SK136196A3 - Substituted sulfonamides as selective 'beta '3 agonists and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Substituted sulfonamides as selective 'beta '3 agonists and pharmaceutical composition containing them Download PDF

Info

Publication number
SK136196A3
SK136196A3 SK1361-96A SK136196A SK136196A3 SK 136196 A3 SK136196 A3 SK 136196A3 SK 136196 A SK136196 A SK 136196A SK 136196 A3 SK136196 A3 SK 136196A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethyl
phenyl
amino
hydroxy
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
SK1361-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael H Fisher
Elisabeth M Naylor
Dong Ok
Ann E Weber
Thomas Shih
Hyun Ok
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/404,566 external-priority patent/US5541197A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SK136196A3 publication Critical patent/SK136196A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka sulfónamidových derivátov, ktoré sú selektívnymi agonistami ββ-adrenergných receptorov a zvyšujú metabolizmus tukov a energetický výdaj buniek. Je teda možné ich použiť na liečenie cukrovky typu II a na liečenie obezity. Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov s obsa’ hom týchto látok.
Doteraj ši stav techniky β-adrenoreceptory sú od roku 1967 ďalej rozdelené na receptory typu β^ a $2- Primárnym dôsledkom stimulácie βΐ-receptorov je zvýšenie srdcovej frekvencie, zatiaľ čo pri stimulácii β2-ΓεοερΐθΓον dochádza k dilatácii priedušiek a uvoľneniu hladkých svalov. Pôvodne sa predpokladalo, že úbytok alebo rozrušenie tuku v tukových bunkách je pochod sprostredkovaný len cez β-^-receptory. Avšak ďalšie výsledky ukázali, že úbytok tuku je spôsobený činnosťou atypických receptorov, ktoré boli neskoršie označované ako ββ-adrenoreceptory. Tieto receptory sa nachádzajú na povrchu tukových * buniek oboch typov, ich stimulácia vyvoláva rozklad tukov a zvýšenie energetického výdaja.
Po prvých pokusoch o získanie stimulačných látok pre tieto receptory boli zistené zlúčeniny s agonistickým účinkom, stimulujúcim tukový metabolizmus (účinnosť v zmysle β3), vyšším než účinkom na oba ďalšie typy receptorov. Týmito látkami, opísanými v US patentových spisoch č. 4 478 849 a 4 396 627 (Ainsworth a ďalší) boli deriváty fenyletanolamínu.
Uvedená selektivita pre receptory typu β^ by mohla viesť k vyhľadávaniu látok, potenciálne použiteľných na liečenie obezity. Okrem toho bolo uvádzané, že takéto látky majú aj antihyperglykemické účinky na živočíšnych modeloch cukrovky, nezávislej na inzulíne.
Hlavnou nevýhodou liečenia chronických ochorení za použitia agonistov ββ-receptorov je potenciálna stimulácia ostatných β-receptorov a s tým súvisiace možné nežiadúce vedľajšie účinky. Ide najmä oz svalové chvenie ($2) a zvýšenie srdcovej frekvencie (β^)· Hoci uvádzané fenyletanolamínové deriváty mali určitú selektivitu pre receptory typu ββ, boli u ľudských dobrovoľníkov často pozorované vedľajšie účinky. Tieto vedľajšie účinky boli zrejme skutočne dôsledkom podráždenia ďalších receptorov.
Ďalší vývoj v tejto oblasti bol opísaný v patentových spisoch Ainsworth a ďalší, US č. 5 153 210, Caulkett a ďalší, US 4 999 377, Alig a ďalší, US 5 017 619, Lecount a ďalší, EP 427 480 a Bloom a ďalší, EP 455 006.
Napriek tomu, že tieto publikácie uvádzajú, že ide o zlúčeniny so selektívnym účinkom typu ββ, bola táto selektivita ešte preskúmaná za použitia hlodavcov, zvlášť krýs, ako pokusných zvierat. Bolo pritom dokázané, že aj naj selektívnej šie zlúčeniny, určené týmito pokusmi stále ešte majú určité vedľajšie účinky na ostatné typy receptorov. Z tohto dôvodu hlodavci zrejme nie sú vhodnými pokusnými živočíchmi na vyhľadávanie zlúčenín s dostatočnou selektivitou pre uvedený typ receptorov u človeka.
Z tohto dôvodu boli vyvinuté skúšky, ktorými by mohlo byť presnejšie určené, či určité látky majú selektivitu pre niektorý typ receptorov. Na skúšky boli použité klonované ľudské receptory ββ, ktorých expresia bola dosiahnutá vo vaječníkových bunkách čínskych škrečkov podlá publikácií Emorine a ďalší, Science, 1989, 245, 1118 až 1121 a Liggett, Mol. Pharmacol., 1992, 634 až 637. Agonistický a antagonistický vplyv rôznych zlúčenín na takéto bunkové kultúry môže byť dobrým ukazovateľom možného účinku u človeka pri liečení obezity a cukrovky.
Vynález je založený na zistení, že niektoré substituované sulfónamidy by mohli byť vhodnými látkami na vyššie uvedený účel. Vynález si preto kladie za úlohu navrhnúť takéto látky vrátane zvlášť výhodných špecifických stereoizo3 mérov, ako aj farmaceutické prostriedky, ktoré tieto látky obsahujú.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I
N-SO2(CH2)r-R7
Ŕ6 (I) kde n
m r
A znamená celé číslo 0 až 5, znamená 0 alebo 1, znamená celé číslo 0 až 3, znamená
1) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
2) benzénový kruh, kondenzovaný s 5 alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
3) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až. 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s 5 alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s 5 alebo 6 členmi s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
4) fenyl alebo
5) benzénový kruh, kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom s 3 až 8 atómami uhlíka, znamená
1) hydroxyskupinu,
2) oxoskupinu,
3) atóm halogénu,
4) kyanoskupinu,
5) NR8R8,
6) SR8,
7) trifluórmetyl,
8) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
9) OR8 ,
10) so2r9,
11) OCOR9,
12) NR8COR9,
13) COR9,
14) nr8so2r9,
15) NR8CO2R8 alebo
16) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný hydro-
xyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, skupinaO O Q mi NR°R , SR , trifluórmetylovou skupinou, skupinou
O OR , cykloalkylovým zvyškom s 3 az 8 atómami uhlíka,
fenylovým zvyškom alebo niektorou zo skupín
NR8COR9, COR9, SO2R9, OCOR9, NR8SO2R9 alebo
nr8co2r8,
a R3 nezávisle znamenajú
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
3) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 4 substituen-
tami zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 10 atómami uhlíka a atóm halogénu,
X znamená niektorú zo skupín,
1) -ch2-,
2) -CH2-CH2-,
3) -CH=CH- alebo
4) -CH2O-,
R4 a R3 nezávisle znamenajú
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
3) atóm halogénu,
4) NHR8,
5) OR8,
6) SO2R9 alebo
- 5 7) nhso2r9, r6 znamená
1) atóm vodíka alebo
2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
R? znamená skupinu Z-(Rla)n,
R^a znamená
1) r! za predpokladu, že v prípade, že A znamená fenyl, má Rla význam, odlišný od alkylovej skupiny s 1 až
- 10 atómami uhlíka,
2) cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, ' 3) fenyl, prípadne substituovaný až 4 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z R®, NR®R®, OR®, SR® a z atómov halogénu alebo
4) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný až 4 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z oxoskupiny, R®, NR®R®, OR®, SR® a atómov halogénu,
Z znamená
1) fenyl,
2) naftyl,
3) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s 1 až 4 hetei roatómami zo skupiny kyslík, síra a dusík,
4) benzénový kruh, kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom • s 3 až 8 atómami uhlíka,
5) benzénový kruh, kondenzovaný s 5 alebo 6-členným he-. terocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4.heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
6) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s 5 alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík alebo,
7) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom s 3 až 8 atómami v kruhu,
Rf
R' znamena
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
3) cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka,
4) skupinu Z, prípadne nesúcu 1 až 4 substituenty zo skupiny atóm halogénu, nitroskupina, oxoskupina, NrIOrIO, alkyl, alkoxyskupina alebo alkyltioskupina vždy s 1 až 10 atómami uhlíka a alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 4 substituentami zo skupiny hydroxyskupina, atóm halogénu, CC^H, CC^-alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, SC^-alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo môže ísť o skupinu Z, prípadne substituovanú 1 až 3 atómami halogénu, alkylovými skupinami alebo alkoxyskupinami vždy s 1 až 10 atómami uhlíka alebo
5) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 4 Isubstituentami zo skupiny hydroxyskupina, atóm! halogénu, C02H, CO2-alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, SO2~alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina alebo alkyl vždy s 1 až 10 atómami uhlíka a skupina Z, prípadne substituovaná 1 až 4 substituentami zo skupiny atóm halogénu alebo alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 10 atómami uhlíka, znamená ,8
R alebo
1)
2) znamená
1) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo
2) dve skupiny R10, tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 5 alebo 6-členný kruh, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 10 atómami uhlíka alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
V jednom z možných uskutočnení vynálezu sa vynález týka sulfónamidových derivátov vyššie uvedeného vzorca, v ktorom
NR8R8
A znamená 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík, benzénový kruh, kondenzovaný s 5 alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík alebo 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s 5 alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík.
V ďalšom možnom uskutočnení môže vo všeobecnom vzorci I symbol A znamenať fenyl alebo benzén, kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom s 3 až 8 atómami uhlíka.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R a R znamenajú atóm vodíka alebo metyl, J
X znamená skupinu -CH2~,
n znamená celé číslo 0 až
m znamená 1,
r znamená celé číslo 0 až
R4, R5 a R6 znamenaj ú atómy
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých A znamená fenyl alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 alebo 2 heteroatómy zo skupiny dusík a síra,
R1 znamená hydroxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, trifluórmetyl, skupinu NR8R8, NR8SO2R9, NR8COR9,
Ä Ä
NR°C02R , alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne subs-. tituovaný hydroxyskupinou a r znamená celé číslo 0 alebo 2.
Velmi výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca la
NH-SO2-Z-(R1a)n (la) kde n znamená celé číslo 0 až 3, m znamená 1, r! znamená
1) atóm halogénu alebo
5) NR8R8,
R a RJ nezávisle znamenajú vodík alebo metyl, ra
R znamená
1) atóm halogénu,
2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
3) NR8R8,
4) NR8COR9,
5) NR8CO2R8,
6) COR9,
7) OCOR9 alebo
8) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný až 4 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z oxoskupiny, atómu halogénu alebo skupín R8, NR8R8, OR8 a SR8,
Z znamená
1) fenyl,
2) naftyl,
3) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
4) benzénový kruh, kondenzovaný s 5-alebo 6-členným he- . terocyklickým kruhom s obsahom 1 až 3 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík alebo
5) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom s 3 až 8 atómami uhlíka,
X znamená skupinu -CH2- a
R a R majú význam, uvedený vo vzorci I.
Zvlášť výhodnú skupinu zlúčenín je možné vyjadriť všeobecným vzorcom Id
- 9 OH H Rť (Β1,η-^ΗΟΗ2Ν-^Η2-£>ΝΗ-5Ο2^(^)η ''N ' r3 (Id) kde n znamená celé číslo 0 alebo 1,
R3· znamená NR8R8,
3
R a R nezávisle znamenajú
1) vodík alebo
2) metyl,
B znamená
1) vodík,
2) benzénový kruh, kondenzovaný s ďalším benzénovým kruhom za vzniku naftylovej skupiny alebo
3) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s benzénovým kruhom, a
R znamena
1) atóm halogénu,
2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
3) NR8R8,
4) NR8COR9,
5) NR8CO2R8,
6) COR9,
7) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný až 4 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z oxoskupiny, skupín R8, NR8R8, OR8 aleO bo SR a v prípade, že B a benzénový kruh tvoria kondenzovaný kruhový systém, môže byť skupina R3·3· viazaná na ktorýkoľvek z kruhov,
- íô Q χ
R° znamena
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
3) skupinu Z, prípadne nesúcu 1 až 4 substituenty zo skupiny nitroskupina, oxoskupina a skupina NR10R10, alebo
4) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 4 substituentami zo skupiny hydroxyskupina, atóm halogénu, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka a skupina Z, prípadne substituovaná 1 až 4 substituentami zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 10 atómami uhlíka,
R^ znamená
1) R® alebo
2) NR8R8, r!0 znamená
1) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo
2) dve skupiny R1®, tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 5 alebo 6-členný kruh, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 10 atómami uhlíka alebo
Z znamená
1) fenyl,
2) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
3) benzénový kruh, kondenzovaný s 5-alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík alebo
4) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom s 3 až 8 atómami uhlíka,
Ďalšiu velmi výhodnú skupinu zlúčenín podlá vynálezu je možné vyjadriť všeobecným vzorcom Ib
OH H FT
NH- SO2- Z-(R1a)n (Ib)
Fľ kde n znamená celé číslo 0 alebo 3, m znamená 1, r! znamená
1) hydroxyskupinu,
2) kyanoskupinu,
3) NR8R8 alebo
4) atóm halogénu,
Fl
R znamena
1) atóm halogénu,
2) NR8R8,
3) NR8COR9,
4) NR8CO2R8,
5) OCOR9 alebo
6) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný až 3 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z oxoskupiny, atómu halogénu alebo skupín R8, NR8R8, OR8 a SR8,
Z znamená
1) fenyl,
2) naftyl,
3) benzénový kruh, kondenzovaný s 5-alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
X znamená -CH2- a
Q
R a R nezávisle znamenajú vodík alebo metyl.
Reprezentačné zlúčeniny, účinné proti obezite a prot cukrovke sú najmä zlúčeniny z nasledujúcej skupiny látok:
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl] fenyl]-4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl] fenyl]-4-j ódbenzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl] fenyl]-benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl] fenyl]-2-naftalénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl] fenyl]- 3-chinolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl] fenyl]-5-benzizoxazolsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl] fenyl]-4-[(hexylmetylaminokarbonyl)amino]benzénsulfónamid
N- [4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl] fenyl]-4-[(dimetylaminokarbonyl)amino]benzénsulfónamid
N- [4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl] fenyl]-4-(3-hexyl-2-imidazolidon-l-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[3-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]propyl]fenyl]-4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
N-[4-[3-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]propyl]fenyl]-4-j ódbenzénsulfónamid
N- [4-[3-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]propyl]fenyl]benzénsulfónamid
N-[4-[3-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]propyl]fenyl]-2-naftalénsulfónamid
N-[4-[3 - [ [2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-y1)etyl]amino]propyl]fenyl]- 3-chinolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-izopropylbenzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]2-naftalénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]3- chinolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4- [(hexylmetylaminokarbonyl)amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-hexyl-2-imidazolidin-l-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-j ódbenzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[5-(3-cyklopentylpropyl)-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl]benzénsulf ónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[(1-oxoheptyl)amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[(1-oxo-4-fenylbutyl)amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[(propylkarbonyl)amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[[[(fur-2-ylmetyl)amino]karbonyl]amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[[[(2-fenyletyl)amino]karbonyl]amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[[[(2-indol-3-yletyl)amino]karbonyl]amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[[(oktylamino)karbonyl]amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[(hexylamino)karbonyl]-5-indolinsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[(oktylamino)karbonyl]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[(N-metyl-N-oktylamino)karbonyl]- 5-indolinsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(1-oxononyl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(4-metyltiazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(4-oktyltiazol-2-yl)- 5-indolinsulfónamid
-15N- [4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(4-etyl-5-metyltiazol-2-yl)-5-indolinsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-oktyl-2-imidazolidinon-l-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(4,4,4-trifluórbutyl)-2-imidazolidinon-l-yl]benzénsulf ónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4 - [3-(3-fenylpropyl)-2-imidazolidinon-l-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyl)-2-imidazolidinon-l-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(2-cyklôhexyletyl)-2-imidazolidinon-l-yl]benzénsulf ónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-[3-(4-chlórfenyl)propyl]-2-imidazolidinon-l-yl]benzénsulf ónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-pentyl-2-imidazolidinon-l-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(cyklopentylpropyl)- 2-imidazolidinon-l-yl]benzénsulf ónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(2-cyklopentyletyl)-2-imidazolidinon-l-yl)benzénsulfónamid
- 16 N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4 - [ 3-(3-cyklohexylpropyl)- 2-imidazolidinon-l-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(2,2-dimetylhexyl)-2-imidazolidinon-l-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-hexyl-2-imidazolon-l-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(4,4,4-trifluórbutyl)-2-imidazolon-l-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-oktyl-2-imidazolon-l-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(3-cyklopentylpropyl)-2-imidazolon-l-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-oktyl-3-oxo-[1,2,4]-triazol-4-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-hexyl-5-tetrazolon-l-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-oktyl-5-tetrazolon-l-yl)benzénsulfónamid
N- [4- [2- [ [2-hyd.roxy-2- (3-pyridinyl) etyl ] amino] etyl ] f enyl ] 4- [ (3-cyklopentylpropyl) -5-tetrazolon-l-yl]benzénsul.fónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-pentyloxazol-5-yl)benzénsulfónamid
- 17 N-[4-[2-[[2-hydroxy~2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-oktyloxazol-5-yl)benzénsulfónamid
N- [4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[2-(cyklopentyletyl)oxazol-5-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[(4-etyl-5-metyltiazol-2-yl)amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[(4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-yl)amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-hexylimidazol-4-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(1-metyl-2-oktylimidazol-5-y1)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[1-metyl-2-(2-cyklopentyletyl)imidazol-5-y1]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[1-metyl-2-[2-(4-fluórfenyl)etyl]imidazol-5-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-pentyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[5-(2-cyklopentyletyl)-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-heptyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-oktyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-hexyltio-[1,2,4]-triazol-3-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[[4-(4-propylpiperidin-l-yl)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazol
3- yl]amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4- [[4-(hexyImetylamino)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[[4-(N-heptyl-N-metylamino)-1,1-dioxo-[1,2,5]-tiadiazol3- yl]amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4- (1-oktyl-2,4-imidazolidíndion-3-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(3-nitrofenyl)-5-pyrazolon-l-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[4-(1-hydroxy-l-hexylheptyl)-5-metyl-[1,2,3]-triazol-2yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[4-(l-hydroxyheptyl)-5-metyl-[1,2,3]-triazol-2-yl]benzén sulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]- 2-metylpropyl]fenyl]-4-(3-hexyl-2-imidazolidinon-l-yl)benzénsulfónamid
N- [4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]-2-metylpropyl]fenyl]-4-j ódbenzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]-2-metylpropyl]fenyl]-4-[[(hexylamino)karbonyl]amino]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]etyl]fenyl]-4-jódbenzénsulfónamid
N-[4-[2-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]etyl]fenyl]-2naftalénsulfónamid
N-[4-[2-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]etyl]fenyl]- 3chinolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]3-izopropylbenzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]2-naftalénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]3-chinolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)etyl]amino] etyl]fenyl]-4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)etyl]amino] etyl]fenyl]-1-[(oktylamino)karbonyl]- 5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)etyl]amino] etyl]fenyl]-4-(hexyl-2-imidazolidinon-l-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)etyl]amino] etyl]fenyl]-4-(3-oktyl-2-imidazolidinon-l-yl)benzénsulfónamid
Ν_[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-j ódbenzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-kyanofenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-kyanofenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]3-chinolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-hexyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-heptyl-5-metyl-[1,2,3]-triazol-2-y1)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-hexyl-2,4-imidazolidíndion-l-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-oktyl-2,4-imidazolidíndion-1-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(3-cyklopentylpropyl)-2,4-imidazolidíndion-l-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-pentyl-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-hexyl-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-heptyl-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-oktyl-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(2-cyklopentyletyl)-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl]benzénsulf ónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(3-cyklopentylpropyl)-[l,2,4]-oxadiazol-5-yl]benzénsulf ónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino)etyl]fenyl]4-(3-pentyl-[l,2,4]-tiadiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-hexyl-[1,2,4]-tiadiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-heptyl-[l,2,4]-tiadiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-oktyl-[1,2,4]-tiadiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(2-cyklopentyletyl)-[1,2,4]-tiadiazol-5-yl]benzénsulf ónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(3-cyklopentylpropyl)-[1,2,4]-tiadiazol-5-yl]benzénsulf ónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-pentyl-[1,2,4]-tiadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
N- [ 4 - [ 2 - [ [ 2-hydroxy-2- (3-pyridinyl) etyl ] amino] etyl ] fenyl. ] 4-(5-hexyl-[1,2,4]-tiadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-heptyl-[1,2,4]-tiadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-oktyl-[1,2,4]-tiadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[5-(2-cyklopentyletyl)-[1,2,4]-tiadiazol-3-y1]benzénsulf ónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[5-(3-cyklopentylpropyl)-[1,2,4]-tiadiazol-3-y1]benzénsulf ónamid
N- [ 4-.[ 2 - [ [ 2-hydroxy -2 - (3-pyridinyl)etyl] amino] etyl ] fenyl ] 4-(4-pentyl-3-oxo-[1,2,4]-triazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-hexyl-3-oxo-[1,2,4]-triazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-heptyl-3-oxo-[1,2,4]-triazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-oktyl-3-oxo-[1,2,4]-triazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[4-(2-cyklopentyletyl)-3-oxo-[1,2,4]-triazol-2-yl]benzénsulf ónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[4-(3-cyklopentylpropyl)-3-oxo-[l,2,4]-triazol-2-yl]benzénsulfónamid
N-[4—[2—[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-pentyloxazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-hexyloxazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl J amino]etyl]fenyl]4-(5-heptyloxazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-oktyloxazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4- [5-(2-cyklopentyletyl)oxazol-2-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[5-(3-cyklopentylpropyl)oxazol-2-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-pentyloxazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-hexyloxazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-heptyloxazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-oktyloxazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[4-(2-cyklopentyletyl)oxazol-2-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[4-(3-cyklopentylpropyl)oxazol-2-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-hexyloxazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-heptyloxazol-5-yl)benzénsúlfónamid
N-(4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[2-(3-cyklopentylpropyl)oxazol-5-yl]benzénsúlfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[2-(4-cyklohexylbutyl)oxazol-5-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[2-[2-(4-fluórfenyl)etyl]oxazol-5-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-pentyloxazol-4-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-hexyloxazol-4-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-heptyloxazol-4-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-oktyloxazol-4-y1)benzénsúlfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[2-(2-cyklopentyletyl)oxazol-4-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[2-(3-cyklopentylpropyl)oxazol-4-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-pentyltiazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-hexyltiazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[.2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-heptyltiazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-oktyltiazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[5-(2-cyklopentyletyl)tiazol-2-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4- [5-(3-cyklopentylpropyl)tiazol-2-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-pentyltiazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-hexyltiazol-2-y1)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-heptyltiazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-oktyltiazol-2-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[4-(2-cyklopentyletyl)tiazol-2-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[4-(3-cyklopentylpropyl)tiazol-2-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-pentyltiazol-4-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-hexyltiazol-4-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-heptyltiazol-4-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-oktyltiazol-4-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[2-(2-cyklopentyletyl)tiazol-4-yl]benzénsulfónamid •
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]s 4-[2-(3-cyklopentylpropyl)tiazol-4-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-pentyltiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-hexyltiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-heptyltiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]• 4-(2-oktyltiazol-5-yl)benzénsulfónamid * N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[2-(2-oktyltiazol-5-yl)benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[2-(2-cyklopentyletyl)tiazol-5-yl]benzénsulfónamid
N- [4- [2- [ [ 2-hydroxy-2- (3-pyrid.inyl)etyl]amino]etyl] fenyl] 4-[2-(3-cyklopentylpropyl)tiazol-5-yl]benzénsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-metyltiazol-2-yl)- 5-indolínsulfónamid
Ν_[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-penyltiazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-hexyltiazol-2-yl)- 5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-heptyltiazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-oktyltiazol-2-yl)- 5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[5-(2-cyklopentyletyl)tiazol-2-yl]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[5-(3-cyklopentylpropyl)tiazol-2-yl]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(4-pentyltiazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(4-hexyltiazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(4-heptyltiazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[4-(2-cyklopentyletyl)tiazol-2-yl]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[4-(3-cyklopentylpropyl)tiazol-2-yl]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-metyloxazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-pentyloxazol-2-yl)- 5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-hexyloxazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]i-(5-heptyloxazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]• 1-(5-oktyloxazol-2-yl)- 5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[5-(2-cyklopentyletyl)oxazol-2-yl]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[5-(3-cyklopentylpropyl)oxazol-2-yl]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(4-metyloxazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]t 1-(4-pentyloxazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid • N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(4-hexyloxazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(4-heptyloxazol-2-yl)- 5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(4-oktyloxazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[4-(2-cyklopentyletyl)oxazol-2-yl]- 5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[4_(3-cyklopentylpropyl)oxazol-2-yl]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(3-metyl-[1,2,4]-oxadiazol-5-y1)- 5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(3-pentyl-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(3-hexyl-[1,2,4]-oxadiazol-5-y1)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(3-heptyl-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl)-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(3-oktyl-[1,2,4]-oxadiazol-5-y1)- 5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[3 -(2-cyklopentyletyl)-[1,2,4]-oxadiazol-5-y1]- 5-indolín sulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[3-(3-cyklopentylpropyl)-[1,2,4]-oxadiazol-5-y1]- 5indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-metyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-y1]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-pentyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-y1]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-hexyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl]- 5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-heptyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(5-oktyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl]-5-indolínsulfónamid i
i
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[5-(2-cyklopentyletyl)-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl]-5-indolínsulfónamid
N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-[5-(3-cyklopentylpropyl)-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl]-5indolínsulfónamid.
Zlúčeniny podlá vynálezu majú najmenej jeden stred asymetrie, ako je v zlúčeninách všeobecného vzorca I znázornené hviezdičkou. V molekule môžu byť prítomné ešte ďalšie stredy asymetrie v závislosti na povahe rôznych substituentov v molekule, zvlášť R a R . Z každého stredu asymetrie vznikajú dva optické izoméry, ktoré patria do rozsahu vynálezu v oddelenom, čistom alebo čiastočne čistenom stave alebo ako racemické zmesi. V prípade stredu asymetrie, ktorý je označený hviezdičkou vo vzorci I bolo dokázané, že zlúčenina, ktorej hydroxyskupina je uložená nad rovinou uvedenej štruktúry, tak ako je vyjadrená vzorcom Ic je účinnejšia a z tohto dôvodu sú uvedené látky výhodnejšie než zlúčeniny, v ktorých sa hydroxyskupina nachádza pod rovinou štruktúry.
Nasledujúcou stereošpecifickou štruktúrou sú znázornené výhodné stereoizoméry podľa vynálezu
N-SO2(CH2)r-R7
Ŕ6 (Ic) kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo vzorci I.
V priebehu prihlášky majú niektoré pojmy významy, ktoré budú ďalej vysvetlené.
Alkylové skupiny zahrnujú skupiny vyznačenej dĺžky s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Ako príklady alkylových skupín je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl a podobne.
Vyššie uvedené alkoxyskupiny tiež zahrnujú skupiny s vyznačenou dĺžkou s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Ako príklady je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, pentoxyskupinu, izopentoxyskupinu, hexoxyskupinu, izohexoxyskupinu a podobne.
Atómy halogénov môžu byť atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Ako príklady 5 a 6-členných heterocyklov a kondenzovaných heterocyklov vo význame A, Z a R^a je možné uviesť pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, benzimidazolyl, tiadiazolyl, benztiadiazolyl, indolyl, indolinyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, benzoxazinyl, benzizoxazolyl, benzotiazolyl, tetrahydronaftyl, dihydrobenzofuranyl, tetrahydrochinolinyl, furopyridín a tienopyridín.
Výhodnými hodnotami pre A a Z sú fenyl, naftyl, benzénový kruh, kondenzovaný s 5- alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík alebo heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov, ktoré sa nezávisle volia z jedného atómu kyslíka alebo síry a/alebo i až 4 atómov dusíka.
Veľmi výhodnými významami pre A sú fenyl, pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl a tiazolyl.
Veľmi výhodnými významami pre Z sú fenyl, naftyl, chinolinyl, tienyl, benzimidazolyl, tiadiazolyl, benzotiadiazolyl, indolyl, indolinyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzotiofenyl, benzofuranyl, benzoxazinyl, benzizoxazolyl, benzotiazolyl, tetrahydronaftyl, lyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, dihydrobenzofuranyl, triazoimidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyridyl, pyrimi32 dyl, pyrazolyl, tetrahydrobenzotiazolyl a tetrahydrochinolinyl. V prípade, že skupina Z je viazaná na skupinu -NSO2(CH2)r-, ide s výhodou o fenyl, naftyl alebo benzénový kruh, kondenzovaný s 5- alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra
O a dusík. V prípade, že Z tvorí časť R , ide s výhodou o fenyl, 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s 1 až 4 heteroatómami zo skupiny kyslík, síra a dusík, benzénový kruh, kondenzovaný s 5- alebo 6-členným heterocyklickým kruhom š obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra alebo dusík alebo o 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom s 3 až 8 atómami uhlíka.
Výhodnými heterocyklickými skupinami vo význame Rla sú tienyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl a pyrazolyl.
Niektoré z vyššie uvedených skupín sa môžu vo vzorci vyskytovať viac než raz a v takom prípade sú ich významy O o navzájom nevýznamné. Napríklad NR R môže znamenať skupiny NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3 a podobne.
V priebehu prihlášky budú použité nasledujúce skratky: Boe terc.butyloxykarbonyl
Cbz karbobenzyloxyskupina
DIP-C1 diizopinokamfeylchlórboran
DMF dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
HPLC vysokotlaková kvapalinová chromatografia
Me metyl
MPLC strednotlaková kvapalinová chromatografia
Ms metylsulfonyl (mesyl)
NBS N-brómsukcínimid
NCS N-chlórsukcínimid nHex n-hexyl
TBAF tetrabutylamóniumfluorid
TBS (TBDMS) terc.butyldimetylsilyl
TFA kyselina trifluóroctová
THF tetrahydrofurán j
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť z epoxidových medziproduktov, napríklad zlúčenín všeobecného vzorca II a amínových medziproduktov, napríklad zlúčenín všeobecného vzorca III. Príprava týchto medziproduktov je opísaná v nasledujúcich schémach:
NSO2(CH2)r-R7
Ŕ6 (III) vo vzorcoch majú jednotlivé symboly vyššie uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe z literatúry alebo je možné ich lahko pripraviť radom známych postupov. Jeden z bežných postupov je znázornený v nasledujúcej schéme 1. Postupuje sa tak, že sa chlorid kyseliny vzorca 1, ktorý sa bežne dodáva alebo je možné ho pripraviť zo zodpovedajúcej kyseliny napríklad pôsobením tionylchloridu alebo oxalylchloridu, spracováva diazometánom v rozpúšťadle, napríklad v dietyléteri. Na výsledný diazoketón sa potom pôsobí chlorovodíkom za vzniku chlórketónu vzorca 2, v ktorom X = Cl. Haloketón vzorca 2 sa potom redukuje redukčným činidlom, napríklad hydroborátom sodným. Výsledný alkohol vzorca 3 sa spracováva pôsobením bázy, napríklad uhličitanu draselného v acetóne za varu pod spätným chladičom, čím sa získa požadovaný epoxid všeobecného vzorca II. Epoxidy vzorca II v tvare R a S, obohatené o tieto enantioméry sa ľahko získajú asymetrickou redukciou halogénketónov vzorca 2 za použitia chirálnych redukčných činidiel, napríklad (-) alebo (+)DIP-C1, (R) alebo (S)-apline boranu alebo (R) alebo (S)-tet34 rahydro-1-metyl-3,3-difenyl-ΙΗ,3H-pyrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborolboranu, to znamená (R) alebo (S^AOB.BH^.
Schéma 1
Ďalší možný postup na získanie halogénketónov vzorca 2 je uvedený v schéme 2. Metylketón vzorca 4 je možné premeniť na zodpovedajúci haloketón za.použitia celého radu známych reakčných činidiel, tak ako boli zhrnuté v publikácii Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 369 až 372. Postupuje sa tak, že sa na metylketón vzorca 4 pôsobí chlórom alebo N-chlórsukcínimidom v kyseline octovej v prítomnosti ďalšieho zdroja kyseliny, napríklad chlorovodíka alebo chloridu hlinitého. Pri výrobe zlúčeniny vzorca 2, v ktorom X = Br, je možné použiť bróm, kyselinu dibrómbarbiturovú alebo NBS spolu s bromovodíkom alebo bromidom hlinitým. V niektorých prípadoch sa chlórketóny alebo brómketóny vzorca 2 dodávajú.
Schéma 2
Celý rad metylketónov vzorca 4 sa bežne dodáva alebo sa môže ľahko pripraviť postupmi, ktoré sú známe a boli v literatúre opísané. V priebehu nasledujúcich postupov môže byť potrebné chrániť substituenty na chloride kyseliny vzorca 1 alebo na metylketóne vzorca 4. Vhodné skupiny je možné nájsť v súhrnej publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T. V. Greene a P. G. M. Vuts, John Viley and Sons, New York, 1991.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III je tiež možné pripraviť celým radom známych postupov. Ľahký postup na prípravu týchto látok, v ktorých R^ znamená atóm vodíka, je znázornený v nasledujúcej schéme 3. Zlúčenina vzorca 5 sa selektívne chráni vo forme karbamátového derivátu vzorca 6 napríklad pôsobením diterc.butyldikarbonátu alebo karbobenzyloxychloridu. Na získaný derivát sa potom pôsobí sulfonylhalogenidom, s výhodou sulfonylchloridom vzorca 7 a bázou, napríklad pyridínom v bezvodom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne alebo chloroforme 0,5 až 24 hodín pri teplote -20 až 50 °C, s výhodou pri teplote 0 °C za vzniku sulfónamidu vzorca 8. Ochranné skupiny sa potom odstránia napríklad pôsobením kyseliny trifluóroctovej v prípade Boe alebo katalytickou hydrogenáciou v prípade Cbz, čím sa získa amín vzorca 9.
Schéma .3
TFA, CH2CI2 alebo H2/Pd katalyzátor
R4
H2N-0(X)m-T ~z>-NSO2(CH2)r-R7 r3 I, (9)
FV
I ,5 H
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom má význam, odlišný od atómu vodíka, je možné ľahko pripraviť spôsobom podľa schémy 4. Postupuje sa tak, že sa sulfónamid vzorca 8, pripravený vyššie uvedeným spôsobom, alkyluje za použitia príslušného alkylačného činidla vzorca 10 v prítomnosti bázy, čím sa získa sulfónamid vzorca 11. Odstránením ochrannej skupiny sa získa požadovaný derivát vzorca 9a.
Schéma .4
R (1O
NSO2(CH2)r-R7
I
H
NSO2(CH2)r-R7
Alk
Alk-Y (10) báza
TFA; CH2CI2 alebo H2/Pd katalyzátor
R2
H2N-C-(X)m
Ŕ3
R^
R5 (9a)
NSO2(CH2)r-R7
Alk
G = Boe alebo Cbz Y = Cl, Br alebo I Alk = C^Cg alkyl
Celý rad sulfonylchloridov vzorca 7 sa bežne dodáva. Tieto látky je však tiež možné ľahko pripraviť celým radom známych postupov. Jeden z bežných postupov spočíva v tom, že sa organolítne reakčné činidlo alebo Grignardovo reakčné činidlo uvedie do reakcie so sulfurylchloridom spôsobom podlá publikácie S. N. Bhattacharya a ďalší, J. Chem. Soc. (C), 1265 až 1267, 1969. Ďalší vhodný postup zahrnuje spracovanie tiolu pôsobením sulfurylchloridu a dusičnanu kovu spôsobom podľa publikácie Y. J. Park a ďalší, Chemistry Letters, 1483 až 1486, 1992. Sulfónové kyseliny je tiež možné ľahko premeniť na zodpovedajúce sulfonylchloridy napríklad pôsobením PClg, PCI3 alebo SOC12, napríklad podľa publikácie J. March. Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, John Viley and Sons, New York, 1992, str. 1297 a literárne údaje, uvedené v tejto publikácii. Aromatické a heteroaromatické zlúčeniny môžu byť priamo podrobené chlórsulfonylácii pôsobením Vilsmeierovho reakčného činidla alebo kyseliny chlórsulfónovej podľa Organic Synthesis, I, 8.
- 38 Diamíny vzorca 5 sa bežne dodávajú alebo je možné tieto látky ľahko pripraviť známymi postupmi, ktoré boli opísané 2 3 v literatúre. Zlúčeniny vzorca 5, v ktorých R alebo R znamenajú metylové skupiny, je možné pripraviť zo zodpovedajúcich aminokyselín spôsobom, opísaným v publikácii J. D. Bloom a ďalší, J. Med. Chem., 35, 3081 až 3084, 1992. Ako je
Q v nasledujúcej scheme znázornené pre prípad, že RJ = metyl, postupuje sa tak, že sa príslušná (R)-aminokyselina vzorca 12 esterifikuje, esterifikácia ľahko prebieha pôsobením metanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom sa zmes spracováva pôsobením di-terc.butyldikarbonátu za vzniku zlúčeniny vzorca 13. Esterová skupina sa redukuje pôsobením hydŕidu, napríklad hydroborátom lítnym a výsledný alkohol sa premení na odštiepiteľnú skupinu, napríklad na mesylát. Odstránením ochrannej skupiny Boe sa potom získa diamín vzorca 14. Táto zlúčenina sa podrobí katalytickej hydrogenácii v prítomnosti bázy, napríklad octanu sodného, čím sa získa požadovaný alfa-metylamín vzorca 15. Ďalšie enantioméry je možné získať analogickými postupmi, pri ktorých sa vychádza zo zodpovedajúcich (S)-aminokyselín.
Schéma 5
H2N^(X)m ho2ó (1.2) r5
FV
1) MeOH, HCl —
2) Boc2O, NaHCO3
NH2
NHBoc
1) LiBH4
2) MeSO2CI, Et3N
3) TFA, CH2CI2 (14)
H2N^(X)m
MsO^
Rb ινγ.2 •2CF3CO2H
H2, NaOAc katalyzátor Pd
NH:
Diamíny vzorca 5 alebo sulfónamidamíny vzorca 9, v ktorých X znamená skupinu -Ct^O- a m = 0, je tiež možné ľahko pripraviť spôsobmi, opísanými v literatúre v danej oblasti techniky dobre známymi. Je napríklad možné, ako je znázornené v nasledujúcej schéme 6, alkylovať sodnú soľ 4-nitrofenolu vzorca 16 pôsobením l-bróm-2-chlóretánu, bežne v 2-butanóne za varu pod spätným chladičom v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu draselného za vzniku chlórovaného derivátu vzorca 17. Tento chlorid sa premení na zodpovedajúci amín pôsobením azidu lítneho s nasledujúcou redukciou, napríklad trifenylfosfinom vo vodnom tetrahydrofuráne. Výsledný amín sa chráni, bežne vo forme svojho terc.butylkarbamátu pôsobením di-terc.butylkarbonátu, čím sa získa derivát vzorca 18. Nitroskupina sa potom redukuje napríklad katalytickou hydrogénáciou, čím sa získa amín vzorca 19. Acyláciou medziproduktu vzorca 19 sulfonylchloridom vzorca 7 s následným odstránením ochrannej skupiny pôsobením kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej sa získa medziprodukt vzorca 20.
NaO
(1J?)
K2CO3, ' 2-butanón, reflux, 24h
(17.)
1. LiN3, DMF, 60°
2. PPh3, THF/H2O,
3. Boe anhydrid, CH2CI2
BocNH
H2, Pd/C h2n
BocNH
(19)
O.
1. R7(CH2)rSO2CI (7), pyridín, CH2CI2
NH2 2. TFA/CH2CI2 (1:3)
NHSO2(CH2)r-R7 (20)
Diamín vzorca 5, v ktorom X znamená skupinu -CI^Oa m =1, je tiež možné získať z medziproduktov vzorca 19 pôsobením kyseliny trifluóroctovej. Získaný diamín je potom možné modifikovať spôsobom, uvedeným v schéme 3.
Diamíny vzorca 5 a sulfónamidy vzorca 9, v ktorých X znamená skupinu am =1, je tiež možné lahko pripraviť známymi postupmi, ktoré boli opísané v literatúre. Napríklad, ako je znázornené v schéme 7, je možné bromovaný derivát vzorca 21 spracovávať kyanidom sodným za vzniku nitrilu vzorca 22. Nitroskupina sa potom selektívne redukuje pôsobením vodíka a paládia ako katalyzátora za vzniku amínu vzorca 23. Amín vzorca 23 sa potom podrobí acylácii pôsobením sulfonylchloridu vzorca 7, čím sa získa zodpovedajúci sulfónamid vzorca 24. Táto látka sa redukuje chloridom kobaltnatým a hydroborátom sodným, čím sa získa požadovaný amín vzorca 25.
Schéma ·7
NaCN
DMSO RT, 6 h (22)^^
NO;
H2, PdZC
MeOH
(23)
R7(CH2)rSO2Cl (T) NH2 pyridín·, CH2C12
(24)
CoC12«6H2O
NHSO2(CH2)r-R7 NaBH4, MeOH
HoN
(25)
NHSO2(CH2)r-R7
Diamín vzorca 5, v ktorom X znamená skupinu -CP^Cl·^a m = 1, je tiež možné získať z medziproduktu vzorca 23 redukciou nitrilovej skupiny, napríklad pôsobením chloridu kobaltnatého a hydroborátu sodného. Diamín je potom možné modifikovať spôsobom podľa schémy 3.
Medziprodukty všeobecných vzorcov II a III je možné naviazať tak, že sa spolu zahriévajú alebo je možné ich zahrievať v polárnom rozpúšťadle, napríklad v metanole, acetonitrile, tetrahydrofuráne, dimetylsulfoxide alebo N-metylpyrolidinóne po dobu 1 až 24 hodín pri teplote 30 až 150 °C, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je znázornené v schéme 8. Reakcia sa s výhodou vykonáva v metanole pri teplote varu pod spätným chladičom. Je možné použiť aj soľ amínu vzorca III, napríklad trifluóracetát alebo hydrochlorid. V týchto prípadoch sa do reakčnej zmesi pridáva báza, napríklad hydrogénuhličitan sodný alebo dietylizopropylamín. Potom sa z produktu odstránia nežiadúce vedľajšie produkty tak, že sa produkt čistí prekryštalizovaním, rozotretím s rozpúšťadlom, preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve, rýchlou chromatografiou na silikagéli podľa publikácie V. C. Still a ďalší, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978, strednotlakovou alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou. Zlúčeniny, ktoré sa čistia pomocou HPLC je možné izolovať vo forme zodpovedajúcich solí. Medziprodukty je možné čistiť rovnakým spôsobom.
Schéma 8
Clľ)
(im
G)
V niektorých prípadoch je možné produkt vzorca I, získaný podľa schémy 8 ďalej modifikovať, napríklad odstránením ochrannej skupiny alebo zmenami v substituentoch, zvlášť a R7. Môže napríklad ísť o redukciu, oxidáciu, alkylačné, acylačné a hydrolytické reakcie, ktoré sú v danej oblasti techniky známe a sú bežne uskutočňované.
Ďalší možný postup na výrobu zlúčenín vzorca I je uvedený v schéme 9. Postupuje sa tak, že sa epoxid vzorca II naviaže na amín vzorca 5 spôsobom, ktorý bol vyššie opísaný v schéme 8 pri väzbe medziproduktov vzorca II a III, čím sa získa anilínový derivát vzorca 27. Sekundárny amín sa selektívne chráni, napríklad vo forme karbamátu, pôsobením diterc.butyldikarbonátu za vzniku karbamátu vzorca 29. Je tiež možné postupovať tak, že sa pri väzbovej reakcii použije nitroamín vzorca 26, čím vzniká zlúčenina vzorca 28. Po zavedení ochrannej skupiny rovnako ako je uvedené vyššie sa nitroskupina redukuje napríklad katalytickou hydrogenáciou za použitia paládia alebo Raneyovho niklu ako katalyzátora, čím sa získa medziprodukt vzorca 29. V niektorých prípadoch je možné súčasne redukovať aj inú skupinu. Napríklad v prípade, že v medziprodukte vzorca 28 znamená R^ atóm halogénu, je možné tento substituent v medziprodukte vzorca 29 premeniť na atóm vodíka. Potom sa zmes spracováva pôsobením sul.f onylchloridu v prítomnosti bázy, napríklad pyridínu a potom sa odstráni ochranná skupina, v prípade terc.butylkarbamátu pôsobením metanolového roztoku chlorovodíka, čím sa získa sulfónamid vzorca I.
Schéma
Rz >1
R3
R'
Η?Ν-0·(Χ)„-^Ύζ (5XZ = NH2) C26.)(Z = NO2) OH H R2
Rz ^α)-0ηοη2Ν-0(Χ)„-^Ύζ (R1)n R r5
Boc2O alebo
1) Boc2O
2) H2, Pd/C (27) (Z = NH2) (28) (Z = NO2)
OH Bocljí2 /=Ľ (M-CHCHjN-^XXJX >nh2
R3 iť (29) fl
1) R7(CH2)r-SO2CI, báza (I)
2) TFA alebo HCl/MeOH
V niektorých prípadoch je možné zlúčeniny vzorca I, získané podľa schémy 9 ďalej modifikovať, napríklad odstránením ochrannej skupiny alebo zmenami substituentov, najmä
-! *7 vo význame R a R , tak ako už bolo opísané. Okrem toho je možné vykonávať zmeny v substituentoch na ktoromkoľvek medziprodukte v reakčnej schéme 9. Jeden z takýchto prípadov je uvedený v nasledujúcej schéme 10. Zlúčenina vzorca 30, pripravená podľa schémy 9 zo zodpovedajúceho epoxidu sa redukuje chloridom cínatým za vzniku zlúčeniny vzorca 31. Ďalšími príkladmi substituentov na zlúčenine vzorca I, ktoré je možné redukovať na zodpovedajúce amíny známymi postupmi, môžu byť nitroskupiny, nitrily a azidy.
Schéma 10
>Ň
Boe
N—C GQm / 3 r2 R3 f 30)
R5
-NSO2(CH2)n-R7
Ŕ®
(31)
Zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu je tiež možné pripraviť z amínových medziproduktov, napríklad zo zlúčenín vzorca III a halogénketónových medziproduktov, napríklad zo zlúčenín vzorca 2, ako je znázornené v schéme 11. Amín vzorca III sa alkyluje halogénketónovým derivátom vzorca 2, zvyčajne sa postupuje tak, že sa na zmes zlúčenín vzorca III a 2 pôsobí bázou, ako uhličitanom draselným alebo trietylamínom v polárnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile, acetóne alebo dimetylformamide. Výsledný aminoketón vzorca 32 sa redukuje, napríklad hydroborátom sodným v metanole, čím sa získa výsledný aminoalkohol vzorca I.
Schéma 11
O
V niektorých prípadoch je možné produkt vzorca I, získaný podľa schémy 11 ďalej modifikovať, napríklad odstránením ochrannej skupiny alebo zmenami niektorých substituenT 7 tov, zvlášť skupín vo význame Rx a R'. Tieto postupy môžu zahrnovať redukciu, oxidáciu, alkyláciu, acyláciu a hydrolýzu známym spôsobom.
Ďalší možný spôsob výroby kľúčového medziproduktu vzorca 29 je znázornený v schéme 12. Alkoholová skupina medziproduktu vzorca 3 sa chráni napríklad vo forme terc.butyldimetylsilyléteru za vzniku TBS derivátu vzorca 33. Táto látka sa potom spracováva pôsobením amínu vzorca 5 a bázy, napríklad diizopropyletylamínu v rozpúšťadle, typicky v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako acetonitrile pri teplotách 25 až 150 °C po dobu 1 až 72 hodín. V typických prípadoch sa na uľahčenie reakcie pridáva zdroj jodidových iónov, napríklad jodid sodný. Potom sa ochranná skupina odstráni, v prípade silyléteru pôsobením zdroja tetrabutylamóniumfluoridu na fluoridových iónov, napríklad výsledný amín vzorca 34. Zavedením ochrannej skupiny na sekundárnu aminoskupinu sa potom získa kľúčový medziprodukt vzorca 29.
Schéma 12 (R1)n
OR +
1 <3)(R = H, X = Cl, Br) (33)(R = SiMe2tBu)
EV
R' /=l=\
H2N-C-(X)mÁ 2>NH2 R3 (5)
Rs (R1)n
R4 /=l=\ 1)TBAF CHCH2Ň-O(X)m^ λ-ΝΗ2
OTBS H R2 i i (34)
Rc
R'
2)Boc2O
OH Boe R2 (R')n'
Aý-CHCH2N-9-{X)m-^y-NH2
R3 __ς ____ . R5 (2.9.)
V niektorých prípadoch je možné zlúčeninu vzorca
I pripraviť priamo z medziproduktov vzorca 27 bez zavedenia ochrannej skupiny na sekundárnu aminoskupinu. Napríklad o a v prípade, že R a R znamenajú metylové skupiny, pôsobí sa na anilínový derivát vzorca 27 sulfonylchloridom vzorca 7 a bázou, napríklad pyridínom v rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne pri teplote -30 až 50 °C, typicky 0 °C, čím sa získa produkt všeobecného vzorca I.
V niektorých prípadoch je možné produkt vzorca I, získaný podľa schémy 13 ďalej modifikovať, napríklad odstránením ochranných skupín alebo zmenami substituentov, zvlášť vo
-i n význame R a R , ako už bolo vyššie uvedené.
Schéma 13
R'
OH í2 —CHCH2N'C‘(X)m NH2 h R3 (FOn (27)(R2.R3 = Me)
R7(CH2)r-SO2CI (Z) (I) báza
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, v ktorých R a R znamenájú atómy vodíka, je tiež možné pripraviť z kyslých medziproduktov vzorca 36 a aminoalkoholov vzorca 37, ako je znázornené v schéme 14. Kyselinu vzorca 36 je možné pripraviť zo zodpovedajúceho esteru vzorca 35, typicky metylesteru alebo etylesteru pôsobením sulfonylchloridu vzorca 7 a bázy, napríklad pyridínu s následnou hydrolýzou esteru vodnou kyselinou alebo bázou. Kyselina vzorca 36 sa viaže na amín vzorca 37, známy z literatúry a lahko pripravitelný známymi postupmi za použitia väzbového činidla, ako benzotriazolyl-N-oxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidmetyljodidu za vzniku amidu vzorca 38, ktorý sa redukuje redukčným činidlom, typicky boranom za vzniku produktu I.
Schéma 14
1) CISO2(CH2)f-R7 (7), báza
2) vodná kyselina alebo báza ' p6
R5 2) vodná (35)R = Me alebo Et a pod.
HO-C-(X)m SO2(CH2)r-R7
R5
C3.6)
OH
OH H 0 CCH2N-C-(X)
(3.8) (D
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné deliť na páry diastereoizomérov alebo enantiomérov napríklad frakčnou kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, ako metanolu alebo etylacetátu alebo zo zmesi týchto rozpúšťadiel. Takto získaný pár enantiomérov je potom možné rozdeliť na jednotlivé stereoizoméry bežnými postupmi, napríklad za použitia opticky aktívnej kyseliny ako deliaceho prostriedku.
Enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné pripraviť stereošpecifickou syntézou za použitia opticky čistých východiskových látok so známou konfiguráciou.
Výsledné produkty je možné izolovať vo forme ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, napríklad solí, odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Ako príklady takýchto kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, dusičnú, sírovú, fosforečnú, mravčiu, octovú, trifluóroctovú, propiónovú, maleínovú jantárovú, jablčnú a podobne. Okrem toho je možné niektoré zlúčeniny, obsahujúce kyslú funkciu, napríklad karboxylovú skupinu alebo tetrazolovú skupinu izolovať vo forme anorganických solí, najmä solí sodných, draselných, lítnych, vápenatých, horečnatých a podobne a tiež vo forme solí s organickými bázami.
Ako už bolo vyššie uvedené, zlúčeniny podľa vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti.
Vynález sa tiež týka sulfónamidových derivátov všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí na použitie na liečebné účely, najmä na liečenie obezity alebo zvýšenej hladiny krvného cukru pri cukrovke u človeka aj u iných živočíchov.
Cukrovka je charakterizovaná metabolickými defektami pri využití glukózy, čo má za následok kolísanie koncentrácie cukru v krvi. Táto koncentrácia je väčšinou trvalé zvýšená. Pri snahe liečiť toto ochorenie je potrebné normalizovať koncentráciu glukózy tak na lacno, ako aj po jedle. Liečenie spočíva v parenterálnom podaní exogénneho inzulínu, v perorálnom podaní rôznych liekov a v diétnych opatreniach.
Teraz sa uznáva existencia dvoch hlavných foriem cukrovky. Cukrovka typu I, inak označovaná aj ako cukrovka, zá51 vislá na inzulíne vzniká v dôsledku úplného nedostatku inzulínu, hormónu, ktorý riadi využitie glukózy. Cukrovka typu II, inak označovaná ako cukrovka, nezávislá na inzulíne sa často vyskytuje aj pri normálnej alebo zvýšenej hladine inzulínu a je zrejme dôsledkom neschopnosti tkanív správne reagovať na prítomnosť inzulínu. Väčšina diabetikov s cukrovkou typu; II má nadmernú hmotnosť.
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež znižujú koncentráciu triglyceridov a cholesterolu a zvyšujú koncentráciu lipoproteínov s vysokou hustotou a je preto možné ich použiť aj pri liečení chorôb, kde takéto zvýšenie alebo zníženie uvedených látok môže chorobu priaznivo ovplyvniť. Ide napríklad o hypertriglyceridémiu, hypercholesterolémiu a stavy s nízkou koncentráciou HDL, to znamená lipoproteínov s vysokou hustotou, je teda možné uvedené látky použiť aj pri liečení artériosklerózy, napríklad srdcových, mozgových a periférnych tepien a ďalších ochorení srdcového a cievneho systému a príbuzných stavov.
V priebehu uvedených ochorení sa teda chorým podávajú účinné dávky zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí. Zvyčajne sa tieto látky spracovávajú na farmaceutické prostriedky, ako bude ďalej podrobnejšie uvedené pri opise liečenia cukrovky a obezity. Tieto farmaceutické prostriedky môžu obsahovať ďalšie účinné zložky, ktoré sa bežne používajú pri liečení artériosklerózy a príbuzných stavov, ako fibráty, napríklad clofibrát, bezafibrát a gemfibrozil, inhibítory biosyntézy cholesterolu, napríklad HMC-CoA-reduktázy, ako lovastatín, simvastatín a pravastatín, inhibítory vstrebávania cholesterolu, ako β-sitosterol a inhibítory acyl CoA-cholesterolacyltransferázy, napríklad melínamid, anionomeničové živice, ako cholestyramín, colestipol alebo dialkylaminoalkylové deriváty zosieteného dextránu, nikotinylalkohol, kyselinu nikotínovú alebo jej soli, vitamín E a látky, podporujúce činnosť štítnej žlazy.
Zlúčeniny podľa vynálezu znižujú hybnosť čriev a je te- 52 da možné ich použiť ako pomocné prostriedky pri liečení rôznych žalúdočných a črevných ochorení, napríklad v prípade syndrómu dráždivej časti hrubého čreva. Je pravdepodobné, že motilita hladkých svalov s výnimkou sfinkterov je sprostredkovaná pomocou p^-adrenoreceptorov. Látka, antagonizujúca tieto receptory s nízkou účinnosťou na receptory typu β^ a β2 bude použiteľná ako pomocná látka na zníženie motility čriev bez súčasného účinku na srdcový a cievny systém.
V týchto prípadoch sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v podobných dávkach ako pri použití cukrovky a obezity.
Bolo tiež neočakávane zistené, že zlúčeniny, ktoré sú agonistami β-^^άΓβηοΓεοβρίΟΓον môžu byť použité pri liečení žalúdočných a črevných porúch, najmä v prípade peptických vredov, zápalu pažeráka, žalúdka a dvanástnika vrátane porúch, vyvolaných H. pylori, v prípade črevných vredov, vrátane zápalu hrubého čreva, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby a zápalu konečníka a všeobecne pri výskyte vredov v žalúdočnom a črevnom systéme.
Okrem toho bolo dokázané, že β^-receptory majú inhibičnú účinnosť na uvoľnenie neuropeptidov v niektorých senzorických vláknach v pľúcach. Tieto nervy môžu hrať dôležitú úlohu pri neurogénnych zápaloch dýchacích ciest vrátane kašľa a uvedené látky je teda možné použiť na liečenie týchto neurogénnych zápaloch, napríklad astmy, pri minimálnych účinkoch na srdcový a pľúcny systém.
Uvedené receptory majú tiež selektívne antidepresívne účinky vzhladom na to, že stimulujú β^-τεοερΐοΓγ v mozgu a nové zlúčeniny je teda možné použiť aj ako antidepresívne látky.
Účinné látky podlá vynálezu je možné podávať perorálne vo forme farmaceutických prostriedkov, napríklad spolu s inertným riedidlom alebo s požívateľným nosičom alebo je možné ho uložiť do kapsúl z tvrdého alebo mäkkého materiálu alebo lisovať na tablety alebo priamo prijímať potravou.
V prípade perorálneho podania, ktoré zahrnuje podávanie pod jazyk, je možné zlúčeniny podľa vynálezu spolu s pomocnými látkami spracovávať na tablety, pilulky, kapsuly, ampuly,
- 53 . i í
suspenzie, elixíry, sirupy a pohobne. Tieto prostriedky by mali obsahovať najmenej 0,1 % účinnej látky. Zvyčajne tieto prostriedky obsahujú 2 až 60 % hmotnostných účinnej látky. Použije sa také množstvo, aby bolo možné ľahko dosiahnuť účinnú dávku. Účinné látky je tiež možné podávať do nosa, napríklad vo forme kvapiek alebo spreja.
Účinná dávka sa môže meniť v závislosti na použitej zlúčenine, na spôsobe podania, na liečenom ochorení a na jeho závažnosti.
Pri liečení cukrovky a/alebo hyperglykémie je všeobecne možné dosiahnuť uspokojivé výsledky v prípade, že sú zlúčeniny podlá vynálezu podávané v dennej dávke 0,1 až 100 mg/kg hmotnosti, s výhodou rozdelene v dvoch až šiestich dávkach denne alebo v liekovej forme so spomaleným uvoľnením účinnej látky. Pre väčšinu veľkých cicavcov sa celková denná dávka pohybuje v rozmedzí 1 až 1000, s výhodou 1 až 50 mg denne. V prípade chorého s hmotnosťou 70 kg sa bude celková denná dávka pohybovať v rozmedzí. 7 až 350 mg, dávku je potrebné upravovať tak, aby bolo možné dosiahnuť optimálny liečebný účinok.
Pri liečbe obezity, prípadne spojenej s cukrovkou alebo zvýšenou koncentráciou glukózy v krvi, je možné zvyčajne dosiahnuť dobré výsledky pri dennej dávke 1 až 1000 mg na kg hmotnosti, s výhodou rozdelene v dvoch až šiestich dávkach za deň alebo v retardovanej forme. Pre väčšinu veľkých cicavcov sa potom denná dávka pohybuje v rozmedzí 10 až 10000, s výhodou 10 až 500 mg. V prípade chorého s hmotnosťou 70 kg sa bude celková denná dávka zvyčajne pohybovať v rozmedzí 70 až 3500 mg. Dávku je opäť možné upravovať tak, aby bolo možné dosiahnuť optimálny liečebný účinok.
Tablety, pilulky, kapsuly s podobne môžu tiež obsahovať spojivo, napríklad tragakantovú alebo akáciovú gumu, kukuričný škrob alebo želatínu, pomocné látky, napríklad hydrogénfosforečnan vápenatý, dezintegračné činidlo, akú je kukuričný škrob, zemiakový škrob alebo kyselina alginová, kĺzne látky, ako stearan horečnatý a sladidlá, ako sú sacharóza,
- 54 laktóza alebo sacharín. V prípade, že liekovou formou je kapsula, môže táto kapsula obsahovať ešte kvapalný nosič, napríklad olej.
Je možné použiť ešte celý rad ďalších materiálov vo forme povlakov alebo na modifikáciu fyzikálnej formy liečiva. Napríklad tablety môžu byť vybavené povlakom šelaku, cukru alebo oboch týchto látok. Sirupy alebo elixíry môžu okrem účinnej zložky obsahovať ako sladidlo sacharózu, metylparabén a propylparabén ako konzervačnú látku, farbivo a látky na úpravu chuti, napríklad s príchuťou čerešne alebo pomaranča.
Účinné látky môže byť podávané aj parenterálne. Roztoky alebo suspenzie účinných látok je možné pripraviť vo vode v prítomnosti zmáčadla, napríklad hydroxypropylcelulózy. Disperzie je tiež možné pripraviť v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a v zmesiach týchto látok s olejom. Za bežných podmienok skladovania a používania by tieto prostriedky mali obsahovať konzervačné látky na zabránenie rastu mikroorganizmov.
Farmaceutické liekové formy, vhodné na injekčné podávanie zahrnujú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí ísť o sterilnú formu, ktorá tiež musí byť kvapalná do tej miery, aby ju bolo možné podávať injekčnou striekačkou. Okrem toho musí byť takáto lieková forma stála v priebehu výroby a skladovania a musí byť konzervovaná proti kontaminácii rôznymi mikroorganizmami, napríklad baktériami a hubami. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné prostredie, ako sú voda, etanol, polyol, napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol, zmesi týchto látok a rastlinné oleje.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré majú slúžiť na lepšie pochopenie vynálezu, avšak v žiadnom prípade nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
- 55 Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
(R)-N-[2-[4-(aminofenyl)]etyl]-2-hydroxy-2-(tetrazolo[1,5-a]pyrid-6-yl)etylamín i
Roztok 1,62 g, 10 mmol (R)-2-(tetrazolo[l,5-a]pyrid-6yl)oxiránu (vyrobeného podľa európskej patentovej prihlášky 318 092 A2, Fischer a Vyvratt) a 4,1 g, 30 mmol 2-(4-aminofenyl)etylamínu v 30 ml metanolu sa varí 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi 2 % metanolu a 98
% metylénchloridu, čím sa vo výťa: šku 56 % získa 1 ,69 g vý-
sledného produktu.
^-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 9,01 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,02 (d,
• 1H, J = 9,2 Hz), 7,82 (dd, 1H, J =1,3, 9,2 Hz), 6,94 (d,
2H, J = 6,3 Hz), 6,63 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 4,91 (m, 1H) ,
2,82 (m, 4H), 2,67 (t, 2H, J = 7,1 Hz) .
Príklad 2
1,l-dimetyletylester kyseliny (R)-N-[2-[4-(aminofenyl)]etyl]-2-hydroxy-2-(tetrazolo[1,5-a]pyrid-6-yl)etylkarbamínovej
Roztok 1,69 g, 56,7 mmol amínu z príkladu 1 a 1,23 g,
56,7 mmol di-terc.butyldikarbonátu v 10 ml tetrahydrofuránu THF sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa reakčná zmes odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi 4 % metanolu a 96 % metylénchloridu, čím sa vo výťažku 97 % získa 2,2 g výsledného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDjOD): 8,96 (s, IH), 8,05 (m, 2H), 7,85
(m, 2H),6,93 (dd, 2H, J = 7,7, 8,3 Hz), 6,66 (d, 2H, 2H, J = J = 6,5
8,3 Hz), 4,99 (m, Hz), 1,26 (s, 9H). IH) , 3,49 (m, 4H) , 2,70 (t,
Príklad 3
4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfonylchlorid
12,15 ml, 9,2 mmol hexylamínu sa po kvapkách pridá k roztoku 10 ml, 9,2 mmol fenylizokyanátu v 150 ml THF pri teplote 0 °C a zmes sa ešte 1 hodinu mieša. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a výsledná hexylfenylmočovina sa použije bez ďalšieho čistenia.
Podiel 6 g, 2,7 mmol sa v priebehu 20 minút pri teplote 0 °C pridá ku kyseline chlórsulfónovej a zmes sa 2 hodiny zahrieva na 60 °C. Po ochladení sa zmes vleje do 100 ml zmesi vody a ľadu a vodná fáza sa extrahuje 3 x 100 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, odparia sa a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 75 % hexánu a 25 % etylacetátu, čím sa vo výťažku 70 % získa 6 g produktu.
1H-NMR (CDC13): 7,85 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J =
9,6 Hz), 6,79 (br s, IH), 4,71 (br s, IH), 3,23 (t, 2H, J = 8 Hz), 1,54 - 1,44 (m, 2H), 1,33 - 1,20 (m, 6H), 0,91 - 0,79 (m, 3H).
Príklad 4
(R)-N-[4-[2-[N-(l,1-dimetyletoxykarbonyl)-N-[2-hydroxy-2(tetrazolo[ 1,5-a] pyrid-.6-yl) etyl] amino]etyl] fenyl ]-4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
K miešanému roztoku 0,200 g, 0,502 mmol Boc-chránenej zlúčeniny z príkladu 2 v 3 ml metylénchloridu sa pridá 80 mg, 1,00 mmol pyridínu a potom ešte 0,16 g, 0,75 mmol sulfonylchloridu z príkladu 3. Zmes sa mieša 5 hodín, potom sa reakčná zmes odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi 10 % metanolu a 90 % metylénchloridu, čím sa vo výťažku 88 % získa 0,303 g produktu.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,95 (s, 1H), 8,0 - 8,08 (m, 1H), 7,75 - 7,87 (m, 1H), 7,40 - 7,62 (m, 4H), 7,00 (m, 4H), 4,95 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,52 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,33 (m, 8H), 1,21 (s, 9H), 0,90 (ΐ, 3H, J = 6,0 Hz).
Príklad 5
(R) -N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyrid-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
Zmes 0,302 g, 0,44 mmol tetrazínu z príkladu 4, 0,20 g, 0,88 mol dihydrátu chloridu cínatého a 0,3 ml koncentrovanej vodnej kyseliny chlorovodíkovej v 2 ml metanolu sa varí 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí a odparok sa čistí pomocou MPLC v reverznej fáze (C8, 47 % metanolu a 53 % 0,1% kyseliny trifluóroctovej), čím sa vo výťažku 78 % získa 0,32 g výsledného produktu vo forme bistrifluóracetátu.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,96 (dd, IH, J = 2,0, 9,2 Hz),
7,86 (d, IH, J = 2,0 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d,
2H, J = 8,8 Hz) , 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz): , 7,07 (d, , 2H, J =
8,4 Hz), 7,03 (d, IH, J = 9,2 Hz) , 4,92 (m, IH), 3,23 (m,
2H), 3,15 (m, 2H), 2,93 (m, 2H, J = 4,0 Hz), 1,49 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,32 (m, 8H), 0,91 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
Cl MS m/z 555(M+l).
Podľa príkladov 1 až 5 je možné získať aj produkty z tabuľky 1.
Tabuľka 1
Príklad R vybrané lH NMR (CD3OD) hodnoty
6 Ph, trifluoroacetate sált 7.74 (m,2H), 7.53 (m, IH), 7.45 (m, 2H).
7 2-naphthyl, trifluoroacetate sált 7.93 (m, 4H), 7.75 (d, IH, J = 1.7 Hz), 7.61 (m, 2H)
8 3-quinolinyl, trifluoroacetate sált 9.00 (d, IH, J = 2.3 Hz), 8.06 (m, 2H),-7.94 (m, 2H), 7.72 (t, IH, J = 7.2 Hz)
Tabuľka 1 - pokračovanie
9 1,2-benzisoxazol-5-yl, trifluoroacetate sált 9.02 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.90 (m, 1H), 7.77 (m, 1H)
10 4-iodophenyl, trifluoroacetate sált 7.83 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.6 Hz)
11 4-[(N-hexyl,N-methylaminocarbonyl)amino]phenyl, trifluoroacetate sált 7.62 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 4.6Hz), 2.99 (s, 3H)
12 4-[(N,N-dimethylaminocarbonyl)amino]phenyl, trifluoroacetate 3.0 (s, 6H)
13 4-(3-hexyl-2imidazolidinon-1yl)phenyl, trifluoroacetate sált 3.88-3.83 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 6H), and 0.93-0.88 (m,3H)
Príklad 14
3-(2-chlóracetyl)pyridínhydrochlorid
K roztoku 12 g, 11 ml, 100 mmol 3-acetylpyridínu v 100 ml etyléteru sa pridá 100 ml IM éterového roztoku chlorovodíka. Výsledná zrazenina sa prefiltruje a 15,0 g, 95,2 mmol tejto zrazeniny sa vloží do nádoby s okrúhlym dnom s objemom 500 ml, vybavenej magnetickým miešadlom. Potom sa pridá 95 ml 1 M chlorovodíka v kyseline octovej. Zmes sa mieša tak dlho, až sa všetok tuhý podiel rozpustí a potom sa naraz pridá 12,7 g, 95,2 mmol N-chlórsukcínimidu NCS. Roztok zožltne a MCS sa postupne rozpustí. Po 4 hodinách sa vytvorí biela zrazenina. Zmes sa mieša 2,5 dňa a potom sa prefiltruje. Tuhý podiel sa premyje 10 ml kyseliny octovej a 200 ml etyléteru, čím sa vo výťažku 83 % získa 15,2 g produktu vo forme bielej tuhej látky.
^-H-NMR (200 MHz, dg-DMSO) : 9,22 (ΐ, IH, J = 1 Hz), 8,29 (dd, IH, J = 1,6, 5,1 Hz), 8,55 (td, IH, J = 2, 8,1 Hz), 7,82 (ddd, IH, J =0,8, 5,1, 8,1 Hz), 5,27 (s, 2H)
Príklad 15
(R)-α-chlórmetyl-3-pyridínmetanol
K miešanému roztoku 3,67 g, 115 mmol (-)-B-chlórdiizopinokamfenylboranu, (-)-DIP-Cl v 11 ml THF sa pri teplote -25 °C pridá suspenzia 1,00 g, 5,21 mmol produktu z príkladu 14 v 5 ml THF pomocou kanyly. Potom sa pridá ešte 0,80 ml, 5,79 mmol trietylamínu a reakčná zmes sa mieša 4 dni pri teplote -25 ’C. K zmesi sa pridá 10 ml vody a zmes sa potom nechá otepliť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá ešte 20 ml etylacetátu a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa 6 x extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa spoja, odparia sa vo vákuu, čím sa získa žltý olej. Rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia 75 až 100% etylacetátu v hexáne sa vo výťažku 68 % získa 561 mg produktu vo forme svetložltého oleja.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,58 (d, IH, J = 1,8 Hz), 8,46 (dd, IH, J = 4,9, 1,5 Hz), 7,90 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,44 (dd, IH, J = 7,9, 4,9 Hz), 4,93 (m, IH), 3,75 (m, 2H).
(R)-(pyrid-3-yl)oxiran
K roztoku 557 mg, 3,55 mmol produktu z príkladu 15 v 16 ml acetónu sa pridá 1,80 g uhličitanu draselného. Zmes sa varí 20 hodín pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Rýchlou chromatografiou za použitia silikagélu a 2% metanolu v metylénchloride sa vo výťažku 61 % získa 262 mg výsledného produktu vo forme svetložltého oleja. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 8,54 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H, J = 4,0, 2,5 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 5,4, 4,0 Hz), 2,80 (dd, 1H, J = 5,4, 2,5 Hz).
Príklad 17
(R)-N-[2-[4-(aminofenyl)]etyl]-2-hydroxy-2-(pyrid-3-yl)etylamín
K miešanému roztoku 377 mg, 2,44 mmol 4-aminofenetylamínu v 10 ml metanolu sa pridá roztok 300 mg, 2,48 mmol produktu z príkladu 16 v 15 ml metanolu. Zmes sa varí 16 hodín pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Metanol sa odparí vo vákuu a odparok sa chromatograf uje za použitia silikagélu a 6 až 8% metanolu a 1% amoniaku v metylénchloride, čím sa vo výťažku 16 % získa 101 mg výsledného produktu a 279 mg zmesi, ktorú je potrebné znova chromatografovať za použitia 5% metanolu a 1% amoniaku v metylénchloride, čím sa vo výťažku 9 % získa ešte 54 mg produktu ako špinavobielej tuhej látky.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 8,52 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 4,8, 1,4 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,81 (m, 1H), 2,90 - 2,65 (m, 6H).
Príklad 18
nh2
1, l-dimetyletylester kyseliny (R)-N-[2-[4-(aminofenyl)]etyl]-2-hydroxy-2-(pyrid-3-yl)etylkarbamínovej
Roztok 386 mg, 1,77 mmol di-terc.butyldikarbonátu v 3,5 ml THF sa pomocou kanyly pridá k miešanej suspenzii 456 mg, 1,77 mmol produktu z príkladu 17 v 3,6 ml THF, ochladeného na 0 °C. Žltý roztok sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 “C a potom sa THF odparí vo vákuu. Rýchlou chromatografiou za použitia silikagélu, 10% metanolu a 1% amoniaku v rnetylénchloride sa vo výťažku 87 % získa 549 mg výsledného produktu ako špinavobielej tuhej látky.
'LH-NMR (500 MHz, CD^OD, zmes rotamérov) : 8,45 (m, 2H) , 7,83 (d, 0,6H, J = 7,4 Hz), 7,78 (d, 0,4H, J = 6,9 Hz), 7,41 (m,
IH), 6,94 (d, 0,8H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d, 1,2H, J = 7,8 (Hz), 6,66 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 4,89 (m, IH), 3,42 - 3,21 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 1,39 (s, 5,4H), 1,36 (s, 3,6H).
Ďalší možný spôsob výroby anilínového derivátu z príkladu 18 je uvedený v príkladoch 19 až 23.
Príklad 19
2-chlór-5-(2-brómacetyl)pyridínhydrochlorid
Roztok 784 mg 2-chlór-5-acetylpyridínu v 100 ml THF sa pomocou kanyly pridá k roztoku 1,44 g kyseliny dibrómbarbi63 turovej DBBA v 10 ml THF. Výsledný roztok sa 12 hodín zahrieva na teplotu 50 až 55 °C a potom sa pridá ešte 0,72 g DBBA. Zmes sa potom mieša ešte 2,5 hodiny pri teplote 50 až 55 “C, potom sa pridá ešte 0,36 g DBBA. Zmes sa 2 hodiny mieša a potom je možné pomocou NMR dokázať 87% premenu. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa etylacetátom, premyje sa dvoma podielmi nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia 15% etylacetátu v hexáne, čím sa vo výťažku 73 % získa 0,86 g výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,96 (d, IH, J = 2,6 Hz), 8,21 (dd, IH, J = 2,5, 8,3 Hz), 7,46 (d, IH, J = 8,4 Hz), 4,37 (s, 2H) .
Táto analýza dokazuje aj prítomnosť zodpovedajúceho 2-brómderivátu. Na ďalšiu reakciu bola použitá zmes v pomere približne 4:1.
Príklad 20
(R)-a-brómmetyl-3-(ó-chlórpyridín)metanol
K roztoku 602 mg, 1,88 mmol (-)-DIP-Cl v 0,5 ml THF sa pri teplote -25 ’C pomocou kanyly pridá 200 mg ketónu z príkladu 19 v 1,5 ml THF pri teplote -25 ’C. Pri tejto teplote sa zmes mieša ešte 17 hodín, potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje éterom. Éterová fáza sa zriedi etylacetátom, premyje sa dvoma podielmi nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Po čistení rýchlou chromatografiou za použitia silikagélu a 15% a 25% etylacetátu v hexáne sa vo výťažku
- 64 84 % získa 170 mg výsledného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,38 (d, IH), 7,70 (dd, IH), 7,32 (d, IH), 4,97 (m, IH), 3,61 (dd, IH), 3,50 (dd, IH), 2,85 (d, IH).
Príklad 21
(R)-(2-chlórpyrid-5-yl)oxiran
K roztoku 100 mg brómalkoholu z príkladu 20 v 2 ml zmesi THF a vody 1:1, sa pridá 1 ml 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa 10 minút mieša a potom sa extrahuje troma podielmi dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa dvoma podielmi vody a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparí sa, čím sa vo výťažku 93 % získa 98 mg produktu, ktorý sa použije na nasledujúcu reakciu bez ďalšieho čistenia.
XH-NMR (400 MHz, CDC13): 8,34 (d, IH), 7,48 (dd, IH), 7,29 (d, IH), 3,86 (dd, IH), 3,18 (dd, IH), 2,78 (dd, IH).
1,l-dimetyletylester kyseliny (R)-N-[2-[4-(nitrofenyl)]etyl] -2-hydroxy-2- (2-chlórpyr.id-5-yl)etylkarbamínovej
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 17 a 18, výsledný produkt sa pripraví z epoxidu z príkladu 21 a zo 4-nitrofe- 65 nyletylamínu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,32 (d, IH, J = 1,3 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,66 (br m, IH), 7,30 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,27 (br m, IH), 4,94 (br m), 3,38 (br m, 4H), 2,84 (br m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Príklad 23
1,l-dimetyletylester kyseliny (R)-N-[2-[4-(aminofenyl)]etyl]-2-hydroxy-2-(pyrid-3-yl)etylkarbamínovej
K roztoku 80 mg, 0,19 mmol nitrozlúčeniny z príkladu 22 v 2 ml etanolu sa pridá 0,114 ml, 0,57 mmol 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného a 20 mg Raneyovho niklu. Reakčná zmes sa pretrepáva 16 hodín pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 0,23 MPa. Zmes sa neutralizuje nasýteným vodným dihydrogénfosforečnanom sodným a potom sa extrahuje troma podielmi etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa, čím sa vo výťažku 59 % získa 40 mg výsledného produktu, ktorý je totožný so vzorkou z príkladu 18.
Príklad 24 nHex
SO2CI
4-(3-hexyl-2-imidazolon-l-yl)fenylsulfonylchlorid mmol, 7,38 ml hexyljodidp sa pridá k zmesi 100 mmol, 11 ml 2-aminoacetaldehyddimetylacetálu a 50 mmol, 6,9 g uhličitanu draselného v 10 ml DMF pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša 16 hodín, potom sa zriedi 200 ml etylacetátu a roztok sa prefiltruje cez vrstvu celitu. Potom sa roztok odparí vo vákuu a filtrát sa chromatografuje za použitia etylacetátu ako elučného činidla, čím sa vo výťažku 78 % získa 7,39 g N-hexyl-2-aminoacetaldehydu dimetylacetálu vo forme bezfa* rebného oleja.
K 38,6 mmol, 7,3 g tohto amínu v 100 ml metylénchloridu * sa pri teplote 0 °C pridá 38,6 mmol, 8,4 g 4-(chlórsulfonyl)fenylizokyanátu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút alebo tak dlho, až sa vytvorí číry roztok a potom sa pridá 100 ml zmesi vody a kyseliny trifluóroctovej 1:1. Zmes sa energicky mieša ešte 16 hodín, potom sa vrstvy oddelia, organická vrstva sa zriedi 500 ml etylacetátu a 4 x 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje v po-
mere 3:1, čím sa vo výťažku 67 forme svetložltých kryštálikov. Príklad 25 % získa 8,8 g produktu vo
°H H
ks P N 1 tí kNH 1
„v ^so2
nHex-NH N H
(R)-N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(pyridín-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
- 67 K roztoku 302 mg, 0,845 mmol produktu z príkladu 18 a 137 ml, 1,69 mmol pyridínu v 100 ml metylénchloridu sa pridá 296 mg, 0,928 mmol 4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónchloridu z príkladu 3. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Rýchlou chromatografiou za použitia silikagélu, 6% metanolu a 0,5% amoniaku v metylénchloride sa vo výťažku 87 % získa 468 mg BOC-chráneného výsledného produktu.
Roztok 468 mg, 0,731 mmol tohto produktu v zmesi 5 ml metylénchloridu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej sa 30 minút mieša a potom sa prchavé zložky odparia vo vákuu. Odparok sa dvakrát podrobí azeotrópnej destilácii za použitia 10% metanolu v toluéne, dvakrát za použitia metanolu a potom sa suší vo vákuu, čím sa vo výťažku 93 % získa 521 mg produktu vo forme trifluóracetátu.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,88 (s, IH), 8,79 (d, IH, J = 5,5 Hz), 8,53 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,99 (m, IH), 7,59 (dd, 2H, J = 6,9, 1,9 Hz), 7,43 (dd, 2H, J = 6,9, 1,9 Hz), 7,15 (dd, 2H, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,08 (dd, 2H, J = 8,6, 2,1 Hz), 5,23 (m, IH), 3,40 - 3,10 (m, 6H), 2,94 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,32 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 26
(N)-[4-[2-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]etyl]fenyl]-4-kyanobenzénsulfónamid
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 4, výsledný produkt sa pripraví z fenylmetylesteru kyseliny 2-(4-aminofe“ ' '1
- 68 nyl)etylkarbamínovej podľa zverejnenej európskej patentovej prihlášky 0 611 003 Al, 1994, Fischer a ďalší a zo 4-kyanobenzénsulfonylchloridu.
1H-NMR (400 MHz, CD30D): 7,81 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,32 (m, 5H), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,75 (s, IH), 5,06 (s, 2H), 4,71 (t, br, IH), 3,38 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,74 (t, 2H, J =7,0 Hz) .
Príklad 27
(N)-[4-[2-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]etyl]fenyl]-4-(aminooximidometyl)benzénsulfónamid
Zmes 2,71 g, 6,23 mmol nitrilu z príkladu 26, 65 ml absolútneho etanolu, 5,17 g, 37,4 mmol jemne práškového uhličitanu draselného a 2,17 g, 31,2 mmol hydroxylamínhydrochloridu sa 6 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa etanol odparí za zníženého tlaku. Výsledný tuhý podiel sa rozpustí v etylacetáte a trikrát sa premyje vodou. Organická fáza sa odparí vo vákuu, čím sa vo výťažku 98 % získa 2,87 g výsledného produktu vo forme bieleho prášku, ktorého čistota je dostatočná na použitie v nasledujúcich reakčných stupňoch. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,71 (s, 4H), 7,31 (m, 5H), 7,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,02 (s, 2H), 3,25 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 6,7 Hz).
Príklad 28
(N)-[4-[2-[(fenylmetoxykarbonyl)amino]etyl]fenyl]-4-[5 —(3cyklopentylpropyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]benzénsulfónamid
K roztoku 0,468 g, 1,0 mmol zlúčeniny z príkladu 7 v 5,0 ml bezvodého pyridínu sa pridá 0,175 g, 1,00 mmol 4cyklopentylbutyrylchloridu. Zmes sa varí 3,5 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa pyridín odparí za zníženého tlaku a výsledný odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia 35% etylacetátu v hexánoch, čím sa vo výťažku 26 % získa 0,152 g produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,12 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,31 (m, 5H), 7,03 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,67 (s, IH), 5,05 (s, 2H), 4,70 (t, br, IH), 3,37 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,90 - 1,70 (m, 5H), 1,65 1,30 (m, 6H), 1,06 (m, 2H).
Príklad 29
- 70 N-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-4-[5-(3?cyklopentylpropyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]benzénsulfónamid
Zmes 0,145 g, 1,246 mmo Cbz-amínu z príkladu 28, 0,02 g hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí a 5,0 ml ľadovej kyseliny octovej sa hydrogenuje 2 hodiny. Potom sa kyselina octová odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 10% hydroxidu amónneho v metanole a metylénchloride 1:9, čím sa vo výťažku 52 % získa 0,058 g produktu.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz) , 7,87 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,90 - 1,75 (m, 5H), 1,70 - 1,40 (m, 6H), 1,12 (m, 2H).
Príklad 30
(R)-N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(pyridin-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-[5-(3-cyklopentylpropyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]benzénsulfonát
K roztoku 0,053 g, 0,117 mmol amínu z príkladu 29 v 30,0 ml bezvodého metanolu sa pridá 0,021 g, 0,175 mmol 3-pyridínepoxidu z príkladu 16. Výsledný roztok sa varí cez noc pod spätným chladičom. Po odparení sa odparok čistí chromatografiou na silikagéli za použitia 13% metanolu v me- 71 tylénchloride, čím sa vo výťažku. 15 % získa 0,01 g výsledného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CD30D): 8,52 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,42 (dd,
1H, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz) , 7,85 (m,
3H) , 7,40 (dd, 1H, J = 4,8, 7,8 Hz), 7,10 (d , 1H, J = 8,6
Hz) , 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,81 (dd, 1H, J = 4,9, 8,1
Hz) , 2,96 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,93 - 2,70 (i m, 6H) , i, 90 -
1,72 (m, 5H), 1,68 - 2,48 (m, 4H), 1,42 (m, 2H) , 1,11 (m,
2H) .
Príklad 31
(R)-N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(pyridín-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-[4-(1-hydroxy-l-hexylheptyl)-5-metyl-[1,2,3]triazol-2-yl]benzénsulfónamid a (R)-N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(pyridín-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-[4-(l-(R,S)-hydroxyheptyl)-5-metyl-[1,2,3]triazol2- yl]benzénsulfónamid
K roztoku 180 mg (R)-N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(pyridin3- yl)-etyl]-amino]-etyl]-fenyl]-4-(4-metoxykarbonyl-5-metyl[1,2,3]triazol-2-yl]benzénsulfónamidu (pripravenému podľa príkladov 14 až 19) v 2 ml destilovaného THF sa pod argónom pri teploteO °C po kvapkách pridajú 2 ml 2,0 M roztoku n-hexylmagnéziumbromidu v éteri. Po 5 minútach sa reakcia zastaví opatrným pridaním 5 ml vodného roztoku chloridu amónneho a potom sa vodná vrstva extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu, čím sa získajú surové produkty. Pri prepaŕatívnej chromatografii na tenkej vrstve, PLC, za použitia dvoch silikagélových platní s hrúbkou 0,5 mm a zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 9:1 sa získajú dva pásy, z ktorých jeden obsahuje 20 mg izoméru A a druhý 60 mg izoméru B.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) A: δ 8,51 (d, IH, J = 2 Hz), 8,41 (dd, IH, J = 1,5, 5 Hz), 8,01 (dd, 2H, J = 2,5, 6,5 Hz), 7,81 (m, IH), 7,78 (dd, 2H, J = 2,0, 9,0 Hz), 7,37 (m, IH), 7,07, 7,02 (ABq, 4H, Jab = 8,5 Hz), 4,86 (s, CD3OH), 4,79 (dd, IH, J = 7,5, 8 Hz), 2,9 - 2,7 (m, 6H), 2,44 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,40 - 1,15 (m, 16H), 0,83 (t, 6H, J = 7 Hz) čo dokazuje prítomnosť adičného produktu dihexylterciárneho alkoholu, pri hraotnostnom spektre bolo vypočítané 677 a nájdené 677.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) B: δ 8,51 (d, IH, J = 2 Hz), 8,41 (dd, IH, J = 1,5, 5 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9 Hz, 7,37 (dd, IH, J = 4,8, 7,7 Hz), 7,07, 7,02 (ABq, 4H, Jab = 8 Hz), 4,86 (s, CD3OH), 4,80 (m, 2H), 2,9 - 2,7 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,44 (m, IH), 1,40 - 1,2 (m, 7H), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz), čo dokazuje prítomnosť monohexylovaného adičného produktu. Hmotnostné spektrum: vypočítané 591 pre hexylketón, nájdené 593 (hexylalkohol, ketón ako medziprodukt bol redukovaný in situ Grignardovým reakčným činidlom).
Spôsobom, opísaným v príkladoch 14 až 31 je možné získať aj výsledné produkty, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabulka 2
Príklad R vybranélH NMR (CD3OD) hodnoty
32 4-isopropylphenyl 7.64 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.80 (m, IH), 2.952.70 (m, 7H), 1.22 (d, 6H, J = 6ľ7 Hz)
33 4-iodophenyl, bistrifluoroacetate sált 7.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.19 (dd, IH, J = 10.1,3.0 Hz), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.96 (m, 2H)
34 2-naphthyl 8.28 (s, IH), 7.94 (m, 3H), 7.72 (dd, IH, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.60 (m, 2H)
35 3-quinolinyl, bistrifluoroacetate sált 9.01 (d, IH, J = 2.3 Hz), 8.76 (d, IH, 1.8 Hz), 8.08 (d, IH, J = 8.7 Hz), 8.04 (d, IH, J = 8.0 Hz), 7.93 (m, IH), 7.73 (m, IH)
36 4-[(N-hexyl,N-methylaminocarbonyl)amino]phenyl, bistrifluoroacetate sált 5.12 (d, IH, J = 8.7 Hz), 3.40-3.10 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 0.88 (m, 3H)
37 4-(3-hexyl-2- imidazolidinon-1- yl)phenyl, bistrifluoroacetate sált 5.15 (m, IH), 3.85 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.40-3.15 (m, 6H), 2.94 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
38 4-[(l-oxoheptyl)amino]phenyl, bistrifluoroacetate sált 2.35 (tr, 2H, J=7.5 Hz), 1.65 (quint., 2H, J=7.1 Hz), 1.32 (m, 6H), 0.892 (tr, 3H, J=6.8Hz).
39 4-[( 1 -οχο-4-phenylbutyl)amino]phenyl, bistrifluoroacetate sált 7.34-7.25 (m, 4H), 7.15-7.05 (m, 5H), 2.71 (tr, 2H, J=7.7Hz), 2.36 (tr, 2H, J-7.4 Hz), 1.96 (m, 2H).
40 4-[(propoxycarbonyl)- aminojphenyl 4.07'(tr, 2H, J=6.6 Hz), 1.67 (sextet, 2H, J=7.0 Hz). 0.968 (tr, 3H, J=7.4 Hz).
41 4-[[[(fur-2- ylmethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl, bistrifluoroacetate sált 7.40 (d, IH, J = 0.9 Hz), 6.32 (dd, IH, J = 2.9, 1,8 Hz), 6.23 (d, IH, J = 2.9 Hz), 4.34 (s, 2H)
42 4-[[[(2- phenylethyl)amino]carbonyl]amino]phenyl, bistrifluoroacetate sált 7.38-7.02 (m, 9H), 3.50-3.15 (m, 6H), 2.80 (m, 2H)
43 4-[[[(2-indol-3- ylethyl)amino]carbon- yl]amino]phenyl 7.58-7.53 (m, 3 H), 7.42-7.30 (m, 4 H), 7.08-6.94 (m, 7H), 3.48 (tr, 2 H, J=6.9 Hz) 2.94 (tr, 2H, J=6.8 Hz).
44 ' 4- [[(octylamino)carbonyl] amino] phenyl, bistrifluoroacetate sált 2.94 (m, 2H), 1.51 (tr, 2H, J=6.8 Hz), 1.30 (m, 10H), 0.884 (tr, 3H, J=6.9 Hz).
45 1- [(hexylamino)carbonyl] indolin-5-yl 7.83 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.48 (m, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.13.2 (two overlap-ping t, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 0.90 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
46 1- [(octylamino)carbonyl]- indolin-5-yl 7.83 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.48 (m, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.13.2 (two overlap-ping t, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.30 (m, 10H), 0.89 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
47 l-[(N-methyl-N- octylamino)carbonyl]- indolin-5-yl 7.53 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.89 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.26 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2,91 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.27 (m, 10H), 0.87 (t, 3H, J = 6.8).
48 l-(l-oxononyl)indolin- 5-yl 7.49 (m, 2H), 8.09 (d, 1H, J=9.1), 4.04 (t, 2H, J=8.5), 3.07 (t, 2H, J=8.5), 2.41 (t, 2H, J=7.5), 1.62 (m, 2H), 1.30 (m, 10H), 0.88 (t, 3H, J=6.8)
49 1 -(4-methylthiazol-2yl)indolin-5-yl 7.87 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.48 (s, 1H), 4.08 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 3.25 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.30 (s, 3H).
50 1 -(4-octylthiazol-2yl)indolin-5-yl 7.97 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.49 (s, 1H), 4.06 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.24 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.68 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 0.88 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
51 l-(4-ethyl-5- methylthiazol-2- yl)indolin-5-yl 7.87 (d, IH, J= 8.5 Hz), 7.54 (IH, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.50 (d, IH, J = 2.0 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.56 (q, 2H, J = 7.7 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.7 Hz).
52 4-(3-octyl-2- imidazolidinon-1- yl)phenyl 4.78 (m, IH), 3.83 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.24 (t, 2H, 8Hz), 1.601.51 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 10H), 0.88 (t, 2H, 8Hz).
53 4-(3-(4,4,4- trifluorobutyl)-2- imidazolidinon-1- yljphenyl, bistrifluoroacetate sált 3.86 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.403.20 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1.82 (quin, J = 7.9 Hz, 2H)
54 4-(3-(3-phenylpropyl)- 2-imidazolidinon-l- yllphenyl, bistrifluoroacetate sált 7.20 (m, 4H), 7.10 (m, IH), 5.15 (dd, IH, 9.6,4Hz), 3.75 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 6H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.65 (t, 2H, 8Hz), 1.90 (qu, 2H, 8Hz).
55 4-(3-(4,4,5,5,5- pentafluoropentyl)-2- imidazolidinon-1- yljphenýl, bistrifluoroacetate sált 3.87 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.403.20 (m, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.86 (quin, J = 7.8 Hz, 2H)
56 4-(3-(2- cyclohexylethyl)-2- imidazolidinon-1- yljphenyl, bistrifluoroacetate sált 3.82 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.872.70 (m, 6H), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.41 (quartet, 2H, J=7.2 Hz), 1.301.18 (m, 4H), 0.949 (m, 2H).
57 4-(3-(3-(4- chlorophenyl)propyl]- 2-imidazolidinon-l- yflphenyl 7.19 (s, 4H), 4.79 (m, IH), 3.74 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, 7.6Hz), 1.91-1.83 (m, 2H).
58 4-(3-pentyl-2imidazolidinon-1 yl)phenyl, bistrifluoroacetate sált 3.82 (m, 2 H), 3.53 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.57 (quintet, 2H, J=7.4 Hz), 1.39-1.28 (m, 4H), 0.916, (tr, 3H, J=7.1 Hz).
59 4-[3-(3- cyclopentylpropyl)-2- imidazolidinon-1- yl]phenyl 3.81 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.57 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.17 (m, 2H)
60 4-[3-(2- cyclopentylethyl)-2- imidazolidinon-1- yljphenyl, bistrifluoroacetate sált 3.83 (m. 2H), 3.53 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 5H), 1.16 (m, 2H).
61 4-[3-(3- cyclohexylpropyl)-2- imidazolidinon-1- yl]phenyl 3.83 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 (m, 5H), 1.56. (m, 2H), 1.20 (m, 6H), 0.88 (m, 2H)
62 4-[3-(2,2- dimethylhexyl)-2- imidazolidinon-1- yl]phenyl 3.82 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.28 (m, 6H), 0.93 (m, 3H), 0.91 (s, 6H)
63 4-(3-hexyl-2imidazolon-1 -y l)phenyl 6.93 (d, 1H, 4Hz), 6.70 (d, 1H, 4Hz), 4.79 (m,lH), 3.64 (t, 2H, . 8Hz), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 6H), 0.91-0.86 (m, 3H).
64 4-[3-(4,4,4trifluorobutyl)-2imidazolon-1 -yľjphenyl 6.97 (d, 1H, 3Hz), 6.73 (d, 1H, 3Hz), 3.73 (t, 2H, 7Hz), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H).
65 4-(3-octyl-2imidazolon-1 -y l)phenyl 6.93 (d, 1H, 4Hz), 6.69 (d, 1H, 4Hz), 3.64 (t, 2H, 7Hz), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 10H), 0.900.85 (m, 3H).
66 4-[3-(3- cyclopentylpropyl)-2imidazolon-1 -yl]phenyl 6.93 (d, IH, 3Hz), 6.69 (d, IH, 3Hz), 3.63 (t, 2H, 7Hz), 1.80-1.47 (m, 11H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.131.02 (m, 2H).
67 4-(2-octyl-3-oxo[1,2,4]-triazol-4yl)phenyl 8.25 (s, IH), 3.79 (t, 2H, 7Hz), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 10H), 0.91-0.86 (m, 3H).
68 4-(4-hexyl-5- tetrazolon-l-yl)phenyl 3.98 (t, 2H, J=7.1Hz), 2.9-2.7 (m, 6H), 1.82 (q, 2H, J=7 Hz), 1.4-1.27 (m, 6H), 0.89 (t, 3H, J=7Hz )
69 4-(4-octyl-5-tetrazolon- l-yl)phenyl 3.98 (t, 2H, J=7.1Hz), 2.9-2.7 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 10H), 0.87 (t, 3H, J=7 Hz)
70 4-[(3- cyclopentylpropyl)-5tetrazolon-1 -yljpheny 1 3.97 (t, 2H, J=7.1Hz), 2.9-2.7 (m, 9H), 1.9-1.7 (m, 5H), 1.6 (m, IH), 1.5 (m, IH), 1.37(m, 2H), 1.07(m, IH)
71 4-(2-pentyloxazol-5- yl)phenyl 7.48 (s, IH), 4.82 (m, IH), 2.922.70 (m, 8H), 1.80 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 0.92 (m, 4H)
72 4-(2-octyloxazol-5- yl)phenyl 7.52 (s, IH), 5.09 (m, IH), 3.012.82 (m, 8H), 1.77 (m, 2H), 1.371.27 (m, 10H), 0.87 (m, IH)
73 4-[2-(2- cyclopentylethyl)oxazol -5-yl]phenyl 7.52 (s, !H), 4.80 (m, IH), 2.94- . 2.70 (m, 8H), 1.79 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.12 (m, 2H)
74. 4-[(4-ethyl-5- methylthiazol-2- yl)amino]phenyl 7.62 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 9 Hz), 2.53 (q, 2H, J = 7.5 Hz),. 2.23 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
í
75 4-((4,5,6,7- tetrahydrobenzo- thiazol-2- yl)amino]phenyl 7.54 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 9 Hz), 2.54 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.75 (m, 4H)
76 4-(2-hexylimidazol-4- yl)phenyl 7.75 (s, IH), 5.04 (m, IH), 3.293.20 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 6H), 0.9 (m, 3H) . ·
77 4-(l-methyl-2- octylimidazol-5-yl)- phenyl 7.92 (s, IH), 5.30 (m, IH), 4.84 (s, 3H), 3.48-3.25 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.50-1.26 (m, 10H), 0.89 (m, 3H)
78 4-[l-methy 1-2-(2cyclopentylethyl)imidazol-5-yl]phenyl 7.41 (s, IH), 3.64 (s, 3H), 2.96-2.68 (m, 8H), 1.90-1.79 (m, 9H), 1.16 (m, 2H)
79 4-[l-methyl-2-[2-(4- fluorophenyl)ethyl]- imidazol-5-yl]phenyl 7.40 (s, IH), 7.10-6.95 (m, 4H), 4.91 (m, IH), 3.39 (s, 3H), 3.0 (bs, 4H)
80 4-(5-pentyl-[l,2,4]- oxadiazol-3-yl)phenyl 2.96 (t, 2H, J=7.6Hz), 1.84 (t, 2H, J=7.4Hz), 1.39 (m, 4H), 0.92 (t, 3H, J=7.1)
81 4-(5-(2- cyclopentylethyl)- [l,2,4]-oxadiazol-3- yl]phenyl 2.98 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.84 (m, 5H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.16 (m, 2H)
82 4-(5-hexyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenyl 2.96 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.84 (quin, 2H, J=7.4Hz), 1.48-1.28 (m, 6H), 0.90 (t, 3H, J=7.0Hz)
83 4-(5-heptyl-[l,2,4]- oxadiazol-3-yl)phenyl 2.96 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.84 (quin, 2H, J=7.0Hz), 1.46-1.26 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, J=6.9Hz)
i.
84 4-(5-hexylthio-[ 1,2,4]triazol-3-yl)phenyl 3.11(t,2H,J=7.3Hz), 2.98-2.84 (m,4H), 2.76 (t,2H,J=7.3Hz), 1.65 (q,2H,J=7.3Hz), 1.37 (q,2H,J=7.1Hz), 1.28-1.23 (m,4H), 0.84 (t,3H,J=6.9Hz)
85 4-[[4-(4- propy lpiperidin-1-yl)1, l-dioxo-[ 1,2,5]thiadiazol-3yl]amino]phenyl 8.84 (s, IH), 8.75(d, IH, J=5.07 Hz), 8.46(d, IH, J=8Hz), 7.15 & 7.08 each (d, 2H, J=8Hz), 0.92(t, 3H, J=7Hz)
86 4-[[4- (hexylmethylamino)l,l-dioxo-[l,2,5]thiadiazol-3yl] amino] phenyl 7.15(d, 2H, J=8.5Hz), 7.12(d, 2H, J=8.5Hz), 5.19(dd, IH, 3.1Hz, 9Hz), 2.93(m, 2H), 0.90(t, 3H, 6.8Hz)
87 4-[[4- (heptylmethylamino)- l,l-dioxo-[l,2,5]- thiadiazol-3- yl]amino]phenyl 7.16(d, 2H, J=8.8Hz),7.11(d, 2H, J=8.8 Hz), 5.01(dd, J=3.2Hz, 9.9Hz), 2.92(m, 2H), 1.68(m, 2H)
88 4-( 1 -octy 1-2,4- imidazolidinedion-3- yl)phenyl 4.09 (s, 2H), 3.41 (t, 2H, 7hz), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 10H), 0.91-0.86 (m, 3H).
89 4-[3-(3-nitrophenyl)-5pyrazolon-1 -yl]phenyl 8.55 (t,lH,J=1.9Hz), 8.47 (d, lH,J=2.0Hz), 8.37 (dd,lH, J=3.2Hz), 8.14 (d,2H,J=8.9Hz), 8.08 (t,2H,J=8.5Hz), 7.74(d, 3H,J=8.9Hz), 7.56 (t,lH,J=8.0 Hz), 7.33 (dd,lH,J=4.8Hz), 7.04 (dd,4H,J=6.6Hz), 4.75 (t, lH,J=2.1Hz), 2.83-2.69 (m,6H)
V prípade, že sa vychádza z bežne dodávaného (R)-styrénepoxidu a postupuje sa podlá ' príkladov 17, 18 a 25, získajú sa zlúčeniny z tabuľky 3.
Príklad R vybrané 1 NMR (CD3OD) hodnoty
90 4-iodophenyl, trifluoroacetate sált 7.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz)
91 2-naphthyl, trifluoroacetate sált 8.31 (s, IH), 7.96-7.90 (m, 3H), > 7.74 (dd, 1H, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.63 (t, IH), 7.58 (t, IH)
92 3-quinolinyl, trifluoroacetate sált 9.01 (d, IH, J = 2.2 Hz), 8.75 (d, IH, J = 2.1 Hz), 8.07 (d, IH, J = 8.4 Hz), 8.03 (d, IH, J = 8.3 Hz), 7.92 (t, IH, J = 7.0 Hz), 7.72 (t, IH, J = 7.1 Hz)
Príklad 93
(R)-N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(pyridin-3-yl)etyl]amino]-2-metylpropyl]fenyl]-4-(3-hexyl-2-imidazolidinon-l-yl)benzénsulfónamid
Roztok 160 mg, 1,32 mmol pyridínepoxidu z príkladu 16 a 1,2 g, 7,3 mmol 4-amino-a,a-dimetylfenetylamínu, pripraveného podľa publikácie J. Biol. Chem., 1981, 256, 11944 až 50 sa v 8 ml metanolu varí 16 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes odparí a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi metylénchloridu a 10% hydroxidu amónneho v metanole v pomere 95:5, čím sa získa 23 mg, 0,080 mmol produktu vo forme oleja.
mg, 0,063 mmol tohto produktu sa rozpustí v zmesi 1 ml metylénchloridu a 0,05 ml pyridínu. Výsledný roztok sa ochladí na 0 “C a pridá sa 22 mg, 0,063 mmol 4-(3-hexyl-2imidazolidinon-l-yl)benzénsulfonylchloridu. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 0 °C a potom sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi metylénchloridu a 10% hydroxidu amónneho v metanole v pomere 95:5, čím sa získa 21 mg, 0,053 mmol produktu vo forme oleja.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,53 (s, IH), 8,44 (d, IH, J = 5,0), 7,83 (d, IH, J = 7,9), 7,63 (m, 4H), 7,40 (dd, IH, J = 5,0, 7,9), 6,98 (m, 4H), 4,72 (dd, IH, J = 4,0, 8,4), 3,80 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,22 (t, 2H, J = 7,2), 2,78 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,31 (m, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,89 (m, 3H).
Vyššie uvedeným spôsobom je možné získať aj zlúčeniny, uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Príklad R vybrané 1H NMR (CD3OD) hodnoty
94 4-iodophenyl 7.82 (d, 2H, J=8.6), 7.42 (d, 2H, J=8.6)
95 4-[[(hexylamino)car- bonyl]amino]phenyl 7.55 (d, 2H, J=8.8), 7.42 (d, 2H, J=8.8), 3.11 (t, 2H, J=7.0), 1.49 (m. 2H), 1.30 (m, 6H), .089 (m, 3H)
: Príklad 96
Cl
H2N
Br
Cl
Si(tBu)Me2 dimetyl-1,l-dimetyletylsilyléter (R)-4-amino-a-(brómmetyl)3,5-dichlórbenzénmetanolu
Roztok 1,67 g, 11,1 mmol terc.butyldimetylsilylchloridu v 15 ml DMF sa pomaly za miešania pridá k roztoku 2,1 g,
7,4 mmol (R)-4-amino-α-(brómmetyl)-3,5-dichlórbenzénmetanolu (pripraveného podlá publikácie Judkins a ďalší, zverejnená európska patentová prihláška č. 0 460 924) a 0,75 g, 11,1 mmol imidazolu v 6 ml DMF za chladenia v kúpeli so zmesou vody a ľadu. Po miešaní 3 hodiny pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vleje do 300 ml vody a produkt sa extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa čistí na oxide kremičitom za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 95:5, čím sa vo výťažku 93 % získa 2,73 g produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,14 (s, 2H), 4,67 (dd, IH, J =
2,1, 6,4 Hz), 3,33 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,89 (s, 6H).
Príklad 97 QXSi(tBu)Me2
Cl
Cl (R) -N-[2-[4-(aminofenyl)]etyl]-2-[(dimetyl-1,1-dimetyletylsilyl)oxy]-2-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)etylamín
čím sa vo vý-
(AA’ , , 2H, J =
IH), , 4,37 (s,
0,80 (s, 9H) ,
7,23 g, 6,86 mmol O-TBDMS-brómovanej zlúčeniny z príkladu 96 sa rozpustí v 50 ml metylkyanidu a pridá sa 1,86 g, 13,72 mmol 4-aminofenetylamínu a potom ešte 3,58 ml, 20,6 mmol N,N’-diizopropyletylamínu a 1,03 g, 6,86 mmol jodidu sodného. Po vare 48 hodín pod spätným chladičom sa reakčná zmes odparí a odparok sa chromatografuje na oxide kremičitom za použitia zmesi etylacetátu a hexánu 50:50, čím sa vo výťažku 75 % získa 2,3 g výsledného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,08 (s, 2H), 6,94 (AA’, 2H,
8,4 Hz), 6,60 (BB’, 2H, J = 8,4 Hz), 4,63 (m, IH), 4,37 (s,
2H), 3,53 (br s, 2H), 2,87-2,60 (m, 6H), 0,80
-0,03 (s, 6H).
Príklad 98
(R)-N-[2-[4-(aminofenyl)]etyl]-2-hydroxy-2-(4-amino-3,5dichlórfenyl)etylamín
K miešanému roztoku 2,2 g, 4,8 mmol silylovanej zlúčeniny z príkladu 97 v 20 ml THF sa pri teplote miestnosti pridá 10 ml 1,0 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v THF v jednom podiele. Zmes sa ešte 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa odparí a odparok sa chromatografuje na oxide kremičitom za použitia zmesi metanolu a metylénchloridu 10:50, čím sa vo výťažku 97 % získa 1,59 g výsledného produktu.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,15 (s, 2H), 6,92 (AA’, 2H, J = 8,3 Hz), 6,60 (BB’, 2H, J = 8,3 Hz), 4,58 (m, IH), 2,83 2,65 (m, 6H).
Príklad 99
nHex-N
H H
(R)-N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
Výsledný produkt bol pripravený z anilínového derivátu z príkladu 98 spôsobom podľa príkladov 18 a 25.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,57 (AA’, 2H, J = 2,7 Hz), 7,42 (BB’, 2H, J = 2,7 Hz), 7,16 (s, 2H), 7,04 (AA’, 2H, J = 2,0 Hz), 7,00 (BB’, 2H, J = 2,0 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 3,14 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 2,80 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,32 (m, 6H), 0,90 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
ESI MS m/z 622 (M).
Podobným spôsobom ako v príkladoch 96 až 99 je možné pripraviť aj zlúčeniny z nasledujúcej tabuľky 5.
Tabulka 5
Cl
Príklad R vybrané lH NMR (CD3OD) hodnoty
100 1- [(octylamino)carbonyl]- indolin-5-yl 7.82 (d, IH, J=9.2 Hz), 7.47 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J=9.0 Hz), 3.18 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.31 (m, 10H), 0.88 (t, 3H, J=7.1 Hz)
101 4-(3-hexyl-2- imidazolidinon-1- yl)phenyl 7.68-7.60 (AA'BB', 4H), 3.82 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.52 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.30 (t, 2H, J=6.0 Hz), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 0.89 (t, 3H J=6.0 Hz)
102 4-(3-octyl-2- imidazolidinon-1- yl)phenyl 7.65-7.60 (AA’BB', 4H), 3.82 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.52 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.29 (t, 2H, J=6.0 Hz), 1.54 (m, 2H), 1.30 (m, 10H), 0.87 (t, 3H, J=6.1 HZ)
Príklad 103
(R)-N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]benzénsulfónamid
Roztok 5 g 4-aminofenetylalkoholu v 50 ml DMF sa podrobí silylácii pôsobením 5,5 g terc.butyldimetylsilylchloridu, TBDMS-C1 a 2,5 g imidazolu cez noc pri teplote miestnosti. Extrakciou produktu s jeho následným spracovaním vodným chloridom amónnym sa získa 6,6 g O-TBDMS-éteru. Tento anilínový derivát sa potom naviaže na benzénsulfonylchlorid v zmesi pyridínu a dichlórmetánu, čím sa po chromatografickom čistení získa výsledný sulfónamid vo výťažku vyššom než 80 %. Skupina TBDMS sa zo sulfónamidu odštiepi metanolovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti v priebehu 30 minút. Surový alkohol sa oxiduje na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu Jonesovým reakčným činidlom v acetóne 30 minút pri teplote miestnosti s následnou extrakciou etylacetátom.
K roztoku 180 mg (R)-octopamínu a 300 mg výslednej kyseliny 4-N-benzénsulfónamidofenyloctovej v 7 ml DMF sa pridá 0,5 ml trietylamínu a 490 mg benzotiazolyl-N-oxy-tris-(dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri elúcii zmesou chloroformu a metanolu 95:5, získa sa 322 mg čisteného amidu.
Roztok 220 mg tohto amidu v 13 ml 1,0 M roztoku boranu v THF sa varí 2 hodiny pod argónom a potom sa pridajú 3 ml Ν,Ν-dimetylaminoetanolu, potom sa zmes ešte 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo a prebytok prchavých látok sa odstráni vo vákuu a získaný tuhý podiel sa rozpustí v acetóne a čistí sa pomocou PLC na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 9:1, čím sa získa 61 mg výsledného produktu.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 7,73 (dt, 2H, J =2,1, 8,2 Hz), 7,53 (tt, IH, J =1,4, 7,6 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (ABq, 4H, Jab = 8,5 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,75 (dd, IH, J = 7,5, 7,6 Hz), 3,05 - 2,90 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
Hmotnostné spektrum: vypočítané 412,5, nájdené 413,2.
(R) -N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-jódbenzénsulfónamid
Výsledný produkt sa získa spôsobom, ktorý bol opísaný v príklade 103.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 7,77 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,02 (ABq, 4H,
Jab = 8,7 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,67 (dd, 1H, J = 4,4, 6,6 Hz), 2,90 - 2,66 (m, 6H).
Hmotnostné spektrum: vypočítané 538,4, nájdené 538,9.
Príklad 105
3-(2-brómacetyl)benzonitril
K roztoku 1,02 g, 7,04 mmol 3-acetylbenzonitrilu v 70 ml etyléteru sa pridá 1,02 g, 3,52 mmol, 0,5 ekvivalentu kyseliny dibrómbarbiturovej. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Výsledná biela suspenzia sa prefiltruje a fíltrát sa odparí. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia silikagélu a 20% etylacetátu v hexáne, čím sa vo výťažku 81 % získa 1,28 g produktu vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,26 (t, 1H, J = 1,4 Hz), 8,20 (td, 1H, J =1,5, 8,0 Hz), 7,87 (dd, J =1,3, 7,8 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,40 (s, 2H).
(R)-a- brómmety1- 3 -kyanofenyImetanol
K suspenzii 181 mg, 0,623 mmol (R)-tetrahydro-l-metyl3,3-difenyl-lH,3H-pyrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborolboranu (katalyzátor R-OAB) v 6 ml THF sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 6,24 ml, 6,24 mmol 1 M roztoku boranu v THF. Výsledný číry roztok sa ešte 5 minút mieša a potom sa pomaly v priebehu 1 hodiny pridá roztok 1,27 g, 5,67 mmol brómketónu z príkladu 105 v 6 ml THF. Reakčná zmes sa mieša ešte 30 minút a potom sa reakcia zastaví tak, že sa po kvapkách pridá 5 ml metanolu, potom sa zmes odparí. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia 20 až 25% etylacetátu v hexáne, čím sa vo výťažku 74 % získa 944 mg produktu vo forme číreho oleja, ktorý státím kryštalizuje. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,70 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,62 7,60 (m, 2H), 7,48 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,95 (dd, 1H, J = 3,4, 8,4 Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 3,4 Hz), 3,49 (dd, 1H, J =
8,4 Hz).
Príklad 107
(R)-(3-kyanofenyl)oxiran
K roztoku 937 mg, 4,14 mmol brómhydrínu z príkladu 106 v 8 ml metanolu sa pridá 601 mg,.4,35 mmol 1,05 ekvivalentu uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa 7 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia 20% etylacetátu v hexáne, čím sa vo výťažku 95 % získa 573 mg produktu.
XH-NMR (400 MHz, CDC13): 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J = 1,6, 7,9 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 2,5, 4,0 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 4,1, 5,5 Hz), 2,74 (dd, 1H, J = 2,5, 5,4 Hz).
Príklad 108
NH2
1,l-dimetylester kyseliny (R)-N-[2-[4-(aminofenyl)]etyl]-2hydroxy-2-(3-kyanofenyl)etylkarbamínovej
Z epoxidu z príkladu 107 sa výsledný produkt pripraví spôsobom podľa príkladov 17 a 18.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,58 - 7,52 (br m, 3H) , 7,41 (t,
IH, J = 7,5 Hz), 6,89 (br d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,65 (br d,
2H, J = 7,8 Hz), 4,82 (br dd, IH, J = 2,7, 7,9 Hz), 3,42 3,05 (br m, 4H), 2,75 - 2,55 (br m, 2H).
Príklad 109
(R)-N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-kyanofenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
Z Boc-anilínového derivátu z príkladu 108 sa výsledný produkt pripraví spôsobom podľa príkladu 25.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,70 (s, IH), 7,63-7,57 (m,
4H), 7,48 (t, IH, J = 7,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,9 Hz),
7,06 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,77 (dd, 1H, J = 3,9, 8,5 Hz), 3,15 (ΐ, 2H, J = 7,0 Hz), 2,86 2,69 (m, 6H), 1,49 (br m, 2H), 1,31 (br m, 6H), 0,90 (br t, 3H) .
Príklad 110
OH
NC
NH
so2 (R)-N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-kyanofenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]- 3-chinolínsulfónamid
Spôsobom podľa príkladu 25 je možné pripraviť výsledný produkt, ako východiskové látky sa použije Boc-anilínový derivát z príkladu 108 a 3-chinolínsulfonylchlorid.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9,02 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,68 (d, 1H, 1,9 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,02 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 7,90 (ddd, 1H, J = 1,4, 7,0, 8,4 Hz), 7,72 - 7,69 (m, 2H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,47 (ΐ, 1H, J = 7,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,76 (dd, 1H, J = 4,0, 8,5 Hz), 2,85 - 2,68 (m, 6H).
Spôsobom podľa príkladov 14 až 31 je možné získať aj zlúčeninu z tabuľky 6.
Tabuľka 6
OH
O
II
Príklad R vybrané lH NMR (CD3OD) hodnoty
111 4-(3-hexyl-2,4- imidazolidinedion-1- yl)phenyl 4.40 (s,2H), 3.54 (m, 2H), 1.681.59 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 6H), 0.91 (m, 3H).
112 4-(3-octyl-2,4imidazolidinedion-1 yl)phenyl 4.40 (s,2H), 3.52 (m, 2H), 1.681.59 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 10H), 0.89 (m, 3H).
113 4-[2-(4- cyclohexylbutyl)- oxazol-5-yl]phenyl, trihydrochloride 7.66 (s, IH), 5.35 (m, IH), 3.223.32 (m, 5H), 2.95 (m, 2H), 2.90 (t, J=6.5Hz, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.69 (m, 5H), 1.45 (m, 2H), 1.24 (m, 6H), 0.89 (m. 2H)
114 . 4-[2-[2-(4- fluorophenyl)ethyl]- oxazol-5-yl]phenyl 7.49 (s, IH), 7.2 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.90 (m, IH), 3.05 (m, 4H), 2.70-2.85 (m, 6H)
115 4-[2-(3- cyclopentylpropyl)- oxazol-5-yl]phenyl 7.51 (s, IH), 4.90 (m, IH), 2.652.90 (m, 8H), 1.80 (m, 5H), 1.461.62 (m, 4H), 1.05 (m, 2H)
116 4-(4-hexyl-3-oxo- [l,2,4]-triazol-2- yl)phenyl 8.04 (s, IH), 3.69 (m , 2H), 1.781.69 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 6H). 0.90 (m. 3H).
117 4-(4-octyl-3-oxo- [l,2,4]-triazol-2- yl)phenyl 8.03 (s, IH), 3.69 (m , 2H), 1.771.69 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 10H), 0.89 (m, 3H).
118 4-(4-heptyl-5-methyl- [l,2,3]-triazol-2- yl)phenyl 2.28 (s,3H), 1.67 (t, 2H, J=6.9 Hz), 1.36-1.34 (m, 4H), 1.31-1.29 (m, 2H), 1.18 (d, 4H, J=2.5 Hz), 0.88 (t, 3H,J=7.0Hz)

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde n znamená celé číslo 0 až 5, m znamená 0 alebo 1, r znamená celé číslo 0 až 3,
    A znamená
    1) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
  2. 2) benzénový kruh, kondenzovaný s 5 alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
  3. 3) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s 5 alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s 5 alebo 6 členmi s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
  4. 4) fenyl alebo
  5. 5) benzénový kruh, kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom s 3 až 8 atómami uhlíka,
    R3- znamená
    1) hydroxyskupinu,
    2) oxoskupinu,
    3) atóm halogénu,
    4) kyanoskupinu,
    5) NR8R8,
  6. 6) SR8,
  7. 7) trifluórmetyl,
  8. 8) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
    R4
    R6
    R7
  9. 9) OR8,
  10. 10) so2r9,
  11. 11) OCOR9,
  12. 12) NR8COR9,
  13. 13) COR9,
  14. 14) NR8SO2R9,
  15. 15) NR8CO2R8 alebo
  16. 16) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovaný hydroxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, skupinaO o o mi NR R , SR , trifluórmetylovou skupinou, skupinou
    O
    0R° , cykloalkylovým zvyškom s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylovým zvyškom alebo niektorou zo skupín NR8COR9, COR9, SO2R9, OCOR9, NR8SO2R9 alebo nr8co2r8, a
    a R nezávisle znamenajú
    1) atóm vodíka,
    2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
    3) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 4 substituentami zo skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 10 atómami uhlíka a atóm halogénu, znamená niektorú zo skupín,
    1) -ch2-,
    2) -CH2-CH2-,
    3) -CH=CH- alebo
    4) -CH2O-, a R8 nezávisle znamenajú
    1) atóm vodíka,
    2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
    3) atóm halogénu,
    4) NHR8,
    -5) OR8,
    6) SO2R9 alebo
    7) NHSO2R9, znamená
    1) atóm vodíka alebo
    2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, znamená skupinu Z-(Rla)n, ί <□ ζ
    R znamena
    1) R-1 za predpokladu, že v prípade, že A znamená fenyl, má R^a význam, odlišný od alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka,
    2) cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka,
    3) fenyl, prípadne substituovaný až 4 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z R®, NR®R®, OR®, SR® a z atómov halogénu alebo
    4) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný až 4 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z oxoskupiny, R®, NR®R®, OR®, SR® a atómov halogénu,
    Z znamená
    1) fenyl,
    2) naftyl,
    3) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s 1 až 4 heteroatómami zo skupiny kyslík, síra a dusík,
    4) benzénový kruh, kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom s 3 až 8 atómami uhlíka,
    5) benzénový kruh, kondenzovaný s 5 alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
    6) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s 5 alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík alebo,
    7) 5 alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom s 3 až 8 atómami v kruhu,
    O
    R znamená
    1) atóm vodíka,
    2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
    3) cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka,
    4) skupinu Z, prípadne nesúcu 1 až 4 substituenty zo skupiny atóm halogénu, nitroskupina, oxoskupina, , alkyl, alkoxyskupina alebo alkyltioskupina vždy s 1 až 10 atómami uhlíka a alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 4 substituentami zo skupiny hydroxyskupina, atóm halogénu, C02H, CO2~alkyl s 1 až
    10 atómami uhlíka v alkylovej časti, S02~alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo môže ísť o skupinu Z, prípadne substituovanú 1 až 3 atómami halogénu, alkylovými skupinami alebo alkoxyskupinami vždy s 1 až 10 atómami uhlíka alebo
    5) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 4 substituentami zo skupiny hydroxyskupina, atóm halogénu, C02H, CO2-alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, S02-alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina alebo alkyl vždy s 1 až 10 atómami uhlíka a skupina Z, prípadne substituovaná 1 až 4 substituentami zo skupiny atóm halogénu alebo alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 10 atómami uhlíka,
    R znamena
    1) R8 alebo
    2) NR8R8,
    R-^-θ znamená
    1) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo
    2) dve skupiny R1^, tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 5 alebo 6-členný kruh, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom sl až 10 atómami uhlíka alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
    2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde n znamená celé číslo 0 až 3, m znamená 1, r znamená 0 až 2,
    A znamená fenyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 atómov dusíka, X znamená -CH2-, r! znamená
    1) hydroxyskupinu,
    2) atóm halogénu,
    3) kyanoskupinu,
    4) trifluórmetyl,
    5) NR8R8,
    6) NR8SO2R9,
    7) NR8COR9,
    8) NR8CO2R8,
    9) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou,
    9 a
    R a R sa nezávisle vola zo skupiny
    1) atóm vodíka alebo
    2) metyl,
    R4, R5 a r6 znamenajú atómy vodíka,
    R' znamená skupinu Ζ-(Η±&)η a
    R8, R9, Za R^a majú význam, uvedený v nároku 1, pričom v prípade, že R1 tvorí časť významu Rla, potom má tento symbol význam, uvedený v nároku 1.
    3. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca la
    OH H R2 kde n znamená celé číslo 0 až 3, m znamená 1,
    Rl znamená
    1) atóm halogénu alebo
    5) NR8R8,
    9 a
    R a R nezávisle znamenajú vodík alebo metyl,
    Ί η *
    R znamena
    1) atóm halogénu,
    2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
    3) NR8R8,
    4) NR8COR9,
    5) NR8CO2R8,
    6) COR9,
    7) OCOR9 alebo
    8) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómy zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný až 4 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z oxoskupiny, atómu halogénu alebo skupín R8, NR8R8, OR8 a SR8,
    Z znamená
    1) fenyl,
    2) naftyl,
    3) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
    4) benzénový kruh, kondenzovaný s 5-alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 3 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík alebo
    5) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom s 3 až 8 atómami uhlíka,
    X znamená skupinu -CH2- a
    R a R majú význam, uvedený vo vzorci I.
    4. Zlúčenina všeobecného vzorca la podľa nároku 3, kde
    9 3
    R a R znamenajú atómy vodíka.
    5. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca Ib kde znamená celé číslo 0 alebo 3 znamená 1, znamená
    1) hydroxyskupinu,
    2) kyanoskupinu,
    1)
    2)
    3) NR8R8 alebo
    3) nr8:
    4) atói 1 pi
    R znamená
    4) atóm halogénu,
    1) atóm halogénu,
    2) NR8R8,
    3) NR8COR9,
    4) NR8CO2R8,
    5) OCOR9 alebo
    6) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný až 3 skupinami, ktoré sa nezávisle volia z oxoskupiny, atómu halogénu alebo skupín R8, NR8R8, OR8 a SR8,
    Z znamená
    1) fenyl,
    2) naftyl,
    3) benzénový kruh, kondenzovaný s 5-alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
    X znamená -CH2- a 9 Q
    R a R nezávisle znamenajú vodík.alebo metyl.
    6. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca Id
    OH H R2
    R
    B (Id) kde znamená celé číslo 0 alebo 1,
    - 100 RX znamená NR8R8,
    R^ a R^ nezávisle znamenajú
    1) vodík alebo
    2) metyl,
    B znamená
    1) vodík,
    2) benzénový kruh, kondenzovaný s ďalším benzénovým kruhom za vzniku naftylovej skupiny alebo
    3) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s benzénovým kruhom,
    Ί pa
    R znamena
    1) atóm halogénu,
    2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
    3) NR8R8,
    4) NR8COR9,
    5) NR8CO2R8,
    6) COR9,
    7) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, prípadne substituovaný až 4 skupinami, ktoré sa nezáO o o o visle volia z oxoskupiny, skupín R , NR°R°, OR aleO bo SR a v prípade, že B a benzénový kruh tvoria kondenzovaný kruhový systém, môže byť skupina RXa viazaná na ktorýkoľvek z kruhov,
    R znamená
    1) atóm vodíka,
    2) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
    3) skupinu Z, prípadne nesúcu 1 až 4 substituenty zo skupiny nitroskupina, oxoskupina a skupina NRX9RX®, . alebo
    4) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka s 1 až 4 substituentami zo skupiny hydroxyskupina, atóm halogénu, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka a skupina Z, prípadne substituovaná 1 až 4 substituentami zo skupiny atóm halogénu, alkyl alebo alkoxyskupina vždy s 1 až 10 atómami uhlíka,
    101 η9
    R znamena
    1) R8 alebo
    2) NR8R8,
    R1® znamená
    1) alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo
    2) dve skupiny R1®, tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 5 alebo 6-členný kruh, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 10 atómami uhlíka alebo
    Z znamená
    1) fenyl,
    2) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík,
    3) benzénový kruh, kondenzovaný s 5-alebo 6-členným heterocyklickým kruhom s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík alebo
    4) 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s obsahom 1 až 4 heteroatómov zo skupiny kyslík, síra a dusík, kondenzovaný s cykloalkylovým kruhom s 3 až 8 atómami uhlíka,
    7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupiny:
    N-[4-[2-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]etyl]fenyl]-4-jódbenzénsulfónamid
    N-[4-[2-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]etyl]fenyl] -2naftalénsulfónamid
    N-[4-[2-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]etyl]fenyl]-3chinolínsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
    102
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]-1-[(oktylamino)karbonyl]-5-indolínsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-(hexyl-2-imidazolidinon-1-yl)benzénsulfónamid i
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-(3-oktyl-2-imidazolidinon-l-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-jódbenzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-kyanofenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-kyanofenyl)etyl]amino]etyl]fenyl]3-chinolínsulfónamid
    8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupiny:
    N- [ 4 - [ 2 - [ [ 2-hydroxy-2- (6.-aminopyridin-3-yl) etyl ] amino] etyl ] fenyl]-4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-jódbenzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]-benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]-2-naftalénsulfónamid
    103
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopýridin-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]- 3-chinolínsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]- 5-benzizoxazolsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-[(hexylmetylaminokarbonyl)amino]benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-[(dimetylaminokarbonyl)amino]benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(6-aminopyridin-3-yl)etyl]amino]etyl]fenyl]-4-(3-hexyl-2-imidazolidinon-l-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(hexylaminokarbonylamino)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-izopropylbenzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]2-naftalénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]3-chinolínsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[(hexylmetylaminokarbonyl)amino]benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-hexyl-2-imidazolidinon-1-y1)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-jódbenzénsulfónamid
    104
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridiriyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4- [3-(3-cyklopentylpropyl)-2-imidazolidinon-l-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-oktyl-2-imidazolidinon-1-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-hexyl-2-imidazolon-l-yl]benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(3-oktyl-2-imidazolon-1-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[3-(3-cyklopentylpropyl)- 2-imidazolon-1-yl]benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]1-(4-oktyltiazol-2-yl)-5-indolínsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-pentyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-hexyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-heptyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(5-oktyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[5-(2-cyklopentyletyl)-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl]benzénsulfónamid
    105
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4- [5-(3-cyklopentylpropyl)-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl]benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-pentyloxazol-5-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-hexyloxazol-5-y1)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-heptyloxazol-5-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(2-oktyloxazol-5-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[2-(2-cyklopentyletyl)oxazol-5-yl]benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[2-(3-cyklopentylpropyl)oxazol-5-yl]benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-hexyl-5-tetrazolon-l-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-(4-oktyl-5-tetrazolon-l-yl)benzénsulfónamid
    N-[4-[2-[[2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]etyl]fenyl]4-[(3-cyklopentylpropyl)-5-tetrazolon-l-yl]benzénsulfónamid
    9. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca Ic
    N-SO2(CH2)r-R7
    R6 (Ic)
    106 kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený v nároku 1.
    10. Spôsob liečenia cukrovky, vyznačuj úci sa t ý m, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    11. Spôsob liečenia obezity, vyznačujúci sa t ý m, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    12. Spôsob zníženia koncentrácie triglyceridov a cholesterolu alebo zvýšenie koncentrácie lipoproteínu s vysokou hustotou, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    13. Spôsob zníženia motility čriev, vyznačuj ú ci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    14. Spôsob liečenia neurogénneho zápalu dýchacích ciest, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    15. Spôsob zlepšenia depresie, vyznačuj úci sa t ý m, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    16. Spôsob liečenia porúch žalúdočného a črevného systému, vyznačujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    17. Farmaceutický prostriedok na liečenie cukrovky alebo obezity alebo na zvýšenie koncentrácie lipoproteínov s vysokou hustotou alebo zníženie koncentrácie triglyceridov alebo cholesterolu v krvi alebo zníženie motility čriev, zlepšenie neurogénnych zápalov alebo depresie alebo liečenie žalúdočných a črevných porúch, vyznačujúci sa
    107 tým, že okrem inertného nosiča obsahuje ako účinnú zložku účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku
SK1361-96A 1994-04-26 1995-04-21 Substituted sulfonamides as selective 'beta '3 agonists and pharmaceutical composition containing them SK136196A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23316694A 1994-04-26 1994-04-26
US40456595A 1995-03-21 1995-03-21
US08/404,566 US5541197A (en) 1994-04-26 1995-03-21 Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
PCT/US1995/004956 WO1995029159A1 (en) 1994-04-26 1995-04-21 SUBSTITUTED SULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK136196A3 true SK136196A3 (en) 1997-05-07

Family

ID=27398391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1361-96A SK136196A3 (en) 1994-04-26 1995-04-21 Substituted sulfonamides as selective 'beta '3 agonists and pharmaceutical composition containing them

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0757674A1 (sk)
JP (1) JP3149186B2 (sk)
CN (1) CN1149869A (sk)
AU (1) AU687558B2 (sk)
CA (1) CA2187932A1 (sk)
CZ (1) CZ315196A3 (sk)
FI (1) FI964314A (sk)
HU (1) HUT76442A (sk)
IL (1) IL113410A (sk)
NO (1) NO964548L (sk)
NZ (1) NZ284718A (sk)
PL (1) PL316969A1 (sk)
SK (1) SK136196A3 (sk)
WO (1) WO1995029159A1 (sk)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705515A (en) * 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
GB2305665A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
JPH11515027A (ja) * 1995-11-01 1999-12-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 糖尿病と肥満の治療のための組合せ療法
WO1997025311A1 (fr) * 1996-01-10 1997-07-17 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques et compositions medicamenteuses contenant ces composes
AU712057B2 (en) * 1996-06-07 1999-10-28 Merck & Co., Inc. Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
AR007739A1 (es) * 1996-07-22 1999-11-10 Merck & Co Inc Un proceso para la preparacion de n-(r)-(2-hidroxi-2-piridina-3-il-etil) -2-(4-nitro-fenil)-acetamida
US5908830A (en) * 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
PT842924E (pt) * 1996-11-14 2003-12-31 Pfizer Intermediarios de piridina uteis na sintese de agonistas de receptores beta-adrenergicos
US6291489B1 (en) * 1996-11-14 2001-09-18 Pfizer Inc. Process for substituted pyridines
US6011048A (en) * 1997-01-28 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity
BR9807096A (pt) * 1997-01-28 2000-04-18 Merck & Co Inc Composto, processos para o tratamento do diabetes, da obesidade em um mamìfero, para reduzir nìveis de triglicerìdeos e nìveis de colesterol ou elevar nìveis de lipoproteìnas de alta densidade, para diminuir a motilidade do intestino, para reduzir inflamação neurogênica das vias aéreas e a depressão e para tratar distúrbios gastrintestinais, e, composições para o tratamento dos distúrbios acima e farmacêutica
US6346532B1 (en) * 1997-10-17 2002-02-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivatives or salts thereof
AU751015B2 (en) * 1997-12-19 2002-08-08 Bayer Corporation Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
US6469031B1 (en) 1998-12-18 2002-10-22 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6051586A (en) * 1997-12-19 2000-04-18 Bayer Corporation Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6043253A (en) * 1998-03-03 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists
SK632003A3 (en) * 2000-07-13 2003-06-03 Lilly Co Eli Beta3 adrenergic agonists
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6451814B1 (en) * 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) * 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
WO2002038544A2 (en) 2000-11-10 2002-05-16 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta 3 agonists
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
EP1236723A1 (en) 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
DE60211199T2 (de) 2001-08-14 2007-02-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten
WO2003016307A1 (en) 2001-08-14 2003-02-27 Eli Lilly And Company β3 ADRENERGIC AGONISTS
CN100347158C (zh) 2001-10-25 2007-11-07 旭化成制药株式会社 二环化合物
JP2005518357A (ja) 2001-11-20 2005-06-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベータ３アドレナリンアゴニスト
ES2242890T3 (es) 2001-11-20 2005-11-16 Eli Lilly And Company Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido.
WO2003059348A1 (en) 2002-01-11 2003-07-24 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as beta3 agonists
US20040127733A1 (en) 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JPWO2004106290A1 (ja) * 2003-05-14 2006-07-20 キッセイ薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP2007145819A (ja) * 2005-10-28 2007-06-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
AU2009301798B2 (en) 2008-10-09 2012-03-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compound
AU2009301797B2 (en) 2008-10-09 2012-03-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP3243385B1 (en) 2011-02-25 2021-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2687507B1 (en) * 2011-03-14 2016-03-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed heterocyclic compound
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
CN104994848A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 默沙东公司 抗糖尿病二环化合物
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091749A3 (en) * 1982-04-08 1984-12-05 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity

Also Published As

Publication number Publication date
HUT76442A (en) 1997-09-29
NZ284718A (en) 1998-02-26
FI964314A0 (fi) 1996-10-25
AU687558B2 (en) 1998-02-26
FI964314A (fi) 1996-10-25
IL113410A (en) 1999-11-30
NO964548D0 (no) 1996-10-25
IL113410A0 (en) 1995-07-31
HU9602951D0 (en) 1996-12-30
CZ315196A3 (en) 1997-08-13
CN1149869A (zh) 1997-05-14
NO964548L (no) 1996-12-23
JP3149186B2 (ja) 2001-03-26
AU2393795A (en) 1995-11-16
EP0757674A1 (en) 1997-02-12
MX9605192A (es) 1997-09-30
JPH09512275A (ja) 1997-12-09
WO1995029159A1 (en) 1995-11-02
PL316969A1 (en) 1997-03-03
CA2187932A1 (en) 1995-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK136196A3 (en) Substituted sulfonamides as selective &#39;beta &#39;3 agonists and pharmaceutical composition containing them
US5561142A (en) Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5705515A (en) Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
AU728812B2 (en) Thiazole benzenesulfonamides as beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
AU712057B2 (en) Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
DE69403823T2 (de) Substituierte Phenylsulfonamine als selektive B3-Agonisten zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit
US7847100B2 (en) 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
US6346532B1 (en) Amide derivatives or salts thereof
US8975235B2 (en) Lysophosphatidic acid receptor antagonists
US20050272718A1 (en) Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
US20020052378A1 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
NO328886B1 (no) Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor
US11472813B2 (en) OX2R compounds
WO2001057044A1 (fr) Derives de pyrido-oxazine
US6177454B1 (en) Amide derivatives and medicinal compositions thereof
Fisher et al. Substituted Sulfonamides as Selective β3 Agonists for the Treatment of Diabetes and Obesity
MXPA96005192A (en) Sulfonamides substituted as agonistasó3selectivas for the treatment of diabetes yobesi