HU218271B - Process for producing benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű benzofurán-,benzotiofén-, indol- vagy indolizinszármazékok és gyógyászatilagelfogadható savaddíciós sóik előállítására – a képletben Het jelentése(?), (ß) vagy (?) általános képletű csoport, vagy T jelentése (a)általános képletű csoport – ahol R és Ra azonosan vagy különbözőenjelent hidrogénatomot, SO2R’ csoportot, ahol R’ jelentése egyenes vagyelágazó szénláncú C1–C6 alkil-, trifluor-metil-, adott esetben C1–C4alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy Ra és R’ egyszulfonil-amino-csoportnak a nitrogénatomjával együtt egy 3–6szénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkothat, T’ jelentésehidrogénatom, aminocsoport, nitrocsoport, (C1–C6 alkil)-szulfonil-amino-csoport vagy tri- fluormetilszulfonil-amino-csoport, T’’jelentése aminocsoport, benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, (C1–C6alkil)-szulfonil-amino-, bisz[(C1–C6 alkil)-- szulfonil]-amino-csoport, (b) általános képletű csoport, ahol T’’1 jelentésehidrogénatom vagy C1–C4 alkilcsoport, (c) általános képletű csoport,ahol T’’2 és T’’3 azonosan vagy különbözően jelent hidrogénatomot vagyegy C1–C4 alkilcsoportot, vagy T’’2 és T’’3 a kapcsolódónitrogénatommal együtt egy 4–6 szénatomos telített gyűrűt alkotnak, Xjelentése –O– vagy –S–, OH | Y jelentése –CO–, –CH– vagy –CH2–csoport, R1 jelentése C1–C6 alkil- vagy fenilcsoport, R2 jelentésehidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C1–C6 alkilcsoport, R3jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C1–C6 alkilcsoport vagy -Alk-R6 általános képletű csoport, ahol Alk jelentése C1–C5 alkiléncsoportés R6 jelentése 1–3 C1–C4 alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom, C1–C4 alkilcsoport, –SO2R’1 csoport, aholR’1 jelentése C1–C4 alkilcsoport vagy adott esetben C1–C4alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R4 lehet továbbá (d)általános képletű csoport, ahol R’4 és R’’4 azonosan vagy különbözőenjelent C1–C4 alkilcsoportot, és m jelentése 1–3 egész szám, Ajelentése –O–, –S– vagy –NH–CO– csoport, W, W’ és Z jelentése akövetkező: ha W és W’ azonosan =CH– csoportot jelent, akkor Zjelentése –S–; vagy ha W jelentése =CH– és W’ jelentése –C(R8)=csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy C1–C6 alkilcsoport, akkorZ jelentése –CH=C(R8)– csoport, n jelentése 1–5 egész szám, azzal akikötéssel, hogy amikor R4 jelentése –SO2R’1 csoport, akkor T’jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás az új I általános képletü benzofurán-, benzotiofén-, indol- és indolizinszármazékok - ahol a képletben

Hét jelentése α, B vagy γ általános képletü csoport,

T jelentése a általános képletü csoport - ahol

R és Ra azonosan vagy különbözően jelent hidrogénatomot, SO₂R’ csoportot, ahol R’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C₍-C₆ alkil-, trifluor-metil-, adott esetben Cj-C₄ alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R_a és R’ egy szulfonil-amino-csoportnak a nitrogénatomjával együtt egy 3-6 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkothat,

T’ jelentése hidrogénatom, aminocsoport, nitrocsoport, (C)-C₆ alkil)-szulfonil-amino-csoport vagy trifluor-metilszulfonil-amino-csoport,

T” jelentése aminocsoport benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, (Ci~C₆ alkil)-szulfonil-amino-, bisz[(Cj-C₆-alkil)-szulfonil]-amino-csoport, b általános képletü csoport, ahol T”, jelentése hidrogénatom vagy C,-C₄ alkilcsoport, c általános képletü csoport, ahol T”₂ és T”₃ azonosan vagy különbözőenjelent hidrogénatomot vagy egy C,-C₄ alkilcsoportot vagy T”₂ és T”₃ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 4-6 szénatomos telített gyűrűt alkotnak,

X jelentése -O- vagy -S-,

OH

I

Y jelentése -CO-, -CH- vagy -CH₂- csoport,

Rj jelentése Cj-C₆ alkil- vagy fenilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C,-C₆ alkilcsoport,

R₃ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú Cj-C₆ alkilcsoport vagy -Alk-Rg általános képletü csoport, ahol Alk jelentése Cj-C₅ alkiléncsoport és lejelentése 1-3 Cj-C₄ alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, Cj-C₄ alkilcsoport, -SO₂R’j csoport, ahol R’j jelentése Cj_C₄ alkilcsoport vagy adott esetben Cj-C₄ alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, d általános képletü csoport, ahol R’₄ és R”₄ azonosan vagy különbözően jelent Cj-C₄ alkilcsoportot, és m jelentése 1-3 egész szám,

A jelentése -0-, -S- vagy -NH-CO- csoport,

W, W’ és Z jelentése a következő:

ha W és W’ azonosan =CH- csoportot jelent, akkor Z jelentése -S-; vagy ha W jelentése =CH- és W’ jelentése -C(R_g)= csoport, ahol

R₈ jelentése hidrogénatom vagy Cj-C₆ alkilcsoport, akkor Z jelentése -CH=C(R₈)- csoport, n jelentése 1-5 egész szám, azzal kikötéssel, hogy amikor R₄ jelentése -SO₂R’j csoport, akkor

T’ jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.

A fenti I általános képletben a szimbólumok előnyösjelentései a következők:

Hét esetében: 4-T-benzofurán-2-il- vagy -3-il-, 5-Tbenzofurán-2-il- vagy -3-il-, 7-T-benzofurán-2-ilvagy -3-il-, 4-T-benzotién-2-il- vagy -3-il-, 5-Tbenzotién-2-il- vagy 3-il-, 7-T-benzotién-2-il- vagy -3-il-, 4-T’-indol-2-il vagy 3-il-, 5-T’-indol-2-ilvagy -3-il-, 7-T’-indol-2-il- vagy -3-il-, 7-T”-indolizin-l-il- vagy -3-il-csoport,

R és R_a jelentésében: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport,

Rj jelentésében: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, neopentilvagy n-hexil-csoport,

R₂ jelentésében: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, terc-butil-, 1-metil-propil-, n-pentil-, neopentil-, η-hexil-, fenil-, monometil-fenil-, monofluor-, monoklór- vagy monobróm-fenilcsoport,

R₃ jelentésében: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, terc-butil-, 1-metil-propil-, n-pentil-, η-hexil-, fenil-, benzil-, fenetil-, metoxi-fenil-, dimetoxi-fenetil-csoport, például 3,4-dimetoxi-fenetil- vagy 3,5-dimetoxi-fenetil-, trimetoxi-fenetil-, dimetil-fenetil-, dimetoxi-benzil-, piridil-etil- vagy a fenetilcsoport, amely az aromás részben metilvagy metoxicsoporttal szubsztituált,

HU 218 271 Β

R₂ és R₃ együttes jelentésénél: 1,4-tetrametilén-, 1,5-pentametilén-, 3-oxo-l,5-pentametilén-, 3-aza-l,5-pentametilén-, 3-metil-aza-l,5-pentametilén-, 3-fenil-aza1,5-pentametilén- vagy a -CH-CH-N=CH- csoport, R₂ és R₃ közbezárt nitrogénatommal együtt előnyösen a következő csoportokat alkotja, pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, 4-metil-piperazinil-, 4-fenil-piperazinil- vagy lH-imidazolil-csoport.

W, W’ és Z a közbezárt szénatommal együtt előnyösen fenil- vagy tienilcsoportot jelenthet.

Az I általános képletű találmány szerinti vegyületeknek egy előnyös osztályát képezik azok a vegyületek, ahol R jelentése -SO₂R’ csoport, és R_a jelentése hidrogénatom. Hasonló módon egy lényeges osztályát képezik az I általános képletű vegyületeknek azon vegyületek, amelyeknél Y jelentése -CO- csoport.

A találmány szerinti vegyületeknek egy másik előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknél az e általános képletű rész egy benzoilcsoportot jelent. Hasonló módon a találmány szerinti vegyületeknek egy fontos csoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknél az f általános képletű csoport egy 4-benzoil-oxi-csoportot jelent.

Továbbá az I általános képletű vegyületek közül azok, melyeknél X jelentése -0-, illetve azok, amelyeknél a g általános képletű csoport a 4-es pozícióban helyezkedik el, szintén előnyösek.

Végül megemlítjük, hogy azok az I általános képletű vegyületek, amelyeknél R_b R₂ és R₃ jelentése nbutil-csoport, és n jelentése 3, szintén előnyös vegyületeknek tekinthetők.

A találmány vonatkozik továbbá az I általános képletű vegyületeknek szerves vagy szervetlen savakkal képezett, gyógyászatilag elfogadható sóikra is.

Megfelelő szerves sókra a következőket említjük: oxalát, maleát, fümarát, metánszulfonát, benzoát, aszkorbát, amoát, szukcinát, hexamát, bisz-metilén-szalicilát, etán-diszulfonát, acetát, propionát, tartarát, szalicilét, citrát, glükonát, laktat, cinnamát, mandelát, citrakonát, aszpartát, palmitát, sztearát, itakonát, glikolát, p-amino-benzoát, glutamát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát és teofillin-acetát. Ezenkívül megemlítjük még az aminosavakkal, mint például lizinnel vagy hisztidinnel képezett sókat is.

Megfelelő szervetlen sókra a következőket említjük példaként: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, szulfamát, foszfát és nitrát.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentős farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mivel képesek azonos módon meghosszabbítani a miokardion sejtjeinek akciópotenciálját és refrakciós periódusát. Ezenkívül a legtöbb találmány szerinti vegyület rendelkezik még radikardiás antihipertenzív és antiadrenerg tulajdonságokkal is.

Ezen tulajdonságok alapján a találmány szerinti vegyületek nagyon hasznosak a szívérrendszer bizonyos patológiás elváltozásainak a kezelésében, különösen angina pectoris, magas vérnyomás, aritmia és cerebrális keringési elégtelenségek kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá rákellenes gyógyszerek potenciátoraiként.

A fentiekből következően a találmány magában foglalja azokat a gyógyászati vagy állatgyógyászati készítményeket, amelyek aktív hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak a megfelelő vivőanyagokkal és/vagy gyógyászati hordozókkal együtt.

A választott beviteli módozattól függően 60 kg tömegű emberek esetében a dózis 2-500 mg aktív hatóanyag-tartalom között mozoghat.

Az I általános képletű vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő:

I. - Azon I általános képletű vegyületeket, melyeknél

Y jelentése -CO- általános képletű csoport, az alábbiak szerint nyerhetjük.

a) Olyan esetben, amikor az a vagy β általános képletben T vagy T’ jelentése egy aminocsoport, egy olyan II általános képletű vegyületet, amelyben Hét jelentése a₀₁ ^vagy ®oi általános képletű csoport, a képletekben R_b R₂, R₃, R4, A, W, W’, X, Z és n jelentése a fentiekben megadott, hidrogénezünk. A reakciót egy megfelelő katalizátor, mint például platina- vagy palládiumoxid, hidrogén-kloridos közegben, cink- vagy hidrogén-kloridos közegben és poláros oldószerben, mint például egy alkoholban, előnyösen etanolban alkalmazott ón jelenlétében hajtjuk végre, mely reakció a kívánt I általános képletű vegyületet szabad bázis formájában szolgáltatja.

b) Olyan esetben, amikor T, T’ vagy T” jelentése egy fentiek szerinti szulfonil-amino-csoport,

R jelentése -SO₂R’ csoport, és R_a jelentése hidrogénatom vagy -SO₂R’ csoport, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelyben T, T’ vagy T” jelentése aminocsoport, egy vagy két ekvivalensnyi III általános képletű Hal-SO₂-R’ halogeniddel vagy a Illa általános képletű (R’SO₂)₂O anhidriddel - a képletekben R’ jelentése a fentiekben megadott és Hal jelentése halogénatom, mint például klór- vagy brómatom - reagáltatjuk. A reakciót egy savmegkötő szer jelenlétében egy megfelelő szerves oldószerben hajtjuk végre, amely a kívánt I általános képletű vegyületet szabad bázis formájában eredményezi. Savmegkötő szerként egy bázikus karakterű vegyületet, mint például egy amint, előnyösen trietil-amint alkalmazhatunk, míg oldószerként egy aprotikus oldószert, mint például diklór-etánt vagy szén-tetrakloridot alkalmazhatunk.

c) Az Y jelentésében -CO-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy megfelelő oldószerben, általában poláros oldószerben, mint például Ν,Ν-dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy metil-etil-ketonban, vagy egy apoláros oldószerben, mint például benzolban vagy toluolban egy

V általános képletű vegyületet - a képletben Hét, A, W, W’, Z, Hal és n jelentése a fentiekben megadott (Hét jelentése előnyösen egy a_b fi! vagy γ, általános képletű csoport, ahol R_b R₄ és X jelentése a fentiekben megadott és Q jelentése nitrocsoport vagy egy h általános képletű csoport, ahol p jelentése 1-4 egész

HU 218 271 Β szám) - egy VI általános képletű vegyülettel - a képletben R₂ és R₃ jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk.

d) Olyan vegyületek esetében, ahol a γ általános képletű csoportban T” jelentése egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy VII általános képletű indolizinszármazékot - a képletben R| és R’₄ jelentése a fentiekben megadott - 80-110 °C-on egy VIII általános képletű - a képletben Hal, R_b R₂, R₃, W, W’, Z és n jelentése a fentiekben megadott - halogeniddel reagáltatunk. így kapjuk a kívánt I általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában.

e) Olyan esetben, amikor a γ általános képletű csoportban T” jelentése karboxicsoport, egy I általános képletű alkoxi-karbonil-indolizin-származékot, amelyben Hét jelentése egy IX általános képletű csoport - ahol Rj és R’₄ jelentése a fentiekben megadott, és Y jelentése -CO- csoport - elszappanosítunk egy alkálifém-hidroxiddal. Az elszappanosítást előnyösen a közeg reflux hőmérsékletén egy megfelelő oldószerben, mint például egy alkoholban, előnyösen etanolban hajtjuk végre, és így kapjuk a kívánt I általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.

f) Abban az esetben, amikor a γ általános képletű csoportban T” jelentése benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol Hét jelentése X általános képletű csoport - a képletben R, jelentése a fentiekben megadott, és Y jelentése -CO- csoport - egy megfelelő oldószerben, mint például acetonban 0-10 °C-on, etil-klór-formiáttal reagáltatjuk egy savmegkötő szer, mint például egy amin, előnyösen trietil-amin jelenlétében, majd ezt követően egy alkálifémaziddal, majd végül benzil-alkohollal reagáltatjuk például 90-110 °C-on, és így kapjuk a kívánt I általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.

II. g) Olyan I általános képletű vegyületek előállítása - ahol Y jelentése

OH

I

-CH- csoport, egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése -CO- csoport, egy alkálifém-bór-hidriddel, mint például nátrium-bór-hidriddel egy megfelelő oldószerben, mint például alkoholban vagy éterben hidrogénezünk, és így kapjuk a kívánt I általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.

A kiindulási anyag szerkezetétől függően vegyületek keverékét kaphatjuk a redukció során. A keverékek alkotóit ismert technikák, mint például elúciós kromatográfiával elválaszthatjuk.

III. h) Olyan I általános képletű vegyületeket, melyeknél Y jelentése -CH₂- csoport, előállíthatunk olyan I általános képletű vegyületek redukálásával, melyeknél Y jelentése

OH

I

-CH- csoport. A reakciót alkálifém-bór-hidriddel, mint például nátrium-bór-hidriddel, trifluor-ecetsav jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, mint például egy alkoholban, éterben vagy egy halogénezett szénhidrogénben hajtunk végre, és így kapjuk a kívánt I általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.

Azon I általános képletű vegyületek redukálását, melyeknél Y jelentése -CO- vagy

OH

I

-CH- csoport, általában

-10 —F10 °C-on, előnyösen 0 °C-on hajtjuk végre.

I. i) Amennyiben Y jelentése egy -CO- csoport és A jelentése -O-, egy XVII általános képletű ketont a képletben Hét, W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott (Hét jelentése előnyösen egy a_b B, vagy γ] általános képletű csoport, ahol Q, R_b R₄, X és p jelentése a fentiekben megadott) -90-110 °C-on egy megfelelő oldószerben, mint például egy poláros oldószerben, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban egy XV111 általános képletű vegyülettel - a képletben R₂, R₃ és n jelentése a fentiekben megadott, és R₉ jelentése egy halogénatom, C!-C₄ alkil-szulfonil-oxi- vagy C₆-C₁₀ arilszulfonil-oxi-csoport - reagáltatjuk, és így kapjuk a kívánt I általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.

I. j) Amennyiben T’ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, (C,-C₆ alkil)-szulfonil-amino- vagy trifluormetilszulfonil-amino-csoport, R₄ jelentése SO₂R’ [ csoport és Y jelentése egy -CO- csoport, egy XIX általános képletű indolt - a képletben A, R_b R₂, R₃, W, W’, Z és n jelentése a fentiekben megadott és Q’ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, CF₃ szulfonil-amino-csoport, vagy (C[-C₆ alkil)-szulfonil-amino-csoport vagy egy előzőekben definiált h általános képletű csoport egy megfelelő oldószerben, mint például egy poláros oldószerben, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban, egy bázikus reagens, mint például alkálifém-hidrid vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében egy Hal-SO₂-R’! vagy (R’_rSO₂)₂O általános képletű halogeniddel kezelünk, és így kapjuk a kívánt I általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában.

I. k) Amennyiben a B általános képletű csoportban T’ jelentése nitrocsoport, Y jelentése -CO- csoport, A jelentése -O- (és előnyösen R_b R₃, R₄, illetve R’₄ azonos jelentésű, m és n megegyező értékű), egy XX általános képletű ketonszármazékot - a képletben R_b W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott - egy bázikus reagens, mint például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében egy XVIII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és így kapjuk a megfelelő I általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában.

l) Amennyiben T, T’ vagy T” jelentése egy fentiek szerinti monoszubsztituált szulfonil-amino-csoport, egy megfelelő I általános képletű vegyületet, ahol T, Ί” vagy T” jelentésében egy fentiek szerint diszubsztituált szulfonil-amino-csoport van, egy megfelelő oldószerben, mint például alkoholban, előnyösen etanolban egy alkálifémhidroxiddal kezelünk, és így kapjuk a megfelelő I általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában.

m) Amennyiben T vagy T’ jelentése egy fentiek szerinti szimmetrikusan szubsztituált szulfonil-amino-csoport, Y jelentése -CO- csoport és A jelentése -Ocsoport, egy XVII általános képletű vegyületet - a kép4

HU 218 271 Β letben W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott és Hét jelentése egy a vagy B általános képletű csoport, ahol T, illetve T’ jelentése a fentiek szerinti szimmetrikusan szubsztituált szulfonil-amino-csoport, ahol R, R_b R( és X! jelentése a fentiekben megadott - egy bázikus reagens, mint például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében, a közeg reflux hőmérsékletén egy XVIII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így kapjuk a kívánt I általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.

Amennyiben olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyeknél a γ általános képletű csoportban T” jelentése -CO-NH₂ csoport, egy Hét jelentésében a fentiekben ismertetett VII általános képletű származékból képezhető csoportot - a képletben R₁ és R’₄ jelentése a fentiekben megadott - hordozó I általános képletű alkoxi-karbonil-indobzin vegyületet ammóniával reagáltatunk.

A fentiek szerint szabad bázis formájában kapott I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk egy megfelelő szervetlen vagy szerves savval végrehajtott reakcióval. A megfelelő savakra példák a következők: oxál-, malein-, fümár-, metánszulfon-, benzoe-, aszkorbin-, pamoin-, borostyánkő-, hexamin-, biszmetilén-szalicil-, etán-diszulfon-, ecet-, propion-, borkő-, szalicil-, citrom-, glükon-, tej-, malin-, cinnamin-, mandelin-, citrakonik-, aszpartán-, palmitin-, sztearin-, itakonin-, glikolin-, p-amino-benzoe-, glutamin-, benzolszulfon-, ρ-toluolszulfon-, teofillin-ecet-, lizin- vagy hisztidinsav.

AII általános képletű vegyületeket, továbbá az V általános képletű és XVII általános képletű vegyületeket, ahol Hét jelentése aj vagy B! általános képletű csoport, előállíthatjuk egy XXII általános képletű - a képletben Q, Rj és X) jelentése a fentiekben megadott - vegyületből kiindulva úgy, hogy azt egy Lewis-sav jelenlétében egy XXIII általános képletű halogeniddel - a képletben W, W’, Z és Hal jelentése a fentiekben megadott és R₁₀ jelentése egy -OCH₃-, -A-(CH₁₂)_n-Hal vagy i általános képletű csoport - ahol A, R₂, R₃, Hal és n jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk, és így kapjuk a XIV általános képletű ketonokat, ahol a képletben Q, R_b R₁₀, X_b W és W’ jelentése a fentiekben megadott.

Általában a reakciót egy Lewis-sav, mint például alumínium-klorid, ón-klorid vagy ezüst-trifluor-metánszulfonát jelenlétében hajtjuk végre. Bizonyos esetekben a reakciót végrehajthatjuk katalizátor alkalmazása nélkül, különösen amikor olyan XXIII általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R₁₀ jelentése egy i általános képletű csoport.

Azok a XXIV általános képletű ketonok, amelyekben Q jelentése nitrocsoport és R₁₀ jelentése egy i általános képletű csoport, a II általános képletű vegyületek közé tartoznak, míg azok, melyekben R₁₀ jelentése egy - A-(CH₂)_n-Hal csoport, valójában az V általános képletű vegyületek.

Azok a XXIV általános képletű ketonok, amelyeknél R₁₀ jelentése -OCH₃ vagy -A-(CH₂)_n-Hal csoport, az alábbiak szerint alkalmazhatók:

a) amikor R₁₀ jelentése OCH₃ csoport, akkor Odemetilezést hajtunk végre egy megfelelő reagens, mint például piridin-hldrogén-klorid, bór-tribromld vagy alumínium-klorid jelenlétében, és így állítunk elő egy olyan ketonszármazékot, amely alapvetően a XVII általános képlet alá esik, amelynél Hét jelentése a, vagy Bj általános képletű csoport, vagy amely a XX általános képlet alá tartozik, majd ezt a vegyületet egy bázikus reagens, mint például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében kondenzáltatjuk,

- vagy egy XVIII általános képletű aminnal, és így olyan II általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A jelentése -0-,

- vagy egy XXV általános képletű Hal-(CH₂)_n-Hal dihalogén-alkánnal - a képletben Hal és n jelentése a fentiekben megadott -, és így kapjuk azon V általános képletű vegyületeket, melyeknél A jelentése -O-, majd ezt követően egy VI általános képletű aminnal végzünk kondenzáltatást; a reakciót bázikus reagens, mint például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében feleslegben vett VI általános képletű aminnal hajtjuk végre, és így kapjuk azon II általános képletű vegyületeket, melyeknél A jelentése -O-.

b) Amikor R₁₀ jelentése egy -A-(CH₂)_n-Hal csoport, akkor egy VI általános képletű aminnal végzett kondenzáltatással kapjuk azon II általános képletű vegyületeket, melyeknél A jelentése -O-, -S- vagy -N-COcsoport.

Egy másik variáns szerint a XVII vagy XX általános képletű vegyületeket feleslegben vett alumíniumklorid jelenlétében végrehajtott direkt reakcióval is előállíthatjuk úgy, hogy egy XX általános képletű vegyületet és egy XXIII általános képletű halogenidet, melyben R₁₀ jelentése -OCH₃ csoport, reagáltatunk.

Alternatív módon azon XXIV általános képletű vegyületeket, melyekben R₁₀ jelentése -OCH₃ csoport, előállíthatjuk egy XXII általános képletű vegyületből kiindulva a következő reakciólépések megvalósításával :

a) ecetsavanhidriddel alumínium-klorid jelenlétében végrehajtott acilezéssel, majd ezt követően alkálifémhidroxid jelenlétében végrehajtott brómozással egy karbonsavszármazékot kapunk [Monatshefte für Chemie 101, 1806-1816. oldal (1970)], amit ezt követően tionil-kloriddal reagáltatunk, és így kapjuk a XXVI általános képletű acil-kloridokat - a képletben Q, R_b X! és Hal jelentése a fentiekben megadott;

b) a kapott acil-kloridot Lewis-sav, mint például alumínium-klorid vagy ón-klorid jelenlétében egy XXVII általános képletű aminnal - a képletben W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott - kondenzáltatunk, és így kapjuk meg a kívánt XXIV általános képletű vegyületeket.

Amennyiben az előző b) lépésben az alumíniumkloridot feleslegben alkalmazzuk, akkor az O-demetilezés is megtörténik, és így egy XVII vagy XX általános képletű vegyületet kapunk.

A fenti XXVI általános képletű vegyületek felölelik az előzőekben említett XV általános képletű vegyületeket.

HU 218 271 Β

Azokat a XX általános képletű vegyületeket, melyekben Q jelentése nitrocsoport, leírják például a következő művek: 3.452.033 vagy 4.0.24.273 számú USA-beli szabadalmi leírások, J. Org. Chem. 28, 2262 oldal (1963), Chem. Abst. 99, 212.380, 87 152 014 vagy 83, 9985, Ann. Chem. (Romé), 55, 1028. oldal (1965) vagy J. A. C. S. 75,1877. oldal (1953).

Általában ezeket a vegyületeket megkaphatjuk egy XXVIII általános képletű bróm-benzil-származékból - a képletben R_n jelentése -OH-, -SH- vagy -NH₂ képletű csoport -, melyet trifenil-foszfmnal reagáltatunk, majd ezt követően egy XXIX általános képletű acil-kloriddal ciklizáljuk - a képletben R, jelentése a fentiekben megadott.

Ez az eljárás elsősorban akkor alkalmazható, amikor Rn jelentése -OH- csoport.

Azon XXII általános képletű vegyületeket, melyeknél X! jelentése -S-, alternatív módon megkaphatjuk úgy is, hogy 2-klór-nitro-benzaldehidet nátrium-szulfiddal, majd ezt követően klór-ketonnal reagáltatunk, majd a ketonvegyület ketoncsoportját reagáltatjuk, és így kapjuk a 2-alkil-nitro-benzotiofén-származékokat.

Azokat a XXII általános képletű vegyületeket, melyeknél Q jelentése h általános képletű csoport, előállíthatjuk egy Q jelentésében nitrocsoportot tartalmazó XXII általános képletű vegyületnek például platinaoxid jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezésével, majd ezt követően a kapott aminoszármazékot egy alkán-szultonnal reagáltatjuk, és így kapunk egy amino-alkilszulfonát-származékot, melyet foszfor-pentakloriddal ciklizálva kapjuk a kívánt vegyületet.

Azon V általános képletű vegyületeket, melyeknél Hét jelentése általános képletű csoport, előállíthatjuk egy XXX általános képletű indolizinszármazékból - a képletben R₍ és T” jelentése a fent megadott - a következő lépések végrehajtásával:

a) karboxi-indolizin-származék előállítása céljából egy alkálifém-hidroxiddal végrehajtott elszappanosítás;

b) benzil-oxi-karbamoil-indolizin-származék előállításának érdekében a fenti karboxi-indolizin-származéknak egy amin jelenlétében etil-klór-formiáttal, majd ezt követően alkálifém-aziddal, majd végül benzil-alkohollal végrehajtott reagáltatása;

c) amino-indolizin-származék előállítása érdekében a fenti benzil-származéknak egy katalizátor, mint például platina jelenlétében végrehajtott hidrogénezése,

d) a fenti aminoszármazéknak egy alkán-szultonnal végzett reagáltatása és foszfor-pentakloriddal végrehajtott ciklizálása;

e) Lewis-sav, mint például alumínium-klorid jelenlétében egy XXIII általános képletű haliddal végrehajtott kondenzáltatása - annak figyelembevételével, hogy

1) amennyiben a fenti képletben R,_o jelentése -A-(CH₂)_n-Hal csoport, akkor egy kívánt V általános képletű vegyületet kapunk,

2) amennyiben R₁₀ jelentése OCH₃ csoport, akkor egy olyan vegyületet kapunk, melynek piridin-hidrogén-kloriddal, bór-tribromiddal vagy alumínium-kloriddal végrehajtott O-demetilezésével egy kívánt XVII általános képletű vegyületet kapunk.

A XXX és VII általános képletű vegyületek előállíthatók egy 2-metil-piridin-észtemek egy bróm-alkanollal végzett reakciójával, melynek segítségével egy piridiniumszármazékot kapunk, melyet trietil-amin jelenlétében ciklizálunk.

A XVI és XXVII általános képletű aminok legtöbbje ismert vegyület, melyeket a 4.831.054 számú USAbeli szabadalmi leírás ismertet.

Ezen XVI és XXVII általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy XXXI általános képletű vegyületnek

- a képletben W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott, A’ jelentése -OH-, -SH- vagy -NH₂-csoport

- egy szerves reagens, mint például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében egy XXXII általános képletű vegyülettel végzett reakciójával, ahol a képletben R₂, R₃ és n jelentése a fentiekben megadott, és R’₉ jelentése a következő:

1) amikor A’ jelentése -OH- vagy -SH- csoport, R’₉ jelentése egy halogénatom vagy Cj_₄ alkil-szulfonil-oxi- vagy C₆ ,₀ aril-szulfonil-oxi-csoport;

2) amikor A’ jelentése -NH₂ csoport, akkor R’₉ jelentése egy R”₉-CO- csoport, ahol R”₉ jelentése halogénatom.

A XIX általános képletű vegyületek vagy a fenti I általános képlet alá eső vegyületek, vagy a következő műben kerülnek ismertetésre: Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 12, No. 5. 483-487. oldal (1977).

Ez utóbbi vegyületek előállíthatók ismert eljárásokkal, különösen a fentiekben leírt eljárásokhoz hasonlók alkalmazásával.

A XVII általános képletű vegyületeket megkaphatjuk a XXXIII általános képletű aminovegyületekből

- a képletben R₁ és X] jelentése a fentiekben megadott - a következő eljárások megvalósításával:

a) savmegkötő szer, mint például egy amin, előnyösen trietil-amin jelenlétében két ekvivalensnyi III vagy IIIA általános képletű vegyülettel végzett reagáltatás,

b) a kapott biszulfon-amido-származéknak egy XXIV általános képletű vegyülettel - a képletben R₁₀ jelentése OCH₃ csoport - Lewis-sav, mint például óntetraklorid jelenlétében végrehajtott kondenzáltatás,

c) a kívánt XVII általános képletű vegyületek előállítására szolgáló demetilezés, melyet egy megfelelő reagenssel, mint például bór-tribromiddal hajtunk végre.

A XXXIII általános képletű vegyületeket Q jelentésében nitrocsoportot hordozó XXII általános képletű származékokból állíthatjuk elő platina- vagy palládiumoxid jelenlétében végrehajtott hidrogénezéssel.

A VI, VII, XII, XXIII, XXV, XXVIII, XXXI és XXXII általános képletű vegyületek ismertek. Legtöbbjük ismertetésre került az US 4.024.273 és 4.831.054 számú USA-beli szabadalmi leírásokban, a 0235. 111 számú európai szabadalmi leírásban vagy a WO 90/02743 számon közzétett PCT szabadalmi leírásban, avagy az Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica 12, 5. szám, 483-487. oldal (1977) cikkben. Az összes fenti vegyület ismert eljárásokkal előállítható.

HU 218 271 Β

Jelenleg kétségtelenül érdeklődésre tart számot olyan anyagok alkalmazása, amelyek szívritmuszavarok megelőzésére, a szívizomsejt esetén az elektromos impulzus késleltetett átvezetésére vagy refraktorperiódus megnyújtására alkalmazhatók.

Noha sok patofiziológiai állapot megnyújtja a szívizomsejtek repolarizációját, és így összefüggésben áll a fibrilláció csökkent gyakoriságával, a ritmuszavaroknak az akciós potenciál növelésével való farmakológiai szabályozása viszonylag új koncepció.

A szívizomsejt akciós potenciálja valójában ezen sejtek nyugalmi potenciáljában bekövetkezett változásnak felel meg, amelyik miután elérte a küszöbpotenciált (-70 millivolt) megfelelő idő alatt, változások sorát hozza létre a membránpotenciáiban.

Az összehúzódás lezajlása után a szívizom átmenetileg érzéketlen marad újabb stimulációra. Az abszolút refraktorperiódus alatt egyáltalán nem lehet ingerületbe hozni a szívizmot, míg a relatív refraktorperiódus alatt egy megfelelően erőteljes stimulus lassú válaszhoz vezethet. A refraktorperiódusok léte határozza meg az ingerület terjedésének egyirányú természetét.

Az akciós potenciál jellemzői határozzák meg a vezetés és a refraktorperiódusok adatait. Következésképpen a repolarizációs idő megrövidülése aritmiát kelthet a refraktorperiódus velejáró megrövidülése miatt. Fordítva, egy olyan beavatkozás, ami egységesen megnyújtja az akciós potenciál idejét, az abszolút refraktorperiódus idejének megnyúlását okozza, és ez az aritmogenicitás csökkenéséhez vezet.

Más szavakkal, ha a második akciós potenciál generálásához szükséges membránpotenciái küszöbértékének elérését késleltetjük válaszul egy ingerre, ami beavatkozik olyan folyamatokba, amelyek normálisan a repolarizáció sebességét szabályozzák, a szívizom refraktorperiódusainak (abszolút és relatív periódus) megfelelőképpen meg kell nyúlniuk, ami egy olyan jelenség, amitől antiaritmiás mechanizmus várható.

Jelenleg az amiodaron vagy 2-n-butil-3-[4-(2-dietilamino-etoxi)-3,5-dijód-benzoil]-benzofurán az egyik azon ritka antiaritmiás szerek között a piacon, amelyek rendelkeznek a leírt tulajdonságokkal.

A vegyület valójában megnyújtja a repolarizációs platót anélkül, hogy befolyásolná a gyors depolarizáció sebességét. Antiaritmiás hatása az akciós potenciálok a szívizomsejt refraktorperiódusainak egységes megnyújtásából származik.

Továbbá az amiodaron a- és B-típusú inkomplett antiadrenerg tulajdonságokkal is rendelkezik. Ezért ezt a vegyületet nem B-blokkolónak, hanem adrenodecelerátomak tekinthetjük, azaz részleges antagonistája az a- és B-adrenerg reakcióknak. Ezek a sajátságok vitathatatlan jó tulajdonságok, azonban az tűnik kívánatosnak, hogy ne komplett a- vagy B-antagonistát keressünk a klinikumban észlelhető mellékhatásokat figyelembe véve („Bruxelles Médical”, No. 9, September 1969, 543-560).

A benzofurán, benzotiofén, indol vagy indolizin származékai az amiodaron kémiai struktúrájához hasonló szerkezettel már ismertek, amelyek a hármas pozícióban dialkil-amino- vagy monoalkil-amino-alkoxibenzoil lánccal rendelkeznek. Ezen vegyületek különböző mértékben aktívnak mutatkoztak a szív- és keringési rendszerben.

Ezzel összefüggésben megemlíthetők az USA-beli 3.920.707 és 3.947.470 számú szabadalmak a 338.746 és 360.784 számú EP szabadalmi bejelentések és a WO 89/02888, 89/0292 és 89/02893 számon publikált PCT szabadalmi bejelentések csakúgy, mint az Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica 12, No. 5, 483-487. oldal (1977).

Jelenleg úgy tűnik, hogy a benzoíuránnak, benzotiofénnek vagy indolnak nem ismert olyan származéka, amelyhez dialkil-amino- vagy monoalkil-amino-alkoxi-benzoil lánc kapcsolódna, és amelynek heteroatomot nem tartalmazó, azaz homociklusos gyűrűje szubsztituált vagy nem szubsztituált aminocsoporttal lenne szubsztituálva.

Noha a 3.947.470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom a zhomociklusos gyűrű megfelelő nitrogénszármazékait is felöleli, azaz olyan származékokat, amelyekhez nitrocsoport kapcsolódik, ezen típusú vegyületeket nem tekinthetjük jelenleg előállítottaknak, és farmakológiai szempontból vizsgálatuk még nem történt meg.

A meglepő felfedezés jelen találmánnyal kapcsolatban az, hogy a benzofurán, benzotiofén, indol és indolizin olyan származékai, amelyeknél monoalkil-aminovagy dialkil-amino-alkoxi-benzoil-csoport vagy más csoportok kapcsolódnak a heterociklusos gyűrűhöz - különösen a benzofurán, benzotiofén vagy indol homociklusos gyűrűjéhez vagy az indolizin piridincsoportjához -, olyan figyelemre méltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek különösen a szívizomsejt akciós potenciálja és reffaktorperiódusai időtartamának megnyúlásában mutatkoznak meg.

Ezek a tulajdonságok jelentősebbnek mutatkoztak az ismert származékoknál vagy a homociklikus gyűrűn nitrocsoporttal szubsztituált analógoknál leírtaknál.

Továbbá lehetővé vált annak bemutatása, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek kevesebb lehetséges mellékhatással rendelkeznek, mint a hasonló ismert vegyületek.

Különösen ismert az, hogy az amiodaron foszfolipidózist okoz a tüdőben, melynek eredménye a makrofágok károsodása az alveolusokban. Ez a károsodás amiodaronkezelésben részesülő betegnél tüdőszövődmények megjelenésében jut kifejezésre; nevezetesen légzési elégtelenségben, ami a kezelés beszüntetését vonja maga után.

Egyéb ismert vegyületek, mint például 2-n-butil-3[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-benzofurán ugyancsak mutatják ezt a mellékhatást. Például lehetővé vált annak bemutatása, hogy ezen vegyület 139 mg/kg dózisú, 14 napig tartó orális adagolása a tüdő foszfolipidszintjének 16%-os növekedését okozta patkányban. Ugyanezen feltételek mellett 100 mg/kg dózis esetén az amiodaron a tüdő foszfolipidszintjének 16,7%-os növekedését idézte elő.

HU 218 271 Β

Ezzel szemben jelen találmány következő vegyületei nem változtatták meg a tüdő foszfolipidszintjét sem 116 mg/kg, sem 135 mg/kg dózisban:

-2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán (2. példa);

-5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-benzofurán (3. példa).

Ezen tüdőlipidózis hiányának szempontjából és más elvégzett farmakológiai vizsgálatok fényében a találmány szerinti azon vegyület, amelyik a legjobb lehetőségeket kínálja, mint antiaritmiás és antiadrenerg szerként a -2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán és farmakológiailag alkalmazható sói.

A jelen találmány szerinti vegyületek szív- és keringési rendszerre gyakorolt hatásainak meghatározása céljából végzett farmakológiai vizsgálatok eredményeit az alábbiakban soroljuk fel:

I. Az akciós potenciál időtartamára gyakorolt hatás

A találmány szerinti vegyületek akciós potenciálra gyakorolt hatását patkányban intravénás alkalmazás során in vivő hatás mérésével demonstráltuk.

A következő eljárást alkalmaztuk.

250-450 g súlyú Sprague-Dawley hím patkányokat elaltattunk, és háton fekvő helyzetben rögzítettük őket. Miután bipoláris elektródokat erősítettünk a négy végtagra az elektrokardiogram rögzítése céljából, a patkányt mesterséges lélegeztetésben részesítettük. A mellkas és a szívburok megnyitása után egy tapadókorongos elektródát helyeztünk a szívre (hogy elkerüljük a szívkoszorúereket). Ez utóbbi azonnal odatapad a vele kapcsolatban lévő vákuumpumpa szívóereje révén.

Ezután az akciós potenciált és az elektrokardiogramot egyidejűleg rögzítettük 200 mm/sec sebességgel a tesztvegyület beadása előtt, illetve különböző időpontokban (1, 3, 5 és 10 perc) a tesztvegyület dózisának beadása után 30 másodpercen keresztül.

A kapott eredményeket az akciós potenciál időtartamának (D. A. P.) százalékos növekedésével adtuk meg a tesztvegyület beadása előtt észlelt időtartamhoz viszonyítva, az időtartamot az akciós potenciál amplitúdójának 90%-áig mértük.

A következő táblázatokban szemléltetjük a kapott eredményeket; az I általános képletű vegyületek szabad bázis vagy só formájában vannak jelen.

1. táblázat

A hivatkozott képlet (Tf) általános képlet

HU 218 271 Β

1. táblázat (folytatás)

Y	X	R	R1	R2	R3	% 'β	Ü(ÜS (mg/kg)	γ potencia időtartom
0 1« c	0	ch3so2-	o-	n-C4H9	n-C4H9	H	10	65
0 c	0	CH3SO2-	iZo-C3H?	n-c4H9	n-c4H9	11	10	60
0 c	0	CH3-^)>‘SO2·	n-C4H9	n'C4H9	5»	II	10	37
OH -CH-	0	CH3SO2-		n-c4H9	„-c4h9	tt	10	24
0 II c	NH	CH3SO2-	n-C<H,	n-c4H9	η-^Η,	H	10	42
0 II c	NCH 3	H	n-C4R9	n-C4H9		H	10	Öl
ο: o	NH	H	n-C4H9	„-c4h9	n-C4H9	il	10	42
-ch2-	0	CH3SO2	ηΛΗ9	'C4H9	n-C4H9	H	10	38

2. táblázat

A hivatkozott képlet (T₂) általános képlet

X1		R1	R2	r3	Dózis (mg/kg)	Akciós / potenciál időtartam
0	(CH3SO2)2N-7	CH3	n-C4H9	n-C4H9	5	80
0	NH2-7	CK3	-C4H9		10	73
0	CH3SO2N-7	CK3	n-C4H9	n-C4H9	10	140
0	02S-N-X	-c4H9	n-C4«9	V,	10	70
>N-CCH2)3-N(C4H9)2	NOj-5	-c4H9	-C4H9	-C4H9	10	42
>í-SO2CH3	H	n~C4H9	n-C4H9	n-C4H9	10	77

3. táblázat

A hivatkozott képlet (T₃) általános képlet

X1		R1	R2	R3	DÓZiS (mg/kg)	λ Akciós potenciál időtartam
0	NH2-5	CH3	n-V,	n-C4ll9	10	77
				0CH3
s	NH2-5	-c4'>9	CH3	-Cch2)2-^ ^>-och3	10	35
				0CH _1 J
s	CH3SO2-5	-C4H9	CH3	>-0CI-3	10	33
s NH	NO2-5	n-C4H9	n-C4Hg	r'C4ll9	10	64

HU 218 271 Β

4. táblázat

Összehasonlítás céljából ismert vegyülettel kapott eredményt adunk meg az alábbi 5. táblázatban.

5. táblázat

A hivatkozott képlet (T₆) általános képlet, ahol R₈ és R₈’ jelentése hidrogénatom

Ry		r2	r3	n	Dózis (mg/kg)	Akciós potenciál időtartama (%)
H	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	3	10	31

Ezek az eredmények mutatják a találmány szerinti vegyületek jobb hatását az ismert vegyülettel összehasonlítva a szívizomsejt akciós potenciál-időtartamát megnyújtó képességük szempontjából.

II. Antiadrenerg jellemzők

A vizsgálat célja, hogy meghatározzuk a találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy az epinefrinnel (anti-a-hatás) indukált vérnyomás-emelkedést és az izoprenalin által indukált (anti-B-hatás) szívfrekvencia-növekedést csökkentik előzetesen pentobarbitállal 40 és atropinnal elaltatott kutyákban.

Először azon dózisokat határoztuk meg minden kutyánál, amelyek epineírin esetén az artériás vérnyomás reprodukálható növekedését okozták körülbelül 133 -10² Pa-nál (3-10 pg/kg között) és izoprenalin esetén, ami a 45 szívfrekvencia reprodukálható növekedését idézte elő körülbelül 70 ütés/percnél. 10 percenként az epineírin és izoprenalin így meghatározott dózisait felváltva injektáltuk, és miután két sikeres referenciaválaszt nyertünk, a tesztvegyület adott mennyiségét intravénásán beadtuk. 50

- Anti-a-hatás

A tesztvegyület által elért vérnyomás-emelkedés/csökkenést az előzőleg nyert referencia-vérnyomásérték (körülbelül 100 Hgmm) százalékában rögzítettük. 35 - Anti-B-hatás

A tesztvegyület által okozott szívfrekvencia-növekedést/csökkenést az előzőleg mért referenciatachikardia (körülbelül 70 ütes/perc) százalékos arányában rögzítettük.

Mindkét esetben az artériás vérnyomás és a szívfrekvencia csökkentésében nyert eredményeket az alábbiak szerint jelöltük:

+ kevesebb mint 50%-os csökkenés + + 50%-os vagy annál nagyobb mértékű csökkenés + + + szubtotális csökkenés (majdnem teljes redukció)

A következő eredményeket nyertük :

Összehasonlítás céljából ismert vegyületekkel kapott eredményeket adunk meg az alábbiakban:

6. táblázat

A hivatkozott képlet (T₆) általános képlet

Ry	R.	r2	r3	Rg és R’8	Dózis (mg/kg)	Hatás
anti-a	anti-β
CHjSOjNH-	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	H	10	+ + +	+ + +
CH3SO2NH-	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	CH3	(V	+ + +	+ + +

HU 218 271 Β

6. táblázat (folytatás)

Ry	R,	r2	r3	R8 és R’g	Dózis (mg/kg)	Hatás
anti-a	anti-β
NH2	nC4H9	n-C4H9	n-C4H9	CH3	5,7	+ + +	+ + +
(CH3SO2)2N-	n- C4H9	n-C4H9	n-C4H9	H	5	+ + +	+ +

Összehasonlítás céljából ismert vegyületekkel kapott eredményeket adunk meg az alábbiakban:

H	n-C4H9	H	n-C4H9	H	10	(+)	+
H	n—C4H9	n-C4H9	n-C4H9	ch3	10	+ +	+ +

- III. Toxieitás

A találmány szerinti vegyületek toxieitását összeegyeztethetőnek találtuk terápiás felhasználhatósá- 15 gukkal.

A találmányhoz tartozó terápiás készítmények előállíthatók a humán és állatorvosi kezelés során alkalmazható bármely formában. Az adagolási egységek különféle formákat ölthetnek, mint például tabletta, édesítő- 20 szerrel bevont tabletta, kapszula, zselatinkapszula, por, szuszpenzió vagy szirup orális adagolásra, kúp rektális alkalmazásra és oldat vagy szuszpenzió parenterális alkalmazásra.

A találmány szerinti készítmények adagolási egysé- 25 gei tartalmazhatnak például 50-500 mg-ot az aktív anyagok orális alkalmazás esetén, 50-200 mg aktív anyagot rektális (végbél) alkalmazás és 50-150 mg-ot parenterális alkalmazás esetén.

A választott alkalmazási módtól függően a találmány 30 szerinti terápiás vagy állatgyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületek közül vagy ezen vegyület nem toxikus sói közül legalább egyet megfelelő vivőanyaggal kombinálunk, amelyet később tovább alakítunk a következő anyagok közül 35 választott legalább egy összetevővel: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát, poli(vinil-pirrolidon), alginicsav, kolloidális szilícium-dioxid, desztillált víz, benzil-alkohol vagy édesítőszerek.

A következő teljességre nem törekvő példák szem- 40 léltetik a találmány szerinti vegyületek és készítmények előállítását.

1. példa

5-Amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-ben- 45 zoil]-2-n-butil-benzofürán (SR 33580)

a) 2-Hidroxi-5-nitro-benzil-trifenil-foszfónium-bromid

100 g (0,43 mól) 2-hidroxi-5-nitro-benzil-bromidot és 113 g (0,43 mól) trifenil-foszfint 1,5 órán át hevítünk 50 refluxáltatás mellett 1600 ml kloroformban. A keveréket engedjük lehűlni, majd a kivált fehér csapadékot szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 500 ml toluolban felvesszük. A kivált anyagot szűrjük, toluollal mossuk, és a szilárd anyagot össze- 55 gyűjtjük, és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így 210,5 g 2-hidroxi-5-nltro-benzil-trifenil-foszfónium-bromidot kapunk.

Kitermelés: 99,01%.

b) 2-n-Butil-5-nitro-benzofürán

113,5 g (0,94 mól) pentanoil-kloridot adagolunk óvatosan keverés közben 370 g (0,75 mól) 2-hidroxi5-nitro-benzil-trifenil-foszfónium-bromid és 120,2 g (1,52 mól) piridin 200 ml kloroformban készült keverékéhez. A keveréket refluxáltatás mellett 2 órán át hevítjük. 2800 ml toluolt adagolunk, majd 1400 ml oldószert ledesztillálunk. Ezt követően 228 g (2,28 mól) trietilamint adagolunk, majd a keveréket 3 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Az anyagot engedjük lehűlni, a kivált trifenil-foszfin-oxidot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd a szűrletet vákuumban töményítjük. A kapott viszkózus maradékot acetonban oldjuk, majd pentánnal extraháljuk folyadékextraháló berendezésben. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. így nyers 2-n-butil-5-nitro-benzofüránt kapunk.

Tisztaság (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC) mérve: 97,9%.

Forráspont: 120-123 °C (2,66 Pa).

A fentiekhez hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő:

2-metil-5-nitro-benzofurán Olvadáspont: 96 °C (izopropil-éter).

Tisztaság (HPLC): 100%.

2-etil-5-nltro-benzofurán Olvadáspont: 86 °C (izopropanol).

Tisztaság (HPLC): 99,8%.

2-n-propil-5-nitro-benzofürán Olvadáspont: 38 °C (izopropanol).

Tisztaság (HPLC): 99%.

2-izopropil-5-nitro-benzofurán Olvadáspont: 73% (izopropil-éter).

Tisztaság (HPLC): 99,45%.

2-fenil-5-nitro-benzofurán Olvadáspont: 159 °C (izopropil-éter).

Tisztaság (HPLC): 99,5%.

c) 2-n-Butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-benzofürán

59,8 ml (0,50 mól) ón-tetrakloridot adagolunk fokozatosan 44,5 g (0,2 mól) 2-n-butil-5-nitro-benzofürán és 44,3 g (0,26 mól) anizoil-klorid 308 ml diklóretánban készült oldatához. A hőmérsékletet 23 °C-on tartjuk, és a keverést 24 órán át folytatjuk. A keveréket 770 ml jeges vízre öntjük, majd háromszor extraháljuk diklór-etánnal. Az oldatot vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. Az anyagot szárazra pároljuk. A kapott termék gyorsan kristályosodik (HPLC-módszerrel meghatározott tiszta60 ság 91,69%). Az anyagot 250 ml izopropanolból átkris11

HU 218 271 Β tályosítva 59 g 2-n-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitrobenzofuránt kapunk.

Kitermelés: 83,5%.

Tisztaság (HPLC): 96,39%.

Olvadáspont: 95 °C.

A fentiekhez hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:

3-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-5-nitro-benzofurán Olvadáspont: 167 °C (metil-etil-keton).

Tisztaság (HPLC): 99,9%.

2- izopropil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-benzofurán Olaj.

Tisztaság (HPLC): 99,6%.

3- (4-metoxi-benzoil)-5-nitro-2-fenil-benzofurán Olvadáspont: 153 °C (metil-etil-keton).

Tisztaság (HPLC): 99,8%.

3-(4-metoxi-benzoil)-2-etil-5-nitro-benzofurán Olvadáspont: 130 °C (metanol).

Tisztaság (HPLC): 99,5%.

3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-2-propil-benzofurán Olvadáspont: 73 °C (metanol).

Tisztaság (HPLC): 99,1%.

2- (4-metoxi-benzoil)-3-metil-5-nitro-benzofurán Olvadáspont: 180 °C (izopropil-éter).

Tisztaság (HPLC): 99,02%.

3- (4-metoxi-benzoil)-2-metil-7-nitro-benzofurán Olvadáspont: 130-132 °C.

Tisztaság (HPLC): 98,32%.

2-(4-metoxi-benzoil)-3-n-butil-5-nitro-indol Olvadáspont: 142 °C (heptán/etil-acetát).

2- (4-metoxi-benzoil)-3-n-butil-l-metil-5-nitro-indol Olvadáspont: 102 °C (etanol).

3- (4-metoxi-benzoil)-2-etil-l-metil-4-nitro-indol Olvadáspont: 136 °C (heptán/izopropanol=6:4).

d) 2-n-Butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-nitro-benzofurán

69,7 g (0,20 mól) 2-n-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5nitro-benzofuránt 20 órán át refluxáltatás mellett hevítünk 510 ml diklór-etánban 60 g (0,45 mól) alumíniumklorid jelenlétében. A reakciót követően a keveréket engedjük lehűlni, 500 ml jeges vízre öntjük, majd a szerves fázist semlegesre mossuk, majd a terméket végül vákuumban 500 °C-on szárítjuk. így 61,2 g 2-n-butil-3(4-hidroxi-benzoil)-5-nitro-benzofuránt kapunk. Kitermelés: 90,1%.

Tisztaság (HPLC): 99,19%.

Olvadáspont: 121 °C.

A fentiekhez hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:

3-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-5-nitro-benzofurán Olvadáspont: 182 °C (izopropanol).

Tisztaság (HPLC): 99,7%.

3-(4-hidroxi-benzoil)-2-izopropil-5-nitro-benzofurán Olvadáspont: 132 °C.

Tisztaság (HPLC): 99,9%. 3-(4-hidroxi-benzoil)-5-nitro-2-fenil-benzofurán Olvadáspont: 207 °C (kloroform).

Tisztaság (HPLC) : 100%.

2-eti 1 -3 -(4-hidroxi-benzoil)-5 -ni tro-benzo furán Olvadáspont: 152 °C (diklór-etán).

Tisztaság (HPLC): 99,4%.

3-(4-hidroxi-benzoil)-5-nitro-2-n-propil-benzofurán Olvadáspont: 119 °C (toluol).

Tisztaság (HPLC): 98,8%.

2- (4-hidroxi-benzoil)-3-metil-5-nitro-benzofurán Olvadáspont: 235 °C (metanol).

Tisztaság (HPLC): 96,19%.

3- (4-hidroxi-benzoil)-2-metil-7-nitro-benzofurán Olvadáspont: 201 °C (metil-etil-keton).

Tisztaság: (HPLC): 98,51%.

e) 2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5 -nitro-benzofurán

11,9 g (0,035 mól) 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)5-nitro-benzofurán és 4,8 g (0,035 mól) kálium-karbonát 60 ml metil-etil-ketonban készült keverékét 0,5 órán át keveqük. 7,2 g (0,035 mól) l-klór-3-di-nbutil-amino-propánt adagolunk, majd a keveréket 20 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Az anyagot engedjük lehűlni, a kivált sót szűrjük, metil-etil-ketonnal mossuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml etil-éterben oldjuk, majd az oldatot 2 χ 500 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az anyagot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és aktív csontszénnel elszíntelenítjük.

így 15,8 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-benzofuránt kapunk.

Kitermelés: 88,76%.

Tisztaság (HPLC): 98,25%.

Olvadáspont (oxálsav): 84 °C (éter/izopropanol).

A fentiekhez hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-2metil-benzofurán

Olvadáspont: 63 °C (izopropil-éter).

Tisztaság (HPLC): 98,9%.

3-[4-(3-t-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5nitro-benzo furán

Olvadáspont (oxálsav): 244 °C (aceton/metanol). 3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-aminopropoxi]-benzoil}-5-nitro-2-n-butil-benzofurán Olvadáspont (oxálsav): 114 °C (aceton).

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-5nitro-benzofurán

Olvadáspont (hidrogén-klorid): 139 °C (etil-acetát). Tisztaság (HPLC): 99,6%.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-2n-propil-benzofurán

Olvadáspont: 126 °C (etil-acetát).

Tisztaság (HPLC): 97,9%.

2- n-butil-3-[4-(3-dietil-amino-propoxi)-benzoil]-5nitro-benzofurán

Olvadáspont (hidrogén-klorid): 131 °C (etil-acetát). Tisztaság (HPLC): 98,4%.

3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-7nitro-benzofurán

Olvadáspont (toluol-szulfonsav): 118 °C (etil-acetát). Tisztaság (HPLC): 99,44%.

2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-metil-5nitro-benzofurán

Olvadáspont (fumársav): 148 °C (etil-acetát).

HU 218 271 Β

Tisztaság (HPLC): 99,8%.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-2izopropil-benzofürán

Olaj.

Tisztaság (HPLC): 99%.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-2fenil-benzofürán

Olvadáspont: 95 °C (izopropil-éter).

Tisztaság (HPLC): 98,5%.

f) 5-Amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-benzofurán

20,4 g (0,04 mól) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-benzofüránt keverünk 200 ml etanolban, 0,6 g platina-oxid jelenlétében, egy hidrogénezőberendezésben 3,44 10⁵ Pa nyomású hidrogénatmoszféra alatt. A reakció akkor teljes, amikor a nyomás eléri a 2,73-10⁵ Pa értéket (ez körülbelül 20 percet vesz igénybe).

így 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-2-n-butil-benzofüránt kapunk 98,4%-os kitermeléssel.

Tisztaság (HPLC): 95,28%.

2. példa

5-Amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-benzoíürán-dioxalát

Oxálsavnak dietil-éterben készült oldatát adagoljuk, 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2metil-benzofüránnak dietil-éterben készült oldatához. A terméket szűrjük, és metanolból átkristályosítjuk.

így 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-2-metil-benzofürán-dioxalátot kapunk. Olvadáspont: 136 °C.

Tisztaság (HPLC): 99,3%.

3. példa

2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-hidrogénklorid (SR 33589B)

a) 2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-metilszulfonil-amino-benzofurán

17,6 g (0,154 mól) metánszulfonil-klorid 375 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük 68,3 g (0,15 mól) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-2-n-butil-benzofurán és 23,6 g (0,23 mól) trietil-amin 750 ml diklór-etánban készült oldatához. A keveréket 20 órán át keverjük, majd 500 ml vízre öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket (79,5 g, nyers kitermelési érték 100%) ezt követően szilikagélen végzett elúciós kromatográfiával tisztítjuk (eluens etil-acetát).

így 48 g tisztított 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-metilszulfonil-amino-benzofuránt kapunk.

Kitermelés: 61,6%.

Az így kapott terméknek hexánnal való kezelésével egy 44 g-os kristályos frakciót (HPLC tisztaság: 96,1%) és egy 4 g-os kristályos frakciót (HPLC tisztaság : 99%) kapunk.

Olvadáspont: 65,3%.

b) 2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-hidrogénklorid g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-5-metilszulfonil-amino-benzofüránt 40 ml vízmentes etil-acetátban oldunk.

Keverés közben éteres hidrogén-kloridot adagolunk 3-as pH-érték eléréséig. Néhány perc elteltével a hidrogén-klorid-só elkezd kiválni. A kivált anyagot 0,75 óra múlva szűrjük, és így 2,03 g 2-n-butil-3-[4-(3di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonilamino)-benzofurán-hidrogén-kloridot kapunk színtelen anyag formájában.

Olvadáspont: 143 °C (aceton).

4. példa

5-Amino-2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-etoxi)benzoilj-benzofurán-dioxalát

a) 3 - [4-(2-Bróm-etoxi)-benzoil] -2-n-butil-5 -nitrobenzofürán

23,22 g (0,06 mól) 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)5-nitro-benzofuránt és 10 g (0,07 mól) finomra őrölt vízmentes kálium-karbonátot tartalmazó keveréket 0,5 órán át 400 ml metil-etil-ketonban keverünk. Ezt követően 45 g (0,24 mól) 1,2-dibróm-etánt adagolunk, majd a keveréket 6 órán át refluxáltatjuk. Az anyagot engedjük lehűlni, az ásványi sókat szűrjük, acetonnal mossuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon végzett elúciós kromatográfiával tisztítjuk (eluens toluol).

így 15 g 3-[4-(2-bróm-etoxi)-benzoil]-2-n-butil-5nitro-benzofuránt kapunk pentánból végzett átkristályosítást követően.

Kitermelés: 56%.

Olvadáspont: 81 °C.

Tisztaság (HPLC): 95,2%.

A fentiekben leírt eljárást követve a következő vegyületeket állítottuk elő:

3-[4-(5-bróm-pentoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitro-benzofürán

Olvadáspont: 55 °C (pentán).

Tisztaság (HPLC): 98%.

3-[4-(3-bróm-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitro-benzoíürán

Tisztaság (HPLC): 91,28%.

b) 2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-etoxi)-benzoil]-5-nitro-benzofürán-hidrogén-klorid g (0,0336 mól) 3-[4-(2-bróm-etoxi)-benzoil]-2n-butil-5-nitro-benzofurán, 17,3 g (0,134 mól) di-nbutil-amin és 18,5 g (0,134 mól) vízmentes káliumkarbonát keverékét 3 napon át 200 ml toluolban refluxáltatjuk. A keveréket hagyjuk lehűlni, vízre öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 3 χ 50 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, és vízzel mossuk. Az anyagot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ezt követően szilikagéllel töltött oszlopon elúciós kromatográfiával tisztítjuk (eluens hexán/etilacetát=8:2).

HU 218 271 Β így 12,7 g (76,4%) kívánt vegyületet kapunk szabad bázis formájában. A hidrogén-klorid-sót etiléterben alakítjuk ki, majd etil-acetátból átkristályosítjuk.

így 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-etoxi)-benzoil]-5-nitro-benzoftirán-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspont: 119,5 °C.

Tisztaság (HPLC): 100%.

A fentiekhez hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:

2-n-butil-3-[4-(5-di-n-butil-amino-pentoxi)-benzoil]-5nitro-benzofuránsav-oxalát

Olvadáspont: 106,7 °C (izopropanol)

Tisztaság (HPLC): 99,6%.

2-n-butil-3-[4-(3-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5nitro-benzofurán

Olaj.

Tisztaság (HPLC): 97,8%.

c) 5-Amino-2-n-butil-3-(4-(2-di-n-butil-aminoetoxi)-benzoil]-benzofúrán-dioxalát

Ezt a vegyületet az 1. példa f) pontjában leírtak szerint állítjuk elő.

Olvadáspont: 155 °C (izopropanol).

Tisztaság (HPLC): 96%.

5. példa

3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-[bisz(metilszulfonil-amino)]-2-etil-benzoflirán

7,56 g (0,066 mól) metánszulfonil-klorid 40 ml szén-tetrakloridban készült oldatát csepegtetjük 10 g (0,022 mól) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-benzofúrán és 22,45 g (0,22 mól) trietil-amin 200 ml szén-tetrakloridban készült oldatához. A keveréket 20 órán át refluxáltatjuk, jég és víz keverékére öntjük, majd ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, melyet vízzel mosunk, majd nátrium-szulfát felett szárítunk, szűrünk, és vákuumban szárazra párolunk. A maradékot szilikagél oszlopon elúciós kromatografálásnak vetjük alá (eluens: etil-acetát), majd a kapott nyers terméket heptánból átkristályosítjuk.

így 8,4 g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-[bisz(metilszulfonil-amino]-2-etil-benzofúránt kapunk.

Kitermelés: 63%.

Olvadáspont: 70 °C.

Tisztaság (HPLC): 98,2%.

6. példa

- [4-(3 -di-n-butil-amino-etoxi)-benzoil]-2-n-butil5-(metilszulfonil-amino)-benzoíurán (SR 34488)

6,2 g (0,01 mól) 3-[4-(3-di-n-butil-amino-etoxi)benzoil]-2-n-butil-4-[bisz(metilszulfonil-amino)]-benzofurán és 8 g (0,2 mól) nátrium-hidroxid 190 ml etanolban készült keverékét 4 órán át keverjük. Ezt követően a keveréket nagy mennyiségű vízre öntjük, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat összegyűjtjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett elúciós kromatográfíával tisztítjuk (eluens: etil-acetát). A kapott terméket ezt követően addig keverjük heptánban, míg kristályokat kapunk.

így 4 g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-etoxi)-benzoil]-2n-butil-5-(metilszulfonil-amino)-benzofuránt kaptunk heptánból végzett átkristályosítást követően. Kitermelés: 74%.

Olvadáspont: 86 °C.

Tisztaság (HPLC): 98,08%.

7. példa

2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propion-amido)benzoil]-5-amino-benzofurán-dioxalát (SR 34512A)

a) 4-(3-Klór-propion-amido)-benzoesav

13,7 g (0,1 mól) p-amino-benzoesavat feloldunk 100 ml etil-acetátban 10 °C-on egy 250 ml-es kör alapú reakcióedényben. 9,5 ml (12,7 g, 0,1 mól 3-klór-propion-kloridot adagolunk 10 °C-on keverés közben. Egy órán át 10 °C-on végzett keverést követően nátriumacetát vizes oldatát (25 g, 100 ml vízben) adagoljuk, majd a reakciókeveréket szüljük. Az így kapott színtelen, szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk. így

13,2 g 4-(3-klór-propion-amido)-benzoesavat kapunk 58%-os kitermeléssel.

Olvadáspont: 225 °C.

A következő vegyületet a fenti eljárással egyező módon állítottuk elő:

4-(4-klór-butir-amido)-benzoesav Kitermelés: 46%.

Olvadáspont: 220 °C (bomlik).

b) 4-(3-Klór-propion-amido)-benzoil-klorid

13,2 g (0,058 mól) 4-(3-klór-propion-amido)-benzoesav 100 ml tionil-kloridban készült keverékét keverjük, és refluxáltatjuk (70 °C) egy 250 mm-es kör alapú kondenzátorral és kalcium-klorid-tartalmú csővel ellátott reakcióedényben. 0,5 óra elteltével a tionil-kloridot lepároljuk, és a nyers reakcióterméket 200 ml forró toluolból átkristályosítjuk. A bepárlást követően 11,90 g

4-(3-klór-propion-amido)-benzoil-kloridot kapunk. Kitermelés: 83%.

Olvadáspont: 130 °C.

A fenti eljárás szerint eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:

4- (4-klór-butir-amido)-benzoil-klorid

Kitermelés: 69%.

Olvadáspont: 100 °C (bomlik).

c) 3-[4-(3-Klór-propion-amido)-benzoil]-2-n-butil5- nitro-benzoftirán

11,91 g (0,048 mól) 4-(3-klór-propionamido)benzoil-kloridot és 10,61 g (0,048 mól) 5-nitro-2butil-benzofuránt 280 ml 1,2-diklór-etánban, egy 500 ml-es kör alapú kalcium-kloridot tartalmazó reakcióedényben oldunk. Ezt követően 19,84 g (0,149 mól) alumínium-kloridot adagolunk 0 °C-on végzett erőteljes keverés közben. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, ezt követően 50 ml tömény sósavat tartalmazó 1 kg-nyi őrölt jégre öntjük. A keverést követően a kialakult terméket 2 χ 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban (1330 Pa) lepároljuk. így 19,7 g

HU 218 271 Β nyers, szilárd terméket kapunk, melyet 250 ml forró toluolból átkristályosítunk.

így 10,9 g 3-[4-(3-klór-propion-amido)-benzoil]-2n-butil-5-nitro-benzofuránt kapunk.

Kitermelés: 53%.

A fentivel egyező módon állítottuk elő a következő vegyületet:

3-[4-(4-klór-butir-amido)-benzoil]-2-n-butil-5-nitrobenzoíurán.

Kitermelés: 77%.

Olvadáspont: körülbelül 100 °C (bomlik).

d) 2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propion-amido)-benzoil]-5-nitro-benzofurán-oxalát

10,9 g (0,025 mól) 3-[4-(3-klór-propion-amido)benzoil]-2-n-butil-5-nitro-benzofüránt feloldunk 50 ml vízmentes benzolban refluxáltatás közben egy 100 ml-es kör alapú kondenzátorral és kálium-klorid-tartalmú csővel ellátott reakcióedényben.

ml, azaz 9,9 g (0,076 mól) di-n-butil-amint adagolunk a reakciókeverékhez. 5 óra reakcióidő elteltével a keveréket hűtjük, és 200 ml vízzel hidrolizáljuk. Az anyagot 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat összegyűjtjük, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szűrést követően az oldószereket vákuumban (1330 Pa) lepároljuk. A nyers reakcióterméket 800 g szilikagélen kromatografáljuk. (Eluens: diklór-etán/metanol=90:5). 13,31 g kívánt vegyületet (kitermelés 100%) kapunk szabad bázis formájában. Az oxálsav sót 250 ml abszolút etanolban alakítjuk ki, majd szűréssel összegyűjtjük. így 2-n-butíl-3-[4-(3-din-butil-amino-propion-amido)-benzoil]-5-nitro-benzofiirán-oxalátot kapunk.

Olvadáspont: 147 °C (etanol).

A fentivel egyező módon a következő vegyületet állítottuk elő:

2-n-butil-3-[4-(4-di-n-butil-amino-butir-amido)-benzoil]-5-nitro-benzofurán-oxalát

Olvadáspont: 105 °C.

e) 2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propion-amido)-benzoil]-5-amino-benzofurán-dioxalát

9,58 (0,018 mól) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilamino-propion-amido)-benzoil]-5-nitro-benzofurán szabad bázis formájú alakját 100 ml abszolút etanolban oldjuk egy 250 ml-es kör alapú reakcióedényben. 0,958 g 5% palládiumot tartalmazó aktív csontszenet adagolunk, majd a reakciókeveréket hidrogénatmoszférába helyezzük. Az anyagot 5 órán át erőteljesen keverjük, majd üvegszűrőn keresztülszűrjük. Az így kapott etanolos oldatot 3,24 g (0,036 mól) oxálsavval kezeljük, így kiválik a dioxálsawal képezett só, amit szűrünk, és 100 m forró etanolból átkristályosítunk.

így 8,43 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propion-amido)-benzoil]-5-amino-benzofurán-dioxalátot kapunk.

Kitermelés: 70%.

Olvadáspont: 145 °C.

8. példa

N-{2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-benzofurán-5-il}-l,3-propán-szultám-oxalát

a) 5-Amino-2-n-butil-benzofurán

8,8 g (0,04 mól) 2-n-butil-5-nitro-benzofuránt keverünk 100 ml etanolban 0,6 g platina-oxid jelenlétében egy hidrogénezőberendezésben 3,4 atm nyomású hidrogéngázban. Amikor a nyomás 2,7 atm-t ér el, a reakció teljessé válik (körülbelül 20 perc). A katalizátort szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra párolva 7,3 g (kitermelés 96,56%) 5-amino-2-n-butil-benzofuránt kapunk nyers olajos termékként.

b) N-(2-n-Butil-benzofurán-5-il)-3-ammóniumpropán-1 -szulfonát

2,85 g (0,015 mól) 5-amino-2-n-butil-benzofuránt és 1,85 g (0,015 mól) 1,3-propán-szultont 500 ml acetonitrilben 1 órán át refluxáltatjuk. A kívánt termék a reakció során kiválik.

A keveréket engedjük lehűlni, a terméket kiszűrjük, etil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A kapott 2,9 g terméket 450 ml etanolból átkristályosítjuk, így 1,6 g N-(2-n-butil-benzofurán-5-il)-3-ammónium-propán-1 -szulfonátot kapunk.

Kitermelés: 34%.

Olvadáspont: 250-253 °C.

c) N-(2-n-Butil-benzofurán-5-il)-l,3-propán-szultám

0,78 g (0,0025 mól) N-(2-n-butil-benzofurán-5-il)3-ammónium-propán-l-szulfonátot 1,05 g (0,005 mól) foszfor-pentakloriddal dörzsölünk el. Ezt követően a keveréket hideg vízzel hígítjuk, eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 0,4 g N-(2-n-butil-benzofurán-5-il)-l,3-propán-szultámot kapunk ciklohexánból végzett átkristályosítást követően.

Kitermelés: 54,5%.

Olvadáspont: 84,5-86 °C.

d) N-[2-n-Butil-3-(4-metoxi-benzoil)-benzofurán5-il]-l,3-propán-szultám

16,25 g (0,0625 mól) ón-tetrakloridot adunk 45 perc alatt 7,35 g (0,025 mól) N-(2-n-butil-benzofurán-5-il)1,3-propán-szultám és 5,55 g (0,0325 mól) anizolklorid 38 ml diklór-etánban készült oldatához. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket jég és víz keverékére öntjük. A keverést további 30 percen át folytatjuk, majd a szerves fázist 3x50 ml vízzel, egyszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét 100 ml vízzel mossuk. A bepárlást követően 9 g terméket kapunk, melyet szilikagélen végzett elúciós kromatografálásnak vetünk alá, eluensként kloroformot alkalmazva. így 6 g N-[2-n-butil-3-(4-metoxibenzoil)-benzofurán-5-il]-1,3-propán-szultámot kapunk etanolból végzett átkristályosítást követően.

Kitermelés: 56,1%.

Olvadáspont: 104-107 °C.

e) N-[2-n-Butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-benzofurán5-il] -1,3-propán-szultám

2,15 g (0,005 mól) N-[2-n-butil-3-(4-metoxibenzoil)-benzofurán-5-il]-l ,3-propán-szultámot refluxáltatunk 4 órán át 33 ml diklór-metánban 2,66 g (0,02 mól) alumínium-klorid jelenlétében. A keveréket engedjük lehűlni, majd jég és víz keverékére öntjük. A szerves fázist háromszor 20 ml 5%-os nátrium-hid15

HU 218 271 Β roxid-oldattal extraháljuk, majd ezt az oldatot kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az oldatot tömény sósavval savanyítjuk, majd a savas oldatot kristályosodásig keverjük. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 1,8 g N-[2-n-butil-3-(4hidroxi-benzoil)-benzofurán-5-il]-l,3-propán-szultámot kapunk.

Kitermelés. 86,9%.

Olvadáspont: 79,84 °C.

f) N-{2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-benzofürán-5-il}-l,3-propán-szultám-oxalát

Ezt a vegyületet az 1. példa e) szerinti eljárással állítjuk elő.

Olvadáspont: 75 °C (izopropanol).

9. példa

2-n-Butil-3- {[4-(3 -di-n-butil-amino-propoxi)-fenil]-hidroxi-metil}-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-fumarát (SR 34173A)

53,1 g (0,0954 mól) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-5-metilszulfonil-amino-benzofüránt, 2,5 liter tetrahidrofuránt és 285 ml metanolt viszünk be egy 5 literes lombikba, melyet 0 °C-ra hűtünk. Ezt követően keverés közben 5,7 g (0,152 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk részletekben. Az adagolást követően a keverést további 2 órán át folytatjuk. A kiindulási karbonilvegyületnek az eltűnését vékonyréteg-kromatográfiásan (TLC) ellenőrizzük, majd 930 ml vizet és 930 ml diklór-metánt adagolunk a reakciókeverékhez. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 400 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz izopropil-étert adunk, majd hevítjük. Az oldhatatlan anyagot melegen végzett szűréssel eltávolítjuk, majd a terméket engedjük szabad bázis formájában kristályosodni. Ezt az anyagot éterben felvesszük, majd a fumársav sót fumársavnak éterben végzett adagolásával alakítjuk ki.

így 2-n-butil-3-{[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-fenil]-hidroxi-metil}-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-fümarátot kapunk.

Kitermelés: 52,5%.

Olvadáspont: 94 °C.

10. példa

2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofürán (SR 34162)

100 ml trifluor-ecetsavat viszünk be nitrogéngázáramlás alatt egy 500 ml-es 0 °C-ra hűtött Erlenmeyerlombikba. Ezt követően 0,6 g (0,016 mól) nátrium-bórhidridet adagolunk részletekben keverés közben. A keverést 0,5 órán át 0 °C-on fenntartjuk, majd 5,58 g (0,01 mól) 2-n-butil-3-{[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)fenil]-hidroxi-metil}-5-(metilszulfonil-amino)-benzofürán 500 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. Amikor az adagolás véget ér, a keverést további 40 percen át 0 °C-on folytatjuk, majd ezt követően a nátrium-bór-hidrid feleslegét 5 ml vízzel elbontjuk. A keveréket vákuumban szárazra pároljuk, majd 250 ml vizet és 250 ml diklór-metánt adagolunk a maradékhoz. A szerves fázist elválasztjuk, 2,5%-os NaOH-oldattal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A keveréket szüljük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluensként metán/metanol=85:15 arányú elegyet alkalmazva. A kristályos anyagot ezt követően hexánnal keverjük, majd szüljük. így üvegszerű küllemű 2-n-butil-3[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofuránt kapunk 66,7%-os kitermeléssel. Tisztaság: 97,1%.

11. példa

5-Amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-benzo-tiofén-dioxalát (SR 34407A)

a) 2-Acetil-5-nitro-benzotiofén

18,4 g (0,1 mól) 2-klór-5-nitro-benzaldehid 80 ml etanolban készült oldatát 50 °C-on hevítjük. 12 g nátrium-szulfid (Na₂S.9H₂O) és 1,6 g kén keverékét adagoljuk erőteljes keverés közben. Az 50 °C-on való keverést fél órán át folytatjuk, miközben egy sárga csapadék képződik. A keveréket 20 °C-ra hűtjük, majd 6 g nátrium-hidroxid és 6 g nátrium-szulfid 40 ml vízben készült oldatát adagoljuk. Ezen a hőmérsékleten folytatjuk a keverést további fél órán át, miközben vörös színű 5-nitro-2-tiobenzaldehid keletkezik. A keveréket 10 °C-ra hűtjük jeges fürdővel, és 9,2 g (0,1 mól) klóracetont adagolunk. A keverést szobahőmérsékleten folytatjuk, majd ezt követően a keveréket 200 ml vízre öntjük. Ezt ecetsavval semlegesítjük, és a barna kivált anyagot szűrjük, vákuumban 55 °C-on szárítjuk. így 21 g 2-acetil-5-nitro-benzotiofént kapunk, melyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk (eluens diklór-etán/heptán=9:1).

Olvadáspont: 103 °C.

Kitermelés: 85%.

b) 2-Etil-5-nitro-benzotiofén

22,6 g (0,195 mól) trietil-amin 50 ml diklór-metánban készült oldatát jeges nátrium-kloridos fürdővel 0 °C-ra hűtjük. Ezt követően bór-trifluoridot adagolunk az oldat telítéséig (körülbelül 25 g). 14,4 g (0,065 mól) 2-acetil-5-nitro-benzotiofén 50 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk, mialatt a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. A keverést 0 °C-on 0,5 órán át folytatjuk, mialatt nagyon vékony sugárban bór-trifluoridot viszünk be. A kialakult komplexet telített nátrium-klorid-oldat adagolásával elbontjuk, majd a szerves fázist háromszor nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szüljük, majd az oldószert forgó bepárlóban bepároljuk. így

16,6 g 2-etil-5-nitro-benzotiofént kapunk sárga, szilárd anyag formájában, melyet szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk, eluensként heptán/etil-acetát=9:1 arányú elegyet alkalmazva. Olvadáspont: 55 °C.

Kitermelés: 61,9.

c) 3-(4-Metoxi-benzoil)-2-etil-5-nitro-benzotiofén g (0,0434 mól) 2-etil-5-nitro-benzotiofént 300 ml diklór-etánban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük

HU 218 271 Β jeges/nátrium-kloridos fürdőben. 28,9 g (0,217 mól) alumínium-kloridot adagolunk részletekben, majd 7,5 g (0,0434 mól) anizol-klorid 100 ml diklór-etánban készült oldatát csepegtetjük a keverékhez, melyet ezt követően 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd jégre öntjük, és a szerves részt kétszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk.

így 17 g 3-(4-metoxi-benzoil)-2-etil-5-nitro-benzotiofént kapunk, melyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítunk eluensként heptán/etil-acetát=7:3 arányú elegyet alkalmazva.

Olvadáspont: 103 °C.

Kitermelés: 60,1%.

d) 3-(4-Hidroxi-benzoil)-2-etil-5-nitro-benzotiofén

7.7 g (0,0225 mól) 3-(4-metoxi-benzoil)-2-etil-5nitro-benzotiofén és 35 g piridin-hidrogén-klorid keverékét 185 °C-on 2,5 órán át hevítjük. A keveréket lehűtjük és 100 ml vízben felvesszük. A terméket szűrjük, és a szűrőn vízzel mossuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Szilikagél oszlopon végzett kromatografálást követően (eluens: heptán/etil-acetát=6:4) 5,6 g 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-etil-5-nitro-benzotiofént kapunk. Olvadáspont: 210 °C.

Kitermelés: 76%.

e) 3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2etil-5-nitro-benzotiofén-hidrogén-oxalát

Ezt a vegyületet az 1. példa e) pontjában leírtak szerint kapjuk.

Olvadáspont: körülbelül 86 °C (dietil-éter)

Hasonló módon eljárva a következő vegyületet állítjuk elő:

3-{4-[3-(N-metil-3,4-dimetoxi-6-fenetil)-aminopropoxij-benzoil} -2-etil-5-nitro-benzotiofén-hidrogénklorid

Olvadáspont: 168 °C (etil-acetát/izopropanol=8/l).

f) 5-Amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-benzotiofén-dioxalát

Ezt a vegyületet az 1. példa f) pontjában, illetve a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő.

Olvadáspont: 136 °C (etil-acetát/etanol=8/2).

12. példa

5-Amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-butil-benzotiofén-di(hidrogén-klorid) (SR 34479A)

a) 2-Butiroil-5-nitro-benzotiofén

Ezt a vegyületet all. példa a) lépésében leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.

Olvadáspont: 158 °C.

Kitermelés: 52,2%.

b) 2-n-Butil-5-nitro-benzotiofén

Ezt a vegyületet all. példa b) lépésében leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő. A kapott anyag viszkózus olaj.

Kitermelés: 72,3%.

c) 3-(4-Hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-benzotiofén

7.8 g (0,033 mól) 2-n-butil-5-nitro-benzotiofént 250 ml diklór-etánban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük jeges nátrium-kloridos fürdővel, majd 22 g (0,165 mól) alumínium-kloridot adagolunk részletekben. Ezt követően 6 g (0,035 mól) anizoil-klorid 50 ml diklór-etánban készült oldatát csepegtetjük. A keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 12 órán át keverjük, majd jégre öntjük. A szerves frakciót kétszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, és az oldatot forgó bepárlóban lepároljuk. Ezt követően a maradék olajat szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (eluens: diklór-etán/etilacetát=98:2).

így 7,5 g 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-benzotiofént kapunk.

Olvadáspont: 147 °C.

Kitermelés: 64,1%.

d) 3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-nbutil-5-nitro-benzotiofén-hidrogén-oxalát

Ezt a vegyületet a 7. példa e) lépése szerint eljárva kapjuk.

Olvadáspont: körülbelül 88 °C (dietil-éter).

e) 5-Amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-butil-benzotiofén-di(hidrogén-klorid)

Ezt a vegyületet az 1. példa f) pontjában, illetve a 2. példában leírtak szerint kapjuk.

Olvadáspont: 116 °C (dietil-éter).

13. példa

5-Amino-2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-n-butil-benzotiofén-oxalát (SR 34224A)

a) 3-n-Butil-5-nitro-benzotiofén-2-karbonsav-klorid

15,2 g (0,054 mól) 3-n-butil-5-nitro-benzotiofén2-karbonsavat (lásd DE 2 854 014 számú szabadalmi leírás) szuszpendálunk 50 ml tionil-kloridban és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. A szuszpenziót a sav teljes feloldódásáig keverjük és hevítjük, majd a tionil-klorid feleslegét forgó bepárlóban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot heptánban felvesszük, szűrjük, a terméket a szűrőn heptánnal mossuk, majd vákuumban 60 °C-on szárítjuk.

így 16,4 g 3-n-butil-5-nitro-benzotiofén-2-karbonsav-kloridot kapunk.

Olvadáspont: 96 °C.

b) 2-(4-Hidroxi-benzoil)-3-n-butil-5-nitro-benzotiofén

7,3 g (0,0245 mól) 3-n-butil-5-nitro-benzotiofén2-karbonsav-kloridot oldunk 240 ml diklór-etánban, majd az oldatot 0 °C-ra hevítjük, és 26,3 g (0,122 mól) alumínium-kloridot adagolunk. A keveréknek 0 °C-on fél órán át folytatott keverését követően 7,94 g (0,0735 mól) anizolt adagolunk. A keveréket engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd 6 órán át 60 °C-on hevítjük. Az anyagot ezt követően jeges vízre öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-etánnal mossuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldatot forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (eluens: diklór-etán/etil-acetát=98:2). így 2,7 g 2-(4-hidroxi-benzoil)-3-n-butil-5-nitro-benzotiofént kapunk.

HU 218 271 Β

Olvadáspont: 182 °C (ecetsav/víz=9:1).

Kitermelés: 31%.

c) 2-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-nbutil-5-nitro-benzotiofén

3,4 g (0,0095 mól) 2-(4-hidroxi-benzoil)-3-n-butil-5-nitro-benzotiofént oldunk 100 ml Ν,Ν-dimetilformamidban. Az oldatot keverjük, majd ezt követően 7 g őrölt vízmentes kálium-karbonátot és 1,95 g (0,0095 mól) di-n-butil-amino-propil-kloridot adagolunk. A keveréket 100 °C-on fél órán át hevítjük, majd a terméket vízre öntjük. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves frakciót vízzel mossuk, szárítjuk nátrium-szulfát felett, szüljük, az etil-acetátot egy forgó bepárlóban eltávolítva sűrű, olajos maradékot kapunk. Ezt szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: diklór-etán/etanol=9:1).

így kapjuk a 2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-n-butil-5-nitro-benzotiofént.

d) 5-Amino-2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-n-butil-benzotiofén-oxalát

Ezt a vegyületet az 1. példa f) pontjában és a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk.

Olvadáspont: 135 °C (izopropanol).

14. példa

3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitro-indol (SR 34127)

a) 2-n-Butil-5-nitro-indol g (0,064 mól) 2-n-butil-indol 50 ml tömény kénsavban készült oldatát 0 °C-ra hűtjük nátrium-kloridos jégfurdő segítségével, miközben ezt a hőmérsékletet fenntartjuk, 5,4 g nátrium-nitrát 50 ml tömény kénsavban készült oldatát csepegtetjük (az adagolás időtartama 1,5 óra). A keveréket további 1/4 órán át keverjük, majd 400 g darált jégre öntjük. A kivált sárga anyagot szűrjük, majd a szűrőn hideg vízzel mossuk. így 13,5 g 2-n-butil-5-nitro-indolt kapunk.

Olvadáspont: 105 °C (izopropanol/víz 1:1).

Kitermelés: 96,7%.

Tisztaság (HPLC): 99,1%.

A leírtakhoz hasonló módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:

5-nitro-2-fenil-indol Olvadáspont: 193 °C (izopropanol/víz).

Kitermelés: 95%.

b) 3-(4-Metoxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-indol g (0,091 mól) 2-n-butil-5-nitro-indol és 16,2 g (0,091 mól) 4-metoxi-benzoil-klorid keverékét negyedórán át 150 °C-on keverjük és hevítjük (a hidrogénklorid-felszabadulás végéig). A reakciókeveréket diklór-etánban felvesszük, vízzel mossuk, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk (szilárd, barna maradékot kapunk). A maradékot ezt követően szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: heptán/etilacetát=l: 1).

így 23 g 3-(4-metoxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-indolt kapunk.

Kitermelés: 72%.

Olvadáspont: 170 °C (heptán/izopropanol=8/2). Tisztaság (HPLC): 98,7%.

A fent leírtakhoz hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: 2-(4-metoxi-benzoil)-3-n-butil-5-nitro-indol Kitermelés: 62,9%.

Olvadáspont: 142 °C (heptán/etil-acetát=7:3). 2-(4-metoxi-benzoil)-3-n-butil-1 -metil-5-nitro-indol Kitermelés: 64,5%.

Olvadáspont: 102 °C (etanol).

c) 3-(4-Hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-indol

12,3 g (0,035 mól) 3-(4-metoxi-benzoil)-2-n-butil5-nitro-indolt és 40,4 g (0,35 mól) piridin-hidrogénkloridot összekeverünk, majd 180 °C-on 1,5 órán át hevítünk. A keveréket vízben felvesszük, hidrogén-kloriddal savanyítjuk, majd a barna kivált anyagot szűrjük, majd a szűrőn vízzel mossuk, és a nyersterméket ezt követően nátrium-hidroxid-oldat és 5 g aktív csontszén keverékével kezeljük. A keveréket szűrőpapíron átszűrjük, majd a kivált anyagot szűrjük, és a szűrletet mossuk, majd 60 °C-on vákuumban szárítjuk.

így 9,4 g 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-indolt kapunk.

Kitermelés: 79,6%.

Olvadáspont: 230 °C (víz/izopropanol=6/4).

Tisztaság (HPLC): 99,6%.

A fent leírtakhoz hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: 2-(4-hidroxi-benzoil)-3-n-butil-5-nitro-indol Kitermelés: 77,7%.

Olvadáspont: 181 °C (víz/izopropanol=8:2).

2- (4-hidroxi-benzoil)-3-n-butil-1 -metil-5-nitro-indol Kitermelés: 84,7%.

Olvadáspont: 172 °C (izopropanol/víz=6:4).

3- (4-hidroxi-benzoil)-2-etil-1 -metil-4-nitro-indol Olvadáspont: 191 °C (víz/ecetsav=7:3).

d) 3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-nbutil-5-nitro-indol g (0,015 mól) 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5nitro-indolt 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot keveijük, majd 12 g őrölt vízmentes káliumkarbonátot és 3 g (0,015 mól) di-n-butil-amino-propilkloridot adagolunk. A keveréket 100 °C-on 0,5 órán át hevítjük, majd vízre öntjük, és a reakciókeveréket hűtjük. A keveréket etil-éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az étert forgó bepárlóban eltávolítjuk, így 5,1 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk (eluens: diklóretán+5% etanol).

így 2,9 g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitro-indolt kapunk.

Kitermelés: 38,1%.

Olvadáspont: 116 °C.

15. példa

5-Amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-indol-dioxalát (SR 34158A) g (0,0078 mól) 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-2-n-butil-5-nitro-indolt 100 ml etanolban oldunk, majd 0,150 g platina-oxid jelenlétében, szobahőmérsékleten 6,9-10⁵ Pa nyomás alatt hidrogénezzük.

HU 218 271 Β

A keveréket szűrjük, majd az etanolt lepárolva 3,5 g viszkózus olajat kapunk (nyerskitermelés: 94,5%); tisztaság (HPLC): 95%). Az így kapott bázis formájú terméket ezt követően szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens : heptán/etanol=9:1), majd dietiléterben dioxalát sóvá alakítjuk.

így 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-indol-dioxálsavat kapunk.

16. példa

3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi]-2-n-butil-5-(metilszulfonil-amino)-indol-hidrogén-klorid (SR 3413 8A) g (0,04 mól) metánszulfonil-klorid 20 ml diklóretánban készült oldatát szobahőmérsékleten keverés közben 1,7 g (0,035 mól) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-indol és 0,6 g trietilamin 20 ml diklór-etánban készült oldatához csepegtetjük. A keveréket 15 órán át kevetjük. A reagáltatással kapott anyagot kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a diklór-etánt lepárolva

2,1 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk (eluens: heptán/etilacetát=l: 1).

g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-nbutil-5-(metilszulfonil-amino)-indolt kapunk (kitermelés: 52,6%, amorf termék), amelyet vízmentes etiléterben felveszünk. Ezt követően a hidrogén-klorid sót hidrogén-kloridos éter adagolásával alakítjuk ki.

így 0,9 g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-(metilszulfonil-amino)-indol-hidrogén-kloridot kapunk.

Olvadáspont: 112 °C.

Tisztaság (HPLC): 99,1%.

17. példa

3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-5-nitro-indol-hidrogén-klorid

a) 3-(4-Metoxi-benzoil)-2-n-butil-1 -metil-5-nitroindol

0,8 g (0,003 03 mól) 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktán-dekánt és 3,9 g (0,0352 mól) kálium-terc-butoxidot adagolunk 300 ml benzolba keverés közben. Negyedóra elteltével 10,7 g (0,0303 mól) 3-(4-metoxibenzoil)-2-n-butil-5-nitro-indol 60 ml benzolban készült oldatát adagoljuk. A keveréket negyedórán át keverjük, majd 5 g (0,0303 mól) metil-jodidot csepegtetünk. A keveréket további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. A benzolos frakciót elválasztjuk, a vizes frakciót benzollal mossuk, majd a benzolos frakciókat összegyűjtjük, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, és a benzolt forgó bepárlóban eltávolítva szilárd, barna maradékot kapunk, melyet ezt követően etil-acetát/heptán 1:1 arányú keverékből átkristályosítunk.

így 10,3 g 3-(4-metoxi-benzoil)-2-n-butil-l-metil5-nitro-indolt kapunk.

Olvadáspont: 168 °C.

Tisztaság (HPLC): 98%.

Fentiekkel egyező módon a következő vegyületet állítottuk elő:

l-metil-5-nitro-2-fenil-indolt 5-nitro-2-fenil-indolból. Kitermelés: 92%.

Olvadáspont: 185 °C (izopropanol/heptán).

b) 3-(4-Hidroxi-benzoil)-2-n-butil-l-metil-5-nitroindol

10,3 g (0,028 mól) 3-(4-metoxi-benzoil)-2-n-butill-metil-5-nitro-indol és 32,4 g (0,28 mól) piridin-hidrogén-klorid keverékét 2 órán át 180 °C-on hevítjük. A keveréket felvesszük vízben, hidrogén-kloriddal savanyítjuk, majd a barna kivált anyagot szűrjük. A nyerskeveréket vízzel mossuk, majd nátrium-hidroxid-oldat és 4 g aktív csontszén keverékével kezeljük. A keveréket üvegszűrőn át szüljük, majd a szűrletet hidrogén-kloriddal savanyítjuk. A kivált anyagot szűrjük, a szűrőn vízzel mossuk, majd vákuumban 60 °C-on szárítjuk, így 9,3 g 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-l-metil-5-nitro-indolt kapunk.

Kitermelés: 88%.

Olvadáspont: 198 °C (izopropanol/víz=6:4).

Tisztaság (HPLC): 98,8%.

c) 3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-nbutil-1 -metil-5-nitro-indol-hidrogén-klorid

Ezt a vegyületet a 14. példa d) pontja szerint állítjuk elő 7 g (0,02 mól) 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-l-metil-5-nitro-indolból 150 ml N,N-dimetil-formamidból, 15 g őrölt vízmentes kálium-karbonátból és 4,1 g (0,02 mól) di-n-butil-amino-propil-kloridból kiindulva.

így 9,1 g vegyületet kapunk szabad bázis formájában (kitermelés: 87,5%). Az olajos bázis állás közben kristályosodik. Ezt az anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: heptán/etanol=85:15). Olvadáspont: (bázis) 84 °C (heptán).

Olvadáspont: (hidrogén-klorid só) 140 °C.

18. példa

5-Amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-indol-dioxalát (SR 34156A)

Ezt a vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő 6,5 g (0,0124 mól) 3-[4-(3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil]-2-n-butil-1 -metil-5-nitro-indolból, 150 ml etanolból, 0,240 g platina-oxidból és hidrogénből kiindulva.

A nyersbázist viszkózus olaj formájában kapjuk (kitermelés 63,3%), melyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk (eluens heptán/etanol 95:5), majd a kapott anyagból oxálsavnak dietil-éterben készült oldatával végzett kezeléssel állítjuk elő a dioxálsav sót, amit etanolból átkristályosítunk.

így 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-indol-dioxalátot kapunk. Olvadáspont: 168 °C.

Tisztaság (HPLC): 100%.

19. példa

3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-(metilszulfonil-amino)-1 -metil-indol-hidrogénklorid (SR 34152A)

Ezt a vegyületet aló. példában leírtak szerint kapjuk meg 3,4 g (0,007 mól) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-indolból

HU 218 271 Β

1,2 g trietil-aminból, 40 ml diklór-etánból és 1,2 g (0,01 mól) metánszulfonil-kloridnak 40 ml diklór-etánban készült oldatából kiindulva.

A nyersbázist szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: heptán/etanol = 85:15). A bázist amorf szilárd anyag formájában kapjuk (kitermelés: 50%, olvadáspont körülbelül 80 °C).

Ezt követően a hidrogén-klorid-sót etil-éterben alakítjuk ki hidrogén-klorid éteres oldatának adagolásával.

így 1,6 g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-(metilszulfonil-amino)-l-metil-indolhidrogén-kloridot kapunk.

Olvadáspont: körülbelül 100 °C.

Tisztaság (HPLC): 98,14%.

20. példa

3-{4-[3-(N-Metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-aminopropoxi]-benzoil}-2-butil-5-nitro-indol (SR 35175A)

a) 3-[4-(3-Klór-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitroindol

2,18 g (0,01 mól) 2-n-butil-5-nitro-indol és 2,33 g (0,01 mól) 4-(3-klór-propoxi)-benzoil-klorid keverékét 150 °C-on negyedórán át keverjük és hevítjük (a hidrogén-klorid-felszabadulás végéig). A reakciókeveréket diklór-etánban felvesszük, vízzel mossuk, és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk.

így 4,9 g nyersterméket kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk (eluens: heptán/etil-acetát = 1:1).

így 2,8 g 3-[4-(3-klór-propoxi)-benzoil]-2-n-butil5-nitro-indolt kapunk heptán/etil-acetát 1:1 arányú keverékéből végzett átkristályosítást követően.

Kitermelés: 67,5%.

Olvadáspont: 125 °C.

Tisztaság (HPLC): 98,6%.

b) 3-{4-[3-(N-Metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi]-benzoil}-2-butil-5-nitro-indol

6,15 g (0,015 mól) 3-[4-(3-klór-propoxi)-benzoilj2-n-butil-5-nitro-indol, 4,8 g (0,02 mól) N-metil-3,4dimetoxi-B-fenetil-amin-hidrogén-klorid, 9 g vízmentes kálium-karbonát, 1 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán és 75 ml acetonitril keverékét 60 °C-on 6 órán át keverjük és hevítjük. A keveréket vízre öntjük, etil-éterrel extraháljuk, és az éteres frakciót kétszer vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az étert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot ezt követően szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: etanol).

így 3,1 g 3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil}-2-butil-5-nitro-indolt kapunk.

Kitermelés: 36,9%.

Olvadáspont (oxálsav): 211 °C.

21. példa

5-Amino-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil} -2-butil-5-nitro-indol-dioxalát (SR 34176A)

Ezt a vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,1 g (0,0054 mól) 3-{4-[3-(N-metil-N-3,4dimetoxi-B-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil}-2-butil5-nitro-indolból, 75 ml etanolból, 0,106 g platina-oxidból és hidrogénből kiindulva. így 2,8 g bázis formájú vegyületet kapunk ragacsos anyag formájában (kitermelés 96,5%). Ezt követően az oxálsavsót tetrahidrofurán/etil-éter 1:1 arányú elegyéből állítjuk elő.

így 5-amino-3- {4- [3 -(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil}-2-butil-5-nitro-indoldioxálsavat kapunk.

Olvadáspont: 138 °C (etanol).

22. példa

3-{4-[3-(N-Metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-aminopropoxi]-benzoil}-2-n-butil-5-(metilszulfonil-amino)indol-hidrogén-klorid (SR 34196A)

Ezt a vegyületet a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,1 g (0,003 86 mól) 5-amino-3-{4-[3-(N-metilN-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil}-2butil-indolból, 0,56 g trietil-aminból, 0,6 g trietil-amin, 30 ml diklór-etánból és 0,48 g (0,0042 mól) metánszulfonil-kloridnak 20 ml diklór-etánban készült oldatából kiindulva.

Olvadáspont: 125 °C (izopropanol/éter).

Tisztaság (HPLC): 99,8%.

23. példa

3-{4-[3-(N-Metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-aminopropoxij-benzoil} -2-n-butil-1 -metil-5-nitro-indoloxalát (SR 34230A)

a) 2-n-Butil-1 -metil-5-nitro-indol

8,3 g (0,074 mól) kálium-t-butoxidot és 1,7 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekánt 600 ml benzolban negyedórán át keverünk. Ezt követően 14 g (0,064 mól) 2-n-butil-5-nitro-indol 500 ml benzolban készült oldatát adagoljuk. A keveréket fél órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 9,1 g (0,064 mól) metil-jodid 100 ml benzolban készült oldatát adagoljuk. A keveréket további 3 órán át keveijük, vízzel mossuk, majd a benzolos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szüljük, és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. így egy olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik.

így 13,6 g 2-n-butil-l-metil-5-nitro-indolt kapunk. Kitermelés: 91,5%.

Olvadáspont: 77 °C (izopropanol/víz 8/2).

Tisztaság (HPLC): 99,6%.

b) 3-[4-(3-Klór-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-1 -metil-5-nitro-indol

Ezt a vegyületet a 20. példában leírtak szerint állítjuk elő 8,1 g (0,035 mól) 2-n-butil-l-metil-5-nitro-indolból és 8,2 g (0,035 mól) 4-(3-klór-propoxi)-benzoilkloridból kiindulva. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: diklór-etán/heptán=9:1).

így 3-[4-(3-klór-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-5-nitro-indolt kapunk 60,1%-os kitermeléssel. Olvadáspont: 125 °C (izopropanol).

Tisztaság (HPLC): 98,1%.

c) 3-{4-[3-(N-Metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil}-2-n-butil-l-metil-5-nitro-indoloxalát

HU 218 271 Β

Ezt a vegyületet a 20. példa d) lépésében leírtak szerint állítjuk elő 7,5 g (0,017 mól) 3-[4-(3-klór-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-5-nitro-indolból, 3,9 g (0,017 mól) N-metil-3,4-dimetoxi-B-fenetil-amin-hidrogén-kloridból, 10 g vízmentes kálium-karbonátból,

1.1 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekánból és 100 ml acetonitrilból kiindulva.

így 4,1 g 3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil} -2-n-butil-1 -metil-5-nltroindol-oxalátot kapunk olaj formájában.

Kitermelés: 41%.

Olvadáspont: körülbelül 80 °C (izopropanol).

24. példa

3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-di-n-butil-amino-propil-5-nltro-indol (SR 34137A) g (0,015 mól) 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5nitro-indolt feloldunk 100 ml N,N-dimetil-formamidban. Az oldatot keverjük, majd 12 g őrölt, vízmentes kálium-karbonátot és 3 g (0,015 mól) di-n-butil-aminopropil-kloridot adagolunk. A reakciókeveréket 100 °Con 0,5 órán át hevítjük, majd hűtjük, és vízre öntjük. A kapott keveréket etil-éterrel extraháljuk, és az éteres frakciót vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az étert forgó bepárlóban eltávolítjuk.

5.1 g olajos maradékot kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk (eluens: diklóretán+5% etanol).

így 1 g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]2-n-butil-1 -di-n-butil-amino-propil-5-nitro-indolt kapunk.

Olvadáspont: (dioxalát); 100 °C (izopropanol).

25. példa

3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxl)-benzoil]-2-nbutil-5-(metilszulfonil-amino)-l-metil-indol-hidrogénklorid (SR 34152A)

2,45 g (0,005 mól) 5-amlno-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-indolt és 1,34 g (0,0077 mól) metán-szulfonsavanhidridet 100 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot keverjük, majd 1 g trietil-amint adagolunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, 2 n vizes nátrium-blkarbonátos oldattal, majd vízzel mossuk. A keveréket nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az etil-acetátot forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: diklór-etán+2,5% etanol), majd vákuumban szárítjuk. Az így kapott bázisnak a hidrogén-klorid sóját hidrogén-kloridos éter adagolásával alakítjuk ki.

így 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2n-butil-5-(metilszulfonil-amino)-l-metil-indol-hidrogén-kloridot kapunk.

Olvadáspont: körülbelül 100 °C.

26. példa

- [4-(3 -Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil] -1 -metil-5-nitro-2-fenil-indol (SR 34432)

a) 3-(4-Metoxi-benzoil)-l-metil-2-fenil-5-nitro-indol g (0,039 mól) ezüst-trifluor-metán-szulfonátot adunk 6,66 g (0,039 mól) anizol-klorid 100 ml diklórmetánban készült oldatához. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 9,8 g (0,039 mól) 1-metil2-fenil-indolt adagolunk. A keveréket ezt követően szobahőmérsékleten további 48 órán át keverjük, majd 40 ml 2-N-kálium-hidroxid-oldatot adagolunk. A keveréket 12 órán át erőteljesen keveijük, majd szűrjük, és az oldhatatlan anyagot a szűrőn diklór-etán/izopropanol 1:1 arányú keverékével mossuk. A szerves frakciót kétszer vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A szilárd maradékot vákuumban 60 °Con szárítjuk, majd diklór-etán/izopropanol 1:1 arányú keverékéből átkristályosítjuk.

így 7 g 3-(4-metoxi-benzoil)-l-metil-2-fenil-5nitro-indolt kapunk.

Kitermelés: 47%.

Olvadáspont: 229 °C.

b) 3-(4-Hidroxi-benzoil)-1 -metil-2-fenil-5-nitro-indol

Ezt a vegyületet a 14. példa c) lépése szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 87,36%.

Olvadáspont: 260 °C (etanol).

c) 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-l-metil-5-nitro-2-fenil-indol

Ezt a vegyületet a 14. példa d) lépése szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 80%.

Olvadáspont: 82 °C.

27. példa

3-[4-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metilszulfonil-indol-oxalát (SR 34353A)

0,227 g nátrium-hidridet (55%-os olajos szuszpenzió) adagolunk 2,2 g (0,004 75 mól) 3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-indol 50 ml N,N-dimetil-formamid és 25 ml hexametil-foszfor-amid oldatához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten a hidrogénfelszabadulás szűntéig keverjük, majd ezt követően 0,544 g (0,004 75 mól) metánszulfonil-klorid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk. A reakciót további 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában (viszkózus színtelen olaj, kitermelés 60%). Ezt követően az oxálsavsót etil-acetát/etil-éter keverékben alakítjuk ki, majd a kivált csapadékot szüljük.

így 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2n-butil-1 -metilszulfonll-indol-oxalátot kapunk. Olvadáspont: 90 °C (etil-acetát/etil-éter).

28. példa

2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-etoxi-karbonil-indolizin-hidrogén-oxalát (SR 34226A)

HU 218 271 Β

a) N-(Hexanon-2-il)-2-metil-4-etoxi-karbonil-piridinium-bromid

19,5 g (0,118 mól) 2-metil-4-etoxi-karbonil-piridint 35 g (0,196 mól) l-bróm-hexán-2-ónban oldunk, majd 15 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A szilárd anyagot vízmentes dietil-éterben eldörzsöljük, majd kiszűrjük, és ezt követően a fenti oldószerrel mossuk, majd szárítjuk.

így 37,5 g N-(hexanon-2-il)-2-metil-4-etoxi-karbonil-piridinium-bromidot kapunk.

Kitermelés: 92%.

Olvadáspont: 139-140 °C.

A fent leírt módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:

N-fenil-acetil-2-metil-4-etoxi-karbonil-piridinium-bromid

Olvadáspont: 146-147 °C (bomlik) (etil-acetát/metanol/dietil-éter).

b) 2-n-Butil-7-etoxi-karbonil-indolizin g (0,101 mól) N-(hexanon-2-il)-2-metil-4-etoxikarbonil-piridinium-bromidot oldunk 300 ml abszolút etanolban, majd 70 ml trietil-aminnak 300 ml abszolút etanolban készült, refluxáltatási hőmérsékletre hevített oldatát csepegtetjük. 2 óra elteltével a reakciókeveréket szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfát segítségével szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott terméket ezt követően 800 g szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát).

így 17,4 g 2-n-butil-7-etoxi-karbonil-indolizint kapunk.

Kitermelés: 70%.

Olvadáspont: 47-48 °C.

A fent leírt módon eljárva a következő vegyületet álítottuk elő:

2-fenil-4-etoxi-karbonil-indolizin

Olvadáspont: 143-144 °C (metanol/diklór-metán).

c) 2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-etoxi-karbonil-indolizin-hidrogén-oxalát

0,35 g (38 mmol) 2-n-butil-7-etoxi-karbonil-indolizin és 14,2 g (38 mmol) 4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil-klorid keverékét 95-100 °C-on hevítjük

4,5 órán át. A kapott nyersterméket etil-acetátban és vízben oldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A szerves réteget elválasztjuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szüljük, és az oldószert lepároljuk. Ezt követően a maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk eluensként etil-acetátot alkalmazva.

így 7,6 g kívánt terméket kapunk szabad bázis formájában (kitermelés: 97%). Ezt követően az oxálsavval képzett sót etil-acetátban állítjuk elő, szűréssel elkülönítjük.

így 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-7-etoxi-karbonil-indolizin-hidrogén-oxalátot kapunk.

Olvadáspont: 140-142 °C (etil-acetát/metanol).

29. példa

2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]7-etoxi-karbonil-indolizin-hidrogén]-klorid (SR 34227A)

7,60 g (14,02 mmol) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-7-etoxi-karbonil-indolizint feloldunk 60 ml 1 mol/liter nátrium-hidroxidot tartalmazó 300 ml etanolban. A keveréket 24 órán át refluxáltatjuk, majd az etanol nagy részét vákuumban lepároljuk. 300 ml vizet adagolunk, majd a keveréket tömény hidrogén-kloriddal savanyítjuk. A kivált anyagot háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat összegyűjtjük, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk.

így 6,13 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-etoxi-karbonil-indolizin-hidrogénkloridot kapunk.

Kitermelés: 79%.

Olvadáspont: 190-192 °C (etil-acetát/metanol).

30. példa

2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-benziloxi-karbonil-amino-indolizin (SR 34254)

7.10 g (13,08 mmol) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-7-karboxi-indolizint feloldunk 5,05 g (50 mmol) trietil-amint tartalmazó 100 ml vízmentes acetonban. A keveréket jeges vizes fürdőben lehűtjük, és 1,70 g (15,67 mmol) etil-klór-formiátot adagolunk. 1 óra elteltével 10 g (150 mmol) nátrium-azid 70 ml vízben készült oldatát adagoljuk. Azonnal egy sárga színű csapadék képződik. A keveréket 45 percen át állni hagyjuk, majd ezt követően vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 30 ml benzil-alkoholban oldjuk, majd az oldatot 105-110 °C-on 2 órán át hevítjük. Az oldószert vákuumban desztillálással eltávolítjuk (eluens: etil-acetát).

így 6,08 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-benziloxi-karbonil-amino-indolizint kapunk.

Kitermelés: 75%.

Olvadáspont: 118-119 °C (etil-acetát).

31. példa

2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-amino-indolizin (SR 34399)

6.10 g (10 mmol) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil]-7-benziloxi-karbonil-amino-indolizint és 0,550 g 10%-os palládiumtartalmú aktív csontszenet keverünk 250 ml abszolút etanolban hidrogénatmoszféra alatt 60 órán át. A keveréket üvegszűrőn át szűrjük, a szűrletet bepárolva sárga kristályokat kapunk.

így 4,76 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-amino-indolizint kapunk.

Olvadáspont: 88-89 °C (hexán).

32. példa

2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-(metilszulfonil-amino)-indolizin (SR 34255)

1,65 g (4,04 mmol) metánszulfonil-klorid vízmentes diklór-metánban készült oldatát adagoljuk 2,85 g (5,975 mmol) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-amino-indolizin 10 ml trietil-amint (feleslegben vett) tartalmazó diklór-metánban készült oldatához. Az adagolást szobahőmérsékleten keverés köz22

HU 218 271 Β ben végezzük. A keveréket 1 órán át állni hagyjuk, majd vízre öntjük, és háromszor 75 ml diklór-metánnal extraháljuk. A frakciókat összegyűjtjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert bepárolva 3,47 g nyers szulfonimidszármazékot kapunk. Ezt a szulfonimidszármazékot ezt követően nátrium-hidroxid (2,0 g, 50 mmol) 250 ml abszolút etanolban készült oldatában szobahőmérsékleten oldjuk. 45 perc elteltével az oldatot 1 liter vízzel hígítjuk, majd tömény sósavval pH=7 értékre semlegesítjük, és így egy csapadék képződik. A keveréket háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat összegyűjtjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ezt követően szilikagél oszlopon tisztítjuk eluensként etil-acetátot alkalmazva. így 2,59 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-(metilszulfonil-amino)-indolizint kapunk. Kitermelés: 78%.

Olvadáspont: 87-88 °C (hexán).

33. példa

2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-amino-karbonil-indolizin (SR 34296) g (1,87 mmol) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil]-7-etoxi-karbonil-indolizint, 5 ml 25%-os ammóniaoldat és 25 ml metanol keverékét lezárt csőben 15 órán át 100 °C-on hevítjük. Az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva, majd hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítást hajtunk végre, így 0,485 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-amino-karbonil-indolizint kapunk. Olvadáspont: 132 °C (hexán/etil-acetát).

Kitermelés: 51%.

34. példa

2-Fenil-3-[3-(3-di-n-butil-amino]-propoxi)-benzoil-7-etoxi-karbonil-indolizin-oxalát (SR 34507A)

a) 2-Fenil-3-(3-benzil-oxi-benzoil)-7-karbetoxi-indolizin g (15,04 mól) 2-fenil-7-karbetoxi-indolizin és 4 g (16,22 mmol) 3-benzil-oxi-benzoil-klorid keverékét 105-110 °C-on 4 órán át hevítjük. A kapott terméket szilikagél oszlopon tisztítjuk hexán/etil-acetát 4:1 arányú keverékkel.

így 2,1 g 2-fenil-3-(3-benzil-oxi-benzoil)-7-etoxikarbonil-indolizint kapunk.

Kitermelés: 90%.

A termék olajkonzisztenciájú.

A fentiek szerint eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:

2-fenil-3 -(4-benzil-oxi-benzoil)-7-etoxi-karbonil-indolizin.

Olvadáspont: 115-117 °C (metanol/diklór-metán).

b) 2-Fenil-3-(3-hidroxi-benzoil)-7-etoxi-karbonilindolizin

6,5 g (13,63 mmol) 2-fenil-3-(3-benzil-oxi-benzoil)-7-etoxi-karbonil-indolizint oldunk 0,300 g 5% palládiumot tartalmazó csontszenet és 15 g ammóniumformiátot tartalmazó 300 ml abszolút etanolban. A reakciókeveréket 24 órán át refluxáltatjuk, a katalizátort üvegszűrő segítségével kiszűrjük. A maradékot etilacetátban oldjuk, a keveréket szűrjük, és a sókat háromszor etil-acetáttal mossuk. Az oldószert bepároljuk, és a nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát =1:1).

így 4,16 g 2-fenil-3-(3-hidroxi-benzoil)-7-etoxi-karbonil-indolizint kapunk.

Kitermelés: 83%.

Olvadáspont: 193-195 °C (hexán/etil-acetát).

A fentiek szerint eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:

2-fenil-3-(3-hidroxi-benzoil)-7-etoxi-karbonil-indolizin. Olvadáspont: 135 °C (etil-acetát/hexán).

c) 2-Fenil-3-[3(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-etoxi-karbonil-indolizin

0,387 g (1 mmol) 2-fenil-3-(3-hidroxi-benzoil)-7etoxi-karbonil-indolizint és 0,206 g (1 mmol) 3-di-n-butil-amino-1-klór-propánt feloldunk 0,3 g kálium-karbonátot és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot tartalmazó 3 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt tartjuk 5 napon át, majd ezt követően vízre öntjük, majd ezt követően extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ezt követően szilikagél oszlopon tisztítjuk (eluens: etil-acetát). így 0,503 g 2-fenil-3-[3-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-karbetoxi-indolizint kapunk. Kitermelés: 91%.

A vegyület oxalátsója amorf anyag.

35. példa

3-{2-[5-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-tenoil]}-5[bisz(metilszulfonil-amino]-2-n-butil-benzofurán

a) 5-[Bisz(metilszulfonil)-amino]-2-n-butil-benzofurán

26,45 g (0,231 mól) metánszulfonil-klorid 175 ml szén-tetrakloridban készült oldatát csepegtetjük 1,5 óra alatt 14,6 g (0,077 mól) 5-amino-2-n-butil-benzofurán 77,9 g (0,77 mól) trietil-amint tartalmazó 500 ml széntetraklorid oldatához. A hőmérséklet 30 °C-ra emelkedik. A reakciókeveréket ezt követően 6 órán át refluxáltatjuk, majd engedjük lehűlni, és jég és víz keverékére öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 250 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk.

így 20,1 g 5-bisz(metilszulfonil)-amino-2-n-butil-benzofuránt kapunk izopropanolból végzett átkristályosítást követően.

Kitermelés: 75,5%.

Olvadáspont: 126 °C.

Tisztaság (HPLC): 99,5%.

b) 5-[Bisz(metilszulfonil)-amino]-3-[2-(5-metoxitenoil)]-2-n-butil-benzofiirán

7,3 g (0,028 mól) ón-tetraklorid 10 ml kloroformban készült oldatát 10 perc alatt, 24 °C-on 6,9 g (0,02 mól)

HU 218 271 Β

5-bisz(metilszulfonil)-amido-2-n-butil-benzofurán 40 ml kloroformban készült oldatához adagoljuk. Ezt követően 1,77 g (0,01 mól) 5-metoxi-tenoil-klorid 15 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 3,5 óra alatt. A reakciókeveréket 48 órán át keverjük, majd ezt követően 60 ml 2 N hidrogén-klorid-oldatra öntjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 40 ml vízzel, 40 ml N-nátrium-hidroxiddal, 35 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként kloroformot alkalmazva.

így 4,2 g 5-[bisz(metllszulfonil)-amino]-3-[2-(5metoxi-tenoil)]-2-n-butil-benzofuránt kapunk etanolból végrehajtott átkristályosítást követően.

Kitermelés: 43,2.

Olvadáspont: 164-166 °C.

Tisztaság (HPLC): 99,5%.

c) 5-[Bisz(metilszulfonil)-amino]-3-[2-(5-hidroxitenoil)]-2-n-butil-benzofurán ml (0,017 mól) bór-tribromidot (metilén-kloridban készült 1 mol/literes oldat) adagolunk 10 perc alatt 2,45 g (0,005 mól) 5-[bisz(metilszulfonil)-amino]3-[2-(5-metoxi-tenoil)]-2-n-butil-benzoíurán 20 ml kloroformban készült oldatához 15-20 °C-on.

A reakciókeveréket 4 órán át refluxáltatjuk, majd jég és víz keverékéhez öntjük, majd ehhez ezt követően 50 ml 2N-hidrogén-klorid-oldatot adagolunk. A keletkezett szilárd anyagot szűrjük, és a vizes fázist kétszer 40 ml metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.

így 2 g 5-[bisz(metilszulfonil)-amino]-3-[2-(5-hidroxi-tenoil)]-2-n-butil-benzofuránt kapunk szilárd anyag formájában.

Kitermelés: 84,8%.

Olvadáspont: 202-204 °C.

Tisztaság (HPLC): 99,6%.

d) 3-{2-[5-(3-Di-n-butil-amino-propoxi)-tenoil]} 5-[bisz(metilszulfonil)-amino]-2-n-butil-benzofurán

Ezt a vegyületet az 1. példa e) lépésében leírtak szerint kapjuk.

A következő vegyületeket az előzőekben leírt eljárásokkal állítottuk elő:

5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2izopropil-benzofnrán (36. példa)

Olaj.

Tisztaság (HPLC): 97,84%.

5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2fenil-benzoíurán-hemioxalát (37. példa)

Olvadáspont: 104 °C (metanol).

Tisztaság (HPLC): 98,2%.

5-amino-2-n-butil-3-[4-(3-n-butil-amino-propoxi)-benzoilj-benzofurán (38. példa)

Olaj.

Tisztaság (HPLC): 97,83%.

5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-3,5dimetil-benzoil]-2-n-butil-benzofurán-hidrogén-klorid (SR 33750A) (39. példa)

Olvadáspont: 160-161 °C (etil-acetát).

5-amino-3-[4-(3-t-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-nbutil-benzofurán-dioxalát (SR 33667A) (40. példa) Olvadáspont: 146 °C (metanol).

5-amino-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi] -benzoil} -2-n-butil-benzofurán-dioxalát (SR 33665A) (41. példa)

Olvadáspont: 163 °C (metanol).

5-(n-butil-szulfonil-amino)-3-[4-(3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil]-2-n-butil-benzofurán (SR 34193) (42. példa)

Olvadáspont : 78 °C.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil5-(tolil-szulfonil-amino)-benzofurán-hidrogén-fiimarát (SR 34088A) (43. példa)

Olvadáspont: 110 °C (izopropanol).

2-n-butil-3-[4-(3-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán (SR 34174) (44. példa) Olvadáspont: 86 °C.

2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-oxalát (SR 33589A) (45. példa)

Olvadáspont: 75 °C (aceton/hexán).

2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]5-(trifluor-metilszulfonil-amino)-benzofurán-hidrogénklorid (SR 34099A) (46. példa)

Olvadáspont: 60 °C (petróleuméter 40-60 °C) 2-n-butil-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil}-5-(metilszulfonilaminoj-benzofurán-hidrogén-klorid (SR 33666A) (47. példa)

Olvadáspont: 120 °C (diklór-metán/éter). 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-3,5-dimetil-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-hemioxalát (SR 33751A) (48. példa)

Olvadáspont: 71 °C.

2-fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5(metilszulfonil-amino)-benzofurán (SR 34150) (49. példa)

Olvadáspont: 40 °C.

2-izopropil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-p-toluolszulfonát (SR 34153A) (50. példa)

Olvadáspont: 128 °C (izopropanol).

2-izopropil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-[bisz(metilszulfonil)-amino]-benzofurán-p-toluol-szulfonát (51. példa).

Olvadáspont: 142 °C (izopropanol).

5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2metil-benzofurán-dioxalát (SR 34287A) (52. példa) Olvadáspont: 136 °C (metanol).

Tisztaság (HPLC): 99,3%.

5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2izopropil-benzofurán (53. példa)

Olaj.

Tisztaság (HPLC): 97,84%.

5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2fenil-benzofurán (54. példa)

Olaj.

Tisztaság (HPLC): 98,2%.

HU 218 271 Β

5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi-benzoil]-2n-propil-benzofurán (55. példa) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2etil-benzofúrán-dioxalát (SR 34521 A) (56. példa) Olvadáspont: 172 °C (metanol).

Tisztaság (HPLC): 99,25%.

5-amino-2-n-butil 3-[4-(3-dietil-amino-propoxi-benzoil]benzofurán-di(hidrogén-klorid) (SR 34520A) (57. példa) Olvadáspont: 121,5 °C (etanol).

Tisztaság (HPLC): 98,7%.

7-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2metil-benzofurán-di(hidrogén-klorid) (SR 34405A) (58. példa)

Olvadáspont: 160 °C.

Tisztaság (HPLC): 97,5%.

5-amino-2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3metil-benzofurán-di(hidrogén-klorid) (SR 34433A) (59. példa)

Olvadáspont: 178 °C (izopropanol).

Tisztaság (HPLC): 99,2%.

5-amino-2-n-butil-3-[4-(5-di-n-butil-amino-pentoxi)benzoilj-benzofurán-dioxalát (SR 34486A) (60. példa) Olvadáspont: 95 °C (izopropanol).

Tisztaság (HPLC): 98,91%.

5-amino-2-n-butil-3-[4-(3-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-benzofúrán (61. példa)

Olaj.

Tisztaság (HPLC): 97,83%.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-2-fenil-benzofurán (SR 34150) (62. példa)

Olvadáspont: 40 °C.

Tisztaság (HPLC): 98,29%.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-5(metilszulfonil-amino)-benzofurán-hidrogén-klorid (SR 34144A) (63. példa)

Olvadáspont: 163 °C (etanol).

Tisztaság (HPLC): 99,75%.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-izopropil-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-p-toluol-szulfonát (SR 34153A) (64. példa)

Olvadáspont: 128 °C (izopropanol).

Tisztaság (HPLC): 98%.

3-[4-3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5(n-butil-szulfonil-amino)-benzofurán (SR 34193) (65. példa)

Olvadáspont: 78 °C.

Tisztaság (HPLC): 99,82%.

2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]5-(trifluor-metilszulfonil-amino)-benzofurán-hidrogénklorid (SR 34099A) (66. példa)

Olvadáspont: 50-55 °C.

Tisztaság (HPLC): 99,4%.

2-n-butil-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-tozil-amino-benzofurán-fumarát (SR 34088A) (67. példa) Olvadáspont: 110 °C (izopropanol).

Tisztaság (HPLC): 98,24%.

2-n-butil-3-[4-(3-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5(metilszulfonil-amino)-benzofurán (SR 34174) (68. példa)

Olvadáspont: 86,4 °C.

Tisztaság (HPLC): 99,57%.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-7(metilszulfonil-amino)-benzofúrán-oxalát (SR 34436A) (69. példa)

Olvadáspont: 135 °C (metil-etil-keton).

Tisztaság (HPLC): 99,1%.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-[bisz(metilszulfonil)-amino]-2-n-butil-benzofurán (SR 34477) (70. példa)

Olvadáspont: 56 °C (hexán).

Tisztaság (HPLC): 99,7%.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-[bisz(metilszulfonil)-amino]-2-n-butil-benzofurán (SR 34555A) (71. példa)

Olvadáspont: 57 °C (pentán).

Tisztaság (HPLC): 99,8%.

3-[4-(3-dietil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5[bisz(metilszulfonil)-amino]-benzofurán (SR 34505) (72. példa)

Olvadáspont: 83 °C.

Tisztaság (HPLC): 98,9%.

3-[4-(2-di-n-butil-amino-etoxi)-benzoil]-5-[bisz(metilszulfonil)-amino]-2-n-butil-benzofurán-p-toluolszulfonát (73. példa)

Olvadáspont: 142 °C (etil-acetát).

Tisztaság (HPLC): 98,42%.

3-[4-(5-di-n-butil-amino-pentoxi)-benzoil]-5-[bisz(metilszulfonil)-amino]-2-n-butil-benzofurán (SR 34343) (74. példa)

Olvadáspont: 84 °C.

Tisztaság (HPLC): 97,1%.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-[bisz(metilszulfonil)-amino]-2-metil-benzofurán (SR 34403) (75. példa)

Olvadáspont: 108 °C.

Tisztaság (HPLC): 96,7%.

2- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-[bisz(metilszulfonil)-amino]-3-metil-benzofurán (SR 33602) (76. példa)

Olvadáspont: 125 °C (metanol).

Tisztaság (HPLC): 99%.

3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-[bisz(metilszulfonil)-amino]-2-izopropil-benzofurán-p-toluolszulfonát (SR 34154A) (77. példa)

Olvadáspont: 142 °C (izopropanol).

Tisztaság (HPLC): 98%>.

3-[4-(5-di-n-butil-amino-pentoxi)-benzoil]-2-n-butil-5(metilszulfonil-amino)-benzofurán (SR 34492) (78. példa)

Olvadáspont: 55 °C.

Tisztaság (HPLC): 96,21%.

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-dioxalát (SR 34536A) (79. példa)

Olvadáspont: 111 °C (etil-acetát).

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-propil5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-hidrogén-oxalát (80. példa)

Olvadáspont: 145-147 °C.

HU 218 271 Β

3-[4-(3-dietil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-(metilszulfonil-amino)-benzofürán (SR 34523A) (81. példa) Olvadáspont: 65 °C.

Tisztaság (HPLC): 96,33%.

2- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-metil-5(metilszulfonil-amino)-benzofürán-hidrogén-klorid (SR 34474A) (82. példa)

Olvadáspont: 90 °C.

Tisztaság (HPLC): 99,6%.

3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-izopropil-5-(metilszulfonil-amino)-benzofürán-p-toluolszulfonát (83. példa)

Olvadáspont: 128 °C (izopropanol).

Tisztaság (HPLC): 99%.

5-amino-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi]-benzoil} -2-etil-benzotiofén-di(hidrogén-klorid) (SR 34453A) (84. példa)

Kitermelés: 81,2%.

Olvadáspont: 138 °C (dietil-éter).

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-5(metilszulfonil-amino)-benzotiofén-hidrogén-klorid (SR 34413A) (85. példa)

Olvadáspont: 94 °C.

3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-aminopropoxi]-benzoil}-2-etil-5-(metilszulfonil-amino)-benzotiofén-hidrogén-klorid (SR 34463A) (86. példa) Olvadáspont: körülbelül 110 °C (dietil-éter/tetrahidrofurán).

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil5-(metilszulfonil-amino)-benzotiofén-hidrogén-klorid (SR 34489A) (87. példa)

Olvadáspont: körülbelül 82 °C (dietil-éter). 5-amino-2-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi]-benzoil} -3-n-butil-benzotiofénszeszkvioxalát (SR 34340A) (88. példa)

Olvadáspont: körülbelül 120 °C (etil-acetát/etanol 7:3). 2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-n-butil5-(metilszulfonil-amino)-benzotiofén-hidrogén-klorid (SR 34232A) (89. példa)

Olvadáspont: körülbelül 90 °C (dietil-éter).

2- {4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil}-3-n-butil-5-(metilszulfonil-amino)-benzotiofén-oxalát (SR 34371A) (90. példa)

Olvadáspont: 136 °C (etil-acetát/izopropanol 9:1). 5-amino-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi] -benzoil} -2-n-butil-1 -metil-indol-oxalát (SR 34225A) (91. példa)

Olvadáspont: 188 °C (etanol).

3- {4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil} -2-n-butil-1 -metil-5-(metilszulfonil-amino)-indol-fumarát (SR 34291 A) (92. példa) Olvadáspont: 166 °C (etil-acetát).

5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2n-butil-l-(di-n-butil-amino-propil)-indol-metánszulfonát (SR 34294A) (93. példa)

Higroszkópos.

Olvadáspont: körülbelül 85 °C (etil-éter). 2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-n-butil5-nitro-indol (SR 34358) (94. példa)

Olvadáspont: 80 °C (heptán).

2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-n-butil1 -(di-n-butil-amino-propil)-5-nitro-indol-dioxalát (SR 34359A) (95. példa)

Olvadáspont: 79 °C (izopropanol/dietil-éter).

2- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-n-butill-metil-5-nitro-indol-metánszulfonát (SR 34305A) (96. példa)

Olvadáspont: 115 °C (etil-acetát).

3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-l-metil-4-nitro-indol-oxalát (SR 34532A) (97. példa) Olvadáspont: körülbelül 84 °C.

3-{4-[3-(N-metil-3,4-dimetoxi-B-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil} -2-n-butil-1 -metil-5-nitro-indol-oxalát (SR 34230A) (98. példa)

Olvadáspont: 80 °C (izopropanol).

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butill-(di-n-butil-amino-propil)-5-(metánszulfonil-amino)indol (SR 34304A) (99. példa)

Olvadáspont: 81 °C (hexán).

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil1- (di-n-butil-amino-propil)-5-(trifluor-metilszulfonilamino)-indol (SR 34334) (100. példa)

Olvadáspont: 142 °C (heptán/etil-acetát). 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-1 -metil-2fenil-5-(metilszulfonil-amino)-indol (SR 34451) (101. példa)

Olvadáspont: 116 °C (dietil-éter).

5-amino-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi]-benzoil}-2-n-butil-l-metil-indol-oxalát(SR 34225A) (102. példa)

Olvadáspont: 188 °C (etanol).

5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-lmetil-2-fenil-indol-di(hidrogén-klorid) (SR 34443A) (103. példa)

Olvadáspont: 154 °C (dietil-éter).

5-amino-2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3n-butil-l-metil-indol-oxalát (SR 34333A) (104. példa) Olvadáspont: 110 °C (izopropanol).

5-amino-2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3n-butil-1 -(di-n-butil-amino-propil)-indol-tri(hidrogénklorid) (SR 34449A) (105. példa)

Olvadáspont: 130 °C (dietil-éter).

2- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-n-butil1 -metil-5-(metilszulfonil-amino)-indol-fumarát (SR 34227A) (106. példa)

Olvadáspont: körülbelül 85 °C (etanol/dietil-éter).

3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil1- (4-metil-benzolszulfonil)-indol-oxalát (SR 34376A) (107. példa)

Olvadáspont: 98 °C (etil-éter).

4- amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2etil-l-metil-indol-oxalát (108. példa)

Olvadáspont: 86 °C (dietil-éter).

3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-lmetil-4-(metilszulfonil-amino)-indol (109. példa) (SR 34563A)

Olvadáspont: 150 °C (etil-acetát/izopropanol).

2- fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7etoxi-karbonil-indolizin-hidrogén-oxalát (SR 34400A) (110. példa)

HU 218 271 Β

Olvadáspont: 148-151 °C (etil-acetát/metanol). 2-fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7etoxi-karbonil-indolizin-hidrogén-klorid (SR 34401A) (111. példa)

Olvadáspont: 222-224 °C (etil-acetát/metanol). 2-fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-benzil-oxi-karbonil-amino-indolizin-oxalát (SR 34402A) (112. példa)

Olvadáspont: 177-178 °C (etil-acetát/metanol/dietiléter).

2-fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7amino-indolizin (SR 34408) (113. példa)

Olvadáspont: 102-103 °C (hexán). 2-fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7(metilszulfonil-amino)-indolizin-hidrogén-klorid (SR 34417A)(114. példa)

Olvadáspont: 190-191 °C (etil-acetát/metanol). 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]7-N-metil-amino-karbonil-indolizin (SR 34330) (115. példa)

Olvadáspont: 94 °C (hexán/diklór-metán).

2-n-butil-3 - [4-( 3 -di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil] 7-pirrolidino-karbonil-indolizin-hidrogén-oxalát (SR 34329A)(116. példa)

Olvadáspont: 143-144 °C (etil-acetát/diklór-metán). 2-fenil-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi]-benzoil} -7-etoxi-karbonil-indolizinoxalát (SR 34484A) (117. példa)

Olvadáspont: 162 °C (metanol).

2-fenil-3-[3-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7karboxi-indolizin-hidrogén-klorid (118. példa) Olvadáspont: 210-215 °C (etil-acetát/metanol). 2-fenil-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi]-benzoil} -7-karboxi-indolizin-hidrogén-klorid (SR 34506A) (119. példa)

Olvadáspont: 128-130 °C (etil-acetát/metanol).

A fenti vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő a 117. példa szerinti szabad vegyületből: 9,30 g (15 mmol) 2-fenil-3-{4-[3-[N-metil-N-(3,4-dimetoxi-Bfenetil)]-amino-propoxi]-benzoil}-7-etoxi-karbonil-indolizint 65 ml 1 mol/literes vizes nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó 400 ml etanolban oldunk. A keveréket 24 órán át refluxáltatjuk, majd az etanolt vákuumban lepároljuk. 400 ml vizet adagolunk, és a keveréket tömény HCl-oldattal savanyítjuk. A csapadékot 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat összegyűjtjük, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk.

2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propionamido)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-oxalát (SR 34335A) (120. példa)

Olvadáspont: 162 °C (metanol/dietil-éter).

2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]7-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-oxalát (121. példa)

Olvadáspont: 81 °C (izopropanol/dietil-éter).

Tisztaság (HPLC): 96,1%.

2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-3,5-diterc-butil-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán-oxalát (SR 34569A) (122. példa)

Olvadáspont: 151 °C (etil-acetát/heptán).

2-fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-6(metilszulfonil-amino)-indolizin-oxalát (SR 34203A) (123. példa)

Amorf sárga por.

2-fenil-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi]-benzoil}-7-(metilszulfonil-amino)-indolizin-hidrogén-klorid (SR 34552A) (124. példa) Olvadáspont: 110 °C (metanol/víz).

2- fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7etoxi-karbonil-indolizin-oxalát (SR 34547A) (125. példa)

Amorf sárga por.

7-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2n-butil-indolizin (SR 34399A) (126. példa) Olvadáspont: 88-89 °C (n-hexán).

3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil7-(tolil-szulfonil-amino)-indolizin (SR 34428A) (127. példa)

Amorf sárga por.

7-amino-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi]-benzoil}-2-fenil-indolizin (SR 34548A) (128. példa)

Olvadáspont: 115 -117 °C (diklór-metán/metanol). 2-n-butil-3-[4-(3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi-benzoil]-7-[bisz(metilszulfonil)-amino]-indolizin-oxalát (SR 34509A) (129. példa)

Amorf por.

2-n-butil-3-[4-(3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-B-fenetil)amino-propoxi-benzoil]-7-(metilszulfonil-amino)-indolizin-szeszkvioxalát (SR 34534A) (130. példa)

Amorf sárga por.

2-fenil-3-[2-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7etoxi-karbonil-indolizin-hidrogén-klorid (SR 34550A) (131. példa)

Olvadáspont: 216-218 °C (etil-acetát/metanol). 2-fenil-3-[3-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7etoxi-karbonil-indolizin-oxalát (SR 34507A) (132. példa)

Amorf sárga por.

133. példa

A következő alkotókat tartalmazó kapszulát állítjuk

elő:
Alkotók	mg
A találmány szerinti vegyület	100,0
Keményítők	99,5
Kolloidális szilikagél	0,5

200,0

Claims (22)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletü benzoíurán-, benzotiofén-, indol- vagy indolizinszármazékok - a képletben

   Hét jelentése (α), (B) vagy (γ) általános képletü csoport,

   T jelentése (a) általános képletü csoport - ahol

   R és R_a azonosan vagy különbözően jelent hidrogénatomot vagy SO₂R’ csoportot, ahol R’ jelen27

   HU 218 271 Β tése egyenes vagy elágazó szénláncú C,-C₆ alkil-, trifluor-metil-, adott esetben C]-C₄ alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R_a és R’ egy szulfonil-amino-csoportnak a nitrogénatomjával együtt egy 3-6 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkothat,

   T jelentése hidrogénatom, aminocsoport, nitrocsoport, (C[-C₆ alkilj-szulfonil-amino-csoport vagy trifluor-metilszulfonil-amino-csoport,

   T” jelentése aminocsoport, benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, (C]-C₆ alkilj-szulfonil-amino-, bisz[{Cj—C₆ alkil)-szulfonil]-amino-csoport, (b) általános képletű csoport, ahol T”j jelentése hidrogénatom vagy C!-C₄ alkilcsoport, (c) általános képletű csoport, ahol T”₂ és T”₃ azonosan vagy különbözően jelent hidrogénatomot vagy egy Cj-C₄ alkilcsoportot, vagy T”₂ és T”₃ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 4-6 szénatomos telített gyűrűt alkotnak,

   X jelentése -O- vagy -S-,

   OH

   I

   Y jelentése -CO-, -CH- vagy -CH₂- csoport,

   Rj jelentése C_t-C₆ alkil- vagy fenilcsoport,

   R₂ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C,-C₆ alkilcsoport,

   R₃ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C_t-C₆ alkilcsoport vagy -Alk-R₆ általános képletű csoport, ahol Alk jelentése Cj-Cj alkiléncsoport és R^ jelentése 1-3 C[-C₄ alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,

   R₄ jelentése hidrogénatom, Cj-C₄ alkilcsoport, -SO₂R’i csoport, ahol R\ jelentése C]-C₄ alkilcsoport vagy adott esetben C)-C₄ alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, K, lehet továbbá (d) általános képletű csoport, ahol R’₄ és R”₄ azonosan vagy különbözően jelent C,-C₄ alkilcsoportot, és m jelentése 1-3 egész szám,

   A jelentése -0-, -S- vagy -NH-CO- csoport,

   W, W’ és Z jelentése a következő:

   ha W és W’ azonosan =CH- csoportot jelent, akkor Z jelentése -S-; vagy ha W jelentése =CH- és W’ jelentése -C(R_g)= csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom vagy C,-C₆ alkilcsoport, akkor Z jelentése -CH=C(R₈)- csoport n jelentése 1-5 egész szám, azzal a kikötéssel, hogy amikor R₄ jelentése -SO₂R’i csoport, akkor

   Ί” jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Y jelentése -CO- csoport, Hét jelentése (a) vagy (B) általános képletű csoport, és T vagy T’ jelentése egy aminocsoport, egy (II) általános képletű nitroszármazékot - a képletben Hét jelentése (a₀₁) vagy (B₀₁) általános képletű csoport - a képletekben Rj, R₂, R₃, R₄, A, W, W’, X, Z jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott - katalizátor jelenlétében poláros oldószerben hidrogénezünk,

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Y jelentése -CO- csoport és T, Ί” vagy T” jelentése egy, a tárgyi kör szerinti szulfonilamino-csoport, egy T, T’ vagy T” jelentésében aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy

   Hal-SO₂R’ általános képletű halogeniddel vagy egy (R’SO₂)₂O általános képletű anhidriddel a képletekben R’ jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése halogénatom - szerves oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében reagáltatunk,

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Y jelentése -CO- csoport, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben A, W, W’, Z, Hét jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott és Hal jelentése halogénatom - egy (VI) általános képletű aminovegyülettel - a képletben R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk egy bázikus reagens jelenlétében,

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Hét jelentése (γ) általános képletű csoport és T” jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonllcsoport és Y jelentése -CO- csoport, egy (VII) általános képletű indolizinszármazékot - a képletben Rj és R’₄ jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VIII) általános képletű halogeniddel - a képletben A, R₂, R₃, W, W’, Z jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk 80-110 °C-on,

   e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Hét jelentése (γ) általános képletű csoport, T” jelentése karboxilcsoport és Y jelentése -CO- csoport, egy olyan (I) általános képletű alkoxikarbonil-indolizin-származékot, melyben Hét jelentése egy (IX) általános képletű csoport - melynél R! és R’₄ jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése

   O

   II

   C- csoport - egy alkálifém-hidroxiddal elszappanosítunk,

   f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Hét jelentése (γ) általános képletű csoport és T” jelentése benzil-oxi-karbonil-amino-csoport és Y jelentése -CO- csoport, egy olyan (I) általános képletű karboxi-indolizin-származékot, melynél Hét jelentése egy (X) általános képletű csoport - melyben Rj jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése

   O

   C-csoport - egy savmegkötő szer jelenlétében etil-klórformiáttal, majd ezt követően alkálifém-aziddal, majd végül benzil-alkohollal reagáltatunk,

   g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Y jelentése -CH(OH)- csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melynél Y jelentése -CO- csoport, egy alkálifém-bór-hidriddel redukálunk,

   h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Y jelentése -CH₂- csoport, egy Y helyén -CH(OH)- csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsav jelenlétében alkálifémmel vagy egy hidriddel redukálunk,

   HU 218 271 Β

   i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Y jelentése -CO- csoport és A jelentése -0-, egy (XVII) általános képletű ketont - a képletben Hét, W, W’ és Z jelentése a tárgyi körben megadott - 90-110 °C-on egy (XVIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R₂, R₃ és n jelentése a tárgyi körben megadott és R₉ jelentése halogénatom, C₁-C₄-alkil-szulfonil-oxi- vagy C₆-C₁₀-aril-szulfoniloxi-csoport - kondenzáltatok,

   j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Hét jelentése (B) általános képletű csoport és T’ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, (C,-C₆ alkil)-szulfonil-amino- vagy trifluor-metilszulfonil-amino-csoport, R₄ jelentése egy SO₂R’j csoport és Y jelentése -CO- csoport, egy (XIX) általános képletű indolszármazékot - a képletben A, R_b R₂, R₃, W, W’, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott és Q’ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, CF₃-szulfonil-amino-csoport vagy (Cj-C₆ alkil)-szulfonil-amino-csoport

   - bázikus reagens jelenlétében egy Hal-SO₂R’! általános képletű halogeniddel vagy egy (R’)SO₂)₂O- általános képletű anhidriddel - a képletekben Hal jelentése halogénatom és R’! jelentése a tárgyi körben megadott

   - kezelünk,

   k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Hét jelentése (B) általános képletű csoport és T’ jelentése nitrocsoport, Y jelentése -COcsoport, A jelentése -O- csoport, egy (XX) általános képletű ketonszármazékot - a képletben R_b W, W’ és Z jelentése a tárgyi körben megadott - egy (XVIII) általános képletű vegyülettel - melyben R₂, R₃ és n jelentése a tárgyi körben megadott és R₉ jelentése az i) reakciónál megadott - reagáltatunk egy bázikus szer jelenlétében,

   l) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél a T, T’ és T” jelentése egy tárgyi kör szerinti, szubsztituált szulfonilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben a Hét jelentésében szereplő (α), (B) vagy (γ) általános képletű csoport a tárgyi kör szerinti megfelelő szubsztituált szulfonilcsoportokkal diszubsztituált aminocsoportot tartalmaz, alkálifém-hidroxiddal kezelünk,

   m) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Hét jelentése (a) vagy (B) általános képletű csoport és T vagy T’ jelentése egy tárgyi kör szerinti, szimmetrikusan szubsztituált szulfonil-amino-csoport és Y jelentése -CO- csoport és A jelentése -Ocsoport, egy (XVII) általános képletű vegyületet - a képletben W, W’, Z jelentése a tárgyi körben megadott és Hét jelentése egy (a) vagy (B) általános képletű csoport, ahol T, illetve T’ jelentése a tárgyi kör szerinti, szimmetrikusan szubsztituált szulfonil-amino-csoport, ahol a képletekben R’, R_b R, és X jelentése a tárgyi körben megadott - egy (XVIII) általános képletű vegyülettel

   - a képletben R₂, R₃ és n jelentése a tárgyi körben megadott és R₉ jelentése az i) reakciónál megadott - reagáltatunk egy bázikus reagens jelenlétében, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Hét jelentése (γ) általános képletű csoport és T” jelentése -CO-NH₂-csoport, egy Hét jelentésében a (VII) általános képletű származékból képezhető csoportot - a képletben R’₄ és Rj jelentése a tárgyi körben megadott - hordozó (I) általános képletű alkoxi-karbonil-indolizin-vegyületet ammóniával reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott bázis formájú vegyületet egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítok.

   (Elsőbbsége: 1991.08.06.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben

   R jelentése -SO₂R’ csoport és R_a jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1991.08.06.)
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Y jelentése -CO- csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1991.08.06.)
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben az (e) képletű csoport egy benzoilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1991.08.06.)
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben az (f) képletű csoport jelentése 4-benzoil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1991.08.06.)
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben

   Rb R2 és R₃ jelentése n-butil-csoport és n jelentése 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1991.08.06.)
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Hét jelentése (a) általános képletű csoport és X jelentése -O-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1991. 08. 06.)
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben a

   g) általános képletű csoport az Y-hoz képest a 4-es pozícióban található, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1991.08.06.)
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati sói, elő29

   HU 218 271 Β nyösen oxálsavval, fumársavval, hidrogén-kloriddal vagy p-toluolszulfonsavval képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1991.08.06.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

    2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán,

    2-n-butil-3-{4-[3-[N-metil,N-(3,4-dimetoxi-B-fenetil)]-amino-propoxi]-benzoil}-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán,

    2-izopropil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán,

    5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-1 -metil-indol és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1991.08.06.)
11. 11. Eljárás humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot - a szubsztituensek jelentése az 1-10. igénypontok szerinti - gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy vivőanyagokkal, kívánt esetben további szinergizmust nem mutató hatóanyaggal együtt gyógyászati készítménnyé alakítunk.

    (Elsőbbsége: 1991.08.06.)
12. 12. Eljárás az (I) általános képletű benzofurán-, benzotiofén- vagy indolszármazékok - a képletben

    Hét jelentése (a) vagy (B) általános képletű csoport,

    T jelentése (a) általános képletű csoport - ahol

    R és R_a azonosan vagy különbözően jelent hidrogénatomot vagy SO₂R’ csoportot, ahol R’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C|-C₆ alkil-, trifluor-metil-, adott esetben Cj-C₄ alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R_a és R’ egy szulfonil-amino-csoportnak a nitrogénatomjával együtt egy 4-6 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkothat,

    T’ jelentése (C,-C₆ alkil)-szulfonil-amino-csoport vagy trifluor-metil-szulfonil-amino-csoport,

    X jelentése -O- vagy -S-,

    OH

    I

    Y jelentése -CO-, -CH- vagy -CH₂- csoport,

    R[ jelentése Cj-C₆ alkil- vagy fenilcsoport,

    R₂ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C]- C₆ alkilcsoport,

    R₃ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú Cj-C₆ alkilcsoport vagy -Alk-R₆ általános képletű csoport, ahol Alk jelentése C]-C₅ alkiléncsoport és R₆ jelentése 1-3 C|-C₄ alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,

    R₄ jelentése hidrogénatom, C[-C₄ alkilcsoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol R’₄ és R”₄ azonosan vagy különbözően jelent C]-C₄ alkilcsoportot, és m jelentése 1-3 egész szám,

    A jelentése -O-, -S- vagy -NH-CO- csoport,

    W, W’ és Z jelentése a következő:

    ha W és W’ azonosan =Ch- csoportot jelent, akkor Z jelentése -S-;vagy ha W jelentése =CH- és W’ jelentése -C(R₈)= csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom vagy Q-Q alkilcsoport, akkor Z jelentése -CH=C(R₈)- csoport, n jelentése 1-5 egész szám és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Y jelentése -CO- csoport, Hét jelentése (a) általános képletű csoport és T jelentése egy aminocsoport, egy (II) általános képletű nitroszármazékot - a képletben Hét jelentése (a₀₁) általános képletű csoport - a képletekben R_b R₂, R₃, A, W, W’, X, Z jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott - katalizátor jelenlétében, poláros oldószerben hidrogénezünk,

    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Y jelentése -CO- csoport, Hét jelentése (a) általános képletű csoport és T jelentése egy, a tárgyi kör szerinti szulfonil-amino-csoport, egy T jelentésében aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy

    Hal-SO₂R’ általános képletű halogeniddel vagy egy (R’SO₂)₂O általános képletű anhidriddel a képletekben R’ jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése halogénatom - szerves oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében reagáltatunk,

    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Y jelentése -CO- csoport, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben A, W, W’, Z, Hét jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott és Hal jelentése halogénatom - egy (VI) általános képletű aminovegyülettel - a képletben R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk egy bázikus reagens jelenlétében,

    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Y jelentése -CH(OH)- csoport egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melynél Y jelentése -CO- csoport, egy alkálifém-bór-hidriddel redukálunk,

    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél Y jelentése -CH₂- csoport, egy Y helyén -CH(OH)- csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsav jelenlétében alkálifémmel vagy egy hidriddel redukálunk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott bázis formájú vegyületet egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.06.)
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben

    R jelentése -SO₂R’ csoport és R_a jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.06.)
14. 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben

    HU 218 271 Β

    Y jelentése -CO- csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.06.)
15. 15. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben az (e) képletű csoport jelentése egy benzoilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.06.)
16. 16. A 12-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben az (í) képletű csoport jelentése 4-benzoiloxi-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.06.)
17. 17. A 12-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R,, R₂ és R₃ jelentése n-butil-csöpört és n jelentése 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.06.)
18. 18. A 12-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben

    X jelentése -O-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990. 08. 06.)
19. 19. A 12-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben a (g) általános képletű csoport az Y-hoz képest a 4-es pozícióban található, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.06.)
20. 20. A 12-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati sói, előnyösen oxálsavval, fumársavval, hidrogén-kloriddal vagy p-toluolszulfonsavval képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.06.)
21. 21. A 12. igénypont szerinti eljárás az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

    2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán,

    2-n-butil-3-{4-[3-[N-metil,N-(3,4-dimetoxi-fi-fenetil)]-amino-propoxi]-benzoil}-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán,

    2-izopropil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-(metilszulfonil-amino)-benzofurán és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.06.)
22. 22. Eljárás humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 12-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot - a szubsztituensek jelentése a 12-21. igénypontok szerinti - gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy vivőanyagokkal, kívánt esetben további szinergizmust nem mutató hatóanyaggal együtt gyógyászati készítménnyé alakítunk.

    (Elsőbbsége: 1990.08.06.)