SK283527B6 - Deriváty benzofuránu, benzothiofénu, indolu alebo indolizínu, spôsoby ich prípravy ako i prípravky, ktoré tieto látky obsahujú - Google Patents

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená Het heterocyklickú skupinu, Y skupinu vzorca -CO-, -CHOR5- alebo -CH2-, kde znamená R5 atóm H, alebo C1-4alkyl, alebo acyl vzorca -CO-R'4, kde znamená R'4C1-4alkyl, R2 atóm H alebo C1-6alkyl, R3 C1-6alkyl alebo skupinu Alk-R6, kde znamená Alk jednoduchú väzbu, alebo C1-5alkylén R6 pyridyl, fenyl, fenoxy, metyléndioxy-3,4- fenyl alebo fenyl, alebo fenoxy substituované rovnakými alebo rôznymi substituentami zo súboru zahrnujúceho halogén, C1-4alkyl a C1-4alkyloxy, alebo R2 a R3 spolu znamenajú C3-6alkylén alebo alkenylén, prípadne substituované fenylom alebo prípadne prerušené atómom O, skupinou -NH-, N= alebo >N-R7, kde znamená R7C1-4alkyl alebo fenyl, A atóm O, S alebo skupinu -NHCO-, W, W', a Z, v prípade, že W a W' sú rovnaké, znamenajú skupinu =CH alebo atóm N a Z znamená atóm O alebo S, v prípade, že W znamená skupinu =CH a W' skupinu=C-R8, znamená Z skupinu -CH=C-R'8, kde znamená R8 a R'8 na sebe nezávisle atóm H, halogén, C1-4alkyl alebo C1-4alkoxy, a n číslo 1 až 5 a ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú vhodné na výrobu farmaceutických alebo veterinárnych prípravkov s bradykardiálnym, antihypertenzným a antiadrenergným pôsobením, spôsoby ich prípravy a ich použitie ako liečivo pri liečbe arytmie.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátov, benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu, spôsobu ich prípravy, ich použitia a farmaceutických prostriedkov, ktorý ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

Deriváty benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu s chemickou štruktúrou podobnou amiodarónu obsahujúce teda v polohe -3-dialkylaminoalkoxybenzoylový, alebo monoalkylaminoalkoxybenzoylový reťazec, sú už známe: v rôznej miere pôsobia tieto zlúčeniny na kardiovaskulárny systém (americký patentový spis číslo US 3 920707 a US 3 947 470; zverejnená európska prihláška vynálezu číslo EP 338746 a EP 300784; zverejnená prihláška vynálezu PCT číslo WO 89/02888, WO 89/02893; Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica 12, číslo 5, str. 483 až 487, 1977).

Dosiaľ však nebol známy žiadny derivát benzofuránu, benzotiofénu alebo indolu s dialkylaminoalkoxybenzoylovým alebo monoalkylaminoalkoxybenzoylovým reťazcom, substituovaným nitroskupinou na homocykle, popri prípadných ďalších substituentoch.

I keď americký patentový spis číslo US 3 947470 uvádza tiež deriváty s obsahom dusíka v skupine na homocykle, teda deriváty s nitroskupinou, nie je nijako doložené, že taký derivát bol skutočne pripravený a podrobený farmakologickým testom.

O amiodaróne je známe, že provokuje fosfolipidózy v pľúcach, čím dochádza k deštrukcii makrofágov v alveolách. Táto deštrukcia sa prejavuje u pacientov liečených amiodarónom pľúcnymi komplikáciami, ako je nedostatočnosť dýchania, pre ktoré je nutné liečbu prerušiť. ***

Pri ďalších známych zlúčeninách ako je 2-n-butyl-3-[(3-di-n-butylamino-4-propoxybenzoyl]-benzofurán sa tento vedľajší účinok prejavuje rovnako. Bolo napríklad dokázané, že pri orálnej dávke 139 mg/kg dôjde u krýs v priebehu 14 dní ku zvýšeniu pľúcnych fosfolipidov o 11,6 %. Za tých istých podmienok amiodarón v dávke 100 mg/kg spôsobí zvýšenie pľúcnych fosfolipidov o 26,7 %.

Úlohou vynálezu je preto vyvinúť nové deriváty benzofúránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu, ktoré by boli vhodné na farmaceutické účely a nemali by nepriaznivé vedľajšie účinky derivátov známych zo stavu techniky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú teda deriváty benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu všeobecného vzorca (1) ^A-^ÍCH2>n-< ' ^R3''

( I) !

kde Het znamená skupinu všeobecného vzorca α, β alebo γ

alebo kde znamená

T skupinu všeobecného vzorca R_a / I

R-Nkde znamená

R a R_a od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca -SO₂R', kde znamená R' alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, benzylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alebo benzoylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, pričom R_a a R vytvárajú prípadne s dusíkovým atómom sulfonamidovej skupiny cyklický kruh s tromi až šiestimi atómami uhlíka,

Ra . I

T nitroskupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca R-Nkde R a R_a majú uvedený význam.

T skupinu C₆H₅-CH₂-O-CO-NH- skupinu všeobecného vzorca ||

O skupinu všeobecného vzorca T! -O-CII o kde znamená

T'] atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi . T₃

.... I atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca U — N — C — _;

O kde znamená

T₂ a T₃, od seba nezávisle, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alebo

T₂ a T₃ s dusíkovým atómom, na ktorom sú viazané, vytvárajú cyklus so štyrmi až šiestimi atómami uhlíka,

Ra i I skupinu všeobecného vzorca R-N- , kde R a R_amajú uvedený význam

X znamená atóm kyslíka alebo síry,

R] alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka skupinu fenylovú prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupinu halogénfenylovú

R₄ atóm vodíka alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca -SO₂R'i, kde znamená R\ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu fenylovú prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupinu benzylovú prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,

R 4 \

skupinu všeobecného vzorca - (CH₂)_m - ,

R4 kde znamená

R’₄ a R₄ od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a m číslo 1 až 3

Y skupinu vzorca -C-, -CH- alebo -CH₂-, kde R₅ znamená

II I o or₅ vodík, alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo acylovú skupinu všeobecného vzorca -C-R'₄,

O kde znamená R’₄ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka R₂ atóm vodíka alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R₃ priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, s jedným až šiestimi atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca Alk-R^, kde znamená Alk jednoduchú väzbu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s jedným až piatimi atómami uhlíka a

R_fj skupinu pyridylovú, fenylovú, fenoxylovú, metyléndioxy-3,4-fenylovú, alebo skupinu fenylovú či fenoxylovú, substituovanú jedným či viacerými substituentmi, v tom prípade totožnými či rôznymi zo skupiny, ktorú tvoria halogény, alkylové skupiny s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s jedným až štyrmi atómami uhlíka,

R₂ a R₃, pokiaľ sú brané do úvahy dohromady, tvoria alkylénovú či alkenylénovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka, prípadne substituovanú fenylovým zvyškom či prípadne prerušenú atómom kyslíka, skupinou -NH-, -N= alebo =N-R₇, kde R₇ znamená alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo fenylový zvyšok

A atóm kyslíka, síry alebo skupinu -NH-CO-,

W,W' a Z majú také významy, že pokiaľ W a W' sú totožné, potom znamenajú skupinu -CH= alebo atóm dusíka, Z znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, pokiaľ W znamená skupinu -CH= a W¹ znamená =C-Rg,

Z skupinu -CH=C-R'_S kde znamená

R₈ a R'g, od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú či alkoxylovú skupinu vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka, n číslo od 1 do 5 s tou podmienkou, že pokiaľ R, znamená skupinu

-SO₂R'_b T' znamená nitroskupinu alebo skupinu všeobecná /1 neho vzorca R-N- , kde R a R_a majú uvedený význam a ich farmaceutický vhodné soli.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca (1) sú obzvlášť výhodné, pričom osobitne nevysvetlené symboly majú vždy uvedený význam. Takýmito zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R znamená skupinu SO₂R' a R_a znamená atóm vodíka. Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu -C-.

O

Tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde skupinou

je benzoylová skupinu a zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde skupinou

je 4-benzoyloxylová skupina. Výhodné sú rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R_b R₂ a R₃ vždy n-butylovú skupinu a n číslo 3. Ďalej sa ako výhodné uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde skupina

R₂

-A-(CH₂₎n - N

Rs' , kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, je v polohe 4.

Ako výhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa uvádzajú oxaláty, fumaráty, chlórhydráty alebo p-toluénsulfonáty.

Niektorými ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú n-butyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-metyl-sulfonamido-5-benzofurán, n-butyl-2-([N-metyl-N-(dimetoxy-3,4-p-fenetyl)amino-3-propoxy] -4-benzoyl} -3 -metylsulfonamido-5-benzofurán, izopropyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-metylsulfonamido-5-benzofurán, amino-5-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-butyl-2-metyl-l-indol, a ich farmaceutický vhodné soli.

Vynález sa tiež týka spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Spôsob prípravy derivátu benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu všeobecného vzorca (1), kde Y znamená skupinu -C- a T alebo T' znamená

O aminoskupinu a ostatné symboly majú uvedený význam s obmedzením významu Het na skupinu a, alebo β spočíva podľa vynálezu v tom že sa hydrogenuje nitroderivát všeobecného vzorca

kde R_b R₂, R₃, R4, A, W, W', X, Y, Z a n majú uvedené významy, pričom sa reakcia vykonáva za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora v polárnom rozpúšťadle za získania zlúčeniny vo forme voľnej bázy. Vhodným hydrogenačným katalyzátorom je oxid platiny alebo paládia. Na hydrogenáciu sa môže používať zinok alebo cín v prostredí kyseliny chlorovodíkovej. Ako vhodné polárne rozpúšťadlo sa uvádzajú alkoholy, napríklad etanol.

Spôsob výroby derivátu benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu, všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu -C- a T, T' alebo T

O skupinu všeobecného vzorca R'SO₂-NH-, kde R' má uvedený význam, spočíva podľa vynálezu v tom že sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R a R_a znamenajú v oboch prípadoch vodík, a ostatné symboly majú uvedený význam, s dvoma ekvivalentmi halogenidu všeobecného vzorca (III)

Hal-SO₂-R' (III) alebo anhydridom všeobecného vzorca (Hla) (R'-SO₂)₂O, (IHa) kde R' má uvedený význam a Hal znamená atóm halogénu, pričom sa reakcia vykonáva v prítomnosti zásaditého činidla a vhodného organického rozpúšťadla, a získa sa zlúčenina vo forme voľnej bázy. Ako zásadité činidlo sa obvykle používa zlúčenina zásaditého charakteru, ako sú amíny, napríklad trictylamín. Vhodným organickým rozpúšťadlom sú aprotické rozpúšťadlá, napríklad dichlóretán, alebo chlorid uhličitý.

Spôsob výroby derivátu benzoíuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu, všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu C-, T, T' alebo T

II o

Ra /' i znamená skupinu všeobecného vzorca R-N- , kde R_a znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a ostatné symboly majú uvedený význam, spočíva podľa vynálezu v tom že sa pôsobí v alkalickom prostredí na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R_a znamená vodík a ostatné symboly majú uvedený význam, s dvoma ekvivalentmi halogenidu všeobecného vzorca (IV)

R_a-Hal (IV), kde Hal znamená atóm halogénu a R_a znamená alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy.

Spôsob výroby derivátu benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nároku 1, kde Y znamená skupinu - C- a buď T' znamená

II o

nitroskupinu alebo T, T' či T'' znamená cyklizovanú skupi. Ra / I nu vzorca R-N- , a ostatné symboly majú uvedený výz nam, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa pôsobí v polárnom či nepolámom rozpúšťadle na zlúčeninu všeobecného vzorca (V)

cv>

kde A, W, W', Z, a n majú významy uvedené a Hal znamená atóm halogénu a Het znamená skupinu všeobecného vzorca

kde R₁₍ R4 a X majú významy uvedené, Q znamená nitroskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca p (CH₂)_p ------j

O₂S N a p znamená číslicu od 1 do 4, dusíkatým derivátom všeobecného vzorca (VI) Hz .

HN Cý

K₃ (VI) , kde R₂ a R₃ majú uvedené významy, pričom sa reakcia vy konáva za prítomnosti bázického činidla, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy. Vhodným polárnym rozpúšťadlom na túto reakciu je napríklad N,N-dimetylformamid a apolámym rozpúšťadlom napríklad benzén alebo toluén. Ako vhodné zásadité činidlo sa uvádza uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu, alebo nadbytok použitého amínu všeobecného vzorca (VI).

Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I), kde T” znamená alkoxykarbonylovú skupinu a Y znamená skupinu vzorca -C- a

II o

ostatné symboly majú uvedený význam, s obmedzením významu Het na skupinu γ, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa pôsobí za teploty v rozmedzí 80 až 110 °C na indolizínový derivát všeobecného vzorca (VII)

kde R, a R'₄ majú významy uvedené halogenidom všeobecného vzorca (VIII)

(VIII), kde A, R₂, R3, W, W', Z a n majú uvedený význam, a Hal znamená atóm halogénu, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy.

Spôsob výroby derivátov indolizínu všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu -C-, a ostatné symboly majú uvedený ||

O význam, s obmedzením symbolu Het na skupinu y, spočíva podľa vynálezu v tom že sa zmydelní derivát indolizínu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam s obmedzením symbolu Het na skupinu všeobecného vzorca o

II

R‘₄o-C

kde Ri má význam, ako bol uvedený v nároku 1, a R'₄ znamená alkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka reakciou hydroxidu alkalického kovu vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote spätného toku reakčného prostredia, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy. Vhodným rozpúšťadlom na túto reakciu sú alkoholy, napríklad etanol.

Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I), kde T znamená skupinu C₆H₅.CH₂-O-C-NHII o

a Y znamená skupinu -C-,

O a ostatné symboly majú uvedený význam, s obmedzením symbolu Het na skupinu γ, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa pôsobí v rozpúšťadle za teploty medzi 0 až + 10 °C na derivát indolizínu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú význam uvedený, s obmedzením symbolu Het na skupinu všeobecného vzorca

kde Ri má významy uvedený, etylesterom kyseliny chlórmravčej za prítomnosti zásaditého činidla, potom azidom alkalického kovu a napokon benzylalkoholom, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy.

Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I), kde Het znamená γ, T znamená aminoskupinu a Y znamená skupinu -C

II o

a ostatné symboly majú význam uvedený, hydrogenuje v rozpúšťadle a za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora derivát benzyloxykarbamoylindolizínu všeobecného vzorca (I), s obmedzením Het na skupinu všeobecného vzorca

a kde R! má významy uvedený čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy.

Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I), kde

Y znamená skupinu -CH-,

I

OH a ostatné symboly majú význam uvedený, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa redukuje pôsobením bórhydridu alkalického kovu v prostredí rozpúšťadla zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu - C-,

II o

a ostatné symboly majú uvedený význam, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy.

Spôsob výroby derivátu benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizinu, všeobecného vzorca (1), kde Y znamená skupinu -CH-,

I

ORj kde R₅ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo acylovú skupinu všeobecného vzorca -C-R4,

II o

a ostatné symboly majú uvedený význam spočíva podľa vynálezu v tom, že sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu -CHI

OH a ostatné symboly majú uvedený význam, buď alkoxidom alkalického kovu a potom halogenidom všeobecného vzorca

R4-Hal, kde R4 má významy, ako bol uvedený a Hal znamená atóm halogénu, alebo halogenidom všeobecného vzorca Hal-C-R4, kde Hal a R4

O majú významy, ako tu boli uvedené, pričom sa reakcia vykonáva za prítomnosti látky, viažucej kyseliny, čím sa získavajú očakávané zlúčeniny vo forme voľných báz.

Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I), kde

Y znamená skupinu-CH₂-, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam spočíva podľa vynálezu v tom, že sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (I) bórhydridom alkalického kovu za prítomnosti kyseliny trifluóroctovej v prostredí rozpúšťadla, pričom Y v použitej zlúčenine znamená skupinu -CH-, a ostatné symboly majú

I

OH uvedený význam, čím sa získajú očakávané zlúčeniny vo forme voľných báz.

Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I), kde Het znamená β, T' znamená nitroskupinu a Y znamená zo skupenie -C-,

II o

a ostatné symboly majú uvedený význam spočíva podľa vynálezu v tom, že sa kondenzuje za prítomnosti Lewisovej kyseliny acylhalogenid všeobecného vzorca (XV)

kde R| a R4 majú významy, ako boli uvedené v nároku 1 a

Hal znamená atóm halogénu s amínom všeobecného vzorca (XVI)

(XVI) , kde A, R₂, R₃, W, W', X, Y, Z a n majú významy uvedené, čím sa získajú očakávané zlúčeniny vo forme voľných báz. Ako Lewisove kyseliny sa používa napríklad chlorid hlinitý alebo chlorid ciničitý.

Spôsob výroby derivátov podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu O

II

-cRa / I a T, T' znamenajú cyklizovanú skupinu R-N- ,

A znamená atóm kyslíka, a ostatné symboly majú uvedený význam, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa kondenzuje za teploty 90 až 110° C v prostredí rozpúšťadla ketón všeobecného vzorca (XVII)

(xvii) , kde W, W' a Z majú významy uvedené a Het znamená skupinu všeobecného vzorca

kde T', R_b R4 a X a p majú významy, ako boli uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVIII)

R₉-(CH₂)_n-N

txvni) _; kde R₂, R, a n majú významy, ako bolo uvedené a R_e znamená atóm halogénu, alkylsulfonyloxylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxylovú skupinu so šiestimi až desiatimi atómami uhlíka, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy. Ako rozpúšťadlo sa používa napríklad poláme rozpúšťadlo, naprí klad N,N-dimetylformamid.

Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (1), kde Het znamená β, T' znamená nitroskupinu alebo skupinu Ra / I všeobecného vzorca R-N- ,

R4 skupinu -SO₂R'i a ostatné symboly majú významy ako boli uvedené a Y znamená skupinu -C-,

II o

spočíva podľa vynálezu v tom že sa pôsobí za prítomnosti bázického činidla a rozpúšťadla na indolový derivát všeobecného vzorca (XIX)

kde A, R_b R₂, R₃, W, W', Z a n majú významy, ako boli uvedené a T' znamená nitroskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca !--(CH₂)_p

O₂SN- >

kde p znamená číslo od 1 do 4, s halogenidom všeobecného vzorca (III)

Hal-SO₂R'(III) alebo anhydridom všeobecného vzorca (Hla) (R'-SO₂)₂O (Hla), kde R' má významy uvedené a Hal znamená halogén, čím sa získajú očakávané zlúčeniny vo forme voľných báz. Vhodné sú poláme rozpúšťadlá napríklad N,N-dimetylformamid. Ako zásadité činidlo sa používa napríklad hydrid alebo alkoxid alkalického kovu.

Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I), kde Het znamená β,

T' znamená nitroskupinu, Y znamená skupinu -C0 a A znamená atóm kyslíka, ďalej R₂, R₃, a R, s významami uvedenými sú totožné, m a n s významami uvedenými sú čísla totožné, a ostatné symboly majú uvedený význam spočíva podľa vynálezu v tom, že sa pôsobí za prítomnosti bázického činidla na ketonický derivát všeobecného vzorca (XX)

kde R_b W, W' a Z majú významy uvedené, zlúčeninou všeobecného vzorca (XVIII)

R₉-(CK₂)_n-N

(XVIII) , kde R₂, Rj a n majú významy, ako to bolo už uvedené a R₉ znamená halogén, alkylsulfonyloxylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxylovú skupinu so šiestimi až desiatimi atómami uhlíka, čím sa získa 0čakávaná zlúčenina vo forme bázy. Ako zásadité činidlo sa uvádzajú ako príklad uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu.

Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde T, T' alebo T znamenajú skupinu -NHSO₂R', a ostatné symboly majú uvedený význam spočíva podľa vynálezu v tom, že sa pôsobí v rozpúšťadle na zlúčeninu všeobecného vzorca

(CH₂)n-^{N R}2-.

X r₃··' kde R₂, R₃, W, W', Y, Z, A a n majú vyššie uvedený význam, a Het znamená skupinu všeobecného vzorca

kde R', R_b R₄ a X majú významy, uvedené, hydroxidom alkalického kovu, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy.****

Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I), kde Het znamená a alebo β, T alebo T' znamená skupinu R- N- a sú totožné a znamenajú vždy skupinu -SO₂R', Y \ I

Ra znamená skupinu -C- a A znamená atóm kyslíka a ostatné II o symboly majú uvedený význam, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa reaguje v prítomnosti bázického činidla a pri teplote spätného toku zlúčenina všeobecného vzorca

A»»,

kde W, W' a Z majú významy, ako to bolo uvedené a Het znamená skupinu všeobecného vzorca

«<, .

kde R', R_b R4 a X majú významy uvedené so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVIII), čím sa získajú vo forme voľných báz zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pripravené vo forme voľnej bázy podľa niektorého tu opísaného postupu, sa môžu potom previesť do formy farmaceutický prijateľnej soli reakciou s vhodnou organickou či anorganickou kyselinou, ako je napríklad kyselina oxalová, maleínová, fumarová, metánsulfónová, benzoová, askorbová, pamoová, jantárová, hexánová, bismetylénsalicylová, etándisulfónová, octová, propiónová, vínna, salicylová, citrónová, glukónová, mliečna, jablčná, škoricová, mandľová, citrakónová, asparágová, palmitová, stearová, itakónová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, teofylínoctová, alebo lyzín či histidín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) práve tak ako zlúčeniny všeobecných vzorcov (V) a (VIII), kde Het znamená skupinu oti alebo βι, sa môžu pripravovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXII)

kde Q, Rj a X| majú tu už skôr uvedené významy, a to reakciou s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca (XXIII)

(χχιιι).

kde W, W', Z a Hal majú tu už skôr uvedené významy a

Rio znamená skupinu -OCH₃, -A-(CH₂)_n-Hal alebo

kde A, R₂, R₃, Hal a n majú tu už skôr uvedené významy, pričom sa reakcia vykonáva prípadne za prítomnosti niektorej Lewisovej kyseliny a získa sa tak ketón všeobecného vzorca (XXIV)

kde Q, R_b R_lo, X_b W, W' a Z majú tu už skôr uvedené významy.

Obvykle sa reakcia vykonáva za prítomnosti niektorej z Lewisových kyselín, ako je chlorid hlinitý, chlorid ciničitý alebo strieborná soľ kyseliny trifluórmetánsulfónovej. V niektorých prípadoch sa môže reakcia vykonať bez použitia katalyzátora, zvlášť vtedy, keď sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (XXIII), kde R_lo znamená skupinu všeobecného vzorca.

Ketóny všeobecného vzorca (XXIV), kde Q znamená nitroskupinu a Rio znamená skupinu všeobecného vzorca R- -A-(CH,) -N

Z n

sú zlúčeninami všeobecného vzorca (II), zatiaľ čo tie látky, kde R_lo znamená skupinu -A-(CH₂)_n sú de facto zlúčeninami všeobecného vzorca (V).

Ketón všeobecného vzorca (XXIV), kde Rio znamená metoxylovú skupinu alebo - A-(CH₂)_n-Hal sa môžu pripravovať týmto spôsobom:

a) pokiaľ Rio znamená metoxylovú skupinu, vykoná sa 0-demetylácia za prítomnosti vhodného činidla, ako je hydrochlorid pyridínu, bromid bóritý alebo chlorid hlinitý s úmyslom získať tak derivát ketónu, zodpovedajúci všeobecnému vzorcu (XVII), kde Het znamená skupinu všeobecného vzorca a] alebo βι alebo všeobecného vzorca (XX) a látka všeobecného vzorca (XVII) sa potom kondenzuje za prítomnosti bázického činidla, ako je niektoiý uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu;

buď s amínom všeobecného vzorca (XVIII), ak sa má získať zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde A znamená kyslík, alebo s dihalogénalkánom všeobecného vzorca (XXV) Hal-(CH₂)„-Hal (XXV), kde Hal a n majú tu už skôr uvedené významy a získa sa tým zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde A znamená kyslík, a potom s amínom všeobecného vzorca (VI), takáto reakcia sa vykonáva za prítomnosti bázického činidla, ako je uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu, alebo za prítomnosti nadbytku amínu všeobecného vzorca (VI), čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde A znamená kyslík.

b) Pokiaľ R|o znamená skupinu -A-(CH₂)_n-Hal, kon denzuje sa amín vzorca (VI), čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde A znamená kyslík, síru alebo skupinu -N-C-.

II o

Podľa jednej obmeny možno pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) alebo (XX) priamou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) s halogénderivátom všeobecného vzorca (XXIII), kde R_]o znamená metoxylovú skupinu, a to za prítomnosti nadbytku chloridu hlinitého.

Podľa ďalšej obmeny sa dajú pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV), kde R₁₀ znamená metoxylovú skupinu, zo zlúčenín všeobecného vzorca (XXII) ako východiskových látok uskutočnením ďalej uvedených rôznych postupov;

a) acetyláciou pôsobením anhydridu kyseliny octovej za prítomnosti chloridu hlinitého, potom brómovaním za prítomnosti niektorého hydroxidu alkalického kovu tak, že vzniká derivát karboxylovej kyseliny podľa postupu, ktorý bol opísaný v Monatsh. tur Chemie 101, 1806 (1970), a potom sa derivát karboxylovej kyseliny prevedie pôsobením tionylchloridu na acylchlorid všeobecného vzorca (XXVI)

kde Q, R],X] a Hal majú významy, ako tu už boli uvedené skôr.

b) kondenzovaním acylchloridu, takto pripraveného s amínom všeobecného vzorca (XXVII)

(xxvil) a to za prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid hlinitý alebo chlorid ciničitý, pričom W, W' a Z majú tu už skôr uvedené významy, čo vedie k očakávaným látkam všeobecného vzorca (XXIV).

V každom prípade, ak sa použije v stupni b) nadbytok chloridu hlinitého, prebehne súčasne O-demetylácia, takže vznikajú zlúčeniny všeobecných vzorcov (XXVII) alebo (XX).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVI), uvedeného tu skôr, zahrnujú súčasne zvlášť zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), ako tu už boli uvedené.

Pokiaľ sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (XXII), kde Q znamená nitroskupinu, boli už opísané napríklad v amerických patentových spisoch 3 452 033 alebo 4 024 273, ďalej v časopise J. Org. Chem.28, 2262 (1963), ďalej pozri citácia v Chem. Abstr. 99,212 380, 87,152 014 alebo 83. 9 985, ďalej pozri Ann. Chem. (Róma) 55, 1028 (1965) a J.Amer.Chem.Soc.75, 1877 (1953).

Všeobecne možno tieto zlúčeniny pripraviť z brómbenzylderivátu všeobecného vzorca (XXVIII)

ako východiskové látky, pričom R_u znamená skupinu -OH, -SH alebo -NH₂, tak, že sa na túto zlúčeninu pôsobí trifenylfosfínom s nasledujúcou cyklizáciou v prostredí acylchloridu všeobecného vzorca (XXIX)

R1 -C-Cl,

II o

kde Rj má tu už skôr uvedené významy.

Postup je vhodný zvlášť vtedy, keď R,, znamená hydroxylovú skupinu.

Podľa iného spôsobu možno pripraviť práve tak zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII), kde X| znamená síru, že sa pôsobí na 2-chlómitrobenzaldehyd najprv sírnikom sodným s nasledujúcou reakciou s chlóracetónom, načo sa redukuje ketoskupina takto pripraveného ketonického derivátu za vzniku 2-alkylnitrotiofénu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII), kde Q znamená skupinu (ch₂)

0₂S-----------Nsa môžu pripravovať katalytickou hydrogenáciou, napr. za prítomnosti oxidu platičitého, zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII), kde Q znamená nitroskupinu, s nasledujúcou reakciou takto vzniknutého amínoderivátu s alkánsultónom, čím sa získa aminoalkylsulfonátový derivát, ktorý sa cyklizuje pôsobením chloridu fosforečného za vzniku očakávaných látok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde Het znamená skupinu y_b sa môžu pripravovať z indolizínových derivátov všeobecného vzorca (XXX)

kde R, a T majú tu už skôr uvedené významy, a to s použitím týchto ďalej uvedených reakčných stupňov:

a) Zlúčenina sa zmydelní pôsobením hydroxidu alkalického kovu a získa sa tým derivát karboxyindolizínu,

b) na získanú látku sa pôsobí za prítomnosti niektorého amínu etylesterom kyseliny chlórmravčej, ďalej azidom alkalického kovu a napokon benzylalkoholom, čím sa získa derivát benzyloxykarbamoyl indolizínu,

c) získaný benzylderivát sa hydrogenuje na katalyzátore, ako je napríklad platinový, čím sa získa aminoindolizínový derivát,

d) na ten sa pôsobí alkánsultónom s nasledujúcou cyklizáciou chloridom fosforečným,

e) a spraví sa kondenzácia za prítomnosti niektorej z Lewisových kyselín, ako je chlorid hlinitý s halogenidom všeobecného vzorca (XXIII), kde

1. Rj₀ znamená skupinu všeobecného vzorca -A-(CH₂)„-Hal, ak sa má získať zlúčenina všeobecného vzorca (V),

2. Rio znamená metoxylovú skupinu, ak sa má získať zlúčenina, z ktorej O-demetyláciou pôsobením hydrochloridu pyridínu, bromidu bóritého alebo chloridu hlinitého sa získajú očakávané zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII).

Pokiaľ sa týka zlúčenín všeobecných vzorcov (XXX) a (VII), potom tieto možno pripraviť reakciou esteru 2-metylpyridínu s niektorým brómalkánom za vzniku pyridíniového derivátu, ktorý sa cyklizuje za prítomnosti trietylamínu.

Amíny všeobecných vzorcov (XVI) a (XXVII) sú známymi látkami, pozri opis v americkom patentovom spise 4 831 054. Všeobecne sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (XVI) a (XVII) sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca (XXXI)

kde W, W' a Z majú tu už skôr uvedené významy a A¹ znamená skupinu -OH, -SH alebo -NH₂, a to reakciou za prítomnosti bázického činidla, ako je uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXXII)

kde R₂, R] a n majú tu už skôr uvedené významy a R'₉ znamená

1. pokiaľ A' znamená skupinu -OH alebo -SH, potom R% znamená atóm halogénu alebo skupinu alkylsulfonyloxylovú s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxylovú so šiestimi až desiatimi atómami uhlíka,

2. pokiaľ A' znamená -NH₂ skupinu, potom R'₉ znamená skupinu R₉-C-, kde

II o

R₉ znamená atóm halogénu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) sú buď látkami všeobecného vzorca (I), uvedeného tu skôr, alebo sú to látky, opísané v Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica 12, č. 5,483 (1977).

Tieto látky možno pripraviť známymi postupmi, zvlášť potom použitím postupov, analogických tým, ktoré tu boli práve opísané.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) možno pripraviť z aminoderivátov všeobecného vzorca (XXXIII)

kde R] a X| majú tu už uvedené významy, a to uskutočnením ďalej uvedených stupňov:

a) reakciou s dvoma ekvivalentmi zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alebo (IHa) za prítomnosti látky, viažucej kyseliny, ako je niektorý z amínov, napríklad trietylamín,

b) kondenzáciou získaného bisulfónamido-derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXIV), kde Ri₀ znamená metoxylovú skupinu, a to za prítomnosti niektorej z Lewisových kyselín, ako je chlorid ciničitý.

c) demetyláciou použitím vhodného činidla, ako je bromid bóritý, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIII) je možné pripraviť hydrogenovaním derivátov všeobecného vzorca (XXII), kde Q znamená nitroskupinu, a to za prítomnosti platiny alebo paládia.

Pokiaľ sa týka zlúčenín všeobecných vzorcov (VI), (VIII), (XII), (XXIII), (XXV), (XXVIII), (XXXI) a (XXXII), potom sú to zlúčeniny známe. Väčšina z nich bola opísaná zvlášť v amerických patentových spisoch 4 024 273 a 4 831 054, ďalej v európskej patentovej prihláške 0235 111 alebo WO 90/02743, ďalej potom v Bur. J. Med. Chem., Chimica therapeutica 12, č.5 483 - 487 (1977). Všetky tieto látky možno pripraviť známymi postupmi.

V súčasnosti dobe je tu nepopierateľný záujem využiť akékoľvek možnosti prevencie srdcovej arytmie, teda i možnosti, ktoré sa ponúkajú, rozdielnosti elektrického prevodu elektrického impulzu na úrovni srdcových buniek alebo prolongovaním refrakčnej periódy.

I keď mnohé fyzicko-patologické stavy predlžujú repolarizáciu srdcových buniek a sú zrejme v spojitosti s obmedzeným dopadom na srdcovú vlákninu, je predstava farmakologickej kontroly ťažkosti rytmu zvýšením akčného potenciálu pomerne nová.

Akčný potenciál myokardu predstavuje v skutočnosti modifikáciu potenciálu upokojenia takýchto buniek, a to po dosiahnutí samotného potenciálu (-70 milivoltov) dostatočnou rýchlosťou iniciuje sekvenciu zmien potenciálu mem brány.

Po fáze prevodu zostane myokard prechodne necitlivý na novú stimuláciu; počas refrakčnej periódy absolútnej je myokard celkom nevznetlivý, zatiaľ čo počas relatívnej refrakčnej periódy môže dostatočný stimulus privodiť pomaly propagovanú reakciu. Existenciu týchto refrakčných periód podmieňuje nerovnomemosť propagácie elektrického impulzu. Charakteristiky akčného potenciálu určujú podmienky prevodu i refrakčné periódy. Tiež akékoľvek skrátenie repolarizácie je arytmogénne súčasným skrátením refrakčnej periódy. Naopak akýkoľvek zásah predlžujúci jednotne akčný potenciál má potom v dôsledku toho predĺžené absolútne refrakčné periódy, čo znižuje arytmogenicitu.

Inými slovami povedané, ak sa oddiali dosiahnutie vlastnej hladiny membránového potenciálu nutného na vznik druhého akčného potenciálu, potom na reakciu na stimul, ktorým sa zasahuje do procesov, ktoré normálne ovládajú rýchlosť repolarizácie sa reafrakčné periódy (teda absolútne i účinné periódy) srdcového svalstva predlžujú zodpovedajúcim spôsobom a výsledkom toho by mal byť antiarytmický mechanizmus.

V súčasnosti je amiodarón, teda 2-n-butyl-3-[4-(2-dietylaminoetoxy)-3,5-dijódbenzoyl]-benzofurán jedným zo vzácnych antiarytmických činidiel, ktoré sú na trhu a vyznačujú sa vlastnosťami, ako tu bolo uvedené.

Zlúčenina predlžuje v skutočnosti čas repolarizácie bez toho, aby modifikovala príliš rýchlo rýchlosť repolarizácie. Antiarytmický účinok sa prejaví jednotným predĺžením akčného potenciálu i refrakčných periód buniek myokardu.

Ďalej je potrebné povedať, že amiodarón sa vyznačuje nedokonalými vlastnosťami antiandroergického typu -a- a β-. Túto látku možno teda posudzovať nie ako β-blokujúcu, ale skôr ako adrenobrzdič, teda ako čiastočný antagonista adrenorgických reakcií - a- a -β-. Tieto vlastnosti sú nepopierateľné blahodarné, pretože sa javia byť žiaduce nehľadať antagonistické vlastnosti -a- a -β- dokonalé, pokiaľ by s tým boli spojené nejaké vedľajšie účinky, aby totiž takéto látky bolo možné vôbec zaviesť do klinickej praxe (pozri „Bruxellos Medical“, č. 9, september 1969, str. 543 - 560).

Teraz bolo s prekvapením zistené, že v rámci tohto vynálezu deriváty benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu s reťazcom monoalkylamino- alebo dialkylaminoalkoxybenzoylovým, ako i ďalšími skupinami, naviazanými na heterocyklus a zvlášť potom na homocyklus benzofuránu, benzotiofénu alebo indolu alebo na pyridínovú časť indolizínu sa vyznačujú pozoruhodnými farmakologickými vlastnosťami, čo sa prejaví zvýšením doby trvania akčného potenciálu a refrakčných periód srdcových buniek.

Tieto vlastnosti sú podstatne vyššie a výhodnejšie v po rovnaní s vlastnosťami známych látok alebo v porovnaní s analogickými derivátmi s nitroskupinou na homocykle.

Ďalej sa zistilo, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu v porovnaní so známymi látkami sú podstatne menej náchylné na pôsobenie vedľajších účinkov.

Naopak zlúčeniny podľa vynálezu 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofurán (príklad 2), 5-amino-3-[-4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-2-n-butylbenzofurán (príklad 3), nijako neovplyvňujú mieru pľúcnych fosfolipidov v dávkach 116 a 135 mg/kg.

So zreteľom na neexistenciu pľúcnej lipidózy a v dôsledku ďalších farmakologických testov možno pokladať za najlepšiu zlúčeninu podľa tohto vynálezu z hľadiska antiadrenergných a antiarytmických účinkov 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofurán a jeho vhodné a farmaceutický prijateľné soli.

Výsledky farmakologických testov, vykonaných so zreteľom na stanovenie vlastností zlúčenín podľa tohto vynálezu na kardiovaskulárny systém, sú uvedené ďalej.

I. Vplyv na trvanie potenciálnej akcie

Vplyv zlúčenín podľa tohto vynálezu na trvanie potenciálnej akcie bol zistený meraním účinkov látok, podávaných intravenózne „in vivo“ krysám.

Použitý spôsob bol tento:

V stave anestézie sa umiestnia samce krýs (SpragueDowley) s váhou 250 až 450 g vo fixovanej polohe na chrbte na nosiči, na 4 takéto samce sa umiestnia bipoláme elektródy na sledovanie elektrokardiogramu a zavedie sa umelé dýchanie. Po torakotómii a porušení perikardu sa použije jedna elektróda na sanie do srdca (za vylúčenia koronárnych artérií), táto bezprostredne prilipne silou vdychovania vodnej vývevy v mieste, kde je napojená.

Zachytí sa teda súčasne akčný potenciál, ako i elektrokardiogram rýchlosťou 200 mm/sek pred podaním zlúčeniny, ktorá sa má testovať, ako i v rôznych časových úsekoch (1, 3, 5 a 10 minút) po podaní jednej dávky testovanej zlúčeniny počas 30 sekúnd.

Získané výsledky sú vyjadrené v % zvýšenia trvania akčného potenciálu s prihliadnutím na trvanie, ktoré bolo zaznamenané pred podaním študovanej zlúčeniny, pričom toto trvanie sa meria v mieste 90 %-nej amplitúdy akčného potenciálu.

Ako príklady možno uviesť výsledky, ktoré boli dosiahnuté pri použití zlúčenín všeobecného vzorca (I) vo forme báz alebo solí.

O II c	0	CH3SO2-	n-c4H9	CH3	OCH, 1 3 * (CH2) 2' *0CH3	H	10	70
o II	0	H	n-C4H9	n-C4H9	T1-C4H9	CHj	5	57
c 0	0	CH3SO2-	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	H	0,1	63
c 0 c	0	ch3so2-	o-	n-C4H9	n-C4H9	H	10	65
o II	0	ch3so2-	iso-C3H7	n-C4H9,	I1-C4H9	H	10	60
c 0 c	0	CH3-<^2>-SO2-	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	H	10	37
OH 1	0	ch3so2-	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	H	10	24
-CH0 II	NH	ch3so2-	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	H	10	42
c 0	nch3	h	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	H	10	83
c 0 II	NH	H	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	H	10	42
c ch2-	0	CH3SO2	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	H	10	38

Xl	Q1	Ri	r2	r3	dávka mg/kg	trvanie akčného potenciálu
0	(CHjSO2)2N-7	CH3	I1-C4H9	n-CzjHg	5	80
O	NH2-7	ch3	n-C4H9	n-C4H9	10	73
O	CH3SO2N-7	ch3	n-C4H9	n-C4H9	10	140
O	O2Í—7	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	10	70
>n-(ch2)3-n(c4h9)2	NO2-5	I1-C4H9	T1-C4H9	n-C4H9	10	42
>N-SO2CH3	H	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	10	77

Xi	Qi	Ri	r2	r3	dávka mg/kg	trvanie akčného potenciálu
O	NH2-5	ch3	n-C4H9	n-C4H9 OCH, 1 ·»	10	77
S	NH2-5	n-C4H9	CH,	1 -(CH2)2-^2^-°ch 3	10	35

q2	R>	r2	r3	dávka mg/kg	trvanie akčného potenciálu
0 II	-o	n-C4H9	n-C4H9	10	52
h5c2o-c-
0
II	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	1	13
HOC-
0
-CH2-O-C-NH-	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	10	22
nh2	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	10	53
CH3SO2-	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	10	66
O
II	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	10	23
ch3-nh-c-
, fl D-c·	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	10	52

Na porovnanie sú tu ďalej uvedené výsledky, ktoré boli dosiahnuté pri použití zlúčeniny známej:

Ry	Rí	r2	Rj	n	dávka mg/kg	trvanie akčného potenciálu
H5C2O-CO-	-c6h5	n-C4H,	n-C4H,	1	10	31

Z výsledkov je jasné, že pri zlúčeninách podľa tohto vynálezu sa javí jasná nadradenosť, že sú totiž tieto zlúčeniny schopné zvyšovať trvanie akčného potenciálu buniek myokardu.

II. Antiadrenergné vlastnosti

Zmyslom tohto testu je určiť schopnosť a účinnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu znížiť zvýšenie krvného tlaku, vyvolané epinefrínom (efekt anti-α) i zvýšenie srdcovej frekvencie, vyvolanej izoprenalinom (efekt anti-β) u psa, ktorý bol vopred anestezovaný pentobarbitálom a atropínom.

Pre každého psa bola vopred určená dávka epinefrínu (medzi 3 a 10 pg/kg), ktorý provokuje reprodukovateľné zvýšenie arteriálneho tlaku asi 133,10² Pa i dávka izoprenalínu (1 až 2 pg/kg), ktorá vyvolá reprodukovateľné zvýšenie srdcovej frekvencie o asi 70 tepov za minútu. Vstrekuje sa striedavo každých 10 minút dávka epinefrínu a izoprenalínu, ako bolo uvedené a sotva sa docieli vznik dvoch reakcií následne, podáva sa intravenózne určité množstvo študovanej látky.

Efekt anti-a

Zaznamená sa percento zníženia hypertenzie, vyvolané študovanou látkou v porovnaní s hypertenziou referenčnou, ktoré bolo dosiahnuté predtým (okolo 100 mm Hg).

Efekt anti-β

Zaznamená sa percento zníženia zrýchlenia srdcovej frekvencie, ako bolo vyvolané študovanou látkou v porovnaní s referenčnou tachykardiou, zmeranej predtým (asi 70 tepov).

V týchto dvoch prípadoch sú vyjadrené výsledky zníženia arteriálneho tlaku alebo srdcovej frekvencie takto: + zníženie pod 50 % ++ zníženie 50 % alebo i viac +++ zníženie skoro dokonalé (zníženie teda skoro úplné)

Boli zaznamenané tieto výsledky

Ry	R1	r2	Rs	Rg a Rs	Dávka mg/kg	Efekt anti-
CHjSO2NH-	n- c4h5	n- c4h5	n- c4h5	H	10	+++ +++
				ch3	6,5	+++ +++
					5
nh2					5,7	+++ +++·
(CII3SO2)2N-				H	5	+++ ++

Na porovnanie tu sú uvedené výsledky ktoré sa dosiahli s látkami známymi:

H	n-C4H9	H	n-C4H9	H	10	(+)	+
H	11	n-C4H9	II	CH3	10	++	+

III. Toxicita

Ukázalo sa, že toxicita zlúčenín podľa tohto vynálezu vyhovuje pri ich použití v lekárstve.

Kompozície na použitie v lekárstve podľa tohto vynálezu môžu mať akúkoľvek bežnú formu, ktorá sa používa v lekárstve a zverolekárstve. Takže pokiaľ sa týka podávaných jednotiek, môžu mať formu lisovanej tabletky, dražé, kapsuly, želatínovej kapsuly, prášku, suspenzie alebo sirupu na orálne podávanie, na rektálne podávanie sa hodia čapiky a na parenterálne podávanie roztoky či suspenzie.

Kompozície na použitie v lekárstve môžu obsahovať na podávanú jednotku napríklad hmotnostne 50 až 500 mg účinnej zložky pri podávaní orálnym, 50 až 200 mg účinnej zložky pri použití rektámym a 50 až 150 mg účinnej zložky pri podávaní parenterálnym spôsobom.

V závislosti od zvolenej formy podávania sa pripravujú kompozície na použitie v lekárstve alebo zverolekárstve, že obsahujú najmenej jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo jej zodpovedajúcu adičnú soľ, pochopiteľne netoxickú, spolu s vhodným excipiens, ktorým môžu byť niektoré z ďalej uvedených: laktóza, amidón, mastenec, horečnatá soľ stearovej kyseliny, polyvinylpyrolidón, algínové kyseliny, koloidný oxid kremičitý, destilovaná voda, benzylalkohol alebo prisladzovacie činidlo.

Ďalšie príklady, ktorými nie je rozsah tohto vynálezu akokoľvek obmedzovaný, opisujú bližšie prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzo-furánu (SR 33580)

a) 2-Hydroxy-5-nitro-benzyltrifenylfosfóniumbromid.

Počas 30 minút sa zahrieva do varu spätným chladičom zmes 100 g (0,43 mólu) 2-hydroxy-5-nitrobenzylbromidu a 113 g (0,43 mólu) trifenylfosfmu v prostredí 1600 ml chloroformu. Po ochladení sa biela zrazenina odsaje, filtrát sa zahustí vo vákuu do sucha, zvyšok sa rozmieša do 500 ml toluénu, pevný podiel sa odsaje, premyje toluénom a spojené pevné látky sa vysušia vo vákuu za teploty 50 °C.

Získa sa tak 210,5 g 2-hydroxy-5-nitrobenzyltrifenylfosfóniumbromidu. Výťažok zodpovedá 99,01 %.

b) 2-n-Butyl-5-nitrobenzofurán

Za miešania sa pomaly vnáša 113,5 g (0,94 mólu) pentanoylchloridu do zmesi 370 g (0,75 mólu) 2-hydroxy-5-nitro-benzyltrifenylfosfóniumbromidu a 120,2 g (1,52 mol) pyridínu v prostredí 700 ml chloroformu. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 2 hodiny, pridá sa 2800 ml toluénu a oddestiluje sa 1400 ml rozpúšťadiel. Ďalej sa pridá 228 g (2,28 mólu) trietylamínu, reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny do varu pod spätným chladičom, po ochladení sa odsaje vzniknutý trifenylfosfinoxid, premyje sa etylacetátom a organický podiel sa zahustí vo vákuu do sucha. Takto získaný viskózny produkt sa rozpustí v acetonitrile a roztok sa extrahuje v extraktore kvapalina/kvapalina pentánom. Roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným a po fdtrácii sa zahustí do sucha.

Týmto spôsobom sa získa v surovej forme 2-n-butyl-5-nitrobenzofurán s čistotou 97,9 % (podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie), t.v.120 - 123 °C /0,02 mm Hg, t. j. 2,66 Pa).

Podobným spôsobom, aký bol práve opísaný, boli pripravené tieto ďalej uvedené zlúčeniny: 2-metyl-5-nitrobenzofurán, t. t. 96 °C po kryštalizácii z izopropyléteru, čistota 100 % (použiť citovaný postup, práve tak, ako v ďalších prípadoch);

2-etyl-5-nitrofurán, t. t. 86 °C po kryštalizácii z izopropylalkoholu, čistota 99,8 %;

2-n-propyl-5-nitro-benzofurán, t. t. 38 °C po kryštalizácii z izopropylalkoholu, čistota 99 %,

2-izopropyl-5-nitrobenzofurán, 1.1. 73 “C po kryštalizácii z diizopropyléteru, čistota 99,45 %;

2- fenyl-5-nitrobenzofurán, t. t. 159 °C po kryštalizácii z diizopropyléteru, čistota 99,5 %.

c) 2-N-Butyl-3-(4-metoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurán

Do roztoku 44,4 g (0,2 mólu) 2-n-butyl-5-nitrobenzofuránu a 44,3 g (0,26 mólu) anizoylchloridu v 308 ml dichlóretánu sa pridáva pomaly 59,8 ml (0,50 mólu) chloridu ciničitého; reakcia sa udržuje na teplote 23 °C a za tejto teploty sa reakčná zmes mieša 24 hodín. Po vliatí do vody (770 ml) sa však extrahuje tromi dávkami po 150 ml dichlóretánu. Roztok sa premyje 5 %-ným roztokom hydrogenuhličitanu sodného vo vode, potom vodou a zahustením dosucha sa získa rýchle kryštalizujúci produkt s čistotou podľa zistenia vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou 91,69 %. Prekryštalizovaním z izopropylalkoholu sa získa s použitím 250 ml uvedeného rozpúšťadla 59 g 2-n-butyl-3-(4-metoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuránu; výťažok zodpovedá 83,5 % látky s čistotou 96,3 %, 1.1. 95 °C.

Podobnými postupmi boli pripravené tieto ďalej uvedené látky; ich čistota bola zistená vždy vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou;

3- (4-metoxybenzoyI)-2-metyl-5-nitrobenzofurán, t. t. po kryštalizácii z metyletylketónu 167 °C, čistota 99,9 %;

2- izopropyl-3-(4-metoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurán, ole- jovitý, čistota 99,6 %;

3- (4-metoxybenzoyl)-5-nitro-2-fenylbenzofurán, po kiyštalizácii z metyletylketónu, 1.1. 153 °C, 99,8 % 3-(4metoxybenzoyl)-2-etyl-5-nitrobenzofurán, po kryštalizácii z metylalkoholu, 1.1. 130 °C, čistota 99,5 %; 3-(4-metoxybenzoyl)-5-nitro-2-propylbenzofurán, po kryštalizácii z metylalkoholu, 1.1. 73 °C, čistota 99,1 %;

2- (4-metoxybenzoyl)-3-metyl-5-nitrobenzofiirán, 1.1. 180 °C, čistota 99,02;

3- (4-metoxybenzoyl)-2-metyl-7-nitrobenzofurán, 1.1.130 až 132 °C, čistota 98,32 %;

2-(4-metoxybenzoyl)-3-n-butyl-5-nitroindol, po kryštalizácii so zmesou heptánu a etylacetátu, 1.1. 142 °C;

2- (4-metoxybenzoyl)-3-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol, po kryštalizácii z etylalkoholu, 1.1. 102 °C;

3- (4-metoxybenzoyl)-2-etyl-l-metyl-4-nitroindol, po kryštalizácii so zmesou heptánu a izopropylalkoholu, t. t. 136 °C.

d) 2-n-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurán

Pod spätným chladičom sa zahrieva 20 hodín do varu 69,7 g (0,20 mólu) 2-n-butyl-3-(4-metoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuránu v prostredí 510 ml dichlóretánu za prítomnosti 60 g (0,45 mólu) chloridu hlinitého. Po ochladení sa reakčná zmes vleje na 510 ml vody s ľadom, po filtrácii sa organická fáza premýva vodou až do neutrálnej reakcie a napokon sa suší produkt vo vákuu za teploty 50 °C.

Opísaným spôsobom sa získa 61,2 g (90,1 %) 2-n-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurán s čistotou 99,19%, 1.1. 121 °C.

Podobným spôsobom, aký bol práve opísaný, je možné pripraviť tieto ďalej uvedené zlúčeniny:

3-(4-hydroxybenzoyl)-2-metyl-5-nitrobenzofúrán, po kryštalizácii z izopropylalkoholu, 1.1. 182 °C, čistota 99,7 %; 3-(4-hydroxybenzoyl)-2-izopropyl-5-nitrobenzofurán, t. t. 132°C, čistota 99,9%;

3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitro-2-fenylbenzofurán, po kryštalizácii z chloroformu, 1.1. 207 °C, čistota 100 %;

2- etyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurán, po kryštalizácii z dichlóretánu, 1.1. 152 °C, čistota 99,4 %;

3- (4-hydroxybenzoyl)-5 -nitro-2-n-propylbenzofúrán, po kryštalizácii z toluénu, 1.1. 119 °C, čistota 98,8 %;

2- (4-hydroxybenzoyl)-3-metyl-5-nitrobenzofurán, po kryštalizácii z metylalkoholu, 1.t.235 °C, čistota 96,19 %;

3- (4-hydroxybenzoyl)-2-metyl-7-nitrobenzofurán, po kryštalizácii z metyletylketónu, 1.1. 201 °C, čistota 98,51 %.

d) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofurán

Počas 30-tich minút sa mieša zmes 11,9 g (0,035 mólu)

2- n-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofúránu a 4,8 g (0,035 mólu) uhličitanu draselného v prostredí 60 ml metyletylketónu, potom sa pridá 7,2 g (0,035 mólu) l-chlór-3-di-n-butylaminopropánu a reakčná zmes sa zahrieva 20 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa odfiltrujú vzniknuté soli, premyje sa metyletylketónom a spojené organické podiely sa zahustia dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 250 ml etyléteru, roztok sa premyje dvakrát vždy 500 ml 5 %-ného roztoku hydroxidu sodného, potom vodou, roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným, filtruje, odfarbí aktívnym uhlím a po filtrácii zahustí.

Týmto spôsobom sa získa 15,8 g (88,76 %) soli kyseliny oxalovej a 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-nitrobenzofuránu, t. t. po kryštalizácii so zmesou éteru a izopropylalkoholu 84 °C, čistota 98,25 % (podľa zistenia vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou).

Podľa práve opísaného postupu sa dajú pripraviť tieto ďalej uvedené látky:

3- [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitro-2-metylbenzofurán, po kryštalizácii z diizopropyléteru t. t. 63 °C, čistota 98,9 %;

3-[4-(3-terc.-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofurán, po kryštalizácii so zmesou acetónu a metylalkoholu má soľ kyseliny oxalovej, 1.1. 244 °C;

3-{4-[N-metyl-N-3-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)-aminopropoxy]-benzoyl}-5-nitro-2-n-butylbenzofurán, po kryštalizácii z acetónu má soľ oxalovej kyseliny t. t.l 14 °C;

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-etyl-5-nitrobenzofurán, po kryštalizácii z etylacetátu má soľ chlorovodíkovej kyseliny, 1.1. 139 °C; čistota 99,6 %;

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitro-2-n-propylbenzofurán, po kryštalizácii z etylacetátu, t. t. 126 °C, čistota 97,9 %;

2- n-butyl-3-[4-(3-dietylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofúrán, po kryštalizácii z etylacetátu má soľ chlorovodíkovej kyseliny, 1.1.131 °C, čistota 98,4 %;

3- [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-metyl-7-nitrobenzofurán, po kryštalizácii z etylacetátu má soľ kyseliny p-toluénsulfónovej, 1.1. 118 °C, čistota 99,44 %;

2- [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-metyl-5-nitrobenzofúrán, po kryštalizácii z etylacetátu má soľ fumarovej kyseliny, 1.1.148 °C, čistota 99,8 %;

3- [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitro-2-izopropylbenzofúrán, olejovitý, čistota 99 %;

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitro-2-fenylfenzofurán, t. t. po kryštalizácii z izopropyléteru 95 °C, čistota 98,5 %.

f) 5-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofurán

V hydrogenačnej aparatúre sa za tlaku 3,4 atm (3,44.10⁵ Pa) vodíka hydrogenuje za miešania 20,4 g (0,04 mólu) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofúránu v prostredí 200 ml etylalkoholu za prítomnosti 0,6 g oxidu platičitého.

Reakcia je skončená, sotva tlak klesne na 2,7 am (2,73.10⁵ Pa), a na to je potrebný čas asi 20-tich minút.

Týmto spôsobom sa získa 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofurán vo výťažku 98,4 %, čistota podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie 95,28 %.

Príklad 2

Príprava bis-oxalátu 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofúránu

Do roztoku 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofuránu v dietyléteri sa pridá roztok kyseliny oxalovej rovnako v dietyléteri. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z metylalkoholu.

Týmto spôsobom sa získa bis-oxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbezoíúránu s

1.1. 136 °C, čistota 99,3 %.

Príklad 3

Príprava hydrochloridu 2-n-butyl-4-[(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofuránu (SR 335898)

a) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofurán

Do roztoku 68,3 g (0,15 mol) 5-amino-4-[(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofúránu a 23,6 g (0,23 mólu) trietylamínu v 750 ml dichlóretánu sa prikvapká roztok 17,6 g (0,154 mólu) metánsulfonylchloridu v 375 ml dichlóretánu, reakčná zmes sa mieša 20 hodín, načo sa vleje do 500 ml vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a zahustí dosucha. Čistí sa potom elučnou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého za vymývania etylacetátom. Vo výťažku 100 % sa získa 79,5 g surového produktu a po chromatografovaní 48 g (61,6 %) čistého 2-n-butyl-3-[4-(3 -di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl] -5 -metylsulfónamidobenzofuránu.

Kryštalizáciou takto získaného čistého produktu z hexánu bola získaná frakcia 44 g v kryštalickom stave s čistotou 96,1 % a ďalšej frakcie 4 g, rovnako kryštalická, s čistotou 99 %, 1.1, v obidvoch prípadoch 65,3 °C.

b) Hydrochlorid 2-n-butyl-3[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metyl-sulfónamidobenzofúránu

V 40 ml bezvodého etylacetátu sa rozpustí 2 g 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofuránu, a za miešania sa pridáva roztok chlorovodíka v éteri až k pH 3. Za niekoľko minút sa začne vylučovať zodpovedajúci hydrochlorid, ktorý sa po 45 minútach odfiltruje a získa sa tak 2,03 g produktu bielej farby. Takto sa získa hydrochlorid 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofuránu s

1.1, (po kryštalizácii z acetónu) 143 °C.

Príklad 4

Príprava bisoxalátu 5-amino-2-n-butyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoetoxy)-benzoyl]-benzofuránu

a) 3-[4-(2-Brómetoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofurán minút sa mieša zmes 24,22 g (0,06 mol) 2-n-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzoíuránu a 10 g (0,07 mólu) jemne treného bezvodého uhličitanu draselného v 400 ml metyletylketónu. Potom sa pridá 45 g (0,24 mol) 1,2-dibrómetánu a reakčná zmes sa zahrieva 6 hodín do varu pod spätným chladičom. Vylúčené anorganické soli sa odsajú, premyjú po ochladení acetónom a organický roztok sa odparí vo vákuu dosucha. Získaný surový produkt sa čistí elučnou stĺpcovou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého za vymývania toluénom.

Týmto spôsobom sa získa 15 g 3-[4-(2-brómetoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzoíúránu, ktorý sa po prekryštalizovaní z pentánu izoluje vo výťažku 56 %. Látka má 1.1. 81 °C, čistota 95,2 %.

Analogicky podľa práve opísaného postupu možno pripraviť tieto ďalej uvedené zlúčeniny: 3-[4-(5-brómpentoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofurán s 1.1. 55 °C (po kryštalizácii z pentánu), čistota 98 %, 3-[4-(3-brómpropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nirobenzofurán s čistotou 91,28 %.

b) Hydrochlorid 2-n-butyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoetoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofurán

Počas 3 hodín sa zahrieva do varu pod spätným chladičom zmes 15 g (0,0336 mol) 3-[4-(2-brómetoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofuránu, 17,3 g (0,134 mol) di-n-butylamínu a 18,5 g (0,134 mol) bezvodého uhličitanu draselného v prostredí 200 ml toluénu. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do vody, organická fáza sa oddekantuje, vodný podiel sa extrahuje tromi dávkami po 50 ml toluénu, organické roztoky sa spoja a premyjú vodou. Po vysušení bezvodým síranom sodným a filtráciou sa organický filtrát zahustí vo vákuu do sucha, načo sa čistí elučnou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého za eluovania zmesou hexánu a etylacetátu 8 : 2. Získa sa tým vo výťažku 12,7 g (76,4 %) očakávanej látky vo forme bázy. Zodpovedajúci hydrochlorid sa pripraví pridaním éterického roztoku chlorovodíka do roztoku bázy v éteri; soľ sa prekryštalizuje z etylacetátu.

Získa sa tak hydrochlorid 2-n-butyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoetoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofuránu s t. t. 119,5 °C, čistota podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie: 100%.

S použitím podoby práve opísaného postupu možno získať tieto ďalej uvedené zlúčeniny:

oxalát 2-n-butyl-3-[4-(5-di-n-butylaminopentoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofuránu, po kryštalizácii z izopropylalkoholu, t. t. 106,7 °C, čistota podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie: 99,6 %;

2-n-butyl-3-[4-(3-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-nitrobenzofurán, olejovitá látka, čistota 97,8 %.

c) bis-Oxalát 5-amino-2-n-butyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoetoxy)-benzoyl]-benzoíurán

Táto látka bola pripravená podľa postupu z príkladu 1 í); po kryštalizácii z izopropylalkoholu, t. t. 155 °C, čistota 96 %.

Príklad 5

Príprava 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-bismetyl-sulfónamido-2-etylbenzofuránu

Do roztoku 10 g (0,022 mólu) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropopxy)-benzoyl]-2-etylbenzofúránu a 22,45 g (0,22 mólu) trietyítrietylamínu v 200 ml chloridu uhličitého sa prikvapká roztok 7,56 g (0,066 mólu) metánsulfonylchloridu, zriedeného pridaním 40-tich ml chloridu uhličitého. Reakčná zmes sa zahrieva 20 hodín do varu pod spätným chladičom, potom sa vleje na zmes vody a ľadu, oddelí sa organická fáza, ktorá sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa číry organický roztok zahustí vo vákuu do sucha. Čistenie sa vykonáva elučnou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého za eluovania etylacetátom; získaný surový produkt sa ešte kryštalizuje z heptánu.

Získa sa tým 8,4 g, t. j. 63 % 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-bismetylsulfónamido-2-etylbenzofu ránu, t. t. 70 °C, čistota podľa výsledkov vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie: 98,2 %.

Príklad 6

Príprava 3-[4-(2-di-n-butylaminoetoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfónamidobenzofuránu (SR 3488)

Zmes 6,2 g (0,01 mólu) 3-[4-(2-di-n-butylaminoetoxy)benzoyl]-2-n-butyl-5-bismetylsulfónamidobenzofuránu a 8 g (0,2 mólu) hydroxidu sodného v 190 ml etanolu sa prudko mieša 4 hodiny. Po vliatí do veľkého množstva vody sa organický produkt extrahuje trikrát do 50 ml etylacetátu, roztok sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom sodným, a po filtrácii sa číry filtrát zahustí vo vákuu do sucha. Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom za eluovania etylacetátom. Produkt, ako sa získa, mieša sa v heptáne tak dlho, až skryštalizuje. Získajú sa tak 4 g (74 %) 3-[4-(2-di-n-butylaminetoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfónamidobenzofuránu s 1.1. 86 °C, Čistota 98,08 %.

Príklad 7

Príprava bis-oxalátu 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropiónamido)-benzoyl]-5-aminobenzofuránu (SR 34512A)

a) Kyselina 4-(3-chlórpropiónamido)-benzoová

V banke s objemom 250 ml sa rozpustí 13,7 g (0,1 mólu) kyseliny p-aminobenzoovej v 100 ml kyseliny octovej za teploty 10 °C, a za miešania sa pri tej istej teplote pridáva

9,5 ml (12,7 g, 0,1 mólu) 3-chlórpropionylchloridu. Reakčná zmes sa za teploty 10 °C mieša hodinu, potom sa zriedi pridaním roztoku 25 g octanu sodného v 100 ml vody a reakčná zmes sa filtruje. Biely podiel na filtri sa premyje vodou a vysuší.

Týmto spôsobom sa získa 13,2 g (58 %) kyseliny-4-(3-chlórpropiónamidojbenzoovej s 1.1. 225 °C.

Podobne podľa práve opísaného postupu bola pripravená kyselina 4-(4-chlórbutyramido)-benzoová vo výťažku 46 %, 1.1.220 °C (za rozkladu).

b) Chlorid kyseliny 4-(3-chlórpropiónamido)-benzoovej

V banke s objemom 250 ml, vybavenej spätným chladičom a trubičkou s chloridom vápenatým sa zahrieva za miešania a na teplotu 70 °C zmes 13,2 g (0,058 mólu) kyseliny 4-(3-chlórpropiónamido)-benzoovej a 100 ml tionylchloridu. Po 30-tich minútach sa nadbytok tionylchloridu oddestiluje a surový reakčný produkt sa prekryštalizuje z 200 ml horúceho toluénu. Po zahustení sa získa 11,91 g (83 %) chloridu kyseliny 4-(3-chlórpropiónamido)-benzoovej s 1.1.130 °C.

Podobne podľa práve opísaného postupu sa dá pripraviť chlorid kyseliny 4-(4-chlórbutyramido)-benzoovej vo výťažku 69 %. 1.1. 100 °C (za rozkladu).

c) 3-[4-(3-Chlórpropiónamido)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofurán

V banke s objemom 500 ml, vybavenej trubičkou s chloridom vápenatým, sa rozpustí 11,91 g (0,048 mólu) chloridu kyseliny 4-(3-chlórpropiónamido)-benzoovej a 10,6 g (0,048 mólu) 5-nitro-2-butylbenzofuránu v 280 ml etyléndichloridu, roztok sa vychladí na 0 °C a za dobrého miešania sa pridáva 19,84 g (0,149 mólu) bezvodého chloridu hlinitého. Za miešania sa nechá reakčná zmes vytemperovať na teplotu miestnosti počas 5-tich hodín, potom sa vleje na 1 kg rozdrveného ľadu, ku ktorému bolo pridané 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po premiešaní sa extrahuje organický produkt dvakrát do 250 ml etylacetátu, organické fázy sa spoja a po vysušení bezvodým síranom sodným sa filtrát zahustí vo vákuu (1330 Pa). Vo výťažku 19,7 g sa získa surový produkt, ktorý sa kryštalizuje z 250 ml horúceho toluénu.

Získa sa tak 10,9 g (53 %) 3-[4-(3-chlórpropiónamido)benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobezofúránu.

Podľa práve opísaného postupu sa dá analogicky pripraviť 3-[4-(4-chlórbutyramido)-benzoyI]-2-n-butyl-5-nitrobenzofúrán vo výťažku 77 %, t. t. cca 100 °C (za rozkladu).

d) Oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropiónamido)benzoyl]-5-nitrobenzofuránu

V banke s objemom 100 ml so spätným chladičom a trubičkou s náplňou bezvodého chloridu vápenatého sa rozpusti 10,9 g (0,025 mólu) 3-[4-(3-chlórpropiónamido)benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofúránu v 50 ml suchého benzénu za varu pod spätným chladičom. Do reakčnej zmesi sa pripustí 13 ml, t. j. 9,9 g (0,076 mólu) di-n-butylamínu a po piatich hodinách reakcie sa reakčná zmes ochladí. Po hydrolýze pridaním 200 ml vody sa extrahuje dvoma podielmi po 100 ml etylacetátu, organická oddelená fáza sa potom vysuší bezvodým síranom sodným, filtruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu (1330 Pa). Surový reakčný produkt sa chromatografúje na 800 g oxidu kremičitého s eluovaním zmesi dichlóretánu a metylalkoholu 95 : 5, čím sa získa 13,31 g (100 %) žiadaného produktu vo forme báze. Z tej sa pripraví pridaním kyseliny oxalovej do roztoku v 250 ml absolútneho etylalkoholu zodpovedajúca soľ oxalovej kyseliny, ktorá sa odfiltruje.

Týmto spôsobom sa získa oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-din-butylaminopropiónamido)-benzoyl]-5-mtrobenzofuránu, látka má 1.1. 147 °C (po kryštalizácii z etylalkoholu).

Podobným spôsobom práve opísanej prípravy bol získaný oxalát 2-n-butyl-3-[4-(4-di-n-butylaminobutyramido)benzoyl]-5-nitrobenzofuránu s 1.1. 105 °C.

e) Bisoxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropiónamido)-benzoyl]-5-aminobenzofuránu

V banke s objemom 250 ml sa rozpustí 9,58 g (0,018 mólu) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropiónamido)-benzoyl]-5-nitrobenzofuránu (ako báza) v 100 ml absolútneho etylalkoholu. Po pridaní 0,958 g paládia, adsorbovaného na aktívnom uhlí (5 %) sa reakčná zmes hydrogenuje za miešania, načo sa filtruje na nuči zo spekaného skla. K získanému etanolickému roztoku sa pridajú 3,24 g (0,036 mólu) oxalovej kyseliny, čím sa vyzráža zodpovedajúca soľ tejto kyseliny. Tá sa odsaje a prekyštalizuje zo 100 ml vriaceho etylalkoholu.

Získa sa tak 8,43 g bisoxalátu 2-n-butyl-3-[4-(di-n-butyl-aminopropiónamido)-benzoyl]-5-aminobenzofuránu (výťažok 70 %) s 1.1. 145 °C.

Príklad 8

Príprava soli oxalovej kyseliny a N{-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5 -benzofuryl} -1,3 -propansultámu.

a) 5-Amino-2-n-butylbenzofurán

V hydrogenačnom zariadení sa za tlaku 3,4 atm. (50 p. s. i.) vodíka trepe 8,8 g (0,04 mólu) 2-n-butyl-5-nitrobenzofuránu v 100 ml etylalkoholu za prítomnosti 0,6 g oxidu platičitého. Reakcia je skončená, sotva tlak vodíka klesne na 2,7 atm (40 p. s. i.), čo trvá asi 20 minút. Po odfiltrovaní katalyzátora sa zahustením roztoku vo vákuu získa 7,3 g (96,56 %) surového olejovitého produktu. Tak sa pripraví 5-amino-2-n-butylbenzofúrán.

b) 5-(8-n-Butylbenzofuryl)-3-amonium-l-propánsulfonát

Počas jednej hodiny sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 2,85 g (0,015 mólu) 5-amino-3-n-butylbenzofuránu a 1,85 g (0,015 mólu) 1,3-propánsultónu v prostredí 500 ml acetonitrilu. Vzniknutý' produkt sa vyzráža počas reakcie.

Po ochladení sa produkt odsaje, premyje éterom a suší sa vo vákuu. Získa sa tým 2,9 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje zo 450 ml etylalkoholu.

Takto sa získa 1,6 g 5-(2-n-butylbenzofuryl)-3-amonium-1 -propánsulfonátu.

Výťažok zodpovedá 34 %, látka má 1.1. 250 - 253 °C.

c) 5-(2-n-Butylbenzofuryl)-1,3 -propánsultám

V trecej miske sa trituruje počas 20-tich minút zmes 0,78 g (0,0025 mólu) 5-(2-n-butylbenzofúryl)-3-amonium-

1- propánsulfonátu a 1,05 g (0,005 mólu) chloridu fosforečného. Potom sa reakčná zmes zriedi ľadovou vodou, po triturácii sa odsaje, produkt sa premyje vodou a suší vo vákuu. Takto sa získa 0,4 g 5-(2-n-butylbenzofuryl)-l,3-propánsultámu po kryštalizácii z cyklohexánu. Látka sa získa vo výťažku 54,5 %, 1.1 84,5 - 86 °C.

d) N-[2-n-Butyl-3-(4-metoxybenzoyl)-5-benzofuryl]-propán-l,3-sultám

Do roztoku 7,35 g (0,025 mólu) 5-(2-n-butylbenzoíúryl)-l,3-propánsultámu a 5,55 g (0,0325 mólu) anizoylchloridu v 38 ml dichlóretánu sa pridáva počas 45 minút 16,25 g (0,0625 mólu) chloridu ciničitého. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny, načo sa vleje na zmes vody a ľadu, všetko sa mieša ešte 30 minút, potom sa organicky podiel oddelí a premyje sa trikrát vždy s použitím 50 ml vody, raz za použitia 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou (100 ml). Po oddestilovaní rozpúšťadla sa tak získa 9 g produktu, ktorý sa čistí elučnou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím chloroformu na eluovanie. Získa sa tak 6 g (56,1 %) N-[2-n-butyl-3-(4-metoxybenzoyl)-5-benzofuryl]-l,3-propánsultámu, to po kryštalizovaní z etylalkoholu.

Látka má 1.1. 104 - 107 °C.

e) N-[2-n-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-benzofuryl]-l,3-propánsultám hodiny sa zahrieva do varu pod spätným chladičom roztok 2,15 g (0,005 mólu) N-[2-n-butyl-4-(metoxybenzoyl)-5-benzofuryl]-l,3-propánsultámu v 33 ml dichlóretánu za prítomnosti 2,66 g.(0,02 mólu) bezvodého chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa potom ochladí, vleje na zmes ľadu a vody, oddelená organická fáza sa extrahuje tromi podielmi po 20 ml 5 %-ného roztoku hydroxidu sodného a alkalický podiel sa extrahuje dvakrát po 25 ml dichlórmetánu. Alkalický vodný podiel sa potom okysličí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a okysličený roztok sa ponechá za miešania kryštalizovať. Vylúčený podiel sa odfiltruje, premyje vodou a suší vo vákuu. Získa sa tak 1,8 g (86,9 %) N-2-n-butyl-[3-(4-hydroxybenzoyl)-5-benzofuryl]-l,3-propán-l,3-sultámu. Látka má 1.1. 79 - 84 °C.

f) Oxalát N-{2-n-butyl-3-[(-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-benzofuryl} -1,3 -propánsultámu

Táto soľ bola získaná postupom opísaným v príklade le). Po kryštalizácii z izopropylalkoholu 1.1. 75 °C.

Príklad 9

Soľ kyseliny filmárovej a 2-n-butyl-{-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-4-fenyl]-hydroxymety]}-5-mctylsulfónamidobenzofuránu (SR 34173 A)

Do banky s objemom 5 1, vychladenej na 0 °C, sa vnesie 53,1 g (0,0954 mólu) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamido-benzofuránu,

2,5 1 tetrahydrofuránu a 285 ml metylalkoholu a po dávkach sa potom pridáva 5,7 g (0,152 mólu) hydridu bóritosodného. Po skončenom pridávaní uvedenej látky sa reakčná zmes mieša ešte 2 hodiny a chromatografovaním na tenkej vrstve sa kontroluje vymiznutie východiskovej zlúčeniny s karbonylovou skupinou. Potom sa pridá 930 ml vody a 930 ml dichlórmetánu, organická fáza sa oddekantuje a vodný podiel sa extrahuje ešte dvakrát do 400 ml dichlór metánu. Organické roztoky sa spoja a po premytí vodou a vysušení bezvodým síranom sodným, ako i filtráciou sa filtrát zahustí vo vákuu. Do zvyšku sa pridá diizopropyléter, po zahriatí sa roztok filtruje, málo významný pevný podiel sa oddelí a nasledujúcou kryštalizáciou sa získa vo forme bázy reakčný produkt. Ten sa rozpustí v éteri a po pridaní roztoku kyseliny filmárovej v éteri sa vylúči zodpovedajúca soľ.

Tak sa získa soľ kyseliny fumarovej a 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylamínopropoxy)-4-fenyl]-hydroxymetyl-5-metylsulfónamidobenzofuránu. Výťažok 52,5 %, 1.1. 94 °C.

Príklad 10

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzyl]-5-metyl-sulfónamidobenzofuránu (SR 34162)

Do banky s objemom 500 ml, ochladenej na 0 °C, sa vnáša pod dusíkom 100 ml kyseliny trifluóroctovej a potom v malých dávkach 0,6 g (0,016 mólu) hydridu bóritosodného.

Reakčná zmes sa mieša 30 minút za chladenia na 0 °C a prikvapkáva sa roztok 5,58 g (0,01 mólu) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-fenyl]-hydroxymetyl-5-metylsulfónamidobenzofúránu v 500 ml dichlórmetánu, reakčná zmes a mieša za chladenia potom 40 minút pri 0 °C, pridaním piatich ml vody sa rozruší prípadný nadbytok hydridu bóritosodného, potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu do sucha a ku zvyšku sa pridá 250 ml vody a 250 ml dichlórmetánu. Organický podiel sa oddelí, premýva sa

2,5 % roztokom hydroxidu sodného, potom vodou, po vysušení bezvodým síranom sodným a filtrácii sa roztok zahustí vo vákuu do sucha. Získaný produkt sa čisti stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s eluovanim zmesi dichlórmetánu a etylalkoholu 85 : 15. Získaný kryštalický produkt sa rozotrie s hexánom a filtruje.

Takto sa získa vo výťažku 66,7 % 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzyl]-5-metylsulfónamidobenzofurán s čistotou (podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie): 97,1 %.

Príklad 11

Príprava bis-oxalátu 5-amino-3-[-4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-etylbenzotiofénu (SR 34407 A)

a) 2-Acetyl-5-nitrobenzotiofén

Za teploty 50 °C sa vnesie 18,4 g (0,1 mólu) 2-chlór-5-nitrobenzaldehydu do 80 ml etylalkoholu a za dobrého miešania sa pridáva zmes 12 g sírniku sodného (nonahydrát) a 1,6 g síry. Reakčná zmes sa potom zahrieva 30 minút na 50 °C, keď sa zistí vylučovanie žltej zrazeniny. Po ochladení na 20 °C sa pridá roztok 6 g hydroxidu sodného a 6 g sírniku sodného v 40 ml vody, a reakčná zmes sa za uvedenej teploty mieša 30 minút za vzniku červeného roztoku 5-nitro-2-tiobenzaldehydu. Po ochladení na 10 °C v ľadovom kúpeli sa pridá 9,2 g (0,1 mólu) chlóracetónu, reakčná zmes sa za nezmenenej teploty mieša znovu 2 hodiny, a potom sa vleje do 200 ml vody. Všetko sa zneutralizuje kyselinou octovou, hnedá zrazenina, ktorá tým vznikne, sa odfiltruje, vysuší sa vo vákuu za teploty 50 °C, a získa sa tým 21 g 2-acetyl-5-nitrobenzotiofénu, ktorý sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého za eluovania zmesi dichlóretán a heptán 9:1. Látka s t. t. 103 °C sa získa vo výťažku 85 %.

b) 2-Etyl-5-nitrobenzotiofén

V kúpeli za zmesi ľadu a chloridu sodného sa vychladí na 0 °C roztok 22,6 g (0,195 mólu) trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu, načo sa zavádza až do nasýtenia fluorid boritý (spotreba asi 25 g). Za udržiavania teploty na 0 °C sa pridáva roztok 14,4 g (0,065 mólu) 2-acetyl-5-nitrobenzotiofénu v 50 ml dichlórmetánu. V miešaní za teploty 0 °C sa pokračuje 30 minút za súčasného privádzania veľmi mierneho prúdu fluoridu bóritého. Vzniknutý komplex sa rozloží nasýteným roztokom chloridu sodného, organický podiel sa premyje trikrát roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo oddestiluje na rotačnej odparovačke. Získa sa tak

16.6 g 2-etyl-6-nitrobenzotiofénu vo forme pevnej, žlto sfarbenej látky, ktorá sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s eluovanim zmesí heptánu a etylacetátu 9:1. Látka má 1.1. 55 °C, výťažok 61,9 %.

c) 3-(4-Metoxybenzoyl)-2-etyl-5-nitrobenzotiofén

V 300 ml dichlóretánu sa rozpustí 9 g (0,0434 mólu) 2-etyl-5-nitrobenzotiofénu a roztok sa vychladí v kúpeli z ľadu a soli na teplotu 0 °C; po častiach sa potom vnáša 28,9 g (0,217 mólu) bezvodého chloridu hlinitého, potom po kvapkách 7,5 g (0,434 mólu) roztok anizoylchloridu v 100 ml dichlóretánu. Reakčná zmes sa mieša za teploty miestnosti 3 hodiny, vleje sa na ľad a oddelená organická fáza sa premyje vodou. Po vysušení bezvodým síranom sodným a filtráciou sa rozpúšťadlo na rotačnej odparovačke oddestiluje.

Týmto spôsobom sa získa 17 g (60,1 % ) 3-(4-metoxybenzoyl)-2-etyl-5-nitrobenzotiofénu, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s eluovaním zmesou heptánu a etylacetátu 7:3. Čistá látka má

1.1. 103 °C.

d) 3-(4-Hydroxybenzoyl)-2 etyl-5-nitrobenzotiofén

Zmes 7,7 g (0,0225 mólu) 3-(4-metoxybenzoyl)-2-etyl5-nitrobenzotiofénu a 35 g hydrochloridu pyridínu sa vyhreje počas 2,5 hodín na 185 °C. Po ochladení a zriedení pridaním 100 ml vody sa filtruje, produkt na filtri sa premyje vodou a suší vo vákuu za teploty 50 °C. Ďalej sa čistí stĺpcovou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého za eluovania zmesou heptánu a etylacetátu 6:4a získa sa tým

5.6 g (76 %) 3-(4-hydroxybenzoyl)-3-etyl-5-nitrobenzotiofénu.

e) Oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-etyl-5-nitrobenzotiofénu

Táto soľ bola pripravená postupom, ktorý bol opísaný v príklade le). Po kryštalizácii z dietyléteru má látka t. t. asi 86 °C.

Analogickým postupom bol pripravený hydrochlorid [N-metyl-3-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)-3-amino-4-propoxy-benzoyl]-2-etyl-5-nitrobenzotiofénu, po kryštalizácii so zmesou etylacetát a izopropylalkohol, 1.1. 168 °C.

f) Bis-oxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-2-etylbenzotiofénu

Zlúčenina bola získaná podobným postupom ako v príklade lf) a 2. Po kryštalizácii z etylacetátu a etylalkoholu 8 : 2 má 1.1. 136 °C.

Príklad 12

Príprava bis-hydrochloridu 5-amino-3-|4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-benzotiofénu (SR 344479 A)

a) 8-Butyroyl-5-nitrobenzotiofén

Táto zlúčenina bola získaná podobným postupom, ako je to opísané v príklade 11 a). Výťažok 52,2 %, 1.1.158 °C.

b) 2-n-Butyl-5-nitrobenzotiofén

Táto látka bola pripravená podobne ako postup, ktorý je opísaný v príklade 11 b). Hustý olej, výťažok 72,3 %.

c) 3 -(4-Hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitrobenzotiofén

V 250 ml dichlóretánu sa rozpustí 7,8 g (0,033 mólu) 2-n-butyl-5-nitrobenzotiofénu, roztok sa vychladí v kúpeli z ľadu a chloridu sodného na 0 °C, načo sa po malých dávkach vnáša 22 g (0,165 mólu) bezvodého chloridu hlinité ho. Po skončení tejto operácie sa pomaly prikvapkáva 6 g (0,35 mólu) anizoylchloridu, rozpusteného v 50 ml dichlóretánu. Reakčná zmes sa mieša za izbovej teploty 12 hodín, načo sa vleje na ľad, organická fáza sa oddelí, premyje dvakrát vodou, vysuší sa bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa rozpúšťadlo oddestiluje. Olejovitý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom za eluovania zmesou dichlóretánu a etylacetátu 98 : 2. Takto sa získa 7,5 g (64,1 %) 3-(4-hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitrobenzotiofcnu. T. t. 147 °C.

d) Oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzotiofénu

Táto soľ bola pripravená postupom podľa príkladu 7 e). Po rozmiešaní s dietyléterom a vysušení 1.1, asi 88 °C.

e) bis-Hydrochlorid 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzotiofénu

Táto soľ bola pripravená postupom podľa príkladu 1 f) a 2. Po vyzrážaní soli z dietyléteru a vysušení: 1.1. 116 °C.

Príklad 13

Príprava oxalátu 5-amino-2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy-4-benzoyl]-3-n-butylbenzotiofénu (SR 34224 A)

a) Chlorid kyseliny 3-n-butyl-5-nitrobenzotiofén-2-karboxylovej

V zmesi 50 ml tionylchloridu a 1 ml N,N-dimetformamidu sa suspenduje 15,2 g (0,054 mólu) kyseliny 3-n-butyl-5-nitrobenzotiofén-2-karboxylovej a suspenzia sa zahrieva za miešania, až sa všetko rozpustí, načo sa na rotačnej odparke oddestiluje nadbytok tionylchloridu. Pevný zvyšok sa zriedi heptánom, a po filtrácii sa produkt na filtri premyje rovnako heptánom a suší sa potom vo vákuu za teploty 60 °C.

Získa sa tak 16,4 g chloridu kyseliny 3-n-butyl-5-nitrobenzotiofén-2-karboxylovej s t. t. 96 °C.

b) 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-n-butyl-5-nitrobenzotiofén

V 240 ml dichlórmetánu sa rozpustí 7,3 g (0,0245 mólu) chloridu kyseliny 3-n-butyl-5-nitrobenzotiofén-2-karboxylovej, a po ochladení roztoku na 0 °C sa pridá 26,3 g (0,122 mólu) bezvodého chloridu hlinitého. Za chladenia na 0 °C sa reakčná zmes mieša 30 minút a potom sa vnesie 7,94 g (0,0735 mólu) anizolu. Reakčná zmes sa nechá vytemperovať na teplotu miestnosti, a potom sa zahrieva 6 hodín na 60 °C. Po naliatí reakčnej zmesi do zmesi ľadu a vody sa oddelí organická fáza a vodný podiel sa premyje dichlóretánom. Spojené organické frakcie sa premyjú vodou, vysušia sa bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa rozpúšťadlo oddestiluje na rotačnej odparke. Získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom za eluovania zmesou dichlóretánu a etylacetátu v pomere 98 : 2.

Získa sa tak 2,7 g 2-(4-hydroxybenzoyl)-3-n-butyl-5-nitrobenzotiofénu. Výťažok zodpovedá 31 %, t. t. 182 °C po kryštalizácii so zmesou kyseliny octovej a vody 9:1.

c) 2-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-5-nitrobenzotiofén

V 100 ml N.N-dimetylformamidu sa rozpustí 3,4 g (0,0095 mólu) 2-(4-hydroxybcnzoyl)-3-n-butyl-5-nitrobenzotiofénu, za miešania sa pridáva 7 g jemne treného bezvodého uhličitanu draselného a 1,95 g (0,0095 mólu) di-n-butylaminopropylchloridu. Reakčná zmes sa potom zahrieva 30 minút na 100 °C, a po ochladení sa vleje do vody. Zriedený podiel sa extrahuje etylacctátom, organická frakcia sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa etylacetát oddestiluje na rotačnej odparke. Ako zvyšok sa získa takto viskózny olej, ktorý sa čisti chromatografovaním na stĺpci oxidu kremičitého za eluovania zmesi dichlóretánu a etylalkoholu 9:1.

Získa sa tak 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl] -3 -n-buty 1-5-nitrobenzotiofén.

d) Oxalát 5-amino-2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butylbenzotiofén

Táto soľ bola pripravená podľa postupu z príkladov lf) a 2; po kryštalizácii z izopropylalkoholu. T. 1.135 °C.

Príklad 14

Príprava 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindolu (SR 34127)

a) 2-n-Butyl-5-nitroindol

V kúpeli z ľadu a chloridu sodného sa vychladí na 0 °C roztok 11 g (0,064 mólu) 2-n-butylindolu v 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a za dodržiavania tejto teploty sa po kvapkách pridáva roztok 5,4g dusičnanu sodného v 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej; trvá to asi 90 minút. Reakčná zmes sa mieša 15 minút, vleje sa na 400 g drveného ľadu, žltá zrazenina sa odfiltruje a premýva studenou vodou na filtri.

Získa sa tým 13,5 g (96,7 %) 2-n-butyl-5-nitroindolu s t. t. 105 °C (po kryštalizácii zo zmesi izopropylalkoholu a vody (1 : 1), čistota podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie: 99,1 %.

Podobným postupom, ako bol opísaný, bol pripravený 5-nitro-2-fenylindol, 1.1. 193 °C (po kryštalizácii zo zmesi izopropylalkoholu a vody), výťažok 95 %.

b) 3-(4-Metoxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindol

Za miešania sa zahrieva 15 minút na 150 °C zmes 20 g (0,091 mólu) 2-n-butyl-5-nitroindolu a 16,2 g (0,091 mólu)

4-metoxybenzoylchloridu; koniec reakcie sa pozná tým, že ustane vývoj chlorovodíka. Reakčná zmes sa rozpustí v dichlórmetáne, premýva sa vodou, potom sa rozpúšťadlo oddestiluje na rotačnej odparke. Zostane pevný hnedý zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom za eluovania zmesou heptánu a etylacetátu (1 : 1).

Takto sa získa 23 g (72 %) 3-(4-metoxybenzoyl)-2-n-butyl-5-metoxyindolu, 1.1. 170 °C po kryštalizácii so zmesou heptánu a izopropylalkoholu (8 : 2). Čistota obvyklým postupom: 98,7 %.

Obdobne, ako to bolo skôr opísané, bol pripravený 2-(4-metoxybenzoyl)-3-n-butyl-5-nitroindol (62,9 %), t. t. 142 °C po kryštalizácii so zmesou heptánu a etylacetátu (7 : 3).

Tiež bol obdobne pripravený 2-(4-metoxybenzoyl)-3-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol (64,5 %), t. t. 102 °C (po kryštalizácii z etylalkoholu).

c) 3-(4-Hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindol

Zmes 12,3 g (0,035 mólu) 3-(4-metoxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindolu a 40,4 g (0,35 mólu) hydrochloridu pyridínu sa zahrieva 90 minút na 180 °C. Reakčná zmes sa potom rozpustí vo vode, okysličí sa chlorovodíkovou kyselinou a hnedá zrazenina sa odfiltruje. Po premytí vodou na filtri sa produkt vnesie do zriedeného roztoku hydroxidu sodného za prítomnosti 5 g aktívneho uhlia. Po filtrácii nučí zo spekaného skla sa filtrát okysličí pridaním chlorovodíkovej kyseliny. Zrazenina sa odsaje, premýva vodou na filtri, suší sa vo vákuu za teploty 68 °C. Takto sa získa 9,4 g 3-(4-hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindolu. Výťažok reakcie: 79,6 %, zlúčenina má po kryštalizácii so zmesou vody a izopropylalkoholu (6 : 4) 1.1. 230 °C. Čistota 99,6 %.

Podobným spôsobom, ako to bolo práve opísané, boli pripravené tieto zlúčeniny: 2-(4-hydroxybenzoyl)-3-butyl-5-nitroindol (77,7 %), t. t. 181 °C po kryštalizácii so zmesou vody a izopropylalkoholu (8 : 2);

2-(4-hydroxybenzoyl)-3-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol (84,7 %),

t. 1.172 °C po kryštalizácii so zmesou izopropylalkoholu a vody (6 :4);

3-(4-hydroxybenzoyl)-2-etyl-l-metyl-4-nitroindol, 1.1. 191 °C po kryštalizácii so zmesou vody a kyseliny octovej (7 : 3).

a) 3-[4-(3-di-n-Butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindol

V 100 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa rozpustí 5 g (0,015 mólu) 3-(4-hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindolu a za miešania sa pridáva 12 g jemne treného bezvodého uhličitanu draselného, dokonale vysušeného a 3 g (0,015 mólu) di-n-butylaminopropylchloridu. Reakčná zmes sa zahrieva 30 minút na 100 °C, načo sa po ochladení vleje do vody. Organický podiel sa extrahuje do dietyléteru, roztok v tomto rozpúšťadle sa premyje vodu, potom sa vysuší bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa éter oddestiluje na rotačnej odparke. Získa sa tým 5,1 g olejovitého zvyšku, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom za eluovania dichlóretánom s obsahom 5 % etylalkoholu.

Takto sa získa vo výťažku 38,1 % 2,9 g 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylindolu.

Príklad 15

Príprava bis-oxalátu 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-4-benzoyl]-2-n-butylindolu (SR 34158 A)

Za teploty miestnosti a za tlaku 7 atm (6,867.10⁵ Pa) sa hydrogenujú 4 g (0,0078 mólu) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindolu v roztoku 100 ml etylalkoholu a za prítomnosti 0,150 g oxidu platičitého. Po filtrácii sa etylalkohol oddestiluje a získa s tým ako zvyšok

3,5 g hustého oleja v surovom výťažku 94,5 %. Čistota látky podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie je vysoká: 95 %. Látka sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom za eluovania zmesou heptánu a etylalkoholu 9:1. Takto získaný bázický produkt sa prevedie v prostredí dietyléteru na zodpovedajúci dioxalát.

Týmto spôsobom sa získa bisoxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylindolu.

Príklad 16

Príprava hydrochloridu 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfónamidoíndolu (SR 34138 A)

Za teploty miestnosti a za neustáleho miešania sa prikvapkáva roztok 5 g (0,04 mólu) metánsulfonylchloridu v 20 ml dichlóretánu do roztoku 1,7 g (0,0035 mólu) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylindolu v 0,6 trietylamínu v 20 ml dichlóretánu. Reakčná zmes sa mieša 15 hodín, reakčný produkt sa premyje dvakrát vodou, organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa dichlóretán oddestiluje. Získa sa tým 2,1 g olejovitého zvyšku, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s eluovaním zmesou heptánu a etylacetátu 1 : 1. Vo výťažku 1 g (52,6 %) sa tak získa 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamidoindolu, ktorý sa rozpustí v suchom dietyléteri. Pridaním éterického roztoku chlorovodíka sa vylúči očakávaný hydrochlorid.

Získa sa tak 0,9 g hydrochloridu 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamidoindolu s t. t. 112 °C. Čistota látky podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie 99,1 %.

Príklad 17

Príprava hydrochloridu 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindolu (SR 34147 A)

a) 3-(4-Metoxybenzoyl)-2-n-butyl-1 -metyl-5-nitroindol

Za miešania sa rozpustí v 300 ml benzénu 0,8 g (0,00303 mólu) 1, 4, 7, 10,13, 16-hexaoxacyklooktadekánu a 3,9 g (0,0351 mólu) kálíum-terc.-butoxidu a za 15 minút sa pridá roztok 10,7 g (0,0303 mólu) 3-(4-metoxybenzoyl)-

2-n-butyl-5-nitroindolu v 60 ml benzénu. Reakčná zmes sa mieša 15 minút, načo sa pridáva po kvapkách 5 g (0,0303 mólu) metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša za teploty miestnosti 18 hodín, vleje sa do vody, roztok v benzéne sa oddelí, vodný podiel sa vytrepe do benzénu a roztok v benzéne sa suší bezvodým síranom sodným. Po filtrácii sa benzén oddestiluje na rotačnej odparke a získa sa tým pevný hnedý zvyšok.

Po pridaní zmesi etylacetátu a heptánu (1 : 1) kryštalizuje.

Týmto spôsobom sa získa 10,3 g 3-(4-metoxybenzoyl)-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindolu s 1.1. 168 °C, čistota 98 %.

Rovnakým spôsobom, ako to bolo práve opísané, možno pripraviť z 5-nitro-2-fenylindolu l-metyl-5-nitro-2-fenylindol s t. t. 185 “C (po kryštalizácii so zmesou izopropylakohoíu a heptánu), výťažok 92 %.

b) 3-(4-Hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-1 -metyl-5-nitroindol

Zmes 10,3 g (0,028 mólu) 3-(4-metoxybenzoyl)-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindolu a 32,4 g (0,28 mólu) hydrochloridu pyridínu sa zahrieva 2 hodiny na 180 °C. Reakčná zmes sa zriedi vodou, a po okysličení chlorovodíkovou kyselinou sa odfiltruje hnedá zrazenina. Tento surový produkt sa premyje vodou na filtri, potom sa vnesie do zriedeného roztoku hydroxidu sodného a pridá sa aktívne uhlie (4 g). Po filtrácii nučí zo spekaného skla sa filtrát okysličí chlorovodíkovou kyselinou, vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje na filtráte vodou a suší vo vákuu za teploty 60 °Č.

Výťažok 3 -(4-hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-1 -metyl-5-nitroindolu predstavuje 9,3 g (88 %), po kryštalizácii so zmesou izopropylalkoholu a vody (6 : 4) má látka t. 1.198 °C, čistota 98,8 %.

c) Hydrochlorid 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-1 -metyl-5 -nitroindolu

Táto zlúčenina bola pripravená postupom, ako bol opísaný v príklade 14 d) zo 7g (0,02 mólu) 3-(4-hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-l-mctyl 5-nitroindolu, 150 ml N,N-dimetylformamidu, 15 g treného a vysušeného uhličitanu draselného pôsobením 4,1 g (0,02 mólu) di-n-butylaminopropylchloridu. Získa sa tak 9,1 g očakávanej zlúčeniny vo forme bázy (87,5 %).

Báza sa získa vo forme oleja, ktorý státím kryštalizuje. Čistí sa stĺpcovou chromatografiou na kolóne s oxidom kremičitým a s eluovaním zmesou heptánu a etylalkoholu 85 : 15. Báza má po kryštalizácii z heptánu 1.1. 84 °C, zodpovedajúci hydrochlorid 1.1. 140 °C.

Príklad 18

Príprava bis-oxalátu 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-metylindolu_(SR 34156 A)

Táto soľ bola pripravená postupom podľa príkladu 15 s použitím 6,5 g (0,0124 mol) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindolu, 150 ml etylalkoholu, 0,240 g oxidu platičitého hydrogenáciou vodíkom. Získaná báza ako surový produkt tvorí viskózny olcj (výťažok 63,3 %), ktorý sa čistí chromatografovaním na stĺpci oxidu kremičitého za eluovania zmesou heptánu a etylalkoholu 95 : 5. Báza sa potom prevedie na soľ reakciou s roztokom kyseliny oxalovej v dietyléteri. Po kryštalizovaní z etylalkoholu sa takto získa bis-oxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy).

Príklad 19

Príprava hydrochloridu 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfónamido-1 -metylindolu (SR 34152 A)

Uvedená soľ bola pripravená postupom podľa príkladu 16 s použitím 1,4 g (0,007 mólu) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-metylindolu, 1,2 g trietylamínu, 40 ml dichlóretánu a 1,2 g (0,01 mólu) metánsulfonylchloridu v prostredí 40 ml dichlóretánu.

Pripravená surová báza sa čistí chromatografovaním na stĺpci oxidu kremičitého za eluovania zmesou heptánu a etylalkoholu (85 : 15). Získa sa vo výťažku 50 % v amorfnej forme s 1.1, okolo 80 °C.

Hydroxid sa pripraví pridaním roztoku chlorovodíka v dietyléteri do roztoku bázy' s tým istým rozpúšťadlom.

Získa sa tak 1,6 g hydrochloridu bázy, ako je uvedené v nadpise, 1.1, asi 100 °C, čistota 98,14 %.

Príklad 20

Príprava N-metyl-3-{4-['N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-P-fenetylaminopropoxy)]-4-benzoyl}-2-n-butyl-5-nitroindolu (SR 35175 A)

a) 3-[4-(3-Chlórpropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindol

Za miešania sa vyhreje počas 15 minút na 150 °C zmes 2,18 g (0,01 mólu) 2-n-butyl-5-nitroindolu a 2,33 g (0,01 mólu) 4-(3-chlórpropoxy)-benzoylchloridu; koniec reakcie sa pozná podľa skončeného vývoja chlorovodíka. Po vychladnutí sa reakčná zmes rozpustí v dichlóretáne, vzniknutý roztok sa premyje vodou a rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke. Získa sa tým 4,9 g surového produktu; ten sa čistí chromatografovaním na stĺpci oxidu kremičitého za eluovania zmesou heptánu a etylacetátu (1 : 1).

Opísaným spôsobom sa získa 2,8 g (67,5 %) 3-[4-(3-chlórpropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindolu, ktorý má po prekryštalizovaní zo zmesou heptánu a etylacetátu (1 : 1) t. t. 125 °C. Čistota podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie: 98,6 %.

b) 3-[N-Metyl-4-N-(3,4-dimetoxy-P-fenetylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindol

Zmes 6,15 g (0,015 mólu) 3-[4-(3-chlórpropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5 nitroindolu, 4,8 g (0,02 mólu) hydrochloridu N-metyl-3,4-dimetoxy-3-fenetylamínu, 9 g bezvodého uhličitanu draselného, 1 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekánu sa v prostredí 75 ml acetonitrilu zahrieva 6 hodín na 60 °C. Po zriedení reakčnej zmesi vodou sa organické podiely extrahujú do dietyléteru, roztok v éteri sa premyje dvakrát vodou, potom sa organický roztok vysuší bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa éter z filtrátu oddestiluje na rotačnej odparke. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na stĺpci oxidu kremičitého za eluovania etylalkoholom.

Získa s tým 3,1 g 3-{4-[N-metyl-N-(3,4,dimetoxy-P-fenetylamino-propoxy)]-benzoyl}-2-n-butyl-5-nitroindolu (výťažok 36,9 %), soľ kyseliny oxalovej, 1.1. 211 °C.

Príklad 21

Príprava bis-oxalátu 5-amino-3-{4-N-[metyl-n-(3,4-dimetoxy-P-fenetylamino-propoxy)-benzoyl]}-2-n-butylindolu (SR 34176 A)

Táto látka bola pripravená postupom obdobne, ako v príklade 15 z 2,1 g (0,0054 mol) 3-{4-[-metyl-N-(N-3,4-dimetoxy-P-fenetyl)-aminopropoxy]-benzoyl}-2-n-butyl-5-nitroindolu hydrogenáciou v 75 ml etylalkoholu za prítomnosti 0,106 g oxidu platičitého. Ako produkt sa takto získa gumovitá látka vo výťažku 2,8 g (96,5 %). V prostredí zmesi tetrahydrofuránu a dietyléteru (1:1) možno pripraviť soľ kyseliny oxalovej, ako je uvedená v názve, 1.1. 138 °C po kryštalizácii z etanolu.

Príklad 22

Príprava hydrochloridu 3-{[4-(3-N-metyl-N-(3,4,dimetoxy-P-fenetyl)-aminopropoxy]-benzoyl}-2-n-butyl-5-metylsulfónamidoindolu (SR 34196 A)

Táto soľ bola pripravená obdobným spôsobom, ako je to opísané v príklade 16, a to z 2,1 g (0,00386 mólu) 5-amino-3-{4-[N-metyl-(3,4-dimetoxy-P-fenetyl)-aminopropoxy]-benzoyl}-2-n-butylindolu, 0,6 g trietylamínu, 30 ml dichlóretánu a 0,48 g (0,0042 mólu) metánsulfonylchloridu v prostredí 20 ml dichlóretánu.

Po kryštalizácii so zmesou izopropylakoholu má soľ

1.1. 125 °C, čistota 99,8 %.

Príklad 23

Príprava oxalátu 3-{4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-p-fenetyl)-aminopropoxy]-benzoyl}-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindolu (SR 34230A).

a) 2-n-Butyl-l-metyl-5-nitroindol

Počas 30-tich minút sa mieša v prostredí 600 ml benzénu zmes 8,3 g (0,074 mólu) kálium-terc.butoxidu a 1,7 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekánu, potom sa pridá roztok 14 g (0,064 mólu) 2-n-butyl-5-nitroindolu v 500 ml benzénu reakčná zmes sa ďalej mieša 30 minút za teploty miestnosti a pridá sa k nej ešte 9,1 g (0,064 mólu) metyljodidu v 100 ml benzénu. Po trojhodinovom miešaní sa reakčná zmes premyje vodou, roztok v benzéne sa vysuší bezvodým síranom sodným, po filtrácii sa rozpúšťadlo vydestiluje na rotačnej odparke a získa sa tým olej pozvoľna státím tuhnúci.

Výsledkom je 13,6 g (91,5 %) 2-n-butyl-l-mctyl-5-nitroindolu s 1.1. 77 °C (po kryštalizácii so zmesou izopropylalkoholu a vody, 8 : 2), čistota 99,6 %.

b) 3-[4-(3-Chlórpropoxy)benzoyl]-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol

Táto zlúčenina bola pripravená podobným postupom, ako to bolo uvedené v príklade 20 a) z 8,1 g (0,035 mólu)

2- n-butyl-l-metyl-5-nitroindolu a 8,2 g (0,035 mólu) 4-(3-chlórpropoxyj-benzoylchloridu. Získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografíou na kolóne oxidu kremičitého za eluovania zmesou dichlóretánu a heptánu (9.1).

Vo výťažku 60,1 % sa získa 3-[4-(3-chlórpropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol s t. t. 125 °C (po kryštalizácii z izopropylalkoholu. Čistota látky: 98,1 %.

c) Oxalát N-metyl-{3-[4-(N-metyl-3-N-(3,4-dimetoxy-P-fenetyl)-aminopropoxy]-benzoyl}-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindolu.

Táto soľ bola pripravená obdobným postupom, ako sa to opisuje v príklade 20 b) z 7,5 g (0,017 mólu) 3-[4-(3-chlórpropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindolu, 3,93 g (0,017 mólu) hydrochloridu N-metyl-3,4-dimetoxyβ-fenetylamínu, 10 g bezvodého uhličitanu draselného, 1,1 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekánu v prostredí 100 ml acetonitrilu. Zlúčenina, ako je uvedená v názve odseku, sa získa vo výťažku 41 % v olejovitej forme. Kryštalizovaním z izopropylakoholu možno získať kryštáliky s t. t. asi 80 °C.

Príklad 24 Príprava 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylJ-2-n-butyl-l-di-n-butylaminopropyl-5-nitroindolu (SR 34137 A)

V 100 ml Ν,Ν-dimetylformaidu sa rozpustí 5 g (0,015)

3- (4-hydroxybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindolu a za miešania sa pridá 12 g bezvodého drveného uhličitanu draselného, ako i 3 g (0,015 mólu) di-n-butylaminopropylchloridu. Reakčná zmes sa zahrieva 30 minút na 100 °C, a po ochladení sa zriedi vodou. Vodný podiel sa extrahuje dietyléterom, roztok v tomto rozpúšťadle sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom sodným, a po filtrácii sa éter oddestiluje na rotačnej odparke. Získa sa tým 5,1 g olejovitého zvyšku, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s eluovaným dichlóretánom s obsahom 5 % etylalkoholu.

Získa sa tak 1 g 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-1 -di-n-butylaminopropyl-5-nitroindoIu; soľ kyseliny oxalovej má po kryštalizácii z izopropylalkoholu

1.1. 100 °C; je to bis-oxalát.

Príklad 25

Príprava hydrochloridu 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfónamido-1 -metylindolu (SR 34152 A)

V 100 ml dichlórmetánu sa rozpustí 2,45 g (0,005 mólu) 5-amino-3-4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl-2-n-butyl-1-metylindolu a 1,34 g (0,0077 mólu) anhydridu kyseliny metánsulfónovej; za miešania sa pridáva 1 g trietylaminu. Reakčná zmes sa mieša za teploty miestnosti 24 hodín, potom sa zahustí na rotačnej odparke, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a získaný roztok sa premyje 2 N roztokom hydrogenuhličitanu sodného vo vode, ďalej ešte vodou a po vysušení bezvodým síranom sodným sa z filtrátu oddestiluje rozpúšťadlo na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci oxidu kremičitého za eluovania zmesou dichlóretánu + 2,5 % etylalkoholu. Získaná báza (po zahustení a vysušení vo vákuu) sa prevedie na zodpovedajúci hydrochlorid pridaním plynného chlorovodíka, rozpusteného v éteri.

Získa sa tak hydrochlorid, ktorého zloženie je uvedené v nadpise, 1.1, okolo 100 °C.

Príklad 26

Príprava 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-l-metyl-5-nitro-2-fenylindolu (SR 34432)

a) 3-(4-Metoxybenzoyl)-1 -metyl-5-nitroindol

Do roztoku 6,66 g (0,039 mólu) anizoylchloridu v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 10 g (0,039 mólu) striebornej soli kyseliny trifluórmetánsulfónovej, reakčná zmes sa mieša hodinu za teploty miestnosti a ďalej sa pridáva 9,8 g (0,039 mólu) l-metyl-2-fenylindolu. Ďalej sa reakčná zmes mieša 48 hodín za teploty miestnosti a po pridaní 40 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu draselného ešte energicky 12 hodín. Po filtrácii sa nerozpustný podiel na filtri premyje zmesou dichlóretánu a izopropylalkoholu (1 : 1), organický roztok sa premyje dvakrát vodou a po vysušení bezvodým síranom sodným sa rozpúšťadlo oddestiluje na rotačnej odparke vo vákuu. Zvyšný produkt sa suší vo vákuu za teploty 60 °C a prekryštalizuje sa so zmesou dichlóretánu a izopropylalkoholu (1 : 1).

Získa sa tak 7 g (47 %) 3-(4-metoxybenzoyl)-l-metyl-5-nitroindolu, 1.1. 229 °C.

b) 3-(4-Hydroxybenzoyl)-1 -metyl-5-nitroindol

Táto látka bola pripravená postupom, ako bol opísaný v príklade 14 c), výťažok 87,36 %, po kryštalizácii z etylalkoholu 1.1.260 °C.

c) 3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-4-benzoyl]-l-metyl-5-nitro-2-fenylindol

Táto zlúčenina bola pripravená obdobným postupom ako v príklade 14 d), výťažok 80 %, 1.t.82 °C.

Príklad 27

Príprava oxalátu 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-4-benzoyl]-2-n-butyl-l-metylsulfonylindolu (SR 34353 A)

Do roztoku 2,2 g (0,00475 mólu) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylindolu v 50 ml N,N-dimetylformamidu a 25 ml hexametylamidu kyseliny fosfo rečnej sa pridá 0,227 g hydridu sodíka vo forme suspenzie v oleji s obsahom 55 % NaH a reakčná zmes sa mieša za teploty miestnosti až do skončenia vývoja vodíka, načo sa pridáva roztok 0,544 g (0,00475 mólu) metánsulfonylchloridu v 10 ml N,N-dimetylformamidu.

Reakčná zmes sa ďalej mieša 15 hodín za teploty miestnosti, vleje sa do vody, všetko sa extrahuje etylacetátom, organický roztok sa premyje vodou (2x) a po vysušení bezvodým síranom sodným a nasledujúcou filtráciou sa rozpúšťadlo oddestiluje na rotačnej odparke. Vo výťažku

1.5 g sa získa reakčný produkt vo forme bázy, získanej vo forme bezfarebného oleja, výťažok 60 %. V zmesi rozpúšťadiel etylacetát a diétyléter sa pripraví zodpovedajúca soľ kyseliny oxalovej.

Získa sa tým oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-2-metylsulfonyl-l-indolu s t. t. 90 °C po kryštalizácii z uvedenej zmesi rozpúšťadiel.

Príklad 28

Príprava kyslého oxalátu 2-n-butyl-3-[4-(di-n-butylaminopropoxy)-benzoyll-2-etoxykarbonyl-7-indolizínu (SR 34226A)

a) N-(2-Hexanonyl)-2-metyl-4-etoxykarbonylpyridíniumbromid

V 35 g (0,196 mólu) l-bróm-2-hexanónu sa rozpustí

19.5 g (0,118 mólu) 2-metyl-4-etoxykarbonylpyridínu a reakčná zmes sa nechá stáť 15 hodín za teploty miestnosti. Vylúčená pevná hmota sa filtruje so suchým dietyléterom, odfiltruje sa, premyje sa rovnakým rozpúšťadlom a suší vo vákuu.

Získa sa tak 37,5 g (92 %) N-(2-hexanonyl)-2-metyl-4-etoxykarbonylpyridíniumbromidu, 1.1. 139 - 140 °C.

Obdobne, ako to bolo práve opísané, bol pripravený N-fenylacetyl-2-metyl-4-etoxykarbonylpyridíniumbromid s t. t. 146-147 °C (za rozkl.) po kryštalizácii so zmesou etylacetátu, metylalkoholu a dietyléteru.

b) 2-n-Butyl-7-etoxykarbonylindolizín

V 300 ml absolútneho alkoholu sa rozpustí 33 g (0,101 mólu) N-(2-hexanonyl)-2-metyl-4-etoxykarbonylpyridiumbromidu a do roztoku sa pomaly prikvapkáva za varu pod spätným chladičom roztok 70 ml trietylamínu v 300 ml absolútneho etylalkoholu. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes zahustí do sucha, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, roztok sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a po filtrácii zahustí do sucha. Získaný produkt sa čistí na kolóne 800 g oxidu kremičitého za eluovania zmesou hexánu a etylacetátu.

Získa sa tak 17,4 g (70 %) 2-n-butyl-7-etoxykarbonylindolizínu s 1.1.47-48 °C.

Podobne, ako to bolo práve opísané, bol pripravený 2-fenyl-7-etoxykarbonylindolizín, po kryštalizácii so zmesou metylalkoholu a dichlórmetánu 1.1.143-144 °C.

c) Kyslý oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-etoxykarbonyíindolicínu

Zmes 0,35 g (38 mmólu) 2-n-butyl-7-etoxykarbonylindolizínu a 14,2 g (38 mmólu) hydrochloridu l-chlór-4-(3-di-n-butylaminopropoxy)bcnzoylchloridu sa zahrieva 4,5 hodiny na 95 - 100 °C. Získaný surový hnedý produkt sa rozpustí v etylacetáte, pridá sa voda a neutralizuje sa všetko hydrogenuhličitanom sodným. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým, po filtrácii sa rozpúšťadlo vydestiluje. Chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s eluovaním etylacetátom sa získa 7,6 g (97 %) očakávanej látky vo forme bázy. V prostredí etylacetátu sa pripraví zodpovedajúca soľ kyseliny oxalovej, ktorá sa odfiltruje.

Získa sa tak kyslý oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-etoxykarbonylindolizínu s t. t.

140-142 °C (po kryštalizácii so zmesou etylacetátu a metylalkoholu).

Príklad 29

Príprava hydrochloridu 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-karboxyindolizínu (SR 34227 A).

V 300 ml etylalkoholu, obsahujúceho 60 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného sa rozpustí 7,60 g (14,02 mmólu) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-etoxykarbonylindolizínu, reakčná zmes sa zahrieva 24 hodín do varu pod spätným chladičom, potom sa zahustí do sucha, do zvyšku sa pridá 300 ml vody a pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa reakčná zmes okysličí. Zrazenina sa extrahuje trikrát vždy do 150 ml dichlórmetánu, roztok sa vysuší a rozpúšťadlo oddestiluje.

Získa sa tým 6,13 g (79 %) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-karboxyindolizínu s t. t. 190 až 192 °C po kryštalizácii so zmesou etylacetátu a metylalkoholu.

Príklad 30

Príprava 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-benzyloxykarbonylaminoindolizínu (SR 34254)

V 100 ml suchého acetónu, zodpovedajúceho 5,05 g (50 mmólu) trietylamínu, sa rozpustí 7,10 g (13,08 mmólu) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-karboxyindolizínu, roztok sa vychladí v ľadovom kúpeli a pridá sa 1,70 g (15,67 mmólu) ctylesteru kyseliny chlórmravčej, za hodinu sa pridá ešte roztok 10 g (150 mmólu) azidu sodného, rozpusteného v 70 ml vody. Ihneď vzniká žltá zrazenina, reakčná zmes sa ponechá 45 minút v pokoji, potom sa zriedi vodou. Organické podiely sa extrahujú do etylacetátu, roztok sa vysuší síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa po filtrácii oddestiluje, zvyšok sa rozpustí v 30 ml benzylalkoholu a zahrieva 2 hodiny na 105 - 110 °C. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje vo vákuu a získaný surový karbamát sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého za eluovania etylacetátom.

Týmto postupom sa získa 6,08 g (75 %) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-benzyloxykarbonylaminoindolizínu t. t. 118 - 119 °C po kryštalizácii z etylacetátu.

Príklad 31

Príprava 2-n-butyi-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-amidoindolizínu (SR 34399)

Počas 60 hodín sa hydrogenuje za miešania 6,10 g (10 mmol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-benzyloxy-karbamoylindolizínu v prostredí 250 ml absolútneho etylalkoholu za prítomnosti 10 % paládia na 0,550 g aktívneho uhlia. Po filtrácii na nuči zo spekaného skla sa filtrát zahustí do sucha a získajú sa tak žlté kryštáliky·

Izoluje sa takto 4,76 g 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-4-benzoyl]-7-aminoindolizínu s 1 1. 88 - 89 °C po kryštalizácii z hexánu.

Príklad 32

Príprava 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-metylsulfónamidoindolizínu (SR 34255)

Do roztoku 2,85 g (5,975 mmólu) 2-n-butyl-3-[4-(3-din-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-aminoindolizínu v dichlórmetáne s obsahom 10 ml trietylamínu (nadbytok) sa pridáva za teploty miestnosti a za miešania 1,65 g (4,04 mmólu) metánsulfonylchloridu, rovnako rozpúšťaného v dichlórmetáne. Po hodine sa reakčná zmes vleje do vody, organický podiel sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje tro mi podielmi po 75 ml dichlórmetánu. Po vysušení síranom horečnatým sa zahustením filtrátu získa 3,47 g surového sulfónimidového derivátu. Ten sa rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (2,0 g, 50 mmólu) v 250 ml etylalkoholu absolútneho za teploty miestnosti a za 45 minút sa reakčná zmes zriedi litrom vody, načo sa neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou na pH 7. Vznikne tým zrazenina, ktorá sa extrahuje tromi dávkami po 150 ml etylacetátu, organický roztok sa vysuší a rozpúšťadlo oddestiluje. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne oxidu kremičitého za eluovania etylacetátom.

Výsledkom je 2,59 g (78 %) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl]-7-metylsulfónamidoindolizínu s 1.1. 87-88 °C (po kryštalizácii z hexánu).

Príklad 33

Príprava 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoylj-oxamidoindolizínu (SR 34296)

V zatavenej trubici sa zahrieva 15 hodín na 100 °C zmes 1 g (1,87 mmólu) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl]-7-etoxykarbonyl-indolizínu, 5 ml 25 %-ného amoniaku a 25 ml metylalkoholu. Po zahustení do sucha sa zvyšok rozpustí v dichlórmetáne, roztok sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a zahustí. Po čistení na stĺpci oxidu kremičitého za eluovania zmesou etylacetátu a metylalkoholu (9 : 1) sa získaná látka prekryštalizuje so zmesou hexánu a etylacetátu.

Získa sa tým 0,485 g (51 %) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-karboxamidoindolizínu, 1.1.132 °C po kryštalizácii so zmesou hexánu a etylacetátu.

Príklad 34

Príprava oxalátu 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-etoxykarbonylindolizínu (SR 34507 A)

a) 2-Fenyl-3-(3-benzyloxybenzoyl)-7-etoxykarbonylindolizín

Zmes 4 g (15,04 mmol) 2-fenyl-7-etoxykarbonylindolizínu a 4 g (16,22 mmol) 3-benzyloxybenzoylchloridu sa zahrieva 4 hodiny na 105-110 °C a získaný produkt sa čistí chromatografovaním na kolóne oxidu kremičitého za eluovania zmesou hexánu etylacetátu (4 : 1).

Takto sa získa 7,1 g (90 %) 2-fenyl-3-(3-benzyloxybenzoyl)-7-etoxykarbonylindolizínu v olejovitej forme.

Obdobným spôsobom, ako bol práve opísaný, možno pripraviť 2-fenyl-3-(4-benzyloxybenzoyl)-7-etoxykarbonylindolizín s t. t. 115 - 117 °C (po kryštalizácii so zmesou metylalkoholu a dichlórmetánu).

b) 2-Fenyl-3-(2-hydroxybenzoyl)-7-etoxykarbonylindolizín

V 300 ml absolútneho etanolu, obsahujúceho 0,300 g aktívneho uhlia s 5 % paládia a 15 g mravčanu amónneho sa rozpustí 6,5 g (13,63 mmol) 2-fenyl-3-(3-benzyloxybenzoyl)-7-etoxykarbonylindolizínu a reakčná zmes sa zahrieva 24 hodín do varu pod spätným chladičom. Katalyzátor sa odfiltruje na nuči zo spekaného skla, filtrát sa zahustí do sucha, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, soli sa odfiltrujú a premyjú trikrát etylacetátom. Po zahustení sa zvyšok čistí chromatografovaním na kolóne s oxidom kremičitým za eluovania zmesou hexánu a etylacetátu (1 : 1).

Získa sa tým 4,16 g (83 %) 2-fenyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-7-etoxykarbonylindolizínu s t. t. 193-195 °C po kryštalizácii z hexánu a etylacetátu.

Obdobným postupom, ako tu bol opísaný, možno pripraviť 2-fenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-7-etoxykarbonylindolizín s t. 1.135 °C (po kryštalizácii so zmesou etylacetátu a hexánu).

c) 2_Fenyl-3-[(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-etoxykarbonylindolizín

V 3 ml dimetylsulfoxidu, vysušeného, obsahujúceho 0,3 g uhličitanu draselného a katalytické množstvo j odídu sodného, sa rozpustí 0,387 g (1 mmol) 2-fenyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-7-etoxykarbonylindolizínu a 0,206 g (1 mmol)

3-di-n-butylamino-l-chlórpropánu a reakčná zmes sa uchováva pod dusíkom 5 dní za teploty miestnosti, potom sa vleje do vody a organický produkt sa extrahuje etylacetátom. Roztok v tomto rozpúšťadle sa vysuší síranom horečnatým, filtrát sa zahustí a zvyšok sa čistí na kolóne oxidu kremičitého za vymývania etylacetátom.

Získa sa tak 0,503 g (91 %) 2-fenyl-[3-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-7-etoxykarbonylindolizínu. A soľ oxalovej kyseliny a uvedenej bázy je amorfná.

Príklad 35

Príprava 3 - {2-[5 -(3-di-n-butylaminopropoxy)-tenoyl]} -5 -bismetylsulfónamido-2-n-butylbenzofúránu

a) 5-n-(Bismetylsulfónamido)-2-n-butylbenzofúrán

Do roztoku 14,6 g (0,077 mólu) 5-amino-2-n-butylbenzofuránu v 500 ml chloridu uhličitého, obsahujúceho ešte 77,9 g (0,77 mol) trietylamínu, sa prikvapkáva počas 90 minút roztok 26,45 g (0,231 mol) metánsulfonylchloridu v 175 ml chloridu uhličitého. Po vzostupe teploty na 30 °C sa reakčná zmes zahrieva 6 hodín do varu pod spätným chladičom, po ochladení sa vleje sa zmes ľadu a vody, organický podiel sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje trikrát metylénchloridom (po 150 ml), spojený organický roztok sa premyje trikrát použitím vždy 250 ml vody, roztok sa po vysušení a filtrácii zahustí vo vákuu do sucha.

Opísaným postupom sa takto získa 20,1 g (75,5 %) 5-(bis-metylsulfónamido)-2-n-butylbenzofuránu, po kryštalizácii z izopropylalkoholu t. t. 126 °C; čistota zlúčeniny:

99,5 %.

b) 5-(Bismetylsulfónamido)-3-[2-(5-metoxytenoyl)J-2-n-butylbenzofurán

Do roztoku 6,9 g (0,02 mol) 5-(bismetylsulfónamido)-2-n-butylbenzofúránu v 40 ml chloroformu sa počas 10 minút pridáva za teploty 24 °C roztok 7,3 g (0,028 mol) chloridu ciničitého v 10 ml chloroformu a ďalej sa pomaly prikvapkáva počas 3,5 hodín roztok 1,77 g (0,01 mol) 5-metoxytenoylchloridu v 15 ml chloroformu. Reakčná zmes sa mieša 48 hodín, vleje do 60 ml 2N roztoku chlorovodíkovej kyseliny, organický podiel sa oddekantuje a vodný sa dvakrát extrahuje do 50 ml dietyléteru. Spojený organický podiel sa premyje (40 ml vody a 40 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného, ďalej ešte použitím 35 ml vody) a po vysušení bezvodým síranom sodným a filtráciou sa filtrát zahustí vo vákuu. Nasleduje chromatografovanie na stĺpci oxidu kremičitého s vymývaním chloroformom. Získa sa tak 4,2 g (43,2 %) 5-(bismetylsulfónamido)-3-[2-(5-metoxytenoyl)]-2-n-butylbenzofúránu, po kryštalizácii z etylalkoholu 1.1. 164-166 °C. Čistota podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie: 99,5 %.

c) 5-(Bis-metylsulfónamido)-3-2-(5-metoxytenoyl)-2-n-butylbenzofurán

Roztok 17 ml (0,017 mol) bromidu bóritého (vo forme N roztoku v metylchloride) sa pridáva počas 10 minút za teploty v rozmedzí 15 až 20 °C do roztoku 2,45 g (0,005 mólu) 5-bismetylsulfónamido-3[2-(5-metoxytenoyl)]-2-n-butylbenzofuránu v 20 ml chloroformu. Reakčná zmes sa zahrieva 4 hodiny do varu pod spätným chladičom, vleje sa na zmes ľadu a vody za pridania 50 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vodný podiel sa extrahuje dvakrát vždy do 40 ml metylénchloridu. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa filtrát zahustí do sucha. Získa sa tak uvedená látka vo výťažku 2 g (84,8 %) vo forme bielej pevnej látky, 1.1. 202 - 204 °C, čistota 99,6 %.

d) 3-{2-[5-(3-di-n-Butylaminopropoxy)-tenoyl]}-5-bismetylsulfónamido-2-n-butylbenzofurán

Látka bola opísaná po príprave postupom podľa príkladu la). S použitím postupov, opísaných v predchádzajúcich príkladoch, boli pripravené tieto ďalej uvedené zlúčeniny (uvádzaná čistota bola vždy stanovená vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou), 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-izopropyl-benzofurán (príklad 38), olejovitý, čistota 97,840.

Kyslý hemioxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-fenyl-benzofuránu (príklad 37), po kryštalizácii z metylalkoholu 1.1. 104 °C, čistota 98,2 %. 5-Amino-2-n-butyl-3-[4-(3-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-benzoíúrán (príklad 38), olejovitý, čistota 97,83 %. Hydrochlorid 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy-3,5-dimetylbenzoyl]-2-n-butylbenzofuránu (SR 33750 A, príklad 39), po kryštalizácii z etylacetátu 1.1. 160 - 161 °C. Bisoxalát 5-amino-3-[4-(3-terc.butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofúránu (SR 33667A, príklad 40), po kryštalizácii z metylalkoholu 1.1. 146 °C.

Bisoxalát 5-amino-3-(4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-[l-fenetyl)-3-aminopropoxy]-benzoyl)-2-n-butylbenzofurán (SR 33665 A), príklad 41), 1.1, po kryštalizácii z metylalkoholu 163 °C.

5-n-Butylsulfónamido-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylbenzofurán (SR 34193, príklad 42), 1.1.78 °C.

Fumarát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-tolylsulfónamidobenzofúrán (SR 34088 A, príklad 43), po kryštalizácii z izopropylalkoholu 1.1.110 °C. 2-n-Butyl-3-[4-(3-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofurán (SR 34174, príklad 44),

1.1. 86 °C.

Oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfonyl-benzofuránu (SR 33589 A, príklad 45), po kryštalizácii so zmesou acetónu a hexánu 1.1. 75 °C. Hydrochlorid 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-trifluórmetyl-sulfónamidobenzofuránu (SR 34099 A, príklad 46), po kryštalizácii z petroléteru t, t. 60 °C.

Hydrochlorid 2-n-butyl-3-{4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoxy-3-fenetyl)aminopropoxy]-benzoyl}-5-metylsulfónamidobenzofúránu (SR 33666A, príklad 47), po kryštalizácii so zmesou dichlórmetánu a éteru 1.1. 120 °C.

Hemioxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-3,5-dimetyl-benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofuránu (SR 33751 A), príklad 48,1.1.71 °C.

2-Fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofúrán (SR 34150, príklad 49), t. t. 40 °C.

Soľ kyseliny p-toluénsulfónovej a 2-izopropyl-3-[4-(3-di-n-butyl-aminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofuránu (SR 34153 A, príklad 50), po kryštalizácii z izopropylalkoholu 1.1. 128 °C.

Soľ kyseliny p-toluénsulfónovej a 2-izopropyl-3-[4-(3-di-n-butyl-aminopropoxy)-benzoyl]-5-N,N-bis-(metylsulfonyl)benzofuránu (príklad 51) po kryštalizácii z izopropylalkoholu 1.1. 142 °C.

Bis-oxalát 5-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-metylbenzo-fúrán (SR 34287 A, príklad 52), po kryštalizácii z metylalkoholu 1.1.136 °C, čistota 99,3 %. 5-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-izopropylbenzofurán (príklad 53);

olejovitý, čistota 97,84 %.

5-Amino-3 -[4-(3 -di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-fenylbenzofurán (príklad 54);

olejovitý, čistota 98,2 %. 5-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-propylbenzofurán (príklad 55).

Bis-oxalát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-etylbenzofuránu (SR 34521 A, príklad 56), po kryštalizácii z metylalkoholu 1.1. 172 °C, čistota 99,25 %. Bis-hydrochlorid 5-amino-2-n-butyl-[4-(3-dietylaminopropoxy)benzoyl]-benzoíuránu (SR 34520, príklad 57), po kryštalizácii z etylalkoholu 1.1. 121,5 °C, čistota 98,7 %. Bis-hydrochlorid 7-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-metyl-benzofuránu (SR 34405, príklad 58),

1.1. 160 “C, čistota 97,5%.

Bis-hydrochlorid 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropo xy)-benzoyl]-3-metyl-benzofuránu (SR 34433 A, príklad 59), po kryštalizácii z izopropylalkoholu 1.1. 178 °C, čistota 99,2 %. Bis-oxalát 5-amino-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopentoxy)-benzoyl]-benzofuránu (SR 34486 A, príklad 60), po kryštalizácii z izopropylalkoholu t. t. 95 °C, čistota 98,91 %.

5-Amino-2-n-butyl-3-[4-(3-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-benzofurán (príklad 61), olejovitý, čistota 97,83 %.

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamido-2-fenylbenzofurán (SR 34150 t. t. 40 °C; čistota 98,29 %.

Hydrochlorid 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-metyl-5-metylsulfón-amidobenzoíuránu (SR 34144 A) (príklad 63), po kryštalizácii z etylalkoholu t. t. 163 °C, čistota 99,75 %.

Soľ kyseliny p-toluénsulfónovej a 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-izopropyl-5-metylsulfónamidobenzofuránu (SR 34153 A, príklad 64), po kryštalizácii z izopropylakoholu 1.1.128 °C, čistota 98 %.

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-n-butylsulfón-amidobenzofurán (SR 34193, príklad 65), t. 78 °C, čistota 99,82%.

Hydrochlorid 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-trifluórmetyl-sulfónamidobenzofuránu (SR 34099, príklad 66), 1.1. 50-55 °C, čistota 99,4 %.

Fumarát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-tosylamino-benzofuránu (SR 34088 A, príklad 67); po kryštalizácii z izopropylalkoholu t. t. 110 °C, čistota 98,24 %.

2- n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofurán (SR 34174, príklad 68), t. t. 86.4 °C, čistota 99,5 %.

Kyslý oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-metyl-7-metylsulfón-amidobenzofuránu (SR 34346 A, príklad 69), po kryštalizácii z metyletylketónu t. t. 135 °C, čistota 99,1 %.

3- [4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-bismetylsulfónamido-2-n-butylbenzofurán (SR 34477, príklad 70), po kryštalizácii z hexánu 1.1. 56 °C, čistota 99,7 %.

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-bismetylsulfónamido-2-n-propylbenzofuránu (príklad 71, SR 34555), po kryštalizácii z pentánu 1.1. 57 °C, čistota 99,8 %. 3-[4-(3-Dietylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-bizmetyl-sulfónamidobenzofurán (SR 34505, príklad 72), t. t.

°C, čistota 98,9 %.

Soľ kyseliny p-toluénsulfónovej a 3-[4-(2-di-n-butylamínoetoxy)-benzoyl]-5-bismetylsulfónamido-2-n-butylbenzofuránu (príklad 73), po kryštalizácii z etylacetátu 1.1. 142 °C, čistota 98,42 %.

3-[4-(5-Di-n-butylaminopentoxy)-benzoyl]-5-bizmetylsulfónamido-2-n-butyl-benzofurán (SR 34343, príklad 74), 1.1.

°C, čistota 97,1 %.

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-bizmetylsul fónamido-2-metyl-benzofurán (SR 34403, príklad 75), t. t.

108 °C, čistota 96,7 %.

2- [4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-bizmetylsulfónamido-3-metylbenzofiirán (SR 33602, príklad 76), po kryštalizácii z metylalkoholu 1.1. 125 °C, čistota 99 %.

Soľ kyseliny p-toluénsulfónovej a 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxybenzoyl]-5-bismetylsulfónamido-2izopropylbenzofďránu (SR 34154 A, príklad 77), po kryštalizácii z izopropylalkoholu t. t. 142 °C, čistota 98 %.

3- [4-(5-Di-n-butylaminopentoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfónamidobenzofiirán (SR 34492, príklad 78), t. t. 55 °C, čistota 96,21 %.

Bis-oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-etyl-5-metylsulfónamido-benzofuránu (SR 34536, príklad 79), po kryštalizácii z etylacetátu 1.1. 111 °C.

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-propyl-5-metylsulfónamido-benzofurán, vo forme kyslej soli kyseliny oxalovej, (príklad 80), 1.1. 145-147 °C.

3-[4-(3-Dietylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfónamidobenzofurán (SR 34523 A, príklad 91),

1.1.65 °C, čistota 96,33 %.

Hydrochlorid 2-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-mctyl-5-metylsulfón-amidobenzofuránu (SR 34474 A, príklad 82), 1.1.90 °C, čistota 99,6 %.

Soľ kyseliny p-toluénsulfónovej a 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-izopropyl-5-metylsulfónamidobenzoforánu (príklad 83), po kryštalizácii z izopropylalkoholu t. t. 128 °C, čistota 99 %.

Dihydrochlorid 5-amino-3- (4-[N-metyl-N -1 -(3,4-dimetoxy-3-fenetyl)-aminopropoxy]-benzoyl}-2-etylbenzotiofénu (SR 34453 A, príklad 84), po kryštalizácii z dietyléteru 1.1.138 °C, výťažok 81,2 %. Hydrochlorid 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-etyl-5-metylsulfón-amidobenzotiofénu (SR 34413 A, príklad 85); 1.1. 94 °C.

Hydrochlorid 3-{[4-N-metyl-N-3-(3,4-dimetoxy-P-fenetyl)-aminopropoxy]-benzoyl}-2-etyl-5-metylsulfónamidobenzotiofénu (SR 34463 A, príklad 86), po kryštalizácii so zmesou dietyléteru a tetrahydrofuránu t. t. asi 110 °C.

Hydrochlorid 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfón-amidobenzotiofénu (SR 34489, príklad 87), po kryštalizácii z dietyléteru 1.1, asi 82 °C

Seskvioxalát 5-amino-2-{[4-N-metyl-N-3-(3,4-dirnetoxy-p-fenetylamino)-propoxy]-benzoyl}-3-n-butylbenzotiofénu (SR 34340, príklad 88), po kryštalizácii so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (7 : 3) 1.1. 120 °C.

Hydrochlorid 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-5-metylsulfón-amidobenzotiofénu (SR 34232 A, príklad 89), po kryštalizácii z dietyléteru, 1.1, asi 90 °C.

Oxalát 2-{N-metyl-N-[3-(3,4-dimetoxy-3-fenetylamino)-propoxy]-benzoyl}-3-n-butyl-5-metylsulfónamidobenzotiefénu (SR 34371 A, príklad 90), po kryštalizácii z etylacetátu a izopropylalkoholu (9 : 1) 1.1. 136 °C.

Oxalát 5-amino-{3-[N-metyl-N-3-(3,4-dimetoxy-P-fenetylamino)-propoxy]-benzoyl}-2-n-butyl-l-metylindolu (SR 34225 A, príklad 91), po kryštalizácii z etylalkoholu t. t. 188 °C.

Fumarát 3 - {N-metyl-N- [3-(3,4-dimetoxy-P-fenetylamino)-propoxy] -benzoyl} -2-n-buty 1-1 -metyl-5-mety lsulfónamidoindolu (SR 3429 A, príklad 92), po kryštalizácii z etylacetátu 1.1. 166 °C

Metánsulfonát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)

-benzoyl]-2-n-butyl-l-di-n-butylaminopropylindolu (SR 34294 A, príklad 93), látka je hygroskopická, po kryštalizácii z dietyléteru t. t. asi 85 °C; 2-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-5-nitroindol (SR 34358, príklad 94), po kryštalizácii z heptánu 1.1. 80 °C.

Dioxalát 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-di-n-butylamino-propyl-5-nitroindolu (SR 34359 A, príklad 95), po kryštalizácii z izopropylalkoholu v zmesi s dietyléterom

1.1. 79 °C.

Metánsulfonát 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-metyl-5-nitroindolu (SR 34305 A, príklad 96), po kryštalizácii z etylacetátu 1.1. 115 °C.

Oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-etyl-l-metyl-4-nitroindolu (SR 34532 A, príklad 97), t. t. asi 84 °C.

Oxalát 3-{N-metyl-[4-N-3-(3,4-dimetoxy-3-fenetylamino)-propoxy)-benzoyl} -2-n-butyl-1 -metyl-5-nitroindolu (SR 34230 A, príklad 98), po kryštalizácii z izopropylalkoholu

1.1. 80 °C.

-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl} -2-n-butyl-1 -di-n-butylaminopropyl-3-metánsulfonamidoindol (SR 34304 A, príklad 99) po kryštalizácii z hexánu 1.1. 81 °C.

-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-1 -aminopropyl-5-trifluór-metylsulfónamidoindol (SR 34334, príklad 100), po kryštalizácii so zmesou heptánu a etylacetátu t. t. 142 °C.

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-l-metyl-2-fenyl-5-metylsulfón-amidoindol (SR 34451, príklad 101), po kryštalizácii z dictycteru 1.1.116 °C.

Fumarát 3-{4-[N-metyl-N-3-(3,4-dimetoxy-P-fenetylaminopropoxy)]-benzoyl} -2-n-butyl-1 -mety 1-5-metylsulfónamidoindolu (SR 34291 A, príklad 92), po kryštalizácii z etylacetátu 1.1. 166 °C.

Metánsulfonát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-di-n-butylammopropylindolu (SR 34294 A, príklad 93), látka je hygroskopická, po kryštalizácii z dietyléteru 1.1. 85 °C.

2- [4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-5-nitroindol (SR 34358, príklad 94), po kryštalizácii z heptánu

1.1. 80 °C.

Bisoxalát 2-[4-(3-di-n-butylaminopropxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-di-n-butylamino-propyl-5-nitroindolu (SR 34359, príklad 95), po kryštalizácii so zmesou izopropylalkoholu a dietyléteru 1.1. 79 °C.

Metánsulfonát 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-metyl-5-nitroindolu (SR 34305 A, príklad 96), po kryštalizácii z etylacetátu 1.1. 15 °C

Oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-etyl-l-metyl-4-nitroindolu (SR 34532 A, príklad 97), 1.1. 84 °C.

Oxalát 3-[4-N-metyl-N-3-(3,4-dimetoxy-3-fenetylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l -metyl-5-nitroindolu (SR 34230 A, príklad 98);

po kryštalizácii z izopropylalkoholu 1.1. 80 °C.

3- [4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-di-n-butylaminopropyl-5-metánsulfónamidoindolu (SR 34304, príklad 99), po kryštalizácii z hexánu 1.1. 81 °C.

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-di-n-butylaminopropyl-5-trifluórmetylsulfónamidoindol (SR 34334, príklad 100);

po kryštalizácii so zmesou heptánu a etylacetátu t. t. 142 °Č.

3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-1 -metyl-2-fenyl-5-metylsulfón-amidoindol (SR 34451, príklad 101), po kryštalizácii z dietyléteru 1.1. 116 °C.

Oxalát 5-amino-3-{N-metyl-N-4-[3-(3,4-dimetoxy-3-fenetylaminopropoxyj-benzoyl} -2-n-butyl-1 -metylíndolu (SR 34225 A, príklad 102), po kryštalizácii z etylalkoholu 1.1. 188 °C.

Dichlórhydrát 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-l-metyl-2-fenylindolu (SR 34443 A, príklad 103), po kryštalizácii z dietyléteru 1.1. 154 °C.

Oxalát 5-amino-2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-metylíndolu (SR 34333 A, príklad 104), po kryštalizácii z izopropylalkoholu 1.1. 110 °C.

Tri-hydrochlorid 5-amino-2-[4-(3 -di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-1 -di-n-butylaminopropylindolu (SR 34449 A, príklad 105), po kryštalizácii z dietyléteru 1.1. 130 °C.

Fumarát 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-n-butyl-l-metyl-5-metyí-sulfónamidoindolu (SR 34227 A, príklad 106), po kryštalizácii so zmesou etylalkoholu a dietyléteru t. t. 85 °C.

Oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-(4-metylbenzcnsulfonyl)-indolu (SR 34376 A, príklad 107), po kryštalizácii z dietyléteru 1.1. 98 °C.

4-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-etyl-l-metylindol, (príklad 108), oxalát má po kryštalizácii z dietyléteru 1.1. 86 °C. 3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy-benzoyl]-2-etyl-l-metyl-4-metylsulfónamidoindol (príklad 109), po kryštalizácii so zmesou etylacetátu a izopropylalkoholu

1.1. 150 °C.

Kyslý oxalát 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-etoxykarbonyl-indolizínu (SR 34400 A, príklad 110), po kryštalizácii z etylacetátu a metylalkoholu t. t. 148 až 151 °C.

Hydrochlorid 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-karboxy-indolizínu (SR 34401 A, príklad 111), po kryštalizácii z etylacetátu a metylalkoholu t. t. 22 až 224 °C.

Oxalát 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-3-bcnzyloxykarbonyl-amino-7-indolizínu (SR 34402 A, príklad 112);

po kryštalizácii so zmesou etylacetátu, metylalkoholu a dietyléteru 1.1. 177-178 °C.

2-Fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-aminoindolizín (SR 34408, príklad 113), po kryštalizácii z hexánu 1.1. 102-103 °C.

Hydrochlorid 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-metylsulfón-amidoindolizínu (SR 34417, príklad 114), po kryštalizácii so zmesou etylacetátu a metylalkoholu t. t. 190-191 °C.

2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-N-metylkarboxamidoindolizín (SR 34330, príklad 115), po kryštalizácii so zmesou hexánu a dichlórmetánu t. t. 94 °C.

Kyslý oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-pyrolidíno-karbonylindolizínu (SR 34329 A, príklad 116);

po kryštalizácii so zmesou etylacetátu a dichlórmetánu t. t. 143 - 144 °C.

Oxalát 2-fenyl-{3-[N-metyl-4-N-3-(3,4-dimetoxy-P-fenetylamino)-propoxy]-benzoyl}-7-etoxykarbonylindolizínu (SR 34484 A, príklad 117), po kryštalizácii z metylalkoholu 1.1. 162 °C.

2-Fenyl-3-[3-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-kar boxyindolizín (SR 34515 A, príklad 118), hydrochlorid po kryštalizácii so zmesou etylacetátu a metylalkoholu má 1.1. 210 - 215 °C.

Hydrochlorid 2-fcnyl-3-{4-[N-mctyl-N-3-(3,4-dimctoxy-P-fenetylamino)-propoxy]-benzoyl}-7-karboxyindolizínu, (SR 34506 A, príklad 119), po kryštalizácii so zmesou etylacetátu a metylalkoholu t. t. 128-130 °C.

Oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropiónamido)-benzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofuránu (SR 34335 A, príklad 120), po kryštalizácii so zmesou metanolu a dietyléteru t. t. 162 °C.

Oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-metylsulfónamidobenzofuránu (príklad 121), po kryštalizácii so zmesou izopropylalkoholu a dietyléteru

1.1. 81 °C, čistota 96,1 %.

Oxalát 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-3,5-diterc.-butylbenzoyl]-5-metylsulfónamidobenzofúránu (príklad 1222).

Oxalát 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-6-metylsulfónamido-indolizínu (SR 34203 A, príklad 123), amorfný žltý prášok.

Hydrochlorid 2-fenyl-3-{N-metyl-4-N-[3-(3,4-dimetoxy-P-fenetyl amino)-propoxy] -benzoyl} -7metylsulfónamidoindolizínu (SR 34552 A, príklad 124), po kryštalizácii z vodného metylalkoholu 1.1. 110 °C.

Oxalát 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-7-etoxykarbonyl-indolizínu (SR 34547, príklad 125), práškový amorfný žltý produkt.

7-Amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butylindolizín (SR 34399, príklad 126), po kryštalizácii z n-hexánu 1.1. 88-89 °C. 3-[4-(3-Di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-2-n-butyl-7-tolylsulfónamidoindolizín (SR 34428, príklad 127), práškovitý amorfný žltý produkt.

7-Amino-3-{4-N-metyl-N-3-(3,4-dimetoxy-3-fenetylamino)-propoxy]-benzoyl}-2-fenylindolizín (SR 34548, príklad 128), po kryštalizácii so zmesou dichlórmetánu a metylalkoholu

1.1. 115-117 °C.

Oxalát 2-n-butyl-3-4-N-metyl-3-N-(3,4-dimetoxy-3-fenetylaminopropoxy)-benzoyl-7-bismetylsulfónamidoindolizínu (SR 34509 A, príklad 129), amorfný prášok.

Seskvioxalát 2-n-butyl-3-N-metyl-4-N-3-(3,4-dimctoxy-3-aminopropoxy)-benzoyl-7-metylsulfónamidoindolizínu (SR 34534 A, príklad 130), práškovitý žltý amorfný produkt.

Hydrochlorid 2-fenyl-3-4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl-7-etoxykarbonyl-indolizínu (SR 34550 A, príklad 131), po kryštalizácii z etylacetátu a metanolu 1.1. 216-218 °C. Oxalát 2-fenyl-3-4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl-7-etoxykarbonyl-indolizínu (SR 34507, príklad 132), amorfný žltý prášok.

Príklad 133

S použitím známych farmaceutických postupov sa pripravia kapsuly, obsahujúce tieto ďalej uvedené zložky:

látka podľa tohto vynálezu 100,0mg amidón 99,5mg koloidná kyselina kremičitá______0,5mg

200,0 mg

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (39)

1. Derivát benzofúránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu všeobecného vzorca (I) *3w— aec-Y-< _z kde Het znamená skupinu všeobecného vzorca α, β alebo y (I) (·) t »* alebo 'i kde znamená .-Ra : I

T skupinu všeobecného vzorca R—N-, kde znamená

R a R_aod seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca -SO₂R', kde znamená R' alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, benzylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alebo benzoylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, pričom R_a a R vytvárajú prípadne s dusíkovým atómom sulfonamidovej skupiny cyklický kruh s tromi až šiestimi atómami uhlíka, . Ra / I

T' nitroskupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca R—Nkde Ra R,majú uvedený význam.

T skupinu C₆H₅-CH₂-O-CO-NHO skupinu všeobecného vzorca T'j -O-C kde znamená

T'¹! atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca

..-•Ta

Λ. I

T₂ — N—C —

II o

kde znamená

T₂ a T₃, od seba nezávisle, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alebo

T''₂ a T₃ s dusíkovým atómom, na ktorom sú viazané, vytvárajú cyklus so štyrmi až šiestimi atómami uhlíka,

Ra í I skupinu všeobecného vzorca R—N-> kde R a R_a majú uvedený význam X znamená atóm kyslíka alebo síry

Rj alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka skupinu fenylovú prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupinu halogénfenylovú,

Ri atóm vodíka alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca -SO₂R'_b kde znamená

R', alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu fenylovú prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupinu benzylovú prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca

R'4

R'>

kde znamená

R'₄ a R₄ od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a m číslo 1 až 3

Y skupinu vzorca -C-, -CH- alebo -CH₂-, kde R₅ znamená

O or₅ vodík, alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo acylovú skupinu všeobecného vzorca -C-R'₄,

II o

kde znamená R'₄ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka R₂ atóm vodíka alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,

R₃ priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, s jedným až šiestimi atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca Alk-R_ň, kde znamená Alk jednoduchú väzbu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s jedným až piatimi atómami uhlíka a

R₆ skupinu pyridylovú, fenylovú, fenoxylovú, metyléndioxy-3,4-fenylovú, alebo skupinu fenylovú či fenoxylovú, substituovanú jedným či viacerými substituentmi, v tom prípade totožnými či rôznymi zo skupiny, ktorú tvoria halogény, alkylové skupiny s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s jedným až štyrmi atómami uhlíka,

R₂ a R₃, pokiaľ sú brané do úvahy dohromady, tvoria alkylénovú či alkenylénovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka, prípadne substituovanú fenylovým zvyškom či prípadne prerušenú atómom kyslíka, skupinou -NH-, -N= alebo =N-R₇, kde R₇ znamená alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo fenylový zvyšok

A atóm kyslíka, síry alebo skupinu -NH-CO-,

W,W’ a Z majú také významy, že pokiaľ W a W’ sú totožné, potom znamenajú skupinu -CH= alebo atóm dusíka, Z znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, pokiaľ W znamená skupinu -CH= a W znamená =C-R₈,

Z skupinu -CH=CH-R'₈ kde znamená

R₈ a R'g, od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú či alkoxylovú skupinu vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka, n číslo od 1 do 5 s tou podmienkou, že pokiaľ R4 znamená skupinu

-SO₂R'_b T' znamená nitroskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R—Nkde R a R_amajú uvedený význam a ich farmaceutický vhodné soli.

2 n kde Het znamená skupinu

I kde R_b R₂, R₃, R4, A, W, W', X, Y, Z a n majú významy podľa nároku 1, pričom sa reakcia vykonáva za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora v polárnom rozpúšťadle a získaná zlúčenina vo forme voľnej bázy, sa prípadne nechá reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou na získanie farmaceutický vhodnej soli.

2. Deriváty benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde R znamená skupinu -SO₂R’ a R_a znamená atóm vodíka a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.

3. Deriváty benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nároku 1 alebo 2, všeobecného vzorca (I) kde Y znamená skupinu -C-.

O

4-benzoyloxylovú skupinu a ostatné symboly majú v nároku 1 až 4 uvedený význam.

4. Deriváty benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nárokov 1 až 3, všeobecného vzorca (I) kde znamená

YW—W benzoylovú skupinu a ostatné symboly majú v nároku 1 až 3 uvedený význam.

5. Deriváty benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nárokov 1 až 4, všeobecného vzorca (I) kde znamená

6. Deriváty benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nárokov 1 až 5, všeobecného vzorca (I), kde znamená R_b R₂ a R₃ vždy n-butylovú skupinu a n znamená 3 a ostatné symboly majú v nároku 1 až 5 uvedený význam.

7. Deriváty benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nárokov 1 až 6, všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka a ostatné symboly majú v nároku 1 až 6 uvedený význam.

8. Derivát benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nárokov 1 až 7, všeobecného vzorca (1), kde reťazec je v polohe 4 a jednotlivé symboly majú v nároku 1 až 7 uvedený význam.

9. Deriváty benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nárokov 1 až 8, všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 až 8 uvedený význam vo forme oxalátu, fumarátu, chlórhydrátu alebo p-toluénsulfonátu ako farmaceutický vhodnej soli.

10. Deriváty benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), vybrané zo súboru zahrnujúceho n-butyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-metyl-sulfonamido-5-benzofurán, n-butyl-2-{[N-metyl-N-(dimetoxy-3,4-p-fenetyl)amino-3-propoxy]-4-benzoyl}-3-metylsulfonamido-5-bcnzofurán, izopropyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-metylsulfonamido-5-benzofurán, amino-5-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-bu -tyl-2-metyl-1 -indol, a ich farmaceutický vhodné soli.

11. Spôsob výroby derivátov benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I),kde Y znamená skupinu -C- a T alebo T' znamená

II

O aminoskupinu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam s obmedzením významu Het na skupinu a, alebo β, vyznačujúci sa tým, že sa hydrogenuje nitroderivát všeobecného vzorca λ-(CH,) -8

12. Spôsob výroby derivátov benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu, všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Y znamená skupinu -C- a T, T' alebo T

O skupinu všeobecného vzorca R'SO₂-NH-, kde R' má v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R a R_a znamenajú v oboch prípadoch vodík, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, s dvoma ekvivalentmi halogenidu všeobecného vzorca (III)

Hal-SO₂-R' (III) alebo anhydridom všeobecného vzorca (Hla) (R'-SO₂)₂O (Hla), kde R' má významy uvedený v nároku 1 a Hal znamená atóm halogénu, v prítomnosti látky viažucej kyselinu a v prostredí organického rozpúšťadla, a získaná zlúčenina vo forme voľnej bázy sa prípadne necháva reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku zodpovedajúcej farmaceutickej vhodnej soli.

13. Spôsob výroby derivátu benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nárokov 1,všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu C-, T, T' alebo T

O znamená skupinu všeobecného vzorca R—N-, kde R_a znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí v alkalickom prostredí na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R_a znamená vodík a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, s dvoma ekvivalentmi halogenidu všeobecného vzorca (IV)

R.-Hal, (IV), kde Hal znamená atóm halogénu a R_a znamená alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy, na ktorú sa prípadne pôsobí, organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceutický vhodnej soli.

14. Spôsob výroby derivátov benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu podľa nároku 1, kde Y znamená skupinu - C- a buď T' znamená nitroskupinu alebo T, T'

II o

či T” znamená cyklizovanú skupinu vzorca R—N-, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí v polárnom či nepolámom rozpúšťadle na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) < v> , kde A, W, W', Z, a n majú významy, ako boli uvedené v nároku 1 a Hal znamená atóm halogénu a Het znamená skupinu všeobecného vzorca kde R_b It, a X majú významy uvedené v nároku 1, Q znamená nitroskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -----(CH₂)_p-----,

O₂S----Na p znamená číslicu od 1 do 4, dusíkatým derivátom všeobecného vzorca (VI)

Rj kde R₂ a R₃ majú významy uvedené v nároku 1, pričom sa reakcia vykonáva za prítomnosti bázického činidla, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy, na ktorú sa prípadne pôsobí, organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceutický vhodnej soli.

15. Spôsob výroby derivátov podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I) kde T znamená alkoxykarbonylovú skupinu a Y znamená skupinu vzorca -C- a

II o

ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, s obmedzením významu Het na skupinu y, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí za teploty v rozmedzí 80 až 110 °C na indolizínový derivát všeobecného vzorca (VII) kde Rj a R'₄ majú významy podľa nároku 1, halogenidom všeobecného vzorca (VIII)

O -Z²·'

U Λ----N' ' < VIII) _; kde A, R₂, R3, W, W', Z a n majú v nároku 1 uvedený význam, a Hal znamená atóm halogénu, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy, na ktorú sa prípadne pôsobí organickou či anorganickou kyselinou za vzniku farmaceutický vhodnej soli.

16. Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca podľa nároku 1, kde Y znamená skupinu - C-, a ostatné sym-

O boly majú v nároku 1 uvedený význam, s obmedzením symbolu Het na skupinu γ, vyznačujúci sa tým, že sa zmydelní derivát indolizínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam s obmedzením symbolu Het na skupinu všeobecného vzorca kde R, má význam, ako bol uvedený v nároku 1, a R'₄ znamená alkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka reakciou hydroxidu alkalického kovu vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote spätného toku reakčného prostredia, čím sa získajú očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy, na ktorú sa prípadne pôsobí organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku zodpovedajúcej, farmaceutický vhodnej soli.

17. Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde T znamená skupinu C6H5.CH2-O-C-NH-

II o

a Y znamená skupinu -C-,

O a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, s obmedzením symbolu Het na skupinu γ„ vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí v rozpúšťadle za teploty medzi 0 až + 10 °C na derivát indolizínu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú význam uvedený v nároku 1, s obmedzením symbolu Het na skupinu všeobecného vzorca kde R] má významy uvedené v nároku 1, etylesterom kyseliny chlórmravčej za prítomnosti látky, viažucej kyselinu, potom azidom alkalického kovu a napokon benzylalkoholom, čím sa získa vo forme voľnej bázy očakávaná zlúčenina, na ktorú sa potom prípadne pôsobí organickou či anorganickou kyselinou za vzniku farmaceutický vhodnej soli.

18. Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Het znamená γ, T znamená aminoskupinu a Y znamená skupinu - C -,

II

O a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa hydrogenuje vo vhodnom rozpúšťadle a za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora derivát benzyloxykarbamoylindolizínu všeobecného vzorca (I), s obmedzením Het na skupinu všeobecného vzorca a kde R] má významy podľa nároku 1, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy, na ktorú sa potom prípadne pôsobí organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceutický vhodnej soli.

19. Spôsob výroby derivátov podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu -CH-, a ostatné

I

OH symboly majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa redukuje pôsobením bórhydridu alkalického kovu v prostredí rozpúšťadla zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu - C-,

II o a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy, ktorú je možné prípadne previesť reakciou s organickou, alebo anorganickou soľou na zodpovedajúcu farmaceutický vhodnú soľ.

20. Spôsob výroby derivátu benzofuránu, benzotiofénu, indolu, alebo indolizínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu

-CH-,

I or₅ kde R₅ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo acylovú skupinu všeobecného vzorca

-C-R4,

II o

a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, kde Y znamená skupinu -CHI

OH a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, buď alkoxidom alkalického kovu a potom halogenidom všeobecného vzorca

R4-Hal, kde R, má významy, ako boli uvedené v nároku 1 a Hal znamená atóm halogénu, alebo halogenidom všeobecného vzorca Hal-C-K), kde Hal

II o a R4 majú významy, ako tu boli uvedené, pričom sa reakcia vykonáva za prítomnosti látky, viažucej kyseliny, čím sa získavajú očakávané zlúčeniny vo forme voľných báz, ktoré možno prípadne previesť pôsobením organickej alebo anorganickej kyseliny na farmaceutický vhodnú soľ.

21. Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Y znamená skupinu-CH₂-, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 bórhydridom alkalického kovu za prítomnosti kyseliny trifluóroctovej v prostredí rozpúšťadla, pričom Y v použitej zlúčenine znamená skupinu -CH-, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený

OH význam, čím sa získajú očakávané zlúčeniny vo forme voľných báz, ktoré je možné prípadne previesť pôsobením organickej alebo anorganickej kyseliny na farmaceutický vhodnú soľ.

22. Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Het znamená β, T' znamená nitroskupinu a Y znamená zoskupenie - C-, a ostatné sym-

II o boly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje za prítomnosti Lewisovej kyseliny acylhalogenid všeobecného vzorca (XV) (XV) , všeobecného vzorca (XIX) kde R, a R4 majú významy, ako boli uvedené v nároku 1 a Hal znamená atóm halogénu s amínom všeobecného vzorca (xvi) (XVI) , kde A, Rj, R₃, W, W', X, Y, Z a n majú významy podľa nároku 1, čím sa získajú očakávané zlúčeniny vo forme voľných báz, ktoré možno prípadne previesť pôsobením organickej alebo anorganickej kyseliny na zodpovedajúcu farmaceutický vhodnú soľ.

23. Spôsob výroby derivátov podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde Y znamená skupinu O

II

-cRa / I a T, T' znamenajú cyklizovanú skupinu R-N- ,

A znamená atóm kyslíka, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje za teploty 90 až 110 °C v prostredí rozpúšťadla ketón všeobecného vzorca (XVII) kde W, W' a Z majú významy podľa nároku 1 a Het znamená skupinu všeobecného vzorca

H kde A, R_t, R₂, R₃, W, W', Z a n majú významy, ako boli uvedené v nároku 1 a T' znamená nitroskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca !------(CH₂)p .

O₂SŇ- , kde p znamená číslo od 1 do 4, s halogenidom všeobecného vzorca (III)

Hal-SO₂R'(III) alebo anhydridom všeobecného vzorca (Hla) (R'-SO₂)₂O (Hla), kde R' má významy podľa nárokul a Hal znamená halogén, čím sa získajú vo forme voľných báz očakávané zlúčeniny, ktoré možno potom pripadne previesť organickou alebo anorganickou kyselinou na farmaceutický vhodnú soľ.

24. Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Het znamená β, Τ' znamená nitroskuRa / I pinu alebo skupinu všeobecného vzorca R-N- ,

R4 skupinu -SO₂R'i a ostatné symboly majú významy ako boli uvedené v nároku 1 a Y znamená skupinu -C-, v y O značujúci sa tým, že sa pôsobí za prítomnosti bázického činidla a rozpúšťadla na indolový derivát kde R₂, R₃ a n majú významy, ako to bolo uvedené v nároku 1 a R₉ znamená halogén, alkylsulfonyloxylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxylovú skupinu so šiestimi až desiatimi atómami uhlíka, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme bázy, ktorú možno previesť - ak je to žiaduce - pôsobením organickej alebo anorganickej kyseliny na farmaceutický vhodnú soľ.

25. Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, kde Het znamená β,Τ’ znamená nitroskupinu, Y znamená skupinu -C- a A znamená atóm kyslíka,

II o

ďalej R₂, R₃, a R4 s významami podľa nároku 1 sú totožné, m a n s významami podľa nároku 1 sú čísla totožné, a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí za prítomnosti bázického činidla na ketonický derivát všeobecného vzorca (XX) kde R_b W, W' a Z majú významy podľa nároku 1, zlúčeninou všeobecného vzorca (XVIII) /Rž,

R9-(Cn2)n’^Nx. 1 (XVIII) ^r3 '' kde T', R|, R4 a X a p majú významy, ako boli uvedené v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVIII) /^{R2 R}9^tCE2^,n'^N _x^ ' (xviii), ^3kde R₂, R₃ a n majú významy, ako bolo uvedené v nároku 1 a R₉ znamená atóm halogénu, alkylsulfonyloxylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxylovú skupinu so šiestimi až desiatimi atómami uhlíka, čím sa získa vo forme voľnej bázy očakávaná zlúčenina a tú možno prípadne previesť, pôsobením organickej alebo anorganickej kyseliny na farmaceutický vhodnú soľ.

26. Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde T, T’ alebo T znamenajú skupinu -NHSO₂R', a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí v rozpúšťadle na zlúčeninu všeobecného vzorca kde R₂, R₃, W, W, Y, Z, A a n majú v nároku 1 uvedený význam, a Het znamená skupinu všeobecného vzorca kde R', Rj, R4 a X majú významy, uvedené v nároku 1, hydroxidom alkalického kovu, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy a tú možno prípadne previesť pôsobením organickej alebo anorganickej kyseliny na zodpovedajúcu, farmaceutický vhodnú soľ.

27. Spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Het znamená a alebo β, T alebo T' znamená skupinu R-N-, kde R a R_a sú

R.

totožné a znamenajú vždy skupinu -SO₂R', Y znamená skupinu -C- a A znamená atóm kyslíka a ostatné symboly

II o

majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí bázickým činidlom a pri teplote spätného toku na zlúčeninu všeobecného vzorca

P J* - w· « S čfc-oH z

kde W, W' a Z majú významy, ako to bolo uvedené v nároku 1 a Het znamená skupinu všeobecného vzorca kde R', R], R4 a X majú významy podľa nároku 1 za prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca

R9-(CH₂)_n kde R₂, R₃ a n majú významy podľa nároku 1 a R_s znamená halogén, alkylsulfonyloxylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxylovú skupinu so šiestimi až desiatimi atómami uhlíka, čím sa získa očakávaná zlúčenina vo forme voľnej bázy a tú možno previesť - ak je to žiaduce - pôsobením organickej alebo anorganickej kyseliny na zodpovedajúcu, farmaceutický vhodnú soľ.

28. Farmaceutický, alebo veterinárny prostriedok s antihypertenznými a antiadrenergnými vlastnosťami na použitie ako liečivo pri liečbe arytmie, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú zložku najmenej jeden derivát benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu všeobecného vzorca (1), podľa nárokov 1 až 9 spolu s farmaceutický vhodným nosičom či vhodným excipientom.

29. Farmaceutický, alebo veterinárny prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 10 a farmaceutický vhodný nosič alebo excipient.

30. Farmaceutický, alebo veterinárny prostriedok podľa nárokov 28 a 29, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 50 až 500 mg účinnej zložky podľa nároku 1 až 10.

31. Použitie najmenej jedného derivátu benzofuránu, benzotiofénu, indolu alebo indolizínu všeobecného vzorca (I), podľa nárokov 1 až 10 na výrobu liečiva.

32. Deriváty aminobenzofuránu, aminobenzotiofénu alebo indolu, podľa nároku 1, všeobecného vzorca (II) kde znamená

Het skupinu kde znamená

T skupinu, kde znamená

R a R_a od seba nezávisle znamenajú vodík, alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -SO₂R', v ktorom R' znamená alkylovú skupinu, priamu, alebo rozvetvenú s jedným až šiestimi atómami uhlíka, skupinu trifluórmetylovú, fenylovú, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alebo skupinu benzylovú prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka pričom R_a a R' môžu tvoriť s dusíkovým atómom sulfonamidovej skupiny cyklus so štyrmi až šiestimi atómami uhlíka,

X znamená kyslík alebo síru,

R] alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenylovú prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupinu halogénfenylovú, kde R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alebo skupinu všeobecného vzorca R’₄

N-(CH₂)_ra

R4 kde R'₄ aR₄ nezávisle od seba znamenajú alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka a m znamená celé kladné číslo od 1 do 3,

Y znamená skupinu -C-, alebo -CH-, alebo CH₂

II I

O OR;

kde znamená R; atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo acylovú skupinu všeobecného vzorca O

II

-C-R'4 kde znamená R'₄ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka R₂ znamená vodík, alkylovú skupinu priamu alebo rozvetvenú s jedným až šiestimi atómami uhlíka;

R₃ znamená alkylovú skupinu priamu alebo rozvetvenú s jedným až šiestimi atómami uhlíka, alebo zvyšok vzorca Alk-Re, kde Alk znamená jednoduchú väzbu alebo alkylénovú skupinu priamu alebo rozvetvenú s jedným až piatimi atómami uhlíka, a R₆ znamená skupinu pyridylovú, fenylovú, fenoxy-, metyléndioxyfenylovú alebo skupinu fenylovú či fenoxylovú, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými na sebe nezávislými substituentmi, zo súboru zahrnujúceho atómy halogénu, alkylové skupiny s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alebo

R₂ a R₃ pokiaľ sú spojené navzájom, tvoria alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka, prípadne substituovanú fenylovou skupinou alebo sú prípadne prerušené vsunutím kyslíka, dusíka, skupinou -NH- alebo skupinou =N-R₇, kde R₇ znamená alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

A znamená kyslík, síru alebo skupinu -NH-CII o

W, W' a Z majú také významy, že pokiaľ W a W' znamenajú zhodne =CH30 alebo dusík, znamená Z kyslík alebo síru, pokiaľ W znamená =CH- a W' znamená skupinu =C-R₈,

I I znamená Z skupinu vzorca -CH=C-R₈', kde R₈ a R's môžu mať významy rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, halogén, alkylovú či alkoxylovú skupinu vždy s jedným až štyrmi atómami uhlíka, n znamená celé kladné číslo od 1 do 5, ako aj ich farmaceutický vhodné soli.

33. Deriváty aminobenzofuránu, amonibenzotiofénu, alebo aminoindolu podľa nároku 32, všeobecného vzorca (II), kde R znamená skupinu -SO₂R' a R_a znamená vodík a ostatné symboly majú v nároku 32 uvedený význam.

34. Deriváty aminobenzofuránu, aminobenzotiofénu, alebo aminoindolu podľa nárokov 32 a 33, všeobecného vzorca (II),kde Y znamená skupinu -C-

II o a ostatné symboly majú v nároku 32, alebo 33 uvedený význam.

35. Deriváty aminobenzofuránu, amonibenzotiofénu, alebo indolu podľa nárokov 32 až 34, všeobecného vzorca (II), kde znamená benzoylovú skupinu a ostatné symboly majú v nároku 32 až 34 uvedený význam.

36. Deriváty aminobenzofuránu, aminobenzotiofénu, alebo indolu podľa nárokov 32 až 35, všeobecného vzorca (II), kde znamená 4-hydroxybenzoylovú skupinu ostatné symboly majú v nároku 32 až 35 uvedený význam.

37. Deriváty aminobenzofuránu podľa nárokov 32 až 36, všeobecného vzorca (II), kde každý zo symbolov R_b R₂ a R₃ znamená n-butylovú skupinu a n znamená 3 a ostatné symboly majú v nároku 32 až 36 uvedený význam.

38. Deriváty aminobenzofuránu, amonibenzotiofénu, alebo aminoindolu podľa nárokov 32 až 37, všeobecného vzorca (II), kde jednotlivé symboly majú v nároku 32 až 37 uvedený význam kedy zodpovedajúcou farmaceutický prijateľnou soľou je soľ kyseliny oxálovej, fumárovej, chlorovodíkovej alebo p-toluénsulfónovej.

39. Deriváty aminobenzofuránu, amonibenzotiofénu, alebo indolu podľa nároku 32, všeobecného vzorca (II), zvolené zo skupiny týchto látok: n-butyl-2-[(di-n-butyIamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-metylsulfonamido-5-benzofurán, n-butyl-2-{[N-metyl-N-(dimetoxy-3,4-P-fenetyl)-amino-3-propoxy]-4-benzoylj-3-metylsulfonamido-5-benzofurán, izopropyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-metylsulfonamido-5 -benzofurán, amino-5 -[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl] -3 -n-butyl-2-metyl-1 -indol a ich farmaceutický prijateľné soli.