CN102223791A - 用于神经病变治疗的局部用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了神经病变的局部治疗。该治疗包括NMDA拮抗剂和一种另外的活性成分的局部制剂。在一个实例中，制剂包括用于治疗受试者神经病变的氯胺酮和加巴喷丁。这些透皮或局部组合物以令人惊讶的程度有效地减轻周围神经病变的症状并可施用于受试者以治疗各种神经病变。

Description

用于神经病变治疗的局部用制剂
相关申请
本申请要求2008年9月27日提交的美国临时申请61/100,711的优先权，其全部内容以引用的方式结合到本文中。
技术领域
本发明涉及用于神经病变局部治疗的方法和组合物。更具体地，本发明涉及局部组合物和用于施用局部组合物以治疗神经病变的方法，其中该组合物包括以惊人的程度有效减轻神经病变的症状并且具有最小的副作用的成分的组合。优选的实施例被设计成减少这种副作用的化学、生物或物理方法。
背景技术
周围神经病变是涉及身体任何地方神经末梢损伤的病症。周围神经病变通常指影响周围神经的疾病，大多数通常表现为运动、感觉、感觉运动或植物性神经功能紊乱的一种或其组合。周围神经病变表现出的多种形态每个单独地归因于同样多种原因。例如，周围神经病变可从遗传获得，可起因于系统疾病、可表现为术后并发症或可由毒剂诱导。一些导致神经毒性的毒剂为治疗性药物、抗肿瘤制剂、食物或医药中的污染物以及环境和工业污染物。估计达3％(如果没超过)的人口受到影响。
尽管许多神经病变和糖尿病相关，其它尽管已知不与糖尿病相关，但其在对周围血管系统的生理影响方面是相似的。这种疾病包括雷诺现象(包括CREST综合症)、自身免疫疾病(如红细胞增多症)和类风湿病。其它周围神经病变包括下列：HIV相关神经病变、营养缺陷相关神经病变、颅神经瘫痪、药物诱导的神经病变、工业性神经病变(industrial neuropathy)、淋巴瘤神经病变、骨髓瘤神经病变、多灶性运动神经病变、免疫介导疾病、慢性特发性感觉神经病变、癌性神经病变、急性疼痛自发性神经病变、酒精中毒性神经病变、压迫性神经病变、血管炎/缺血性神经病变、单-和多神经病变。
例如，在导致周围神经病变的毒剂中，最重要的是治疗性制剂，特别是用于治疗肿瘤疾病的那些治疗性制剂。在某些情况中，周围神经病变是癌症治疗的主要并发症，并且是限制可施用于患者的化学治疗制剂的剂量的主要因素(Macdonald，Neurologic Clinics 9：955-967(1991))。这对于通常施用的制剂顺铂、紫杉醇和长春新碱确实如此(Broun等，Am.J.Clin.Oncol.16：18-21(1993)；Macdonald，Neurologic Clinics 9：955-967(1991)；Casey等，Brain 96：69-86(1973))。鉴定预防或减轻剂量限制性周围神经病变理学副作用的方法会允许这些待施用于患者的化疗药物更高和更治疗有效的剂量，即，这种化学疗法的治疗效果通常是剂量的函数，因此增加剂量会提高患者的生存(Macdonald，Neurologic Clinics 9：955-967(1991)；Oxols，Seminars in Oncology 16，suppl.6：22-30(1989))。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体似乎在神经性疼痛和阿片耐受的发展方面起主要作用。对人和动物的实验都已确定NMDA拮抗剂(如氯胺酮和右美沙芬)可减轻神经性疼痛并逆转阿片耐受。不幸的是，仅有少数NMDA拮抗剂是在临床上可用的，且其用途受不可接受的副作用的限制。
通常，降低的NMDA受体功能与一系列阴性症状相关。它们有时包括“拟精神病的”副作用，与精神病类似的症状。这种由NMDA受体抑制剂导致的副作用可包括幻觉、类偏执狂妄想、混淆、注意力不集中、激动、抽搐、情绪改变、噩梦(Muir，KW；Lees KR(1995)，并可能表现个性改变和思维瓦解，(“Clinical experience with excitatory amino acid antagonist drugs”.Stroke 26(3)：503-513.)、紧张症(Aarts，MM；Tymianski M(2003).“Novel treatment of excitotoxicity：targeted disruption of intracellular signalling from glutamate receptors”.Biochemical Pharmacology 66(6)：877-886.)、共济失调(Kim AH，Kerchner GA，and Choi DW.(2002).“Blocking Excitotoxicity”.In CNS Neuroproteciton.Marcoux F W and Choi DW，editors.Springer，New York.Pages 3-36)、感觉麻木(Kristensen，JD；Svensson B，and Gordh T Jr(1992).“The NMDA-receptor antagonist CPP abolishes neurogenic‘wind-up pain’after intrathecal administration in humans”.Pain 51(2)：249-253.PMID 1484720.)和学习和记忆缺失(Rockstroh，5；Emre M，Tarral A，and Pokorny R(1996).“Effects of the novel NMDA-receptor antagonist SDZ EAA 494on memory and attention in humans”.Psychopharmacology 124(3)：261-266)。在某些动物中，如大鼠，某些NMDA拮抗剂导致神经毒性和永久性脑损害(见，例如，Olney J，Labruyerre J and Price MT.1989.Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs.Science，Volume 244，Issue 4910，Pages 1360-1362；Ellison G.1995.The N-methyl-D-aspartate antagonists phencyclidine，ketamine and dizocilpine as both behavioral and anatomical models of the dementias.Brain Research.Brain Research Reviews，Volume 20，Issue 2，Pages 250-267)。
在有机凝胶中透皮使用氯胺酮已经证明在治疗神经病变方面得到某些允许。由于氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，因此其阻断抑制脊髓神经元过渡兴奋的一系列细胞内事件。动物数据显示用氯胺酮已经成功地治疗了某些自发痛和异常性疼痛。同样，对于人类，在治疗幻肢痛方面也取得了一些成绩(Nadine&Bouhassira，Acta.Neurol.Scand 1999(Supp 173)：12-24)。在实验上已经通过多种途径(包括静脉内和皮下)用氯胺酮治疗神经性疼痛。局部形式的低剂量氯胺酮已经在治疗疼痛性神经病变方面显示一定效果，而其它传统药物却不能治疗(Crowley等，International Journal of Pharmaceutical Compounding 1998；2：122-1273)。
已经采用了其它组合物，包括单独化合物的组合。美国专利No.6,387,9579(Frome)涉及采用化合物氯胺酮(NMDA受体拮抗剂)、阿米曲替林(抗抑郁剂)和胍乙啶(交感神经阻断剂)的组合或单独治疗交感神经介导疼痛(SMP)，其包括各种神经病变。美国专利公布No.2004/0204366和No.2004/0101582用一系列止痛化合物(包括氯胺酮、加巴喷丁和氯压定的组合)解决这一问题。已经尝试了其它解决方案以提高化合物的吸收，见例如，美国专利公布No.2004/0076648。这些参考的每一个在此以引用的方式并入。
PCT公布WO 9807447描述了抗癫痫化合物(包括加巴喷丁)与NMDA受体拮抗剂的组合。PCT公布WO 9912537和WO 0053225描述了NMDA拮抗剂和GABA类似物(包括加巴喷丁和普瑞巴林)的组合。PCT公布WO 0200434描述了使用NMDA拮抗剂治疗中枢神经性疼痛。PCT公布WO 05102390描述了o-2-δ配体和NMDA拮抗剂组合用作止痛剂。
PCT公布WO 03061656描述了用于治疗中枢神经系统疾病的组合物，包括GABA类似物(如加巴喷丁或普瑞巴林)和NMDA受体拮抗剂(如右美沙芬或d-美沙酮)，任选地与另一种药学上可接受的活性物质组合。
PCT公布WO 9912537和WO 0053225描述了抗癫痫化合物的组合(包括加巴喷丁和普瑞巴林)，与NMDA拮抗剂组合用作止痛剂。
PCT Publication WO 03091241描述了NR2B拮抗剂与o-2-δ配体(例如加巴喷丁和普瑞巴林)一起用于许多适应症。
因此，本领域仍然需要有效治疗神经病变和其它神经性疼痛。
发明内容
在一个方面，本文描述的组合物可提供用于治疗周围神经病变，并可包括治疗有效量的至少一种NMDA拮抗剂和一种在适用于局部或透皮使用的药学上可接受的稀释剂或赋形剂中的其它活性化合物。在一个实施例中，以相对高的浓度提供NMDA拮抗剂，如按重量计大于15％。NMDA拮抗剂可包括但不限于PCP、一氧化亚氮、氯胺酮、MK-801、美沙酮、右旋丙氧芬、和凯托米酮。
在其它方面，本文所描述的方法针对治疗周围神经病变，包括的步骤为对需要这种治疗的受试者的患病区域透皮或局部施用有效量的如本文所述的药物组合物。根据需要可添加其它药物或成分以提高止痛效果或减小副作用。
在其它实施例中，周围神经病变是糖尿病性神经病。可清楚地理解的是糖尿病性神经病可与类型1(胰岛素依赖型)糖尿病、类型2(非胰岛素依赖型)糖尿病，或二者相关。
在一些实施例中，神经病变是非糖尿病性神经病。这种非糖尿病性神经病可通过遗传获得，诸如恰克-马利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth syndrome)。在其它实施例中，周围神经病变可由系统或传染性疾病(如HIV)或传染性病症(如AIDS)引起。在其它实施例中，周围神经病变表现为术后并发症。
在其它实施例中，周围神经病变由毒剂诱导。例如，周围神经病变可由化疗剂，如紫杉醇(或其它紫杉烷衍生物)、长春新碱、顺铂；用于治疗传染性疾病的制剂，如链霉素、去羟肌苷或扎西他滨；或其它任何化学毒剂引起。具体地涵盖了传染性病症，如脊髓灰质炎后遗症或AIDS相关神经病变。
其它周围神经病变包括下列：HIV相关神经病变、B12缺乏相关神经病变、颅神经瘫痪、药物诱导神经病变、工业性神经病变(industrial neuropathy)、淋巴瘤神经病变、骨髓瘤神经病变、多灶性运动神经病变、慢性自发性感觉神经病变、癌性神经病变、急性疼痛自发神经病变、酒精中毒性神经病变、压迫性神经病变、血管炎/缺血性神经病变、单-和多神经病变。
在其它实施例中，神经病变归因于下背痛、格林-巴利综合症、坐骨神经痛或其它慢性疼痛。
其它实施例包括治疗患有周围神经病变的受试者的方法，该方法包括局部施用有效量的基本由氯胺酮和加巴喷丁组成的组合物，其中在药学上可接受的局部用赋形剂中配制氯胺酮和加巴喷丁。
在替代的实施例中，该方法包括局部施用有效量的组合物，该组合物包括用于局部治疗的在药学上可接受的赋形剂中配制的NMDA拮抗剂。
可以以治疗有效量施用本文描述的组合物。治疗有效量指至少部分地达到期望效果所需要的量，例如，有效减轻或预防周围神经病变或疼痛的症状、减轻某些化合物的副作用(如，神经毒性或精神病(精神错乱)或睡意)、完成或加强本发明组合物的活性，或它们的组合。
具体实施方式
在一个方面，本文描述的药物组合物可用于治疗周围神经病变。这些组合物可包括治疗有效量的至少一种NMDA(受体)拮抗剂和一种限制或减轻NMDA(受体)拮抗剂的副作用的其它活性成分(如加巴喷丁或氯压定)。在这个实施例中，在适于透皮或局部使用的药学上可接受的稀释剂或赋形剂中配制该组合物。惊讶地发现仅需要一种其它活性成分以抵消NMDA(受体)拮抗剂的潜在副作用。先前的组合物使用多种其它成分以对抗NMDA(受体)拮抗剂的副作用。例如，先前的组合物包括氯胺酮、氯压定和加巴喷丁(见美国公布2004-0101582AI)。
在一个实施例中，当在生理上可接受的赋形剂中的组合物局部施用时，该组合物基本上由氯胺酮和加巴喷丁组成以治疗神经病变。在一个实施例中，组合物基本上由至少约15％或20％或更多的氯胺酮和至少约3％的加巴喷丁组成。
如本文所用，神经病变的治疗指通过如本文所描述的每种配方中的两种组合物的增效作用而引起的抗神经病变反应或减少疼痛反应，其中两种药剂的组合效果有效地减轻、解除、缓解、减少或去除周围神经病变的症状，为受试者提供有益效果；并且/或有效减轻或减少与NMDA-受体拮抗剂相关的副作用。当以有效量局部施用时，本文所述的组合物可对患者提供如下一种或多种有益效果：减轻疼痛、燃烧、刺痛、电感觉和/或痛觉过敏。同时增加微血管循环、稳定一氧化氮以及促进皮肤溃疡和病灶的愈合。另外抑制蛋白激酶C、减少氧化应激、抗炎、防止辐射损伤(尤其是紫外线辐射)、阻断白三烯的生成、稳定细胞膜以及/或促进神经或神经生长因子的合成。
如本文所用，“NMDA-受体拮抗剂”或“NMDA-拮抗剂”的含义包括可阻断或抑制N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)受体的活动的化合物。抑制剂可通过结合到变构位点而使NMDAR(NMDA受体)关闭从而使受体失活，例如，1)竞争性拮抗剂，其结合并阻断神经递质谷氨酸盐的结合位点；2)甘氨酸拮抗剂，其结合并阻断甘氨酸位点；3)非竞争性拮抗剂，其通过结合到变构位点而抑制NMDAR；以及4)无竞争性拮抗剂，其通过结合到离子通道内部的位点而阻断离子通道；或通过其它机制阻断NMDA受体。
NMDA-受体拮抗剂的例子包括但不限于：
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·右羟吗喃-Wong BY，Coulter DA，Choi DW，Prince DA(1988).“Dextrorphan and dextromethorphan，common antitussives，are antiepileptic and antagonize N-methyl-D-aspartate in brain slices”.Neurosci.Lett.85(2)：261-6。
·伊波加因-Popik P，Layer RT，Skolnick P(1994)：“The putative anti-addictive drug ibogaine is a competitive inhibitor of[3H]MK-801 binding to the NMDA receptor complex.”Psychopharmacology(Berl)，114(4)，672-4。
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Figure BDA0000063435530000091
P，Wüllner U，Turski L，Klockgether T(1996).“Effects of 7-nitroindazole，NG-nitro-L-arginine，and D-CPPene on harmaline-induced postural tremor，N-methyl-D-aspartate-induced seizures，and lisuride-induced rotations in rats with nigral 6-hydroxydopamine lesions”.Eur J Pharmacol 299(1-3)：9-16。
其它NMDA-受体拮抗剂包括但不限于依利罗地(eliprodil)；拉莫三嗪(iamotrigine)；氟吡汀；塞福太(celfotel)；左依莫帕米；吡咯喹啉醌；顺式-4-(膦酰甲基)-2-哌啶羧酸；1-(4-羟苯基)-2-(4-苯磺酰基-哌啶-1-基)-丙-1-酮；2-[4-(4-氟苯酰)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基-乙酮(E 2001)；3-(1，1-二甲基庚基)-9-羟甲基-6，6-二甲基-6a，7，8，10a-四氢-6H-苯并[c]色原烯-1-醇(HU-211)；1-{4-[1-(4-氯苯基)-1-甲基-乙基]-2-甲氧基-苯基}-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸胺(CGP 31358)；乙酸10-羟基-7，9，7’，9’-四甲氧基-3，3’-二甲基-3，4，3，4’-四氢-1H，1’H-[5，5’]二[苯并[g]异色原烯基]-4-基酯(ES 242-1)；14-羟基-11-异丙基-10-甲基-5-辛基-10，13-二氮杂-三环[6.6.1.04，15]十五烷-1，4，6，8(15)-四烯-12-酮；和4，5-二氧代-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲哚-2，7，9-三羧酸(PQQ)、3-((-)-2羧基哌嗪-4-基丙基-1-磷酸酯(CPP)、1-(顺式-2-羧基哌啶-4-基)甲基-1-磷酸(CGS 19755)；D-2-氨基-5-膦酰基戊酸(AP5)、2-氨基-膦酰庚酸酯(AP7)；D，L-(E)-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸羧乙酯(CGP39551)；2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸(CGP 40116)；(4-膦酰基-2-丁烯基氨基)-乙酸(PD 132477)；2-氨基-4-氧代-5-膦酰基-戊酸(MDL 100，453)；3-((膦酰基甲基)-亚磺酰基)-D，L-丙胺酸；氨基-(4-膦酰基甲基-苯基)-乙酸(PD129635)；2-氨基-3-(5-氯-1-膦酰基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙酸；2-氨基-3-(3-膦酰基甲基-喹喔啉-2-基)-丙酸；2-氨基-3-(5-膦酰基甲基-联苯-3-基)-丙酸(SDZ EAB 515)；2-氨基-3-[2-(2-膦酰基-乙基)-环己基]-丙酸(NPC17742)；4-(3-膦酰基-丙基)-哌嗪-2-羧酸(D-CPP)；4-(3-膦酰基-烯丙基)-哌嗪-2-羧酸(D-CPP-ene)；4-膦酰基甲基-哌啶-2-羧酸(CGS 19755)；3-(2-膦酰基-乙酰基)-哌啶-2-羧酸(MDL 100，925)；5-膦酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(SC 48981)；5-(2-膦酰基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸(PD145950)；6膦酰基甲基-十氢-异喹啉-3-羧酸(LY 274614)；4-(1H-四唑-5-基甲基)-哌啶-2-羧酸(LY 233053和235723)；6-(1H-四唑-5-基甲基)-十氢-异喹啉-3-羧酸(LY 233536)；苯环环利定；噻吩基环己基哌啶(TCP)；正丙烯基去甲吖辛因(N-allylnormetazocine)(SKF 10，047)；环佐辛；
(1，2，3，4，9，9a-六氢-芴-4a-基)-甲胺(PD 137889)；(1，3，4，9，10，10a-六氢-2H-菲-4a-基)-甲胺(PD 138289)；PD 138558；以及喹喔啉二酮，如6-氰基-7-硝基喹喔啉-2，3-二酮(CNQX)；6，7-二硝基-喹喔啉-2，3-二酮(DNQX)；精胺；亚精胺；腐胺；魁蛤素(arcaine)；PEAQX；PPDA；浩京素；右奥沙屈；内切神经鞘氨醇乳糖甙(endopsychosin)；乙苯噁啶；乙环利定；钩藤碱；咯环利定；替诺环定；氙；7-氯犬尿喹啉酸盐；CGP-39653；DCKA；犬尿喹啉酸；L-689，560；CP-101，606；艾芬地尔；Ro25-6981等。公开其它NMDA-受体拮抗剂的文献以及鉴定NMDA-受体拮抗剂的试验包括Jia-He Li，等，38J.Med.Chem.1955(1995)；Bigge 45Biochem.Pharmacol.1547(1993)；Steinberg等，133Neurosci.Lett.225(1991)；Meldrum等，11Trends Pharmacol.Sci.，379(1990)；Willetts等，11Trends Pharmacol.Sci.423(1990)；Faden等，13Trends Pharmacol.Sci.29(1992)；Rogawski 14Trends Pharmacol.Sci.325(1993)；Albers等，15Clinical Neuropharm.509(1992)；Wolfe等，13Am.J Emerg.Med.，174(1995)；和Bigge，45Biochem.Pharmacol.1547(1993)；美国专利No.6,251,948(2001年6月26日出版)；美国专利No.5,985,586(1999年11月16日出版)和美国专利No.6,025,369(2000年2月15日出版)；Jacobson等，110J.Pharmacol.Exp.Ther.243(1987)；以及Thurkauf等，31J.Med.Chem.2257(1988)，PCT申请No.WO/2004/045601，所有这些引用文献以引用的方法清楚地结合到本文中。
由于其副作用，NMDA拮抗剂是被认为不能单独用于一般临床使用的NMDA拮抗剂，特别是不能以较高的量或剂量单独用于一般临床使用的NMDA拮抗剂。在一些实施例中，NMDA拮抗剂是非竞争性通道阻断剂，如PCP、一氧化亚氮、氯胺酮、MK-801、右美沙芬、金刚烷胺、右美沙芬、伊波加因，氯胺酮、去甲氯胺酮、美金刚、利鲁唑、乙胺噻吩环己酮、右啡烷和苯环己哌啶等。作为现有的医药品或保健食品的具有NMDA受体拮抗剂活性的其它化合物(例如，已经在人或动物中进行一次或多次监管试验(例如，基于FDA的阶段I、阶段II和/或阶段III试验))也属于本发明的范围。在一个实施例中，本文描述的NMDA-受体拮抗剂是非竞争性NMDA-受体拮抗剂，更具体地是氯胺酮或去甲氯胺酮，甚至更具体地为盐酸氯胺酮。
氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)钙通道拮抗剂，其可以和本文所描述的组合物混合，浓度为10-50％，优选10至40％，而且最优选是15％至20％或至25％-30％。在一些实施例中，局部制剂有约15％氯胺酮。在一些实施例中，局部制剂有约20％氯胺酮。在一些实施例中，局部制剂有约25％氯胺酮。
通常，本发明组合物中NMDA-受体拮抗剂的量是组合物总重量的约0.1％至约100％，更优选地是组合物总重量的约3％至约50％。更优选地，该范围是总重量的约10％至约40％，并包括以下范围：11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40。例如，本发明组合物中氯胺酮的量的范围为约5％至约40％，更优选为约10％至约40％，更优选是约15％至约30％，甚至更优选约20％至约25％，或可选地为大于10％或15％。本发明中采用的NMDA拮抗剂的这种(剂量)范围在申请者的公开之前将可能被认为对于临床应用而言过高，例如，对于一次使用而言过高，或可选地，特别是用在大群体的患者时，对于重复使用而言过高。
不受任何具体机制理论的束缚，本文描述的组合物通过两种化合物提供有效的抗神经病变响应，其中该两种化合物组合以低或降低的副作用提供有效的痛觉丧失。例如，尤其是在较高浓度或剂量时，组合形式的制剂比单独服用单个组分的副作用低。其它可考虑的特性是组合物有效的半衰期、跨越或不跨越血脑屏障的能力、化合物保持在接近局部施用的部位、降低或增加血压、拟精神病症状、睡意等的能力。本领域技术人员将认可适用于本发明的化合物和化合物的副作用。
如本文所用，用语“副作用”包括治疗(例如，预防剂或治疗剂)的不期望的和不利的影响。来自治疗(例如，预防剂或治疗剂)的不利影响可能是有害的或不合意的或危险的。副作用包括但不限于发烧、寒战、嗜睡、胃肠毒性(包括胃和肠溃疡和糜烂)、恶心、呕吐、神经毒性、拟精神失常效应(psychotomimetic effects)、肾脏毒性、肾毒性(包括诸如乳头坏死和慢性肾炎的病症)、肝毒性(包括血清肝酶水平升高)、骨髓毒性(包括白细胞较少症、骨髓抑制、血小板减少和贫血)、口干、金属味、妊娠延长、虚弱、困倦、疼痛(包括肌肉疼痛、骨骼疼痛和头痛)、脱发、衰弱、头晕、锥体外系症状、静坐不能、心血管功能紊乱和性功能障碍。
已经发现许多药物可减少NMDA受体拮抗剂引起的神经毒性风险，其可用作本文描述的制剂中的第二种活性化合物以减少不期望的副作用。中枢作用α-2激动剂(如氯压定和胍法辛)被认为最明确地靶向NMDA神经毒性的病原(病因，etiology)(见例如，美国专利申请No.20050148673、No.20050222270、No.20020068754和No.20020016319，以及PCT申请No.WO/2001/089448A2)。已知作用于各种神经递质系统以抑制NMDA拮抗剂神经毒性的其它药物包括：抗惊厥药或抗癫痫药、抗胆碱能药物(见例如，美国专利No.5034400、5616580、5605911、5767130和5902815)、三环烷基胺(TCAA)结构(美国专利No.20020177592)、安定、巴比妥类[Olney J，Labruyere J，Wang G，Wozniak D，Price M，Sesma M(1991).“NMDA antagonist neurotoxicity：mechanism and prevention”.Science 254(5037)：1515-8；美国专利No.5474990]、乙醇[Farber NB，Heinkel C，Dribben WH，Nemmers B，Jiang X.(2004).″In the adult CNS，ethanol prevents rather than produces NMDA antagonist-induced neurotoxicity″.Brain Res 1028(1)：66-74]、5-HT2A血清素激动剂[Farber N，Hanslick J，Kirby C，McWilliams L，Olney J(1998).″Serotonergic agents that activate 5HT2A receptors prevent NMDA antagonist neurotoxicity″.Neuropsychopharmacology 18(I)：57-62.]、利培酮和蝇蕈醇[Maas，Al(2001).″Neuroprotective agents in traumatic brain injury″.Expert Opin Investig Drugs.10(4)：75367；Tryba M，Gehling M.Clonidine-a potent analgesic adjuvant.Curr Opin Anaesthesiol.2002Oct；15(5)：511-7]。
抗惊厥药，也称为抗癫痫药物(缩写“AEDs”)，属于预防发生癫痫发作的不同药物组。由于许多抗惊厥药好像用作情绪稳定剂，因此也日益用于治疗躁郁症。抗惊厥药的目的是抑制引起癫痫的神经元的迅速和过多放电。如果做不到这一点，好的抗癫痫药应该防止癫痫在脑中扩散并提供保护抵抗可导致脑损伤的可能的兴奋毒性效应。当注射到雌性大鼠中时，某些抗惊厥药防止MK-801(NMDA拮抗剂)的Olney液泡形成神经毒性，见Farber，N B，等，“Antiepileptic drugs and agents that inhibit voltage-gated sodium channels prevent NMDA antagonist neurotoxicity.”Mol Psychiatry 2002；7(7)：726-733。
有用的抗惊厥药的例子包括但不限于乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨苯哌酮、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、苄氯丙酰胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、溴乙桂胺、氯美噻唑、氯巴占、氯硝西泮、癸氧酰胺、地沙双酮、二甲双酮、doxenitroin、伊特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨脂、氟苯乙砜、磷苯妥英钠、加巴喷丁、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、溴化镁、溴酸镁、美芬妥因(mephenyloin)、普罗米那、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝基安定、奥卡西平、乙甲双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、普瑞巴林、普里米酮、普罗加比、溴化钠、丙戊酸钠、茄属、溴化锶、琥氯非尼、噻嗪、替群妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸半钠、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸、和唑尼沙胺，以及它们的衍生物。
加巴喷丁是NMDA和AMPA(钠通道)受体位点上的谷氨酸盐拮抗剂。该制剂可以以1至30％的浓度混合，优选浓度为小于15％，更优选为浓度10％或更低，包括1、2、3、4、5、6、7、和8％。在一个实施例中，制剂有3％-6％的加巴喷丁，但是可包括1％、2％、4％、5％、7％、8％、9％或它们之间的量。由于其相对低的系统浓度，可透皮允许更大的剂量灵活性。见Bakonja M，Baydoun A，Edwards K R，等，″Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus-a randomized controlled trial.″JAMA 1998；280：1831-1836。同时参见Rowbatham M，Hardin N，Stacey B，等，″Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia-a randomized controlled trial.″JAMA 1998；280：1837-1842。
在本文描述的组合物的替代实施例中，可使用其它活性组分以加强NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮)的功能。例如，止痛剂可以是本领域中已知的任何一种，包括但不限于NMDA配体、AMPA配体、非NMDA或AMPA配体、TNF-lα配体、GABA配体、α-2配体等。这种止痛剂可包括氯压定、辣椒素、利多卡因、布比卡因、马比佛卡因、罗哌卡因、丁卡因、依替卡因、氯普鲁卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、苯佐卡因、二丁卡因、盐酸达克罗宁、盐酸普莫卡因、苯佐卡因、拉科酰胺和丙美卡因。优选的是所述局部制剂对于大群体患者具有尽可能小的副作用。
另外，本文所描述的组合物可进一步包括可增强发明组合物组合的止痛效果的其它成分。这种成分可通过增加吸收和/或渗透而促进该组合或化合物的作用，提供更全面的疼痛处理方案，减少碱性组合物的副作用等。例如，镁离子(来自于氧化镁或其它镁制剂)对抗神经系统中的离子钙，加强了本发明的效果。本领域的技术人员将容易地识别可混合到本文所述组合物中的其它成分。
在一些组合物中，在至少一些情况中，和镁盐共同施用可提高该治疗的疼痛减轻功效。如本文所用，术语“盐”包括当溶解在水溶液中时释放大量自由镁离子(Mg++)的任何化合物或络合物。
可能通过与控制钠渗透性的钙结合位点竞争，神经细胞膜对钠离子的渗透性降低可阻断神经冲动的传导。这种渗透性的改变导致去极化减少和兴奋性阈值增加，其最终阻止形成神经动作电位。
离子钙与神经系统中的镁离子对抗。由于这一点，通过饮食补充氧化镁和其它镁制剂可增加或加强钙通道阻断的效果。
通过直接作用于细胞膜，镁可以影响肌肉松弛。Mg++离子关闭某些类型的将带正电荷钙离子传导进入神经元的钙通道。过量的镁会阻断更多的通道，并且神经将具有较低活性。
本文所述的组合物可进一步包括通常混合到这种局部制剂中的(除NMDA拮抗剂和诸如抗惊厥药物的第二活性成分之外的)非生理活性成分或组分。例如，该组合物也可包括另外的成分，如其它载体、保湿剂、油类、脂肪、蜡、表面活性剂、增稠剂、抗氧化剂、粘度稳定剂、螯合剂、缓冲液、防腐剂、香料、染料、低级烷醇、湿润剂、润肤剂、分散剂、防晒剂(如辐射阻断化合物或具体为UV阻断剂)、抗菌剂、抗真菌剂、消毒剂、维生素、抗生素、或其它抗痤疮剂，以及对局部组合物的活性没有显著不利影响的其它适当材料。包含在载体中的其他非活性成分可以是下面进一步详述的酸式磷酸钠保湿剂、金缕梅提取物载体、甘油润湿剂、杏仁油软化剂、玉米油分散剂等。本领域的技术人员将容易地识别可混合到本文所述组合物中的其它非活性成分。
除了前面的组分，本文描述的组合物可任选地包含其它成分。例如，可添加三羟乙基胺作为交联剂。还可添加防腐剂，如β苯甲醇。也可添加其它刺激缓解剂。就这一点而言，刺激缓解剂可包括但不限于甘油。在一些实例中，用丙二醇和/或丁二醇作为二醇组分，乙醇和/或异丙醇作为醇组分，已经制备了半固体的睾酮制剂。根据所述方法制备的制剂中可包括防腐剂、交联剂和另外的刺激缓解剂。
本发明的组合物和方法有效减少局部疼痛和治疗神经性疼痛。如本文所用的术语“神经性疼痛”指神经性疼痛症状，即，由于神经系统中的病变或功能紊乱而导致的疼痛。本发明的组合物和方法可用来治疗或预防和下列疾病、创伤或病症相关或由下列疾病、创伤或病症诱导的疼痛：一般神经性病症，如周围神经病变、幻肢痛、反射性交感神经营养不良、灼痛、骨髓空洞症和伤疤痛；身体任何部位的具体神经痛；背痛；糖尿病性神经病；酒精中毒性神经病变、代谢性神经病变；炎症性神经病变；化疗诱导的神经病变；疱疹神经痛；创伤性牙痛；牙髓牙痛；胸廓出口综合症；神经受压的颈、胸或腰椎神经根病；具有神经浸润的癌症；外伤撕裂损伤；乳房切除术、胸廓切开术疼痛；脊髓损伤；中风；腹部皮神经卡压；神经组织肿瘤；蛛网膜炎；残喘痛；纤维肌痛；局部扭伤或拉伤；肌筋膜疼痛；牛皮癣关节病；结节性多动脉炎；骨髓炎；涉及神经损伤的烧伤；AIDS相关疼痛综合症；结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多肌炎和皮肌炎；以及炎症性病症，如急性炎症(例如，创伤、手术和感染)或慢性炎症(例如，关节炎和痛风)。
术语“活性的”、“活性化合物”或“活性成分”指发挥生理作用的化合物或成分。例如，减少、消除或减轻NMDA-受体拮抗剂的副作用的化合物是活性化合物。非活性化合物或成分是在患者或受试者上不发挥生理作用或不减少、消除或减轻NMDA-受体拮抗剂的副作用的那些。
该组合物的局部涂敷可用于减轻与皮肤疾病或病症(如牛皮癣、瘙痒和病变)相关的疼痛、炎症和刺激。由例如病毒感染、皮肤癌和遗传疾病发展疼痛的病变。该组合物的局部涂敷可减轻与伤口、昆虫和动物叮咬、擦伤和烧伤(包括由过度暴露于太阳、化学药品、辐射或化学治疗剂导致的那些)相关的疼痛。可减少或甚至预防术后或手术疼痛，同样可减少或预防与慢性疾病(如关节炎)相关的疼痛。
在一些实施例中，本文所述的方法可提供向患有糖尿病多发性神经病变的受试者的患病部位施用本文所述组合物的治疗。在其它方面，本文所述方法可包括治疗周围神经病变，包括向需要这种治疗的受试者的患病部位局部施用局部用赋形剂中的氯胺酮的药物组合物的步骤。
因此，本文所述的方法和组合物可有效用于神经病变，尤其是与下列疾病相关的周围神经病变：尿毒症；童年胆汁淤积性肝病；慢性呼吸功能不全；酒精中毒性多发神经病变；多器官衰竭；败血症；低白蛋白血症；嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合症；肝炎；卟啉病；低血糖症；维生素或营养缺乏(例如B-12缺乏)；慢性肝病；原发性胆汁肝硬化；高脂血症；麻风病；莱姆病；带状疱疹；格林-巴利综合症；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病；感觉神经束膜炎；HIV或获得性免疫缺陷综合症(AIDS)-相关的神经病变；修格兰氏综合症(Sjogren’s syndrome)；原发性血管炎(如结节性多动脉炎)；过敏性肉芽肿性血管炎；超敏性血管炎；韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)；雷诺现象，包括CREST综合症、自身免疫疾病如红细胞增多症(系统性红斑狼疮)；风湿性关节炎或其它风湿疾病；混合结缔组织病；硬皮病；肉状瘤；血管炎；系统性血管炎；急性腕管综合征；全植物神经失调症；原发性、继发性、局部或遗传性系统性淀粉样变病；甲状腺功能减退；慢性阻塞性肺病；肢端肥大症；吸收障碍(口炎性腹泻、腹腔性疾病)；癌症(感觉、感觉运动、晚期和脱髓鞘)；淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤)、真性红细胞增多症；多发性骨髓瘤(促细胞溶解型、骨硬化或孤立性浆细胞瘤)；良性单克隆丙种球蛋白病；巨球蛋白血症；冷球蛋白血症；热带脊髓神经病变；单纯疱疹感染；巨细胞病毒感染；颅神经麻痹；药物诱导的神经病变；工业性神经病变；淋巴瘤神经病变；骨髓瘤神经病变；多灶性运动神经病变；免疫介导病症、慢性特发性感觉神经病变；癌瘤性神经病变；急性疼痛自发性免疫疾病；酒精中毒性神经病变、压迫性神经病变、血管炎/缺血性神经病变、单-和多神经病变；以及糖尿病。
适合通过本文所述方法和组合物治疗的遗传获得性神经病变包括但不限于：腓侧肌萎缩(恰克-马利-杜斯氏症)遗传性淀粉样变性神经病变、遗传性感觉神经病变(类型I和类型II)、卟啉症神经病变、遗传性压迫易感性神麻痹、法布瑞氏症、肾上腺脊髓神经病变、赖利-戴综合征、间质增生性神经病变(Dejerine-Sottas neuropathy)(遗传性运动感觉神经病变-III)、雷弗素姆氏病、共济失调毛细血管扩张、遗传性酪氨酸血症、α-脂蛋白血症、无β-脂蛋白血症、巨轴突神经病变、异染脑白质病变、球样细胞白质营养不良和弗里德利希共济失调。
在替代的实施例中，本文所述的组合物针对神经性疼痛的治疗，尤其是神经损伤引起的疼痛或交感神经介导疼痛。交感神经介导疼痛(SMP)是其中交感神经系统的过度活性起决定性作用。它包括反射性交感神经性营养不良(RSD)、灼痛、亚于神经损伤的神经性疼痛和由神经瘤引起的疼痛的症状。它包括所有非中枢的并涉及神经损伤(不管原因)的神经性疼痛。神经性疼痛综合症包括但不限于(除了本文所述的神经病变)触诱发痛、各种神经痛(如带状疱疹后神经痛和三叉神经痛)、幻肢痛、疼痛性触觉过敏、感觉过敏、痛觉过敏、触物感痛、感觉异常、痛性感觉缺失、去传入神经痛(deafferatation pain)和复杂区域疼痛综合症(CRPS)(如反射性交感神经性营养不良(RSD)和灼痛)。具体实例包括下背痛、坐骨神经痛、格林-巴利综合症、术后创伤神经病变和糖尿病周围神经病变。
制剂
本文所述组合物并入其中的制剂可以假定多种剂型中的任何一种，包括溶液、悬浮液、软膏和固体插入物。例子为膏、洗液、凝胶、软膏、栓剂、喷雾剂、泡沫、擦剂、气溶胶、口腔和舌下片剂、多种用于通过皮肤和粘膜吸收的被动和主动局部用装置，包括透皮涂敷等。
典型的药学上可接受的载体是例如，水、水和可与水混合的溶剂(如低级烷醇或植物油)的混合物以及水溶性的眼科学上可接受的非毒性聚合物，例如，纤维素衍生物(如甲基纤维素)。可根据本文所述方法和组合物使用的用于局部涂敷的典型膏或软膏型载体包括水、甘油、丙二醇和对羟基苯甲酸甲酯的混合物。典型的载体也可包括其它常规乳化剂和软化剂，包括海藻酸盐、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、十六烷醇、羟苯丙酯、羟苯丁酯、山梨醇、聚乙氧基脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温)，白色凡士林(VASELINE)、三乙醇胺、鸸鹋油、芦荟精提取物、羊毛脂、可可脂等。技术人员熟知合适的局部用载体。
优选地，将(Professional Compounding Centers of America，Houston，Tex.)混合到本文所述的组合物中。本领域技术人员已知替代的软膏基剂，如二乙二醇单乙基醚(Transcutol-P，乙氧基二甘醇，例如可从Gattefosse，Westwood，NJ购得)。混合足量的
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基剂以充当组合物活性成分的载体。通常
Figure BDA0000063435530000193
基剂占总组合物的大于约50％，并且更有选的是约70％的组合物是
Figure BDA0000063435530000194
基剂。基剂发挥载体的功能并增强通过皮肤的渗透。其同时是低变应原的并在审美上是令人满意的。
术语“基质”、“基质系统”或“基质贴片”涉及溶解或悬浮在生物相容性聚合相的活性渗透剂或药物，优选为压敏胶，其也可包含其它成分或其中也溶解或悬浮有强化剂。这个定义旨在包括其中这种聚合相分层为压敏胶或与覆盖胶一起使用的实施例。基质系统通常优选地包括具有层压在其远端表面的不渗透性薄膜衬里(backing，背衬)的胶层和透皮涂敷之前的在胶的近端表面上的释放衬垫(liner)。薄膜衬里保护基质贴片的聚合相并防止药物和/或强化剂释放到环境中。释放衬垫和不渗透性衬里的作用相似，但是其在将贴片施用在施用部位之前从基质贴片上被移除。本领域已知透皮给药的基质贴片通常包括这种衬里和释放衬垫组分，并且应该认为根据本文描述的组合物的基质贴片包括这种衬里和释放衬垫或其功能等同物。美国专利No.5,122,383(以引用的方式并入本文)描述了这种衬里和释放衬垫。因此，基质系统涉及在聚合载体中单位剂量形式的药物组合物，还包含强化剂和其它组分，其它组分为将药物组合物保持在聚合层中与真皮(即皮肤或粘膜)成药物转移关系而配制。基质贴片有别于“储液器贴片”，其中活性渗透剂或药物溶解在盛在闭合装置中的凝胶液体中，该闭合装置具有不渗透性后表面和用渗透性膜和用于透皮涂敷的胶适当地配置而成的相对表面，例如，美国专利No.4,983,395，其全文以引用的方式并入本文。
典型的透皮制剂包括常规的水基或非水基赋形剂，例如乳剂、软膏洗液或糊状物或含药膏、贴片或膜的形式。
术语药物或渗透剂的“有效量”涉及无毒但足够量的化合物以提供期望的局部或全身效应而没有不利的副作用。如本文所用的渗透增强剂的“有效量”涉及选定的量以便提供期望的增加的药物膜渗透性以及相应的期望渗透深度、施用速率和药物量。
如本文所用，“施用/涂敷部位”涉及用或不用借助装置、贴片或敷料而适于局部涂敷的部位，例如脊柱、耳后、手臂、背部、胸部、腹部、腿、脚背等。例如，乳剂可涂敷在疼痛部位或疼痛部位的一个(或多个)脊柱皮区，例如，用于任何腿、膝盖或脚神经病变的L2-S2。
如本文所用，透皮递送还包括本领域已知的用于透皮递送活性制剂的许多不同系统。透皮递送系统包括但不限于被动装置，如胶包药(drug-in-adhesive)透皮贴片；和“主动”透皮技术，如离子电渗疗法、电穿孔、波导入、磁导入、微针装置；以及使用热能使皮肤更具渗透性的那些装置。
可从以下公司获得透皮给药装置：3M Drug Delivery Systems Division(St.Paul，Minn.，USA)、Noven Pharmaceuticals，Inc.(Miami，Fla.，USA)、ImaRx(Tucson，Ariz.，USA)、Elan Corporation(Dublin，Ireland)、Novosis AG(Miesbach，Germany)、Ultrasonic Technologies(St.Albans，Vt.，USA)，、Antares Pharma(Exton，Pa.，USA)、Altea Therapeutics(Tucker，Ga.，USA)、Iomed Inc.(Salt Lake City，Utah，USA)、MacroChem Corp(Lexington，Mass.，USA)、Sontra Medical Corporation(Franklin，Mass.，USA)、Vyteris，Inc.(Fair Lawn，N.J.，USA)、BioChemics，Inc.(Danvers，Mass.，USA)、A.P Pharma(Redwood，City，Calif.，USA)、MIKA Pharma GmbH  (Limburgerhof，Germany)、NexMed，Inc.(Robbinsville，N.J.，USA)、Encapsulation Systems，Inc.(Springfield，Pa.，USA)、Acrux Ltd(Elgin，Ill.，USA)、Jenapharm GmbH(Berlin，Germany)、Norwood Abbey(Victoria，Australia)、Novavax(Columbia，Md.，USA)、Genetronics Biomedical Corporation(San Diego，Calif.，USA)、Adherex Technologies(Research Triangle Park，N.C.，USA)和AlphaRx(Ontario，Canada)。
渗透增强剂
在另一实施例中，本发明的组合物还可包括非活性化合物，如渗透增强剂。当出现在本发明的组合物中时，渗透增强剂的量优选为按重量计总组合物重量的约1％至约10％，更优选为按重量计约2％至约5％。
在一些实施例中可包括渗透增强剂以优化NMDA-受体拮抗剂经角质层进入真皮/皮区的转移从而提供局部效应。对于在局部制剂中使用渗透增强剂的讨论，一般见Percutaneous Penetration Enhancers(Eric W.Smith & Howard I.Maibach eds.1995)；Ghosh，T.K.等，17Pharm.Tech.72(1993)；Ghosh，T.K.等，17Pharm.Tech.62(1993)；Ghosh，T.K.等，17Pharm.Tech.68(1993)，所用引用文献以引用的方式并入本文。渗透增强剂应该是药理学上惰性的、无毒、不引起过敏、快速并可逆地发挥作用，而且和本发明的组合物相容。
渗透增强剂的例子包括但不限于如美国专利No.4,755,535、No.4,801,586、No.4,808,414和No.4,920,101中公开的二乙二醇单乙基醚(transcutol P)、乙醇、异丙醇、月桂醇、水杨酸、辛基苯基聚乙二醇、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、DMSO和氮杂环化合物，所有这些专利在此以引用的方式并入本文。优选地，渗透增强剂是二乙二醇单乙基醚(transcutol P)。
制造方法
根据本领域熟知的用于制备局部施用的乳剂的标准方法制备本发明的组合物。例如，可使用Gennaro，A.R.，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott，Williams&Wilkins(2006)(在此明确地以引用的方式并入本文)中叙述的方法。此外，在下面的实例部分叙述实例性制备。
可通过冷复合制备本文所述的组合物。这是重要的，因为掺入本文所述的局部用组合物中的一种或多种化合物对热或其它类型的能量敏感。因此，组合物以其它方式制备会对组合物的活性造成不利影响。优选地，将这种局部用组合物的成分仅混合在一起不用加热，并使用足够量的载体以得到基本均一的乳剂或凝胶。通常优选在冷复合之前溶解、分散或悬浮成分中的一种或多种以便保证活性成分在组合物中基本均一分布。
可选地，组分可分成水溶性的和油溶性的。可在一个容器中将水溶性组分混合在一起以形成溶液，并且可在单独的容器中将油溶性组分混合在一起并加热(例如，70℃至80℃)以形成溶液。然后将两种溶液混合，并使混合物冷却。这种方法需要的不过是两个烧杯和加热装置。使用高剪切率搅拌机或其它合适的设备实现均一化。通过在高速混合过程中剪切率的标准调整达到适当的液滴大小，然后如Gennaro，A.R.，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott，Williams&Wilkins(2006)和Allen&Terence，Particle Size Measurement 483第4版1990(这两个引用文献在此都以引用的方式清楚地并入本文)中所述对液滴大小进行分析。在2Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1509-1515(Alfonso R.Gennaro编著，第19版1995)(在Gennaro，A.R.，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st edition，Lippincott，Williams &Wilkins(2006)中更新)中描述了用于制备本发明乳剂和组合物的合适的设备和方法，如高剪切率搅拌机，其中所述文献在此以引用的方式清楚地并入本文。适用于制备本发明组合物的用于制备局部施用的乳剂的方法也描述在Bernard Idson，Pharmaceutical Emulsions in 1Pharmaceutical Dosage Forms：isperse Systems 199(Herbert A.Lieberman等编著1988)，在此以引用的方式清楚地并入本文。
然后根据熟知的方法包装并储存组合物。例如，见1Remington：The Science and Practice of Pharmacy 390-391(Alfonso R.Gennaro编著，第19版1995-在Gennaro，A.R.，Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第21版，Lippincott，Williams&Wilkins(2006)中更新)(在此以引用的方式并入本文)中描述的包装程序。如果需要，本发明的组合物可以根据已知的方法灭菌，例如，在2Remington：The Science and Practice of Pharmacy1463-1486(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995-在Gennaro，A.R.，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott，Williams&Wilkins(2006))中更新，在此以引用的方式并入本文。
浓度、量和其它数值数据在本文以范围形式表示或给出。应理解，这种范围形式仅为方便和简洁而使用，并因此应该灵活地解释为不仅包括明确地列举范围的界限的数值，而且也包括该范围内的所有单个数值或子范围，如同明确地列举每个数值和子范围一样。作为例子，数值范围“约15％至约30％”应该解释为不仅包括明确列举的值约15％至约30％，而且还包括所指示范围内的单个值和子范围。因此，包括在该数值范围内的单个值诸如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30；以及子范围，如15至25、20至25和20至约30等。该相同的原则应用于仅列举一个数值的范围。此外，不管范围的宽度或所描述的特征如何，应该应用这种解释。
施用/涂敷
组合物的作用的一般形式是经“局部施用”。术语“局部施用”或“局部涂敷”指经表皮组织，尤其是表皮或膜(包括但不限于皮肤或皮肤膜、粘膜、或口、叶鞘、直肠、眼睛或鼻表面或腔的膜)直接涂层或分散。以足够的量和持续时间对受试者局部施用组合物以预防或减轻与任何原因相关的疼痛，这些原因包括但不限于神经性炎症以及急性和慢性周围神经病变。
适用于使用本发明组合物的贴片的例子包括(1)基质型贴片；(2)蓄水型贴片；(3)多层胶包药型贴片；(4)单片胶包药型贴片；以及(5)水凝胶贴片，一般见Ghosh，T.K.；Pfister，W.R.；Yum，S.I.Transdermal and Topical Drug Delivery Systems，Interpharm Press，Inc.p.249-297，在此以引用的方式清楚地并入本文。这些贴片是本领域已知的，并可以商购获得。
一般来说，本发明的活性成分(例如，NMDA拮抗剂，其任选地和抗惊厥药或其它可减少NMDA拮抗剂副作用的化合物结合；止痛剂等)将包含按贴片重量的约0.5％至约40％，优选按贴片重量的约10％至约30％，更优选按贴片重量的约15％至约25％，并且最优选按贴片重量的约18％至约22％。
通常每天需要使用凝胶、乳剂或软膏涂敷1至10次。一般而言，将约0.1g/cm2皮肤面积至约5g/cm2，优选1g/cm2至约2g/cm2的本发明组合物施用到涂敷部位和涂敷部位周围。
当贴片用于施用本发明的组合物时，通过与皮肤直接接触的贴片加药部位的活性表面积来确定达到减轻疼痛的剂量。依据伤口的严重程度，若干剂量强度是有利的。一般，医生以低或中等强度的贴片开始配量，然后依据效果向上或向下调整剂量，方式是开处方为较高或较低活性浓度的贴片或较大或较小表面积的贴片，或者在一些情况下，开处方为多个贴片。一般，本发明的组合物将包括按重量计贴片的约0.5％至约20％，优选按重量计贴片的约5％至约25％。对于基质(胶包药)型的贴片，本发明的组合物将包括按重量计贴片的约0.5％至约20％。对于包括水凝胶的贴片，本发明的组合物将包括按重量计贴片的约0.5％至约10％。新鲜的贴片每天可施用多次，但优选地，新鲜的贴片每隔约18至约48小时施用一次，更有选的是每天施用一次。
实例
下列实例中使用的所有化学药品都可从美国的商业渠道获得，例如Hawkins Pharmaceuticals(Minneapolis，MN)或B&B Pharmaceuticals(Aurora，CO)。优选的透皮基剂“Lipoderm”仅从Professional Compounding Centers ofAmerica (PCCA)获得。然而，从Hawkins Pharmaceuticals(例如，“Lipo Cream”)或从Medisca，Inc.(Plattsburg，NY)获得其他透皮基剂。仅从PCCA获得“Krisgel”(增稠剂)，但类似的商品可从其他化学药品供应商获得，例如，从Hawkins Pharmaceuticals获得“Tommy Gel”。也可由国际标准渠道购得下列实例中使用的所有试剂，例如，来自Spectrum Laboratory Products，Inc.Gardena，加利福尼亚；Lab Express International Inc.NJ；AKChemical Tech和在中国的Shandong Zhonggong Chemical Co.Ltd.，Shanghai Gupeng International Trading Co.，Ltd.，Beijing Medicine Chemical Co.，Ltd.；印度的Greenspharma，Maps Pharmaceuticals。另外在线搜索将得到这类化合物的其它来源。加巴喷丁的一个来源是Spectrum Laboratory Products，Inc.，以及盐酸氯胺酮来自Medisca，Inc.，Plattsburg，N.Y.
透皮基剂与局部用基剂(即矿脂或冷乳剂)不同在于它们有助于活性化学药物通过所有真皮层的渗透。这种皮下进入转而使活性化学药物渗透神经纤维本身。优选PCCA透皮基剂Lipoderm，这是由于已证明其渗透优于PLO(普朗尼克-卵磷脂-有机凝胶)。
配制
可通过任何FDA认可的天平精确称量HCl氯胺酮和加巴喷丁粉末。用任何核准的圆柱形量筒测量水。首先通过细孔筛将粉末过滤到玻璃研钵中，然后加水溶解。电子研钵和研棒(EMP)同样适合代替手工玻璃研钵和研棒。然后将Lipoderm(或类似物)透皮基剂递加地研碎到溶解的粉末中。然后将Krisgel(或类似物)搅拌进混合物中直到均匀分布。然后在三辊软膏磨(Exakt 50或类似物)中碾磨混合物，并然后放入适当的软膏罐中。加巴喷丁的重量也可以是3％。
加巴喷丁的重量也可以是3％，而Lipoderm基剂的量增加。
Neurocreme的预期剂量是每天2-5克。将该剂量表示为局部施用400mg盐酸氯胺酮和60mg加巴喷丁。
在一个实例中，本文所述组合物的活性成分由在透皮基剂中的两种化学药物组成。化学药物是(1)盐酸氯胺酮，一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)钙通道拮抗剂，当与加巴喷丁组合时浓度为15％或20％；(2)加巴喷丁，是NMDA和AMPA(钠通道)受体位点的谷氨酸拮抗剂，其浓度通常是3％，但是可增加到6％，或对加巴喷丁敏感的患者则降低。使用透皮赋形剂
Figure BDA0000063435530000261
该赋形剂是凝胶，但外形和触觉像乳剂。其具有包含高达其重量的50％的活性药物的异常能力。它还是从美容角度上文雅的，并且和人皮肤低变应原地相容。在
Figure BDA0000063435530000262
基剂中的两种制剂的组合对减轻神经性疼痛协同地发挥作用。
一种制备方法如下。通过细孔筛将氯胺酮和加巴喷丁粉末过滤到适当的容器(例如，玻璃研钵)中。用充足的丙二醇使粉末湿润。加入一些以悬浮湿粉末。加入剩余的
Figure BDA0000063435530000264
并磨碎直到混合。加入(占总化合物的)
Figure BDA0000063435530000265
增稠。使用软膏磨完全混合并使乳剂平滑。所得乳剂看起来和感觉上像奶油冻。
水相溶液：将山梨醇溶液、水和PEG-100硬脂酸盐加到Groen罐(型号“TDB/8-20CFC”，Groen Division，Dover Corporation，Elk Grove Village，Ill.)中。该罐具有独立的水套。温度保持在约70℃至约80℃的范围。盖上罐，加热并搅拌混合物。当产生溶液时，加入对羟基苯甲酸甲酯、盐酸氯胺酮和加巴喷丁。继续搅拌并加热直到所有成分都溶解。
油相溶液：向浸入热水浴中的不锈钢容器内加入十六醇、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸甘油酯和矿脂。使用加热板使水浴的温度保持在70℃至80℃的范围。加热并搅拌溶液(实验室搅拌器，型号LR 400C，Fisher Scientific Inc，Pittsburgh，Pa.)直到生成均一的液体。然后加入对羟基苯甲酸丙酯，继续搅拌并加热直到对羟基苯甲酸丙酯完全溶解。
将油相(70℃)缓慢地倒进水相(70℃)，并使用罐搅拌装置搅拌所得混合物10分钟。然后拆卸罐搅拌装置，并使用高剪切均化器(PowerGen均质器，型号700D，Fisher Scientific Inc.，Pittsburgh，Pa.)使混合物乳化15分钟。重新安装罐搅拌装置搅拌所得乳状液，而将罐套中的热水换成冰水以冷却乳状液。当乳状液的温度下降到40℃以下时，加入二甲基硅油，使用罐搅拌装置将乳状液再混合15分钟。使用Grisona MA灌装机(NAG Nahma AG，Unterageri，Austria)将乳状液填充到60克铝管(Peerless Tube Company，Bloomfield，美国纽泽西州)中。
通过激光衍射(Malvern Mastersizer S Laser Diffractor，Malvern Instruments Ltd，Malvem，UK)测量油相液滴的直径(重量平均直径)。分析之前，将乳状液样本分散在纯净水中的6.5％PEG-100硬脂酸盐溶液中。将样本折射率和载体流体折射率分别设为1.5295和1.33。显示和分析模型的默认设置为“OHD”和“多分散的”。
将加巴喷丁和盐酸氯胺酮溶解在玻璃烧杯中的水中。在单独的烧杯中，使对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯与二乙二醇单乙基醚混合。将包含羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的二乙二醇单乙基醚溶液倒进加巴喷丁/盐酸氯胺酮溶液中。然后将包含上述溶液的玻璃烧杯放置在冰浴中以冷却溶液到大约5℃。将普朗尼克F127加到溶液中，并持续混合(实验室搅拌器，型号LR 400C，Fisher Scientific Inc.，Pittsburgh，Pa.)大约12小时直到得到透明溶液。在保持温度正好低于约10℃的同时，将透明溶液填充到铝管中。当溶液温度平衡到室温时，其转变成透明的凝胶。
下面列出的三个实例是根据之前记录的发明的组合物。它们是HCl氯胺酮和加巴喷丁的所有组合。它们都共用商标名“Neurocreme”。
实例1-Neurocreme 15％-100g实例大小
  组分   重量   重量％
  HCl氯胺酮   15g   15％
  加巴喷丁   6g   6％
  水(纯净)   7.25ml   7.25％
  Lipoderm基剂   70.75g   70.75％
  Krisgel   .89ml   1％
实例2-Neurocreme20％-100g实例大小
  组分   重量   重量％
  HCl氯胺酮   20g   20％
  加巴喷丁   6g   6％
  水(纯净)   10ml   10％
  Lipoderm基剂   61.25g   61.25％
  Krisgel   2.5ml   2.75％
实例3-Neurocreme25％-100g实例大小
  组分   重量   重量％
  HCl氯胺酮   25g   25％
  加巴喷丁   6g   6％
  水(纯净)   16ml   16％
  Lipoderm基剂   50.25g   50.25％
  Krisgel   2.5ml   2.75％
实例4-Neurocreme30％-100g实例大小
  组分   重量   重量％
  HCl氯胺酮   30g   30％
  加巴喷丁   6g   6％
  水(纯净)   22ml   22％
  Lipoderm基剂   50.25g   40.25％
  Krisgel   2.5ml   2.75％
施用
通过按摩将本文所述组合物以两种方式涂敷：(1)直接到疼痛位点或适当的神经节和(2)进入脊柱上的适当皮区。
特别如果疼痛部位在患者的腰围线下方，首先通常使用方案I(由于制剂的系统循环降低)。如果可能，通过使用钝的、尖锐的物体(即，指尖、笔尖等)指导患者查找最精确的疼痛区域。通过使用“棋盘模式”搜索，多次发现疼痛部位。例如，通过把指尖压在脚踝一侧大约2秒，然后指尖向脚踝的另一侧移动一英寸，可找到脚疼痛部位。这种按压以“棋盘式”重复(穿过和向下)直到覆盖整个脚-顶部和底部。患者注意到什么区域最疼，并然后用1/2克或1克乳剂治疗每个疼痛位点。如果不能找到精确的部位，那么对位于内部踝骨下方3/4英寸且后方3/4英寸的神经节施用1克剂量将是足够的。该神经节通过L-4、L-5、S-1和S-2皮区负责脚的神经分布。其它神经节可相似地用于其它解剖位点上的疼痛部位。应该咨询麻醉师或对人解剖学有彻底了解的医学专业人员可使用的最适当的神经节。
当方案1的止痛效果不充分时使用方案2。方案2需要将乳剂按摩进入脊柱上的适当皮区。向患者演示患者所描述的疼痛区域的正确皮区涂敷位点(在脊柱上)的位置。例如，脚疼痛部位需要将乳剂涂敷到脊柱上的L-4、L-5、S-1和S-2椎骨。
涂敷乳剂的量取决于(1)疼痛位点和(2)疼痛严重程度。指导患者首先使用方案1。在咨询期间，患者学会(1)使用上述的“棋盘技巧”找到疼痛，以及(2)用很暖和稍微湿润的布使位点加温从而准备涂敷皮肤。通常建议最小剂量1/2至1克为起始剂量。给患者(1克+1/2克)给药匙用于精确测量。如果不出现副作用，指导患者每天使用该起始剂量3次，使用3天。如果出现副作用，建议患者立即停止涂敷并给他/她的医生打电话。3天后，如果没有止痛迹象也没有副作用，每天可对剂量增加1/2克的增量。例如，如果在开始的3天期间对该位点的1克剂量没有减轻疼痛，那么在第四天将对每次涂敷的剂量增加1/2克。如果仍然没有控制疼痛，则在第五天对剂量再增加1/2克。在那时，每次涂敷的总共剂量将是2克。重复该顺序直到(1)疼痛被控制或(2)副作用开始。注意：任何时候的副作用都是给药的限制因素。
如果方案1对第一次涂敷的7天内没有提供充分的止痛，那么指导患者开始方案2。上文说明了对该区域的涂敷。由于该区域在腰线上方，所以告知患者这里副作用的风险增加。在正确皮区开始1克剂量，附带条件是3天给药周期后该剂量可下调或上调。这与方案1相似。
给药频率取决于乳剂的作用的持续时间。作用的持续时间因患者而异。通常，每天涂敷乳剂3次，但是更频繁或更少的涂敷都是可能的。此外，限制因素是副作用。因此，如果没有副作用，那么每天多次涂敷是可以的。乳剂是疼痛控制“工具”。因此，如必要可以频繁地使用乳剂(经受副作用)。
目的和优点
本文所述组合物和方法的一个目的是疼痛控制。本文所述方法和组合物可改善患者的神经性疼痛。本文所述组合物和方法具有以下优点：(1)调查已显示使用本文所述组合物的患者的大于75％用本文所述的至少一个实施例控制了其神经性疼痛；(2)本文所述的组合物对多种交感神经介导的疼痛(SMP)源有效，交感神经介导的疼痛(SMP)源包括神经病变、下背疼痛、坐骨神经痛和脊髓手术后疼痛；(3)控制神经性疼痛的所需剂量相对小(见调查，表1)；(4)剂量体积也小-明显的使用优点；(5)受副作用影响的患者总共少于22％(包括使用乳剂“无效”的那些患者)；(6)本文所述组合物是妆容巧妙的；(7)由于其可被准备好的皮肤容易地吸收，所以本文所述的组合物易于涂敷。
表1
Figure BDA0000063435530000311
上面的表1描述了本文所述组合物的最常用种类。患者在基线上和第7天使用主观10点疼痛等级(subjective 10-point pain scale)描述其疼痛。″1″指基本上没有疼痛。″10″描述极其严重的疼痛-该类疼痛使患者痛苦不堪。由每次涂敷所使用的1克-1/2克配药匙的数量判断涂敷的量。有极大的施用频率可变性。涂敷次数从一天一次，隔一天一次到根据需要每天2、3、4、5和6次。
所有四种组合物种类止痛开始于相同的时间段。这些时间从半小时到多于72小时不等。开始时间可因患者而异。
化合物#1(实例1)达到疼痛减轻为3.2点＝44％疼痛减轻。在该调查中，20人使用15％强度PLO基(普朗尼克-卵磷脂有机凝胶)透皮凝胶，但是报道有3人治疗失败。这代表成功率为84％。使用该制剂的19个患者代表统计学上的小样本。向患有椎间盘退变性疾病、糖尿病周围神经病变、纤维肌痛、下背痛、脊髓炎-腿/脚、P/S神经病变和带状疱疹后神经痛的患者涂敷该化合物。
化合物#2(实例2)达到疼痛减轻为3.4点＝43％疼痛减轻。与任何其他制剂相比，有更多人(#22)使用本文所述的20％强度的组合物。报道5人治疗失败。对患有坐骨神经痛、椎管狭窄症、风湿性关节炎、后切断术、多发性神经病、腿/脚和手的枕骨神经病变和带状疱疹后神经痛的患者涂敷该化合物。
化合物#3(实例3)达到一个患者的疼痛减轻为8点，因此＝对患有糖尿病性神经病的患者的疼痛减轻为80％。
对患有下背痛的患者涂敷10％氯胺酮化合物，疼痛减轻较小。
小样本大小是代表性的，但不代表其他患者的结果。可能但不是必要的是NMDA拮抗剂的较大量可增加疼痛减轻的量和/或降低所报道的治疗失败(例如，通过非止痛或副作用)。
疼痛减轻
提供的调查为，对800多个患者施用与其它化合物组合的各种氯胺酮局部用制剂，使用PLO或Lipoderm作为透皮基剂。对于所有的诊断，实现较好止痛的氯胺酮浓度是大于或等于15％，由20％或更高达到最好的结果。结果显示，各种局部用制剂有效减轻824个诊断中的643个(患者)的疼痛(78％)。最初的治疗失败显示是由于不充足的止痛或副作用。治疗患者的糖尿病周围神经病变、下背痛、手和脚的多发性神经病、带状疱疹后神经痛、坐骨神经痛、CRPS/RSD、手术后神经病变和混杂神经病变(包括纤维肌痛)。
本发明书中所列举的所有文献(包括出版物和专利文件)的全文以引用的方式并入本文，如同表明每个单独出版物或专利申请具体地与单独地以引用的方式并入。尽管为清晰理解之目的已经通过例证和实例比较详细地描述了之前的方法和组合物，对本领域普通技术人员比较显而易见的是：根据这些方法和组合物的教导，可对其做出某些改变和修改，而没有偏离所附权利要求的实质和范围。本发明不是通过公开在实例中的具体实施例而在范围上作出限制，该具体的实施例意在作为本发明几个方面的说明，而在功能上等同的任何实施例均在本发明的范围内。事实上，除了本文示出和描述的那些之外，本发明的各种修改对本领域技术人员将是显而易见的，并且意在落入所附权利要求的范围内。

Claims (20)

1.一种用于治疗周围神经病变的局部用组合物，包括治疗有效量的至少一种NMDA拮抗剂和仅一种另外的活性化合物，其中在用于局部施用的药学上可接受的载体中配制所述组合物。
2.一种用于治疗周围神经病变的局部用组合物，基本上由在用于局部施用的药学上可接受的载体中的治疗有效量的至少一种NMDA拮抗剂和抗惊厥药组成。
3.根据权利要求1和2所述的局部用组合物，其中所述NMDA拮抗剂是氯胺酮或去甲氯胺酮。
4.根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述抗惊厥药是加巴喷丁或普瑞巴林。
5.根据权利要求1和2所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包括15％或更多的NMDA拮抗剂。
6.根据权利要求1和2所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包括20％或更多的NMDA拮抗剂。
7.根据权利要求1和2所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包括25％或更多的NMDA拮抗剂。
8.根据权利要求1和2所述的局部用组合物，其中所述NMDA拮抗剂是氯胺酮。
9.根据权利要求1和2所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包括少于10％的加巴喷丁。
10.根据权利要求1和2所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包括约20％氯胺酮和约3％加巴喷丁。
11.根据权利要求1和2所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包括约15％氯胺酮和约3％加巴喷丁。
12.根据权利要求1和2所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物包括多于一种的NMDA拮抗剂。
13.一种治疗患有周围神经病变的受试者的方法，所述方法包括局部施用有效量的根据权利要求1和2所述的局部用组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述周围神经病变是糖尿病性神经病。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述周围神经病变由毒剂所诱导。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述毒剂是化学治疗剂。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述周围神经病变是癌症诱导的周围神经病变。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述周围神经病变表现为术后并发症。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述周围神经病变是下背痛。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述周围神经病变是慢性的。
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