HUT76442A - Substituted sulfonamides as selective beta3 agonists and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Substituted sulfonamides as selective beta3 agonists and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HUT76442A
HUT76442A HU9602951A HU9602951A HUT76442A HU T76442 A HUT76442 A HU T76442A HU 9602951 A HU9602951 A HU 9602951A HU 9602951 A HU9602951 A HU 9602951A HU T76442 A HUT76442 A HU T76442A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
phenyl
amino
hydroxy
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
HU9602951A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602951D0 (en
Inventor
Michael H Fisher
Elisabeth M Naylor
Dong Ok
Hyun Ok
Thomas Shih
Ann E Weber
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/404,566 external-priority patent/US5541197A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU9602951D0 publication Critical patent/HU9602951D0/hu
Publication of HUT76442A publication Critical patent/HUT76442A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Α β-adrenoceptorokat 1967 óta β| és &2 alcsoportra osztják. A 6|-receptor stimulálásának az elsődleges következménye a szívverés gyorsulása, míg a hörgőtágulás és a simaizom elernyedés jellemzően a stimulálásának hatására jön létre. Az adipocita lipolízist kezdetben kizárólag βιreceptor által közvetített folyamatnak gondolták. Azonban az újabb eredmények arra utalnak, hogy a receptor által közvetített lipolízis a természetben atipikus. Ezek az atipikus receptorok, amelyeket később fig-adrenoceptoroknak neveztek el, mind a fehér, mind a barna adipociták sejtfelületén megtalálhatók, ahol a stimulálásuk mind a lipolízist (a zsír lebomlását) mind az energiafelhasználást elősegíti.
Ezen a területen az első eredményeket olyan vegyületekkel érték el, amelyek a lipolízis stimulálására (ββ hatás) nagyobb agonista hatást fejtettek ki, mint a szívveverésre (β|) és a tracheális elernyedésre ($2 hatás). Ezek a korai fejlesztések, amelyekről Ainsworth és munkatársai a
478 849 és a 4 396 627 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban számolnak be, fenil-etanol-aminok voltak.
A ββ-adrenoceptorokkal szembeni ilyen szelektivitás az ilyen típusú vegyületeket elhízásellenes szerként való felhasználásra teszi alkalmassá. Emellett ezekről a vegyületekről azt közölték, hogy nem inzulinfüggő cukorbaj állati modelljeiben antihiperglikémiás hatást is kifejtenek.
A krónikus betegség ββ agonistákkal való kezelésének fő hátránya annak a lehetősége, hogy az agonista más β-recep-3• · ···· ·· torokat is stimulál, és így mellékhatások alakulnak ki. Ezek közül a legvalószínűbbek az izomremegés ( β£ ) és a felgyorsult szívverés (β·^). Noha ezek a fenil-etanol-amin-származékok rendelkeznek bizonyos ββ-szelektivitással, ilyen típusú mellékhatásokat megfigyeltek a kísérletekben önként résztvevő emberekben. Okkal feltételezhető, hogy ezek a mellékhatások a β^ és $2 antagonizmus eredményeként jöttek létre.
Ezen a területen újabb fejleményekről számoltak be
Ainsworth és munkatársai az 5 153 210, Caulkett és munkatártársai a 4 999 377, Alig és munkatársai az 5 017 619 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és
Lecount és munkatársai a 427480, valamint Bloom és munkatársai a 455006 számú európai szabadalmi leírásban.
Noha ezek az újabb fejlesztések a β·^ és aktivitáshoz viszonyítva nagyobb βθ szelektivitást mutató vegyületeket kívánnak leírni, a szelektivitást rágcsálók segítségével, különösen patkányok kísérleti állatként való alkalmazásával határozták meg. Mivel az említett vizsgálatokkal meghatározott legszelektívebb vegyületek még mindig mutatnak mellékhatást a megmaradó β-^ és aktivitás következtében, amikor a vizsgálatokat embereken végzik, nyilvánvalóvá vált, hogy a rágcsáló nem jó modell a humán ββ szelektivitás előre jelzésére.
Nemrégiben olyan vizsgálati módszereket fejlesztettek ki, amelyek pontosabban mutatják meg azokat a hatásokat, amelyek emberekben várhatók. Ezek a mérési módszerek klónozott humán ββ receptorokat alkalmaznak, amelyeket kínai hör-
-4csög petesejtjeiben fejeztek ki. Ld. Emorine és munkatársai, Science, 1989, 245:1118-1121; és Liggett, Mól. Pharmacol., 1992, 42:634-637. A különböző vegyületek a tenyésztett sejtekre gyakorolt agonista és antagonista hatásai utalnak a vegyületek emberben kifejtett elhízásellenes és cukorbajellenes hatásaira.
A jelen találmány helyettesített szulfonamidokra vonatkozik, amelyek elhízásellenes és cukorbajellenes vegyületekként használhatók. így a jelen találmány egyik tárgya ilyen vegyületek leírása. Egy további tárgya a helyettesített szulfonamidok speciálisan előnyös sztereoizomerjeinek leírása. Egy még további tárgya az ilyen vegyületek előállítási eljárásának leírása. A találmány egy másik tárgya olyan módszerek és készítmények leírása, amelyek a vegyületeket hatóanyagként alkalmazzák. A bejelentés további tárgyai a következő leírás alapján válnak nyilvánvalóvá.
A jelen találmány (I ) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat bocsátja rendelkezésre, a képletben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
m értéke 0 vagy 1;
r értéke 0, 1, 2 vagy 3;
A jelentése (1) 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz, (2) benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az • · ·
-5·· ··· · oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, (3) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, (4) fenilcsoport vagy (5) benzolgyűrű, amely egy 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrűvel kondenzált; r! jelentése (1) hidroxilcsoport, (2) oxocsoport, (3) halogénatom, (4) cianocsoport, (5) NR®R® általános képletű csoport, (6) SR® általános képletű csoport, (7) trifluor-metil-csoport, (8) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (9) OR® általános képletű csoport, (10) SO2R® általános képletű csoport, (11) OCOR® általános képletű csoport, (12) NR®COR® általános képletű csoport, (13) COR® általános képletű csoport, (14) NR®SÜ2R® általános képletű csoport, (15) NR®CO2R8 általános képletű csoport vagy
-6(16) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilQ O csoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal, NR°R°,
Q
SR° általános képletű csoporttal, trifluor-metilQ
-csoporttal, OR° általános képletű csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, fenilcsoporttal, NR8COR9, COR9, SO2R9, OCOR9, NR8SO2R9 vagy NR8CO2R8 általános képletű csoporttal helyettesített;
o o
R es RJ jelentese egymástól függetlenül
(1) hidrc jgénatom,
(2) 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy
(3) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely a hidroxil
csoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport és a halogénatom közül választott 1-4 csoporttal helyettesített;
X jelentése (í) -ch2-, (2) -CH2-CH2-, (3) -CH=CH- vagy (4) -CH2O- csoport;
R^ és r5 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom,
Q (4) NHR általános képletű csoport, (5) OR8 általános képletű csoport, (6) SO2R9 általános képletű csoport vagy (7) NHSO2R9 általános képletű csoport;
• · ·· ···· · · ·· ··· · · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ··
-7R® jelentése (1) hidrogénatom vagy (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport;
rt
R' jelentese
Z-(R^a)n általános képletű csoport;
R^a jelentése (1) Rl csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor A jelentése fenilcsoport, R·*·3 jelentése nem 1-10 szénatomos alkilcsoport, (2) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
Q O Q (3) fenilcsoport, amely adott esetben az R , NR°R°,
OR°, SR° általános képletű csoport es a halogénatom közül egymástól függetlenül választott legfeljebb négy csoporttal helyettesített, vagy (4) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben az oxocsoport, az R®, NR®R®, OR®, SR® általános képletű csoport és a halogénatom közül egymástól függetlenül választott legfeljebb négy csoporttal helyettesített;
Z jelentése (1) fenilcsoport, (2) naftilcsoport, (3) 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz, (4) benzolgyűrű, amely egy 3-8 szénatomos cikloΛ ·
-8alkilgyűrűvel kondenzált, (5) benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, (6) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely egy ó- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, vagy (7) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrűvel kondenzált; r8 jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (4) Ζ , amely adott esetben a halogénatom, nitrocsoport, oxocsoport, NrIOrIO általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, 1-10 szénatomos alkil-tio-csoport és olyan 1-10 szénatomos alkilcsoport közül választott
1-4 csoporttal helyettesített, amely a hidroxilcsoport, halogénatom, CO?H, CC>2(l-10 szénatomos alkil )-csoport, SO9(l-10 szénatomos alkil)-csoport,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített, és Z adott esetben a halogénatom,
1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkoxicsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített, vagy (5) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely a hidroxilcsoport, halogénatom, CC^H csoport, CC^Íl-lO szénatomos alkil)-csoport, SC^fl-lO szénatomos alki1)-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
1-10 szénatomos alkoxicsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített, és Z adott esetben a halogénatom,
1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkoxicsoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített; ϊϊθ jelentése o
(1 ) R csoport vagy (2) Nr8r8 általános képletű csoport;
R^-θ jelentése (1) 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy (2) a két Rl-θ csoport együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkot, amely adott esetben 1-10 szénatomos alk.ilcsoporttal helyettesített.
A jelen találmány egyik megvalósítási módjának megfelelően A jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely
-10az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz, benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, vagy egy 5- vagy 6-tagú,
az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot
tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú,
az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot
tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált.
A jelen találmány egy másik megvalósítási módja szerint A jelentése fenilcsoport vagy benzolgyűrű, amely 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrűvel kondenzált.
Előnyösek a jelen találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R4 és R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
m értéke 1;
r értéke 0, 1 vagy 2; és
R^, r5 és Εθ jelentése hidrogénatom.
A jelen találmány szerinti vegyületek közül előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
A jelentése fenilcsoport vagy egy 6-tagú, a nitrogén és kén közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű;
r! jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, NR®R®, NR^SC^R^, NR®COR^,
O Q
NR CO2R altalános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal
-11helyettesített; és r értéke 0 vagy 2.
Még előnyösebbek az (la) általános képletű vegyületek, a képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
m értéke 1, r! jelentése (1) halogénatom vagy (2) NR®R® általános képletű csoport, r2 és R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;
R^a jelentése (1) halogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) NR®R® általános képletű csoport, (4) NR®COR® általános képletű csoport, (5) NR^CC^rS általános képletű csoport, (6) COR® általános képletű csoport, (7) OCOR® általános képletű csoport vagy (8) egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterogyűrű, amely adott esetben az oxocsoport, a halogénatom, az R® , NR®R®, OR® és SR® általános képletű csoportok közül egymástól függetlenül választott 1-4 csoporttal helyettesített;
Z jelentése (1) fenilcsoport,
-12(2) naftilcsoport, (3) 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz, (4) benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, vagy (5) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely egy 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrűvel kondenzált;
X jelentése -CH2- csoport; és
R® és R® jelentése az (I) általános képletre megadott.
Még előnyösebbek az (Id) általános képletű vegyületek, a képletben n értéke 0 vagy 1;
R-*- jelentése NR®R® általános képletű csoport;
R41 es R jelentese egymástól függetlenül (1) hidrogénatom vagy (2) metilcsoport;
B jelentése (1) hidrogénatom, (2) benzolgyűrűvel naftál ingyűrűvé kondenzált benzolgyűrű vagy (3) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterogyűrű,
-13* · ·· »··· • · ·· Ί « ·· · • · · « · » · amely benzolgyűrűvel kondenzált;
^la jelentése (1) halogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) Nr8r8 általános képletű csoport, (4) NR^COR^ általános képletű csoport, (5) NR^CC^rB általános képletű csoport, (6) COR^ általános képletű csoport vagy (7) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterogyűrű,
Q O Q amely adott esetben az oxocsoport, R , SR , OR° es Nr8r8 általános képletű csoport közül egymástól függetlenül választott legfeljebb négy csoporttal helyettesített;
amikor B és a benzolgyűrű kondenzált gyűrűrendszert alkot, akkor R-*-a bármelyik gyűrűhöz kapcsolódhat;
r8 jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) Z adott esetben a nitrocsoport, oxocsoport és az NrIOrIO általános képletű csoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített, vagy
5) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely a hidroxilcsoport, halogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport és 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített, és Z adott esetben a halogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport
-14vagy az 1-10 szénatomos alkoxicsoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített;
jelentése (1) csoport vagy (2) Nr8r8 általános képletü csoport;
R-Ιθ jelentése (1) 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy (2) két R-1-θ csoport a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkot, amely adott esetben 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; és
Z jelentése (1) fenilcsoport, (2) 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz, (3) benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, vagy (4) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely egy 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrűvel kondenzált.
További előnyösebb vegyületek az (Ib) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, a képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
m értéke 1;
-15r1 jelentése (1) hidroxilcsoport, (2) cianocsoport, (3) NR8R8 általános képletű csoport vagy (4) halogénatom; r!& jelentése (1) halogénatom, (2) NR8R8 általános képletű csoport, (3) NR8COR8 általános képletű csoport, (4) NR8CO2R8 általános képletű csoport, (5) OCOR8 általános képletű csoport vagy (6) egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterogyűrű, amely adott esetben az oxocsoport, a halogénatom, az R8 , NR8R8, OR8 és SR8 általános képletű csoport közül egymástól függetlenül választott legfeljebb három csoporttal helyettesített;
Z jelentése (1) fenilcsoport, (2) naftilcsoport vagy (3) benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált;
X jelentése -CH2~ csoport; és
R^ és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
-16A jelen találmány szerinti elhízásellenes és cukorbajellenes vegyületek képviselői többek között a következők:
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(hexil-amino-karbonil-amino)-benzolszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etilj-fenil}-4-jód-benzoIszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etilj-fenilj-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etilj-fenilj-2-naftalinszulfonamid
N-{4-{2 - { [2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etilj-fenil}-3-kinolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etilj-fenil}-5-benzizoxazolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etilj-fenil}-4-[(hexi1-metil-amino-karbonil)-amino]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-aminoj-etil} - f e n i 1 } - 4-[ (dimetil-amino-karbonil)-amino]-benzolszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-aminojetilj-fenilj-4-(3-hexil-2-imidazolidon-l-il)benzolszülfonamid
N-{4-{3-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-propilj-fenilj-4-(hexil-amino-karbonil-amino)-benzolszulfonamid • · · · • ·
N-{4-{3-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-propil}-fenil}-4-jód-benzolszulfonamid
N-{4-{3-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-propil}-fenil}-benzolszulfonamid
N-{4-{3-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-propil}-fenil}-2-naftalinszulfonamid
N-{4-{3-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-propil}-fenil}-3-kinolinszulfonamid
N-[4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(hexil-amino-karbonil-amino)-benzolszulf onamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-izopropi1-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-2-naftálinszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-3-kino1inszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}~
-fenil}-4-[(hexil-metil-amino-karbonil)-amino]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-hexil-2-imidazolidinon-1-il)-benzolszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-jód-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[5-(3-ciklopentil-propil)-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}• · • ·
-18-fenil}-4-[(1-oxo-heptil)-amino]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil)-fenil}-4-[(l-oxo-4-fenil-butil)-amino]-benzolszulfonamid
N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[(propoxi-karbonil)-amino]-benzolszulfonamid
N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-et i1]-amino}-etil}-fenil}-4-{{[(fúr-2-il-metil)-amino]-karbonil}-amino}-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-{{[(2-fenil-etil)-amino]-karboni1}-amino}-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-{{[(2-indol-3-il-etil)-amino]-karbonil}-amino}-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-{[(oktil-amino)-karbonil]-amino}-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-((hexil-amino)-karbonil]-5-indolinszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-[(oktil-amino)-karbonil]-5-indolinszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-[(N-metil-N-oktil-amino)-karbonil] - 5-indolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(l-oxo-nonil)-5-indolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-
-19-fenil}-l-(4-metil-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(4-oktil-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-l-(4-etil-5-metil-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}~
-fenil}-4-(3-okti1-2-imidazolidinon-1-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(4,4,4-trifluor-butil)-2-imidazolidinon-2-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-[3-(3-fenil-propil)-2-imidazolidinon-1-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-2-imidazolidinon-1-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2 -{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(ciklohexil-eti1)-2-imidazolidinon-1-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-{3-[3-(4-klór-fenil)-propil]-2-imidazolidinon-1-il}-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-pentil-2-imidazolidinon-1-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(3-ciklopentil-propil)-2-imidazolidinon-1-i1]-benzolszulfonamid
-20Ν-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(2-ciklopentil-etil)-2-imidazo1idinon-1-il]-benzolszülfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-[3-(3-ciklohexil-propil)-2-imidazolidinon-1-il]-benzolszülfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(2,2-dimetil-hexil)-2-imidazolidinon-1-il]-benzolszülfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil} — 4 —(3-hexil-2-imidazoIon-1-il)-benzolszülfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(4,4,4-trifluor-butil)-2-imidazoIon-1-il]-benzolszülfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etill-amino}-etil}-fenil}-4-(3-oktil-2-imidazolon-l-il)-benzolszülfonamid
N-(4-(2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(3-ciklopentil-propil)-2-imidazolon-l-il]-benzoIszulfonamid
N-(4-(2-((2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(2-oktil-3-oxo-l,2,4-triazol-4-il)-benzoIszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-hexil-5-tetrazolon-1-il)-benzolszülfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-oktil-5-tetrazolon-1-il)-benzolszülfonamid
N-(4-(2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-
-21-fenil}-4-[(3-ciklopentil-propil)-5-tetrazolon-l-il]-benzo1szulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(2-pentil-oxazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(2-oktil-oxazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[2-(2-ciklopentil-etil)-oxazol-5-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[(4-eti1-5-metil-tiazol-2-il)-amino]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-il)-amino]-benzolszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(2-hexil-imidazol-4-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(1-meti1-2-oktil-imidazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[l-metil-2-(2-ciklopentil-etil)-imidazo1-5-il]-benzolszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}~
-fenil}-4-{l-metil-2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-imidazol-5-il}-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(5-pentil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-benzolszulfonamid • ·
-22Ν-{4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil(-4-[5-(2-ciklopentil-etil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}~
-fenil}-4-(5-heptil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino(-etil(-fenil}-4-(5-oktil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino(-etil(-fenil(-4-[5-(hexil-tio)-l,2,4-triazol-3-il]-benzolszulfonamid
N-(4-{2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino(-etil(-fenil}-4-{[4-(4-propil-piperidin-l-il)-1,1-dioxo-l,2,5-t iadiazol-3-il]-amino}-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino(-etil(-fenil(-4-{[4-(hexil-metil-amino)-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazol-3-il]-amino(-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-{[4-(N-heptil,N-metil-amino)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazol-3-il]-amino(-benzolszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino(-etil(-fenil(-4-(l-oktil-2,4-imidazolidindion-3-il)-benzolszulf onamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino(-etil(-fenil(-4-[3-(3-nitro-fenil)-5-pirazolon-l-il]-benzolszulf onamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino(-etil(-fenil(-4-[4-(1-hidroxi-1-hexil-heptil)-5-metil-l,2,3-
-23-triazol-2-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[4-(1-hidroxi-heptil)-5-metil-l,2,3-triazol-2-il]~
-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etiI]-amino}-2-metil-propil}-fenil}-4-(3-hexil-2-imidazolidinon-l-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-2-metil-propil}-fenil}-4-jód-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-et il]-amino}-2-met il-propil}-fenil}-4-{[(hexil-amino)-karbonil]-amino}-benzolszulfonamid
N-{4-{2-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-etil}-fenil}-4-jód-benzolszulfonamid
N-{4-{2-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-etil}-fenil}-2-naftálinszulfonamid
N—{4 —{2 — [(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-etil}-fenil}-3-kinolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-klór-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-3-izopropil-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-klór-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-2-naftálinszulfonamid
N- {4-(2-{[2-hidroxi-2-(3-klór-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-3-kinolinszulfonamid
N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(4-amino-3,5-diklór-fenil) - et i1 ] -amino}-etil}-fenil}-4-(hexi1-amino-karboni1-amino)-benzolszulfonamid ·· ·
-24Ν-{4-(2-([2-hidroxi-2-(4-amino-3,5-diklór-fenil) - et il]-amino}-etil}-fenil}-l-[(oktil-amino)-karbonil] - 5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-hexil-2-imidazolidinon-1-il)-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(4-amino-3,5-diklór-fenil) - etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-okti1-2-imidazolidinon-1-il)-benzolszülfonamid
N-(4-(2-((2-hidroxi-2-(4-hidroxi-f enil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-benzolszülfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-jód-benzolszülfonamid
N-(4-(2-((2-hidroxi-2-(3-c iano-fenil)-et il]-amino}-etil}-fenil}-4-(hexil-amino-karbonil-amino)-benzolszülfonamid
N-(4-(2-((2-hidroxi-2-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-3-kinolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(5-hexil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-benzolszülfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-heptil-5-metil-1,2,3-triazol-2-il)-benzolszulfonamid
N—{4 — {2 — { [2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}fenil}-4-(3-hexil-2,4-imidazolidindion-l-il)-benzolszülfonamid
N-(4-(2-((2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-oktil-2,4-imidazolidindion-1-il)·· ·«·· ·· • · · ·
-25-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(3-ciklopentil-propil)-2,4-imidazolidindion-1-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-pentil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-benzolszulfonamid N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-hexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-benzolszulfonamid N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-heptil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-benzolszulfonamid N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-oktil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-benzolszulfonamid N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(2-ciklopentil-etil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(3-ciklopentil-propil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-benzolszulfonamid
N-{4 -{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-pentil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-hexil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-heptil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-oktil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-benzolszulfonamid
N—{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}«· Μ*· · ·· • * · · · • · · · · • · · · * ·· ·«
-26-fenil}-4-[3-(2-ciklopentil-etil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(3-ciklopentil-propil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-benzolszulfonamid
N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(5-pentil-l,2,4-tiadiazol-3-il)-benzo1szülf onamid N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(5-hexil-1,2,4-t iadiazol-3-il)-benzolszülfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(5-hept il-1,2,4-tiadiazol-3-il)-benzo1szulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(5-oktil-l,2,4-tiadiazol-3-il)-benzolszulfonamid
N—{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[5-(2-c iklopentil-etil)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[5-(3-ciklopentil-propil)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-pentil-3-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-benzolszülf onamid
N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-hexil-3-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-heptil-3-oxo-l,2,4-triazol-2-il)« ·
-27··
-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-oktil-3-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[4-(2-ciklopentil-etil)-3-oxo-l,2,4-triazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[4-(3-ciklopentil-propil)-3-oxo-l,2,4-triazol-2-il)-benzolszulfonamid
N—{4—{2—{[2-hidroxi-2-(3-piridinil) - et il]-amino}-etil}-fenil}-4-(5-pentil-oxazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(5-hexil-oxazol-2-il)-benzolszulfonamid N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}~
-fenil}-4-(5-heptil-oxazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(5-oktil-oxazol-2-i1)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[5-(2-ciklopentil-etil)-oxazol-2-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[5-(3-c ikiopentil-propil)-oxazol-2-il]-benzolszulf onamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-pentil-oxazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-28-
-feni1)-4-(4-hexil-oxazol-2-il)-benzolszülfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-hept il-oxazol-2-i1)-benzolszulf onamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-oktil-oxazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[4-(2-ciklopentil-etil)-oxazol-2-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[4-(3-ciklopentil-propil)-oxazol-2-il]-benzolszülfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(2-hexil-oxazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(2-heptil-oxazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[2-(3-ciklopentil-propil)-oxazol-5-il]-benzolszulf onamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino)-etil}-fenil}-4-[2-(4-ciklohexil-butil)-oxazol-5-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-{2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-oxazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(2-pentil-oxazol-4-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil)-
-29-fenil}-4-(2-hexil-oxazol-4-il)-benzolszülfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(2-heptil-oxazol-4-il)-benzoIszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil)-amino}-etil}-fenil)-4-(2-oktil-oxazol-4-il)-benzolszülfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil) - et i1]-amino}-etil}-fenil)-4-[2-(2-ciklopentil-etil)-oxazol-4-il]-benzolszulfonamid
N-(4-(2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[2-(3-ciklopentil-propil)-oxazol-4-il]-benzolszülfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(5-pentil-tiazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(5-hexil-tiazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-(4-{2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(5-heptil-tiazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino)-etil}-fenil)-4-(5-oktil-tiazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[5-(2-ciklopentil-etil)-tiazol-2-il]-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-[5-(3-c iklopent il-propil)-tiazol-2-il]-benzolszulf onamid
N-(4-(2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(4-pentil-tiazol-2-il)-benzolszulfonamid
-30N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(4-hexil-tiazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino)-etil}-fenil)-4-(4-heptil-tiazol-2-il)-benzolszülfonamid
N-{4 —{2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(4-oktil-tiazol-2-il)-benzolszulfonamid
N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino)-etil}-fenil)-4-[4-(2-ciklopentil-etil)-tiazol-2-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-et il]-amino}-etil}-fenil}-4-[4-( 3-ciklopentil-propil )-tiazol-2-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(2-pentil-tiazol-4-il)-benzolszulfonamid
N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil) - et i1]-amino}-etil}-fenil)-4-(2-hexil-1 iazo1-4-il)-benzolszulfonamid
N—{4—{2—{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino)-etil}-fenil)-4-(2-heptil-tiazol-4-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-(2-oktil-tiazol-4-il)-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-[2-(2-ciklopentil-etil)-tiazol-4-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[2-(3-ciklopentil-propil)-tiazol-4-il]-benzolszulfonamid
N-{4-{2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino)-etil}-
-31-fenil}-4-(2-pentil-tiazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-{4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(2-hexil-tiazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino }-etil}-fenil}-4-(2-heptil-tiazol-5-il)-benzolszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-feni1)-4-(2-oktil-tiazol-5-il)-benzolszülfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino)-etil)-fenil}-4-[2-(2-ciklopent il-etil)-tiazol-5-il]-benzoIszulfonamid
N-{4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-4-[2-(3-ciklopentil-propil)-tiazol-5-il]-benzolszülfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-1-(5-metil-tiazol-2-il) - 5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino)-etil}-fenil)-1-(5-pentil-tiazol-2-il) - 5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-et i1]-amino}-etil}-fenil)-l-(5-hexil-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-l-(5-heptil-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil)-1-(5-oktil-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil)-fenil)-l-[5-(2-ciklopentil-etil)-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-32-fenil}-l-[5-(3-ciklopentil-propil)-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(4-pentil-tiazol-2-il)-5-indolinszulf onamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-et i1]-amino }-etil } -fenil}—1—(4-hexil-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino }-etil}-fenil}-l-(4-heptil-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino }-etil}-fenil}-l-[4-(2-ciklopentil-etil)-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino }-etil}-fenil}-l-[4-(3-ciklopentil-propil)-tiazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino }-etil } -fenil}-l-(5-metil-oxazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(5-pentil-oxazol-2-il)-5-indolinszulfonamid N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(5-hexil-oxazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-l-(5-heptil-oxazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-l-(5-oktil-oxazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-[5-(2-ciklopentil-etil)-oxazol-2-il]-5-indolinszulfonamid • · ·
-33Ν-{4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil·}-fenil}-l-[5-(3-ciklopent i1-propil)-oxazol-2-il] - 5-indolinszulf onamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(4-metil-oxazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(4-pentil-oxazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-et i1}-fenil}—1—(4-hexil-oxazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(4-heptil-oxazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(4-oktil-oxazol-2-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}~
-fenil}-l-[4-(2-ciklopentil-etil)-oxazol-2-il]-5-indolinszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-[4-(3-ciklopentil-propil)-oxazol-2-il]-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il) - 5-indolinszulf onamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(3-pentil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-(2-([2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(3-hexi1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5• · · · ·
-34-indolinszulfonamid
N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(3-heptil-1,2,4-oxadiazol-5-il) -5-indolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(3-okt il-oxadiazol-5-i1)-5-indolinszulf onamid N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil) - e t i 1]-amino}-etil}-fenil}-l-C 3 —(2-ciklopentil-etil )-1,2,4-oxadiazol-5-il] - 5-indolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-[3-(3-ciklopentil-propil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-indolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-indolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-l-(5-pentil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-indolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(5-hexil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-indolinszulfonamid
N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-l-(5-heptil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -5indo1inszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-(5-oktil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-indolinszulfonamid
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-[5-(2-c iklopent il-et il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-indolinszulfonamid
-35N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-l-[5-(3-ciklopentil-propil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-indolinszulfonamid
A találmány szerinti vegyületek mindegyikében legalább egy aszimmetriacentrum található, amint azt az (I) általános szerkezeti képletben feltüntettük. További aszimmetriacentrumok is lehetnek a molekulában a különféle helyettesítők, így különösen az R2 és R2 természetétől függően. Minden ilyen aszimmetriacentrum két optikai izomer létezését teszi lehetővé, és minden ilyen optikai izomer elválasztott, tiszta vagy részlegesen tisztított formában vagy racém elegyként a jelen találmány körébe tartozik. Az (I) általános képletben csillaggal jelölt aszimmetriacentrum esetében azt találtuk, hogy az a vegyület, amelyben a hidroxi helyettesítő a szerkezet síkja fölött helyezkedik el, amint az az (Ic) általános képletben látható, hatásosabb, és így előnyösebb, mint az a vegyület, amelyben a hidroxi helyettesítő a szerkezet síkja alatt helyezkedik el.
A következő sztereospecifikus, (Ic) általános képletű szerekezet a jelen találmány szerinti előnyös sztereoizomereket mutatja, a képletben n, m, r, A, R^ , R2 , R2 , R^ , R2 , fi 7
R , R és X jelentése az (I) általános képletre megadott.
A jelen bejelentésben az alábbi fogalmak a következő jelentéssel bírnak.
A fentebb meghatározott alkilcsoportok azokat a csoportokat foglalják magukban, amelyek a megadott hosszúságúak és egyenes vagy elágazó szerkezetűek. Ilyen alkilcsoportok pél• · · · · • · ·
-36dául a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, izohexil- és a hasonló csoportok.
A fentebb meghatározott alkoxicsoportok azokat a csoportokat jelentik, amelyek a megadott hosszúságúak és egyenes vagy elágazó szerkezetűek. Az ilyen alkoxicsoportokra példaként a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, hexoxi-, izohexoxi- és a hasonló csoportokat említjük.
A halogénatom meghatározás a fluor-, klór-, bróm- és jódatomra utal.
Az 5- és 6-tagú heterogyűrűk és az A, Z és R-*-a jelentésében szereplő kondenzált heterogyűrűk többek között a piridil-, kinolinil-, pirimidinil-, pirrolil-, tienil-, imidazolil-, tiazolil-, benzimidazolil-, tiadiazolil-, benzotiadiazolil-, indolil-, indolinil-, benzodioxolil-, benzodioxanil-, benzotiofeni1-, benzofuranil-, benzoxazini1-, benzizoxazolil-, benzotiazolil-, tétrahidronaftil-, dihidrobenzofuranil-, tetrahidrokino1 ini1-, furopiridin- és a t ienopiridingyűrűk.
A és Z előnyös jelentése fenil-csoport, naftilcsoport,
5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott
1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált benzolgyűrű, vagy az oxigén vagy kén és/vagy 1-4 nitrogénatom közül egymástól függetlenül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterogyűrűk.
A előnyösebben fenil-, piridil-, kinolinil-, pirimi• · · · · · · • · · · · · · • · · · *·
-37dinil-, pirrolil-, tienil-, imidazolil- és tiazolilcsoportot jelent.
Z előnyösebb jelentése fenil-, naftil-, kinolinil-, tienil-, benzimidazolil-, tiadiazo1i1-, benzotiadiazolil-, indolil-, indolinil-, benzodioxolil-, benzodioxanil-, benzotiofenil-, benzofuranil-, benzoxazinil-, benzizoxazoli1-, benzotiazoli1-, tetrahidronafti1-, dihidrobenzofuranil-, triazolil-, tetrazolil-, oxadiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolidinil-, pirazolil-, izoxazolil-, piridil-, pirimidil-, pirazolil-, tetrahidrobenzotiazolilés tetrahidrokinolinilcsoport. Amikor Z az -NSOgíCHgíp általános képletű csoporthoz kapcsolódik, jelentése előnyösen fenilcsoport, naftilcsoport vagy olyan benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált. Amikor Z az R8 csoport része, jelentése előnyösen fenilcsoport, 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport, amely az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz, benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, vagy 5- vagy
6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrűvel kondenzált.
R^a jelentésében az előnyös heterogyűrűs csoport a tienil-, tiadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxadiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolidinil-, pirazo-38-
lil-, izoxazolil-, piridil-, pirimidil- és a pirazolilcsoport.
Bizonyos fentebb meghatározott fogalmak egynél többször is előfordulhatnak a fenti képletben, és ilyen előfordulás esetén mindegyik fogalom jelentését egymástól függetlenül kell meghatározni; például az NR®R^ általános képletű csoport jelentése NHg, NHCH3, NÍCHg^I^CHg és hasonló csoport lehet.
A leírásban használt alábbi rövidítések jelentése a
kező: Boc terc-butil-oxi-karbonil
Cbz benz il-oxi-karbonil
DIP-C1 di izopinokamfeil-klór-borán
DMF dimetil-formamid
DMSO dimetil-szulfoxid
HPLC nagynyomású folyadékkromatográfia
Me metil
MPLC közepes nyomású folyadékkromatográfia
Ms metánszulfonil (mezil)
NBS N-bróm-szűke inimid
NCS N-klór-szuicinimid
nHex n-hexil
TBAF tetrabut i1-ammónium-fluorid
TBS (TBDMS) terc-butil-dimetil-szilil
TFA tri fluor-ecetsav
THF tetrahidrofurán
-39A jelen találmány szerinti vegyületeket olyan epoxid közbenső termékekből, mint amilyenek a (II) általános képletű vegyületek, és amin közbenső termékekből, így (III) általános képletű vegyületekbol szintetizálhatjuk. Ezen közbenső termékek előállítását az alábbi reakcióvázlatokon mutatjuk be. A (II) és (III) általános képletben n, m, r, A, r!, r2, r3, , r6, r7 £s χ jelentése a fenti.
A (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy a szakember számára ismert különféle módszerekkel kényelmesen előállíthatok. Egy általános reakcióutat az
1. reakcióvázlaton mutatunk be. Az 1. savkloridot, amely a kereskedelemben kapható vagy a megfelelő savból például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal végzett kezeléssel könnyen előállítható, oldószerben, például dietil-éterben diazometánnal reagáltatjuk. A képződött diazoketont azután hidrogén-kloriddal kezeljük, így a 2. klór-ketonhoz (X = Cl) jutunk. A 2. halogén-ketont ezt követően redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. A képződött 1 alkoholt bázissal, például kálium-karbonáttal forró acetonban kezeljük, így a kívánt (II) általános képletű epoxidot kapjuk. Enantiomerben feldúsult (II) általános képletű (R)és (S)-epoxidokhoz a 2 halogén-ketonok királis redukálószer, így (-)- vagy ( + )-DIP-Cl, (R)- vagy (S)-Alpine borán vagy (R)- vagy (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c][1,3,2]oxazaborol-borán [(R)- vagy (Sj-OAB-BHg] alkalmazásával végzett aszimmetriás redukcióval juthatunk.
A kívánt 2 halogén-ketonok más módon történő előállí-
-40tását a 2. reakcióvázlat szemlélteti. A 4 metil-ketont a szakember által ismert és Larock Comprehens ive Organic Transformátions (VCH: New York, 1989, 369-372) című munkájában összefoglalt számos reagenssel a megfelelő halogén-ketonná alakíthatjuk. Kényelmesen úgy járunk el, hogy a 4 metil-ketont ecetsavban klórral vagy N-klór-szukcinimiddel és egy további sav-forrással, így hidrogén-kloriddal vagy alumínium-kloriddal reagáltatjuk. Az X helyén brómatomot tartalmazó 2. szintéziséhez brómot, dibróm-barbitursavat vagy N-bróm-szukcinimidet használhatunk hidrogén-bromiddal vagy alumínium-bromiddal. Bizonyos esetekben a 2. klór- vagy bróm-keton a kereskedelemben kapható.
A 4 metil-ketonok közül sok kereskedelmi forgalomban van vagy az irodalomban leírt és a szakember által ismert módszerekkel könnyen előállítható. Az 1. savkloridban vagy a 4 metil-ketonban levő R^ helyettesítők megvédése a következő eljárásokban szükséges lehet. Az ilyen célra alkalmas védőcsoportok leírását a Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed., T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and
Sons, New York, 1991) című kézikönyvben találhatjuk.
A (III) általános képletü vegyületeket a szakember által ismert számos módszerrel előállíthatjuk. Az egyik kényelmes eljárást az R° helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására a 3. reakcióvázlat szemlélteti. Az
5. vegyületet egy alkalmas 6. karbamát formájában például di(terc-butil)-dikarbonáttal vagy benzil-oxi-kloriddal végzett reagáltatással szelektíven védjük. Ezt a vegyületet
-41azután egy szulfonil-halogeniddel, előnyösen a ]_ általános képletű szulfonil-kloriddal és egy bázissal, így piridinnel visszük reakcióba vízmentes oldószerben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban. A reakciót 0,5-24 órán át
-20 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0‘C-on végezzük, így a 8. szulfonamidot kapjuk. Ezután a védőcsoportot például trifluor-ecetsavval a Boc esetében vagy katalitikus hidrogénezéssel a Cbz esetében - eltávolítjuk, így a kívánt
9. aminhoz jutunk.
A (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ra jelentése nem hidrogénatom, a 4. reakcióvázlaton látható módon állíthatjuk elő. A 8. szulfonamidot, amelyet a fentiek szerint kapunk, egy megfelelő 10 alkilezőszerrel bázis jelenlétében alkilezzük, így 11 szulfonamid képződik. A védőcsoportot a fenti módon eltávolítva a kívánt 9a vegyülethez jutunk.
A 7_ szulf onil-kloridokat, amelyek közül sok kapható a kereskedelemben, szintén számos, a szakember számára ismert eljárással állíthatjuk elő. Egy megfelelő módszer szerint egy szerves lítium-reagenst vagy Grignard reagenst szulfuril-kloriddal reagáltatunk az S. N. Bhattacharya és munkatársai által a J. Chem. Soc. (C), 1265-1267 (1969) irodalmi helyen leírt eljárást követve. Egy másik kényelmes módszer egy tiol szulfuril-kloriddal és fém-nitráttal történő kezelését foglalja magában, amint azt Y. J. Park és munkatársai a Chemistry Letters, 1483-1486 (1992) irodalmi helyen ismertetik. Szulfonsavakat szintén könnyen alakíthatunk megfelelő
-42szulfonil-kloriddá PClg, PCI3 vagy SOClg segítségével (ld. J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., John Wiley and Sons, New York: 1992, 1297. oldal és a benne levő utalások). Az aromás és heteraromás vegyületeket Vilsmeier reagenssel vagy klór-szulfonsavval (Organic Synthesis, I, 8) közvetlenül klór-szulfonálhatjuk.
Az 5. diaminok a kereskedelemben kaphatók vagy az irodalomban leírt vagy a szakemberek által ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Az olyan 5. vegyületekhez, amelyekben
R4· vagy R jelentése metilcsoport, a megfelelő aminosavakból
J. D. Bloom és munkatársainak módszerével [J. Med. Chem.,
35. 3081-3084 (1992)] juthatunk. Amint azt az R^ helyén metilcsoportot tartalmazó vegyület esetében az 5. reakcióvázlat szemlélteti, a megfelelő 12 (R)-aminosavat észterezzük, kényelmesen metanolos hidrogén-kloriddal végzett kezeléssel, majd di(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatjuk, így 13 vegyületet kapunk. Az észtercsoportot egy hidrid forrással, így 1ítium-bór-hidriddel redukáljuk, és a kapott alkoholt kilépócsoporttá, így például meziláttá alakítjuk. A Boc védőcsoport eltávolítása után 14 diamin képződik. Ezt a vegyületet bázis, például nátrium-acetát jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük, így a kívánt 15 α-metil-aminhoz jutunk.
A másik enantiomert hasonló reakciósorral állíthatjuk elő a megfelelő (S)-aminosavból kiindulva.
Az olyan 5. diaminokat vagy 9 szulfonamid-aminokat, amelyekben X jelentése -CH2O- csoport és m értéke 1 , szintén könnyen előállíthatjuk az irodalomban leírt vagy a szakember
-43által ismert eljárásokkal. Például, amint az a 6. reakcióvázlaton látható, a 16 4-nitro-fenol-nátriumsót l-bróm-2klór-etánnal, kényelmesen forró 2-butanonban bázissal, így például kálium-karbonáttal alkilezzük, ekkor a 17 klórszármazékhoz jutunk. A kloridot 1ítium-aziddal reagáltatva, majd például trifenil-foszfinnal vizes tetrahidrofuránban redukálva a megfelelő aminná alakítjuk. A képződött amint, kényelmesen terc-butil-karbamátja formájában di(terc-butil)-dikarbonáttal kezelve megvédjük, így a 18 származékot kapjuk. A nitrocsoportot ezután például katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, amikoris 19 amin képződik. A 19 közbenső terméket 7. szulfonil-kloriddal acilezzük, majd savval, például trifluor-ecetsavval a védőcsoportot eltávolítjuk, így a kívánt 20 közbenső termékhez jutunk.
Más esetben az olyan ű diamint, amelyben X jelentése -CH2O- csoport és m értéke 1, a 19 közbenső termékből trifluor-ecetsavval is megkaphatjuk. Ezt a diamint azután a
3. reakcióvázlat szerint módosíthatjuk.
Az olyan 5. diaminokat és 9 szulf onamid-aminokat, amelyekben X jelentése -CH2CH2- csoport és m értéke 1, szintén könnyen előállíthatjuk az irodalomban leírt vagy a szakember által ismert eljárásokkal. Például, amint az a 7. reakcióvázlaton látható, a 21 bróm-származékot nátrium-cianiddal reagáltatjuk, ekkor 22 nitril képződik. A nitrocsoportot hidrogénnel és palládiumkatalizátorral szelektíven redukáljuk, így 23 amint kapunk. A 23 amint 7. szulf onil-klor iddal acilezzük, ekkor a megfelelő 24 szulfonamid képződik. A 24 «··
-44vegyületet kobalt-kloriddal és nátrium-bór-hidriddel redukálva a kívánt 25 aminhoz jutunk.
Az olyan 5. diamint, amelyben X jelentése -CI^CHgcsoport és m értéke 1, a 23 közbenső termékből a nitrilcsoport például kobalt-kloriddal és nátrium-bór-hidriddel történő redukciójával is előállíthatjuk. A diamint azután a
3. reakcióvázlat szerint módosíthatjuk.
A (II) és (III) közbenső vegyületeket közvetlenül vagy poláros oldószerrel, így metanollal, acetonitrillel, tetrahidrofuránnal, dimetil-szulfoxiddal vagy N-metil-pirrolidinonnal készült oldatban 1-24 órán át 30 és 150°C közötti hőmérsékleten történő hevítéssel kapcsoljuk, így (I) általános képletű vegyületet kapunk, amint az a 8. reakcióvázlaton látható. A reakciót kényelmesen metanolban, visszafolyatás közben végzett forralással valósítjuk meg. Más esetben a (III) általános képletű amin sóját, például trifluor-acetátját vagy hidrokloridját haszálhatjuk. Ilyenkor bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy dietil-izopropil-amint adunk a reakcióelegyhez. A terméket a nemkívánt melléktermékektől átkristályosítással, digerálással, szilikagélen végzett preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással, gyors kromatográfiás eljárással, amint azt W. C.
Still és munkatársai a J. Org. Chem 43., 2923 ( 1978 ) irodalmi helyen leírják, közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással vagy HPLC módszerrel tisztítjuk. A HPLC módszerrel tisztított vegyületeket a megfelelő só formájában különíthetjük el. A közbenső termékek tisztítása hasonló módon tör-45-
»·♦ ténhet.
Néhány esetben a 8. reakcióvázlat szerint előállított (I) általános képletű kapcsolási terméket tovább módosíthatjuk, például a védőcsoportok eltávolításával vagy a molekulában levő helyettesítők, különösen az R^ és R7 csoport átalakításával. Ezek a műveletek például, de nem kizárólag a redukció, oxidáció, alkilezés, acilezés és hidrolízis lehetnek, amelyek a szakember számára jól ismertek.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy másik eljárást a 9. reakcióvázlat szemléltet. A (II) általános képletű epoxidot egy jj aminhoz kapcsoljuk a fentebb a (II) és (III) közbenső termékek kapcsolására leírt módon (8. reakcióvázlat), így 2 7 ani1 in-származékot kapunk. A szekunder amint szelektíven védjük, például karbamát formájában a di(terc-butil)-dikarbonáttal történő reakció eredményeként, amikoris 29 karbamát képződik. Más esetben a 26 nitro-amint használjuk a kapcsolási reakcióban, így 28 vegyülethez jutunk. A fenti módon leírt védés után a nitrocsoportot redukáljuk például palládium-katalizátor vagy Raney nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, így közbenső terméket kapunk. Bizonyos esetekben egyidejűleg más csoportot is redukálhatunk. Például, ha a 28 közbenső termékeben R^ jelentése halogénatom, ezt hidrogénatommá alakíthatjuk a 2 9 közbenső termékben. A bázis, például piridin jelenlétében végzett szulfonil-kloridos kezelés után a védőcsoportokat eltávolítjuk, terc-butil-karbamát esetében savval, például trifluor-ecetsavval vagy metanolos hidro-46gén-kloriddal, így az (I) általános képletű szülfonamidot kapjuk.
Néhány esetben a 9. reakcióvázlat szerinti reakciósorral előállított (I) általános képletű vegyületet tovább módosíthatjuk, például a védőcsoport eltávolításával vagy a helyettesítőknek, különösen az Rx és R csoportnak a fentebb leírt módion történő átalakításával. Emellett a 9. reakcióvázlaton bemutatott reakciósorban szereplő bármely közbenső termék helyettesítőin is végezhetünk módosítást. Egy ilyen példát a 10. reakcióvázlat szemléltet. A 30 vegyületet, amelyet a 9. reakcióvázlat szerint a megfelelő epoxidból állítunk elő, ón(II)-kloriddal redukálhatjuk, így 31 vegyülethez jutunk. Más, az (I) általános képletű vegyületben előforduló olyan csoportokra, amelyek a szakember számára ismert módszerekkel a megfelelő aminná redukálhatok, példaként a nitrocsoportokat, nitrileket és azidokat említjük.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek amin közbenső termékekből, így például (III) általános képletű vegyületekből és halogén-keton közbenső termékekből, így 2. vegyületekből is előállíthatok, amint azt a 11. reakcióvázlat mutatja. A (III) általános képletű amint 2 halogén-keton-származékkal alkilezzük, kényelmesen oly módon, hogy a (III) általános képletű és a 2 vegyületek elegyét bázissal, például kálium-karbonáttal vagy trietil-aminnal poláros oldószerben, például acetonitrilben, acetonban vagy dimetil-formamidban reagáltatjuk. A képződött 3 2 amino-ketont például nátrium-bór-hidriddel metanolban a kívánt
-47(I) általános képletű amino-alkohollá redukáljuk.
Bizonyos esetekben a 11. reakcióvázlatban bemutatott reakciókkal előállított (I) általános képletű vegyületet tovább módosíthatjuk például a védőcsoport eltávolításával, vagy a molekula helyettesítőinek, különösen az fU és R7 csoportnak az átalakításával. Ezek az átalakítások például, de nem kizárólag a redukció, oxidáció, alkilezés, acilezés és hidrolízis, amelyek a szakember számára jól ismertek.
A 29 kulcsintermedier szintézisének egy másik módját szemlélteti a 12. reakcióvázlat. A 3_ közbenső termék alkohol hidroxilcsoportját például terc-butil-dimetil-szilil-éter formájában véjük, így a 33 TBS-származékot kapjuk. Ezt a vegyületet azután az 5. aminnal és egy bázissal, például diizopropil-etil-aminnal oldószerben, jellemzően poláros aprotikus oldószerben, így acetonitrilben, 25 és 150°C közötti hőmérsékleten 1-72 órán át reagáltatjuk. Jellemzően egy jódforrást, így nátrium-jodidot adunk az elegyhez a reakció elősegítésére. Ezt követően a védőcsoportot eltávolítjuk, a szilil-éter esetében oly módon, hogy a képződött 34 amint fluorid forrással, így például tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. A szekunder aminocsoport fentebb leírt védésének eredményeként a 29 kulcsintermediert kapjuk.
Egyes (I) általános képletű vegyületek a 2 7 közbenső termékből közvetlenül, a szekunder aminocsoport védése nélkül előállíthatok. Például amikor te es RJ jelentése egyaránt metilcsoport, a 2 7 an i 1 in-s z ármazéko t T_ szulfonil-kloriddal és bázissal, például piridinnel oldószerben,
-48például metilén-dikloridban -30 és 50’C közötti hőmérsékleten, jellemzően O’C-on reagáltatjuk, így (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a 13. reakcióvázlat szerint állítunk elő, tovább módosíthatunk, például a védőcsoport eltávolításával vagy a molekula helyettesítőinek, például az R1 és R* csoportnak a fentebb leírt módon történő átalakításával.
Azok a jelen találmány szerinti (I) általános képletű η o vegyületek, amelyekben R es R jelentese hidrogénatom, 36 sav közbenső termékekből és 3 7 amino-alkoho1okbó1 is előállíthatok, amint az a 14. reakc ióvázlaton látható. A 3 6 sav a megfelelő 35 észterből, jellemzően metil- vagy etilészterből ]_ szulfonil-kloriddal és egy bázissal, például piridinnel való reagáltatással, majd az észter vizes savval vagy bázissal történő hidrolízisével kapható. A 36 savat a
7 aminnal, amely az irodalomban ismert, vagy a szakember számára ismert eljárással könnyen előállítható, kapcsoló reagens, például benzotriazolil-N-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát vagy 1-(3-dimetil-amino-propil )-3-etil-karbodiimid-metjodid jelenlétében reagáltatjuk, így 3 8 amidhoz jutunk. Ezt redukálószerrel, jellemzően boránnal kezelve a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket enantiomerek diasztereoizomer párjaira választhatjuk szét például alkalmas oldószerből, így metanolból vagy etil-acetátból vagy ezek • · · · · · · · ·· • ··· · ·· ·
-49··· · · · ·· ·· elegyeiből végzett frakcionált kristályosítással. Az így kapott enantiomer-párokat a szokásos módon, például optikailag aktív savakkal mint rezolválószerekkel az egyes sztereoizomerekre választhatjuk szét.
Más esetben az (I) általános képletű vegyület bármelyik enantiomerjét megkaphatjuk sztereospecifikus szintézissel, amelyhez ismert konfigurációjú, optikailag tiszta kiindulási anyagokat használunk.
A jelen vegyületek gyógyászatilag elfogadható, így szervetlen és szerves savakkal alkotott sóik formájában elkülöníthetők. Ilyen savakra példaként a sósavat, salétromsavat, kénsavat, főszforsavat, hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, propionsavat, maleinsavat, borkősavat, malonsavat és a hasonlókat említjük. Emellett bizonyos, savas funkciót, például karboxil- vagy tetrazolcsoportot hordozó vegyületek szervetlen sóik formájában is izolálhatok, amelyekhez az elleniont a nátrium, kálium, lítium, kalcium, magnézium és hasonlók közül, valamint szerves bázisok közül választjuk.
Amint már korábban említettük, a jelen találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek .
A jelen találmány rendelkezésre bocsát (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját terápiás anyagként való alkalmazásra.
A jelen találmány egyik vonatkozásában (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható észterét
-50vagy gyógyászatilag elfogadható sóját bocsátja rendelkezésre emberben vagy nem-ember állatokban elhízás kezelésére való alkalmazásra.
A jelen találmány további tárgyát képezi az (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogaható észtere; vagy gyógyászatilag elfogadható sója hiperglikémia (diabetes) emberben vagy nem-emberi állatokban történő kezelésére való alkalmazásra.
A diabetes mellitus betegséget a glükóz termelésében és felhasználásban mutatkozó metabolikus defektusok jellemzik, amelyek a megfelelő vércukorszint fenntartásának elégtelenségét eredményezik. Ezen defektusok következménye a megemelkedett vércukorszint vagy hiperglikémia. A diabetes kezelésével kapcsolatos kutatások arra irányultak, hogy normalizálják az éhezés alatti és az étkezés utáni glükóz szinteket. A kezelések exogén inzulin adagolást, orális gyógyszeradagolást és diétás terápiát foglaltak magukban.
A diabetes mellitus két fő formáját ismerik ma. Az I típusú diabetes vagy inzulin-függő diabetes az inzulin, azon hormon abszolút hiányának az eredménye, amely a glükózfelhasználást szabályozza. A II típusú diabetes vagy inzulinfüggetlen diabetes gyakran fórul elő normális vagy éppen emelt inzulinszint formájában, és úgy tűnik, hogy annak az eredménye, hogy a szövetek képtelenek az inzulinra megfelelően reagálni. A legtöbb II típusú cukorbajban szenvedő beteg el is van hízva.
Emellett a jelen találmány szerinti vegyületek csökken-öltik a trigliceridszinteket és a koleszterinszinteket, és növelik a nagy sűrűségű 1ipoproteinszinteket, és ezért felhasználhatók azon állapotok elleni küzdelemben, amelyekben az ilyen csökkentést (és emelést) jótékony hatásúnak gondolnak. így a vegyületek hipertrigliceridémia, hiperkoleszterinémia és kis HDL (high density lipoprotein, nagy sűrűségű lipoprotein) szintekkel járó állapotok kezelésére, emellett ateroszklerotikus betegségek, így koronária, cerebrovaszkuláris és perifériás artériás, kardiovaszkuláris betegségek és az ezekkel kapcsolatos állapotok kezelésére használhatók.
A fentieknek megfelelően a jelen találmány egy másik vonatkozásában módszert biztosít triglicerid- és/vagy koleszterinszintek csökkentésére és/vagy nagy sűrűségű lipoproteinszintek növelésére, ami abban áll, hogy ilyen kezelést igényló állatnak egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. Egy további vonatkozásban a jelen találmány módszert bocsát rendelkezésre ateroszklerózis kezelésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő állatnak egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A készítményeket ugyanolyan általános módon formuláljuk és adagoljuk, ahogy azt az alábbiakban a diabetes és elhízás kezelésére vonatkozóan részletezzük. A készítmények tartalmazhatnak más hatóanyagokat is, amelyek ateroszklerózis és rokon állapotok kezelésére használatosak,
-52például fibrátokat, így klofibrátot, bezafibrátot és gemfibrozilt; koleszterin bioszintézis gátlókat, így HMG-CoA reduktáz gátlókat, például lovasztatint, szimvasztatint és pravasztatint; a koleszterin abszorpcióját gátló anyagokat, például β-szitoszterint és acil-CoA (koleszterin aciltranszferáz) gátlókat, például melinamidot; anioncserélő gyantákat, például kolesztiramint, kolesztipolt vagy egy térhálós dextrán dialkil-amino-alkil-származékát; nikotinil-alkoholt, nikotinsavat vagy annak sóját; E vitamint; és tiromimetikumokat.
A jelen találmány szerinti vegyületek csökkentik a bél motilitását és így különféle gyomor-bél rendellenességek, például az érzékeny bél szindróma kezelését segíthetik. Feltételezik, hogy a nem-záróizom simaizom összehúzódás motilitását a ββ-adrenoceptorokon kifejtett hatás közvetíti. A ββ specifikus, a β és fig receptoron kis hatást kifejtő agonisták hozzáférhetősége egyidejű kardiovaszkuláris hatás jelentkezése nélkül segíti az intesztinális motilitás farmakológiai kontrollját. A jelen vegyületeket általában az alábbiakban, a diabetes és elhízás kezelésére használthoz hasonló dózisokban adagoljuk.
Váratlan módon azt is felismertük, hogy a vegyületek, amelyek a ββ-adrenoceptoroknál agonistaként hatnak, gyomorbél rendellenességek, különösen gyomorfekély, esophagitis, gyomorhurut és nyombélgyulladás (ezen belül a H. pylori által indukált gyulladás), intesztinális fekélyesedések (ezen belül gyulladásos bélbetegség, vastagbélfekély, Crohn-féle • · ·· ···· ·· • · ··· · ·· · • · · · · · ·
-53betegség és végbélgyulladás) és gyomor-bél fekélyek kezelésére használhatók.
Emellett a Bg-receptorokról kimutatták, hogy hatással vannak a tüdőben, bizonyos érzékelő szálakban levő neuropeptidek felszabadulásának gátlására. Mivel az érzékelő idegek fontos szerepet játszhatnak a légutak neurogén gyulladásában, ezen belül a köhögésben, a jelen találmány szerinti specifikus ββ angonisták neurogén gyulladások, így az asztma kezelésére lehetnek használhatók a szív-tüdőrendszerre minimális hatást gyakorolva.
A Mg-adrenoceptorok képesek szelektív antidepresszáns hatás kifejtésére is az agyban levő ββ-receptorok stimulánsával, és így a jelen találmány szerinti vegyületek egy további, antidepresszáns szerként való alkalmazása is szóba j öhet.
A jelen találmány szerinti hatásos vegyületeket orálisan, gyógyászati készítmény formájában, például közömbös hígítószerrel vagy asszimilálható ehető hordozóval együtt, vagy kemény vagy lágy kapszulákba foglalva, vagy tablettákká préselve, vagy közvetlenül az ételbe foglalva adhatjuk be.
Orális terápiás adagolásra, ami magánfoglalja a szublinguális adagolást is, a hatóanyagot segédanyagokba foglaljuk és tabletták, pirulák, kapszulák, ampullák, levélkék, elixirek, szuszpenziók, szirupok és hasonlók formájában alkalmazzuk.
Az ilyen készítményeknek és preparátumoknak legalább 0,1% hatásos vegyületet kell tartalmazniuk. A hatóanyag %-os mennyisége ezekben a készítményekben természetesen változ• « • · ·· ···· •« ··· · ·· • * · » · • · · · · · * · · ·«· ··
-54hat, és kb. 2 és kb. 60 tömeg% között lehet az egység tömegére vonatkoztatva. A hatásos vegyület ilyen terápiásán hatásos készítményekben olyan mennyiségű, hogy hatásos dózist kapunk. A hatásos vegyületet intranazálisan, például folyadék cseppek vagy permet formájában is adagolhatjuk.
Az alkalmazott hatásos komponens hatásos dózisa az adott vegyülettől, az adagolás módjától, a kezelt állapottól és a kezelt állapot súlyosságál függően változik.
Amikor cukorbajt és/vagy hiperglikémiát kezelünk, általában kielégítő eredményt kapunk, ha a jelen találmány szerinti vegyületeket napi kb. 0,1 mg és kb. 100 mg/kg állati testtömeg közötti mennyiségben, előnyösen osztott dózisban napi 2-6 alkalommal, vagy nyújtott hatóanyagleadású formában adagoljuk. A legtöbb nagy emlős esetében a teljes napi dózis kb. 1,0 mg és kb. 1000 mg, előnyösen kb. 1 mg és kb. 50 mg között változik. Egy 70 kg testtömegű felnőtt ember számára a napi dózis általában kb. 7 mg és kb. 350 mg közötti. Ezt az adagolási rendet be lehet állítani úgy, hogy az optimális terápiás választ kapjuk.
Amikor elhízást kezelünk a cukorbajjal és/vagy hiperglikémiával összefüggésben vagy önmagában, általában kielégítő eredményt kapunk, ha a jelen találmány szerinti vegyületet kb. 1 mg és kb. 1000 mg/kg állati testtömeg közötti mennyiségben, előnyösen osztott dózisban, napi 2-6 alkalommal, vagy nyújtott hatóanyagleadású formában adagoljuk. A legtöbb nagy emlős esetében a teljes napi dózis kb. 10 mg és kb. 10 000 mg, előnyösen kb. 10 mg és kb. 500 mg között
-55változik. Egy 70 kg testtömegű felnőtt ember számára a napi dózis általában kb. 70 mg és kb. 3500 mg közötti. Ezt az adagolási rendet be lehet állítani úgy, hogy az optimális terápiás választ kapjuk.
A tabletták, pirulák, kapszulák és hasonlók kötőanyagot, így tragakantát, akácmézgát, kukoricakeményítőt és zselatint; segédanyagokat, így dikalcium-foszfátot; szétesést elősegítő szert, így kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat; kenőanyagot, így magnézium-sztearátot; és édesítőszert, így szacharózt, laktózt vagy szacharint tartalmazhatnak. Amikor a dózisegységforma kapszula, a fenti típusú anyagok mellett még folyékony hordozót, így például zsíros olajat foglalhat magába.
Különféle más anyagok lehetnek még jelen mint bevonóanyagok vagy a dózisegység fizikai formáját módosító anyagok. Például a tabletták sellakkal, cukorral vagy mindkettővel be lehetnek vonva. Egy szirup vagy elixir a hatóanyag mellett édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propi1-parabént, festéket és ízesítőanyagot, így meggy- vagy narancsaromát tartalmazhat.
Ezek a hatásos vegyületek parenterálisan is adagolhatok. A hatásos vegyületek oldatai vagy szuszpenziói vízzel állíthatók elő, és alkalmasan felületaktív anyaggal, például hidroxi-propil-cellulózzal lehetnek elegyítve. Diszperziók glicerinben, folyékony polietilénglikolokban és ezek olajos elegyeiben is készíthetők. Közönséges tárolási és alkalmazási körülmények esetén ezek a készítmények konzerválószert
-56tartalmaznak a mikroorganizmusok növekedésének megakadályozására .
Az injektálásra alkalmas gyógyászati formák többek között steril vizes oldatok vagy diszperziók és steril porok a steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók adagolás előtti elkészítésére. Minden esetben a formának sterilnek kell lennie, és olyan mértékben folyékonynak, hogy a fecskendezés könnyen megvalósítható legyen. Stabilnak kell lennie a gyártás és a tárolás alatt, és védettnek kell lennie a mikroorganizmusok, így a baktériumok és gombák szennyező hatásával szemben. A hordozó egy oldószer vagy diszpergáló közeg lehet, amely például vizet, etanolt, poliolt (például glicerint, propilénglikolt és folyékony polietilénglikolt), ezek alkalmas keverékeit és növényi olajokat tartalmaz.
A következő példák a találmány még teljesebb megértését kívánják elősegíteni. Semmiképpen nem tekinthetők a találmányt korlátozóaknak.
1. példa (R)-N-[2-(4-(Amino-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(tetrazolo[1,5alpirid-6-il)-etil-amin [(Pl) képletű vegyület]
1,62 g (10 mmol) (R)-2-(tétrazolo[1,5-a]pirid-6-i1)-oxirán (ld. Fisher és Wyvratt 0 318 092 A2 számú európai szabadalmi bejelentését ezen vegyület szintézisére vonatkozóan) és 4,1 g (30 mmol) 2-(4-amino-fenil)-etil-amin 30 ml metanollal készült oldatát 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szí·· ·»·· ·«
-57likagélen, 2% metanol és 98% metilén-diklorid elegyével eluálva kromatografáljuk, így 1,69 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (400 MHz, CDgOD) δ 9,01 (d, 1H, J = 1,3Hz); 8,02 (d, 1H, J = 9,2Hz); 7,82 (dd, 1H, J = 1,3Hz,
9,2Hz) ; 6,94 (d, 2H, J = 6,3Hz) ; 6,63 (d, 2H, J = 6,3Hz);
4,91 (m, 1H); 2,82 (m, 4H); 2,67 (t, 2H, J = 7,1Hz).
2. példa (R)-N-[2-(4-( Amino-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(tetrazolo[l,5a]pirid-6-il)-etil-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észter [(P2) képletü vegyület]
1,69 g (56,7 mmol) 1. példában előállított amin és 1,23 g (56,7 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0”C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot szilikagélen 4% metanol és 96% metilén-diklorid elegyével eluálva kromatografáljuk. így 2,2 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk. ^H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,96 (s, 1H); 8,05 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 6,93 (dd, 2H, J = 7,7Hz, 8,3 Hz); 6,66 (d, 2H, J = 8,3Hz);
4,99 (m, 1H); 3,49 (m, 4H); 2,70 (t, 2H, J = 6,5Hz) 1,26 (s,
9H) .
3. példa
4-(Hexil-amino-karbonil-amino)-benzolszulfonil-klorid [ (P3) képletü vegyület) ml (9,2 mmol) fenil-izocianát 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0’C-on 12,15 ml (9,2 mmol) hexil-58-amint csepegtetünk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó hexil-fenil-karbamidot további tisztítás nélkül használjuk fel .
Egy 6 g-os részletet (2,7 mmol) 20 perc alatt és 0‘C-on klór-szulfonsavhoz adunk, majd az elegyet 2 órán át 60'C-on melegítjük. Hűtés után 100 ml jeges vízhez adjuk, és a vizes fázist 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 50 ml telített vizes sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, koncentráljuk, és gyors kromatográfiás eljárással szilikagélen, 75% hexán és 25% etil-acetát elegyével eluálva tisztítjuk. 6 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDClg) δ 7,85 (d, 2H, J = 9,6Hz); 7,54 (d, 2H, J = 9,6Hz); 6,79 (széles s, 1H); 4,71 (széles s, 1H); 3,23 (t, 2H, J = 8Hz); 1,54-1,44 (m, 2H); 1,33-1,20 (m, 6H); 0,91-0,79 (m, 3H).
4. példa (R)-N-{4—{2—{Ν—(1,1-Dimetil-etoxi-karbonil)-N-[2-hidroxi-2-(tetrazolo[l,5-a]pirid-6-il)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(hexi1-amino-karboni1-amino)-benzolszülfonamid [(P4) képletű vegyület)
0,200 g (0,502 mmol) 2. példában előállított Boc-vegyület 3 ml metilén-dikloriddal készült, kevert oldatához 80 mg (1,00 mmol) piridint, majd 0,16 g (0,75 mmol) 3. példa szerint előállított szulfonil-kloridot adunk. 5 órás keverés után a reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot szilika« · *
V ·
-59gélen 10% metanol és 90% metilén-diklorid elegyével eluálva kromatografáljuk. így 0,303 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk: ^H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,95 (s, 1H); 8,0-8,08 (m, 1H); 7,75-7,87 (m, 1H); 7,40-7,62 (m, 4H); 7,00 (m, 4H);
4,95 (m, 2H); 3,47 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 1,52 (t, 2H, J = 6,0Hz); 1,33 (m, 8H); 1,21 (s, 9H); 0,90 (t, 3H,
J = 6,0Hz) .
5. példa (R)-N-{4-{2-{[2-Hidroxi-2-(6-amino-p i ridin-3-il)-etil] -amino}-etil}-fenil}-4-(hexil-amino-karbonil-amino)-benzolszulfonamid f(P5) képletű vegyület]
0,302 g (0,44 mmol) 4. példa szerinti tetrazin, 0,20 g (0,88 mmol) ón(II)-klórid-dihidrát és 0,3 ml tömény vizes sósav valamint 2 ml metanol elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot fordított fázisú MPLC eljárással (C8, 47% metanol/53
0,1% trifluor-ecetsav puffer) tisztítjuk, így 0,32 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk bisz(trifluor-acetát)-só formájában: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,96 (dd, 1H, J = 2,0Hz,
9,2Hz); 7,86 (d, 1H, J = 2,0Hz); 7,59 (d, 2H, J = 8,8Hz);
7,43 (d, 2H, J = 8,8Hz); 7,14 (d, 2H, J = 8,4Hz) ; 7,07 (d,
2H, J = 8,4Hz); 7,03 (d, 1H, J = 9,2Hz); 4,92 (m, 1H); 3,23 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,93 (m, 2H, 4,0Hz); 1,49 (t, 2H, J =
6,0Hz); 1,32 (m, 8H , 0,91 (t, 3H, J = 6,0Hz); Cl MS m/z
555(M+1).
-60Αζ 1-5. példákban vázolt eljárásokat követve állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (TI) általános képletű vegyületeket.
1. táblázat (TI) általános képletű vegyületek
Példa R 1H-NMR adatok (CDgOD)
6 Ph, tri fluor-acetát-só 7,74 (m,2H), 7,53 (in, 1H), 7,45 (m, 2H).
7 2-naftil trifluor-acetát-só 7,93 (m, 4H), 7,75 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,61 (m, 2H)
8 3-kinolinil trifluor-acetát-só 9,00 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,06 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 7,72 (t, 1H, J = 7,2 Hz)
9 1,2-benzizoxazol-5-i] trifluor-acetát-só 9,02 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,90 (m, 1H), 7,77 (m, 1H)
10 4-jód-fenil trifluor-acetát-só 7,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,6 Hz)
11 4-[(N-hexil,N-metil- -amino-karbonil)- -amino]-fenil, trifluor-acetát-só 7,62 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 4,6Hz), 2,99 (s, 3H)
12 4-[(Ν,N-dimetil- -amino-karbonil)- -amino]-fenil, tri fluor-acetát-só 3,0 (s, 6H)
13 4-(3-hexil-2- -imidazolidinon- 1-il)-fenil, tri fluor-acetát-só 3,88-3,83 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,89-2,95 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 6H), 0,93-0,88 (m,3H)
«»·· ► · • · · II « * « · • · · 9 · ··» ·«« ··
-6114. példa
3-(2-Klór-acetil)-piridin-hidroklorid [(P14) képletű vegyület 1 g (11 ml, 100 mmol) 3-acetil-piridin 100 ml dietil-éterrel készült oldatához 100 ml 1 mólos éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és az így összegyűjtött 15,0 g (95,2 mmol) anyagot egy 500 ml-es, mágneses keverővei ellátott gömblombikba helyezzük. 95 ml 1 mólos ecetsavas hidrogén-klorid-oldatot mérünk hozzá, és az elegyet addig keverjük, amíg a szilárd anyag feloldódik, majd 12,7 g (95,2 mmol) N-klór-szukcinimidet adunk hozzá egy részletben. Az oldat sárga színűvé válik, és az N-klór-szukcinimid fokozatosan feloldódik. 4 óra eltelte után fehér csapadék képződik. Az elegyet még 2,5 napon át keverjük.
Azután szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot 10 ml ecetsavval és 200 ml dietil-éterrel mossuk, így 15,2 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként. ^H-NMR (200 MHz, dg-DMSO) ö 9,22 (t, 1H, J = 1Hz); 8,29 (dd, 1H, J = 1,6Hz, 5,1Hz); 8,55 (td, 1H, J = 2Hz, 8,1Hz); 7,82 (ddd, 1H, J = 0,8Hz, 5,1Hz, 8,1Hz); 5,27 (s, 2H).
15. példa (R)-a-(Klór-metil)-3-piridil-metanol [(P15) képletű vegyület 1
3,67 g (11,5 mmol (-)-B-klór-diizopinokamfei1-borán [(-)-DIP-Cl] 11 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, -25’C-on 1,00 g (5,21 mmol) 14. példa szerinti
-62termék 5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját adjuk kanülön keresztül. 0,80 ml (5,79 mmol) trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 4 napon át -25’C-on keverjük. Az elegyhez 10 ml vizet adunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd hat alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban koncentráljuk, ekkor sárga olaj marad vissza, amelyet szilikagélen (75-100% etil-acetát/hexán) gyorsan kromatografálunk, így 561 mg (68%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. ^H-NMR (400
MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, 1H, J = 1 , 8Hz ) ; 8,46 (dd, 1H, J =
4,9Hz, 1,5Hz ) ; 7,90 (d, 1H, J = 7,9Hz); 7,44 (dd, 1H, J =
7,9Hz, 4,9Hz); 4,93 (m, 1H) ; 3,75 (m, 2H)
16. példa (R)-(Pirid-3-il)-oxirán Γ(Ρ16) képletű vegyület]
557 mg (3,55 mmol) 15. példa szerinti termék 16 ml acetonnal készült oldatához 1,80 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva gyorsan kromatografáljuk, így 262 mg (61%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként: ^H-NMR (200 MHz, CDClg) ő 8,54 (m, 2H);
7,52 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 3,86 (dd, 1H, J = 4,0Hz, 2,5Hz);
-633,17 (dd, 1H, J = 5,4Hz, 4,0Hz); 2,80 (dd, 1H, J = 5,4Hz,
2,5Hz ) .
17. példa (R)-N-[2-(4-Amino-feni1)-etil]-2-hidroxi-2-(pirid-3-il)-etil-amin Í(P17) képletű vegyület]
377 mg (2,44 mmol) 4-amino-fenil-etil-amin 10 ml metanollal készült, kevert oldatához 300 mg (2,48 mmol) 16. példa szerinti termék 15 ml metanollal készült oldatát adjuk.
Az elegyet visszafolyatás közben 16 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen (6-8% metanol, 1% ammónia/metilén-diklorid) kromatografáljuk, így 101 mg (16%) cím szerinti vegyületet kapunk 279 mg keverékkel együtt. Ez utóbbit ismételten kromatografáljuk (5% metanol, 1% ammónia/metilén-diklorid) , így további 54 mg (9%) cím szerinti vegyülett különítünk el szürkésfehér szilárd anyagként: ^HNMR (500 MHz, CDgOD) δ 8,52 (d, 1H, J = 1,8Hz); 8,43 (dd,
1H, J = 4,8Hz, 1,4Hz); 7,81 (m, 1H); 7,40 (m, 1H); 6,95 (d,
2H, J = 8,3Hz); 6,67 (d, 2H, J = 8,3Hz); 4,81 (m, 1H);
2,90-2,65 (m, 6H).
18. példa (R)-N-[2-(4-Amino-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-( pirid-3-il) -etil-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észter [(P18) képletű vegyület 1
456 mg (1,77 mmol) 17. példa szerinti termék 3,6 ml • · · · ·· ··· · · · • · · · · • · · · · · ··· ··· ··
-64tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához O’C-on 386 mg (1,77 mmol) di(terc-buti1)-dikarbonát 3,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk kanülön keresztül. A sárga oldatot O'C-on 3 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A szilikagélen (10% metanol, 1% ammónia/metilén-diklorid) végzett gyors kromatografálás eredményeként 549 mg (87%) cím szerinti vegyületet különítünk el szürkésfehér szilárd anyagként: 1H-NMR (500 MHz, CD3OD, rotomerek elegye) δ 8,45 (m, 2H) ; 7,83 (d, 0,6H, J = 7,4Hz);
7,78 (d, 0,4H , J = 6,9Hz); 7,41 (m, IH); 6,94 (d, 0,8H, J = 8,0Hz ) ; 6,89 (d, 1,2H, J = 7,8Hz); 6,66 (d, 2H, J = 7,3Hz);
4,89 (m, IH); 3,42-3,21 (m, 4H); 2,67 (m, 2H) ; 1,39 (s,
5,4H) ; 1,36 (s, 3,6H).
A 18. példa szerinti ani1inszármazék egy alternatív szintézisét mutatjuk be a 19-23. példában.
19. példa
2-Klór-5-(2-bróm-acetil)-piridin-hidroklorid [(P19) képletű vegyület 1
1,44 g dibróm-barbitursav (DBBA) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához kanülön keresztül 784 mg 2-klór-5-aceti1-piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A keletkezett oldatot 50-55’C-on melegítjük 12 órán át, majd további 0,72 g DBBA-t adunk hozzá. A keverést 5055C-on további 2,5 órán át folytatjuk, majd 0,36 g DBBA hozzáadása után az elegyet még 2 órán át keverjük, amikor a
-65kivett minta NMR analízise szerint az átalakulás 87%-os. A reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, két részlet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Gyors kromatográfiás eljárással végzett tisztítás (szilikagél, 15% etil-acetát/hexán) után 0,86 g (73%) cím szerinti vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag formájában: ''H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,96 (d, 1H, J = 2,6Hz ) ; 8,21 (dd, 1H, J =
2,5Hz, 8,3Hz) ; 7,46 (d, 1H, J = 8,4Hz ) ; 4,37 (s, 2H) . Az
NMR-spektrum a megfelelő 2-bróm-származék jelenlétét is mutatja. A komponenseket kb. 4:1 arányban tartalmazó elegyet végigvisszük a szintézisen.
20. példa (R)-a-(Bróm-metil)-3-(6-klór-piridil)-metanol [(P20 ) képletű vegyület 1
602 mg (1,88 mmol) (-)-DIP-Cl 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -25’C-on, kanülön keresztül 1,5 ml tetrahidrofuránban 200 mg 19. példa szerinti ketont adunk. A reakcióelegyet -25*C-on 17 órán át keverjük. Ezután víz hozzáadásával megbontjuk, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist etil-acetáttal hígítjuk, két alkalommal telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szülfáton szárítjuk, majd koncentráljuk. Gyors kromatográfiás tisztítás (szilikagél, 15 és 25% etil-ace-66tát/hexán) után 170 mg (84%) cím szerinti vegyületet kapunk: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (d, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 4,97 (m, 1H); 3,61 (dd, 1H) ; 3,50 (dd, 1H); 2,85 (d, 1H).
21. példa (R)-(2-Klór-pirid-5-il)-oxirán f(P21) képletű vegyület]
100 mg 20. példa szerinti bróm-alkohol 2 ml tetrahidrofurán: víz = 1:1 eleggyel készült oldatához 1 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd három alkalommal metilén-dikloriddal extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat két alkalommal vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk, így 98 mg (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,34 (d, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,29 (d, 1H); 3,86 (dd, 1H); 3,18 (dd, 1H); 2,78 (dd, 1H).
2. példa (R)-N-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(2-klór-pirid-5-il)-etil-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észter [(P22) képletű vegyület ]
A 17. és 18. példa szerinti eljárást követve a 21. példa szerinti epoxidból és 4-nitro-fenil-etil-aminból a cím szerinti vegyületet állítjuk elő: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ
8,32 (d, 1H, J = 1,3Hz ) ; 8,13 (d, 2H, J = 8,6Hz); 7,66
-67(széles m, IH); 7,30 (d, 2H, J = 8,1Hz); 7,27 (széles m, IH) ; 4,94 (széles m, 4H); 3,38 (széles m, 4H); 2,84 (széles m, 2H); 1,40 (s, 9H).
3. példa (R)-N - [ 2 -(4-Amino-f eni1)-etil]-2-hidroxi-2-(pirid-3-il)-etil-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észter [(P23) képletű vegyület ] mg (0,19 mmol) 22. példa szerinti nitrovegyület 2 ml etanollal készült oldatához 0,114 ml (0,57 mmol) 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 20 mg Raney nikkelt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 310,26 kPa hidrogénnyomáson 16 órán át rázzuk. Ezután telített vizes egyszer bázisos nátrium-foszfát-oldattal semlegesítjük, és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk, így 40 mg (59%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos a 18.
példában előállítottal.
24. példa
4-(3-Hexil-2-imidazolon-l-il)-fenil-szulfonil-klorid
Γ(Ρ24) képletű vegyület) ml (100 mmol) 2-amino-acetaldehid-dimetil-acetál,
6,9 g (50 mmol) kálium-karbonát és 10 ml dimetil-formamid elegyéhez 0’C-on 7,38 ml (50 mmol) hexi1-jodidot adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal
hígítjuk és celitrétegen át szűrjük. Vákuumban történő bepárlás után oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 7,39 g (78%) N-hexil-2-amino-acetaldehid-dimetil-acetált kapunk színtelen olaj alakj ában.
7,3 g (38,6 mmol) aminhoz 100 ml metilén-dikloridban
0’C-on 8,4 g (38,6 mmol) 4-(klór-szulfonil)-feni1-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, amíg tiszta oldat képződik, majd 100 ml víz: trif luor-ecetsav = 1:1 elegyet adunk hozzá. Az élénk keverést 16 órán át folytatjuk, ezután a rétegeket elválasztjuk, a szerves réteget 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, 4 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 8,8 g (67%) cím szerinti vegyületet különítünk el halványsárga kristályos anyagként .
példa
N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(hexil-amino-karbonil-amino)-benzolszülfonamid
Γ(P25) képletű vegyület]
302 mg (0,845 mmol) 18. példa szerinti termék és 137 ml (1,69 mmol) piridin 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 296 mg (0,928 mmol) 3. példa szerinti 4-(hexil-amino-
-69-karbonil-amino)-benzolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át kevejrük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Gyors kromatográfiás eljárás (szilikagél, 6% metanol, 0,5% ammónia/metilén-diklorid) eredményeként 468 mg (87%) BOC-védett cím szerinti vegyületet kapunk.
468 mg (0,731 mmol) BOC-védett cím szerinti termék 5 ml metilén-dikloriddal és 5 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát 30 percig keverjük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot két alkalommal 10% metanolt tartalmazó toluollal, majd két alkalommal metanollal azeotroposan desztilláljuk, végül vákuumban szárítjuk. így
521 mg (93%) cím szerinti vegyületet kapunk trifluor-ace-
tát-só alakjában: '•H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,88 ( s, IH) ;
8,79 (d , IH, J = 5,5Hz); 8,53 (d, IH, J = 8,2Hz); 7,99 (m,
IH); 7, 59 (dd, 2H, J = 6,9Hz , 1,9Hz); 7,43 (dd, 2H , J =
6,9Hz, 1,9Hz); 7,15 (dd, 2H, J = 8,6Hz, 2,1Hz); 7,08 (dd,
2H, J = 8,6Hz, 2,1Hz); 5, 23 (m , IH); 3,40-3,10 (m, 6H) ; 2,94
(m, 2H); 1,49 (m, 2H); 1,32 (m, 6H); 0,90 (m, 2H).
26. példa
N-{4-{2-[(Feni1-metox i-karbon i1)-amino]-etil}-fenil}-4ciano-benzolszulfonamid Γ(Ρ26) képletű vegyület)
A 4. példa szerinti eljárást követve 2-(4-amino-fenil)-eti1-karbaminsav-fenil-metil-észterből (ld. Fisher és munkatársai, 0 611 003 Al számú európai szabadalmi bejelentés,
1994) és 4-ciano-benzolszulfonil-kloridból a cím szerinti vegyületet állítjuk elő: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1H-NMR
-70(400 MHz, CDClg) δ 7,81 (d, 2H, J = 8,7Hz ) ; 7,69 (d, 2H, J = 8,7Hz); 7,32 (m, 5H); 7,06 (d, 2H, J = 8,4Hz); 6,96 (d, 2H, J = 8,4Hz); 6,75 (s, IH); 5,06 (s, 2H); 4,71 (t, széles, IH); 3,38 (q, 2H, J = 6,9Hz ) ; 2,74 (t, 2H, J = 7,0Hz).
27. példa
N-{4-{2-[(Feni1-metox i-karboni1)-amino]-etil}-fenil}-4-(amino-oximido-metil)-benzolszulfonamid [(P27) képletű vegyület1
2,71 g (6,23 mmol) 26. példa szerinti nitril, 65 ml abszolút etanol, 5,17 g (37,4 mmol) finomeloszlású kálium-karbonát és 2,17 g (31,2 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid elegyét 6 órán át vísszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A szilárd maradékot etil-acetátban oldjuk és három alkalommal vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban koncentráljuk, így 2,87 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában, amely elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésekben felhasználjuk: XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (s, 4H) ; 7,31 (m, 5H); 7,04 (d, 2H, J = 8,4Hz); 6,99 (d, 2H, J = 8,4Hz); 5,02 (s, 2H); 3,25 (t, 2H, J = 6,8Hz); 2,67 (t, 2H, J = 6,7Hz).
28. példa
N-{4-{2-[(Fenil-metoxi-karbonil)-amino]-etil}-fenil}-4-[5-(3-c iklopent il-propil )-1,2,4-oxadiazol-3-il]-benzolszülfonamid Γ(P28) képletű vegyület]
0,468 g (1,00 mmol) 27. példa szerinti vegyület 5,0 ml
-71száraz piridinnel készült oldatához 0,175 g (1,00 mmol) 4ciklopentil-butiril-kloridot adunk. Az elegyet 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan, 35% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk, így 0,152 g (26%) cím szerinti vegyületet
kapunk; 1H-NMR (400 MHz, CDClg) 6 8,12 (d, 2H, J = 8,7Hz);
7,81 (d, 2H, J = 8,7Hz ) ; 7,31 (m, 5H); 7,03 (d, 2H, J =
8,1Hz ) ; 6,97 (d, 2H, J = 8,4Hz); 6,67 (s, IH); 5,05 (s, 2H);
4,70 (t, széles, IH); 3,37 (q, 2H, J = 6,5Hz); 2,91 (t, 2H,
J = 7,6Hz); 2,72 (t, 2H, J = 7,0Hz ) ; 1,90-1,70 (m, 5H);
1,65-1,30 (m, 6H); 1,06 (m, 2H).
9. példa
N-[4-(2 -Amino-et i1)-fenil]-4-[5-(3-ciklopentil-propil) -1,2,4-oxadiazol-3-il]-benzolszulfonamid [(P29) képletű vegyület 1
0,145 g (0,246 mmol) 28. példa szerinti Cbz-amin, 0,02 g szénhordozós palládium-hidroxid és 5,0 ml jégecet elegyét órán át hidrogénezzük. Az ecetsavat ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen 10% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol és metilén-diklorid 1:9 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 0,058 g (52%) cím szerinti vegyületet különítünk el: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (d, 2H, J =
8,6Hz); 7,87 (d, 2H, J = 8,5Hz) ; 7,06 (d, 2H, J = 8,6Hz);
7,02 (d, 2H, J = 8,7Hz); 2,97 (t, 2H, J = 7,5Hz); 2,84 (t, • * ·« »«*· ·· ·· ··· · · · * » ·«<*·· • · « · · · · ··· ··« ·· ♦ ·
-722Η, J = 6,9Hz); 2,67 (t, 2H, J = 7,5Hz); 1,90-1,75 (m, 5H) ;
1,70-1,40 (m, 6H); 1,12 (m, 2H).
30. példa (R)-N-{4 — {2 — {[2-Hidroxi-2-(piridin-3-il)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[5-(3-ciklopentil-propil)-1,2,4-oxadiazol-3-il 1-benzolszulfonamid Γ(Ρ30) képletű. vegyület]
0,053 g (0,117 mmol) 29. példa szerinti amin 30,0 ml száraz metanollal készült oldatához 0,021 g (0,175 mmol) 16.
példa szerinti 3-piridin-epoxidot adunk. A keletkezett oldatot egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a maradékot szilikagélen, 13% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,01 g (15%) cím szerinti vegyületet kapunk; ^H-NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 8,52 (d, 1H, J = 1,9Hz); 8,42 (dd, 1H, J
= 1,5Hz, 4,8Hz); 8,13 (d, 2H, J = 8,6Hz) ; 7,85 (m, 3H) ; 7,40
(dd, 1H, J = 4,8Hz, 7,8Hz); 7, 10 (d, 1H, J = 8,6Hz); 7,03
(d, 2H, J = 8,6Hz); 4,81 (dd, 1H, J = 4,9Hz, 8,1Hz); 2,96
(t, 2H, J = 7,5Hz) ; 2,93-2,70 (m, 6H); 1,90-1,72 (m, 5H) ;
1,68-2,48 (m, 4H); 1,42 (m, 2H); 1,11 (m, 2H).
31. példa (R)-N-(4-{2-{[2-Hidroxi-2-(piridin-3-il)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[4-(1-hidroxi-1-hexil-hepti1)-5-metil-l,2,3-triazol-2-il]-benzolszulfonamid és (R)-N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(piridin-3-il)-etil]-amino}etil}-fenil}-4-[4-(1-(R,S)-hidroxi-heptil)-5-metil-l,2,3·· »**· »* « « · · • · ·· • «· « ·
-73triazol-2-il]-benzolszulfonamid [(P31 ) általános képletű vegyületek]
180 mg, a 14-19. példákban leírt eljárásokat követve előállított (R)-N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(piridin-3-il )-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-metoxi-karbonil-5-met il-1,2,3-triazol-2-il)-benzolszulfonamid 2 ml desztillált tetrahidrofuránnal készült oldatához argon alatt, O’C-on 2 ml 2,0 mólos éteres n-hexil-magnézium-bromid-oldatot csepegtetünk. 5 perc eltelte után a reakcióelegyet 5 ml vizes ammónium-klorid-oldat óvatos hozzáadásával megbontjuk, majd a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers terméket preparatív rétegen,
2x0,5 mm vastagságú szilikagél lemezen kromatografálva és metilén-diklorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva két, A (20 mg) és B (60 mg) sávot kapunk. A: ^H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,51 (d, 1H, J = 2Hz ) ; 8,41 (dd, 1H, J = 1,5Hz, 5Hz); 8,01 (dd, 2H, J = 2,5Hz, 6,5Hz); 7,81 (m, 1H);
7,78 (dd, 2H, J = 2,0Hz, 9,0Hz); 7,37 (m, 1H); 7,07-7,02 (ABq, 4H, Jab = 8,5Hz); 4,86 (s, CD3OH); 4,79 (dd, 1H, J =
7,5Hz, 8Hz); 2,9-2,7 (m, 6H) ; 2,44 (s, 3H); 1,85 (m, 4H) ;
1,40-1,15 (m, 16H); 0,83 (t, 6H, J = 7Hz ) ; ami a dihexiltercier-alkohol adduktumra utal, a várt tömegspektrum 677, a talált 677. B: 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,51 (d, 1H, J =
2Hz); 8,41 (dd, 1H, J = 1,5Hz, 5Hz) ; 8,03 (d, 2H, J = 9Hz);
7,78 (d, 2H, J = 9Hz ) ; 7,37 (dd, 1H, J = 4,8Hz, 7,7Hz ) ;
7,07; 7,02 (ABq, 4H, Jab = 8Hz ) ; 4,86 (s, CDgOH); 4,80 (m,
-742H); 2,9-2,7 (m, 6H) ; 2,38 (s, 3H); 1,87 (m, 2H); 1,44 (m,
1H ) ; 1,4-1,2 ( m, 7H ) ; 0,87 (t, 3H, J = 7Hz) ami a mono-hexil-adduktra utal. A számított tömegspektrum 591 (a hexil-ketonra ) , a talált 593 (hexi1-alkoho1, a Grignard reagenssel in situ redukált közbenső termék keton).
A 14-31. példákban leírt eljárásokat követve a 2. táblázatban felsorolt (T2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
. táblázat (T2) általános képletű vegyületek
Példa R ^•H-NMR adatok (CDgOD)
32 4-izopropil-fenil 7,64 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,80 (m, 1H), 2,952,70 (m, 7H), 1,22 (d, 6H, J = 6,7 Hz)
33 4-jód-fenil, bisz(trifluor- -acetát)-só 7,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,19 (dd, 1H, J = 10,1·, 3,0 Hz), 3,40-3,20 (m, 4H), 2,96 (m, 2I-I)
34 2-naftil 8,28 (s, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,72 (dd, 1H, J = 8,7; 1,9 Hz), 7,60 (m, 2H)
35 3-kinolinil bisz(trifluor- -ace tát)-só 9,01 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,76 (d, 1H, 1,8 Hz), 8,08 (d, 1H,J = 8,7 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,93 (m, 1H), 7,73 (rn, 1H)
-75• · · · · <
• · · ··· ·«
36 4-[(N-hexil,N-metil- ainino-karbonil) -ami- no]-fenil, bisz(tri- fluor-acetát)-só 5,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,40-3,10 (m, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,31 (m, 6H), 0,88 (m, 3H)
37 4-(3-hexil-2-imida- zolidinon-1-il)- -fenil, bisz(tri- fluor-acetát)-só 5,15 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,40-3,15 (m, 6H), 2,94 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
38 4-[ (1-oxo-heptiJ. )- -amino]-fenil, bisz- (trifluor-acetát)-só 2,35 (tr, 2H, J=7,5 Hz), 1,65 (kvin., 2H, J=7,l Hz), 1,32 (m, 6H), 0,892 (tr, 3H, J=6,8Hz).
39 4-[(i-oxo-4-fenil)- -butil)-amino]-fenil, bisz(trifluor-acetát) 7,34-7,25 (m, 4H), 7,15-7,05 (m, 5H), 2,71 (tr, 2H, J=7,7Hz), 2,36 (tr, 2H, J-7,4 Hz), 1,96 (m, 2H).
40 4-[(propoxi-karbo- nil)-amino]-fenil 4,07 (tr, 2H,J=6,6 Hz), 1,67 (szext, 2H, J=7,0 Hz), 0,968 (tr, 3H, J=7,4 Hz).
41 4 — {t[(fur-2-il-me- til )-amino]-karbonil}- -amino}-fenil}, bisz- (trifluor-acetát)-só 7,40 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 6,32 (dd, 1H, J = 2.9; 1,8 Hz), 6,23 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,34 (s, 2H)
42 4-{{[(2-fenil-etil)-amino ] -karbonil }-amino}-fenil}, bisz(trifluor-acetát)-só 7,38-7,02 (m, 9H), 3,50-3,15 (m, 6H), 2,80 (m, 2I-I)
43 4-({[(2-indol-3-il- -etil)-amino]-karbonil } -amino}-fenil} 7,58-7,53 (m, 3 H), 7,42-7,30 (m, 4 H), 7,08-6,94 (m, 7H), 3,48 (tr, 2 H, J=6,9 Hz) 2,94 (tr, 2H, J=6,8 Hz).
44 4-{[(okt il-amino)- -karbonil]-amino}- -fenil}, bisz(tri- fluor-acetát)-só 2,94 (tn, 2H), 1,51 (tr, 2H, J=6,8 Hz), 1,30 (ni, 10H), 0,884 (tr, 3H, J=6,9 Hz).
45 1 —[(hexil-amino)-kar- bonil]-indolin-5-il 7,83 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,48 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,13;2 ( két átfedő t ·» 4H), 1,54 (m, 2H), 1,30 (m, 6H), 0,90 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
46 1—[(oktil-amino)-kar- bonil]-indolin-5-il 7,83 (d, 2Η, J = 9,2 Hz), 7,48 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,13,2 ( két átfedő t ·> 4H), 1,63 (m, 2H), 1,30 (m, 10H), 0,89 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
47 1-[(N-metil,N-oktil- -amino)-karbonil]- indolin-5-il 7,53 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,89 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,91 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,27 (m, 10H), 0,87 (t, 3H, J = 6,8).
48 1— (1-oxo-nőni1)- -indolin-5-il 7,49 (m, 2Η), 8,09 (d, 1H, J=9,l), 4,04 (t, 2H, J=8,5), 3,07 (t, 2H, J=8,5), 2,41 (t, 2H, J=7,5), 1,62 (m, 2H), 1,30 (ni, 10H), 0,88 (t, 3H, J=6,8)
49 1-(4-me til-tiazol-2- -il)-indolin-5-il 7,87 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2,0; 8,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,48 (s, 1H), 4,08 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,25 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 2,30 (s, 3H).
50 l-(4-oktil-tiazol- -2-ol)-indolin-5-il 7,97 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2,0-, 8,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,49 (s, 1H), 4,06 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,2-1,4 (m, 10H), 0,88 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
51 l-(4-e til-5-metil- -tiazol-2-il)- -indolin-5-il 7,87 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,50 (d, 1H,J = 2,0 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 2,56 (q, 2H, J = 7,7 1-Iz), 2,26 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
52 4-(3-oktil-2- -imidazolidinon-1- -il)-fenil 4,78 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,24 (t, 2H, 8Hz), 1,601,51 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 10H), 0,88 (t, 2H, 8Hz).
53 4-[3-(4,4,4-trifluor- -butil )-2-imidazoli- dinon-l-il]-fenil, bisz(trifluor- -acetát)-só 3,86 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,403,20 (m, 6H), 2,19 (m, 2H), 1,82 (kvin.J = 7,9Hz, 2H)
54 4-[3-(3-fenil-pro- pil )-2-imidazoli- dinon-l-ilJ-fenil, bisz(trifluor- -acetát)-só 7,20 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 5,15 (dd, 1H, 9,MHz), 3,75 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,36-3,20 (m, 6H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,65 (t, 2H, 8Hz), 1,90 (kv, 2H, 8Hz).
55 4-[3-(4,4,5,5,5-pen- tafluor-pentil)-2- -imidazolidinon-1- -il]-fenil, bisz- (trifluor-acetát)-só 3,87 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,403,20 (m, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,86 (kvin,J = 7,8 Hz, 2H)
56 4-[3-(2-ciklohexil- -etil)-2-imidazoli- dinon-l-il]-fenil bisz(trifluor- -acetát)-só 3,82 (m, 2II), 3,50 (m, 2H), 2,872,70 (m, 611), 1,78-1,63 (m, 5H), 1,41 (kvart., 2H, J=7,2 Hz), 1,301,18 (m, 4H), 0,949 (m, 2H).
57 4-{3-l3-(4-klór-fenil)-propil]-2- -imidazolidinon- -1-il]-fenil 7,19 (s, 4H), 4,79 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,63 (t, 2H, 7,6Hz), 1,91-1,83 (m, 2H).
• · · · ·
58 4-(3-pentil-2-imida- zolidinon-l-il)- fenil, bisz-(tri- fluor-acetát)-só 3,82 (ra, 2 II), 3,53 (ra, 2H), 2,94 (ra, 2H), 1,57 (kvint.,2H, J=7,4 Hz), 1,39-1,28 (m, 4H), 0,916, (tr, 3H, J=7,l Hz).
59 4-[3-(3—ciklopentil- -propil)-2-iraidazo- lidinon-l-il]- -fenil 3,81 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,23 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,57 (m, 6H), 1,33 (m, 2H), 1,17 (m, 2H)
60 4-[3-(ciklopentil- -etil)-2-imidazoli- dinon-l-il]-fenil, bisz(trifluor- acetát ) -só 3,83 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,94 (ra, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,65-1,53 (m, 5H), 1,16 (m, 2H).
61 4-[3-(3-ciklohexil- -propil)-2-imidazo- lidinon-l-il]- -fenil 3,83 (m, 2Η), 3,51 (m, 2H), 3,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,71 (m, 5H), 1,56 (m, 2H), 1,20 (m, 6H), 0,88 (m, 2H)
62 4-(3-(2,2-dimetil- -hexil)-2-imidazo- lidinon-l-il]- -fenil 3,82 (m, 2H), 3,60 (πι, 2H), 3,03 (s, 2H), 1,28 (m, 6H), 0,93 (m, 3H), 0,91 (s, 6H)
63 4-(3-hexil-2- -imidazolon-l-il)- -fenil 6,93 (d, III, 4Hz), 6,70 (d, 1H, 4Hz), 4,79 (m,lH), 3,64 (t, 2H, 8Hz), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 6H), 0,91-0,86 (m, 3H).
64 4-(3-(4,4,4-tri- fluor-butil)-2-imi- dazolon-l-il]-fenil 6,97 (d, líI, 3Hz), 6,73 (d, 1H, 3Hz), 3,73 (t, 2H, 7Hz), 2,23-2,19 (ra, 2H), 1,98-1,92 (m, 2H).
65 4-(3-oktil-2- -imidazolon-l-il)- -fenil 6,93 (d, 1H, 4Hz), 6,69 (d, 1H, 4Hz), 3,64 (t, 2H, 7Hz), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 10H), 0,900,85 (ra, 3H).
66 4-[3-(3-ciklopentil- -propil)-2-imidazo- lon-1-il]- -fenil 6,93 (cl, 1H, 3Hz), 6,69 (d, 1H, 3Hz), 3,63 (t, 2H, 7Hz), 1,80-1,47 (m, 11H), 1,35-1,29 (m, 2H), 1,131,02 (m, 2H).
67 4-(2-oktil-3-oxo- -1,2,5-triazol- -4-il)-fenil 8,25 (s, 1H), 3,79 (t, 2H, 7Hz), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,36-1,25 (m, 10H), 0,91-0,86 (m, 3H).
68 4-(4-hexil-5- -tetrazolon-l-il )-- -fenil 3,98 (t, 2H, J=7,lHz), 2,9-2,7 (m, 6H), 1,82 (q, 2H, J=7 Hz), 1,4-1,27 (m, 6H), 0,89 (t, 3H, J=7Hz )
69 4-(4-oktil-5- -tetrazolon-l-il)- -fenil 3,98 (t, 2H, J=7,lHz), 2,9-2,7 (m, 6H), 1,83 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 10H), 0,87 (t, 3H, J=7 Hz)
70 4-[(3-ciklopentil- -propil)-5-tetrazo- lon-1-ilJ-fenil 3,97 (t, 2H, .1=7,1Hz), 2,9-2,7 (m, 9H), 1,9-1,7 (tn, 5H), 1,6 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), l,37(m, 2H), l,07(m, 1H)
71 4-(2-pentil- -oxazol-5-il)- -fenil 7,48 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 2,922,70 (m, 8H), 1,80 (m, 2H), 1,39 (m, 4H), 0,92 (m, 4H)
72 4-(2-oktil- -oxazol-5-il)- -fenil 7,52 (s, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,012,82 (in, 8H), 1,77 (m, 2H), 1,371,27 (in, 10H), 0,87 (m, 1H)
73 4-[2-(2-ciklopentil- -etil)-oxazol- -5-il]-fenil 7,52 (s, !H), 4,80 (m, 1H), 2,942,70 (m, 811), 1,79 (m, 5H), 1,62 (ni, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,12 (m, 2H)
74 4-[(4-etil-5-metil- -tiazol-2-il)- -amino J-fenil 7,62 (d, 2H,J = 9 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,53 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz)
75 4-1(4,5,6,7-tétrahidro benzo ti azol - -2-il)-amino]- -fenil 7,54 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,54 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,75 (in, 4H)
76 4-(2-hexil-imidazol- -4-il)-fenil 7,75 (s, IH), 5,04 (m, IH), 3,293,20 (m, 41-1), 2,97-2,90 (m, 4H), 1,82 (m, 211), 1,40-1,30 (m, 6H), 0,9 (in, 3H)
77 4-(l-metil-2-oktil- -imidazol-5-il]- -fenil 7,92 (s, IH), 5,30 (m, IH), 4,84 (s, 3H), 3,48-3,25 (m, 4H), 3,05-2,95 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,50-1,26 (ni, 10H), 0,89 (m, 3H)
78 4-(l-metil-2-(2- -ciklopentil-etil)- -imidazol-5-il]-fenil 7,41 (s, IH), 3,64 (s, 3H), 2,96-2,68 (ni, 8H), 1,90-1,79 (m, 9H), 1,16 (ni, 2H)
79 4-{1-metil-2-[2— (4 — -fluor-fenil)-etil]-imidazo1-5-il}-fenil 7/40 (s, IH), 7,10-6,95 (m, 4H), 4,91 (m, IH), 3,39 (s, 3H), 3,0 (bs, 4H)
80 4-(5-pentil-l,2,4- -oxadiazol-3-il)- -fenil 2,96 (t, 2H, J=7,6Hz), 1,84 (t, 2H, J=7,4Hz), 1,39 (m, 4H), 0,92 (ί, 3H, J=7,l)
81 4-[5-(2-ciklopentil- -etil)-l,2,4-oxa- diazol-3-il]- -fenil 2,98 (t, 2H, J=7,5Hz), 1,84 (m, 5H), 1,70-1,50 (in, 4H), 1,16 (m, 2H)
82 4-(5-hexil-l,2,4- -oxadiazol-3-il)- -fenil 2,96 (t, 2H, J--7,5Hz), 1,84 (kvint., 2H, J=7,4I-Iz), 1,48-1,28 (m, 6H), 0,90 (t, 3H, J=7,0Hz)
83 4-(5-heptil-l,2,4- -oxadiazol-3-il)- -fenil 2,96 (t, 2H, J—7,5Hz), 1,84 ( kvint., 2H, J=7,0Hz), 1,46-1,26 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, J-6,9Hz)
84 4-[5-(hexil-tio)- -1,2,4-triazol-3- -il]-fenil 3,1 l(t,2H,J=7,31Iz), 2,98-2,84 (m,4H), 2,76 (t.2H,J=7,3Hz), 1,65 (q,2H,J=7,3Hz), 1,37 (q,2H,J=7,lHz), 1,28-1,23 (m,4H), 0,84 (t,3H,J=6,9Hz)
85 4-{[4-(4-propi1- -piperidin-l-il)- -1,1-dioxo-l,2,5- -tiadiazol-3-il]- -amino}-fenil 8,84 (s, 1H), 8,75(d, 1H, J=5,07 Hz), 8,46(d, 1H, J=8Hz), 7,15 & 7,08 mind (d, 2H, J=8Hz), 0,92(t, 3H, J=7Hz)
86 4-{[4-(hexil- -iBetil-afflino )- -1,1-dioxo-l,2,5- -tiadiazol-3-ilJ- -amino}-fenil 7,15(d, 2H, J=8,5Hz), 7,12(d, 2H, J=8,5Hz), 5,19(dd, 1H, 3,1Hz, 9Hz), 2,93(m, 2H), 0,90(t, 3H, 6,8Hz)
87 4-{[4-(heptil- -meti1-amino)- -1,1-dioxo-l,2,5- -tiadiazol-3-ilj- -amino}-fenil 7,16(d, 2H, J=8,8Hz), 7,1 l(d, 2H, J=8,8 Hz), 5,0í(dd, J=3,2Hz, 9,9Hz), 2,92(11), 2H), l,68(m, 2H)
88 4-(l-oktil-2,4- -imidazolidin-dion- -3-il)-fenil 4,09 (s, 2H), 3,41 (t, 2H, 7Hz), 1,65-1,56 (pi, 2H), 1,30-1,25 (m, 10H), 0,91-0,86 (m, 3H).
89 4-[3-(3-nitro- -fenil)-pirazolon- -1-il )-fenil 8,55 (t,lH,J=l,9Hz), 8,47 (d, lH,J=2,0Hz), 8,37 (dd,lH, J=3,2Hz), 8,14 (d,2H,J=8,9Hz), 8,08 (t,2H,J=8,5IIz), 7,74(d, 3H,J=8,9Hz), 7,56 (t,lH,J=8,0 Hz), 7,33 (dd,lH,J=4,8Hz), 7,04 (dd,4H,J=6,6Hz), 4,75 (t, 1H,J=2,1Hz), 2,83-2,69 (m,6H)
-82• ·
A kereskedelemben kapható (R)-sztirol-epoxidból kiindulva, és a 17. , 18. és 25. példákban leírt eljárásokat követve a 3. táblázatban felsorolt (T3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
3. táblázat (T3) általános képletű vegyületek
Példa R adatok (CD3OD)
90 4-jód-fenil, tri fluor-acetát-só 7,84 (cl, 2H, J = 8,6 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Iíz)
91 2-naftil, trifluor-acetát-só 8,31 (s, III), 7,96-7,90 (m, 3H), 7,74 (dd, 1H, J = 1,8,- 8,7 Hz), 7,63 (t, 1H), 7,58 (t, 1H)
92 3-kinolinil, trifluor-acetát-só 9,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,75 (d, Ili, J = 2,1 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,03 (d, III, J = 8,3 Hz), 7,92 (t, III, J = 7,0 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 7,1 Hz)
93. példa (R)-N-{4-{2-{[2-Hidroxi-2-(piridin-3-il)-etil]-amino}-2-metil-propil}-fenil}-4-(3-hexil-2-imidazolidinon-l-il)-benzolszulfonamid Γ(P9 3) képletű vegyület]
160 mg (1,32 mmol) 16. példa szerinti piridin-epoxid és 1,2 g (7,3 mmol), a J. Bioi. Chem. 1981, 256, 11944-50 irodalmi helyen leírt módon előállított 4-amino-a,a-dimetilfenetil-amin 8 ml metanollal készült oldatát 16 órán át
visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet koncentráljuk, és gyors kromatográfiás eljárással (szilikagél, C^C^ílO/á NH4OH/CH3OH 95:5) tisztítjuk, így 23 mg (0,080 mmol) terméket kapunk olaj alakjában.
A fenti termékből 18 mg-ot (0,063 mmolt) 1 ml metilén-dikloridban és 0,05 ml piridinben oldunk. A keletkezett oldatot 0‘C-ra hűtjük, és 22 mg (0,063 mmol) 4-(3-hexil-2-imidazolidinon-l-il)-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 0C-on 20 órán át keverjük, majd gyors kromatográfiás eljárással (szilikagél, CI^C^^IO^ NH^OH/CHgOH 95:5) tisztítjuk, így 21 mg (0,035 mmol) kívánt terméket kapunk olaj alakjában: 1H-NMR (CD3OD) δ 8,53 (s, IH); 8,44 (d, IH, J = 5,0Hz); 7,83 (d, IH, J = 7,9Hz); 7,63 (m, 4H) ; 7,40 (dd, IH, J = 5,0Hz, 7,9Hz); 6,98 (m, 4H) ; 4,72 (dd, IH, J = 4,0Hz, 8,4Hz); 3,80 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,22 (t, 2H, J =
7,2Hz); ; 2,78 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,31 (m,
6H); 1, 01 (s, 3H); 0,99 (s, 3H); 0,89 (m, 3H) .
A fentebb leírt eljárást követve a 4. táblázatban
felsorolt (T4) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
4. táblázat (T4) általános képletű vegyületek
Példa R 1II-N?ÍR adatok (CD3OD)
94 4-jód-fenil 7,82 (d, 2U. J-8,6), 7,42 (d, 2H, J=8,6)
95 4-{ [ (hexil-amino)- -karbonil]-amino}- -fenil 7,55 (d, 2H, .1-8,8), 7,42 (d, 2H, J-8,8), 3,11 (ι, 2H, J=7,0), 1,49 (m, 2H), 1,30 (κι, GM), 0,89 (m, 3H)
-8496. példa (R)-4-Amino-a-(bróm-metil)-3,5-diklór-benzil-alkohol-[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-éter [(P96) képletű vegyület 1
2,1 g (7,4 mmol) (R)-4-amino-a-(bróm-metil)-3,5-diklór-benzil-alkohol (ld. Judkins és munkatársai, 0 460 924 számú európai szabadalmi bejelentés) és 0,75 g (11,1 mmol) imidazol 6 ml dimetil-formamiddal készült, jeges-vizes fürdőben hűtött oldatához keverés közben 1,67 g (11,1 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-klorid 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk lassan. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A nyers terméket szilikagélen hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 2,73 g (93%) cím szerinti vegyületet különítünk el: 1H-NMR (400 MHz, CD^OD) δ 7,14 (s, 2H); 4,67 (dd, IH, J = 2,1Hz, 6,4Hz); 3,33 (m, 2H); 0,87 (s, 9H) ; 0,89 (s, 6H).
7. példa (R)-N-[2-(4-Amino-fenil)-etil]-2-{[dimetil-(1,1-dimetiletil)-szilil]-oxi}-2-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-etil-amin
Í(P97) képletű vegyületl
2,73 g (6,86 mmol) 96. példa szerint előállított 0-85* ·· ·*· ·* ·· ·· * ·> · « • ······ »««····· ».
-TBDMS-bróm-vegyületet 50 ml acetonitrilben oldunk, és az oldathoz 1,86 g (13,72 mmol) 4-amino-feneti1-amint , majd 3,58 ml (20,6 mmol) Ν,N’-diizopropil-etil-amint adunk. Az elegyet 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen, etil-acetát és hexán 50:50 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Ily módon 2,3 g (75%) cím szerinti vegyületet különítünk el: 1H-NMR (400 MHz, CDClg) δ 7,08 (s, 2H); 6,94 (AA’,2H, J = 8,4Hz ) ; 6,60 (BB’ , 2H, J = 8,4Hz); 4,63 (m,
1H); 4,37 (s, 2H) ; 3,53 (széles s, 2H) ; 2,87-2,60 (m, 6H) ;
0,80 (s, 9H); -0,03 (s, 6H) .
98. példa (R)-N-[2-(4-Amino-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(4-amino-3,5-diklórfenil)-etil-amin f(P98) képletű vegyület)
2,2 g (4,8 mmol) 97. példa szerinti szilil-vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához szobahőmérsékleten 10 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk egy részletben. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, és szilikagélen metanol és metilén-diklorid 10:90 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 1,59 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk: -*-H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,15 (s,
2H); 6,92 (AA’, 2H, J = 8,3Hz); 6,60 (BB1, 2H, 8,3Hz); 4,58 (m, 1H); 2,83-2,65 (m, 6H).
99. példa (R)-N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-etil]-86• « R ···· ·· ·· * . e · · • · · * »· ··· ·· '.·’
-amino}-etil}-fenil}-4-(hexil-amino-karbonil-amino)-benzolszulfonamid Γ(Ρ99) képletű vegyület)
A 18. és 25. példában leírt eljárást követve a 98. példa szerinti anilin-származékból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet: ^H-NMR (400 MHz, CD3OD) ő 7,57 (AA’, 2H, J =
2,7Hz ) ; 7,42 (BB’ , 2H, J = 2,7Hz); 7,16 (s, 2H ) ; 7,04 ( AA > , 2H, J = 2,0Hz); 7,00 (BB’, 2H, J = 2,0Hz); 4,58 (t, 1H, J = 7,1Hz); 3,14 (t, 1H, J = 7,0Hz); 2,80 (m, 2H) ; 2,73 (m, 4H) ; 1,49 (m, 2H); 1,32 (m, 6H); 0,90 (t, 3H, J = 6,7Hz). ESI MS m/z 622 (M ) .
A 96-99. példákban leírt eljárást követve az 5. táblázatban felsorolt (T5) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
5. táblázat (T5) általános képletű vegyületek
Példa R 1H-NfiR adatok (CD3OD)
100 1-[(oktil-amino)- -karbonil ] — -indolin-5-il 7,82 (d, 1H, J—9,2 Hz), 7,47 (m, 2H), 3,93 (t, 2I-I, J=9,0 Hz), 3,18 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,31 (m, 10H), 0,88 ( t, 3H, J=7,1 Hz)
101 4-(3-hexil-2- -imidazolidinon- -1-il)-fenil 7,68-7,60 (AA’BB', 4H), 3,82 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,52 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,30 (t, 211, J=6,0 Hz), 1,54 (m, 2H), 1,3 i (m, 6H), 0,89 (t, 3H J=6,0 Hz)
102 4-(3-oktil-2- -imidazolidinon- -1-il)-fenil 7,65-7,60 (AA’BB’, 4H), 3,82 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,52 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,29 (t, 211, J=6,0 Hz), 1,54 (m, 2H), 1,30 (m, 10H), 0,87 (t, 3H, J=6,1 HZ)
• · · ·
-87103. példa (R)-N-{4-{2-{[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino}-etil }-fenil·}-benzolszulfonamid [(P103) képletű vegyület] g 4-amino-fenetil-alkoholt 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatban 5,5 g terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal és 2,5 g imidazollal szililezünk szobahőmérsékleten egy éjszakán át. Vizes ammónium-kloridős feldolgozás után a terméket extrakcióval különítjük el, így 6,6 g O-TBDMS étert kapunk. Ezt az ani1 in-származékot azután piridin és metilén-diklorid elegyében benzolszulfonil-kloriddal kapcsoljuk, és kromatográfiás tisztítás után 80%-nál magasabb hozamban kapjuk a szulfonamidot. A szulfonamidról a TBDMS csoportot metanolos hidrogén-kloriddal szobahőmérsékleten, perc alatt eltávolítjuk. A nyers alkoholt Jones reagenssel acetonban, szobahőmérsékleten 30 perc alatt a megfelelő karbonsavvá oxidáljuk, amelyet etil-acetátos extrakcióval különítünk el.
180 mg (R)-oktopamin és 300 mg előző lépésben kapott
4-(N-benzolszulfonamido)-fenil-ecetsav 7 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,5 ml trietil-amint és 490 mg benzotriazolil-N-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szilikagélen gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 322 mg tisztított amidot különítünk el .
220 mg ilyen amid 13 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános • · • · ·
-88borán-oldattál készült oldatát argon atmoszférában 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 3 ml N,N-dimetil-amino-etanol hozzáadása után a forralást további egy órán át folytatjuk. Az oldószert és az illékony komponensek feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot acetonban felvesszük és preparatív szilikagél rétegen etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Ily módon 61 mg cím szerinti vegyületet kapunk: ÍH-NMR (500 MHz, CD^OD) δ 7,73 (dt, 2H, J = 2,1Hz, 8,2Hz) ; 7,53 (tt, IH, J = 1,4Hz, 7,6Hz); 7,44 (t,
2H, J = 8Hz); 7,18 (d, 2H, J = 8,4Hz); 7,05 (ABq, 4H, Jab =
8,5Hz); 6,76 (d, 2H, J = 8,4Hz) ; 4,75 (dd, IH, J = 7,5Hz,
7,6Hz); 3,05-2,90 (m, 4H); 2,81 (t, 2H, J = 7,6Hz) . Tömegspektrum: számított: 412,5; talált: 413,2.
104. példa (R)-N-{4-{2-{[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-jód-benzolszulfonamid [(P104) képletű vegyület 1
A 103. példában leírt eljárást követve állítjuk elő a
cím szerinti vegyületet: 1H-NMR (500 MHz , cd3od) δ 7,77 ( d ,
2H, J = 8,5Hz ) ; 7,43 (d , 2H, J = 8,5Hz) ; 7,15 (d, 2H, J =
8,5Hz); 7,02 (ABq, 4H, Jab = 8,7Hz); 6,75 ( d , 2H , J =
8,5Hz); 4,67 (dd, IH, J = 4,4Hz, 6,6Hz); 2,90-2 , 66 ( m, 6H ) .
Tömegspektrum: számított : 538,4; talált: 538,9.
105. példa
3-(2-Bróm-acetil)-benzonitril f(P105) képletű vegyületl
-891,02 g (7,04 mmol) 3-acetil-benzonitril 70 ml dietiléterrel készült oldatához 1,02 g (3,52 mmol, 0,5 ekvivalens) dibróm-barbitursavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A képződött fehér zagyot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással szilikagélen, 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk. Ily módon 1,28 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként: ^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,26 (t, 1H, J = 1,4Hz); 8,20 (td, 1H, J = 1 , 5Hz, 8,0Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 1 , 3Hz, 7,8Hz); 7,64 (t, 1H, J =
7,9Hz); 4,40 (s, 2H).
106. példa (R)-a-(Bróm-metil)-3-ciano-fenil-metanol [(P106) képletű vegyület 1
181 mg (0,623 mmol) (R)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-1H , 3H-pirrolo[1,2-c]oxaborol-borán (R-OAB katalizátor) 6 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0‘C-on, cseppenként 6,24 ml (6,24 mmol) 1 mólos tetrahidrofurános borán- oldat ot adunk. A képződött tiszta oldatot 5 percig keverjük, majd 1,27 g (5,67 mmol) 105. példa szerinti brómketon 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk hozzá lassan, 1 óra alatt. A reakcióelegyet még további 30 percig keverjük, majd 6 ml metanol cseppenkénti adagolásával megbontjuk, és bepároljuk. Szilikagélen, 20-25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végzett gyors kromatografálás után
944 mg (74%) cím szerinti vegyületet kapunk tiszta olaj • ·
-90alakjában, amely kristályosodik: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,70 (d, IH, J = 1,5Hz); 7,62-7,60 (m, 2H); 7,48 (t, IH, J =
7,7Hz ) ; 4,95 (dd, IH, J = 3,4Hz , 8,4Hz); 3,63 (dd, IH, J =
3,4Hz); 3,49 (dd, IH, J = 8,4Hz).
107. példa ( R)-(3-Ciano-fenil)-oxirán Γ(Ρ107) képletű vegyület 1
937 mg (4,14 mmol) 106. példa szerinti brómhidrin 8 ml metanollal készült oldatához 601 mg (4,35 mmol, 1,05 ekvivalens) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen, 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végzett gyors kromatográfiás tisztítás után 573 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk: ’-H-NMR (400 MHz, CDCI3 ) δ 7,59-7,55 (m, 2H); 7,49 (dd, IH, J = 1,6Hz, 7,9Hz); 7,44 (t,
IH, J = 7,7Hz); 3,87 (dd, IH, J = 2,5Hz, 4,0Hz); 3,17 (dd,
IH, J = 4,1Hz, 5,5Hz) ; 2,74 (dd, IH, J = 2,5Hz, 5,4Hz).
108. példa (R)-N-[2-(4-Amino-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(3-c iano-fenil)-etil-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észter [(P108) képletű vegyület ]
A 17. és 18. példában leírt eljárást követve a 107.
példa szerinti epoxidból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet: 1H-NMR (400 MHz, CDClg) δ 7,58-7,52 (széles m, 3H);
7,41 (t, IH, J
7,5Hz ) ; 6,89 (széles d, 2H, J • ·
6,65 (széles d, 2H, J = 7,8Hz); 4,82 (széles dd, IH, J =
2,7Hz, 7,9Hz); 3,42-3,05 (széles m, 4H ) ; 2,75-2,55 (széles m, 2H).
109. példa (R)-N-{4 — {2 — {[2-Hidroxi-2-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(hexil-amino-karbonil-amkino)-benzo1szulfonamid [(P109) képletű vegyület]
A 25. példában leírt eljárást követve a 108. példa szerinti Boc-anilin-származékból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet: 1H-NMR (400 MHz, CDgOD) δ 7,70 (s, IH); 7,637,57 (m, 4H); 7,48 (t, IH, J = 7,7Hz) ; 7,43 (d, 2H, J =
8,9); 7,06 (d, 2H, J = 8,5Hz) ; 6,99 (d, 2H, J = 8,5Hz); 4,77 (dd, IH, J = 3,9Hz, 8,5Hz); 3,15 (t, 2H, J = 7,0Hz); 2,862,69 (m, 6H); 1,49 (széles m, 2H); 1,31 (széles m, 6H); 0,90 (széles t, 3H).
110. példa (R)-N-{4-{2-{[2-Hidroxi-2-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-3-kinolinszulfonamid í(P110) képletű vegyület]
A 25. példában leírt eljárást követve a 108. példa szerinti Boc-anilin-származékból és 3-kinolin-szulfonil-kloridból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet: ^H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,02 (d, IH, J = 2,3Hz); 8,68 (d, IH, J = 1,9Hz); 8,06 (d, IH, J = 8,3Hz); 8,02 (d, IH, J = 7,9Hz);
7,90 (ddd, IH, J = 1,4Hz, 7,0Hz, 8,4Hz); 7,72-7,69 (m, 2H,
7,62-7,58 (m, 2H); 7,47 (t, IH, J = 7,7Hz); 7,07 (d, 2H, J =
-928,7Hz); 7,03 (d, 2Η, J = 8,7Ηζ) ; 4,76 (dd, 1Η, J = 4,0Ηζ,
8,5Ηζ); 2,85-2,68 (m, 6Η).
Α 14-31. példákban leírt eljárást követve állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt (T6) általános képletű vegyületeket.
6. táblázat (T6) általános képletű vegyületek
Példa R 1H-NMR adatok (CD3OD)
111 4-(3-hexil-2,4- -imidazolidindion- -1-il )-fenil 4,40 (s,2H), 3,54 (m, 2H), 1,681,59 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 6H), 0,91 (m, 3H).
112 4-(3-oktil-2,4- -imidazolidindion- -1-il )-fenil 4,40 (s,2H), 3,52 (m, 2H), 1,681,59 (m, 2H), 1,38-1,23 (m, 10H), 0,89 (m, 3H).
113 4-[2-(4-ciklohexil- -butil)-oxazol- -5-il ]-fenil trihidroklorid 7,66 (s, 1H), 5,35 (m, 1H), 3,223,32 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 2,90 (t, J=6,5Hz, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,69 (m, 5H), 1,45 (m, 2H), 1,24 (m, 6H), 0,89 (m, 2H)
114 4-{2-[2-(4-fluor- -fenil)-etil]-oxazol -5-il }- fenil 7,49 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,70-2,85 (m, 6H)
115 4-[2-(3-ciklopen- ti.l-propil)-oxazol-5-il ]-fenil 7,51 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 2,652,90 (m, 8ΙΊ), 1,80 (m, 5H), 1,461,62 (m, 4H), 1,05 (m, 2H)
116 4-(4-hexil-3-oxo-1,2,4-triazol-2- -il ) -fenil 8,04 (s, 1H), 3,69 (m , 2H), 1,781.69 (m, 211), 1,39-1,28 (m, 6H), 0,90 (m, 311).
117 4-(4-oktil-3-oxo-1,2,4-triazol-2- -il)-fenil 8,03 (s, IH), 3/9 (m , 2H), 1,771,69 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 10H), 0,89 (m, 3H).
118 4-(4-hepti1-5-metil-1 , 2,3-triazo.l·- -2-il)-fenil 2,28 (s,3H), 1,67 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,36-1,34 (m, 411), 1,31-1,29 (m, 2H), 1,18 (d, 4H, J=2,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,0 Hz)

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. (I) általános képletű vegyület, a képletben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
    m értéke 0 vagy 1;
    r értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    A jelentése (1) 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz, (2) benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, (3) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, (4) fenilcsoport vagy (5) benzolgyűrű, amely egy 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrűvel kondenzált; r! jelentése (1) hidroxilcsoport, (2) oxocsoport, (3) halogénatom, (4) cianocsoport, • · • ·
    -95(5) NR®R® általános képletű csoport,
    Q (6) SR° általános képletű csoport, (7) trifluor-metil-csoport, (8) 1-10 szénatomos alkilcsoport,
    Q (9) OR általános képletű csoport, (10) SO2R9 általános képletű csoport, (11) OCOR® általános képletű csoport, (12) NR®COR® általános képletű csoport, (13) COR® általános képletű csoport, (14) NR®SO2R9 általános képletű csoport, (15) NR®CÜ2r8 általános képletű csoport vagy (16) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilQ Q csoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal, NR R , SR® általános képletű csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, OR® általános képletű csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, fenilcsoporttal, NR®COR®, COR®, SO2R9, OCOR®, NR®SO2R9 vagy NR®CO2R8 általános képletű csoporttal helyettesített;
    R® és R® jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy (3) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely a hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport és a halogénatom közül választott 1-4 csoporttal helyettesített;
    X jelentése (í) -ch2-, ·· ····
    -96(2) -CH2-CH2-, (3) -CH=CH- vagy (4) -CH2O- csoport;
    és r5 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) NHR® általános képletű csoport, p
    (5) OR° általános képletű csoport, (6) SO2R® általános képletű csoport vagy (7) NHSO2r9 általános képletű csoport;
    R® jelentése (1) hidrogénatom vagy (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport;
    7 x
    R jelentese
    Z-(R^a)n általános képletű csoport;
    R^a jelentése (1) Rl csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor A jelentése fenilcsoport, R^a jelentése nem 1-10 szénatomos alkilcsoport, (2) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, p p p (3) fenilcsoport, amely adott esetben az R°, NR°R°, OR®, SR® általános képletű csoport és a halogénatom közül egymástól függetlenül választott legfeljebb négy csoporttal helyettesített, vagy (4) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklu- • · • · ·
    -97sos csoport, amely adott esetben az oxocsoport, az r8, Nr8r8, 0r8, SR^ általános képletű csoport és a halogénatom közül egymástól függetlenül választott legfeljebb négy csoporttal helyettesített;
    Z jelentése (1) fenilcsoport, (2) naftilcsoport, (3) 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz, (4) benzolgyűrű, amely egy 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrűvel kondenzált, (5) benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, (6) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, vagy (7) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrűvel kondenzált;
    r8 jelentése »··»
    -98(1) hidrogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (4) Z , amely adott esetben a halogénatom, nitrocsoport, oxocsoport, NrIOrIQ általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, 1-10 szénatomos alkil-tio-csoport és olyan 1-10 szénatomos alkilcsoport közül választott
    1-4 csoporttal helyettesített, amely a hidroxil-csoport, halogénatom, CC^H, CC^Íl-lO szénatomos alkil)-csoport, SC^Íl-lO szénatomos alki1)-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített, és Z adott esetben a halogénatom,
    1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkoxicsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített, vagy (5) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely a hidroxilcsoport, halogénatom, COgH csoport, CC^Íl-lO szénatomos alkil)-csoport, SOgfl-lO szénatomos alkil)-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
    1-10 szénatomos alkoxicsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített, és Z adott esetben a halogénatom,
    1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkoxicsoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített;
    -99R® jelentése
    Q (1) R° csoport vagy (2) NR®R® általános képletű csoport; rIO jelentése (1) 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy (2) a két r1® csoport együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkot, amely adott esetben 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    m értéke 1;
    r értéke 0, 1 vagy 2;
    A jelentése fenilcsoport vagy egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz; X jelentése -C^- csoport; r! jelentése (1) hidroxilcsoport, (2) halogénatom, (3) cianocsoport, (4) trifluor-metil-csoport, (5) NR®R® általános képletű csoport, (6) NR^SC^R® általános képletű csoport, (7) NR®COR® általános képletű csoport, (8) NR®CO2R® általános képletű csoport,
    -100• · ···· ·· • · · · · (9) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített;
    R , R jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom vagy (2) metilcsoport;
    R4 , R° és R° jelentése egyaránt hidrogénatom;
    R? jelentése Z-(R^a)n általános képletű csoport; és r8, R^, Z és Rla jelentése az 1. igénypontban megadott, és amikor R-*- az R^a meghatározásának része, jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület, a képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    m értéke 1, r! jelentése (1) halogénatom vagy (2) Nr8r8 általános képletű csoport, r2, r3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R^a jelentése (1) halogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) Nr8r8 általános képletű csoport, (4) NR^COR^ általános képletű csoport, (5) NR^CC^rS általános képletű csoport, (6) COR^ általános képletű csoport,
    -101- (7) OCOR® általános képletű csoport vagy (8) egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterogyűrű, amely adott esetben az oxocsoport, a halogénatom, az R® , NR®R®, OR® és SR® általános képletű csoportok közül egymástól függetlenül választott legfeljebb 4 csoporttal helyettesített;
    Z jelentése (1) fenilcsoport, (2) naftilcsoport, (3) 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz, (4) benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, vagy (5) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely egy 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrűvel kondenzált;
    X jelentése -CHg- csoport; és ο n
    R° és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott.
    o
  4. 4. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R és RJ jelentése egyaránt hidrogénatom.
    -102-
    5. Az 1. igénypont szerinti (lb) általános képletű vegyület, a képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3; m értéke 1; r! jelentése (1) hidroxilcsoport, (2) cianocsoport, (3) NR®R® általános képletű csoport vagy
    (4) halogénatom;
    Rla jelentése (1) halogénatom, (2) NR°R° általános képletű csoport, (3) NR®COR® általános képletű csoport, (4) NR^CC^R® általános képletű csoport, (
  5. 5) OCOR® általános képletű csoport vagy (6) egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterogyűrű, amely adott esetben az oxocsoport, a halogénatom, az R® , NR®R®, OR® és SR® általános képletű csoport közül egymástól függetlenül választott legfeljebb három csoporttal helyettesített;
    Z jelentése (1) fenilcsoport, (2) naftilcsoport vagy (3) benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel
    -103kondenzált;
    X jelentése -CH2- csoport; és
    R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (Id) általános képletű vegyület, a képletben n értéke 0 vagy 1;
    R1 jelentése NR®R® általános képletű csoport;
    R es R jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom vagy (2) metilcsoport;
    B jelentése (1) hidrogénatom, (2) benzolgyűrűvel naftál ingyűrűvé kondenzált benzolgyűrű vagy (3) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterogyűrű, amely benzolgyűrűvel kondenzált;
    ^la jelentése (1) halogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) Nr8r8 általános képletű csoport, (4) NR^COR^ általános képletű csoport, (5) NR^CC^rS általános képletű csoport, (6) COR^ általános képletű csoport vagy (7) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül
    -Kiválasztott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterogyűrű, ρ ρ p amely adott esetben az oxocsoport, R°, SR°, OR és ρ p z
    NR R általános képletű csoport közül egymástól függetlenül választott legfeljebb négy csoporttal helyettesített;
    amikor B és a benzolgyűrű kondenzált gyűrűrendszert alkot, akkor R^a bármelyik gyűrűhöz kapcsolódhat;
    p
    R° jelentese (1) hidrogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) Z adott esetben a nitrocsoport, oxocsoport és az NrIOrI® általános képletű csoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített, vagy (5) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely a hidroxilcsoport, halogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport és 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített, és Z adott esetben a halogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy az 1-10 szénatomos alkoxicsoport közül választott 1-4 csoporttal helyettesített;
    R® jelentése (1) R® csoport vagy (2) NR®R® általános képletű csoport;
    R1® jelentése (1) 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy (2) két Rl® csoport a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt alkot,
    -105amely adott esetben 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; és
    Z jelentése (1) fenilcsoport, (2) 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, amely az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz, (3) benzolgyűrű, amely egy 5- vagy 6-tagú, az oxigén, «
    kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel kondenzált, vagy (4) 5- vagy 6-tagú, az oxigén, kén és nitrogén közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely egy 3-8 szénatomos cikloalkilgyűrűvel kondenzált.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely
    N—{4 —{2 —[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-etil}-fenil}-4-jód-benzolszulfonamid;
    N-{4-{2-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-etil}-fenil}-2-naftalinszulfonamid; és
    N-{4-{2-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-etil}-fenil}-3-kino1inszulf onamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(hexil-amino-karboni1-amino)-benzolszulfonamid
    N-{4 —{2 — {[2-hidroxi-2-(4-amino-3,5-diklór-fenil) - et i1] -amino}-etil}-fenil}-l-[(oktil-amino)-karbonil-amino]-5• · · · · ·
    -106• ··
    -indolinszulfonamid
    N-{4 —{2 —{[2-hidroxi-2-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-hexil-2-imidazolidon-l-il)-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-et i1 ] -amino}-etil}-fenil}-4-(3-oktil-2-imidazolidon-l-il)-benzoIszulfonamid
    N—{4 —{2 — {[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino}-etil}-feni1}-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-jód-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-c iano-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(hexil-amino-karbonil-amino)-benzolszulfonamid és
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-3-kinőlinszulfonamid.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(hexil-amino-karbonil-amino)-benzolszulfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-jód-benzolszulfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etil}-fenil}-benzolszulfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}~
    -etil}-fenil}-2-naftálinszulfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-107-etil}-fenil}-3-kinolinszulfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etil}-fenil}-5-benzizoxazolszulfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(hexil-metil-amino-karbonil-amino)-benzolszulfonamid;
    *
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[(dimetil-amino)-karbonil-amino]-benzolszülf onamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amino}~
    -etil}-fenil}-4-(3-hexil-2-imidazolidőn-1-il ) -benzolszulf onamid;
    N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-(hexil-amino-karbonil-amino)-benzolszulfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-izopropil-benzolszulfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-2-naftálinszulfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-3-kinolinszulfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-[(hexil-metil-amino-karbonil)-amino]-benzolszulfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-( 3-hexi1-2-imidazolidőn-1-il)-benzolszülfonamid;
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-jód-benzolszulfonamid;
    -108N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil·}-fenil}-4-[3-(3-ciklopentil-propil)-2-imidazolidon-l-il]-benzolszulfonamid
    N-(4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(3-oktil-2-imidazolidinon-1-il)-benzolszulfonamid
    N—{4—(2—{(2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-(3-hexil-2-imidazoIon-1-il)-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-(3-oktil-2-imidazolon-1-il)-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil )- etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[3-(3-ciklopentil-propil)-2-imidazolon-l-il]-benzolszülfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}~
    -fenil}-l-(4-oktil-tiazol-2-il)-indolinszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(5-pentil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(5-hexil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-(5-heptil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino} - et i1}-fenil}-4-(5-oktil-l,2,4-oxadiazol-3-i1)-benzolszülf onamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-[5-(2-ciklopentil-etil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-benzolszülf onamid
    N—{4 —{2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil )-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-[5-(3-ciklopentil-propil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]9 9 ««»· ·· • ··· ··
    -109-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(2-pentil-oxazol-5-il)-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(2-hexil-oxazol-5-il)-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(2-heptil-oxazol-5-il)-benzolszulfonamid N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(2-oktil-oxazol-5-il)-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[2-(2-c iklopent i1-et il)-oxazol-5-il]-benzolszülfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[2-(3-ciklopentil-propil)-oxazol-5-il]-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil,-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-(4-hexil-5-tétrazolon-1-il)-benzolszulfonamid
    N-{4-{2-{[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil} -fenil}-4-(4-oktil-5-tetrazolon-l-il)-benzolszulfonamid
    N-{4 — {2 — {[2-hidroxi-2-(3-piridinil)-etil]-amino}-etil}-fenil}-4-[(3-ciklopentil-propil)-5-tetrazolon-l-il]-benzolszulfonamid.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti olyan (Ic) általános kép letű vegyület, amelyben n, m, r, A, rL R^ , βθ, R^ , R^, R® R' es X jelentese az 1. igénypontban megadott.
    -11010. Készítmény cukorbaj vagy elhízás kezelésére vagy triglicerid- vagy koleszterinszintek csökkentésére vagy nagy sűrűségű lipoproteinszintek növelésére vagy a bél mobilitásának csökkentésére vagy neurogén gyulladások csökkentésére vagy depresszió vagy gyomor-bél rendellenességek kezelésére, amely közömbös hordozót és egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza.
HU9602951A 1994-04-26 1995-04-21 Substituted sulfonamides as selective beta3 agonists and pharmaceutical compositions containing the same HUT76442A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23316694A 1994-04-26 1994-04-26
US40456595A 1995-03-21 1995-03-21
US08/404,566 US5541197A (en) 1994-04-26 1995-03-21 Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602951D0 HU9602951D0 (en) 1996-12-30
HUT76442A true HUT76442A (en) 1997-09-29

Family

ID=27398391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602951A HUT76442A (en) 1994-04-26 1995-04-21 Substituted sulfonamides as selective beta3 agonists and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0757674A1 (hu)
JP (1) JP3149186B2 (hu)
CN (1) CN1149869A (hu)
AU (1) AU687558B2 (hu)
CA (1) CA2187932A1 (hu)
CZ (1) CZ315196A3 (hu)
FI (1) FI964314A0 (hu)
HU (1) HUT76442A (hu)
IL (1) IL113410A (hu)
NO (1) NO964548L (hu)
NZ (1) NZ284718A (hu)
PL (1) PL316969A1 (hu)
SK (1) SK136196A3 (hu)
WO (1) WO1995029159A1 (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705515A (en) * 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
GB2305665A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
EP0858340A4 (en) * 1995-11-01 1999-12-29 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY FOR TREATING DIABETES AND OBESITY
PT882707E (pt) 1996-01-10 2004-02-27 Asahi Chemical Ind Novos compostos trciclicos e composicoes medicamentosas contendo os mesmos
WO1997046556A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Merck & Co., Inc. OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
AR007739A1 (es) * 1996-07-22 1999-11-10 Merck & Co Inc Un proceso para la preparacion de n-(r)-(2-hidroxi-2-piridina-3-il-etil) -2-(4-nitro-fenil)-acetamida
US5908830A (en) * 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
DK0842924T3 (da) * 1996-11-14 2003-12-08 Pfizer Pyridine intermediates, useful in the synthesis ofbeta-adrenergic receptor agonists
DE69735433D1 (de) * 1996-11-14 2006-05-04 Pfizer Verfahren zur herstellung von substituierten pyridinen
US6011048A (en) * 1997-01-28 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity
ID22273A (id) * 1997-01-28 1999-09-23 Merck & Co Inc TIAZOL BENZENASULFONAMIDA SEBAGAI AGONIS β UNTUK PENGOBATAN DIABETES DAN OBESITAS
JP3193706B2 (ja) * 1997-10-17 2001-07-30 山之内製薬株式会社 アミド誘導体又はその塩
US6469031B1 (en) 1998-12-18 2002-10-22 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6051586A (en) * 1997-12-19 2000-04-18 Bayer Corporation Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
DE69839821D1 (de) * 1997-12-19 2008-09-11 Bayer Corp Neue sulfonamid-substituierte chroman-derivate verwendbar als beta 3 adrenorezeptor agonisten
US6043253A (en) * 1998-03-03 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists
JP4988128B2 (ja) * 2000-07-13 2012-08-01 イーライ リリー アンド カンパニー β３アドレナリン作動性アゴニスト
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6451814B1 (en) * 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
CA2421594A1 (en) 2000-11-10 2002-05-16 John Arnold Werner 3-substituted oxindole beta 3 agonists
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
EP1236723A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
ES2272749T3 (es) 2001-08-14 2007-05-01 Eli Lilly And Company Derivados de indol como agonistas beta-3 adrenergicos para el tratamiento de diabetes tipo 2.
DE60211199T2 (de) 2001-08-14 2007-02-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten
KR100622461B1 (ko) 2001-10-25 2006-09-19 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 2환식 화합물
JP2005518357A (ja) 2001-11-20 2005-06-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベータ３アドレナリンアゴニスト
ATE297925T1 (de) 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
US7009060B2 (en) 2002-01-11 2006-03-07 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as β3 agonists
US20040127733A1 (en) 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JPWO2004106290A1 (ja) * 2003-05-14 2006-07-20 キッセイ薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP2007145819A (ja) * 2005-10-28 2007-06-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2740772A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compounds
CN102171191A (zh) 2008-10-09 2011-08-31 旭化成制药株式会社 吲唑衍生物
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
TW201300358A (zh) 2011-03-14 2013-01-01 大正製藥股份有限公司 含氮縮合雜環化合物
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091749A3 (en) * 1982-04-08 1984-12-05 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity

Also Published As

Publication number Publication date
CZ315196A3 (en) 1997-08-13
MX9605192A (es) 1997-09-30
NZ284718A (en) 1998-02-26
NO964548L (no) 1996-12-23
CA2187932A1 (en) 1995-11-02
AU687558B2 (en) 1998-02-26
FI964314A (fi) 1996-10-25
IL113410A (en) 1999-11-30
WO1995029159A1 (en) 1995-11-02
JP3149186B2 (ja) 2001-03-26
JPH09512275A (ja) 1997-12-09
CN1149869A (zh) 1997-05-14
SK136196A3 (en) 1997-05-07
FI964314A0 (fi) 1996-10-25
AU2393795A (en) 1995-11-16
IL113410A0 (en) 1995-07-31
EP0757674A1 (en) 1997-02-12
PL316969A1 (en) 1997-03-03
NO964548D0 (no) 1996-10-25
HU9602951D0 (en) 1996-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76442A (en) Substituted sulfonamides as selective beta3 agonists and pharmaceutical compositions containing the same
US5561142A (en) Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5705515A (en) Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP0611003B1 (en) Substituted phenyl sulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
AU712057B2 (en) Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US7847100B2 (en) 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
AU717699B2 (en) Chemical compounds
AU728812B2 (en) Thiazole benzenesulfonamides as beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP1028111B1 (en) Amide derivatives or salts thereof
US8372874B2 (en) Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8735430B2 (en) Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
NO328886B1 (no) Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor
CZ20013736A3 (cs) Derivát karbamové kyseliny a jeho pouľití jako metabotropních glutamátových receptorových ligandů
WO2001057044A1 (fr) Derives de pyrido-oxazine
US6034106A (en) Oxadiazole benzenesulfonamides as selective β3 Agonist for the treatment of Diabetes and Obesity
US20100137312A1 (en) Novel aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives useful as potassium channel modulators
Fisher et al. Substituted Sulfonamides as Selective β3 Agonists for the Treatment of Diabetes and Obesity
EP0094727A2 (en) Substituted heterocyclyl phenylformamidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use
MXPA96005192A (en) Sulfonamides substituted as agonistasó3selectivas for the treatment of diabetes yobesi
MX2011002905A (es) Compuestos de sulfonilo que modulan de forma selectiva el receptor cb2.

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal