JP2004513096A - 新規なニューロキニンアンタゴニストとしての（４−アシルアミノピペリジン−１−イル）アセトアミド - Google Patents

新規なニューロキニンアンタゴニストとしての（４−アシルアミノピペリジン−１−イル）アセトアミド Download PDF

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Abstract

本発明は式（Ｉ）
【化１】
Figure 2004513096

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＡｒ１は明細書に記載された意味を有する）の新規化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。本発明はまた前記化合物の製造及び使用に関する。本発明の新規化合物は有益なニューロキニン（タキキニン）アンタゴニストである。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は式Ｉ
【０００２】
【化８】
Figure 2004513096
【０００３】
（式中、基Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規化合物、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用、並びにこれらの医薬上許される塩、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。これらの化合物は有益なニューロキニン（タキキニン）アンタゴニストである。
【０００４】
（背景技術）
式Ｉの化合物は国際特許出願ＷＯ９６／３２３８６の広い一般式により部分的に含まれる。しかしながら、これはアミド基が２−フェニル−エチル基で置換されており、かつ４位のピペリジル基が置換ウレタン基又は尿素基で置換されている化合物を開示していない。この国際特許出願に記載された化合物は活性の広いスペクトルを有するニューロキニンアンタゴニストである。
本発明の課題は増進された活性を有する新規ニューロキニンアンタゴニストを提供することである。この課題は本発明に従って式Ｉの新規化合物の調製により今解決される。
【０００５】
（発明の開示）
驚くことに、式Ｉの新規ＮＫ１受容体アンタゴニストの活性は既知の化合物と較べて著しく増大されることがわかった。
それ故、本発明は式Ｉ
【０００６】
【化９】
Figure 2004513096
【０００７】
の新規化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル又はＡｒ２を表し、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルを表し、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって必要により１個又は２個のオキソ基（＝Ｏ）により置換されていてもよいＣ２−Ｃ３−アルキレンジイル基を表し、
ＸはＯ又はＮＲ５を表し、
Ａｒ１及びＡｒ２は互いに独立に未置換フェニル又はフェニル（これはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシもしくは−ＯＣＨ２Ｏ−により１−〜５−置換されている）を表し、
Ｒ３は２−フェニル−エチルを表し、そのフェニル基は１〜３個の置換基により置換されていてもよく、これらの置換基は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシの中から選ばれ、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、かつ
Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表す。
【０００８】
（発明を実施するための最良の形態）
以上において、また以下において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＡｒ１もしくはＡｒ２の置換基に関して使用される“アルキル”及び“アルコキシ”という用語は６個までの炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐、飽和炭化水素基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシを表す。
以上において、また以下において、基Ｒ３又はＡｒの置換基に関して使用される“フルオロアルキル”及び“フルオロアルコキシ”という用語は４個までの炭素原子及び９個までのフッ素原子、好ましくは１個又は２個の炭素原子及び５個までのフッ素原子を有する直鎖又は分岐、フッ素置換炭化水素基、特にトリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又は２−フルオロエトキシを表す。
【０００９】
本発明の化合物は物質Ｐ拮抗特性を有する有益なニューロキニン（タキキニン）アンタゴニストである。それらはニューロキニン媒介疾患を治療し、また予防するのに有益であり、更に著しく増大された効果を有する。
一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有し得る。それ故、一般式Ｉの化合物は分子内塩、医薬上使用可能な無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸）との塩又は医薬上使用可能な塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等との塩の形態であってもよい。
【００１０】
本発明の化合物はラセミ体として生じることがあり、又はそれらは純粋な鏡像体として、即ち、（Ｒ）−形態又は（Ｓ）−形態で得られてもよい。ラセミ体又は（Ｓ）−形態として生じる化合物が好ましい。
本発明の化合物は物質Ｐ−拮抗特性を有する有益なニューロキニン（タキキニン）アンタゴニストである。それらはニューロキニン媒介疾患を治療し、また予防するのに有益である。
気道の炎症性病気及びアレルギー性病気、例えば、喘息、慢性気管支炎、高反応性気道、気腫、鼻炎、ＣＯＰＤ、肺高気圧、膵のう胞性繊維炎、せき；
眼の炎症性病気及びアレルギー性病気、例えば、結膜炎及び虹彩炎；
皮膚の炎症性病気及びアレルギー性病気、例えば、接触湿疹における皮膚炎、神経皮膚炎、かゆみ、蕁麻疹、乾癬、日焼け、火傷、昆虫による噛まれ、酒さ、そう痒、過敏性又は超過敏性皮膚；
胃腸道の炎症性病気及びアレルギー性病気、例えば、胃及び十二指腸の潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、刺激性結腸、ヒルシュプルング病、運動性問題；
関節又は骨の炎症性病気及びアレルギー性病気、例えば、慢性関節リウマチ、過敏性関節炎、関節症、骨多孔症及びライター症候群；
膀胱の炎症性病気及びアレルギー性病気、例えば、刺激性膀胱、失禁、頻尿症（ｕｒｉｎａｒｙ ｕｒｇｅｎｃｙ）、尿道炎、仙痛及び膀胱炎の治療又は予防。
【００１１】
また、中枢神経系の疾患、例えば、痴呆、アルツハイマー病、精神分裂、精神病、不安状態、アルコール又は薬物依存症、性的機能不全、食事障害、鬱病、頭痛（例えば、偏頭痛又は緊張性頭痛）、癲癇、パーキンソン病、卒中の治療；
帯状疱疹並びに後ヘルペスの痛み、腫瘍、膠原症、精管尿道の機能不全、痔、例えば放射線療法もしくは細胞増殖抑制療法又は運動により誘発される眩暈及び嘔吐、及びあらゆる種類の痛みのある症状の治療のために。
それ故、本発明はまた治癒薬としての式Ｉの化合物の使用及びこれらの化合物を含む医薬製剤に関する。それらはヒトに使用されることが好ましい。本発明の化合物は静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻内、吸入、経皮（必要により文献により知られているイオン浸透療法又は増進剤により補助されてもよい）、及び経口経路により投与されてもよい。
非経口投与について、式Ｉの化合物又はそれらの生理学上許される塩は、おそらくこの目的に通常使用される物質、例えば、可溶化剤、乳化剤又はその他のアジュバントとともに、溶液、懸濁液又はエマルションに入れられてもよい。好適な溶媒として、例えば、水、生理食塩溶液又はアルコール、例えば、エタノール、プロパンジオールもしくはグリセロール、糖溶液、例えば、グルコース溶液もしくはマンニトール溶液又は種々の溶媒の混合物が挙げられる。
【００１２】
加えて、これらの化合物は、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリドもしくはポリヒドロキシ酪酸の移植片又は鼻内製剤の使用により投与されてもよい。
Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルを表す式Ｉの化合物が好ましい。
また、Ａｒが未置換フェニル又は２，３−メチレンジオキシフェニル、特に未置換フェニルである式Ｉの化合物が好ましい。
式Ｉの好ましい化合物はＲ３が２−フェニルエチルを表す化合物であり、そのフェニル基は１〜３個の置換基により置換されていてもよく、これらの置換基は互いに独立にハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの中から選ばれ、特にＲ３は２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−エチルである。
式Ｉの特に好ましい化合物は基−ＮＲ３Ｒ４が
【００１３】
【化１０】
Figure 2004513096
【００１４】
である化合物である。
好ましい局面において、本発明は
Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキル基、特にメチル基、フェニル基又はＣ１−Ｃ３−アルコキシフェニル基、特に４−メトキシフェニルを表し、
ＸがＮＨを表し、かつ
Ｒ２が水素原子を表す式Ｉの化合物に関する。
別の好ましい局面において、本発明は
Ｒ１及びＲ２が一緒になってエチレン−１，２−ジイル基、１−オキソエチレン−１，２−ジイル基、プロピレン−１，３−ジイル基、１−オキソプロピレン−１，３−ジイル基又は１−オキソブチレン−１，３−ジイル基を表し、かつ
ＸがＯ、ＮＨ又はＮＣＨ３を表す式Ｉの化合物に関する。
基Ｒ１−Ｘ−ＣＯ−ＮＲ２−が式Ａ−１〜Ａ−８：
【００１５】
【化１１】
Figure 2004513096
【００１６】
から選ばれた基である式ＩのＮＫ１受容体アンタゴニストが特に好ましい。
下記の化合物が特に好ましい。
【００１７】
【化１２】
Figure 2004513096
【００１８】
【化１３】
Figure 2004513096
【００１９】
【化１４】
Figure 2004513096
【００２０】
これらの化合物はそれ自体知られている様式で調製し得る。
有利な方法が下記のダイヤグラムに示され、記載される。
一般式Ｉの化合物は式ＩＩ
【００２１】
【化１５】
Figure 2004513096
【００２２】
（式中、Ｘは好適な脱離基、好ましくはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、特にメチルスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシ、特にｐ−トリルスルホニルオキシを表す）
のアミドを不活性溶媒中で塩基の存在下で一般式ＩＩＩ
【００２３】
【化１６】
Figure 2004513096
【００２４】
のピペリジンと反応させることにより調製し得る。
この方法はＡｒがフェニルであり、Ｒ３がビス−（トリフルオロメチル）−フェニルエチルであり、かつＲ４がメチルである化合物について下記のダイヤグラム１により示される。しかしながら、その方法は式Ｉの全ての化合物について同様に使用し得る。式ＩＩＩの化合物は知られており、又はそれ自体知られている方法と同様にして調製されてもよい。
ダイヤグラム１
【００２５】
【化１７】
Figure 2004513096
【００２６】
このピペラジン誘導体に関する反応体はダイヤグラム１、右に示されるようにして得られる。（Ｒ）−マンデル酸がメタンスルホン酸ハライドと反応させられて（Ｒ）−２−（メタンスルホニルオキシ）−酢酸を得る。次いでこれがカップリング剤及び相当する置換フェニルアミンと反応させられて相当するアミドを得、又はそれが相当する酸ハライドに変換され（例えば、ＳＯＣｌ２／ＳＯ２Ｃｌ２による）、次いで適当に置換されたフェネチルアミンで相当するアミドに変換される。最後の工程において、こうして得られたアミドが上記ピペリジン誘導体と反応させられ、メタンスルホネートの置換中にＣ−Ｎ−結合がキラル中心の同時の反転とともに起こる。その反応は不活性溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、エチルメチルケトン又はアセトニトリル中で塩基、好ましくは無機塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３又はＣａＣＯ３、又は有機塩基、例えば、三級アミン、好ましくはトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジンもしくはＮ−メチルモルホリンの存在下で、０℃〜１２０℃、典型的には１０℃〜８０℃で行なわれる。反応時間は一般に０．５時間〜４８時間である。
本発明の化合物及び組成物が下記の実施例により今説明される。当業者は実施例が説明としてのみ利用でき、限定と見なされるべきではないことを知っている。
【００２７】
（実施例）
Ａ　本発明の化合物の合成の実施例
実施例１
Ｎ−〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−〔４−（３−メチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル〕−２−フェニル−アセトアミド
４−（３−メチルウレイド）−ピペリジン６．８ｇをアセトン４００ｍｌ中で８時間にわたってＮ−〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−２−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（ＷＯ ９９／６２８９３に記載された方法と同様にして調製した）１９．２ｇ及びトリエチルアミン６．８ｍｌと一緒に還流させる。次いでその溶液を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥させ、溶媒を真空で除き、塩化メチレン／メタノール９：１を用いて残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。ＴＬＣにより一様であることがわかった画分を合わせ、溶媒を真空で除く。Ｎ−〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−〔４−（３−メチル−ウレイド）−ピペリジン−１−イル〕−２−フェニル−アセトアミドを残渣からエタノール性塩酸及びエーテルで塩酸塩の形態で結晶化し、無色の結晶７．１ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ＝ ７．９３−７．３３ （８Ｈ， ｍ）； ５．５８； ５．３８ （１Ｈ， ２ｓ）； ４．０３−２．５９ （５Ｈ， ｍ）； ３．０５ （４Ｈ， ｍ）； ２．９８； ２．９０ （３Ｈ， ２ｓ）； ２．７４； ２．７０ （３Ｈ， ２ｓ）； 溶媒ブラインドピーク中のＮＨ ４．８９； ２．２７−１．５２ （４Ｈ， ｍ）． 殆どのシグナルがアミド回転により分裂される。
【００２８】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−〔４−（２−オキソ−〔１．３〕オキサジナン−３−イル）−ピペリジン−１−イル〕−２−フェニル−アセトアミド
４−（２−オキソ−〔１．３〕オキサジナン−３−イル）−ピペリジン５．４ｇをアセトン２５０ｍｌ中で６時間にわたって（Ｒ）−Ｎ−〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−２−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミド（Ｄ−（−）−マンデル酸から調製した）１２．５ｇ及びトリエチルアミン４．５ｍｌと一緒に還流させる。次いでその溶液を蒸発により濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥させ、溶媒を真空で除き、塩化メチレン／メタノール９：１を用いて残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。ＴＬＣにより一様であるとわかった画分を合わせ、溶媒を真空で除く。（Ｓ）−Ｎ−〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−〔４−（２−オキソ−〔１，３〕オキサジナン−３−イル）−ピペリジン−１−イル〕−２−フェニル−アセトアミドを残渣からエタノール性塩酸及びエーテルで塩酸塩の形態で結晶化する。明るいベージュ色の結晶７．５ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ＝ ７．８８−７．５５ （８Ｈ， ｍ）； ５．４７； ５．２８ （１Ｈ， ２ｓ）； ４．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）； ４．１３ （１Ｈ， ｍ）； ４．０６−２．６９ （６Ｈ， ｍ）； ３．０４ （４Ｈ， ｍ）； ３．００； ２．８９ （３Ｈ， ２ｓ）； ２．３４−１．７１ （６Ｈ， ｍ）． 殆どのシグナルがアミド回転により分裂される。
旋光値 ［α］Ｄ ２０ ＝ ＋３６，７゜　（ｃ＝１， メタノール）
同様にして、実施例３−１０を調製し得る。
【００２９】
【化１８】
Figure 2004513096
【００３０】
【表１】
Figure 2004513096
【００３１】
Ｂ．本発明の化合物についての研究の結果
ＮＫ１−受容体（物質Ｐ−受容体）に対する受容体アフィニティーを、１２５Ｉ標識物質Ｐの置換を測定することにより、クローン化ＮＫ１−受容体を含むリンパ芽球細胞腫細胞（ＩＭ−９）について測定する。こうして得られたＫｉ−値は化合物の効力を示す。
本発明の化合物を国際特許出願ＷＯ９６／３２３８６により知られている下記の式の化合物と比較した。
【００３２】
【化１９】
Figure 2004513096
【００３３】
これらの化合物は２−ビス−トリフルオロメチルフェニル−エチル基がビス−トリフルオロメチルベンジルにより置換された実施例６及び７の化合物に相当する。
結果を表Ｉにリストする。
【００３４】
【表２】
Figure 2004513096
【００３５】
Ｃ　本発明の化合物の製剤
注射溶液
２００ｍｇ　　　　活性物質＊
１．２ｍｇ　　　　 リン酸二水素一カリウム＝ＫＨ２ＰＯ４　 ）
０．２ｍｇ　　　　 リン酸水素二ナトリウム＝　　　　）（緩衝剤）
ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　 ）
９４ｍｇ　　　　　塩化ナトリウム　　）　　　（等張剤）
又は　　　　　　　　　　　　　　）
５２０ｍｇ　　　　 グルコース　　　　）
４ｍｇ　　　　　アルブミン　　　　　　（プロテアーゼ保護）
充分な量　　　水酸化ナトリウム溶液　）
充分な量　　　塩酸　　　　　　　　　）　　ｐＨ６まで添加
１０ｍｌ添加　　 注射用の水
【００３６】
注射溶液
２００ｍｇ　　　　活性物質＊
９４ｍｇ　　　　 塩化ナトリウム
又は
５２０ｍｇ　　　　グルコース
４ｍｇ　　　　　アルブミン
充分な量　　　水酸化ナトリウム溶液　）
充分な量　　　塩酸　　　　　　　　　）　ｐＨ９まで添加
１０ｍｌ添加　　 注射用の水
【００３７】
凍結乾燥物
２００ｍｇ　　　　活性物質＊
５２０ｍｇ　　　　マンニトール（等張剤／増量剤）
４ｍｇ　　　　　 アルブミン
凍結乾燥物用の溶媒１
１０ｍｌ　　　　　注射用の水
凍結乾燥物用の溶媒２
２０ｍｇ　　ポリソルベート（登録商標）８０＝トゥイーン（登録商標）８０
（表面活性剤）
１０ｍｌ　　注射用の水
＊活性物質：本発明の化合物、例えば、実施例１〜８の一種
体重６７ｋｇのヒトについての投与量：１〜５００ｍｇ。

Claims (13)

  1. 式Ｉ
    Figure 2004513096
    の化合物又はその医薬上許される塩。
    〔式中、
    Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル又はＡｒ２を表し、
    Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルを表し、又は
    Ｒ１及びＲ２は一緒になって必要により１個又は２個のオキソ基（＝Ｏ）により置換されていてもよいＣ２−Ｃ３−アルキレンジイル基を表し、
    ＸはＯ又はＮＲ５を表し、
    Ａｒ１及びＡｒ２は互いに独立に未置換フェニル又はフェニル（これはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシもしくは−ＯＣＨ２Ｏ−により１−〜５−置換されている）を表し、
    Ｒ３は２−フェニル−エチルを表し、そのフェニル基は１〜３個の置換基により置換されていてもよく、これらの置換基は、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシの中から選ばれ、
    Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、かつ
    Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表す〕
  2. Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルである請求項１記載の化合物。
  3. Ａｒ１が未置換フェニル又は２，３−メチレンジオキシフェニルである請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ３が２−フェニルエチルを表し、そのフェニル基が１〜３個の置換基により置換されており、これらの置換基が互いに独立にハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシの中から選ばれる請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ３が２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−エチルである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 基−ＮＲ３Ｒ４が
    Figure 2004513096
    である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキル基、フェニル基又はＣ１−Ｃ３−アルコキシフェニル基を表し、
    ＸがＮＨを表し、かつ
    Ｒ２が水素原子を表す請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ１及びＲ２が一緒になってエチレン−１，２−ジイル基、１−オキソエチレン−１，２−ジイル基、プロピレン−１，３−ジイル基、１−オキソプロピレン−１，３−ジイル基又は１−オキソブチレン−１，３−ジイル基を表し、かつ
    ＸがＯ、ＮＨ又はＮＣＨ３を表す請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  9. 式
    Figure 2004513096
    Figure 2004513096
    Figure 2004513096
    の化合物の中から選ばれた請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. 薬物としての使用のための請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. 式ＩＩ
    Figure 2004513096
    （式中、Ａｒ１、Ｒ３及びＲ４は請求項１〜９に示された意味を有し、かつＹは好適な脱離基を表す）
    のアミドを不活性溶媒中で、必要により塩基の存在下で一般式ＩＩＩ
    Figure 2004513096
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは請求項１〜９に示された意味を有する）
    のピペリジンと反応させることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の調製方法。
  12. 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物並びに医薬上許される担体及び賦形剤を含むことを特徴とする医薬製剤。
  13. ニューロキニン媒介疾患の治療及び予防のための医薬製剤を調製するための請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009530287A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 高血圧、炎症および他の疾患の治療のための可溶性エポキシドヒドロラーゼの阻害剤としてのピペリジニル、インドリル、ピリニジル、モルホリニルおよびベンズイミダゾリル尿素誘導体

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403577B1 (en) * 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
TW449590B (en) * 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009530287A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 高血圧、炎症および他の疾患の治療のための可溶性エポキシドヒドロラーゼの阻害剤としてのピペリジニル、インドリル、ピリニジル、モルホリニルおよびベンズイミダゾリル尿素誘導体

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