ES2289000T3 - (4-acilaminopiperidin-1-il)-acetamidas en calidad de antagonistas de neuroquinina. - Google Patents

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Abstract

Compuesto de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde en donde R1 significa alquilo C1-C6 o Ar2, R2 significa hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquil C3-C6-metilo, o R1 y R2, tomados conjuntamente, significan un grupo alquilen C2-C3-diilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos oxo (=O), X significa O o NR5, Ar1 y Ar2, en cada caso independientemente uno de otro, representan fenilo no sustituido o fenilo, sustituido 1 a 5 veces, con halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4 u -OCH2O-; R3 representa 2-fenil-etilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes, independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C4 cicloalquilo C3-C8, CH2COOH, -CH2C(O)NH2, -OH o fenil-alquilo C1-C4; y R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C4.

Description

(4-acilaminopiperidin-1-il)-acetamidas en calidad de antagonistas de neuroquinina.
La invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I,
1
en donde los radicales Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a procedimientos para su preparación, así como a su empleo como medicamentos, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos son valiosos antagonistas de neuroquinina (taquiquinina).
Antecedentes de la invención
Los compuestos de la fórmula I quedan abarcados, en parte, por la amplia fórmula general de la solicitud de patente internacional WO 96/32386. Sin embargo, en este documento no se dan a conocer compuestos en los que el grupo amida esté sustituido con un radical 2-fenil-etilo y el radical piperidilo esté sustituido en posición 4 con un grupo uretano o urea sustituido. Los compuestos descritos en esta solicitud de patente internacional son antagonistas de neuroquinina con un amplio espectro de acción.
Es misión de la presente invención indicar nuevos antagonistas de neuroquinina con una duración del efecto prolongada. Este problema se resolvió, de acuerdo con la invención, mediante la puesta a disposición de los nuevos compuestos de la fórmula I.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, se comprobó que el efecto de los nuevos antagonistas del receptor de NK_{1} de la fórmula se puede aumentar drásticamente frente a los compuestos conocidos.
Por lo tanto, la invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I
2
o sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde
R^{1}
significa alquilo C_{1}-C_{6} o Ar^{2},
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquil C_{3}-C_{6}-metilo, o
R^{1} y R^{2}, tomados conjuntamente, significan un grupo alquilen C_{2}-C_{3}-diilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos oxo (=O),
X
significa O o NR^{5},
Ar^{1} y Ar^{2}, en cada caso independientemente uno de otro, representan fenilo no sustituido o fenilo, sustituido 1 a 5 veces, con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{4,} fluoroalcoxi C_{1}-C_{4} u -OCH_{2}O-;
R^{3}
representa 2-fenil-etilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes, independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{4};
R^{4}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CH_{2}COOH, -CH_{2}C(O)NH_{2}, -OH o fenil-alquilo C_{1}-C_{4}; y
R^{5}
representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
En lo que antecede y en lo que sigue, los términos "alquilo" y "alcoxi", tal como se utilizan en relación con los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o con los sustituyentes de Ar^{1} o Ar^{2}, significan radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificados, con hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc.-butilo, metoxi, etoxi, n-propoxi o i-propoxi.
En lo que antecede y en lo que sigue, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi", tal como se utilizan en relación con el radical R^{3} o con los sustituyentes de Ar, significan radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificados, sustituidos con flúor, con hasta 4 átomos de carbono y con hasta 9 átomos de flúor, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono y hasta 5 átomos de flúor, en particular trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi ó 2-fluoroetoxi.
Los compuestos de acuerdo con la invención son valiosos antagonistas de neuroquinina (taquiquinina) que poseen propiedades antagonistas de la sustancia P. Son útiles para el tratamiento y para la prevención de enfermedades inducidas por neuroquinina y, además, poseen un efecto drásticamente incrementado.
Compuestos de la fórmula general I pueden poseer grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo, y/o grupos de carácter básico tales como, por ejemplo, funciones amino. Por lo tanto, compuestos de la fórmula general I pueden presentarse como sales internas, como sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente utilizables tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico, o ácidos orgánicos (tales como, por ejemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido acético) o como sales con bases farmacéuticamente utilizables tales como hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, hidróxidos de zinc o amonio o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, y otras.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en forma de racematos, pero también pueden obtenerse en forma de enantiómeros puros, es decir en forma (R) o (S). Se prefieren compuestos que se presentan en forma de racematos o como forma (S).
Los compuestos de acuerdo con la invención son valiosos antagonistas de neuroquinina (taquiquinina) que poseen propiedades antagonistas de la sustancia P. Son útiles para el tratamiento y para la prevención de enfermedades inducidas por neuroquinina:
Tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias y alérgicas,
de las vías respiratorias tales como asma, bronquitis crónica, vías respiratorias hiperreactívas, enfisema, rinitis, COPD, hipertonía pulmonar, fibrosis quística, tos;
de los ojos tales como conjuntivitis e iritis,
de la piel tal como dermatitis en el caso de eczema por contacto, neurodermitis, prurito, urticaria, psoriasis, quemaduras solares, quemaduras y picaduras de insectos, rosácea, picazón, piel sensible o suprasensible,
del tracto gastrointestinal tales como úlceras estomacal y duodenal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colon irritable, enfermedad de Hirschsprung, trastornos en la movilidad;
de las articulaciones o huesos tales como artritis reumatoide, artritis reactiva, artrosis, osteoporosis y síndrome de Reiter;
de la vejiga tal como neurosis vesical, incontinencia, tenesmo vesical, uretritis, cólico y cistitis.
Además, para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, psicosis, estados de angustia, dependencia del alcohol y de las drogas, disfunciones sexuales, trastornos de la comida, depresión, dolores de cabeza (por ejemplo migraña o dolores de cabeza por tensión), epilepsia; enfermedad de Parkinson, apoplejía, tratamiento de Herpes zoster, así como dolores post-herpéticos, de tumores, colagenosis, una disfunción de las vías urinarias deferentes, de hemorroides, de malestar y vómitos desencadenados, por ejemplo, por irradiación o terapia citostática o movilidad o estados de dolor de todo tipo.
Por lo tanto, la invención se refiere también al uso de los compuestos de la fórmula I como agentes curativos y preparados farmacéuticos, que contienen estos compuestos. Se prefiere la aplicación en el hombre. La aplicación de los compuestos de acuerdo con la invención puede efectuarse por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, inhalativa, transdermal, en caso deseado fomentada por iontoforesis o reforzadores conocidos por la bibliografía, y oral.
\newpage
Para la aplicación parenteral, los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente compatibles, eventualmente con las sustanciales habituales para ello tales como inductores de disolución, emulsionantes u otros coadyuvantes, se llevan a solución, suspensión o emulsión. Como disolventes entran, por ejemplo, en consideración: agua, soluciones salinas fisiológicas o alcoholes, por ejemplo etanol, propanodiol o glicerol, soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita o también una mezcla a base de diferentes disolventes.
Además, los compuestos pueden aplicarse mediante implantes, por ejemplo a base de polilactida, poliglicolida o ácido polihidroxibutírico o bien mediante preparados intranasales.
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}, en particular metilo.
Además, se prefieren compuestos de fórmula I, en donde Ar es fenilo no sustituido ó 2,3-metilendioxifenilo, en particular fenilo no sustituido.
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en donde R^{3} representa 2-feniletilo, en donde el grupo fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes, en cada caso independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, en particular en donde R^{3} es 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etilo.
Son particularmente preferidos compuestos de la fórmula I, en donde el grupo -NR^{3}R^{4} es
3
Un aspecto preferido de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde
R^{1} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, en particular metilo, fenilo o alcoxi C_{1}-C_{3}-fenilo, en particular 4-metoxifenilo,
X representa NH, y
R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
Otro aspecto preferido de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R^{1} y R^{2}, tomados conjuntamente, significan un grupo etilen-1,2-diilo, 1-oxo-etilen-1,2-diilo, propilen-1,3-diilo, 1-oxopropilen-l,3-diilo ó 1-oxobutilen-1,3-diilo, y X representa O, NH o NCH_{3}.
Son particularmente preferidos antagonistas del receptor de NK1 de la fórmula I, en donde el radical
R^{1}-X-CO-NR^{2}-
es un grupo seleccionado de las fórmulas A-1 a A-8:
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4
40
Se prefieren particularmente los siguientes compuestos:
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17
La preparación de los compuestos puede efectuarse de manera en sí conocida. En el siguiente esquema se representan y describen métodos ventajosos. Los compuestos de la fórmula general I se pueden preparar haciendo reaccionar una amida de la fórmula II
18
en donde X significa un grupo lábil, preferiblemente halógeno, alquilsulfoniloxi, en particular metilsulfoniloxi, o arilsulfoniloxi, en particular p-tolilsulfoniloxi, en un disolvente inerte en presencia de una base con una piperidina de la fórmula general III
19
Este procedimiento se representa con ayuda del siguiente Esquema 1 para compuestos en los que Ar es fenilo, R^{3} es bis-(trifluorometil)-feniletilo y R^{4} es metilo. Sin embargo, el procedimiento se puede aplicar análogamente para todos los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula III son conocidos o se pueden preparar en analogía a procedimientos en sí conocidos.
Esquema 1
20
Los participantes en la reacción para este derivado de piperazina se obtienen como se representa a la derecha en el Esquema 1. En este caso ácido (R)-mandélico se hace reaccionar con halogenuro de ácido metanosulfónico para dar ácido (R)-2-(metanosulfoniloxi)-acético. Éste se hace reaccionar entonces con un reactivo de acoplamiento y la fenetilamina correspondientemente sustituida para dar la correspondiente amida, o se transforma en el correspondiente halogenuro de ácido (por ejemplo con SOCl_{2}/SO_{2}Cl_{2}) y luego se transforma en la correspondiente amida con la fenetilamina adecuadamente sustituida. En esta última etapa, la amida, así obtenida, se hace reaccionar con el derivado de piperidina antes descrito, produciéndose, bajo la sustitución de metanosulfonato, el enlace C-N con simultánea inversión del centro de quiralidad. La reacción se efectúa en un disolvente inerte, preferiblemente en un disolvente aprótico polar tal como, por ejemplo, DMF, dimetilacetamida, etil-metil-cetona o acetonitrilo en presencia de una base, preferiblemente una base inorgánica tal como, por ejemplo, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o CaCO_{3}, o de bases orgánicas tales como, por ejemplo, aminas terciarias, preferiblemente trietilamina, base de Hünig, piridina o N-metilmorfolina, entre 0ºC y 120ºC, típicamente entre 10ºC y 80ºC. El tiempo de reacción oscila, por norma general, entre 0,5 y 48 h.
Los compuestos y las composiciones de acuerdo con la invención han de explicarse ahora mediante los siguientes ejemplos. El experto en la materia es conocedor que los ejemplos sólo sirven para una explicación y no han de considerarse como limitantes.
A. Ejemplo de síntesis de compuestos de acuerdo con la invención Ejemplo 1 N-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-N-metil-2-[4-(3-metil-ureido)-piperidin-1-il]-2-fenil-acetamida
6,8 g de 4-(3-metilureido)-piperidina, junto con 19,2 g de N-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-2-metanosulfoniloxi-N-metil-2-fenil-acetamida (preparada análogamente como se describe en el documento WO 99/62893) y 6,8 ml de trietilamina, en 400 ml de acetona, se hierven a reflujo durante 8 horas. A continuación, la solución se concentra, se mezcla con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca, se libera en vacío del disolvente y el residuo se cromatografía con cloruro de metileno/metanol 9:1 sobre gel de sílice. Las fracciones unitarias en el DC se reúnen y se liberan de disolvente en vacío. A partir del residuo, con ácido clorhídrico etanólico y éter se cristaliza N-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-N-metil-2-[4-(3-metil-ureido)-piperidin-1-il]-2-fenil-acetamida en forma de hidrocloruro, se obtienen 7,1 g de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (250 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm = 7,93 - 7,33 (8H, m); 5,58; 5,38 (1H, 2s); 4,03 - 2,59 (5H, m); 3,05 (4H, m); 2,98; 2,90 (3H, 2s); 2,74; 2,70 (3H, 2s); NH en el pico ciego del disolvente 4,89; 2,27 - 1,52 (4H, m). La mayoría de las señales se separan en virtud de la rotación de amida.
Ejemplo 2 (S)-N-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-N-metil-2-[4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-acetamida
5,4 g de 4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-piperidina se hierven a reflujo durante 6 horas junto con 12,5 g de (R)-N-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-2-metanosulfoniloxi-N-metil-2-fenil-acetamida (preparada a partir de ácido D-(-)-mandélico) y 4,5 mi de trietilamina en 250 mi de acetona. A continuación, la solución se concentra, se mezcla con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca, se libera en vacío de disolvente y el residuo se cromatografía con cloruro de metileno/metanol 9:1 sobre gel de sílice. Las fracciones unitarias en el DC se reúnen y se eliminan en vacío del disolvente. A partir del residuo, con ácido clorhídrico etanólico y éter, cristaliza (S)-N-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-N-metil-2-[4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-piperidin-1-il]-2-fenil-acetamida en forma de hidrocloruro. Se obtienen 7,5 g de cristales de color beige claro.
^{1}H-RMN (250 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm = 7,88 - 7,55 (8H, m); 5,47; 5,28 (1H, 2s); 4,24 (2H, t, J = 5,8 Hz); 4,13 (1H, m); 4,06 - 2,69 (6H, m); 3,04 (4H, m); 3,00; 2,89 (3H, 2s); 2,34 -1,71 (6H, m). La mayoría de las señales se separan en virtud de la rotación de amida.
Valor rotatorio [a]^{20}_{D} = + 36,7º (c = 1, metanol)
De manera análoga se pueden preparar los Ejemplos 3 a 10.
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21
22 
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B. Resultados de la investigación de compuestos de acuerdo con la invención
La afinidad por el receptor de NK_{1} (receptor de sustancia P) se determina en células de linfoblastoma (IM-9) humanas con receptores de NK_{1} clonados, midiéndose el desplazamiento de sustancia P marcada con ^{125}I. Los valores Ki, así obtenidos, muestran la actividad de los compuestos.
En este caso, los compuestos de acuerdo con la invención se compararon con los compuestos, conocidos a partir de la solicitud de patente internacional WO 96/32386, de las fórmulas:
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23 
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24 
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Estos compuestos corresponden a los compuestos de los Ejemplos 6 y 7, en donde el grupo 2-bis-trifluorometilfenil-etilo fue reemplazado por un grupo bis-trifluo-rometilbencilo.
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Los resultados están recogidos en la Tabla I
25
C. Formulaciones de compuestos de acuerdo con la invención
100
101
102

Claims (13)

  1. \global\parskip0.970000\baselineskip
    1. Compuesto de la fórmula I
    26
    o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
    en donde
    R^{1}
    significa alquilo C_{1}-C_{6} o Ar^{2},
    R^{2}
    significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquil C_{3}-C_{6}-metilo, o
    R^{1} y R^{2}, tomados conjuntamente, significan un grupo alquilen C_{2}-C_{3}-diilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos oxo (=O),
    X
    significa O o NR^{5},
    Ar^{1} y Ar^{2}, en cada caso independientemente uno de otro, representan fenilo no sustituido o fenilo, sustituido 1 a 5 veces, con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{4,} fluoroalcoxi C_{1}-C_{4} u -OCH_{2}O-;
    R^{3}
    representa 2-fenil-etilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes, independientemente uno de otro, se seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, fluoroalquilo C_{1}-C_{4}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{4};
    R^{4}
    representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} cicloalquilo C_{3}-C_{8}, CH_{2}COOH, -CH_{2}C(O)NH_{2}, -OH o fenil-alquilo C_{1}-C_{4}; y
    R^{5}
    representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde Ar^{1} es fenilo no sustituido ó 2,3-metilendioxifenilo.
  4. 4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{3} representa 2-feniletilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes, en cada caso independientemente uno de otro, se eligen del grupo consistente en halógeno, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi.
  5. 5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{3} es 2-(3, 5-bis-trifluorometilfenil)-etilo.
  6. 6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el grupo -NR^{3}R^{4} es
    27
  7. 7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde
    R^{1} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, fenilo o alcoxi C_{1}-C_{3}-fenilo,
    X representa NH, y
    R representa un átomo de hidrogeno.
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  8. 8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde
    R^{1} y R^{2}, tomados conjuntamente, significan un grupo etilen-1,2-diilo, 1-oxoetilen-1,2-diilo, propilen-1,3-diilo, 1-oxopropilen-1,3-diilo ó 1-oxobutilen-1,3-diilo, y X representa O, NH o NCH_{3}.
  9. 9. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, elegido de los compuestos de las fórmulas
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    35
    36 
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    37
  10. 10. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como medicamento.
  11. 11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque una amida de la fórmula II
    38
    en donde Ar^{1}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 9 e Y significa un grupo lábil adecuado,
    se hace reaccionar en un disolvente inerte, eventualmente en presencia de una base con una piperidina de la fórmula general III
    39
    en donde R^{1}, R^{2} y X tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 9.
  12. 12. Preparado farmacéutico que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 y soportes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un preparado farmacéutico para la terapia de y la prevención frente a enfermedades inducidas por neuroquinina.
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