CN107753504A - 用于疼痛、瘙痒和发炎的锶基组合物和调配物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗活性组合物和调配物，其用于治疗疼痛、瘙痒、刺激、发炎和由所述刺激和发炎所致的组织损伤，和治疗活性组合物和调配物，其用于伤口管理，包括处于高感染风险下的伤口。可局部施用的基于锶和β羟基丁酸酯的组合物和调配物。

Description

用于疼痛、瘙痒和发炎的锶基组合物和调配物

以引用的方式并入相关申请

申请数据表或其任何校正中列出的任何和所有优先权要求在此皆根据37CFR1.57以引用的方式并入。本申请为2016年8月17日提交的美国序列号15/239,171的部分接续申请案，其要求2015年8月21日提交的美国序列号62/208,249的权益。上述申请中的每一个以全文引用的方式并入本文中，且各自由此明确地成为本说明书的一部分。

技术领域

本文中的发明涉及用于治疗疼痛、瘙痒、刺激、发炎以及由刺激和发炎所致的组织损伤的治疗活性组合物和调配物。本文中的发明也涉及用于伤口管理，包括处于高感染风险下的伤口的治疗活性组合物和调配物。在一个实施例中，本发明涉及可局部施用的基于锶和β羟基丁酸酯的组合物和调配物。在另一实施例中，本发明涉及可局部施用的基于锶和碘或锶和银的组合物和调配物。

背景技术

呈二价离子形式的局部施用的锶具有快速抑制急性感官刺激(例如刺痛、灼伤、疼痛和/或发痒)和由化学刺激物、电磁辐射、“环境刺激物”、过敏和疾病所致的伴随的发炎的能力。尽管不受任何特定生物化学机制束缚或另外限制，已理论化的是锶的抗刺激物活性是由于锶选择性地抑制C型伤害感受器(TCN)的活化的能力，TCN为产生和传递刺痛、灼烧、疼痛和发痒感觉和可伴随TCN活化的神经性炎性反应的唯一感觉神经。

当相比于能够抑制感官刺激的现有局部药物，如利多卡因(lidocaine)或(通常在牙科程序期间供牙医使用的局部麻醉剂)，锶具有独特的特性-其仅对于TCN具高度选择性且不显著影响提供正常触觉感觉和“皮肤意识”的许多其它感觉神经。由于利多卡因和其它局部局部麻醉剂不具有对于TCN的此特异性，其可引起麻木和功能缺失。

发明内容

以下简化概述提供所要求的主题的一些方面的基本理解。此概述并非广泛综述，且不意图鉴别关键/重要要素或划定所要求的主题的范围。其目的为以简化形式呈现一些概念作为下文阐述的更详细描述的序言。

在一个实施例中，本文中的发明涉及包含含锶组分和β羟基丁酸酯的组合物和调配物。在另一实施例中，本文中的发明涉及包含含锶组分和碘的组合物和调配物。在另一实施例中，本文中的发明涉及包含含锶组分和银的组合物和调配物。对于本文中所公开的锶基组合物和调配物中的任一者，含锶组分可为氯化锶、硫酸锶、碳酸锶、硝酸锶、氢氧化锶、硫氢化锶、氧化锶、乙酸锶、谷氨锶、天冬氨锶、丙二酸锶、顺丁烯二酸锶、柠檬酸锶、苏糖酸锶、乳酸锶、丙酮酸锶、抗坏血酸锶、α-酮戊二酸锶或丁二酸锶、碳酸锶、碳酸氢锶、氢氧化锶、磷酸锶或柠檬酸锶。

在另一实施例中，以上描述的组合物和调配物中的任一者进一步包括至少一种聚羟基酚。聚羟基酚可为没食子酸、咖啡酸、鞣酸、表儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、土耳其鞣酸、杨梅黄素、木犀草素、柚皮素、染料木黄酮、芹黄素、去甲二氢愈创木酸、其酯或这些药剂中的两者或多于两者的组合。

在另一实施例中，以上描述的组合物和调配物中的任一者进一步包括至少一种半胱氨酸基抗氧化剂。半胱氨酸基抗氧化剂可为半胱氨酸、胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、二乙酰基半胱氨酸、其酯或这些药剂中的两者或多于两者的组合。

在另一实施例中，以上描述的组合物和调配物中的任一者进一步包括至少一种聚有益药剂。有益药剂可为乙酸铝、阿斯巴甜、胶态燕麦片、皮质类固醇、煤焦油、抗抑郁剂、抗组织胺、植物提取物、局部麻醉剂、维生素、神经酰胺、增湿剂、聚合物或这些药剂中的两者或多于两者的组合。当有益药剂为皮质类固醇时，其通常选自二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、安西奈德(amcinonide)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、氟新诺龙丙酮(fluocinolone acetonide)、氟西奈德(fluocinonide)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸卤贝他索(halobetasol propionate)、卤米松(halometasone)、氢皮质酮、丁酸氢皮质酮、戊酸氢皮质酮、糠酸莫米松(mometasone furoate)、泼尼松(prednisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或这些药剂中的两者或多于两者的组合。

当有益药剂为抗抑郁剂时，其通常选自阿米替林(amitriptyline)、帕罗西汀(paroxetine)、多塞平(doxepin)、羟嗪(hydroxyzine)、米氮平(mirtazapine)或这些药剂中的两者或多于两者的组合。当有益药剂为抗组织胺时，其通常选自阿伐斯丁(acrivastine)、氮拉斯汀(azelastine)、比拉斯汀(bilastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、布克立嗪(buclizine)、溴苯海拉明(bromodiphenhydramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、西替利嗪(cetirizine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、赛克利嗪(cyclizine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、氯苯海拉明(chlorodiphenhydramine)、氯马斯汀(clemastine)、塞庚啶(cyproheptadine)、地氯雷他定(desloratadine)、右溴苯那敏(dexbrompheniramine)、右氯菲安明(dexchlorpheniramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二甲茚定(dimetindene)、苯海拉明(diphenhydramine)、多西拉敏(doxylamine)、依巴司汀(ebastine)、恩布拉敏(embramine)、非索非那定(fexofenadine)、羟嗪(hydroxyzine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、洛拉他定(loratadine)、美克洛嗪(meclozine)、米氮平(mirtazapine)、奥洛他定(olopatadine)、奥芬那君(orphenadrine)、苯茚胺(phenindamine)、苯吡胺(pheniramine)、苯托沙敏(phenyltoloxamine)、普鲁米近(promethazine)、吡拉明(pyrilamine)、喹硫平(quetiapine)、卢帕他定(rupatadine)、曲吡那明(tripelennamine)、曲普利啶(triprolidine)或这些药剂中的两者或多于两者的组合。当有益药剂为植物提取物时，其通常选自凤仙花、黑加仑籽油、姜、茶树油、薄荷、百里香、薄荷醇、樟脑、甘菊、康福利草(comfrey/allotonin)、薰衣草、芦荟、小白菊、大豆、红猪草(黄细心(Boerhavia diffusa))、万寿菊(金盏花(Calendula officinalis))、甘草、白柳树皮、蜂蜜、绿茶、乳香、金缕梅(witch hazel)、丁香、山金车(Arnica montana)、罗勒，或这些药剂中的两者或多于两者的组合。当有益药剂为局部麻醉剂时，其通常选自苯佐卡因(benzocaine)、氨苯丁酯、狄布卡因(dibucaine)、利多卡因(lidocaine)、奥布卡因(oxybuprocaine)、普拉莫星(pramoxine)、丙美卡因(proparacaine)、丙美卡因(proxymetacaine)或丁卡因(tetracaine)，或这些药剂中的两者或多于两者的组合。

当有益药剂为维生素时，其通常选自维生素B、维生素B3(烟酸)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、生育酚、抗坏血酸或这些药剂中的两者或多于两者的组合。当有益药剂为增湿剂时，其通常选自脂质、脂肪、油、蜡、牛油树脂、羊毛脂、保湿剂、甘油、蜂蜜、玻尿酸、聚硅氧基、尿囊素、二甲聚硅氧烷或神经酰胺，或这些药剂中的两者或多于两者的组合。当有益药剂为聚合物时，其通常选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、环糊精、角叉菜胶、i角叉菜胶(iota carrageenan)、海藻酸、黄原胶、瓜尔胶、硫酸化多醣(如角叉菜胶、硫酸葡聚糖、聚硫酸戊聚糖、硫酸软骨素、硫酸肝素)或这些药剂中的两者或多于两者的组合。

在另一实施例中，有益药剂为皮质类固醇。在另一实施例中，有益药剂为抗抑郁剂。在另一实施例中，有益药剂为抗组织胺。在另一实施例中，有益药剂为植物提取物。在另一实施例中，有益药剂为局部麻醉剂。在另一实施例中，有益药剂为维生素。在另一实施例中，有益药剂为增湿剂。在一个实施例中，有益药剂为阿斯巴甜。在另一实施例中，有益药剂为胶态燕麦片。在另一实施例中，有益药剂为煤焦油。在另一实施例中，有益药剂为神经酰胺。在另一实施例中，有益药剂为乙酸铝。在另一实施例中，有益药剂为玻尿酸。在另一实施例中，有益药剂为二甲聚硅氧烷。在另一实施例中，有益药剂为聚合物。

在另一实施例中，有益药剂为上述有益药剂中的至少两者的组合。在另一实施例中，有益药剂为上述有益药剂中的至少三者的组合。在另一实施例中，有益药剂为上述有益药剂中的至少四者的组合。

在另一实施例中，组合物或调配物在药物载剂中包含含锶组分、β羟基丁酸酯和乙酰基半胱氨酸。在另一实施例中，组合物或调配物在药物载剂中包含含锶组分、β羟基丁酸酯和碘。在另一实施例中，组合物或调配物在药物载剂中包含含锶组分、β羟基丁酸酯和银。

在另一实施例中，上述组合物和调配物进一步包括皮肤穿透增强剂。通常，皮肤穿透增强剂为亚砜、二甲亚砜、氮酮、氮酮衍生物、吡咯烷酮、脂肪酸、精油、萜、萜类化合物、噁唑烷酮、脲、脲衍生物、醇、二醇、酶、表面活性剂、单烯醛、亚胺基硫烷或磷脂。

在另一实施例中，上述组合物和调配物进一步包括赋形剂，如用于增加稳定性、增加固体片剂崩解或增加顾客吸引力的那些。通常，赋形剂为防腐剂、粘合剂、膨化剂、稀释剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、润滑剂或着色剂。

在另一实施例中，上述组合物和调配物经设计以局部施用至上皮组织，如皮肤或粘膜。在另一实施例中，上述组合物和调配物可经设计以具有小于5的pH。或者，pH可小于4。或者，pH可小于3。在某些实施例中，上述组合物和调配物经设计以具有超过300mOsm的容积渗透浓度。或者，容积渗透浓度通常超过350mOsm。

在某些实施例中，容积渗透浓度超过400mOsm。在某些实施例中，容积渗透浓度超过500mOsm。在某些实施例中，容积渗透浓度超过600mOsm。在某些实施例中，容积渗透浓度超过700mOsm。在某些实施例中，容积渗透浓度超过800mOsm。在某些实施例中，容积渗透浓度超过900mOsm。在某些实施例中，容积渗透浓度超过1000mOsm。

在另一实施例中，本文所述的组合物或调配物调配用于向各种上皮组织传递。在一些情况下，组合物和调配物调配为施用至角质化皮肤或眼睛或泌尿生殖道粘膜的局部用剂。非限制性实例包括粉末、滴剂、蒸气、喷雾、喷雾剂、泡沫、凝胶、乳液、洗剂、乳膏、软膏、浆液、液体粉末、半固体和固体。

在另一实施例中，上述组合物和调配物用于通过向有需要的个体投与组合物或调配物而治疗个体的急性瘙痒、疼痛或发炎。在一些情况下，急性瘙痒、疼痛或发炎是由于过敏、昆虫咬伤、暴露于毒液、毒葛、异位性皮肤炎、牛皮癣、热灼伤、暴露于化学品、创伤、手术、神经压迫、口腔或咽喉溃疡、细菌感染或病毒感染或与其相关。

在另一实施例中，上述组合物和调配物用于通过向个体投与组合物或调配物而治疗有需要的个体的慢性瘙痒、疼痛或发炎。在一些情况下，慢性瘙痒、疼痛或发炎是由于异位性皮肤炎、牛皮癣、病毒感染、神经压迫、背部疼痛、切除术或创伤或与其相关。

在另一实施例中，上述组合物和调配物用于通过向个体投与组合物或调配物而治疗有需要的个体的神经性瘙痒、疼痛或发炎。在一些情况下，神经性瘙痒、疼痛或发炎是由于疱疹后神经痛、背部疼痛、神经压迫、病毒感染、多发性硬化症、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、糖尿病、创伤、切除术或药物使用或与其相关。

在另一实施例中，上述组合物和调配物用于通过向有需要的个体投与组合物或调配物而治疗预防或逆转个体的神经性病况。在一些情况下，神经性病况是由于神经压迫、神经过度敏感、残端疼痛、疱疹后神经痛、带状疱疹、糖尿病性神经病变、关节炎、细菌感染、病毒感染或药物使用。

在另一实施例中，上述组合物和调配物用于通过向有需要的个体投与组合物或调配物而治疗个体的上皮伤口。在一些情况下，上皮伤口为皮肤斑、皮肤病、皮屑、溃疡、皮疹、烧伤、痤疮、冻疮、荨麻疹、口疮、水泡、带状疱疹、疣或疖。在一些情况下，伤口是由于牛皮癣、异位性皮肤炎、湿疹、细菌、病毒、延迟型过敏症或过敏。

在另一实施例中，上述组合物和调配物用于通过向有需要的个体投与组合物或调配物而治疗预防或减轻个体的上皮组织中的损伤。在一些情况下，损伤呈现为水泡、疣、皮疹或荨麻疹。在一些情况下，损伤是由于病毒、烧伤、过敏原、昆虫咬伤或刺人的生物。

在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗有需要的个体的疱疹后神经痛。在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的疱疹后神经痛相关的疼痛、发痒或发炎。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗有需要的个体的疱疹后神经痛。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的疱疹后神经痛相关的疼痛、发痒或发炎。

在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗有需要的个体的牛皮癣。在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的牛皮癣相关的疼痛、发痒或发炎。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗有需要的个体的牛皮癣。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的牛皮癣相关的疼痛、发痒或发炎。

在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗有需要的个体的糖尿病性神经病变。在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的糖尿病性神经病变相关的疼痛、发痒或发炎。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗有需要的个体的糖尿病性神经病变。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的糖尿病性神经病变相关的疼痛、发痒或发炎。

在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗有需要的个体的辐射性皮炎。在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的辐射性皮炎相关的疼痛、发痒或发炎。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗有需要的个体的辐射性皮炎。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的辐射性皮炎相关的疼痛、发痒或发炎。

在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗有需要的个体的异位性皮肤炎。在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗、减轻或预防疼痛、发痒或发炎相关的有需要的个体的异位性皮肤炎。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗有需要的个体的异位性皮肤炎。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的异位性皮肤炎相关的疼痛、发痒或发炎。

在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗有需要的个体的不宁腿综合症。在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗、减轻或预防疼痛、发痒或刺激相关的有需要的个体的不宁腿综合症。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗有需要的个体的不宁腿综合症。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的不宁腿综合症相关的疼痛、发痒或刺激。

在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗有需要的个体的关节疼痛。在另一实施例中，至少包括锶和载剂的局部调配物用于治疗、减轻或预防疼痛、发痒或发炎相关的有需要的个体的关节疼痛。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗有需要的个体的关节疼痛。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的关节疼痛相关的疼痛、发痒或发炎。在一个实施例中，关节疼痛处于手指、手腕、肘部、肩部、颈部、膝盖、脚踝或脚趾。

在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗有需要的个体的热、辐射或化学灼伤。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的热、辐射或化学灼伤相关的疼痛、发痒或发炎。在另一实施例中，灼伤为轻度灼伤。在另一实施例中，灼伤为重度灼伤。在另一实施例中，上述组合物和调配物为用于覆盖有需要的个体的热、辐射或化学灼伤的敷料的一部分。

在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗有需要的个体的以手术方式闭合的伤口或切除术残端。在另一实施例中，上述组合物和调配物用于治疗、减轻或预防与有需要的个体的以手术方式闭合的伤口或切除术残端相关的疼痛、发痒或发炎。在另一实施例中，上述组合物和调配物为用于覆盖有需要的个体的以手术方式闭合的伤口或切除术残端的敷料的一部分。

根据本文中的教示，本发明大体上涉及含锶复合物于适合的载体媒剂中的组合物。复合物由于其包括至少一种或两种不同组分而在本质上为二元或三元的：二价阳离子锶，和至少一个相对离子，如β羟基丁酸酯。以三元组合物形式，复合物包括二价阳离子锶、β羟基丁酸酯和至少一种半胱氨酸基抗氧化剂。

半胱氨酸基抗氧化剂可选自由以下组成的群组：半胱氨酸、胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、半胱氨酸N-乙酰酯、N-乙酰基胱氨酸和N,S-二乙酰基半胱氨酸或其混合物。

二元或三元复合物还可与聚合物，如聚阴离子聚合物复合。此聚合物可选自由以下组成的群组：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、环糊精、角叉菜胶、海藻酸、黄原胶、硫酸化多醣、聚硫酸戊聚糖、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖和硫酸肝素。

组合物的容积渗透浓度可有益地具有高渗透活性，如具有等于或大于400mOsm，或在400与2000mOsm之间的容积渗透浓度。

在三元组合物的替代实施例中，至少一种半胱氨酸基抗氧化剂和脂族羟基酸(例如2-羟基丁酸，其产生β羟基丁酸酯部分)通过可裂解键，如肽键、酯键、硫酯键、酶可裂解键、二硫键或pH依赖性键偶联在一起。

在二元组合物的替代实施例中，二价阳离子锶与脂族羟基酸(例如2-羟基丁酸，其产生β羟基丁酸酯部分)复合且将复合物在投与之前置于适合的载体媒剂中。

含有二元复合物的组合物也可包括其它成分，如上述锶相对离子中的任一者。

在另一实施例中，提供包含以下的复合物的组合物：二价阳离子锶部分；选自由胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸N-乙酰酯、N-乙酰基胱氨酸、N,S-二乙酰基半胱氨酸和其酯组成的群组的基于半胱氨酸的部分；和β羟基丁酸酯部分；其中半胱氨酸基抗氧化剂和脂族羟基酸部分(例如β羟基丁酸酯)通过可裂解键偶联在一起。半胱氨酸基抗氧化剂部分可为N-乙酰基半胱氨酸或其酯。锶部分可为选自由以下组成的群组的锶盐：氯化锶、六水合氯化锶、硫酸锶、碳酸锶、硝酸锶、氢氧化锶、硫氢化锶、氧化锶、乙酸锶、谷氨酸锶、天冬氨酸锶、丙二酸锶、顺丁烯二酸锶、柠檬酸锶、苏糖酸锶、乳酸锶、丙酮酸锶、抗坏血酸锶、α-酮戊二酸锶和丁二酸锶。可裂解键可选自由以下组成的群组：肽键、酯键、硫酯键、酶可裂解键、二硫键和pH依赖性键。可裂解键可为硫酯键。组合物可进一步包含聚合物。聚合物可选自由以下组成的群组：聚乙烯吡咯烷酮、环糊精、角叉菜胶、海藻酸、黄原胶、硫酸化多醣、聚硫酸戊聚糖、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖和硫酸肝素。组合物可为二价阳离子锶、N-乙酰基半胱氨酸或其酯和β羟基丁酸酯的复合物，其中N-乙酰基半胱氨酸或其酯和β羟基丁酸酯通过由N-乙酰基半胱氨酸或其酯的硫氢基和β羟基丁酸酯部分的羧基形成的硫酯键偶联在一起。

在另一实施例中，提供包含复合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的调配物，其中复合物具有二价阳离子锶部分；选自由胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸N-乙酰酯、N-乙酰基胱氨酸、N,S-二乙酰基半胱氨酸和其酯组成的群组的基于半胱氨酸的部分；和β羟基丁酸酯部分；其中半胱氨酸基抗氧化剂和β羟基丁酸酯部分通过可裂解键偶联在一起。调配物可经配置以用于局部投与。调配物可经配置以用于经口或全身性投与。调配物可经配置以用于口服摄取。调配物可进一步包含聚合物。聚合物可为中性或阴离子聚合物。中性聚合物可为聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮可通过衍生化和/或交联化学修饰。聚合物可经配置以与复合物离子缔合且促进二价阳离子锶的控制释放。聚合物可经配置以使容积渗透浓度最小化。调配物可进一步包含至少一种选自由组氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸组成的群组的芳族氨基酸。至少一种芳族氨基酸可为L-异构体。

在另一实施例中，提供治疗有需要的患者的疼痛的方法，其包含向患者局部投与包含以下的复合物的组合物：二价阳离子锶部分；选自由胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸N-乙酰酯、N-乙酰基胱氨酸、N,S-二乙酰基半胱氨酸和其酯组成的群组的基于半胱氨酸的部分；和脂族羟基酸部分，如β羟基丁酸酯或类似部分；其中半胱氨酸基抗氧化剂和β羟基丁酸酯部分通过可裂解键偶联在一起。

在另一实施例中，提供治疗有需要的患者的瘙痒的方法，其包含向患者局部投与包含以下的复合物的组合物：二价阳离子锶部分；选自由胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸N-乙酰酯、N-乙酰基胱氨酸、N,S-二乙酰基半胱氨酸和其酯组成的群组的基于半胱氨酸的部分；和脂族羟基酸部分，如β羟基丁酸酯或类似部分；其中半胱氨酸基抗氧化剂和β羟基丁酸酯部分通过可裂解键偶联在一起。

在另一实施例中，上述组合物和调配物在事故后或在产生病况之后施用。在另一实施例中，上述组合物和调配物以预防性方式使用。在另一实施例中，上述组合物和调配物连续地施用。

对于上述处理中的每一者，组合物或调配物局部投与至上皮组织。上皮组织为角质化皮肤或眼睛、口腔、咽喉、食道、胃肠道、呼吸道或泌尿生殖道中的粘膜。在一些实施例中，使用施用器装置投与组合物或调配物。通常，装置为贴片、辊、注射器、滴管、喷射器、喷雾器或敷料。

具体实施方式

本发明涉及治疗活性组合物，其组合锶与第二化合物，所述第二组合物协同地增加组合的总治疗效能以超出单独成分中的任一者的效能。确切地说，本文所述的组合增加锶(1)抑制急性感官瘙痒、疼痛、发红、肿胀和发炎(出于此描述的目的统一定义为“刺激”)，(2)抑制可促进疼痛或瘙痒性神经性病况的产生和维持的慢性刺激，(3)抑制可促进增加的神经敏感性或反应性的神经性刺激，(4)打破促进神经痛或发痒的神经性正反馈循环，(5)促进损坏的上皮组织的愈合，和/或(6)使伤口感染最小化的能力。

定义

在以下的描述中，广泛地利用多个术语。以下非限制性定义提供本说明书和权利要求书的明确和一致理解，包括待给予此类术语的示例性范围。除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。

如本文所用的术语“发明(invention)”或“本发明(present invention)”意图为非限制性的且并不打算指特定发明的任何单一实施例，而是涵盖如本说明书和权利要求书中所述的所有可能实施例。

如本文所用，术语“和/或”可意指“和”，其可意指“或”，其可意指“排它性的或”其可意指“一个”，其可意指“一些，但并非全部”，其可意指“两个都不”，和/或其可意指“两个都”。

如本文所用的术语“上皮(epithelial/epithelium)”在所述词语的最广泛意义上是指身体的外表面并且因此暗含地包括所有角质化组织以及粘膜，例如口腔、咽喉、眼睛表面、呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道，包括子宫颈和阴道。

如本文所用，术语“有益药剂”是指帮助减轻疼痛、瘙痒或发炎和/或促进上皮组织愈合和/或改进纤维化状况的化学品、化合物或成分。有益药剂可以是被公认为安全的、得到美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)(或其它国家的等效机构)批准的或被本领域技术人员视为有益的化学品或化合物。有益药剂的非限制性实例描述并且列于本文中，包括止痛剂、抗组胺剂、抗细菌剂、皮质类固醇、保湿霜、维生素、生物制剂、植物提取物和聚合物。

如本文所用，“治疗”意味着病况、病症或疾病的症状得到改善或以其它方式有益地变化的任何方式。治疗还涵盖本文组合物的任何药物用途。

如本文所用，“受试者”是指动物，包括(但不限于)灵长类动物(例如，人类)。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。

如本文所用，术语“含锶组分”是指元素锶或锶盐。术语“元素锶”和“锶阳离子”在本文中可互换使用。

如本文所用，除非另外指示，否则术语“保湿霜”和“护肤剂”可互换使用。

如本文所用，术语“络合物”是指锶阳离子与两个其它带负电的或极性分子(锶相对离子)经由静电力(例如，归因于酚环结构中的π电子)或与部分负电荷或其它分子间电荷的缔合而成的组合。除了锶和两个锶相对离子之外，络合物还可以含有聚合物质，如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺；聚阴离子聚合物，如海藻酸、角叉菜胶；或具有可逆地结合到含硫醇分子并且与其络合的固有能力的碳水化合物聚合物，如N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)；或脂肪族羟基酸，例如β羟基酸(例如，β-羟基丁酸或3-羟基丁酸)；聚羟基酚化合物，如没食子酸、槲皮素、木犀草素、杨梅黄素；和其它类似分子。

如本文所用，术语“基于半胱氨酸的”抗氧化剂是指半胱氨酸、半胱氨酸衍生物、含半胱氨酸小(少于四个氨基酸)肽和半胱氨酸前驱体。

术语“可裂解”意味着共价化学键能够断裂。“可裂解”仅需要一部分化学键裂解，也就是说，如果一部分键裂解，那么化学键是可裂解的。在一种情况下，键在投药之后在皮肤内可裂解。

术语“结合”意味着至少两种组分用可裂解键接合在一起的化合物。

如本文所用，除非另外指示，否则任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写与其普通用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(Commission on BiochemicalNomenclature)(参看生物化学(Biochem.)11:942-944(1972))一致。

应理解，在具有一或多个手性中心的本文所描述的任何化合物中，如果未明确指定绝对立体化学，那么每个中心可以独立地具有R构型或S构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映异构纯、对映异构增浓、外消旋混合物、非对映异构纯、非对映异构增浓或立体异构混合物。另外，应理解，在具有一或多个双键(产生可以定义为E或Z的几何异构体)的本文所描述的任何化合物中，每个双键可以独立地是E或Z或其混合物。

同样，应理解，在所描述的任何化合物中，还旨在包括所有互变异构形式。举例来说，旨在包括磷酸酯基的所有互变异构体。此外，旨在包括本领域中已知的杂环碱基的所有互变异构体，包括天然和非天然嘌呤碱基和嘧啶碱基的互变异构体。

除非以其它方式定义，否则所有术语(包括技术和科学术语)应该是指所述术语的对所属领域的普通技术人员来说普通和惯用的含义，并且除非本文中如此明确地定义，否则不限于特殊或定制含义。应该指出，当描述公开内容的某些特征或方面时特定术语的使用不应该认为是暗示所述术语在本文中重新定义以限于包括公开内容的与那个术语相关的特征或方面的任何特殊特性。除非另外明确地规定，否则在本申请中所用的术语和短语以及其变化形式，尤其在所附权利要求书中，应该理解为开放式的，与限制性相反。作为上述内容的一个实例，术语‘包括’应该理解为意指‘包括(但不限于)(including,withoutlimitation/including but not limited to)’等；如本文中所使用的术语‘包含’与‘包括’、‘含有’或‘其特征在于’同义并且是包括性或开放式的并且不排除附加的未列出的要素或方法步骤；术语‘具有’应该解释为‘至少具有’；术语‘包括’应该解释为‘包括(但不限于)’；术语‘实例’用于提供所讨论的项目的示例性情况，不是其穷尽性或限制性清单；例如‘已知’、‘普通’、‘标准’和具有类似含义的术语等形容词不应该理解为将所描述的项目限制在指定时间段或指定时间可获得的项目，而实际上应该理解为涵盖现在或在将来任何时间可以是可获得的或已知的已知、普通或标准技术；以及如‘优选地’、‘优选的’、‘所需’或‘所需的’以及具有类似含义的词等术语的使用不应该理解为暗示某些特征是本发明的结构或功能所关键、必需或甚至至关重要的，而实际上应该理解为仅仅打算突出在本发明的特定实施例中可以采用或可以不采用的替代或附加特征。类似地，除非另外明确规定，否则用连接词‘和’连在一起的一组项目不应该理解为需要那些项目中的每一者存在于所述分组中，实际上而应该理解为‘和/或’。类似地，除非另外明确规定，否则用连接词‘或’连在一起的一组项目不应该理解为在那一组中需要互斥性，而实际上应该理解为‘和/或’。

关于本文中实质上任何复数和/或单数术语的使用，所属领域的技术人员可在适于上下文和/或应用的情况下将复数转换成单数和/或将单数转换成复数。为清晰起见，本文中可明确地阐述各种单数/复数排列。不定冠词“一(a/an)”不排除多个。单一处理器或其他单元可满足权利要求书中所叙述的若干项目的功能。单凭在彼此不同的从属权利要求中叙述某些措施这一事实，并不表示不能使用这些措施的组合来获得优势。权利要求书中的任何参考符号不应被理解为限制范围。

当提供值的范围时，应该了解所述范围的上限和下限以及上限与下限之间的每一个中间值都涵盖在实施例内。

所属领域的技术人员将进一步理解，如果打算引入特定数目的权利要求叙述，那么此打算将明确叙述于所述权利要求中，且在不存在此叙述的情况下，不存在此打算。例如，作为对理解的辅助，以下随附权利要求书可含有介绍性短语“至少一个”和“一或多个”的使用，以便引入权利要求叙述。然而，此类短语的使用不应解释为暗示通过不定冠词“一”引入权利要求叙述将含有如此引入的权利要求叙述的任何特定权利要求限于仅含有一个此类叙述的实施例，即使当同一个权利要求包含介绍性短语“一或多个”或“至少一个”和例如“一”的不定冠词时也如此(例如，“一”通常应解释为意味“至少一个”或“一或多个”)；这同样适用于使用定冠词来引入权利要求叙述的情况。此外，即使明确地叙述了特定数目个所引入权利要求叙述，所属领域的技术人员也将认识到，此叙述通常应解释为意味着至少所叙述的数目(例如，不具有其它修饰语的无修饰叙述“两个叙述”通常意味至少两个叙述或者两个或多于两个叙述)。此外，在使用类似于“A、B和C中的至少一者等”的惯例的那些情况下，一般来说，此结构希望以所属领域的技术人员将理解所述惯例的意义来理解(例如，“具有A、B和C中的至少一者的系统”将包括(但不限于)单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C和/或具有A、B与C等的系统)。在使用类似于“A、B或C中的至少一者等”的惯例的那些情形中，一般来说在所属领域的技术人员将理解所述惯例的意义上既定此种结构(例如，“具有A、B或C中的至少一者的系统”将包含但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C，和/或具有A、B和C等的系统)。所属领域内的技术人员将进一步理解，无论在说明书、权利要求还是图式中，应将呈现两种或两种以上替代性术语的实际上任何分离性词语及/或短语理解为涵盖包含所述术语中的一者、所述术语中的任一者或两种术语的可能性。举例来说，短语“A或B”应理解为包含“A”或“B”或“A和B”的可能性。

说明书中所用的所有表示成分数量、反应条件等的数字都应该理解为在所有情况下被术语‘约’修饰。因此，除非相反地指出，否则本文中所列举的数字参数都是可以取决于致力于获得的所需特性而变化的近似值。

至少并且不是试图限制等效物原则对任何要求对本申请的优先权的申请中的任何权利要求范围的适用，每一个数字参数都应该根据有效数字位数和普通舍入方法来理解。

应了解，本文所述的化合物可经同位素标记。用如氘的同位素取代可获得某些由更大代谢稳定性产生的治疗优势，如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。化合物中的每一化学元素可为所述元素的任何同位素。因此，除非上下文另外明确指示，否则本文中提及化合物涵盖所有可能的同位素形式。

应理解，本文中所述的方法和组合包括结晶形式(又称为多晶型物，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体填充布置)、非晶相、盐、溶剂合物和水合物。在一些实施例中，本文所述的化合物以具有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。在其它实施例中，本文中所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂合物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，且可在结晶过程中与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)形成。

水合物在溶剂为水时形成，或醇化物在溶剂为醇时形成。另外，本文提供的化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文中所提供的化合物和方法的目的，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式。

如本文所用的术语“盐”为广泛术语且包括(但不限于)药学上可接受的盐，如不对其所投与的有机体造成显著损伤且不消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施例中，盐为化合物的酸加成盐。可通过使化合物与无机酸、有机酸或碱反应获得医药盐。适合的药学上可接受的盐包括金属盐、有机盐、游离酸和碱的盐、无机盐和当前广泛用于药物且在所属领域的技术人员熟知的来源，如默克索引(The Merck Index)中列出的其它盐。

伤害感受和发炎路径

伤害感受涉及编码和处理具有损伤组织的可能的刺激的神经方法。伤害感受器为检测机械、热或化学变化的位于整个身体中的特定神经。存在两类伤害感受器，第一类为“A-δ”神经，其通过以锋利、刺破性质传输痛觉回应于物理创伤。第二类为“C型”神经(TCN)，其为回应于来自我们的环境的刺激物，如微生物、温度极值和电离辐射且传输扩散的灼痛、刺痛或发痒(“刺激”)感的化学传感器。当过度刺激时，TCN也可释放直接活化含组织胺的肥大细胞且吸引和活化其它免疫系统细胞，如引起发红、肿胀和甚至局部组织损伤的嗜中性白细胞的神经肽(例如P物质)。在通过刺激活化之后，伤害感受器在接近背根神经节(DRG)中的脊髓形成突触且释放活化传达信号至大脑的神经路径的神经传递素。大脑将信号解译为不同类型的疼痛或发痒。

A.急性、慢性和神经性疼痛和瘙痒在伤害感受器活化时出现

暴露于刺激活化伤害感受器。取决于刺激，可活化两种类型的伤害感受器且在许多情况下，优先活化A-δ或TCN。由于仅TCN延伸至身体的最外部分，如皮肤、口腔、鼻子、咽喉、眼睛等(在本文中称为“上皮”或“表皮”)且可通过几乎任何改变表皮的局部生物化学方法活化，TCN优先回应于最具刺激性的刺激而活化。在活化皮肤中的TCN后，TCN将信号传输至脊髓且触发DRG中的神经传递质释放，所述释放活化将疼痛和发痒信号传达至大脑的脊髓中的神经。

由暴露于化学刺激物、创伤或晒伤引起的TCN的急性活化通常造成仅持续若干天的疼痛或瘙痒性感觉且被称为“伤害感受性疼痛”。当刺激如在病毒疾病(如带状疱疹或HIV)之后可发生般延长或过度严重，或神经被来自物理压力对神经的创伤、热灼伤、糖尿病或对肢体的广泛物理创伤破坏时，疼痛感觉或瘙痒可持续许多年。由过度伤害感受器活化或损伤引起的此类慢性疼痛或瘙痒被称为“神经性的”且为最难以治疗的病况之一。即使最佳口服或表面药物也仅具有极有限的治疗效益且许多药物具有限制其使用的实质性副作用。

B.伤害感受性信号通常编码为以“钙波”形式在伤害感受器内行进的胞内钙浓度 的精确定时变化

不管是什么引起伤害感受器活化，所述事件都被编码成通用密码；一种进而在整个伤害感受器中传递的胞内钙浓度的复杂变化。钙由此充当通用“第二信使”且由伤害感受器传输的信息(包括疼痛或瘙痒的强度和性质)被转化成由快速变化的钙浓度所组成的语言。由于神经(一般)和伤害感受器(尤其)通常在约1/1000秒内传递其钙密码，故钙的时序和空间分布必须经精巧地调节以准确发射所编码的信息。在包括伤害感受器的几乎所有神经中，信号强度(例如疼痛或瘙痒的严重程度)编码为触发释放至突触中的神经传递素且活化将信息最终传达至大脑的突触后神经的钙波的频率变化。频率越高，所察觉的感觉越强烈。当伤害感受器被活化时，钙信号经由多个生物化学路径传递，许多所述生物化学路径依序运作使得一个路径的输出变为下一个路径的输入。

伤害感受器的活化触发神经传递素，即谷氨酸、P物质和三磷酸腺苷(ATP)的释放。伤害感受器活化的频率判定通过TCN释放哪种神经传递质。在低频率下，仅释放谷氨酸。在高频率下，谷氨酸和P物质均为对于增加疼痛、发痒和发炎具有协同效应的释放的谷氨酸和P物质。

谷氨酸为中心和边缘神经系统中最广泛使用的兴奋性神经传递质且为疼痛和发痒活化剂。谷氨酸以两种相异方式充当神经传递质。第一为以点到点传递质形式且第二为通过突触之间的溢出突触串扰。当发生突触串扰时，自相邻突触释放的组合量的谷氨酸产生突触外信号传导/体积传递。谷氨酸存储在突触接点附近的囊泡中。如上所述，伤害感受器的活化触发谷氨酸的释放，其中其作用于离子移变和代谢型(G蛋白偶合)受体。在谷氨酸释放之后，若干不同谷氨酸转运体自细胞外空间快速清除谷氨酸，进而结束突触传递。主要谷氨酸转运体为兴奋性氨基酸转运体(EAAT 1-5)、囊泡谷氨酸转运体(VGLUT 1-3)和胱氨酸-谷氨酸反向转运蛋白(xCT)。EAAT取决于如钠、钾或氢的离子的电化学梯度，而VGLUT和xCT并非如此。xCT局限于细胞的质膜，而VGLUT见于含谷氨酸突触囊泡的膜中。VGLUT使用酸(氢离子)梯度将谷氨酸重新包装至囊泡中。囊泡ATP酶使用ATP来酸化囊泡。所得pH梯度接着用于驱动钙氢(Ca/H)反向转运蛋白，其将谷氨酸转运至囊泡中。

P物质为通常被称为速激肽或神经激肽的神经肽家族的一部分。P物质的释放为涉及若干胞内效应子的复杂过程，如细胞外钙流入，1,4,5-肌醇三磷酸诱导的钙释放，细胞外信号调节激酶(ERK)、环加氧酶(COX)、前列腺素和环状AMP依赖性蛋白激酶A(PKA)的活化。P物质结合到G蛋白偶合受体、神经激肽1、2和3(NK)。NK受体的活化使若干信使系统活化，包括磷脂酶C(PLC)、腺苷酸循环物、ERK1/2、p38、丝裂原活化蛋白质(MAP)激酶、核因子-κB(NFKB)和蛋白激酶C(PKC)。二级信使系统的活化导致1,4,5-肌醇三磷酸、环状AMP、前列腺素E2和COX-2的增加。P物质也活化若干免疫细胞，包括角化细胞、嗜中性白细胞、B细胞、T细胞等。P物质也敏化其它细胞以释放和活化白介素8(IL-8)和白三烯B4，其均活化嗜中性白细胞且开始中性粒细胞反馈回路，因为嗜中性白细胞也释放白三烯B4。

如上所述，P物质仅在高频率神经刺激下释放。释放的P物质的量与刺激的强度和频率成比例。当以高量释放时，P物质具有扩散和结合至附近神经元上的NK1受体的能力。P物质也通过炎性细胞，如巨噬细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞和树突状细胞分泌。

在通过P物质结合后，NK1受体经历网格蛋白介导的内饮作用，其中结合受体和其它信号传导分子纳入脂质内体中。所得信号传导内体进一步活化其它路径，包括有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)。有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)参与引导针对多种不同的刺激，如有丝分裂原、渗透应力、热休克和发炎的细胞反应。MAPK家族由三个主要成员组成：细胞外信号调节激酶1和2(ERK-1/2)、p38和c-Jun N端激酶(JNK)，其中的每一个表示独立信号传导路径。累积的证据显示所有三种MAPK路径可经由相异的分子和细胞机制促进组织和神经损伤之后的痛觉敏化。ERK-1/2、p38和JNK的活化导致促炎性和/或促痛性介体的合成，其可导致增强和延长的疼痛。

MAPK可在细胞膜或细胞溶质中活化。一旦活化，MAPK可使细胞溶质和细胞核中的蛋白质磷酸化。因此，MAPK可将细胞外刺激自质膜传达至远离所述膜的细胞标靶，如转录因子，起始多种细胞反应。在一些路径中，相信活化MAPK经历内饮作用以允许快速转运至远端位置(例如核酸酶)以促进将信号传播至远端细胞位置。

ATP为边缘神经系统中的神经传递质。与谷氨酸和P物质类似，其也存储在囊泡中。通常，也发现ATP与其它神经传递素一起共存储在单一囊泡中，可能在囊泡胞外分泌时充当神经传递质和/或能量来源。与谷氨酸类似，ATP使用氢离子梯度负载到囊泡中。囊泡核苷酸转运体(VNUT)使用氢离子梯度将ATP移动至囊泡中。同样与谷氨酸类似，使用钙/氢反向转运蛋白产生氢离子梯度。

C.伤害感受性信号和编码信号的生物化学路径具有与输入对数性相关的输出

许多伤害感受器路径以及由伤害感受器释放的总神经传递质通常与刺激的强度对数性相关。举例来说，如果刺激引起伤害感受器活化从而将其活化频率从每秒10次增加到每秒50次(也称为去极化)，那么所得神经传递素释放的频率可仅增加到1.7倍(Log10＝1.0；Log 50＝1.7)。这一事实尤其相关，因为其表明伤害感受器活化的相对较小量抑制可使所察觉的疼痛性或瘙痒性刺激的严重性大大降低。由于伤害感受器中存在许多依序起作用以编码并传递刺激性刺激的单独的路径，在一或多个路径步骤处抑制连续路径中的每一者可能会产生疼痛性或瘙痒性感觉极大的累计降低。

D.神经性疼痛或瘙痒的产生和维持需要过度和连续的伤害感受器活化

为了使神经性病况发展，伤害感受器必须被强力刺激连续活化。所需的活化持续时间可大体上视特定神经损伤或刺激物而改变。当所述活化发生时，使皮肤和粘膜受神经支配的外周伤害感受器可在数小时内变得敏化且可持续增加其对刺激物的敏感性，并且甚至可被通常并非刺激性的刺激活化。感染(如HIV或疱疹病毒)或以过度水平存在于异位性皮肤炎患者、烧伤患者、和遭受对神经的电离辐射或创伤损伤的患者的皮肤上的细菌(如金黄色葡萄球菌)的慢性定殖是尤其强力的伤害感受器敏化剂。多个炎性介体伴随任何创伤或炎症的释放也是敏化的重要贡献者。

为了建立神经性状态，自TCN接受感官输入的DRG中的感觉神经必须也变得敏化(“中心敏化”)。对于外周TCN，中枢神经元需要持续的高强度活化持续延长的时间段，所述延长的时间段可能短至数天或长得多。炎症、感染剂或创伤的存在可加速敏化的神经性状态。由于神经元“串扰”，常见的是敏化组织的初始较小的疼痛性部分(例如发生在疱疹后神经痛中)经由未受损伤的伤害感受器(包括A-δ伤害感受器)扩展到邻近组织。敏化的神经性组织还可回应于机械应力，例如咳嗽或吞咽，或温度改变而产生疼痛性刺激，一种称为异常疼痛的病况。

外周伤害感受器和其中枢对应物两者的敏化状态是一种活性依赖性可塑性形式，其与形成记忆的CNS中的神经元极其类似。在神经性疼痛或瘙痒的情况下，伤害感受性反应产生“疼痛或发痒的记忆”。产生持续时间长的神经元敏化的分子和路径被合理地充分界定。尤其，胞内激酶的活化。尤其重要的是蛋白激酶A和C(分别为PKA和PKC)，其中的每一个以数种不同形式存在，和包括p38MAPK、ERK-1/2MAPK和JNK MAPK的有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)。这些激酶通过宽范围的环境“危险信号”和内部细胞因子和生长因子暴露(包括电离辐射、始终伴随感染和创伤的活性氧类(ROS))活化。当活化时，这些激酶在多个路径中被活化并且产生连续级联，所述级联引起导致调节远超过100个不同分子的基因的调节和活化，所述分子活化免疫细胞、产生影响离子通道的炎症和分子和引起外周和中枢伤害感受器敏化的分子传感器，所述敏化引起神经性疼痛和瘙痒。在这些炎症和免疫系统活化基因中，最重要的被称为核因子，免疫球蛋白轻链κ，B细胞的增强子，简称为NF-κB，称为“炎症的主控调节剂”。另外，这些激酶中的一些(如PKC)可直接敏化并活化伤害感受器，其引起钙流入并干扰锶改变在神经性状态中发生的钙动力学的能力。

神经病的病因有许多，其中一些是极常见的。举例来说，常见神经病变包括病毒感染(例如HIV；疱疹水痘带状疱疹病毒(VZV)，其引起水痘，且在以后的几年里或继发于免疫抑制引起带状疱疹且对很多人来说引起疱疹后神经痛(一种通常发生在高龄人中的强烈疼痛性病况))。糖尿病是典型灼痛的最常见病因，所述典型灼痛归因于葡萄糖诱导的神经损伤、严重烧伤、严重创伤或切除术和许多药物(尤其用于治疗HIV的一些药物)。虽然存在可使神经性症状显著缓解的可用口服药物，如加巴喷丁(gabapentin，例如)和普瑞巴林(pregabalin，例如)，但其均具有潜在地显著副作用，如在超过25％患者中出现的嗜睡、眩晕和心理状态变化。由于很多神经性患者已70来岁或80来岁且已有健康局限性，故这些副作用可尤其成问题并具潜在危险性。这时常引起对所需给药时程的遵从性降低并由此减少患者效益。

E.氧化胞内谷胱甘肽的刺激触发多个伤害感受器活化路径

在可在神经性病况发展期间引起伤害感受器活化的许多病况中，伤害感受器的氧化还原状态可产生一些存在的最强力的急性和慢性伤害感受器活化刺激。使得细胞转化为多种炎性和细胞保护性免疫活化剂经活化的防御状态的最重要调节信号中的一个为还原谷胱甘肽(GSH)与氧化谷胱甘肽(GSSG)的胞内比率。谷胱甘肽是最丰富的胞内硫醇抗氧化剂，并在触发细胞合成强大炎性介体和活化基因(所述活化基因又活化几乎每一免疫系统炎性细胞)的最重要的信号产生器之中。还原谷胱甘肽GSH与氧化形式GSSG的比率通常是9比1或更大。当细胞暴露于创伤、感染、炎症或炎性介体、电离辐射或一般“细胞应激”时，还原态谷胱甘肽的量暴跌并直接触发多个基因活化级联，所述级联最终引起远超过100种炎性介体、促炎性细胞因子(例如TNF-α、IL-1、IL-6和许多其它促炎性细胞因子)和吸引并活化炎性免疫细胞的细胞因子的合成，所有这些均敏化并活化传递疼痛和瘙痒信号的伤害感受器，并且所述伤害感受器又通过神经性炎性路径放大这些炎性级联。发炎和免疫防御的最重要细胞调节剂中的许多对细胞的GSH浓度的减少高度敏感，且通过低GSH/GSSG比率直接活化，指示细胞处于氧化还原状态。

或许，这些氧化还原敏感性调节路径中最重要的是NF-κB。这种分子负责直接或间接诱导最重要并强大的发炎活化剂的合成，包括TNF-α和吸引分泌介体的炎性细胞的许多炎性白介素和趋化因子，所述介体直接活化伤害感受器并由此增强其长期敏化和转化成神经性状态。

由于NF-κB充当活化多个炎性路径的“最终常用路径”，减少或阻断NF-κB活化的物质将具有大且宽广的消炎活性且将阻断炎性路径的免疫系统介导的活化的许多形式。NF-κB也为通过氧化胞内环境直接活化的许多调节分子中的一个-还原谷胱甘肽(GSH)与氧化谷胱甘肽(GSSG)的比率经最小化的一种。这种氧化环境直接活化会大大增加伤害感受器活化介体和细胞因子合成的NF-κB。

由于末梢在上皮中的外周伤害感受器和在DRG和脊髓中的中枢伤害感受器均在连续活化时变得敏化，故NF-κB的活化是神经性敏化的重要和关键的刺激剂。

F.通过使活化伤害感受器变得敏感的NF-κB的微生物活化基因转录来活化Toll样 受体

表皮细胞(例如角化细胞)、粘膜细胞和几乎所有炎性免疫细胞具有许多可引起伤害感受器活化的受体。当中最重要的是Toll样受体(TLR)，其为识别细菌、真菌和病毒的保守分子结构的分子。TLR结合至存在于细菌、原虫、真菌和病毒中的称作病原体相关分子模式(PAMP)的分子结构。在活化时，TLR触发多个炎性和伤害感受器活化路径，所述路径均引起NF-κB活化。

本发明是基于某些条件展现皮肤上的细菌的增加水准的看法。举例来说，当相比于无异位性皮肤炎的患者时，患有异位性皮肤炎或湿疹的患者在其皮肤上具有高100倍水准的金黄色酿脓葡萄球菌。类似地，糖尿病患者也倾向于经历皮肤细菌的过度生长。高水准的皮肤细菌活化TLR，其转而活化多种炎性和伤害感受器路径且导致患者经历疼痛、发痒和刺激。

G.通过病毒的发炎路径活化

本发明也基于许多病毒，包括单纯性疱疹病毒(HSV)、HIV、肝炎、埃巴二氏(Epstein bar)、流感、腺病毒和巨细胞病毒需要活化NF-κB以感染宿主细胞的看法。感染后，一些病毒也出于NF-κB路径的抗细胞凋亡特性以逃避主体防御机制或以病毒扩散机制形式触发细胞凋亡而使用所述路径。举例来说，HSV以两个明确划分的阶段活化NF-κB：初始阶段是在病毒吸收期间且第二阶段是在病毒蛋白质的重新合成期间。

H.NF-κB的活化产生吸引炎性细胞的趋化因子

NF-κB的最重要结果之一是刺激趋化因子(包括IL-8)的产生，所述趋化因子吸引并活化嗜中性白细胞(一种血液承载的白细胞(WBC)，其通常构成血液中超过50％的所有WBC)。

嗜中性白细胞是任何类型的创伤、感染或炎性过程的第一反应者，并在触发部位处大量积聚。在通过IL-8和其它炎性介体活化时，嗜中性白细胞产生大规模水平的从细胞(包括伤害感受器)快速耗乏GSH的强大氧化剂活性氧类(ROS；例如超氧化物、过氧化氢、氧化氮和次氯酸)，由此促进NF-κB的氧化活化和许多激酶的活化，所述激酶包括蛋白激酶A、蛋白激酶C和有丝分裂原活化蛋白激酶，其起作用以放大几乎所有直接活化伤害感受器的炎性路径。

这些多个独立炎性路径和炎性细胞的活化引起伤害感受器的强烈活化，所述伤害感受器促进神经性敏化和神经性疼痛和瘙痒的发展。

所述伤害感受器活化也引起其释放P物质，所述P物质直接触发肥大细胞活化并释放组胺、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和许多进一步活化伤害感受器的更具炎性的物质。由于多个炎性和伤害感受器活化路径的同步活化，存在已知直接引导无神经性疼痛和瘙痒的伤害感受器活化的净放大。

锶影响伤害感受和发炎路径

锶的独特治疗特性归因于其与钙的化学相似性，钙是神经和所有其它细胞中最重要和通用的“第二信使”，其调节几乎所有的细胞功能。钙离子始终具有两个正电荷且其离子半径是0.99埃，差不多一个氢原子的大小。在所有元素中，锶最紧密地类似于钙，因为其也仅以二价带正电离子形式存在且具有1.13埃的离子半径。出于此原因，锶通常结合到钙结合位点且模拟钙的活性。最通常地，锶诱导的反应较不强力且可低至钙活性的约1/1000，但对于某些钙依赖性活动，锶具有几乎相同于钙或在钙活性的1/10至1/30的范围内的活性。在其它钙依赖性活动中，锶可比钙更具活性。锶的钙模拟活性使得锶能够产生其许多和变化的活性。由于钙对于许多细胞功能至关重要，故如果其被强烈抑制，那么将会对细胞有毒性作用。相比之下，由于锶通常可取代钙，故虽然其活性较低，但钙依赖性路径的活性将不会被关闭。取而代之，路径活性将降低，与调低收音机的音量控制类似。由于锶在隐喻意义上来说仅调低钙依赖性路径的音量控制而非将这类路径关闭，故严重不良反应或毒性的几率与完全阻断路径的药物相比低得多。

A.锶改变钙波的动力学和空间分布

当来自化学物质、疾病、创伤或其它暴露的刺激物活化TCN表面上将其反应强度编码为胞内钙浓度快速变化的受体时，这些变化可在不到1/1000秒中发生并产生高度复杂的变化钙浓度“波”，所述“波”经由神经传播并触发大部分(如果并非所有)引起急性、慢性和神经性刺激的路径。除了钙波的频率之外，钙浓度动力学的变化改变钙波形的持续时间、幅值和精确形状，其改变作为TCN活性关键调节者的共存静电场。这些变化独立地活化多个炎性介体的释放，包括前列腺素(例如PGE2)、白三烯(例如LTB4、C4、D4和E4)和活性氧类(ROS)，包括超氧化物、过氧化氢、羟基自由基、次氯酸和过氧亚硝酸盐。

锶由此显著改变存在于疼痛性和瘙痒性神经性病况中的钙波内编码的疼痛和发痒感觉，且具有使信号失真并减少其被脑察觉的强度的作用。由于锶结合于多个钙依赖性信号传导路径，故锶通过多个独立机制显著改变钙编码的信号。已知一些钙依赖性激酶是神经性病况发展所必需的，因为其在动物模型中的抑制可预防和或逆转已确认的神经性病况。

锶不能有效结合于伤害感受器内部细胞质内的钙结合蛋白，所述钙结合蛋白通常在钙进入伤害感受器之后在不到1毫秒内去除钙，由此产生会促成精确定时钙波的钙浓度的瞬时增加。锶也很不有效地泵送到伤害感受器的初始钙储存位点内质网(ER)中并自其释放。当伤害感受器活化信号被接收时，锶抑制会放大钙信号的钙诱导的钙释放(CICR)路径，且锶并不能通过在细胞质中钙浓度过高时起作用以抑制其它钙释放来调节肌醇三磷酸(IP3)诱导的钙释放。

一旦钙在伤害感受器活化和去极化期间进入伤害感受器，其就会利用CICR路径活化储存在ER中的大量钙的释放。这一机制具有极大地扩大可用以形成波并调节钙依赖性路径的钙量的作用。锶与钙相比在其诱导CICR的能力方面的活性小超过一百倍并且由此显著改变通常响应于刺激物而发生的钙浓度变化。当在ER中时，锶也很不热切地结合至充当缓冲剂且螯合游离钙的ER钙结合蛋白直至其通过CICR或其它类似机制释放。因此，锶达到大于钙超过150％的浓度且在CICR期间将钙自执行其放大功能移走。锶在调节由IP3(一种普遍存在的物质，其也通过IP3特异性受体活化钙从ER释放)触发的第二重要的钙放大机制方面的活性也比钙低得多。在低浓度钙下，IP3充当钙释放的有效刺激剂，其在去极化期间起作用以放大少得多的钙流入。当钙浓度足够高时，钙起作用以抑制进一步钙释放，由此将钙浓度维持在有限浓度范围内。当锶存在时，其可在活化IP3诱导的钙释放的能力方面模拟钙，但锶不能抑制过度钙释放，引起钙和锶在延长的时间内均达到较高浓度。锶基本上抑制归因于IP3的钙诱导释放的能力尤其重要，因为已知IP3诱导的钙释放造成钙波的产生。这些类型的锶作用显著改变与神经性病况有关的钙动力学和钙波形，且由此有助于锶对疼痛和痒症的抑制作用。

B.锶抑制钙依赖性神经传递质释放

虽然锶也影响会控制伤害感受器内钙的动力学的其它路径，但有一个伴以钙依赖性传递疼痛和发痒编码的钙波的锶诱导的干扰对于抑制急性、慢性和神经性病况两者来说极其重要。也就是说，锶结合和不活化突触结合蛋白-1，一种大体上造成DRG中的神经传递质释放的分子的能力。突触结合蛋白分子超家族的其它成员和相关钙调节的分子调节炎性神经肽的释放，包括来自上皮中的TCN的外围部分的P物质。已知P物质为从TCN释放的最重要的炎性神经肽，其几乎活化每一炎性免疫“白细胞”(WBC)，包括含有组织胺和超过50种不同炎性化学物质的肥大细胞，所述炎性化学物质包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素1α和β(IL-1α和β)和IL-6。这三种促炎性细胞因子被认为是直接活化TCN以引起疼痛和/或发痒的“第一反应者”且被认为是神经性病况以及与炎症、疼痛或发痒有关的大部分皮肤病况的发展和维持的重要贡献者。

突触结合蛋白-1为存在于含有且最终释放神经传递质的囊泡的表面上的蛋白质，所述神经传递质结合至将疼痛和发痒编码的信号传达至大脑的DRG中的突触后神经元和上皮中的外周TCN末梢。通常，突触前神经传递素从伤害感受器释放的频率精确匹配使得钙波中编码的原始疼痛或发痒信号的强度、时序和其它特性准确传递到脑中。钙波到达、神经传递质释放与突触后活化之间的延迟通常为一秒的约1/1000且释放量与原始TCN信号的强度相关。此类型的神经传递被称为“同步释放”，因为钙波的到达时序与触发DRG神经的突触后活化的神经传递质的释放紧密地同步。在无此精确偶合的情况下，频率编码的疼痛或发痒信号变得失真。

当锶取代钙时，响应于TCN活化的同步神经传递质释放的幅度通常降低超过90％。锶具有使神经传递质释放时序显著失真的额外的信号失真作用，称为“异步释放”。与和刺激信号紧密偶联的同步释放对比，异步释放可延长到数百毫秒。在锶的情况下，所释放的神经传递素的总量可与在钙的情况下相同，然而，含有所编码的疼痛或发痒强度信息的同步释放的强度大大降低，且关键的时序信息基本上被破坏。此锶机制不仅降低疼痛或发痒信号的所感知严重程度，其也抑制TCN活化的原始位点处的上皮中的TCN近端的P物质的释放。锶抑制TNF-α、IL-α和IL-6的释放的能力很可能是由于突触结合蛋白或相关钙释放机制的类似干扰，因为其为几乎每一细胞所使用的分泌机制。对同步神经传递质释放的抑制对于神经性疼痛或瘙痒治疗也具有重要的治疗效益。

相应地，在一个实施例中，因此需要通过进一步抑制钙释放或通过干扰被锶部分抑制的关键钙依赖性路径来进一步改变伤害感受器的钙动力学。

C.锶结合于伤害感受器上抑制伤害感受器活化的钙传感受体

大部分(如果并非所有)细胞具有检测细胞外钙浓度的最近鉴别的表面受体(CaSR)。锶也与钙同样有效地结合和活化CaSR受体，脱氧核糖核酸触发额外活性。鉴于此，商业上开发简单的锶盐雷奈酸锶，其为在超过100个国家用于骨质疏松治疗的口服投与的处方药物。由于锶模拟钙活化CaSR的能力和另外活化与CaSR有关联的其它路径的独特能力，故雷奈酸锶是已知的唯一具有两种独立的骨质疏松症治疗机制(锶通过抑制骨再吸收破骨细胞来抑制骨质流失并同时刺激会产生新骨的成骨细胞)的骨质疏松症药物。

伤害感受器在胞外钙浓度升高超过正常时或在投与相似浓度的锶时也具有抑制伤害感受器活化的CaSR。尽管不希望受任何特定操作理论束缚，相信此机制通过例如在施用后数秒内引起灼痛的强酸性化学剥离(如70％乙醇酸，pH 0.6)促进锶快速抑制TCN活化的能力。当锶与酸混合时，灼痛和刺痛被抑制80％或多于80％，使得任何残留的感觉刺激并不恼人。

CaSR的活化还引起已知会增强急性、慢性和神经性疼痛和瘙痒和炎症的数种路径的活化。由于在现实世界使用中，锶通常抑制疼痛和瘙痒，故很可能由锶活化CaSR引起的疼痛和发痒增强作用实际上被其它锶抗刺激物机制取消。尽管如此，甚至低水平的“亚临床”疼痛和发痒增强作用也会降低锶有效治疗、预防或逆转神经性病况(对于其来说已知任何过量的TCN活化会促进神经性病况)的能力。

尤其关注的是已报导的锶结合于CaSR并快速活化已知在外周和中枢伤害感受器敏化的初始贡献者之中的两种MAPK分子(p38和ERK-1/2)的能力。还报导了结合于CaSR的锶活化会产生两种重要调节分子的重要酶磷脂酶C，所述调节分子是上述IP3和二酰基甘油(DAG)，其两者均促进伤害感受器活化和敏化和炎症。IP3是直接触发钙从ER储库释放的最重要并强力的钙释放分子之一。在炎症、感染或创伤期间产生的许多产生疼痛和发痒的化学物质使用IP3路径来活化伤害感受器并产生传递疼痛和发痒感觉的钙波。DAG是蛋白激酶C(PKC)的主要活化剂，蛋白激酶C是直接活化伤害感受器和许多产生疼痛和发痒和炎性介体的路径的分子家族。还已知PKC是重要的伤害感受器敏化剂，因为PKC抑制可预防或逆转动物模型中的神经性疼痛。PKC还活化NF-κB，NF-κB是触发疼痛、瘙痒和炎症的最重要的分子刺激剂之一并且被认为能够直接引起神经性敏化。应强调的是，对锶通过结合于CaSR来产生其骨质疏松症治疗效益的认识是新近才有的，且很可能将鉴别出其它锶敏感路径。人类伤害感受器具有调节伤害感受器活化的CaSR的事实表明，CaSR被局部施用的锶活化可能由于锶抑制重要疼痛和发痒路径的能力而在较低水平下作用同时经由已知触发疼痛和发痒路径的CaSR同步活化路径。最重要的是，由于已知这些CaSR路径的活化促进神经性病况的产生，锶的治疗潜力可基本上受损。

因此，在一个实施例中，因此合意的是产生具有特异性抑制已知增强神经性疼痛、瘙痒和发炎的CaSR路径的分子组分的锶基调配物，例如盐或复合物。

本发明的一个目的是通过将锶与特异性靶向由锶调节的路径的其它分子组合来抑制多个伤害感受器路径并对患者产生疼痛或瘙痒总体减少或其它效益，如防止或逆转神经性疼痛或瘙痒性病况。本发明的另一个目的是将锶与也引起对锶调节的路径的抑制或刺激(但是与由锶调节的步骤不同的步骤)的其它分子组合。重要的是应注意，一些伤害感受器路径固有地具抑制性并且如果被抑制，那么总体结果可能是对伤害感受器的刺激。出于此原因，术语“锶调节的路径”将用于指示锶或将与锶组合的分子的总体作用可能刺激或抑制特定伤害感受器路径的事实。本发明的另一个目的是将锶与其它分子以使锶和所述分子化学组合为“盐”或“复合物”的化学方式组合，所述其它分子例如为高分子量聚合物，如聚阴离子聚合物，如褐藻酸、角叉菜胶或可与锶和其它调节锶的分子形成基质的其它聚合物。通过形成锶盐或复合物，调配物的渗透压摩尔浓度与具有锶和平衡锶的两个正电荷的两个非活性相对离子相比将降低。

D.锶抑制NF-κB

如上所述，皮肤上的细菌和病毒活化各种炎性路径，如TLR。TLR最终活化NF-κB。通过关闭NF-κB，锶可预防免疫系统的活化。

E.锶阻断囊泡的包装和内饮作用

不希望受任何一种理论束缚，相信锶通过阻断或降低至少两种独立机制的活性而影响内饮囊泡的包装和形成。第一机制为VGLUT-2，其用于将谷氨酸包装至囊泡中且第二机制为发动蛋白(dynamin)，其用于夹断来自膜的内饮囊泡。每一机制简单地论述于下文。

如上所述，谷氨酸和ATP包装且存储在囊泡中。

VGLUT和VNUT通过使用由钙/氢反向转运蛋白产生的氢梯度分别将谷氨酸和ATP泵送至囊泡中。锶模拟钙的能力允许其代替钙结合于钙/氢反向转运蛋白中。锶的结合降低反向转运蛋白的功效，进而减少可负载到囊泡中的谷氨酸的量。如上文所指出，释放的谷氨酸的量与在基于对数的标度上感知的疼痛/发痒水准相关。因此，释放的量的较小变化转换为疼痛/发痒感知中的较大变化。减少包装至囊泡中的谷氨酸的量转化为减少量的释放的谷氨酸，其进一步转化为减少的疼痛/发痒感知。

如上所述，P物质与NK1受体的结合诱发结合受体连同其它信号传导分子的内饮作用。囊泡的最终形成涉及发动蛋白，其在内饮囊泡的颈部周围盘旋且绷紧直至囊泡自膜释放。发动蛋白为磷蛋白和GTP酶。TCN活化后出现的钙流入导致发动蛋白的去磷酸化和其自细胞溶质至膜的重定位。发动蛋白的去磷酸化可出现，不管钙依赖性磷酸酶钙调神经磷酸酶。GTP酶活性产生驱动绷紧机制所必需的能量。锶模拟钙的能力允许其代替钙结合，因此阻断或降低发动蛋白1的有效性。

如上所述，有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)参与引导针对多种不同的刺激，如有丝分裂原、渗透应力、热休克和发炎的细胞反应。MAPK家族由三个主要成员组成：细胞外信号调节的激酶1和2(ERK-1/2)、p38和c-Jun N端激酶(JNK)，其表示三种分离的信号传导路径。累积的证据显示所有三种MAPK路径可经由相异的分子和细胞机制促进组织和神经损伤之后的痛觉敏化。ERK-1/2、p38和JNK的活化导致促炎性和/或促痛性介体的合成，其可导致增强和延长的疼痛。MAPK可在细胞膜或细胞溶质中活化。一旦活化，MAPK可使细胞溶质和细胞核中的蛋白质磷酸化。因此，MAPK可将细胞外刺激自质膜传达至远离所述膜的细胞标靶，如转录因子，起始多种细胞反应。在一些路径中，相信活化MAPK经历内饮作用以允许快速转运至远端位置(例如核酸酶)以促进将信号传播至远端细胞位置。因此，锶阻断内饮作用的能力可预防MAPK活化下游标靶。

F.锶阻断来自致密核心颗粒的P物质的胞外分泌

涉及TCN传递的两种主要神经传递质为谷氨酸和P物质。谷氨酸和P物质包装于囊泡中且通过胞外分泌自突触前囊泡释放。如上所述，谷氨酸在低频率神经活化下释放，而P物质仅在高频率神经活化下释放。

神经传递质储存在神经元末端的囊泡中且通过钙敏感囊泡膜蛋白(VAMP)保持在适当的位置。钙灌注至神经元末端中触发神经传递质囊泡的释放。一旦释放，囊泡行进至突触前膜。囊泡的融合取决于第二波钙离子，其结合至突触结合蛋白。突触结合蛋白与可溶性NSF附着蛋白受体(SNARE)一起起作用以影响囊泡的胞外分泌和神经传递质的释放。锶通过结合至突触结合蛋白上的钙受体降低或阻断神经传递质囊泡的胞外分泌。

G.伤害感受和炎性路径上的锶的限制

已出人意料地发现锶频繁地不能够完全阻断疼痛、发痒或发炎的原因是由于两个因素：(1)有限量的可局部施用的锶，其后锶盐本身的高渗效应开始引起疼痛、发痒或发炎；和(2)锶刺激可用以抵消锶的固有抗刺激活性，因此减少总治疗效益的路径的能力。

关于第一因素，这是由于相比于具有类似治疗目标的许多其它药物(例如非类固醇消炎药物)，锶在其抑制疼痛、发痒和发炎的能力中具有相对较低效能的事实。锶的此低效能阻止其在以在超过100个国家批准用于治疗骨质疏松的处方药物雷奈酸锶的形式口服摄取时阻断疼痛。关于第二因素，锶将抵消其抗刺激效益的程度取决于与引起神经性病况产生的神经损伤的类型相关的许多因素(例如病毒感染、物理创伤(如切除术)或神经压迫、代谢神经损伤(如糖尿病中所出现)、共存发炎和其它因素。

β羟基丁酸酯影响伤害感受和发炎路径

β羟基丁酸酯(又称为β羟基丁酸(beta hydroxybutyric acid/betahydroxybutanoic acid)、3-羟基丁酸酯、3-羟基丁酸(3-hydroxybutyric acid/3-hydroxybutanoic acid)、D-3-羟基丁酸酯、R(3-羟基丁酸)、D,R(D和D的外消旋混合物)和天然形式且统称为“BHB”)为β羟基酸。BHB在被锶抑制的相同炎性路径中在不同步骤处起作用，且由此实际上放大锶的基本抗刺激物活性和抗疼痛活性和伤害感受器保护性活性。BHB对关键伤害感受和炎性路径中的一些的效应将在下文论述。

A.G蛋白偶合受体A

G蛋白偶合受体109A(GPR109A)为用于烟碱酸(又称为烟酸或维生素B3(统称为“烟酸”))的受体。高剂量的烟酸通常用于治疗人体中的高胆固醇水准。高剂量的烟酸的一种不合意的副作用为潮红/发红，其为由通常伴随着发痒或燃烧感觉的血管扩张所致的皮肤的变红。潮红/发红由于GRP109A的活化伴以烟酸的结合而出现。GPR109A的活化增加环状AMP(cAMP)水准且自细胞膜释放二十碳四烯酸。二十碳四烯酸经代谢以产生前列腺素(包括D2和E2)、前列环素和血栓素。前列腺素D2和E2受体EP4和IP受体的活化可导致血管扩张，导致皮肤的潮红/发红。

BHB也结合到GPR109A。本发明包括BHB不活化潮红/发红反应(如烟酸)的出人意料的发现。

B.BHB抑制突触前囊泡负载

与锶类似，BHB也影响谷氨酸(VGLUT2)和ATP(VNUT)的囊泡填充。但是，BHB使用与锶不同的机制。如上文所论述，囊泡的负载使用通过钙/氢反向转运蛋白产生的氢梯度。钙/氢反向转运蛋白具有需要存在氯化物以起作用的独特调节系统。BHB阻断氯化物结合位点，因此降低功效或甚至停产钙/氢反向转运蛋白。

C.肥大细胞脱粒

肥大细胞为免疫系统的一部分且含有填充有组织胺、肝素、蛋白多糖、血清素和蛋白酶的颗粒。肥大细胞可通过许多不同机制活化。一旦活化，肥大细胞快速脱粒以释放颗粒内含物，其活化各种炎性路径。

聚羟基酚影响伤害感受和发炎路径

聚羟基酚为具有至少两个羟基的酚化合物。在一个实施例中，聚羟基酚也展现一或多个羧基。本发明还涵盖具有两个或多于两个芳族环的聚合酚化合物，所述两个或多于两个芳族环通常(但不必)具有相同结构。

聚羟基酚在通过锶抑制的相同炎性路径中作用于不同步骤，且因此实际上放大锶的基本抗刺激物和抗疼痛活性和伤害感受器保护性活性。聚羟基酚对关键伤害感受和炎性路径中的一些的效应将在下文论述。

A.聚羟基酚抑制多个活化伤害感受器的炎性路径

聚羟基酚为直接结合至NF-κB的组分且引起活化的直接抑制的强力抗氧化剂。其也直接使超氧化物、过氧化氢、羟基自由基和次氯酸不活化，因此预防其改变胞内GSH浓度而减少，这活化NF-κB和其它氧化还原活化的炎性调节分子和直接活化伤害感受器的分子。聚羟基酚也抑制多种细胞粘附分子如ICAM-1、VCAM-1和选择素粘附分子成员的表达，所述分子使得嗜中性白细胞和单核细胞能够从血管外渗并在炎症部位处积聚，由此有助于伤害感受器活化。

聚羟基酚也是蛋白激酶C(PKC)同工酶，且确切地说PKCε的抑制剂。(参见例如癌症研究(Cancer Res.)70(6):2415-2423(2010)；和生物化学与药理学(Biochem.Pharmacol.)38:1627-1634(1989)，其均以引用的方式并入本文中)。还如由这两种物品所展示中所描述，测定化合物对PKC的抑制程度的方法在医药技术中是已知的。这尤其适用，因为锶可模拟钙作为用于PKC的辅因子的作用。如本文所用，如果聚羟基酚抑制10％或多于10％的PKC活性，那么其将被视为PKC抑制剂。

聚羟基酚也是调钙蛋白的已知抑制剂。更具体地说，其抑制钙调蛋白促进的磷酸二酯酶活性。参见例如植物和细胞生理学(Plant and Cell Physiol.)26(1)201-209(1985)，其描述类黄酮(如儿茶素、表儿茶素、槲皮素、咖啡酸和柚皮素)对钙调蛋白促进的磷酸二酯酶活性的抑制。如本文所用，如果聚羟基酚抑制10％或多于10％的钙调蛋白活性，那么其将被视为钙调蛋白抑制剂。

聚羟基酚又称为三磷酸腺苷(ATP)类似物。

ATP为结合到激酶的活性位点的分子，所述激酶为如蛋白激酶C和其它作为活化多个炎性路径、活化NF-κB和直接活化伤害感受器的信号转导路径的一部分的调节激酶。这些激酶也已知为神经性伤害感受器敏化和神经性疼痛和瘙痒的发展所必需的。具有在间位和对位中的酚部分上彼此邻接的羟基的聚羟基酚模拟ATP的三维结构且与ATP竞争蛋白激酶ATP结合位点。聚羟基酚与ATP结合位点的结合预防蛋白激酶变得具活性。对各种ATP类似物(如类黄酮)活性的研究在文献中是已知的。(参见例如植物化学评论(PhytochemistryReviews)1:325-332(2002)，其中研究黄酮醇对ATP依赖性活性的效应，以引用的方式并入本文中)。

聚羟基酚还具有抑制芬顿反应(Fenton Reaction)的能力，通过所述芬顿反应，低浓度的二价铁(Fe₂ ⁺⁺)和铜(Cu⁺⁺)催化产生作为强大炎症活化剂的高度毒性和炎性的羟基。

聚羟基酚另外为前列腺素和白三烯，确切地说PGE2和LTB4的强力抑制剂。PGE2为在几乎所有炎性病况中合成的最重要伤害感受器敏化剂之一。LTB4是最重要的嗜中性白细胞吸引剂和活化剂之一，所述嗜中性白细胞是在创伤、刺激、感染和炎症部位处大量积聚的第一细胞并且是最重要的伤害感受器活化触发剂之一。

聚羟基酚也对最重要的炎性分子之一(肥大细胞)具有强力抑制活性。肥大细胞存在于整个身体中的真皮和粘膜下层组织中且属于预先形成的炎性介体，如组织胺、TNF-α、IL-1和IL-6的最重要来源。伤害感受器通过TNF-α、IL-1、IL-6等直接或间接地活化。伤害感受器活化也是P物质从TCN释放的主要刺激因素，所述P物质直接活化肥大细胞、嗜中性白细胞和每一其它类型的炎性白细胞。

此外，聚羟基酚也具有抑制若干通过锶刺激的炎性和伤害感受器活化路径的重要能力。确切地说，已知锶活化细胞上的钙敏感受体(CaSR)，包括伤害感受器的能力活化蛋白激酶A、蛋白激酶C和NF-κB。已知这些分子中的每一者的活化促进伤害感受器活化和神经病变发展。组合锶与聚羟基酚将限制此类活化，因此消除锶的非所需活性。

聚羟基酚也具有改变胞内钙动力学的能力。确切地说，其回应于疼痛和发炎触发的细胞外刺激而减少胞内钙的增加。

如本文所述地将锶与聚羟基酚组合产生复合物，其为通过单独的锶，通过具有多个重叠和相异的机制抑制的相同伤害感受器活化路径中的许多的更高效抑制剂。另外，聚羟基酚也抑制促进疼痛、瘙痒神经性疾病产生的锶活化路径。

B.聚羟基酚结合至保守疏水性位点

已知聚羟基酚经由π-π键堆叠结合至疏水性氨基酸，如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。羟基也是重要的，因为其可氢键结至蛋白质中的肽主链的酰胺基和羰基且选择氨基酸侧链。在没食子酸和其它聚羟基酚所结合的氨基酸中，脯氨酸和其它芳族氨基酸属于最重要之列。

半胱氨酸基抗氧化剂影响伤害感受和发炎路径

半胱氨酸利用三字母氨基酸代码Cys简化。半胱氨酸为存在于许多食品和蛋白质中的天然存在的氨基酸。半胱氨酸具有硫醇侧链，其易于氧化。半胱氨酸的硫醇基由于其高反应性而具有许多生物功能。从广义来说，半胱氨酸具有以下广泛药理学活性：(1)抗氧化剂活性，(2)直接调节氧化还原敏感性调节分子，和(3)抑制触发疼痛和发炎的胞内钙水准，其中的每一个论述于下文。

A.半胱氨酸、胱氨酸和谷胱甘肽

胱氨酸为由通过单一二硫键结合在一起的两个半胱氨酸分子组成的氨基酸化合物。在细胞外环境中，胱氨酸为主要形式且为通过特定氨基酸交换分子，系统Xc^-反向转运蛋白转运至细胞中的唯一形式。此蛋白质使用细胞外胱氨酸与细胞内谷氨酸之间的相对浓度梯度作为转运能量来源将两者交换。在细胞内，胱氨酸的二硫键经还原以形成半胱氨酸的两个分子，其各自具有游离硫氢基。游离半胱氨酸接着并入至三肽，谷胱甘肽，γ-Glu-Cys-Gly中。谷胱甘肽为所有细胞中最普遍和重要的胞内硫醇抗氧化剂，且充当直接或间接控制数百个调节分子(其中的许多为强力疼痛和发炎诱导物)的表达的还原/氧化‘氧化还原’切换器。游离半胱氨酸也可直接使可使调节蛋白不活化且氧化脂质的活性氧类(ROS)不活化，且直接引起可导致异常细胞生长和癌症的DNA中的突变。

半胱氨酸为控制还原谷胱甘肽(GSH)的合成的速率限制氨基酸。因此，投与半胱氨酸基抗氧化剂增加GSH的浓度且降低氧化谷胱甘肽(GSSG)的胞内浓度，因此标准化伤害感受器的氧化还原状态。这具有立即抑制NK-κB活化和许多其它氧化还原敏感性炎性路径活化的作用，由此通过直接和间接两种路径减少伤害感受器活化。半胱氨酸基抗氧化剂由于其硫醇(SH基团)而也具有独特的抗氧化剂活性，其抑制氧化氮共价结合并活化已知直接促进神经性病况的炎性激酶的能力。半胱氨酸基抗氧化剂也直接使活化炎性路径的其它氧化剂不活化并且最重要的是其抑制伤害感受器活化。

B.半胱氨酸基抗氧化剂抑制多个活化伤害感受器的锶调节的炎性路径

由于其硫醇基，半胱氨酸基抗氧化剂也能够直接结合于作为促进伤害感受器活化的炎性路径的一部分的分子内的半胱氨酸残基的硫醇基。由于存在许多硫醇敏感性调节分子，故半胱氨酸基抗氧化剂能够阻断所述分子中的关键半胱氨酸的氧化并由此阻断会引起炎症延长和伤害感受器活化的活化。对于许多氧化还原敏感性半胱氨酸调节的路径，伤害感受器内的钙浓度增加，而至于许多其它伤害感受器活化剂，所得钙浓度编码的疼痛、瘙痒和活化信号促进神经性病况的形成和长期延续。

存在于伤害感受器和炎性细胞上的一种尤其重要的硫醇敏感性疼痛和发炎诱发分子为瞬时受体电位锚蛋白亚型1(TRPA1)，其对于触发疼痛、发痒和炎性反应的其游离半胱氨酸氨基酸的氧化高度敏感。TRPA1在已知氧化敏感性离子通道中独特，在于其对于环境中发现的大范围的化学刺激物，炎性反应中释放的炎性化学物质，如过氧化氢和前列腺素代谢物和辛辣、刺激性食品中的化学物质的敏感性。其视为存在于伤害感受性神经元、免疫细胞和上皮细胞上的最重要“化学传感器”中的一个。简单硫醇抗氧化剂(如本发明中的那些)可预防或逆转TRPA1中的半胱氨酸的氧化且可因此预防其活化和产生疼痛和炎性反应(由于胃内含物中的刺激化学物质)和食道粘膜中的炎性反应。

半胱氨酸基抗氧化剂也具有改变胞内钙动力学的能力。确切地说，其还原调节胞内钙水准的氧化调节蛋白。当细胞暴露于炎性介体时，活性氧类氧化储存钙的内质网中的分子且回应于初始钙介导信号将其释放至细胞质中。这些氧化分子增加钙释放机制的敏感性且增加信号的量值，因此潜在地增加疼痛和炎性反应。

C.半胱氨酸基抗氧化剂对伤害感受和炎性路径的限制

在某些情况下，相比于益处，半胱氨酸基抗氧化剂可引起更多损伤。相信在低pH(例如酸性条件)和高容积渗透浓度(例如高半胱氨酸基抗氧化剂浓度)情况下，半胱氨酸基抗氧化剂的存在将增加而非减少组织中的损伤。各简单论述于下文。

酸性条件可经由酸敏性离子通道的活化诱发疼痛，最显著的为酸敏感离子通道(ASIC)和瞬时受体电位香草素1(TRPV1)。ASIC为在过量氢离子(即酸性环境)存在下活化的电压不敏感阳离子通道家族。所有ASIC存在于外周神经系统中，其中ASIC3特异性表达于伤害感受器中。

ASIC的活化导致疼痛感知。TRPV1(又称为辣椒碱受体和香草素受体1)可通过多种外源和内源性物理和化学刺激，如高温、酸性条件、辣椒碱和异硫氰酸烯丙酯活化。TRPV1为疼痛、发痒和发炎的中心积分器。TRPV1的活化直接敏化其它分子，如钙离子通道的开放和P物质的释放，导致疼痛性灼热感。

相信一些还原剂(例如抗氧化剂，半胱氨酸基抗氧化剂)也可活化ASIC。另外，半胱氨酸基抗氧化剂也可活化钙离子通道且因此与ASIC1a和TRPV1协同地起作用以加强疼痛、发痒和发炎感知。

相信具有游离硫醇(-SH)基的分子可活化和打开伤害感受器上的离子通道，导致疼痛、发痒和发炎信号的传递。此外，此活化在低毫摩尔至微摩尔浓度下出现。另外，半胱氨酸自细胞质的释放触发伤害感受器活化。基于以上，含有高浓度的半胱氨酸基抗氧化剂的组合物和调配物可(1)活化伤害感受器和(2)模拟也活化伤害感受的高细胞外半胱氨酸水准。

出乎意料地，已发现甚至在低pH或高浓度的半胱氨酸基抗氧化剂下通过组合半胱氨酸基抗氧化剂与锶实际上减轻疼痛、发痒和发炎。不希望受任何一种理论束缚，相信锶存在下的开放离子通道允许较大水准的锶进入伤害感受器且关闭或降低其活性。这是由于(1)锶具有高于钙的流入离子通道中的亲和力和(2)相比于存在的钙的生理水准，存在过量的锶离子。此外，半胱氨酸基抗氧化剂和锶以阻断伤害感受的不同机制为目标。组合导致提供相比于个别化合物的出人意料的疼痛、发痒和发炎减轻水准的协同作用。

牛皮癣

牛皮癣为特征在于病变的免疫介导皮肤病况。存在五种主要类型的牛皮癣：斑块状、点状、反向型、脓疱型和红皮症型，其中斑块状最常见。与牛皮癣相关的皮肤病变一般由于皮肤细胞的异常过度和快速生长，产生积聚和厚斑点(称为斑块)。皮肤细胞每3-5天替换，而不是通常的28-30天。快速皮肤生长通过触发细胞生长的炎性系统的恶性循环维持，其转而触炎性系统。

相信牛皮癣性循环以触发事件，如创伤、感染或使得角化细胞变得压迫的应力开始且活化树突状细胞。树突状细胞释放IL-12和IL-23，其转而分别刺激Th17和Th1细胞。Th17释放TNF-α干扰素γ，其刺激发炎。类似地，Th1细胞释放IL-17，其刺激发炎。Th1细胞也刺激角质细胞分裂，导致形成斑块。免疫细胞的活化释放细胞因子，其也活化角化细胞。免疫系统与角质细胞活化之间的相互作用变为自动供给循环。

初步研究指示锶可打破牛皮癣的炎性/角质细胞循环，确切地说通过阻断IL-17和TNF-α。通过靶向和阻断活化树突状细胞用于触发牛皮癣发作的两个主要路径，锶具有作为牛皮癣治疗剂的巨大潜能。

异位性皮肤炎

异位性皮肤炎(也称为湿疹)为以干燥、发痒、发炎皮肤形式存在的病况。病况也可显现为渗出液体、开裂、肿胀和结痂的凸起病变。病变对于细菌、真菌或病毒感染呈现增加的风险。尽管未知异位性皮肤炎的病因，相信许多因素促进病况，包括(但不限于)遗传、微生物和环境。

相信患有异位性皮肤炎的人们在其皮肤上具有较高水准的金黄色酿脓葡萄球菌。较高细菌水准经由toll样受体，尤其toll样受体4(TLR-4)触发免疫反应。也咸信TLR-4的持续活化促进异位性皮肤炎的慢性性质。

异位性皮肤炎中活化的其它分子路径包括基质金属蛋白酶(MMP)。MMP为能够分解细胞外基质蛋白质，包括结缔组织的酶家族。

初步数据指示锶可阻断TLR-4和MMP活性。

疱疹病毒科、带状疱疹和疱疹后神经痛

疱疹病毒科为引起人类和动物中的疾病的大型病毒家族。所述家族包括简单疱疹病毒1和2(HSV1、HSV2)、水痘带状疱疹病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、巨细胞病毒、玫瑰疹病毒和卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)相关性疱疹病毒。在初始感染消退之后，许多疱疹病毒仍潜伏于神经细胞体中。病毒可在几天、几个月、几年或甚至几十年后再活化。活化后，病毒沿神经轴突下行以在神经区域中引起皮肤的病毒感染(例如起泡皮疹)。

单纯性疱疹基于感染位点造成若干相异的医学病症。常见感染位点包括面部/口腔(口面疱疹)、肛门与生殖器(生殖器疱疹)、手部(疱疹性瘭疽)、眼部(疱疹性角膜炎)和中枢神经系统(疱疹性脑炎)。HSV1和2一般以发展成流体填充的水泡的疼痛和/或发痒的小红凸点形式存在。水泡破裂，留下结痂且最终愈合的溃疡。治疗在抗病毒剂至镇痛剂至膳食补充剂范围内。

水痘带状疱疹病毒(VZV)起初呈现为儿童中的水痘。一旦初始感染消退，病毒可保持非活性数十年。病毒的活化导致通常被称为带状疱疹的病况。带状疱疹起初呈现流感样症状，如头痛、发热和不适，接着为灼痛和发痒感觉。皮疹一般在初始症状的一至两天内产生，但可在长至三周后。皮疹呈现为破开且结痂的红色、流体填充的水泡。皮疹通常以带样模式呈现于身体一侧上。皮疹一般在两周至四周内愈合。在老年人中，皮疹可更严重且持续更长时间。

疱疹后神经痛(PHN)为患者在皮疹消退之后经历持续几个月或几年的持续疼痛的病况。PHN出现于约2-20％的带状疱疹患者中。疼痛通常出现于受带状疱疹影响的相同区域中，可为间歇或恒定的，且可模拟与带状疱疹相关的广泛范围的痛觉。PHN可导致皮肤增加的敏感作用(一种称为触诱发痛的病况)。PHN的实际起因未知；但是，相信其由于受影响神经的发炎损伤。疱疹后神经痛极难以治疗且治疗在抗病毒剂至镇痛剂至抗抑郁剂和抗惊厥剂范围内。

初步研究指示锶可减轻和或消除与HSV1相关的疼痛、发痒和皮疹/水泡形成。不希望受任何一种理论束缚，相信锶阻断NF-κB的能力促进与活性感染相关的症状的最小化。如上所述，HSV 1和2需要NF-κB的活化以用于重新病毒合成。通过阻断NF-κB，锶基本上在早期终止感染。

初步研究指示锶可减轻或阻断与PHN相关的疼痛。

伤口管理

皮肤提供针对微生物感染的保护屏障。皮肤损伤为微生物感染提供机会。因此，控制感染为伤口管理的重要方面。在大多数情况，例如小切口下，感染为次要考虑因素。但是，当损伤出现于大面积皮肤(例如烧伤)或具有延长的开放性伤口(例如溃疡)时，控制感染变为关键。控制感染通常通过使用抗微生物剂，如抗生素和抗真菌剂进行。但是，长时间使用抗生素可导致细菌抗性。到目前为止，仅两种抗生素(碘和银)从未显示细菌抗性。也就是说，碘或银都不可用于治疗全身性感染。

A.烧伤

烧伤可由热、电、化学物质、摩擦或辐射引起。烧伤基于皮肤和底层组织的损伤深度分类。一度或表面烧伤仅影响皮肤的外层，即表皮。二度或部分皮层烧伤穿透至皮肤的底层，即真皮上层中。三度或全层烧伤延伸穿过所有皮肤层。四度烧伤涉及更深组织，如肌肉或骨骼。化学烧伤可由任何腐蚀性物质，如酸、碱、氧化剂、溶剂、还原剂或烷基化剂引起。化学烧伤不寻常，因为损伤可能不是立即可觉的(例如在皮肤下)。一种显著的化学烧伤来源为来自用作武器的化学品。非限制性实例包括气哽刺激物、发泡剂/起泡剂、坏血性毒剂(blood agent)、神经毒剂、呕吐性毒剂、控暴剂、失能剂、毒素和过敏原。

烧伤的治疗取决于严重程度。轻度烧伤，即直径小于2-3英寸的一度和二度烧伤可一般通过保持所述区域清洁和服用止痛的非处方药物自行治疗。重度烧伤，即直径大于3英寸的二度烧伤和所有三度和四度烧伤需要药物治疗。重度烧伤的治疗通常涉及使用敷料(1)吸收渗出物，(2)维持伤口位点的高湿度以促进愈合，和(3)降低感染风险。多种不同的伤口敷料为可用的，非限制性实例包括亲水胶体、聚氨基甲酸酯膜、水凝胶、硅涂布的尼龙、生物合成皮肤替代品、抗微生物(例如银和碘)、纤维和伤口敷料垫。一些可用的敷料使用聚合物吸收渗出物且产生凝胶样屏障以帮助保持伤口潮湿。其它者含有抗微生物剂，如银或碘。

本文中所公开的锶基组合物和调配物可有益地用于管理烧伤。初步临床迹象指示局部施用的锶基组合物和调配物可提供与轻度烧伤，如晒伤或小尺寸热灼伤相关的疼痛和发痒的减轻。初步临床迹象也指示当时在事故之后不久施用时，局部施用的锶基组合物和调配物可减少或消除水泡或皮肤剥离的形成。对于重度烧伤，局部施用的锶基组合物和调配物也可用于帮助管理与重度烧伤相关的疼痛、发痒和发炎。举例来说，锶基组合物和调配物可在施用敷料之前施用至烧伤区域。或者，锶基组合物和调配物可整合至伤口敷料中或作为其一部分。另外，使用本文中所公开的锶基组合物和调配物可减少或防止由灼伤所致的神经性疼痛或发痒的产生。最后，本文中所公开的锶基组合物和调配物可预防或减少疤痕的形成。

B.手术和创伤

预防感染也在手术期间和之后以及导致皮肤破裂的创伤偶发事件之后重要。就手术来说，医务人员通常使用碘溶液清洁其手部和手术部位。手术后，切口通常涂布有抗细菌剂且使用敷料保持覆盖。本文中所公开的锶基组合物和调配物可适用于治疗术后伤口和切除术残端。另外，本文中所公开的锶基组合物和调配物可适用于治疗与术后伤口和切除术残端相关的疼痛、发痒或刺激。最后，本文中所公开的锶基组合物和调配物可预防或减少疤痕的形成。

C.锶基组合物和调配物

在一个实施例中，用于伤口治疗的锶基组合物和调配物进一步包括碘或银以提供额外抗微生物支持。

一个非限制性实例使用碘化锶。锶碘提供颜色比标准碘浅得多的另一出人意料的益处。碘的一个缺点为颜色看起来像干血。因此，具有较浅锶碘组合物/调配物将帮助医疗专业人员评估伤口状态。在另一实施例中，锶碘或锶银组合物和调配物可进一步包括BHB。如上文所指出，BHB与锶作用于相同或不同伤害感受和炎性路径。因此，将其包括在内可协同地增强锶碘或锶银盐的作用。在另一实施例中，BHB呈聚合物形式。BHB聚合物的分解产生个别BHB分子。因此，BHB聚合物可提供BHB的延长释放。在另一实施例中，本文中所公开的锶基组合物和调配物可整合于伤口敷料中或作为其一部分。

在一个实施例中，串联使用两种分离的调配物。第一调配物为锶碘或锶银。第二调配物为锶和至少一种有益药剂(下文论述)，如聚羟基酚、半胱氨酸基抗氧化剂或BHB。当感染风险高时，例如烧伤管理的早期使用第一调配物。当感染风险不太高时，例如在上皮组织层覆盖大部分伤口之后使用第二调配物。双重/串联调配物将允许在伤口愈合的关键阶段期间使用氧化剂(例如碘)和抗氧化剂/还原剂(例如聚羟基酚和半胱氨酸基抗氧化剂)。

D.施用和治疗

烧伤、手术切口和切断术倾向于引起神经损伤并且因此导致神经性疼痛。潜在地使神经性疼痛的产生最小化的一种方法为立即和/或连续施用本文中所公开的锶基组合物和调配物。这可通过常规施用或延长释放调配物或使用持续释放锶基组合物和调配物的装置实现。在一个实施例中，治疗持续开始的几天或几周。随着伤口愈合，治疗可基于患者疼痛、发痒或刺激水准更加间歇。最终，患者的疼痛、发痒或刺激感知确定施用频率。

不宁腿综合症

不宁腿综合症(RLS)(也称为威利斯-埃布姆(Willis-Ekbom)病或维特马克-埃布姆(Wittmaack-Ekbom)综合症)为在腿部(且有时在手臂或身体的其它部分)造成不适“发痒”、“手脚发麻(pins and needles)”或“毛骨悚然的”感觉的神经病症。移动受影响的身体部分可提供临时缓解。RLS的起因包括遗传易感性、铁不平衡(过低或过高)和某些药物。

出乎意料地，已发现局部施用的锶基组合物可减少或消除与RLS相关的症状。

关节疼痛

关节疼痛具有许多起因，包括(但不限于)关节炎、损伤和重复运动。就关节炎来说，存在超过100种不同的关节炎起因，其大致分成两个主要类别。第一类别为由软骨磨损引起的关节炎且第二类别为与发炎相关，一般与过度活化免疫系统相关的关节炎。关节炎的最常见起因为骨关节炎、类风湿性关节炎和牛皮癣性关节炎。关于损伤，损伤可为导致肌腱、韧带或软骨的损害和/或发炎的挫伤、变形或扭伤。关于反复运动损伤，术语用于涵盖与反复任务、强烈劳动、振动、机械压缩或持续/别扭的姿态相关的一系列病况。反复运动损伤的非限制性实例包括腕管综合症、肘管综合症、高尔夫球肘、网球肘、狄魁文氏综合症(DeQuervain syndrome)、胸廓出口综合症、交叉综合症、狭窄性腱鞘炎、桡管综合症和局部性肌张力障碍。

本发明包括本文所述的锶基化合物可在局部施用时提供关节疼痛缓解的出人意料的发现。

关节疼痛和发炎管理的初始理论相信疼痛舒解剂/消炎剂需要在疼痛/发炎的起源地，例如关节深处。不希望受任何一种理论束缚，基于以下概念，相信神经末梢上的神经信号传导的破坏也破坏组织更深处的神经信号。第一，生理学上，单一神经自脊髓仅到达皮肤表面以下。第二，神经信号传播是基于以波样方式沿神经的流动钙。且第三，信号强度与钙波频率相关。基于这三个概念，神经末端的钙波破坏可另外沿神经长度影响信号传播。信号传播的破坏可导致疼痛或发痒感知的减少或消除。

高渗调配物

近来的研究已展示高容积渗透浓度调配物活化伤害感受器、角化细胞和免疫或炎性细胞上存在的特定渗透传感器。这种情况的一个实例是“伤口上的盐”效应，如果将简单盐的浓溶液倾入伤口，那么会引起刺痛和烧灼。除了引起不适之外，高渗透压摩尔浓度溶液可直接活化炎性细胞并使其释放引起伤害感受器活化的化学物质。

A.高渗调配物也可物理上损害组织且引起疼痛和发炎

具有高渗透活性(超过400mOsm，如在400与2000mOsm之间)的局部调配物还可损害脆弱组织且可引起疼痛，尤其在具有由于物理创伤、感染或发炎而具有损坏的‘屏障功能’的粘膜或组织的非角质化皮肤中。此类高渗诱发的损伤普遍地称为“伤口上的盐效应”且其在渗透力使得水流出细胞和组织进入高渗调配物时出现。也相信施用高渗调配物可直接活化某些充当容积渗透浓度传感器的分子，并且当活化时，活化可产生发炎和细胞损伤的疼痛感知神经以及免疫和非免疫细胞。这一近来的理解对于预防慢性或神经性疼痛的产生的目标潜在地至关重要。

此观测结果的潜在重要性对于治疗或预防神经性疼痛产生至关重要，因为已知慢性伤害感受器活化为产生疼痛性神经性病况所需。存在多个当暴露于高渗局部调配物时触发伤害感受器活化的离子通道和相关高渗分子传感器的近来的发现表明其慢性使用可使得易在存在对于伤害感受器的共存慢性或严重损害的情况下产生神经性疼痛病况。在此情境下，向皮肤，且尤其向例如阴道或子宫颈粘膜的脆弱粘膜长期施用高渗调配物可引起伤害感受器的低水准但长期的活化，因此有助于其敏感化。相信自急性、短暂疼痛状态至慢性、持久的‘神经性状态’的进展是由于持续过度的伤害感受器活化，所述活化导致增加的基因表达，其减少刺激性刺激的量值，也被称为刺激或伤害感受器活化‘阈值’且因此引起增加的伤害感受器活化和增加的疼痛和/或瘙痒感知。另外，这些基因也可增加进一步刺激伤害感受器的发炎产生分子的合成，因此产生通常被称为增加感官刺激和发炎的‘恶性循环’的情况。

B.高渗调配物也可通过疱疹和HIV增加感染

除引起疼痛或瘙痒性感觉和发炎以外，即使低水准，但慢性暴露于伤害感受器活化刺激物可使得易通过众多的病原微生物产生感染，其中单纯性疱疹病毒1和2(HSV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)对公共健康造成最大威胁。尽管本文中未详细论述伤害感受器活化和共存发炎促进通过HSV和HIV的感染的许多和变化的原因的详细解释，基本上，已知通过如P物质的炎性神经肽的C型伤害感受器的释放损害阻断病毒感染的角质化皮肤和粘膜的解剖学‘屏障’。也已知所得发炎活化炎性免疫细胞，其讽刺地促进HSV和HIV引起急性感染，且在HSV的情况下，存在的潜在感染的再活化的能力。

将例如润滑剂或杀菌剂的高渗局部调配物施用至雄性或雌性生殖器的粘膜或阴道、子宫颈或肛门组织可极大地增加将这些病毒或其它引起性传播疾病的病原微生物中的一者自感染个体转移至另外健康的个体的可能性。因此有利的是产生经设计以使渗透休克最小化的高锶浓度含锶调配物。

C.锶由于高渗调配物而抑制损伤

起初，认为“伤口上的盐”效应为非特异性的，即水通过细胞的释放是由于盐的存在。不希望受任何一种理论束缚，相信渗透传感器回应于细胞外环境的变化触发伤害感受和发炎。渗透受体为具有钙作为其内源性配位体的G蛋白偶合受体。因此，钙充当渗透应力的主要调节剂中的一个。胞内钙水准在低渗和高渗应力期间上升。锶可通过结合至渗透传感器上的钙受体减少渗透休克且因此防止其触发伤害感受和发炎路径。

pH

人类皮肤经皮脂和汗液层保护，通常称为“酸性外膜”。酸性外膜通过抑制细菌和真菌的生长和减少暴露于环境要素，如日光、污染或化学物质而帮助保护皮肤。由于酸性外膜，人类皮肤的平均pH为约5.5且可在4至7的范围内变化。高皮肤pH倾向于引起干燥皮肤，而低皮肤pH倾向于引起油性皮肤。

许多皮肤病况在皮肤的pH过高或过低时产生。高皮肤pH准许增加的细菌生长，其可导致感染和发炎。低皮肤pH可导致刺激和发红。若干皮肤病况(如湿疹和红斑痤疮)倾向于与正常范围之外，即太酸性或太碱性的皮肤pH相关。

大部分皮肤产品为“pH平衡的”以帮助维持健康皮肤pH。出乎意料地，已发现含有锶的组合物和调配物在低pH，例如低于4，或甚至低于3下较好的起作用。尽管不希望受任何一种理论束缚，相信在皮肤上施用低pH调配物活化酸敏性离子通道，如ASIC和TRPV1，导致伤害感受器上的离子通道的开放。离子通道在锶存在下的开放允许较大水准的锶进入伤害感受器且关闭或减少其活性。这是由于(1)锶具有高于钙的流入离子通道中的亲和力和(2)相比于存在的钙的生理水准，存在过量的锶离子。

组合物

本发明的组合物和调配物经调配以执行以下功能中的一或多者：(1)抑制急性感官刺激(例如瘙痒和疼痛)、发红、肿胀和发炎(出于此描述的目的，统一地定义为“刺激”)，(2)抑制疼痛或瘙痒性神经性病况所特有且促进所述病况的产生和维持的慢性刺激，(3)抑制可促进增加的神经敏感性或反应性的神经性刺激，(4)打破促进神经性疼痛或发痒的神经性正反馈循环，(5)预防神经性病况的产生，(6)降低组织感染风险，和/或(7)促进损坏上皮组织的愈合。在最低限度，本发明的组合物和调配物含有锶。在一些实施例中，含锶组合物和调配物也含有下文所述的有益药剂中的至少一者。在一些实施例中，锶与至少一种本文所述的有益药剂的组合通过相互作用于多个不同分子路径而实现以上目标，因此产生极大地胜过每一单独组分的作用的协同效应。在其它实施例中，本发明的锶基组合物和调配物通过连续暴露于/施用锶基组合物和调配物实现以上目标。在其它实施例中，组合物和调配物针对特定疾病或病况进行调适以使治疗效益最大化。示例性组合物和调配物例如使用下文论述的各种组分调配。这些实例包括含有至少三种组分的三元复合物，其中一种组分为锶，以及含有至少两种组分的二元复合物，其中一种组分为锶。下文论述三元和二元复合物的组分。

A.锶

锶以二价阳离子形式存在。锶通过其通常使用的原子符号‘Sr’指示且描绘于下文。

锶模拟钙穿过电压依赖性钙通道的能力且一旦进入细胞内部，其与钙竞争结合至钙依赖性受体。钙被认为通过调节神经传递素的释放而在疼痛过程中起一定作用，并且由此锶的镇痛作用可在于防止钙与神经细胞的结合。

锶可以在室温下在1g/l到100g/l范围内水溶性的无机或有机盐形式获得。无机盐包括例如氯化锶、硫酸锶、碳酸锶、硝酸锶、氢氧化锶、硫氢化锶、氧化锶、乙酸锶等。有机盐包括例如带负电荷有机酸，如单、二、三或四羧酸或可具有线性或分支碳链的氨基羧酸，所述碳链具有2到30个碳原子且上面连接有一或多个氨基。氨基羧酸可为天然或合成氨基酸。有机锶盐的实例包括例如谷氨酸锶、天冬氨酸锶、丙二酸锶、顺丁烯二酸锶、柠檬酸锶、苏糖酸锶、乳酸锶、丙酮酸锶、抗坏血酸锶、α-酮戊二酸锶或丁二酸锶。锶盐的其它实例和其制备方法可见于例如美国专利申请公开案第2010/0048697号中。

B.β羟基丁酸酯(BHB)

脂族羟基酸β-羟基丁酸(又称为β-羟基丁酸、3-羟基丁酸(3-hydroxybutyricacid/3-hydroxybutanoic acid)，以及共轭碱形式3-羟基丁酸酯和β羟基丁酸酯，在本文中统称为“BHB”)为β羟基酸。其在人体的禁食状态期间通过肝脏合成且通常用作糖尿病性酮酸中毒的指示物。

BHB可呈盐形式或聚合物形式。

C.聚羟基酚

聚羟基酚是具有至少两个羟基(优选地处于邻位和对位)的酚系化合物。一种示例性化合物是3,4,5-三羟基苯甲酸，也称为没食子酸。术语“聚羟基酚”并不包括羧酸，如雷奈酸盐。聚羟基酚的非限制性实例包括：没食子酸、咖啡酸、鞣酸、表儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、土耳其鞣酸、杨梅黄素、木犀草素、柚皮素、染料木黄酮、芹黄素、去甲二氢愈创木酸和其酯。

聚羟基酚可以基本上纯化形式添加至本文所述的组合物，或其可以含聚羟基酚的植物提取物，如绿茶和大豆提取物形式添加。

类黄酮是具有15个碳原子的多酚化合物；通常通过线性饱和三碳链连接在一起的两个六碳苯甲基环。

其它类黄酮可由通过第三个5或6碳环结构连接在一起的两个苯甲基环组成。类黄酮构成高等植物中化合物的最有特点的类别之一。许多类黄酮以开花植物中的色素形式被容易地识别。

单体酚化合物，例如没食子酸和咖啡酸具有羧酸基，其可用如葡萄糖的糖部分酯化。在没食子酸的情况下，所述酯化产生葡萄糖没食子鞣苷(glucogallin)。其它有机酯也可有效，如没食子酸的乙基酯，即没食子酸乙酯，或没食子酸的丙基酯，即没食子酸丙酯。

本发明还涵盖具有两个或多于两个芳族环的聚合酚化合物，所述两个或多于两个芳族环通常(但不必)具有相同结构。一个此类实例是白藜芦醇(reservatrol)。另一个是五没食子酰葡萄糖，其由与一个葡萄糖分子酯化的五个没食子酸残基组成。这种分子将通过非特异性酯酶体内裂解，所述酯酶释放出个别没食子酸残基。所述形式的聚羟基酚化合物的使用具有降低渗透活性的额外优点，因为与通过使用五个单独的没食子酸分子而产生的五个单位的渗透活性相比，一个五没食子酰葡萄糖分子产生一个单位的渗透活性。

鞣酸为高分子量没食子酸聚合物的另一实例，其中一或多个酯化的没食子酸残基酯化为中心葡萄糖分子。

鞣花酸是没食子酸二聚物的一个实例。虽然这种分子不再具有没食子酸样酚结构，但其的确维持没食子酸许多相同的生物活性并且由此适用于本发明的实践。

具有黄酮主链的化合物包括例如槲皮素和表儿茶素(EC)和其衍生物，如表没食子儿茶素没食子酸酯(绿茶中发现的EGCG)、表没食子儿茶素(EGC)和表儿茶素没食子酸酯(ECG)。

其它聚羟基酚化合物包括例如杨梅素、木犀草素、柚皮素、染料木黄酮和去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiaretic acid，NDGA)。

在一个特定实施例中，适用的聚羟基酚也展现一或多个羧基，如没食子酸。羧基可充当另一相对离子，并且还有助于与任选的聚阴离子聚合物形成基体。

也涵盖并入锶与聚羟基酚，例如此处和上文所指出或论述的聚羟基酚中的一或多者，或两者或多于两者的混合物的组合的组合物。使用多于一种聚羟基酚会因每种聚羟基酚的不同活性而具有协同效应。预期这种协同效应在治疗包括(但不限于)疼痛、瘙痒和神经性疾病发展的感觉刺激方面具有增强的功效。在一个实施例中，混合物包括单酚和多酚聚羟基酚。在一个实施例中，混合物包括单酚和双酚聚羟基酚。在另一实施例中，混合物包括单酚和三酚聚羟基酚。在另一实施例中，混合物包括双酚和三酚聚羟基酚。在另一实施例中，混合物包括单酚、双酚和三酚聚羟基酚。在另一实施例中，混合物包括ATP类似物与单酚、双酚或三酚聚羟基酚。在另一实施例中，聚羟基酚的混合物为没食子酸和咖啡酸。在另一实施例中，聚羟基酚的混合物为杨梅黄素和咖啡酸。在另一实施例中，聚羟基酚的混合物为杨梅黄素和没食子酸。在另一实施例中，聚羟基酚的混合物为杨梅黄素、没食子酸和咖啡酸。

D.半胱氨酸基抗氧化剂

术语“基于半胱氨酸的”包括半胱氨酸和胱氨酸。或者，基于半胱氨酸的化合物在半胱氨酸的氨基处被乙酰化以产生N-乙酰基-半胱氨酸，通常简称为乙酰基半胱氨酸或NAC。半胱氨酸基抗氧化剂的非限制性实例包括：半胱氨酸、胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、二乙酰基半胱氨酸和其酯。

半胱氨酸以两种对映异构形式存在，指示为‘L-半胱氨酸’和‘D-半胱氨酸’，其中L形式被用于活的生物体，而D形式并非如此。虽然L和D形式均涵盖在本发明中，但L形式的乙酰基半胱氨酸是最优选的，即NAC。如果打算说NAC的D形式，那么其将被称作D-NAC。另外，L-Cys和D-Cys均可在两个硫醇基之间形成二硫键以形成‘二聚物’，照字面上是一对Cys分子。所述二硫键存在于许多蛋白质中，并且因其可逆的利用氧化过程形成并利用还原过程分解的容易性而在生物化学路径中起到关键的调节作用。按照惯例，半胱氨酸的二硫键结的二聚物被称为胱氨酸。因此，一个半胱氨酸分子在适当还原条件或酶处理下将产生两个半胱氨酸分子。胱氨酸可由两个L-Cys分子、两个D-Cys分子或者一个L-Cys与一个D-Cys分子形成。另一个示例性的基于半胱氨酸的化合物是N,S-二乙酰基半胱氨酸。所有这类变体均并入本发明内。

E.银和/或碘

银和碘为从不产生抗生素抗性的已知抗菌剂。非限制性银化合物包括银盐(例如硝酸银)、磺胺嘧啶银、银沸石、银纳米粒子和胶体银。

F.可裂解键

在一个实施例中，本发明的复合物利用可裂解键将β羟基丁酸酯和基于半胱氨酸的化合物于三元复合物中接合在一起。使用可裂解键将β羟基丁酸酯和基于半胱氨酸的化合物于三元复合物中接合在一起的复合物将被称作化合物的“偶联”形式。

如上文所定义，可裂解键为将两个分子接合在一起的化学键，其可随后打破，因此将两个分子彼此释放。本发明涵盖使用所属领域中已知的可裂解键，其实例包括(但不限于)肽键、硫酯键、酶可裂解键、双硫键、pH依赖性键和其它共价键。

在本发明中使用可裂解键可产生化合物的较不活性形式，其可转化为活性形式。使用较不活性形式的益处为所属领域中已知的。举例来说，较不活性形式可用于增强化合物的稳定性，允许存放期的增加或较大范围的储存温度。较不活性形式还可用于确保化合物在变得活性之前达到其目标目的地。

在本发明中使用可裂解键提供可改进复合物的性能的其它优点。举例来说，偶联形式可用于降低化合物的容积渗透浓度，其在本发明中适用，因为人体具有识别容积渗透浓度的变化和触发疼痛和发痒路径的分子传感器。偶联形式还可用于改变化合物的溶解性，例如使得化合物更具亲脂性以允许更好地吸收至细胞中。

如本文中的其它地方所描述，限制本文中中的本发明组合物的容积渗透浓度可为有益的。因此，将β羟基丁酸酯偶联至半胱氨酸基抗氧化剂降低容积渗透浓度大致三分之一，因此增强功效。添加中性或阴离子聚合物通过允许多种三元复合物附接至一种聚合物而甚至进一步降低容积渗透浓度。

在一个实施例中，化合物的偶联形式的可裂解键在将化合物施用至皮肤时裂解。此实施例的一个实例为使用硫酯将β羟基丁酸酯接合至NAC。当此化合物施用至人类皮肤时，皮肤细胞表面上的非特异性酯酶裂解硫酯键。

在另一实施例中，仅小百分比的化合物的偶联形式的可裂解键在将化合物施用至皮肤时或此后裂解，大部分化合物的偶联形式带入可裂解键经裂解的细胞中。化合物的偶联形式的吸收允许相比于将锶盐施用至皮肤或口服摄取锶较大浓度的锶存在于细胞内。

在另一实施例中，可裂解键在施用含有裂解剂的第二化合物时裂解。裂解剂为裂解特定化学键的药剂。第二化合物可紧接着施用化合物的偶联形式之后施用至皮肤，或替代地，两种化合物可在即将施用至皮肤之前混合在一起。裂解剂的实例包括(但不限于)诱导pH变化的酶、还原剂、氧化剂、光和化学品。

在一个实施例中，本发明的复合物衍生自：1)一个锶原子；2)一个β羟基丁酸酯部分；和3)一个N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)分子，或1)一个锶原子；2)两个β羟基丁酸酯部分；和3)两个N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)分子。在另一实施例中，β羟基丁酸酯和NAC通过硫酯接合且与β羟基丁酸酯复合。

G.额外有益药剂

有益药剂通过靶向分离的分子路径和/或通过沿相同分子路径靶向不同点而协同地增强锶的作用。有益药剂还可靶向引起或促进导致疼痛、瘙痒或刺激的病况的微生物。最后，有益药剂还可通过允许较大传递或延长释放的独特调配物增强锶。以下所列的有益药剂中的任一者可单独或彼此组合使用。

1.乙酸铝

乙酸铝用于治疗由毒葛/毒栎、接触性皮炎、脚气(athlete's foot)等所致的轻微的皮肤轻微刺激得到认可。其为伯罗氏溶液(Burrow's solution)中的活性组分。

2.阿斯巴甜

阿斯巴甜为人工甜味剂。其为天冬氨酸和苯丙氨酸二肽的甲酯。阿斯巴甜可局部使用以治疗皮肤刺激。

3.胶态燕麦片

胶态燕麦片为来自燕麦(Avena sativa)植物的去壳的燕麦种子的细粉状粉末。胶态燕麦片具有许多有益于皮肤的化合物。胶态燕麦片的有益特性包括止痒、消炎、保湿性和抗氧化能力。

4.皮质类固醇

皮质类固醇为产生于肾上腺皮质中的一类分子。其参与大范围的生理过程，包括应激反应、免疫反应和发炎。局部形式的皮质类固醇具有消炎特性且通常用于治疗皮疹、湿疹、皮炎、牛皮癣和其它皮肤病况。局部皮质类固醇一般持续短时段使用，因为长期使用可导致继发细菌或真菌感染、皮肤萎缩、毛细血管扩张症、瘀伤和皮肤脆性。局部皮质类固醇的非限制性实例包括二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、地奈德、去羟米松、二乙酸二氟拉松、氟新诺龙丙酮、氟西奈德、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、丙酸卤贝他索、卤米松、氢皮质酮、丁酸氢皮质酮、戊酸氢皮质酮、糠酸莫米松、泼尼松和曲安奈德。

5.煤焦油

煤焦油(又称为煤焦油溶液(liquor carbonis detergens))为包括酚、杂环氧、烃、硫和氮的有机化合物的混合物。煤焦油可在皮肤上具有抗增生和消炎效应。

6.抗抑郁剂

一些抗抑郁剂可具有抗组织胺效应且可用于治疗发痒。非限制性实例包括阿米替林、帕罗西汀、多塞平、羟嗪和米氮平。多塞平为降低去甲肾上腺素和血清素(神经传递质)的再摄取以将其水准带回至正常的三环抗抑郁剂和抗焦虑(anxiolytic/anti-anxiety)药物。多塞平为抗胆碱能药，阻断副交感神经的药物，和镇静剂。其为减轻发痒以及若干类型的疼痛的唯一三环抗抑郁剂。米氮平为去甲肾上腺素和特异性血清素激活的抗抑郁剂。其也是组织胺H1受体拮抗剂。

7.抗微生物剂

在许多情况下，细菌、真菌或病毒的存在引起与皮肤病症相关的症状或使其恶化。举例来说，据称高水准的金黄色酿脓葡萄球菌促进异位性皮肤炎。另外，各种念珠菌物种由于婴儿和幼童的过湿皮肤而使皮疹恶化。最后，各种疱疹病毒引起疼痛性起泡皮疹。抗微生物剂与锶协同地起作用以促进疼痛和发痒减轻和减少治愈时间。抗微生物剂的非限制性实例包括抗细菌剂、抗真菌剂或抗病毒剂。抗细菌剂的非限制性实例包括：银、碘、杆菌肽、多粘菌素B、新霉素、庆大霉素、莫匹罗星、磺胺醋酰胺、红霉素、新霉素和蜂蜜。抗真菌剂的非限制性实例包括：苯甲酸、十一碳烯烷醇酰胺、环吡酮乙醇胺多烯、制霉菌素(nystatin)、咪唑、联苯苄唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、烯丙胺、特比萘芬(terbinafine)、硫代氨基甲酸酯、托西拉酯(tolciclate)、托萘酯、唑、硫康唑、艾菲康唑(efinaconazole)、卢立康唑(luliconazole)、萘替芬(naftifine)、苯并氧杂硼、塔瓦博勒(tavaborole)和与所列的那些属于相同类别的其它药物。抗病毒剂的非限制性实例包括阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)、发昔洛韦(valacyclovir)、多可沙诺和赖氨酸。

8.植物提取物

许多植物、草本植物和香料具有消炎、防腐、治愈和/或抚慰特性。非限制性实例包括凤仙花、黑加仑籽油、姜、茶树油、薄荷、百里香、薄荷醇、樟脑、甘菊、康福利草(comfrey/allotonin)、薰衣草、芦荟、小白菊、大豆、红猪草(黄细心(Boerhavia diffusa))、万寿菊(金盏花(Calendula officinalis))、甘草、白柳树皮、蜂蜜、绿茶、乳香、金缕梅(witchhazel)、丁香、山金车(Arnica montana)和罗勒。

9.抗组织胺

抗组胺剂为用于预防过敏反应症状的药物。其通过阻断组织胺受体起作用。存在四种组织胺受体，H1、H2、H3和H4。H1受体的活化造成血管扩张和增加的细胞渗透率。H2受体的活化刺激胃酸分泌。H3受体充当含组织胺神经元上的突触前自身受体。H4受体调节自骨髓的中性粒细胞释放且涉及肥大细胞趋化性。常用非处方H1抗组胺剂包括苯海拉明(diphenhydramine)(Benadryl)、非索非那定(fexofenadine)(Allegra)和洛拉他定(Loratadine)(Claritin)。常用H2抗组胺剂包括西咪替丁(cimetidine)(Tagament)、法莫替丁(Famotidine)(Pepcid)和雷尼替丁(Ranitidine)(Zantac)。H1抗组织胺的非限制性实例包括阿伐斯丁、氮拉斯汀、比拉斯汀、溴苯那敏、布克立嗪、溴苯海拉明、卡比沙明、西替利嗪、氯丙嗪、赛克利嗪、氯芬尼拉明、氯苯海拉明、氯马斯汀、塞庚啶、地氯雷他定、右溴苯那敏、右氯菲安明、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、依巴司汀、恩布拉敏、非索非那定、羟嗪、左旋西替利嗪、洛拉他定、美克洛嗪、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、苯吡胺、苯托沙敏、普鲁米近、吡拉明、喹硫平、卢帕他定、曲吡那明和曲普利啶。H2抗组织胺的非限制性实例包括西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁、尼沙替丁、雷尼替丁、罗沙替丁和硫替丁。

10.局部麻醉剂

局部麻醉剂为减少其所施用的区域的感觉的药剂。非限制性实例包括苯佐卡因、氨苯丁酯、狄布卡因、利多卡因、奥布卡因、普拉莫星、丙美卡因、丙美卡因和丁卡因。

11.维生素

局部施用的维生素已在治疗疼痛和发痒中显示一些前景。

非限制性实例包括维生素B、维生素B12、维生素B3、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、维生素K和具有维生素活性的其它化合物，如生育酚和抗坏血酸。

12.增湿剂/护肤剂

增湿剂/护肤剂(一般称为增湿剂)可用于帮助维持表皮屏障的完整性且促进其针对脱水、刺激物、过敏原和感染性病原体(其全部可引起发痒和/或疼痛)的保护性功能。非限制性实例包括脂质、脂肪、油、蜡、保湿剂、甘油、蜂蜜、牛油树脂、羊毛脂、玻尿酸、聚硅氧基、尿囊素、二甲聚硅氧烷和神经酰胺。

神经酰胺为以高浓度在细胞的细胞膜内可见的蜡状脂质分子家族。

13.非处方活性成分、膳食补充剂和顺势疗法成分

也涵盖如由美国食品药物管理局(FDA)认证或如由公众使用的有益于上皮表面(例如皮肤或粘膜)的各种非处方成分。也涵盖如由美国食品药物管理局认证或如由公众使用的保护上皮表面的各种非处方成分。也涵盖有益于上皮表面的各种顺势疗法成分。也涵盖有益于上皮表面的各种膳食补充剂。上述类别的非限制性实例包括防晒剂(非限制性实例包括氧化锌、二氧化钛、对氨基苯甲酸、帕地马酯O、苯基苯并咪唑磺酸、西诺沙酯、二羟苯酮、氧苯酮、阿伏苯宗(avobenzone)、胡莫柳酯、邻氨基苯甲酸薄荷酯、octorylene、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、磺异苯酮、三乙醇胺水杨酸酯和依莰舒(ecamsule))、驱虫剂(非限制性实例包括N,N-二乙基-间甲苯酰胺、香茅油、对薄荷烷-3,8-二醇、羟哌酯、印度楝树油、卡百酸二甲酯、(3-[N-丁基-N-乙酰基]-氨基丙酸乙酯)、邻苯二甲酸二甲酯和SS220)、脲、赖氨酸、羟基酸、矾、精油、橄榄油、杏仁油、椰子油和蜂蜜。

14.生物制剂

本文中所公开的锶基组合物也可包括生物制剂。

生物制剂为不易于鉴别或表征的复杂混合物。其可由糖、蛋白质、核酸或上述的组合或甚至生命体(例如细胞、组织、微生物)组成。生物制剂可纯化自天然来源或使用重组技术产生。非限制性实例包括胸腺多肽、科拉津(collazin)、肽和组织提取物。

15.聚合物

本文中所公开的锶基组合物也可包括聚合物。锶和其它化合物可能能够与聚合物离子缔合，因此形成基质。基质形成可增强复合物的生物可用性并且因此延长组合物的治疗效果(例如持续释放)。使用聚合物还可使容积渗透浓度最小化。如先前所提及，高容积渗透浓度可产生不稳定调配物且物理上损伤组织且引起疼痛，尤其在由于物理创伤、感染或发炎而具有粘膜或损伤的“屏障功能”的非角质化皮肤中。聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糊精、环糊精、角叉菜胶、i角叉菜胶、海藻酸、黄原胶、瓜尔胶、硫酸化多醣，如角叉菜胶、硫酸葡聚糖、聚硫酸戊聚糖、硫酸软骨素、水性聚合物、脂肪酸、硫酸肝素和聚乙二醇(PEG)。

a.海藻酸

海藻酸为获自褐藻的天然存在的多醣。

结构上，其为(1-4)-键联的β-D-甘露糖醛酸和α-L-葡糖醛酸的聚阴离子线性共聚物。由于其重复羧基，海藻酸在媒剂的pH高于羧基的pKa(大致3-4)时静电结合到带正电原子，如锶和钙，使其带负电且能够结合至锶和钙。如pH降低且接近空胃的pH(1或更小)，氢离子将与锶和钙竞争且将取代和释放锶和钙。海藻酸因此充当典型离子交换柱基质。通过使用天然存在的海藻酸聚合物的各种混合物，可调节作为媒剂的pH和离子强度的函数的锶和钙释放速率以实现经延长时段的释放。

海藻酸和其盐广泛用于食品、化妆品和医疗装置。美国食品药物管理局已声明海藻酸普遍认为安全(Generally Recognized as Safe；GRAS)。类似安全性分类存在于欧盟和其它国家。

b.聚乙烯吡咯烷酮(PVP)

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)通常用作治疗活性分子的惰性载剂。由于PVP聚合物的改变极性结构，其呈现原子和分子可经由离子力结合的多个重复位点。在后续暴露于离子介质，如水时，结合物质可经延长时段释放至介质中。因此，促进物质的逐渐释放作为pH和其它可调节条件，如温度等的函数。因此，PVP充当提供治疗物质的持续释放的“分子储集器”。PVP聚合物可呈其天然形式，或其可通过衍生化和/或交联化学修饰以调节聚合物的“释放”特性。在一个实施例中，PVP用作没食子酸、相关含没食子酸分子或其它聚羟基酚分子的载剂。

PVP用于食品、化妆品和医疗装置中。其以片剂粘合剂形式用作美国食品药物管理局批准的口服处方药物中的赋形剂。

在一个实施例中，本发明的组合物包括锶复合物和能够与所述复合物离子缔合的聚合物，在此情况下，复合物和聚合物形成基质。此类基质形成增强复合物的生物可用性并且因此延长此类复合物的治疗效果。确切地说，当锶复合物包括聚羟基酚时，此类化合物对于聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)具有高亲和力。

举例来说，PVP通常用作治疗活性分子的惰性载剂。由于PVP聚合物的改变极性结构，其呈现原子和分子可经由离子力结合的多个重复位点。在后续暴露于离子介质，如水时，结合物质可经延长时段释放至介质中。因此，促进物质的逐渐释放作为pH和其它可调节条件，如温度等的函数。因此，PVP充当提供治疗物质的持续释放的“分子储集器”。

PVP聚合物可呈其天然形式，或其可通过衍生化和/或交联化学修饰以调节聚合物的“释放”特性。

多羟基化酚，如没食子酸对于PVP具有高亲和力。因此，PVP、没食子酸和二价阳离子锶的组合形成在投与之后促进锶的控制释放的复合离子基质。

此类基于聚合物的组合物也使容积渗透浓度最小化，这可产生不稳定调配物且物理上损伤组织且引起疼痛。举例来说，具有高渗透活性的局部调配物可损伤脆弱的组织，尤其在由于物理创伤、感染或发炎而具有粘膜或损伤的“屏障功能”的非角质化皮肤中。

c.聚乙二醇(PEG)

聚乙二醇、聚环氧乙烷和聚乙烯为环氧乙烷的聚合物。如本文所用，“PEG”将指环氧乙烷的所有聚合物。PEG的分子量范围介于300g/mol至10,000,000g/mol。另外，PEG可具有若干不同几何形状，如线性、树枝状、星形和梳状。链长度和几何形状可影响PEG的物理特性。

16.皮肤穿透增强剂

实验指示锶和水地简单溶液可在局部施用至皮肤时有效地减轻疼痛和刺激。这指示锶能够在不包括皮肤穿透增强剂的情况下穿过皮肤的外层。不希望受任何一种理论束缚，相信锶穿过皮肤的外层的一种方法为通过使用毛囊皮脂腺单元。毛囊皮脂腺单元由毛囊、毛干和皮脂腺组成。毛囊的直径为约1-4微米。表皮内卷以形成毛囊的内部。但是，表皮坚固的最外层，即角质层较薄和/或不存在于毛囊内。因此，足够小以穿过毛囊的化合物可比较大化合物更好地穿透皮肤。锶通过使用毛囊穿透皮肤的能力降低向调配物添加皮肤穿透增强剂的需要。尽管皮肤穿透增强剂在一些情况下并非必需的，在某些实施例中，本发明的调配物包括皮肤穿透增强剂为有益的。皮肤穿透增强剂的非限制性实例包括乳酸、亚砜、二甲亚砜、氮酮和衍生物、吡咯烷酮、脂肪酸、精油、萜、萜类化合物、噁唑烷酮、脲和衍生物、醇、二醇、酶、表面活性剂、单烯醛、亚胺基硫烷、磷脂等。

17.延长释放剂

也涵盖可延长锶或锶和有益药剂组合的释放的各种化学品。此类药剂包括(但不限于)聚合物、脂质体、微米粒子、纳米粒子、膜形成剂等。

18.其它药物赋形剂

本发明的化合物还可用药物领域中已知的额外成分调配以增加稳定性、增加固体片剂的崩解或增加顾客吸引力。可能赋形剂的非限制性实例包括防腐剂、粘合剂、膨化剂、稀释剂、甜味剂、调味剂、润滑剂和着色剂。

调配和投与

一般需要以局部形式投与实施例的组合物；但是，也涵盖其它投与途径。涵盖的投与途径包括(但不限于)经口、非经肠和皮下。当如此处理的组织包含口腔或胃肠道膜时，组合物可调配为液体制剂以例如经口投与。适合的此类形式包括悬浮液、糖浆、酏剂等。可制备经配置以用于单次投与的单位剂型；但是，在某些实施例中，可能需要配置用于一天投与两次或更多次的形式。

在一个实施例中，本文所述的组合物和调配物可调配用于局部施用至上皮细胞/组织，包括(但不限于)角质化细胞/组织、胃肠道、呼吸道、生殖道、眼睛和耳朵。施用至角质化组织的非限制性实例包括粉末、滴剂、蒸气、喷雾、喷雾剂、敷料、膜、泡沫、凝胶、乳液、洗剂、乳膏、软膏、浆液和固体。施用至胃肠道的非限制性实例包括液体、喷雾剂、凝胶、粉末、栓剂和片剂。施用至上呼吸道和下呼吸道的非限制性实例包括气溶胶、粉末、凝胶和喷雾剂。施用至生殖道的非限制性实例包括喷雾剂、凝胶、栓剂、片剂、乳膏、软膏和泡沫。施用至眼睛和耳朵的非限制性实例包括滴剂、喷雾剂、乳膏和软膏。

可使用药学上可接受的增稠剂来将局部组合物的粘度维持在所选择的水准。甲基纤维素可用作容易且经济上可用的赋形剂。其它适合的增稠剂包括例如黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆(carbomer)等。增稠剂的浓度将视所选择的增稠剂而定。通常使用将达成所选粘度的量。通常通过添加此类增稠剂而自溶液制备粘滞组合物。在某些实施例中，不采用增稠剂。

对于经口投与，医药组合物可提供为片剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。预期口服使用的组合物可根据所属领域中已知用于制造药物组合物的任何方法制备且可包括以下药剂中的一或多者：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。水性悬浮液可在适用于制造水性悬浮液的赋形剂的掺合物中含有活性成分。

当以液体形式经口投与时，可将液体载剂，如水、石油、动物或植物来源的油，如花生油、矿物油、大豆油或芝麻油或合成油添加至活性成分。生理盐水溶液、右旋糖或其它醣溶液，或二醇，如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇也是适合的液体载剂。药物组合物也可呈水包油乳液形式。油相可为植物油，如橄榄油或花生油，矿物油，如液体石蜡，或其混合物。适合的乳化剂包括天然存在的胶，如阿拉伯胶和胶状黄蓍；天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂；来源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯；和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂。

口服使用的调配物也可提供为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或提供为软明胶胶囊。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于适合液体，如水或油性介质，如花生油、橄榄油、脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。也可使用调配用于经口投与的稳定剂和微球。胶囊可包括由明胶制成的配合插入胶囊，以及由明胶和塑化剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。配合插入胶囊可在与例如乳糖的填充剂、例如淀粉的粘合剂和/或例如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂的掺和物中含有活性成分。在期望以还原形式维持组合物的组分的情况下，可能需要在胶囊或其它剂型中包括还原剂。

片剂可未经包覆或通过已知方法包覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收且进而提供经较长时段的持续作用。举例来说，可使用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯。当以固体形式，如片剂形式投与时，固体形式通常包含约0.001重量％或更少至约50重量％或更多的活性成分，优选地约0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1重量％至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45重量％。

片剂可在与包括惰性材料的无毒药学上可接受的赋形剂的掺和物中含有活性成分。举例来说，片剂可通过压缩或模制制备，任选地与一或多种额外成分一起。压缩片剂可通过在适合的机器中压缩呈自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分(任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合)来制备。模制片剂可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制造。

优选地，每一片剂或胶囊含有约10mg或更少至约1,000mg或更多的各种实施例的化合物，更优选地约20、30、40、50、60、70、80、90或100mg至约150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800或900mg。最优选地，片剂或胶囊以一系列剂量提供以准许投与划分剂量。对于患者适当的剂量和每天投与的剂量数目可因此便利地选择。在某些实施例中，可能需要并入两种或多于两种以单一片剂或其它剂型(例如以组合疗法)投与的治疗剂；但是，在其它实施例中，可能需要提供分离剂型的治疗剂。

适合的惰性材料包括稀释剂，如碳水化合物、甘露糖醇、乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性聚葡萄糖、淀粉等，或无机盐，如三磷酸钙、磷酸钙、磷酸钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸镁和氯化钠。崩解剂或粒化剂可包含于调配物中，例如淀粉，如玉米淀粉、海藻酸、羟基乙酸淀粉钠、安伯来特(Amberlite)、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉、海藻酸钠、明胶、桔皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土、不溶阳离子交换树脂、粉末状胶(如琼脂、卡拉牙胶(karaya)或黄蓍)或海藻酸或其盐。

粘合剂可用于形成硬片剂。粘合剂包括来自天然产物的材料，如阿拉伯胶、黄蓍、淀粉和明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等。

片剂调配物中可包括润滑剂，如硬脂酸或其镁或钙盐、聚四氟乙烯、液体石蜡、植物油和蜡、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、聚乙二醇、淀粉、滑石、火成二氧化硅、水合硅铝酸盐等。

也可采用表面活性剂，例如阴离子洗涤剂，如月桂基硫酸钠、磺基丁二酸钠二辛酯和二辛基磺酸钠，阳离子洗涤剂，如苯扎氯铵或苄索氯铵，或非离子洗涤剂，如聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素或羧甲基纤维素。

可以采用控制释放调配物，其中锶、BHB和/或治疗化合物并入至准许通过扩散或沥滤机制释放的惰性基质中。还可将缓慢退化基质并入至调配物中。其它传递系统可包括定时释放、延迟释放或持续释放传递系统。

可使用涂层，例如非肠溶材料，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和聚乙二醇，或肠溶材料，如邻苯二甲酸酯。可添加染料或颜料以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。

当各种实施例的化合物通过静脉内、非经肠或其它注射投与时，其优选地呈无热原质、非经肠可接受的水溶液或油性悬浮液形式。悬浮液可根据所属领域中熟知的方法使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。具有适合pH、等张性、稳定性等的可接受水溶液的制备在所属领域的技术内。用于注射的药物组合物可含有等张媒剂，如1,3-丁二醇、水、等张氯化钠溶液、林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液、右旋糖和氯化钠溶液、乳酸林格氏溶液或所属领域中已知的其它媒剂。此外，无菌不挥发性油可常规地用作溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，如油酸的脂肪酸同样可用于形成可注射制剂。药物组合物也可含有稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或所属领域的普通技术人员已知的其它添加剂。

注射的持续时间可取决于各种因素调节，且可包含经几秒或更短至0.5、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时或更长的连续静脉内投与时程投与的单次注射。

各种实施例的组合物可在某些情况下调配为与受者的体液等张。组合物的等张性可使用酒石酸钠、丙二醇或其它无机或有机溶质达到。可采用氯化钠，同样可采用缓冲剂，如乙酸和盐、柠檬酸和盐、硼酸和盐，以及磷酸和盐。非经肠媒剂包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖以及氯化钠、乳酸林格氏液或不挥发性油。

组合物可在与适合载剂、稀释剂或赋形剂，如无菌水、生理盐水、葡萄糖等的掺和物中，且可含有助剂物质，如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、胶凝或粘度增强添加剂、防腐剂、调味剂、颜料等，其取决于投与途径和所需制剂。参见例如“雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)”,利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins)；第20版(2003年6月1日)和“雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)”,马克出版公司(Mack Pub.Co.)；第18和第19版(分别为1985年12月和1990年6月)。此类制剂可包括复合剂、金属离子、聚合化合物(如聚乙酸、聚乙醇酸、水凝胶、聚葡萄糖等)、脂质体、微乳液、胶束、单层或多层微脂粒、红细胞血影或球芽。适用于脂质体调配物的脂质包括(但不限于)单甘油酸酯、二酸甘油酯、髓硫脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂素、胆酸等。此类额外组分的存在可影响物理状态、溶解性、稳定性、穿透率和清除率，且因此根据预期应用选择，使得载剂的特征针对所选投与途径进行调试。

各种实施例的组合物可另外采用常规地见于药物组合物中的佐剂组分(以其技术确立的方式且以其技术确立的水准)。因此，举例来说，组合物可含有用于组合疗法的额外相容的药学活性材料(如补充抗微生物剂、收敛剂、局部麻醉剂、消炎剂、还原剂等)，或可含有适用于物理调配各种实施例的各种剂型的材料，如赋形剂、染料、增稠剂、稳定剂、防腐剂或抗氧化剂。

A.容积渗透浓度

锶的抗刺激物活性是由于二价锶离子。纯锶与氧和水高度反应。因此，含有锶的调配物使用锶盐作为锶源。由于其双正电荷，需要两个阴离子型相对离子以平衡静电电荷且进而产生锶盐。在大部分可商购的锶盐的情况下，带负电相对离子，如硝酸根(NO3-)或氯粒子(Cl-)促进调配物的离子强度和容积渗透浓度，但不促进总体抗刺激效益。此外，临床研究已显示较高锶浓度产生增加的临床效益。

因此，医疗和商业上有利的是产生具有高锶浓度的商业上可接受且稳定的调配物。

尽管高浓度锶调配物将在临床上有益，其还可引起导致组织损伤和疼痛的渗透休克，尤其在非角质化上皮(如粘膜)中或在由于物理创伤、感染或发炎而具有减小的阻挡能力的角质化上皮中。

各种方法可用于减少渗透休克。举例来说，使用相对离子也具有治疗效益的基于锶的盐。当相比于使用标准锶盐的调配物时，这将减少溶质数目。在一个实施例中，使用锶和聚羟基酚的盐。在另一实施例中，使用锶和半胱氨酸基抗氧化剂的盐。在另一实施例中，使用锶、聚羟基酚和半胱氨酸基抗氧化剂的盐。使用上述基于锶的盐将相比于组合硝酸锶或氯化锶与聚羟基酚或半胱氨酸基抗氧化剂的调配物减少总溶质。

已发现减少渗透休克的另一方法为组合锶阳离子与不影响容积渗透浓度的载剂。举例来说，使用能够结合锶阳离子的聚合物。聚合物的非限制性实例包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、二乙烯基醚-顺丁烯二酸酐、聚噁唑啉、聚磷酸盐、聚磷腈、黄原胶、果胶、壳聚糖衍生物、聚葡萄糖、角叉菜胶、i角叉菜胶、瓜尔胶、纤维素醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、玻尿酸、淀粉和淀粉基衍生物。

容积渗透浓度可影响许多调配物，如洗剂、乳膏和水凝胶，其依赖于产生稳定乳液或水凝胶的因素的脆弱平衡。具有高离子强度的调配物可预防稳定乳液形成。举例来说，并有大于约6-7％硝酸锶或六水合氯化锶(等效于约2％元素锶)的乳液倾向于不稳定和分离。类似地，含有大于约12％至13％(等效于约4％元素锶)的这些盐的水凝胶也倾向于不稳定。

B.pH

大部分局部施用的调配物的pH倾向于符合其将施用的表面的pH。举例来说，皮肤的pH范围介于4至7，因此，大部分皮肤调配物(例如洗剂、皂类、洗发剂等)经调配具有4与7之间的pH。与常规相反，已出人意料地发现局部锶基调配物在低于皮肤pH的pH下较好地起作用。在一个实施例中，本发明的局部调配物的pH小于4，或小于3。在另一实施例中，pH为约2至约3。

C.延长释放

本文所述的锶基化合物可经调配以延长释放。相信长期暴露于锶或锶与有益药剂的组合适用于治疗某些病况，如神经性疼痛、发痒或刺激。延长释放可以多种方法实现；非限制性实例包括微囊封装、特定聚合物、膜、纳米粒子等。

D.调配助剂

本文所述的锶基化合物可以多种形式调配。形式，例如洗剂、乳液、水凝胶、片剂、吸入剂等将指示制造最终产物所需的额外成分/材料。另外，可包括提高商业吸引力的成分。非限制性实例包括增稠剂、调味剂、香料、着色剂、润滑剂、溶剂、乳化剂、湿润剂和干燥剂。

E.防腐剂

药物学上可接受的防腐剂可用于增加组合物的存放期。苯甲醇可为适合的，尽管也可采用包括例如对羟苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇或苯扎氯铵的多种防腐剂。适合浓度的防腐剂通常为以组合物的总重量计的约0.02％至约2％，尽管可取决于选择的药剂采用更大或更小量。还原剂可有利地用于维持调配物的可接受存放期。

试剂盒

各种实施例的化合物可提供至投药医师或其它医疗保健专业人员，或由患者以试剂盒形式自投药。试剂盒为容纳在适合包装中含有组合物的容器，和投与组合物的说明书的包装。试剂盒也可任选地含有一或多种其它治疗剂。举例来说，可提供含有一或多种局部组合物以及一或多种额外麻醉剂、抗细菌剂和/或消炎剂的试剂盒。试剂盒也可含有用于连续或依序投与的独立剂量。试剂盒可任选地含有一或多种诊断工具和使用说明书。试剂盒可含有适合的递送装置，例如注射器、拭布等，连同投与组合物和任何其它药剂的说明书。试剂盒可任选地含有关于包括的任何或所有组合物的储存、复原(如果适用)和投与的说明书。试剂盒可包括反映待给予个体的投与数目的多个容器。

施用器装置

本文所述的锶基化合物可使用多种施用器装置施用。非限制性实例包括包覆物、绷带、膜、贴片、辊、注射器、喷射器、滴管、雾化器、喷雾器和吸入器。

使用/治疗方法

本文所述的锶基组合物用于治疗由多种因素和病况(例如医学病况)所致的疼痛、瘙痒、发炎、刺激。非限制性实例包括过敏、昆虫咬伤(例如膜翅目昆虫、跳蚤、臭虫、蜘蛛、蚂蚁、扁虱等)、刺人的生物(例如水母、蝎子、毛虫等)延迟型过敏症、荨麻疹、暴露于毒液、毒葛、异位性皮肤炎、湿疹、疱疹、带状疱疹、痤疮、牛皮癣、红斑痤疮、普通鱼鳞癣、皮肌炎、热灼伤、电离辐射、暴露于化学品、创伤、手术、神经压迫、背部疼痛、切除术、创伤、口腔或咽喉溃疡、疱疹后神经痛、多发性硬化症、帕金森病、狼疮、糖尿病、糖尿病性神经病变、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、特发性关节炎、细菌感染、病毒感染和药物使用。

本文所述的锶基化合物经设计以局部施用。局部施用在其最广泛意义上意指施用至上皮表面，如皮肤或粘膜，包括眼睛、口腔、咽喉、食道、胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道。

在一个实施例中，本文所述的锶基化合物经设计以在事故后或在产生病况时施用。举例来说，锶基化合物在暴露于毒葛之后、在受到昆虫咬伤之后、在产生晒伤之后或在产生牛皮癣性斑之后等。在另一实施例中，锶基化合物经常在症状的初始起始或在病况的早期期间施用以减轻与病况相关的症状或皮肤损伤或使其最小化。举例来说，在皮肤开始发痒、早期牛皮癣性斑、紧接着烧伤之后等将锶基化合物施用至唇疱疹区域。在另一实施例中，锶基化合物以预防性方式施用以减轻通常在给定条件下出现的症状或皮肤损伤或使其最小化。举例来说，在产生皮疹等之前将锶基化合物施用至带状疱疹区域。在另一实施例中，锶基化合物在常规基础上以正常日常生活的一部分形式施用。举例来说，使用锶+防晒剂或锶+驱虫剂或锶+增湿剂组合物作为正常日常生活的一部分。在另一实施例中，锶基化合物使用延长释放技术连续施用至感染区域以使过敏或过度活化的神经脱敏。

在另一实施例中，本文所述的锶基化合物经设计以紧接着已知导致神经性病况的创伤事件之后使用。创伤事件的非限制性实例包括手术切口、切除术、烧伤、复合性或开放性骨折和带状疱疹。在许多这些情况(例如烧伤、手术)下，控制感染对于患者恢复至关重要。对于那些情况，锶基调配物通常包括抗细菌剂或抗微生物剂，如碘或银。

急性病况

在一个实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗急性疼痛、瘙痒、发炎或刺激。急性疼痛、发炎或刺激一般总体上少于一个月，或甚至少于两周，或甚至少于一周。急性病况的非限制性实例包括过敏、异位性皮肤炎、湿疹、刺人的生物、昆虫咬伤、延迟型过敏症、荨麻疹、暴露于毒液、毒葛、疱疹、带状疱疹、痤疮牛皮癣、红斑痤疮、热灼伤、背部疼痛、电离辐射、暴露于化学品、创伤、手术、神经压迫、切除术、细菌感染和病毒感染。

慢性疾病

在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗慢性疼痛、瘙痒、发炎或刺激。慢性疼痛、发炎或刺激一般持续长于两周，或甚至长于一个月，或甚至长于3个月，或甚至长于6个月，或甚至长于9个月，或甚至长于一年。非限制性慢性疾病包括创伤、手术、湿疹、异位性皮肤炎、牛皮癣、红斑痤疮、背部疼痛、切除术、神经压迫、疱疹后神经痛、多发性硬化症、帕金森病、狼疮、糖尿病、糖尿病性神经病变、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和药物使用。

A.神经性病况

在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗神经性疼痛、瘙痒、发炎或刺激。神经性疼痛、瘙痒、发炎或刺激可为急性或慢性的。急性神经性病况的非限制性实例包括创伤、手术切口、带状疱疹、切断术、疱疹后神经痛和深度组织烧伤(辐射或热)。慢性神经性病况的非限制性实例包括神经压迫、疱疹后神经痛、切除术、创伤、糖尿病性神经病变和药物使用。

本文所述的锶基组合物也用于预防或逆转神经性病况。神经性病况的非限制性实例包括神经压迫、神经过度敏感、切除术/残端疼痛、疱疹后神经痛、带状疱疹、糖尿病性神经病变、关节炎、细菌感染、病毒感染和药物使用。

在一些实施例中，使用延长释放锶基调配物治疗神经性病况。在其它实施例中，紧接着开始或出现神经性病况之后治疗急性神经性病况。

B.预防神经性病况的产生

在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于预防神经性病况的产生以及治疗疼痛和发痒。在出现已知引起神经性疼痛或发痒的事件的情况下，早期使用本文所述的化合物可减少或预防神经性疼痛或发痒的产生。事件的非限制性实例包括创伤、烧伤、手术、切除术和带状疱疹(shingles/zoster)。

C.预防和/或修复受损上皮组织

本文所述的锶基化合物也用于促进受损上皮细胞/组织的治愈。非限制性实例包括皮肤斑、皮肤病、皮屑、溃疡、皮疹、烧伤(热、辐射、电离等)、痤疮、冻疮、荨麻疹、口疮、水泡、带状疱疹、疣和疖。以上病况可归因于多种病因，如(但不限于)牛皮癣、异位性皮肤炎、细菌、病毒、延迟型过敏症、阳光损害、过热、放射疗法和过敏。

本文所述的锶基化合物也用于预防或减轻对上皮组织的损伤。非限制性实例包括皮疹、水泡、疣、烧伤(热、辐射、电离等)和荨麻疹。病因的非限制性实例包括疱疹、病毒、烧伤、阳光损害、过热、放射疗法、暴露于过敏原、昆虫咬伤和刺人的生物。

D.关节疼痛

本文所述的锶基化合物也可用于治疗关节疼痛。关节疼痛可位于颈部、背部、膝盖、脚踝、脚趾、肩部、肘部、腕部或手指。关节疼痛的病因的非限制性实例包括损伤、关节炎和反复运动。

E.特定病况

在一个实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗与单纯性疱疹感染相关的疼痛、瘙痒、发炎和刺激。在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于减少单纯性疱疹感染的强度和持续时间。

在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗与疱疹后神经痛相关的疼痛、瘙痒、发炎和刺激。

在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗与糖尿病性神经病变相关的疼痛、瘙痒、发炎和刺激。

在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗与辐射性皮炎相关的疼痛、瘙痒、发炎和刺激。

在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于与治疗异位性皮肤炎相关的疼痛、瘙痒、发炎和刺激。在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于通过打破发炎/发痒循环治疗异位性皮肤炎。

在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗与牛皮癣相关的疼痛、瘙痒、发炎和刺激。在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于通过打破发炎/角质细胞循环治疗牛皮癣。

在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗与不宁腿综合症相关的疼痛、瘙痒、发炎和刺激。在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗不宁腿综合症。

在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗与关节疼痛相关的疼痛、瘙痒、发炎和刺激。在另一实施例中，本文所述的锶基化合物用于治疗关节疼痛。

实例

示例性调配物

组合锶与BHB。另外，添加赋形剂以制造局部调配物。

示例性调配物

组合锶、BHB与胶态燕麦片。另外，添加赋形剂以制造局部调配物。

示例性调配物

组合锶、BHB与乙酰胱氨酸。另外，添加赋形剂以制造局部调配物。

示例性调配物

组合锶、BHB与胱氨酸。另外，添加赋形剂以制造局部调配物。

示例性调配物

组合锶与碘。另外，添加赋形剂以制造局部调配物。

示例性调配物

组合锶、BHB与碘。另外，添加赋形剂以制造局部调配物。

示例性调配物

组合锶与银。另外，添加赋形剂以制造局部调配物。

示例性调配物

组合锶、BHB与银。另外，添加赋形剂以制造局部调配物。

示例性调配物

组合锶、银与碘。另外，添加赋形剂以制造局部调配物。

示例性调配物

组合锶、BHB、银与碘。另外，添加赋形剂以制造局部调配物。

示例性合成

合成硫酯结合的β-羟基丁酸和NAC

合成1：在40-50℃下使用含叔丁基二甲基硅烷基氯和三乙胺的乙腈以叔丁基二甲基硅烷基醚(TBS)形式选择性地保护β-羟基丁酸的羟基。部分去除溶剂且羟基保护的化合物(化合物A)用水沉淀。用水洗涤产物且于真空中干燥。

合成2：在含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)的乙腈存在下用N-羟基丁二酰亚胺处理化合物A以制备TBS保护的β-羟基丁酸的活性酯。产物经分离且于真空中干燥(化合物B)。

合成3：用含N-乙酰基半胱氨酸的1,4-二噁烷/水混合物处理化合物B(TBS保护的β-羟基丁酸的NHS酯)。用乙酸乙酯萃取产物且用水和盐水洗涤(化合物C)。粗产物自乙酸乙酯/己烷沉淀且于真空中干燥。

合成4：将化合物C(TBS保护的BHB:NAC)溶解于二氯甲烷中且用TFA处理以去除TBS基团。将反应混合物浓缩至干燥且用叔丁基甲基醚洗涤(化合物D)。

合成5：用含乙酸锶的水处理化合物D(BHB:NAC硫酯)且所得锶盐通过用丙酮湿磨混合物而沉淀。

最终化合物，具有硫酯键的锶三元化合物(Sr:BHB:NAC)经分离且真空干燥以产生白色结晶固体(92％)。

示例性反应

使用人类酶裂解硫酯键

如上文所述合成的具有硫酯键化合物的锶三联化合物用三种不同酶(人类羧酸酯酶I(CES1)、人类羧酸酯酶II(CES2)和S9肝微粒体酶)经受酶促裂解。

对于评估的三种酶中的每一者，将Sr:BHB:NAC添加至四个样品管A、B、C和D。酶添加至管A和B且3-羟基丁酸添加至管D。通过使用C18管柱的HPLC，通过监测时间点5、60、180、360、540、1380分钟处的UV计数测试样品。

结果展示所有三种酶裂解硫酯键以释放NAC和β羟基丁酸酯。

临床观测

BHB作用于在服用高剂量的烟酸的个体中造成潮红的相同路径。评估含有BHB的局部调配物以查看其是否诱发发痒和红斑。将BHB调配物相比于局部烟酸调配物。

制得含1％BHB的水溶液且制得含1％烟酸的水溶液。对于个体未知，BHB调配物以4×2英寸贴片施用于内左前臂且烟酸调配物以4×2英寸贴片施用于内右前臂。经一段时间评估皮肤。在数分钟内，施用烟酸的右前臂开始变红和发痒。在整个评估时段中，具有BHB的左前臂不变红或变得发痒。

虽然已在图式和前述描述中详细说明并描述本发明，但此说明和描述应被视为说明性或示例性而非限制性的。本发明不限于所揭示实施例。可由本领域的技术人员在实践所要求揭示内容时从图式、揭示内容和所附权利要求书的研究理解并实现所揭示实施例的变化形式。

本文中所引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入本文中。在以引用的方式并入的公开和专利或专利申请与本说明书中所包含的公开内容相抵触的情况下，本说明书打算替代和/或优先于任何这类矛盾材料。

除非以其它方式定义，否则所有术语(包括技术和科学术语)应该是指所述术语的对所属领域的普通技术人员来说普通和惯用的含义，并且除非本文中如此明确地定义，否则不限于特殊或定制含义。应该指出，当描述公开内容的某些特征或方面时特定术语的使用不应该认为是暗示所述术语在本文中重新定义以限于包括公开内容的与那个术语相关的特征或方面的任何特殊特性。除非另外明确地规定，否则在本申请中所用的术语和短语以及其变化形式，尤其在所附权利要求书中，应该理解为开放式的，与限制性相反。作为上述内容的一个实例，术语‘包括’应该理解为意指‘包括(但不限于)(including,withoutlimitation/including but not limited to)’等；如本文中所使用的术语‘包含’与‘包括’、‘含有’或‘其特征在于’同义并且是包括性或开放式的并且不排除附加的未列出的要素或方法步骤；术语‘具有’应该解释为‘至少具有’；术语‘包括’应该解释为‘包括(但不限于)’；术语‘实例’用于提供所讨论的项目的示例性情况，不是其穷尽性或限制性清单；例如‘已知’、‘普通’、‘标准’和具有类似含义的术语等形容词不应该理解为将所描述的项目限制在指定时间段或指定时间可获得的项目，而实际上应该理解为涵盖现在或在将来任何时间可以是可获得的或已知的已知、普通或标准技术；以及如‘优选地’、‘优选的’、‘所需’或‘所需的’以及具有类似含义的词等术语的使用不应该理解为暗示某些特征是本发明的结构或功能所关键、必需或甚至至关重要的，而实际上应该理解为仅仅打算突出在本发明的特定实施例中可以采用或可以不采用的替代或附加特征。类似地，除非另外明确规定，否则用连接词‘和’连在一起的一组项目不应该理解为需要那些项目中的每一者存在于所述分组中，实际上而应该理解为‘和/或’。类似地，除非另外明确规定，否则用连接词‘或’连在一起的一组项目不应该理解为在那一组中需要互斥性，而实际上应该理解为‘和/或’。

如下文权利要求书和整个本发明中所使用，短语“主要由……组成”意图包括短语之后所列的任何要素，且限于不干扰或促进本发明中对于所列要素指定的活性或作用的其它要素。因此，短语“主要由……组成”指示所列要素为需要或必需的，但其它要素是任选的并且可视其是否影响所列要素的活性或作用而存在或不存在。

当提供值的范围时，应该了解所述范围的上限和下限以及上限与下限之间的每一个中间值都涵盖在实施例内。

关于本文中实质上任何复数和/或单数术语的使用，所属领域的技术人员可在适于上下文和/或应用的情况下将复数转换成单数和/或将单数转换成复数。为清晰起见，本文中可明确地阐述各种单数/复数排列。不定冠词“一(a/an)”不排除多个。单凭在彼此不同的从属权利要求中叙述某些措施这一事实，并不表示不能使用这些措施的组合来获得优势。权利要求书中的任何参考符号不应被理解为限制范围。

所属领域的技术人员将进一步理解，如果打算引入特定数目的权利要求叙述，那么此打算将明确叙述于所述权利要求中，且在不存在此叙述的情况下，不存在此打算。例如，作为对理解的辅助，以下随附权利要求书可含有介绍性短语“至少一个”和“一或多个”的使用，以便引入权利要求叙述。然而，此类短语的使用不应解释为暗示通过不定冠词“一”引入权利要求叙述将含有如此引入的权利要求叙述的任何特定权利要求限于仅含有一个此类叙述的实施例，即使当同一个权利要求包含介绍性短语“一或多个”或“至少一个”和例如“一”的不定冠词时也如此(例如，“一”通常应解释为意味“至少一个”或“一或多个”)；这同样适用于使用定冠词来引入权利要求叙述的情况。此外，即使明确地叙述了特定数目个所引入权利要求叙述，所属领域的技术人员也将认识到，此叙述通常应解释为意味着至少所叙述的数目(例如，不具有其它修饰语的无修饰叙述“两个叙述”通常意味至少两个叙述或者两个或多于两个叙述)。此外，在使用类似于“A、B和C中的至少一者等”的惯例的那些情形中，一般来说在所属领域的技术人员将理解所述惯例的意义上既定此种构造(例如，“具有A、B和C中的至少一者的系统”将包含但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C，和/或具有A、B和C等的系统)。在使用类似于“A、B或C等中的至少一者”的惯例的那些情况下，一般来说，此构造希望以所属领域的技术人员将理解所述惯例的意义来理解(例如，“具有A、B或C中的至少一者的系统”将包含(但不限于)单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C和/或具有A、B和C等的系统)。所属领域内的技术人员将进一步理解，无论在说明书、权利要求还是图式中，应将呈现两种或多于两种替代性术语的实际上任何分离性词语及/或短语理解为涵盖包含所述术语中的一者、所述术语中的任一者或两种术语的可能性。举例来说，除非上下文另外指示，否则短语“A或B”将理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。

说明书中所用的所有表示成分数量、反应条件等的数字都应该理解为在所有情况下被术语‘约’修饰。因此，除非相反地指出，否则本文中所列举的数字参数都是可以取决于致力于获得的所需特性而变化的近似值。至少并且不是试图限制等效物原则对任何要求对本申请的优先权的申请中的任何权利要求范围的适用，每一个数字参数都应该根据有效数字位数和普通舍入方法来理解。

此外，尽管已出于清晰和理解的目的借助于说明和实例详细描述前述内容，但本领域的技术人员清楚可进行某些改变和修改。因此，说明书和实例不应被理解为将本发明的范围限制在本文中所描述的特定实施例和实例，而是实际上还涵盖属于本发明的真正范围和精神内的所有修改和替代方案。

Claims (22)

1.一种组合物，其包含以下的复合物：

二价阳离子锶部分；

选自由以下组成的群组的基于半胱氨酸的部分：胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸酯、N-乙酰基胱氨酸、N,S-二乙酰基半胱氨酸和其酯；和

β羟基丁酸酯部分；

其中所述半胱氨酸基抗氧化剂和所述β羟基丁酸酯部分通过可裂解键偶联在一起。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述半胱氨酸基抗氧化剂部分为N-乙酰基半胱氨酸或其酯。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述锶部分可为选自由以下组成的群组的锶盐：氯化锶、六水合氯化锶、硫酸锶、碳酸锶、硝酸锶、氢氧化锶、硫氢化锶、氧化锶、乙酸锶、谷氨酸锶、天冬氨酸锶、丙二酸锶、顺丁烯二酸锶、柠檬酸锶、苏糖酸锶、乳酸锶、丙酮酸锶、抗坏血酸锶、α-酮戊二酸锶和丁二酸锶。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述可裂解键选自由以下组成的群组：肽键、酯键、硫酯键、酶可裂解键、二硫键和pH依赖性键。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述可裂解键为硫酯键。

6.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含聚合物。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述聚合物选自由以下组成的群组：聚乙烯吡咯烷酮、环糊精、角叉菜胶、海藻酸、黄原胶、硫酸化多醣、聚硫酸戊聚糖、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖和硫酸肝素。

8.根据权利要求1所述的组合物，其包含二价阳离子锶、N-乙酰基半胱氨酸或其酯与β羟基丁酸酯的复合物，其中所述N-乙酰基半胱氨酸或其酯和所述β羟基丁酸酯通过由所述N-乙酰基半胱氨酸或其酯的硫氢基和所述β羟基丁酸酯部分的羧基形成的硫酯键偶联在一起。

9.一种调配物，其包含根据权利要求1所述的组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

10.根据权利要求9所述的调配物，其中所述调配物经配置以用于局部投与。

11.根据权利要求9所述的调配物，其中所述调配物经配置以用于经口或全身性投与。

12.根据权利要求9所述的调配物，其中所述调配物经配置以用于口服摄取。

13.根据权利要求9所述的调配物，其进一步包含聚合物。

14.根据权利要求13所述的调配物，其中所述聚合物为中性或阴离子聚合物。

15.根据权利要求14所述的调配物，其中所述中性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。

16.根据权利要求15所述的调配物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮通过衍生化和/或交联化学修饰。

17.根据权利要求13所述的调配物，其中所述聚合物经配置以用于与所述复合物离子缔合且促进所述二价阳离子锶的控制释放。

18.根据权利要求13所述的调配物，其中所述聚合物经配置以用于使容积渗透浓度最小化。

19.根据权利要求9所述的调配物，其进一步包含至少一种选自由组氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸组成的群组的芳族氨基酸。

20.根据权利要求19所述的调配物，其中所述至少一种芳族氨基酸为L-异构体。

21.一种根据权利要求1所述的组合物的用途，其用于制备用于治疗疼痛的药剂。

22.一种根据权利要求1所述的组合物的用途，其用于制备用于治疗瘙痒的药剂。