接有一或多个氨基。氨基羧酸可为天然或合成氨基酸。有机锶盐的实例包括例如谷氨酸锶、天冬氨酸锶、丙二酸锶、马来酸锶、柠檬酸锶、苏糖酸锶、乳酸锶、丙酮酸锶、抗坏血酸锶、α-酮戊二酸锶或琥珀酸锶。锶盐的其它实例和其制备方法可见于例如美国公开申请案第2010/0048697号中。

在有机盐形式中，应了解，相对离子与本文中所述用于形成锶复合物的抗氧化剂和/或聚羟基酚相比对锶无法具有较高亲和力。

B.聚羟基酚

聚羟基酚是具有至少两个羟基(优选地处于邻位和对位)的酚系化合物。一种示例性化合物是3,4,5-三羟基苯甲酸，也称为没食子酸。术语“聚羟基酚”并不包括羧酸，如雷奈酸盐。

聚羟基酚可以基本上经纯化的形式加入到本文中所述的组合物中，或其可以含有聚羟基酚的植物提取物(如绿茶和大豆提取物)的形式加入。

类黄酮是具有15个碳原子的多酚化合物；通常通过线性饱和三碳链连接在一起的两个六碳苯甲基环。其它类黄酮可由通过第三个5或6碳环结构连接在一起的两个苯甲基环组成。类黄酮构成高等植物中化合物的最有特点的类别之一。许多类黄酮以开花植物中的色素形式被容易地识别。

聚羟基酚也可充当抗氧化剂。举例来说，没食子酸是具有抗氧化剂活性的三羟基酚结构。单体酚化合物包括例如没食子酸(3,4,5-三羟基苯甲酸)和咖啡酸。两种化合物均具有羧酸基，所述羧酸基可与糖部分(如葡萄糖)酯化。在没食子酸的情况下，所述酯化产生葡萄糖没食子鞣苷(glucogallin)。其它有机酯也可有效，如没食子酸的乙基酯，即没食子酸乙酯，或没食子酸的丙基酯，即没食子酸丙酯。

本发明还涵盖具有两个或两个以上芳香族环的聚合酚化合物，所述两个或两个以上芳香族环通常(但不必)具有相同结构。一个此类实例是白藜芦醇(resveratrol)。另一个是五没食子酰葡萄糖，其由与一个葡萄糖分子酯化的五个没食子酸残基组成。这种分子将通过非特异性酯酶体内裂解，所述酯酶释放出个别没食子酸残基。所述形式的聚羟基酚化合物的使用具有降低渗透活性的额外优点，因为与通过使用五个单独的没食子酸分子而产生的五个单位的渗透活性相比，一个五没食子酰葡萄糖分子产生一个单位的渗透活性。

鞣酸是高分子量没食子酸聚合物的另一个实例，其中一或多个酯化的没食子酸残基被酯化到中央葡萄糖分子上。

鞣花酸是没食子酸二聚物的一个实例。虽然这种分子不再具有没食子酸样酚结构，但其的确维持没食子酸的许多相同的生物活性并且由此适用于本发明的实践。

具有黄酮主链的化合物包括例如槲皮素和表儿茶素(EC)和其衍生物，如表没食子儿茶素没食子酸酯(绿茶中发现的EGCG)、表没食子儿茶素(EGC)和表儿茶素没食子酸酯(ECG)。

其它聚羟基酚化合物包括例如杨梅素、木犀草素、柚皮素、染料木黄酮和去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiaretic acid，NDGA)。

在一个特定实施例中，可用的聚羟基酚还呈现一或多个羧基，如没食子酸和咖啡酸。羧基可充当另一抗衡离子，并且还有助于与任选的聚阴离子聚合物形成基质。

在另一个实施例中，可用于本发明实践的聚羟基酚是蛋白激酶C(PKC)同工酶的抑制剂，且具体地说是PKCε。这对于锶-聚羟基酚复合物尤其如此，因为锶可模拟钙作为PKC辅因子的作用。举例来说，已知木犀草素和槲皮素抑制PKC同工酶。参见例如癌症研究(CancerRes.)70(6):2415-2423(2010)；和生物化学与药理学(Biochem.Pharmacol.)38:1627-1634(1989)。还如由这两篇文章所展示中所描述，测定化合物对PKC的抑制程度的方法在医药技术中是已知的。如本文所用，如果聚羟基酚抑制10％或10％以上的PKC活性，那么其将被视为PKC抑制剂。

在另一个实施例中，聚羟基酚和其相应锶复合物是已知的钙调蛋白抑制剂。更具体地说，其抑制钙调蛋白促进的磷酸二酯酶活性。参见例如植物和细胞生理学(Plant andCell Physiol.)26(1)201-209(1985)，其描述类黄酮(如儿茶素、表儿茶素、槲皮素、咖啡酸和柚皮素)对钙调蛋白促进的磷酸二酯酶活性的抑制。如本文所用，如果聚羟基酚抑制10％或10％以上的钙调蛋白活性，那么其将被视为钙调蛋白抑制剂。

在另一个实施例中，聚羟基酚和其相应锶复合物是已知的ATP抑制剂。这是其抑制蛋白激酶的机制，所述机制在于其与ATP竞争蛋白激酶ATP结合位点，这防止蛋白激酶活化。对各种ATP类似物(如类黄酮)活性的研究在文献中是已知的。参见例如植物化学综述(Phytochemistry Reviews)1:325-332(2002)，其中研究了类黄酮对ATP依赖性活性的作用。

C.基于半胱氨酸的化合物

半胱氨酸利用三字母氨基酸代码Cys简化。在化学过程中，硫醇基含有硫，所述硫共价结合于两个基团，(1)碳，指示为‘C’，或者在碳是较长碳原子链的一部分时，时常使用字母‘R’来指示这种碳链。(2)利用共价键与碳原子连接的是硫醇基的第二部分，即氢原子(利用其原子符号‘H’指示)。完整硫醇基由此指示为‘-SH’，其中SH基结合于碳，且通常指示为‘-C-SH’，或者在-SH硫醇基与碳原子链连接时，R-SH是常用的表示法。硫醇(thiol)参考其强烈结合于元素汞的能力还被称作硫醇(mercaptan)，由此拉丁术语‘mercuriumcaptans’照字面上是指‘捕获汞’。

术语“基于半胱氨酸的化合物”包括半胱氨酸和胱氨酸。或者，基于半胱氨酸的化合物在半胱氨酸的氨基处被乙酰化以产生N-乙酰基-半胱氨酸，通常简称为乙酰基半胱氨酸或NAC。半胱氨酸以两种对映异构形式存在，指示为‘L-半胱氨酸’和‘D-半胱氨酸’，其中L形式被用于活的生物体，而D形式并非如此。虽然L和D形式均涵盖在本发明中，但L形式的乙酰基半胱氨酸是最优选的，即NAC。如果打算说NAC的D形式，那么其将被称作D-NAC。另外，L-Cys和D-Cys均可在两个硫醇基之间形成二硫键以形成‘二聚物’，照字面上是一对Cys分子。所述二硫键存在于许多蛋白质中，并且因其可逆的利用氧化过程形成并利用还原过程分解的容易性而在生物化学路径中起到关键的调节作用。按照惯例，半胱氨酸的二硫键结的二聚物被称为胱氨酸。因此，一个半胱氨酸分子在适当还原条件或酶处理下将产生两个半胱氨酸分子。胱氨酸可由两个L-Cys分子、两个D-Cys分子或者一个L-Cys与一个D-Cys分子形成。另一个示例性的基于半胱氨酸的化合物是N,S-二乙酰基半胱氨酸。所有这类变体均并入本发明内。

D.芳香族氨基酸

芳香族氨基酸在其侧链上具有芳环。芳香族氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸。所有氨基酸(除了甘氨酸)均具有两个手性的异构体且被称为“D”和“L”。L形式是活的生物体中的主导形式且是用于构建蛋白质的形式。虽然D和L形式的芳香族氨基酸均涵盖在本发明中，但L形式是优选的。

芳香族氨基酸充当增强受体对锶和钙的反应的药剂。芳香族氨基酸结合的位点不同于锶和钙结合位点。

E.可裂解键

在一个实施例中，本发明的复合物利用可裂解键将分成三部分的复合物中的聚羟基酚与基于半胱氨酸的化合物连接在一起。使用可裂解键将分成三部分的复合物中的聚羟基酚与基于半胱氨酸的化合物连接在一起的复合物将被称为“结合”形式的化合物。

如上文所定义，可裂解键是将两个分子连接在一起的化学键，其稍后可断裂，由此将所述两个分子从彼此释放。本发明涵盖使用此项技术中已知的可裂解键，其实例包括(但不限于)肽键、硫酯键、酶可裂解键、二硫键、pH值依赖性键和其它共价键。

在本发明中使用可裂解键可产生较低活性形式的化合物，其可转化成活性形式。此项技术中已知使用较低活性形式的效益。举例来说，较低活性形式可以用于增强化合物的稳定性，允许存放期延长或储存温度范围较大。较低活性形式还可用于保证化合物在变得具活性之前到达其目标终点。

在本发明中使用可裂解键提供可改进复合物性能的其它优点。举例来说，结合形式可用于减少化合物的渗透压摩尔浓度，这在本发明中适用，因为人体具有识别渗透压摩尔浓度变化并触发疼痛和发痒路径的分子传感器。结合形式还可用于改变化合物的溶解度，例如使化合物更亲脂以允许更好地摄取到细胞中。

如本文中别处所述，限制本文中的本发明组合物的渗透压摩尔浓度可为有益的。因此，将聚羟基酚与基于半胱氨酸的抗氧化剂结合使渗透压摩尔浓度降低约三分之一，由此增强功效。加入中性或阴离子聚合物通过允许多个分成三部分的复合物连接于一个聚合物而使渗透压摩尔浓度甚至进一步降低。

在一个实施例中，结合形式的化合物的可裂解键在化合物施用于皮肤时裂解。这种实施例的一个实例是使用硫酯连接没食子酸与NAC。当将这种化合物施用于人类皮肤时，皮肤细胞表面上的非特异性酯酶裂解硫酯键。

在另一个实施例中，结合形式的化合物的仅较小百分比的可裂解键在化合物施用于皮肤时或此后裂解，大部分结合形式的化合物被带入细胞，在细胞中可裂解键裂解。与将锶盐施用于皮肤或口服摄取锶相比，结合形式的化合物的吸收允许较大浓度的锶存在于细胞内。

在另一个实施例中，可裂解键在施用含有裂解剂的第二化合物时裂解。裂解剂是裂解特定化学键的药剂。第二化合物可在施用结合形式的化合物之后立即可施用于皮肤，或者两种化合物可在即将施用于皮肤之前混合在一起。裂解剂的实例包括(但不限于)酶、还原剂、氧化剂、光和诱导pH值改变的化学物质。

在一个实施例中，本发明的复合物包括：1)一个原子的锶；2)一个分子的没食子酸；3)一个分子的N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)。在另一个实施例中，没食子酸和NAC通过硫酯相连且与没食子酸复合。

任选的成分

1.任选的中性或离子型聚合物

A.锶调配物的高渗调配物不稳定性

锶的抗刺激物活性归因于二价锶离子。由于其双正电荷，故需要阴离子相对离子来平衡静电荷并由此产生锶盐。在许多可能的锶盐之中，优选的盐包括硝酸锶和氯化锶(或者呈六水合物形式或者呈无水盐形式)。在这两种盐中，带负电荷的相对离子硝酸根(NO₃ ^-)或氯离子(Cl^-)促进调配物的离子强度和渗透压摩尔浓度，但不促进总体抗刺激物效益。由于许多调配物如洗剂、乳膏和水凝胶依赖于产生稳定乳液或水凝胶的因素的微妙平衡，故具有高离子强度的调配物通常阻止稳定的乳液形成。举例来说，其中并入有超过约6％-7％硝酸锶或六水合氯化锶(相当于约2％元素锶)的乳液倾向于不稳定和分离。类似地，含有超过约12％到13％(相当于约4％元素锶)这些盐的水凝胶也倾向于不稳定。临床研究已展示较高锶浓度产生增加的临床效益。因此，在医学上和商业上宜产生具有高锶浓度的商业上可接受的并稳定的调配物。由于三分之二的锶硝酸盐或氯盐表现起到使调配物不稳定作用的离子，故不可能使用有用的成分实现这一目的。

B.高渗调配物还可以物理方式损伤组织并引起疼痛

具有高渗透活性(超过400mOsm，如在400mOsm与2000mOsm之间)的表面调配物还可损伤娇嫩组织并可引起疼痛，特别是具有粘膜或具有因物理创伤、感染或炎症所致的受损‘屏障功能’的非角质化皮肤。所述高渗诱导的损伤俗称为‘伤口上的盐效应’，且其在渗透力引起水从细胞和组织中流到高渗调配物中时发生。近来的科学报导也展示了，施用高渗调配物可直接活化某些分子，所述分子充当渗透压摩尔浓度传感器，并在被活化时活化疼痛传感神经和可产生炎症和细胞损伤的免疫和非免疫细胞。这一近来的了解对于预防慢性或神经性疼痛发展的目的具有潜在关键的重要性。

这一观察结果的潜在重要性对于治疗或预防神经性疼痛发展具有关键重要性，因为已知慢性伤害感受器活化为疼痛性神经性病况发展所需。近来发现在暴露于高渗表面调配物时存在触发伤害感受器活化的多个离子通道和相关高渗分子传感器，表明如果存在对伤害感受器的共存的慢性或严重损伤，那么所述高渗表面调配物的长期使用可倾向于发展神经性疼痛病况。在这种情形下，高渗调配物长期施用于皮肤且尤其施用于例如阴道或宫颈粘膜的娇嫩粘膜可能引起低水平但长期的伤害感受器活化，由此促进其敏化。人们相信从急性瞬时的疼痛状态进展到慢性持久的‘神经性状态’是归因于持续过度的伤害感受器活化，其引起减小刺激物刺激幅度(也称为刺激物或伤害感受器活化‘阈值’)的基因的表达增加，并由此引起伤害感受器活化增加以及对疼痛和/或瘙痒的感知增加。另外，这些基因还可增加产生炎症的分子的合成，所述分子进一步刺激伤害感受器，由此产生通常被称为增加感觉刺激和炎症的‘恶性循环’的情况。

C.高渗调配物还可增强由疱疹和HIV引起的感染

除引起疼痛或瘙痒感觉和炎症之外，即使低水平但长期暴露于伤害感受器活化刺激物可倾向于被许多病原微生物感染，在所述病原微生物中，单纯疱疹病毒1和2(HSV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)会对公众健康产生最大的威胁。虽然本文中并未详细论述伤害感受器活化和共存的炎症为什么会促进由HSV和HIV引起的感染的许多和不同的原因的详细解释，但实质上，由C型伤害感受器释放的炎性神经肽(如P物质)已知会损伤阻断病毒感染的角质化皮肤和粘膜两者的解剖学‘屏障’。所产生的炎症也已知会活化炎性免疫细胞，所述炎性免疫细胞讽刺地促进HSV和HIV两者引起急性感染且在HSV情况下引起现有潜伏感染复活的能力。

向男性或女性生殖器或向阴道、宫颈或肛门组织施用例如润滑剂或杀微生物剂的高渗表面调配物可大大增加会引起性传播疾病的这些病毒或其它病原微生物中的一者从感染人转移到否则健康的人上的可能性。因此宜产生具有高锶浓度的含锶调配物，其经设计以使调配物的渗透压摩尔浓度降到最低。本发明的一个目的是其分子设计固有地提供具有最低渗透的活性的含锶分子以及具有多个使可施用的治疗有益的锶的量达到最大的治疗性组分。

在一个实施例中，本发明的组合物包括锶复合物和能够与所述复合物离子缔合的聚合物，在这样情况下复合物和聚合物形成基体。所述基体形成增强复合物的生物利用度并且因此延长所述复合物的治疗作用。具体地说，当锶复合物包括聚羟基酚时，所述化合物对聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮(PVP))具有高亲和力。

举例来说，PVP常被用作治疗活性分子的惰性载剂。由于PVP聚合物不同的极性结构，故其呈现原子和分子可经由离子力与其结合的多个重复部位。在后续暴露于离子介质(如水)时，所结合的物质可在延长的时间段内释放到介质中。由此促进物质随pH值和其它可调节条件(如温度等)而变的逐步释放。因此，PVP充当为治疗物质提供持续释放的“分子贮存器”。

PVP聚合物可呈其天然形式，或其可通过衍生和/或交联作用以化学方式进行修饰以调节聚合物的“释放”特性。

多羟基化酚(如没食子酸)对PVP具有高亲和力。因此，PVP、没食子酸和二价阳离子锶的组合形成促进锶在投与之后控制释放的复合离子基体。

所述基于聚合物的组合物也使渗透压摩尔浓度降到最低，渗透压摩尔浓度可引起不稳定的调配物并以物理方式损伤组织并引起疼痛。举例来说，具有高渗透活性的表面调配物可损伤娇嫩组织，尤其是具有粘膜或因物理创伤、感染或炎症而“屏障功能”受损的非角质化皮肤。

中性或阴离子聚合物包括例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、环糊精、卡拉胶、褐藻酸、黄原胶、硫酸多糖(如卡拉胶、硫酸葡聚糖、聚硫酸戊聚糖、硫酸软骨素、硫酸肝素等)。

在单体化合物(如类黄酮)与聚合物(如环糊精)之间形成的基体为此项技术中已知。参见例如公共科学图书馆·综合(PLoS ONE)6(4):e18033(2011)。

调配物和投药

有两种可将组成本发明复合物的要素投与患者的主要物理方法。

方法1：在第一种方法中，锶和相对离子(基于半胱氨酸的抗氧化剂、聚羟基酚或芳香族氨基酸)形成单一复合物，其中三种原子和分子要素各自通过离子化学键保持在一起。所述键因锶阳离子的两个正电荷和因在生理pH值和更低pH值下出现的相对离子上存在的负电荷而形成。三种以离子方式键结的分子形成“盐”。

在一个实施例中，盐通过将锶与基于半胱氨酸的抗氧化剂和聚羟基酚组合而形成。在另一个实施例中，盐通过将锶与两种聚羟基酚组合而形成。在另一个实施例中，盐通过将锶与两种芳香族氨基酸组合而形成。

在一个实施例中，本发明复合物的分成三部分的性质由具有负电荷的没食子酸、具有两个正电荷的二价锶原子和羧基带负电的N-乙酰基-L-半胱氨酸(乙酰基半胱氨酸，NAC)代表。由于围绕没食子酸和NAC两者的带负电的羧基的单一负性静电场且由于其吸引单一锶离子的两个正电荷，故这三种取代基形成“盐”。

在一个实施例中，相对离子基于半胱氨酸的抗氧化剂和聚羟基酚用可裂解键结合在一起。结合的相对离子接着与锶组合。可裂解键可为此项技术中已知的任何类型的可裂解键，所述可裂解键并不干扰将在锶阳离子与相对离子之间形成的离子化学键。一个非限制性实例是用硫酯键将没食子酸与NAC连接在一起。

方法2：可对本发明复合物进行调配并将其以治疗方式投与动物或人类个体的第二种方法是通过将单独的取代基并入于医药学上可接受的媒剂或传递系统中来进行的。对于分成三部分的复合物，将一个锶原子、一个基于半胱氨酸的抗氧化剂分子和一个聚羟基酚分子全部加入到医药学上可接受的媒剂中。对于分成两部分的复合物，将一个锶原子和两个聚羟基酚分子全部加入到医药学上可接受的媒剂中。或者，对于分成两部分的复合物，将一个锶原子和两个芳香族氨基酸分子全部加入到医药学上可接受的媒剂中。单一原子或分子与其它原子或分子以一对一为基础组合的这类关系(即，其中组合有整数的原子或分子)被认为是以其摩尔关系为基础。在如上所述的分成三部分的复合物的实例中，各取代基的摩尔比是1:1:1，指示1原子锶+1分子没食子酸+1分子NAC。在分成两部分的复合物的实例中，各取代基的摩尔比是1:2，指示1原子锶+2分子聚羟基酚或芳香族氨基酸。

在另一个实施例中，加入有分成两部分和分成三部分的复合物的医药学上可接受的媒剂也含有聚合物。由于聚合物的性质，故锶与相对离子的比率并不需要是一个分子锶对两个分子相对离子。聚合物本身提供与锶以离子方式结合的多个相对离子。

对于某些治疗性应用，可能需要用‘D’型半胱氨酸取代活生物体内存在的L-半胱氨酸。举例来说，因为L-Cys被用作三肽谷胱甘肽γ-Glu-Cys-Gly合成的底物，其中Glu是谷氨酸的常见三字母氨基酸代码且Gly是代码甘氨酸。由于可用于细胞的半胱氨酸的量是决定细胞产生多少谷胱甘肽的主要限速因素，故增加或减少半胱氨酸的量可调节细胞内谷胱甘肽合成。当将NAC以表面方式或以全身方式投与细胞时，乙酰基在细胞内被快速去除且半胱氨酸被用于产生新的谷胱甘肽。

已知谷胱甘肽是所有细胞中存在的最丰富和重要的胞内硫醇抗氧化剂，且因为已知细胞中谷胱甘肽的量是产生强大炎性分子(包括促炎性细胞因子)的基因的细胞活性、功能和活化的强大调节因素。为此，对于某些病况或疾病可在治疗上有利的传递一个锶原子与两个L-半胱氨酸分子的组合或一个锶原子与一个L-胱氨酸分子(其将在细胞内还原成两个L-半胱氨酸分子)的组合，这将引起细胞内谷胱甘肽的最大合成。

为了治疗其它病况或疾病，可有利的传递中间量的L-半胱氨酸以用于转化成谷胱甘肽。由于D-半胱氨酸不被用于形成谷胱甘肽，但其因其硫醇(-SH)基团而的确保留其直接抗氧化剂活性，故其当然适用于本发明的实践，其中D-Cys给予最大水平的直接硫醇相关的抗氧化剂活性，同时给予仅中间水平的新谷胱甘肽合成。

本发明涵盖复合物的所述变化形式的用途，因为特定变化形式在治疗某些类型的病况或疾病时可具有治疗性优点。举例来说，对于感染HIV的患者的神经性疼痛或神经病变瘙痒的治疗来说，已熟知谷胱甘肽(主要胞内硫醇抗氧化剂)的胞内浓度可急剧减少到对患者引起进一步伤害的地步。所述谷胱甘肽耗尽被认为会加剧许多促进与HIV感染和HIV疗法同时发生的潜在强烈瘙痒和烧灼疼痛的炎性路径。由于已知投与半胱氨酸或尤其NAC会大大增加胞内谷胱甘肽，故HIV诱导的神经病变的治疗是许多可能治疗上可优选使用具有超过一个官能性半胱氨酸基团的复合物变化形式的实例之一。

本发明组合物适用于治疗疼痛、痒症、炎症和刺激。举例来说，其适用于以下各者：1)治疗因以下各者受影响的角质化皮肤：急性感觉刺激(由过敏、昆虫咬伤、有毒疼痛等引起)；延迟反应(由毒葛、镍过敏、疾病如特应性皮炎、牛皮癣引起)；电离辐射(由晒伤、治疗性x射线引起)；和化学诱导的刺激物(如清洁用品、脱毛剂处理、汽油)和2)治疗神经性疼痛，如疱疹后神经痛、带状疱疹、神经损伤、神经过分敏感、残端痛、糖尿病神经病变等。

本发明组合物适用的病况的其它实例包括例如疱疹、HIV、发痒、炎症、眼睛刺激、避孕品刺激、热烧灼、皮肤损伤、口腔刺激、辐射、化学烧灼、创伤、糖尿病性溃疡等。

实例

以下实例展示锶、聚羟基酚和基于半胱氨酸的抗氧化剂的组合治疗由各种病况引起的疼痛和瘙痒的能力，所述病况中的一些响应于急性损伤或刺激发生，其它具有慢性和/或神经性起源。如先前所述，被这些组合物抑制的传递疼痛或瘙痒的伤害感受器存在于整个身体中，并且其大部分外周末梢沿着角质化皮肤的最外层有活力的表面和被眼睛、口腔、咽喉、食管和胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道中的粘膜覆盖的上皮表面排成行。

以下实例1描述使用本文中所述的复合物治疗口腔中的疼痛是尤其重要的指标，所述组合物将为许多其它疼痛性口腔病况(包括因例如感染、创伤、化学刺激物暴露、恶性病所致的口腔和咽喉溃疡和发生在咽喉(‘喉咙痛’)、口疮性溃疡中的疼痛和存在于伤害感受器本身之中和周围的感染如在单纯疱疹病毒感染中)的有效疼痛疗法。

在所有这些病况中，有许多不同的活化C型伤害感受器的状况和刺激。不管什么邻近刺激物引起TCN活化，都仅有两个可发生的反应，即最常描述为烧灼、刺痛的疼痛感觉或发麻、发痒或有时这两种感觉。如以下实例1和2展示，本发明的复合物高度有效于抑制由以下引起的疼痛：由于牙齿断裂引起的对口腔、粘膜、牙齿、骨和周围结构的物理创伤；和两个邻近臼齿的后续拔除，其引起来自后续手术切除牙龈粘膜、拔牙和切除附着于牙窝的骨的牙根和缝合的严重物理创伤；和支配牙髓神经的疼痛传感神经以及邻近骨和软组织中的疼痛传感神经的创伤和毁坏。

这些臼齿的拔除和伴随的手术程序不仅引起牙齿、牙龈、粘膜和骨中的伤害感受器的活化，而且如出现在所有创伤和炎症中般，嗜中性白细胞被快速吸引到出血和创伤部位且被活化以防止正常细菌菌群引起手术部位的感染。在伴随物理创伤的这类手术程序中，大多数(如果并非所有)已知触发疼痛的先天性和适应性免疫和炎性路径被强烈活化。使用本发明复合物的表面疗法产生所述快速和完全的疼痛缓解的事实强烈表明其还将为口咽中许多其它疼痛性病况和由身体其它部分中的创伤或其它炎症诱导过程产生的疼痛的有效疼痛舒解剂。重要的是应注意所治疗的组织上存在或不存在角质化细胞层对本发明复合物有效治疗疼痛、瘙痒或相关伤害感受性感觉的能力无影响(bearing/influence)。一般伤害感受器和尤其C型伤害感受器具有基本上相同的功能、特性和能力以将危险信号转导到钙编码的疼痛和瘙痒感觉中的事实表明，所述神经将对本发明复合物的治疗作用具有类似的(如果并非基本上一致)反应。虽然存在或不存在角质化细胞层将影响局部施用的疗法(如本发明复合物)的渗透速率和程度，但其将并不明显影响所述复合物抑制疼痛、瘙痒或其它伤害感受性感觉或神经性炎性反应的能力。

如本文中实例所展示，本发明复合物在抑制响应于对牙齿的物理操作或创伤和引起牙齿强力粘着于其多骨窝的牙齿-骨相互作用而发生的疼痛方面尤其有效。所述创伤尤其在牙齿操作中发生，所述牙齿操作如整牙程序，尤其是涉及牙套或因治疗目的而矫直或以其它方式对准或移动牙齿的其它物理线、连接物或装置的那些操作。来自由事故、手术或疾病产生的对面部、颅骨、口腔和口咽的物理创伤的疼痛也将尤其响应于本文中教示的复合物的减小疼痛效益。

实例1-经口传递

59岁男性经历两个开裂的臼齿(最后面左下方和邻近的)，其需要优先安装两个暂用罩冠。罩冠均非完全液密性的，且所吸收的液体在罩冠下渗透并直接接触两个臼齿中暴露的牙髓神经。

在安装罩冠后一天吃莳萝泡菜约一分钟内，个体经历强烈并持久的疼痛。按0到10点疼痛量表(10是可能的最糟的疼痛)，在5-6分钟内增加到10的疼痛水平是持久的并且似乎起源于两个臼齿以及围绕所述臼齿数英寸的牙龈和面颊。10分钟后，疼痛仍然是10，且其在约60分钟之后平复到0。

为了比较仅6％元素锶或4％锶+没食子酸+NAC的相对能力，个体摄取另一个莳萝泡菜，且疼痛以与上文描述一致的方式和性质恢复。

6％锶喷雾通过茶匙施用且用于以迫使液体处于罩冠之间和周围的有力嗖嗖作用浸透两个臼齿。液体接着被舌保持在适当位置。在约60秒之后，施用通过茶匙进行的第二处施用且仅用舌保持60秒。

在10的疼痛水平在2-3分钟内并不改变，接着在4-5分钟内减小到6-7(一种显著的和患者赞赏的疼痛减小，但太强烈而不能在长时间段内耐受)。如第一次激发般。在10-12分钟期间，疼痛回到10。

在用水冲洗口腔之后，个体接着以针对单独锶所述的方式施用4％锶+没食子酸+NAC。对于前4-5分钟，疼痛无变化。从约5-6分钟开始，疼痛开始减小且到7-8分钟时，疼痛减小3-4点达到6-7。在接下来的3-4分钟内，疼痛减小到0，疼痛完全消失。疼痛保持在0水平。

在接下来的连续4晚期间，个体再经历两个臼齿中的疼痛复发，所述复发显然由一系列辛辣食品触发或因未鉴别的食品所致。在每一情况下，疼痛均在吃晚餐(通常是预先烹调的食品)的数分钟内开始。疼痛具有均一的特征、性质和时程且到达相同的强烈的、无法忍受的10疼痛水平。

每一晚，个体均等待约5分钟，接着依序用仅6％锶调配物和4％锶+没食子酸+NAC治疗所述部位。对6％锶的反应明显一致。疼痛减小总是在前6-8分钟之内发生且减小到6-7的最大值。到治疗后10分钟时，疼痛总是回到10水平。

一个晚上，重复仅6％锶治疗，而不在疼痛回到10(在第一次治疗之后2-3分钟)之后进行冲洗，且未观察到累积或增强的抗疼痛效益。在这两次锶治疗的情况下，疼痛从不减小到7或8水平(显著的但无法耐受的水平)以下。

在用水冲洗口腔之后，锶+没食子酸+NAC治疗类似地展示高度一致的反应模式。在治疗后10到12分钟之内，疼痛完全消失(0水平)且在每一晚的余下时间内保持消失状态。

未观察到副作用，包括麻木、味觉、触感或舌运动力量的改变。

数周后，所述59岁男性中的两个断裂的臼齿被拔出为稍后植入作准备。开处方氢可酮(hydrocodone)口服疼痛药物并使用到最大推荐剂量和频率。对乙酰氨基酚(acetaminophen)也与氢可酮结合使用。

拔除后一天，所述个体食用汤，所述汤在1-2分钟内触发强烈的10水平疼痛。疼痛保持不变和10水平且在整个左下方颌区域中蔓延。

个体冲洗口腔且使用牙科医生提供的洗涤剂浸泡手术部位，但对疼痛无作用。

个体接着施用仅6％锶调配物且在6-7分钟时，经历1-2点的疼痛减小(显著，但在临床上无效)。

接着以先前方式施用锶+没食子酸+NAC，且用舌将其保持在手术区域中。在前4-5分钟期间，无疼痛减小或疼痛增加。在约5分钟时，疼痛开始减小且到8-9分钟时，到达5疼痛水平(实质上减小)。在接下来的2-3分钟内，未观察到疼痛进一步减小，且再施用锶+没食子酸+NAC。在约4-5分钟之后，疼痛继续减小且在再约7-8分钟之后，到达0水平(疼痛完全停止)。在当晚余下时间到次日，疼痛保持完全消失。

在接下来的一周期间，59岁个体不能避免吃不会触发疼痛的食品，可能因为拔除部位仍然轻微流血/渗出且因此易被食品中的化学刺激物直接接近。

每晚，疼痛在食用固体食品或液体后数分钟内复发且到达相同的无法忍受的强度。每晚重复上列治疗方案：首先进行仅6％锶调配物治疗；冲洗口腔；且然后进行4％锶+没食子酸+NAC治疗。对于接下来的5晚，疼痛复发，到达相同的强烈水平(使用我们的量表为10)，且仅6％锶治疗充其量将疼痛减小至多3点后持续2-3分钟，这之后疼痛回到先前的10水平。

使用锶+没食子酸+NAC的治疗类似地可重现。在仅锶治疗并冲洗之后，锶+没食子酸+NAC需要在12-15分钟时间期间进行1-2次治疗，这之后，疼痛总是完全消除，且在当晚余下时间和次日保持不存在状态。在拔除后一周内，拔除部位治愈到足以变得对食品来源的疼痛诱发物不敏感。

实例2-因神经压迫所致的神经性疼痛

患有严重黄斑变性但在别的方面处于良好健康状态的85岁女性已在她的两脚中经历轻度的两侧对称的烧灼疼痛，在她脚趾底部上稍微更强烈，但在两个脚趾顶部上极明显并很恼人。所述烧灼疼痛已整天和整夜的并在最近3年期间持续，并在行走情况下变得更严重。通常，在一天结束时，烧灼疼痛是最严重的。据所说，所述疼痛是相对轻度的，因为其并不烦扰她或干扰行走或其它日间活性，但在一年左右之后，在所述疼痛开始之后，她不得不在晚上因过度烧灼而脱鞋。

在最近一年，烧灼强度缓慢增加到这样的地步：她的疼痛在晚上增加到足以使她不能穿具有包裹在她脚趾周围的带子的鞋，只有并不接触她脚趾的充分开放的鞋以及提供缓冲的短袜是可容忍的。在最近6个月期间，烧灼疼痛的强度缓慢增加以致她在晚上在晚餐之后因烧灼疼痛而不能行走。日间疼痛并不大大增加也不过度恼人。疼痛开始因其持久性而使她在晚上无法入眠，导致她每日要减少行走。

所述疼痛如其素来般时刻存在，在两个脚中的强度和分布基本上等同，且在晚上更严重，且并不伴随有任何可见的皮肤变化、发红或皮疹。具有烧灼感觉的皮肤也已麻木，所述麻木在大部分的她的脚内以两侧对称的方式蔓延。

除了最大疼痛发源于L-4、L-5、S-1脊根的轻度长期背痛，她没有风险因素来阐明麻木或烧灼疼痛。由于这些神经也支配脚面和脚底(包括脚趾)神经，故所述个体的医师怀疑所报导的症状归因于脊神经在L-4到S-1层面处的压迫且烧灼疼痛的病因是会产生神经损伤(尤其对传递烧灼感觉的C型伤害感受器的神经损伤)的长期神经压迫。所产生的病况是神经压迫神经性疼痛状态。

个体以双盲对照方式测试两种调配物。产品施用和数据记录由退休的航空工程师执行。

在下午8点时，两脚的脚趾和脚面具有典型的持续烧灼疼痛，所述烧灼疼痛严重到足以使她不能穿与她脚面或脚趾具有任何接触的鞋。疼痛水平是极其类似的。

使用0-10点视觉模拟量表，个体被指示将具有最严重烧灼的脚评为10且给对侧脚指定分数以反映其相对于10水平脚的疼痛水平。

她的指定是：左脚烧灼疼痛强度为10；右脚为8。

右脚接着用标记‘A’的编码产品(4％锶水凝胶)治疗，且脚趾皮肤和整个脚面用测试物质覆盖。未观察到即时作用。在接下来的15-20分钟内，烧灼疼痛从8连续减小到5-6疼痛水平。在30分钟治疗下，疼痛恢复。

左脚接着用2％锶+没食子酸+NAC凝胶调配物以与右脚一致的方式治疗。在治疗时，疼痛保持10。

在施用后1分钟之内，疼痛从10减小到5且到5分钟时消失，分数为0且保持0。

次日在下午8点时，左脚分数为0，且个体报导，疼痛整夜都消失了……三年来第一个没有疼痛的晚上。

已用4％锶凝胶治疗的右脚的烧灼疼痛分数为8且整夜分数如此，这是个体通常经历的。

右脚接着如先前所述用2％锶+没食子酸+NAC治疗，且在5分钟之内，疼痛消失(分数为0)。

麻木并未影响任一只脚。

在接下来的6个月期间，两个脚彻底地保持无痛，且个体已可舒适地穿具有脚趾包裹带子的鞋和其它直接接触脚上部和脚趾的鞋。任一只脚中均无一次疼痛复发，且患者已恢复正常行走能力并能穿她所选择的鞋。两脚的麻木未改变并与进行治疗之前相同。

实例3-肱桡肌痒症

40岁男性受到肱桡肌瘙痒困扰持续超过20年，肱桡肌瘙痒是一种被认为由支配中背和手臂神经的颈神经的压迫引起的神经性病况。他经历中度到严重的发痒，通常在他的手臂、颈部和肩部上最强烈。用包括1％氢化可的松、含薄荷醇的反刺激物的表面抗发痒药物治疗未提供抗发痒效益。表面苯海拉明(diphenhydramine)只有当发痒是轻度时才提供有限的效益。

在最近数年期间，个体用单独锶(4％或6％元素锶)和锶+没食子酸+NAC的喷雾调配物治疗他的病况。用6％元素锶单次治疗严重发痒仅提供有限的抗发痒效益。在10-20分钟期间内再施用3或4次增加所述抗发痒效益并使发痒减少约50％。当将4％锶+没食子酸+NAC施用于严重发痒的皮肤时，发痒严重性通常在单次喷雾后约一分钟内被降低80％到90％，且有时，发痒被完全消除。如果仍有发痒，那么第二次喷雾会消除残余的发痒。

执行将仅4％锶或仅6％锶与4％锶+没食子酸+NAC直接比较的后续盲法测试。由于个体的肱桡肌瘙痒通常在两个手臂上以两侧对称模式产生近似相等强度的发痒，故以双盲方式将仅锶施用于一个手臂，且将锶+没食子酸+NAC施用于对侧手臂，且由个体报导发痒严重性。这种类型的重复研究展示出，锶+没食子酸+NAC始终比仅锶实质上更有效，且通常在数分钟内抑制发痒80％到100％。相比之下，仅锶在中度到严重发痒的情况下提供仅有限的缓减。锶+没食子酸+NAC还产生远为更长持续时间的实质抗发痒效益且经常抑制发痒持续超过24小时的时间。单独锶提供仅有限的抗发痒效益，所述抗发痒效益通常持续至多仅数小时。

实例4-烧灼疼痛

一名女性被热茶烫伤她的整个左手和她的前臂直到她腕部上方约4英寸。锶+咖啡酸+NAC喷雾在所述事件后的半分钟与一分钟之间施用。强烈的疼痛在施用之后不久(可能约30秒)开始减弱，且手和手臂的发红很快变得较不肿痛。在约5分钟内，个体不再感觉到任何不适且发红已消失。不需要喷雾的任何进一步施用，且发红并不恢复，且她未遭受水泡或鼓泡。她的左手感觉上暂时有触痛，她当晚余下时间使用另一只手携带东西。所述事件在晚上约7.30时发生。第二天当她醒来时，她的手完全正常了。

实例5-黄蜂螫伤

一名成年男性个体在他的右手背上观察到黄蜂螫伤。在约30秒之内，个体经历烧灼疼痛增强且伴随有严重性快速增强的轻度发痒。肿胀和发红在接下来的2-3分钟内快速发展，且疼痛加强到无法忍受的水平。个体接着施用来自实例3的相同喷雾。在前数分钟内，疼痛未受影响。在接下来的5分钟期间，疼痛减小，且在约6-7分钟之后，疼痛完全消失。发红或肿胀无可见减少，其产生直径约2-3英寸且高度约1/4英寸的肿胀圆形皮肤区域。疼痛和发痒并不恢复且在接下来的一小时左右内，肿胀和发红减弱并消失。

实例6-慢性痒症

72岁成年男性个体在他的右踝受到慢性瘙痒干燥皮肤小块的困扰，其已不断地发痒或多或少持续数月。使用含4％元素锶的水凝胶或含6％元素锶的水性喷雾调配物的定期治疗提供中度发痒缓减，所述缓减通常持续数小时，在这之后发痒恢复。使用实例3中所述的喷雾的治疗在数分钟之内完全减小发痒，持续超过一天。使用相同喷雾的后续再治疗产生类似并彻底的发痒缓减，持续约12小时到超过24小时。

实例7-硫酯键结的没食子酸和NAC的合成

合成1：将没食子酸羧基连接于NAC硫氢基以形成硫酯键。没食子酸与乙酸酐和硫酸反应以保护苯环上的三个羟基。将所得化合物3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸(化合物A)沉淀于水中，过滤并在真空下干燥。

合成2：化合物A与乙二酰氯和二氯甲烷反应以用氯取代其余羟基。作为相应酰氯的所得化合物(化合物B)使用甲苯纯化并在真空下干燥。

合成3：化合物B与1H-苯并[d][1,2,3]三唑在乙腈中反应。所得化合物三乙酸5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-1羰基)苯-1,2,3-三酯(化合物C)用冷水过滤并在真空下干燥。

合成4：化合物C在1,4二噁烷中与N-乙酰基半胱氨酸、乙酸钾和水反应。所得化合物(化合物D)用盐酸盐酸化，用乙酸乙酯洗涤并蒸发。

合成5：化合物D与水和氢氧化铵反应以水解在首次合成中加入的乙酰基保护基。所得化合物是硫酯结合的没食子酸和NAC(GA:NAC)。

GA:NAC与硝酸锶反应。最终化合物以硫酯键分成三部分的锶(Sr:GA:NAC)使用丙酮沉淀出并真空干燥。

实例8-辛醇-水分配系数，cLogP的测定

将以硫酯键分成三部分的锶化合物分配于辛醇与水之间以便测定化合物的水溶性特性。分配系数cLogP通过使用高效液相色谱法(HPLC)来测定。Sr:GA:NAC的cLogP是-0.209，这意味着最终化合物具有与乙醇类似的溶解度。

实例9-使用人类酶裂解硫酯键

使用三种不同的酶对以硫酯键分成三部分的锶化合物进行酶裂解：人类羧酸酯酶I(CES1)、人类羧酸酯酶II(CES2)和S9肝微粒体酶。

针对所评估的三种酶中的每一者，将Sr:GA:NAC加入到四个样品管A、B、C和D中。将酶加入到试管A和B中且将没食子酸加入到试管D中。样品通过使用C18柱利用HPLC在时间点5、60、180、360、540、1380分钟监测UV计数来测试。

结果展示所有三种酶均裂解硫酯键以释放NAC和没食子酸。

提供以上论述的实施例以给予所属领域的技术人员关于如何制造和使用所述方法实施例的完整揭示和描述，且并不打算限制被发明人视作他的发明的内容的范围。以上所述模式的修改(用于执行对所属领域的技术人员明显的本发明)打算处于随附权利要求书的范围之内。本说明书中所引用的所有公开案、专利和专利申请案均以引用的方式并入本文中，就如同每一所述公开案、专利或专利申请案特定地和个别地指示为以引用的方式并入本文中一般。

Claims (16)

1.一种组合物，其包含以下各者的复合物：

二价阳离子锶；

N-乙酰基半胱氨酸(NAC)；和

没食子酸；

于适合的载体媒剂中。

2.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含聚合物。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述聚合物是聚阴离子聚合物。

4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述聚合物是选自由以下组成的群组：聚乙烯吡咯烷酮PVP、环糊精、卡拉胶、褐藻酸、黄原胶、硫酸多糖、聚硫酸戊聚糖、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖和硫酸肝素。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述没食子酸是以植物提取物的形式添加到所述组合物中。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述植物提取物是绿茶提取物或大豆提取物。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述N-乙酰基半胱氨酸(NAC)和所述没食子酸利用可裂解键结合在一起。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述可裂解键是选自由以下组成的群组：肽键、酯键、硫酯键、酶可裂解键、二硫键和pH值依赖性键。

9.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含至少一种选自由以下组成的群组的芳香族氨基酸：组氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种芳香族氨基酸是L异构体。

11.一种根据权利要求1所述的组合物的用途，其用于制造供治疗个体的急性疼痛或瘙痒用的药物。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物是局部投与。

13.一种根据权利要求1所述的组合物的用途，其用于制造供治疗个体的慢性疼痛或瘙痒用的药物。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物是局部投与。

15.一种根据权利要求1所述的组合物的用途，其用于制造供治疗个体的神经性疼痛或瘙痒用的药物。

16.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物是局部投与。