NO179042B

NO179042B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av derivater av benzofuran, benzotiofen, indol eller indolizin

Info

Publication number: NO179042B
Application number: NO913033A
Authority: NO
Inventors: Jean Gubin; Jean Lucchetti; Henri Inion; Pierre Chatelain; Gilbert Rosseels; Steven Kilenyi
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1990-08-06
Filing date: 1991-08-05
Publication date: 1996-04-15
Also published as: DK0471609T3; FR2665444A1; BR9103354A; HU912610D0; JPH04316554A; JP2795759B2; FI913704A; NZ239232A; ES2096639T3; DE69123304T2; YU134891A; HU211656A9; TW199095B; CA2047773C; PT98576A; IE912595A1; PL168044B1; SG49205A1; ZA915934B; PL291334A1

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåter

for fremstilling av nye heterocykliske derivater.

Spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av benzofuran, benzotiofen, indol og indolizin, som har følgende generelle formel:

hvor:

Het representerer en av gruppene:

hvor:

T representerer en gruppe:

hvor:

R og Ra, identiske eller forskjellige, representerer:

hydrogen,

et radikal -S02R', hvor R' representerer et rettlinjet eller forgrenet C^-C^-alkylradikal, et trifluormetyl-radikal, et fenylradikal, eventuelt substituert med et C^-C^-alkylradikal, idet Ra og R' med nitrogenatomet i sulfonamidgruppen kan danne ringen

T" representerer:

hydrogen,

en nitrogruppe,

- en gruppe

slik som definert foran,

T"<1> representerer:

en benzyloksykarbonylaminogruppe,

en gruppe:

hvor T'<1>! representerer hydrogen eller en C,-C4-alkylgruppe,

- en gruppe:

hvor T' '2 og T" '3, identiske eller forskjellige, representerer hydrogen eller en C,-C4-alkylgruppe eller T" '2 og T" <1>3 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en pyrrolidinring en gruppe

hvor R og Ra, identiske eller

forskjellige, representerer hydrogen, et radikal -S02R' , hvor R' representerer en rett-linjet eller forgrenet C,-C6-alkylradikal, eller et fenyl-radikal som eventuelt

er substituert med et C,-CA-alkyl-radikal,

X representerer -0- eller -S-,

Y representerer et radikal

eller -CH2- , hvor

R5 representerer hydrogen,

R1 representerer et CpC^-alkylradikal eller fenyl eventuelt

substituert med hydroksyl,

R2 representerer:

hydrogen,

et rettlinjet eller forgrenet C,-C6-alkylradikal,

R3 representerer:

et rettlinjet eller forgrenet C^-C^-alkylradikal, et radikal med formel:

hvor n representerer 1-4 og R representerer C,-C4-alkyl,

R4 representerer:

hydrogen,

et C,-C4-alkylradikal,

-S02R'.,-radikal hvor R<1.>, representerer et C,-C4-alkyl-radikal eller fenylradikal, eventuelt substituert med et C,-C4-alkylradikal

et radikal

hvor R'4 og R1 \, identiske eller forskjellige, representerer et C,-C4-alkylradikal og m representerer et helt tall fra 1 til 3, A representerer -0- eller

W, W og Z er slik at:

når W og W, identisk, representerer^NCH eller N,

representerer Z-S-,

når W representerer fc^CH og W representerer I^^C-R8,

representerer Z -CH=C-R'8,

idet R8 og R'8 er identiske og representerer hydrogen, et halogen-atom eller et C,-C4-alkylradikal, eller C^-C^-alkoksy, n representerer et tall fra 1 til 5 under den betingelse at når R4 representerer et -S02R'-radikal, representerer T' hydrogen, en nitrogruppe eller en ringdannet gruppe

samt deres farmasøytisk akseptable salter.

I formel I ovenfor:

kan Het representere særlig et radikal 4-T-2- eller 3-benzofuryl, 5-T-2- eller 3-benzofuryl, 7-T-2- eller 3-benzofuryl, 4-T-2- eller 3-benzotienyl, 5-T-2- eller 3-benzotienyl, 7-T-2- eller 3-benzotienyl, 4-T'-2- eller 3-indolyl, 5-T'-2- eller 3-indolyl, 5-T-2-eller 3-indolyl, 7-T''-l- eller 3-indolyzinyl.

R1 er fortrinnsvis et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, 1-metylpropyl-, n-pentyl-, neopentyl-, n-heksyl- eller fenyl-radikal,

R2 kan særlig representere et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, neopentyl- eller n-heksylradikal,

R3 kan særlig representere et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, 1-metylpropyl-, n-pentyl-, n-heksyl-, fenyl-, benzyl-, fenetyl-, metoksyfenyl-, dimetoksyfenetyl-, f.eks. 3,4-dimetoksyfenetyl- eller 3,5-dimetoksyfenetyl-, dimetoksybenzyl- eller fenetylradikal, substituert i den aromatiske del med metoksyradikaler.

W, W og Z, tatt sammen med karbonatomet som de er bundet til, kan særlig danne et fenyl-, furyl- eller tienylradikal.

En klasse av forbindelser som foretrukket fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan representeres ved formel I, hvor R representerer -S02R' og Ra representerer hydrogen. På samme måte er en spesiell klasse av forbindelser med formel I den hvor

Y representerer et

-radikal. En annen klasse av foretrukne forbindelser er den hvor enheten representerer et benzoylradikal. På samme måte er en spesiell klasse av forbindelser med formel I, den hvor 4-oksy-radikal. representerer et benzoyl-Dessuten er forbindelsene med formel I, hvor X representerer -0-, foretrukne forbindelser på samme måte som de hvor kjeden

befinner seg i posisjon 4.

Til slutt kan forbindelsene med formel I, hvor R1, R2 og R3 representerer et n-butylradikal og n representerer 3, likeledes betraktes som foretrukket.

Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I kan dannes ut fra en organisk eller uorganisk syre.

Som eksempler på organiske salter av denne type kan man nevne oksalater, leater, fumarater, metansulfonater, benzoater, ascorbater, pamoater, suksinater, heksanater, bismetylen-salicylater, etandisulfonater, acetater, propionater, vinsyrer, salisylater, citrater, glukonater, laktater, eplesyrer, cinnamater, mandelater, citraconater, aspartater, palmitater, stearater, itakonater, glykolater, p-aminobenzoater, glutamater, benzensulfonater, p-toluensulfonater og teofillinacetater likesom saltene dannet ut i fra en aminert syre slik som lysin- eller histidinsaltet.

Som uorganiske salter av denne type kan man nevne klor-hydrater, bromhydrater, sulfater, sulfamater, fosfater og

. nitrater.

Man 'har funnet at forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har bemerkelsesverdige farmakologiske egenskaper, slik at de har vist seg å være i stand til, på en uniform måte, å forlenge aksjonspotensiale og den refraktære periode for myokardi-cellene. Dessuten har flesteparten av forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen likeledes åpenbart bradikardi-frembringende, antihypertensive og antiadrenerge egenskaper.

Disse egenskaper er i stand til å gjøre forbindelsene det dreier seg om, meget anvendbare i behandling av visse patologiske syndromer i det kardiovaskulære system, spesielt i behandling av brystangina, hypertensjon, arytmi, utilstrekkelig hjerne-sirkulasj on.

På antitumorområdet kan forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen anvendes som anticancerforsterkningsmidler.

Farmasøytiske eller veterinære forbindelser kan som aktiv bestanddel inneholde minst én forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, sammen med en passende farmasøytisk bærer eller et tilsetningsstoff.

I henhold til den valgte administreringsvei vil den daglige dosering for et menneske som veier 60 kg, ligge mellom 2 og 500 mg aktiv bestanddel.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles i henhold til følgende fremgangsmåter:

a) når Y representerer en gruppe

og T eller T' representerer en aminogruppe, hydrogenerer man et nitrert derivat med generell formel: hvor Het representerer en gruppe: hvor R17 R2, R3, R4, A, W, W, X, Y, Z og n har den samme betegnelse som foran, idet reaksjonen finner sted i nærvær av en passende katalysator og i et polart løsningsmiddel, eller b) når Y representerer og T, T<*> eller T" ' representerer en gruppe hvor R representerer en gruppe og Ra representerer hydrogen eller en gruppe lar man en forbindelse med formel I, hvor R og Ra hver representerer hydrogen, reagere med én eller to ekvivalenter av et halogenid med generell formel: eller et anhydrid med generell formel: hvor R' har samme betegnelse som foran og Hal representerer et halogenatom, idet reaksjonen finner sted i nærvær av en syre akseptor og i et passende organisk løsningsmiddel, eller c) når Y representerer en gruppe og T' representerer en nitrogruppe, lar man i et polart eller apolart løsningsmiddel en forbindelse med generell formel: hvor A, W, W, Z, Hal og n har samme betydning som foran, og Het representerer en gruppe med generell formel: reagere med en nitrogenforbindelse med generell formel: hvor R2 og R3 har samme betydning som foran, idet reaksjonen finner sted i nærvær av et basisk middel, eller d) når T'' representerer en karbalkoksygruppe og Y representerer en gruppe behandler man ved en temperatur fra 80 til 110"C, et indolizinderivat med generell formel: hvor R1 og R'4 har samme betegnelse som foran, med et halogenid med generell formel: hvor A, R2, R3, W, W, Z og n har samme betegnelse som foran og Hal representerer et halogenatom, hvilket frembringer, i form av fri base, de ønskete forbindelser som man, om man ønsker, lar reagere med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk akseptabelt salt av disse derivater, eller e) når T" 1 representerer en karboksygrupppe og Y representerer en gruppe forsåper man et derivat av karbalkoksyindolizin med formel I, hvor Het representerer en gruppe med generell formel: hvor R1 og R'4 har samme betegnelse som foran, og dette ved hjelp av et hydroksyd av alkalimetall i et passende løsnings-middel og ved tilbakeløpstemperaturen i miljøet, eller f) når T" 1 representerer en benzyloksykarbamoylgruppe og Y representerer en gruppe lar man i et passende løsningsmiddel og ved en temperatur på fra 0 til +10°C, et derivat av karboksy-indolizin med formel I, hvor Het representerer en gruppe med generell formel: hvor R1 'har samme betegnelse som foran, reagere med etylklor-formeat i nærvær av en syreakseptor , så med et azid av alkali- metall, og til slutt med benzylalkohol, eller g) når T'<1> representerer en aminogruppe og Y representerer en qruppe hydrogenerer man i et passende løsningsmiddel og i nærvær av en passende katalysator et benzyloksykarbamoyl-indolizinderivat med formel I, hvor Het representerer en gruppe med formel: hvor R1 har samme betegnelse som foran, eller h) når Y representerer en gruppe reduserer man ved hjelp av et borhydrid av alkalimetall og i et passende løsnings-middel en forbindelse med formel I, hvor Y representerer en gruppe ;eller ;i) når Y representerer en gruppe -CH2- reduserer man ved hjelp av et borhydrid av alkalimetall i nærvær av trifluoreddiksyre og i et passende løsningsmiddel en forbindelse med formel I, hvor Y representerer en gruppe ;j) når T, T<*> eller T" ' representerer en ringdannet gruppe Y representerer en gruppe og A representerer -0-, kondenserer man ved en temperatur av størrelsesorden på fra 90 til 110°C og i et passende løsnings-middel, et keton med generell formel: hvor W, W og Z har samme betegnelse som foran og Het representerer en gruppe med generell formel: hvor Q, R1, R4, X og p har samme betegnelse som foran, med en forbindelse med generell formel: hvor R2, R3 og n har samme betegnelse som foran, og R9 representerer et halogenatom, et C,-C4-alkylsulfonyloksyradikal eller C6-<C>10-arylsulfonyloksy, eller k) når T" representerer hydrogen, en nitrogruppe eller en gruppe

R4 representerer en gruppe -S02R' og

Y representerer en gruppe

behandler man i et passende løsningsmiddel og i nærvær av et basisk middel, et indolderivat med generell formel: hvor A, R1, R2, R3, W, W, Z og n har samme betegnelse som foran og Q<1> representerer hydrogen, en nitrogruppe eller en gruppe hvor p representerer et helt tall fra 1 til 4, med et halogen med generell formel: eller et anhydrid med generell formel: hvor R har samme betydning som foran og Hal representerer et halogenatom, eller 1) når T" representerer en nitrogruppe, Y representerer en gruppe A representrer -0-, R2, R3, R4 og R'4 er identiske og m og n er identiske lar man, i nærvær av et basisk middel et ketonderivat med generell formel: hvor R1, W, W og Z har samme betegnelse som foran, reagere med en forbindelse med formel:

hvor R2, R3 og n har samme betydning som foran og R9 representerer et halogenatom, et C^-C^-alkylsulfonyloksyradikal eller C^-C^O-arylsulfonyloksy, eller

m) når T, representerer en gruppe -NH-S02R' , behandler man i et passende løsningsmiddel en forbindelse med generell formel: hvor R2, R3, W, W, Y, Z, A og n har samme betydning som foran og Het representerer en gruppe med generell formel:

hvor R<1>, R17 R<4> og X har samme betydning som foran, med et hydroksyd av alkalisk metall, eller

n) når T eller T" representerer en gruppe

hvor R og Ra er identiske og hver representerer en gruppe

-S02R' ,

Y representerer en gruppe

og A representerer en gruppe hvor W, W og Z har samme betydning som foran og Het representerer er gruppe med generell formel: hvor R', R1, R4 og X har samme betydning som foran, reagere med en forbindelse med generell formel:

hvor R2, R3 og n har samme betydning som foran og R9 representerer et halogenatom, et C,-C4-alkylsulfonyloksyradikal eller C6-C10-arylsulfonyloksy, hvilket i form av fri base frembringer de ønskete forbindelser som man, om man ønsker, kan la reagere med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøy-tisk akseptabelt salt.

Forbindelsene med formel I oppnådd i form av fri base i henhold til én av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, kan videre transformeres til farmasøytisk akseptable salter ved reaksjon med en passende organisk eller uorganisk syre, f.eks. oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, metansulfonsyre, benzosyre, ascorbinsyre, pamoinsyre, ravsyre, heksaminsyre, bismetylensalisylsyre, etandi-sulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, salicylsyre, sitron-syre, glukonsyre, melkesyre, eplesyre, kanelsyre, mandelsyre, citrakonsyre, asparaginsyre, palmitinsyre, stearinsyre, itakon-syre, glykolinsyre, p-aminobenzosyre, glutaminsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, teofyllin-eddiksyre eller med lysin eller histidin.

Forbindelsene med formel II, likesom forbindelsene med formel V og XVII, hvor Het representerer en gruppe a1 eller /?.,, kan fremstilles ut i fra en forbindelse med generell formel:

hvor Q, R1 og X1 har samme betydning som foran, ved reaksjon, eventuelt i nærvær av en Lewis-syré, med et halogenid med generell formel: hvor W, W, Z og Hal har samme betegnelse som foran, og R10 representerer et radikal -OCH3, -A-(CH2) n-Hal eller hvor A, R2, R3, Hal og n har samme betydning som foran, slik at man oppnår et keton med generell formel: hvor Q, R1. R10, X1, W, W og Z har samme betydning som foran. Hovedsakelig utføres reaksjonen i nærvær av en Lewis-syre slik som aluminiumklorid, tinnklorid eller sølv-trifluormetan-sulfonat. I visse tilfeller kan denne reaksjon utføres uten hjelp av katalysator, særlig når man anvender en forbindelse med formel XXIII, hvor R10 representerer et radikal Ketonene med formel XXIV, hvor Q representerer en nitro gruppe og hvor R10 representerer en gruppe er forbindelsene med formel II, mens de hvor R10 representerer en gruppe -A-(CH2) n-Hal, lages ut i fra forbindelsene med formel V. Ketonene med formel XXIV, hvor R10 representerer et radikal -OCH3 eller -A-(CH2) n-Hal, kan frembringes på følgende måte: a) Når R10 representerer en -OCH3-gruppe, frembringer man en O-demetylering i nærvær av et passende middel slik som pyridinklorhydrat, bortribromid eller aluminiumklorid for å oppnå et ketonderivat som særlig tilsvarer formel XVII, hvor Het representerer en gruppe med formel a1 eller /31 eller formel XX, som man videre kondenserer i nærvær av et basisk middel slik som et karbonat eller hydroksyd av alkalimetall: enten med et amin med formel XVIII, for å oppnå forbin delsene med formel II, hvor A representerer -0-eller med et dihalogenalkan med generell formel:

hvor Hal og n har samme betydning som foran, for å oppnå en forbindelse med formel V hvor A representerer -0-, så med et amin med formel VI, idet reaksjonen finner sted i nærvær av et basisk middel slik som et karbonat eller hydroksyd av alkalimetall eller et overskudd av amin med formel VI, hvilket frembringer forbindelsene med formel II, hvor A representerer -0-.

b) når R10 representerer en gruppe -A-(CH2) n-Hal, kondenserer man et amin med formel VI, hvilket frembringer forbindelsene

med formel II

hvor A representerer -0-, -S- eller

I henhold til en variant kan man oppnå forbindelsene med formel XVII eller XX ved direkte reaksjon mellom en forbindelse med formel XXII og et halogenid med formel XXIII hvor R10 representerer en -0CH3-gruppe og dette i nærvær av et overskudd av aluminiumklorid.

På en annen måte kan forbindelsene med formel XXIV hvor R10 representerer en -0CH3-gruppe, oppnås ut i fra forbindelser med formel XXII, ved å iverksette følgende trinn: a) acetylering ved hjelp av eddiksyreanhydrid i nærvær av aluminiumklorid, så bromering i nærvær av et hydroksyd av alkalisk metall, slik at det dannes et karboksylsyrederivat i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Monatshefte fiir Chemie 101, s. 1806-1816 (1970), karboksylsyrederivat som man videre kan få til å reagere med tionylkloridet, hvilket fører til

acylkloridene med generell formel:

hvor Q, R.,, X1 og Hal har samme betydning som foran,

b) kondensering av det således dannete acylklorid, i nærvær av aluminiumsyre slik som aluminiumklorid eller tinnklorid med

et amin med generell formel:

hvor W, W<1> og Z har samme betydning som foran, hvilket frembringer de ønskete forbindelser med formel XXIV.

Alltid når man anvender et overskudd av aluminiumklorid i trinn b) foran, forårsaker man likeledes en O-demetylering som gir opphav til forbindelser med formel XVII eller XX.

Forbindelsene med formel XXVI ovenfor omfatter særlig forbindelsene med formel XV nevnt foran.

Hva angår forbindelser med formel XXII hvor Q representerer en nitrogruppe, er disse blitt beskrevet f.eks. i US-patent nr. 3 452 033 eller 4 024-273 i J. Org. Chem. 28 s. 2262 (1963), Chem. Abst. 99, 212380, 87, 152014 eller 83, 9985, i Ann. Chem.

(Rome), 55, s. 1028 (1965) eller i J.A.C.S. 75 s. 1877 (1953).

Hovedsakelig kan disse forbindelser oppnås ut fra et brom-benzyl med generell formel: hvor representerer et radikal -^OH, -SH eller -NH2, som man lar reagere med trifenylfosfin, så ringdanner ved hjelp av et acylklorid med generell formel:

hvor R1 har samme betegnelse som foran.

Denne fremgangsmåte blir særlig anvendt i det tilfelle hvor R^ representerer et -OH-radikal.

På en annen måte kan man likeledes oppnå forbindelsene med formel XXII hvor X1 representerer -S-, ved å la et 2-klornitro-benzaldehyd reagere med natriumsulfid, så med et klorketon, så reduserer man ketogruppen i den således dannete ketoforbindelse, slik at man oppnår et 2-alkylnitrobenzotiofen.

Forbindelsene med formel XXII, hvor Q representerer en gruppe

kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av platinaoksyd, av en forbindelse med formel XXII, hvor Q representerer en nitrogruppe, så reaksjon mellom det således dannete aminoderivat, og et alkansulfon, hvilket fører til et aminoalkyl-sulfonat som man ringdanner med fosforpentaklorid, slik at man oppnår de ønskete forbindelser.

Forbindelsene med formel V hvor Het representerer en a.,-gruppe, kan fremstilles ut i fra et indolizinderivat med generell formel:

hvor R1 og T1' har samme betydning som foran, ved å iverksette følgende trinn: a) forsåping ved hjelp av et hydroksyd av alkalimetall for å oppnå et derivat av karboksy-indolizin, b) reaksjon mellom derivatet av karboksy-indolizin og etylklorformiat i nærvær av et amin, videre med et azid av

alkalimetall og til slutt med benzylalkohol for å få et

derivat av benzyloksykarbamoyl-indolizin,

c) hydrogenering av dette benzylderivat i nærvær av en katalysator slik som platina, hvilket frembringer et derivat

av amino-indolizin,

d) reaksjon mellom aminderivatet og et sulfonalkan og ring-dannelse med fosforpentaklorid, e) kondensering i nærvær av en Lewis-syre, slik som aluminiumklorid, med et halogenid med formel XXIII, hvor 1) R10 representerer et radikal -A-(CH2) n-Hal, for å oppnå de påkrevde forbindelser med formel V, 2) R10 representerer et OCH3-radikal, for å oppnå en forbindelse som man O-demetylerer ved hjelp av pyridinklorhydrat, bortribromid eller aluminiumklorid, for å oppnå de påkrevde forbindelser med formel XVII.

Når det gjelder forbindelsene med formel XXX og VII, kan disse oppnås ved reaksjon mellom en ester av 2-metylpyridin og et bromalkanon for å oppnå et pyridinderivat, som man ringdanner i nærvær av trietylamin.

Aminene med formel XVI og XXVII er kjente produkter, da de for det meste er beskrevet i US-patent nr. 4 831 054. Hovedsakelig kan disse forbindelser med formler XVI og XXVII fremstilles ved å la reagere, i nærvær av et basisk middel slik som et karbonat eller et hydroksyd av alkalimetall, en forbindelse med generell formel:

hvor W, W og Z har samme betegnelse som foran og A<1> representerer

-OH, -SH eller -NH2, med en forbindelse med generell formel:

hvor R2, R3 og n har samme betegnelse som foran, og R'9 er slik at: 1) når A' representerer -0H eller -SH, representerer R'9 et halogenatom eller et alkylsulfonyloksyradikal i C,-C4 eller arylsulfonyloksyradikal i C6-C10, 2) når A' representerer -NH2, representerer R'9 et -radikal hvor R<11>9 representerer et halogenatom.

Forbindelsene med formel XIX er enten forbindelsene med formel I ovenfor, eller forbindelsene som er beskrevet i Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 12, nr. 5 s. 483-487 (1977).

Disse kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, særlig ved anvendelse av fremgangsmåter lik dem som er beskrevet foran.

Forbindelsene med formel XXI kan oppnås ut i fra en aminoforbindelse med generell formel:

hvor R1 og X1 har samme betydning som foran, ved å gjennomføre følgende fremgangsmåte: a) reaksjon mellom to ekvivalenter av en forbindelse med formel III eller Illa i nærvær av en syreakseptor slik som et amin,

f.eks. trietylamin,

b) kondensering av det oppnådde bisulfonamidderivat, med en forbindelse med formel XXIV, hvor R10 representerer en -CH3-gruppe, og dette i nærvær av en Lewis-syre slik som

tinntetraklorid,

c) demetylering ved hjelp av et passende middel, slik som bortribromid, for å oppnå de ønskete forbindelser med formel

XXI.

Forbindelsene med formel XXXIII kan fremstilles ved hydro-gener ing i nærvær av platinaoksyd eller palladiumoksyd, fra et derivat med formel XXII, hvor Q representerer en nitrogruppe.

Når det gjelder forbindelsene med formel VI, VIII, XII, XXIII, XXV, XXVIII, XXXI eller XXXII, dreier det seg om kjente forbindelser. De fleste av disse er blitt publisert særlig i US-patenter nr. 4 024 273 eller nr. 4 831 054, patentsøknader

EP 0235.111 eller WO 90/02743 eller i Eur. J. Med. Chem. - Chimica therapeutica 12, nr. 5 s. 483-487 (1977). Disse forbindelser kan alle fremstilles ved kjente fremgangsmåter.

På det aktuelle tidspunkt eksisterer det en ubeskrivelig interesse for midler til å forebygge hjertéarytmier, og anvende mulighetene som tilbys ved ledningsforskyvning av elektrisk influx på hjertecellenivå eller forlengelse av refraktærperioden.

Skjønt tallrike fysiopatologiske tilstander forlenger repolariseringen av hjertecellen og er forbundet med en redusert innvirkning av hjerteflimmer, er begrepet farmakologisk kontroll av rytmeproblemer ved å forøke virkningspotensiale relativt nytt.

Virkningspotensialet for myokardicellen representerer faktisk en modifisering av hvilepotensialet for denne celle, som etter på en tilstrekkelig hurtig måte å ha oppnådd terskel-potensialet (-70 millivolt) initierer en sekvens av forandringer i menbranpotensialet.

Etter passasje av influx blir myokardiet forbigående ufølsomt for ny stimulering; under den absolutte refraktære periode er myokardiet ineksitabelt, siden i løpet av den relative refraktære periode en stimulus på tilstrekkelig måte kan forårsake en langsomt utbredende respons. Eksistensen av disse refraktære perioder er betingelsen for enhetsretningen av utbredelsen av influxen.

Egenskapene til virkningspotensialet bestemmer egenskapene til ledningen av de refraktære perioder. Også, er all forkortelse av all repolariseringen arytmogen ved samtidig forkortelse av den refraktære periode. Omvendt vil hver inngripen som uniformt forlenger aksjonspotensialet, produsere en forlengelse av den absolutte refraktære periode, hvilket minsker arytmogeniteten.

Med andre ord, hvis man forskyver støtet fra det terskelnivå for membranpotensialet som er nødvendig for å danne et annet virkningspotensial, som respons på et stimulus, idet man interfererer i prosessene som normalt styrer repolariserings-hastigheten, måtte refraktærperiodene (absoluttperiode og effektiv periode) i hjertemuskelen bli forlenget på en måte som tilsvarer det som måtte frembringe en anti-arytmisk mekanisme.

Amiodaron eller n-2-butyl-3[(2-dietylamino-etoksy)-3,5-dijod-benzoyl]benzofuran er på det'..nåværende tidspunkt et av de sjeldne kommersialiserte anti-arytmiske midler som har egenskapene belyst foran.

Denne forbindelse forlenger faktisk repolariseringsnivået uten å forandre hastigheten for hurtig depolarisering. Dens anti-arytmiske virkning kommer fra uniform forlengelse av virknings-potensialene og de refraktære perioder i myokardiecellene.

Dessuten har amiodaron anti-adrenergiske virkninger av typen ukomplette a og /3. Denne forbindelse kan likevel betraktes, ikke som en ( 3-blokker, men som en adrenobremser, dvs. som en delvis antagonisk til de adrenerge reaksjoner a og |8. Disse egenskaper er av en ubeskrivelig fordel, siden det viser seg ønskelig ikke å søke fullstendige a og ( 3 antagonistegenskaper, når det er gitt de sekundære virkningene som de kan medføre klinisk ("Bruxelles Médical", nr. 9, september 1969, s. 543-560).

Man kjenner allerede derivater av benzofuran, benzotiofen, indol eller indolizinanaloger med dens kjemiske struktur til amiodaron, dvs. som i 3-posisjon bærer en dialkylamino- eller monoalkylamino-alkoksy-benzoylkjede: Disse forbindelser har åpenbart forskjellige grader, egenskaper som virker på det kardiovaskulære system.

I den henseende kan man f.eks. nevne US-patenter nr. 3 92 0 707 og 3 947 470, patentsøknader EP nr. 338 746 og 360 784, PCT patentsøknader nr. WO 89/02888, 89/02892 og 89/02893, slik som Eur. J. MEd. CHem. - Chimica Therapeutica 12, nr. 5 s. 483-487

(1977) .

Det eksisterte tilsynelatende ikke på det aktuelle tidspunkt noe kjent derivat av benzofuran, benzotiofen eller indol, som har en dialkylamino- eller monoalkylamino-alkoksybenzoylkjede og er substituert på homoringen med en aminogruppe som selv er substituert eller ikke.

Hvis US-patent nr. 3 947 470 også dekker nitrogenderivatene på homoringen, dvs. derivatene som bærer nitrogruppen, kan ikke noe produkt av denne type betraktes som virkelig å være blitt fremstilt og enda mindre testet fra et farmakologisk synspunkt.

Man har nå oppdaget, på en overraskende måte, i rammen av oppfinnelsen, at derivatene av benzofuran, benzotiofen, indol eller indolizin som har en monoalkylamino- eller dialkylamino-alkoksybenzoylkjede, likesom andre grupper som er fiksert på heteroringen og særlig på homoringen i benzofuran, benzotiofen eller indol, eller på pyridinringen i indolizin, viser bemerkelsesverdige farmakologiske egenskaper som særlig uttrykkes ved en forøkning av varigheten av aksjonspotensialet og refraktærperiodene i hjertecellen.

Disse egenskaper har endog vist seg å være overlegne dem som er registrert med kjente derivater eller med analoge derivater som har en nitrosubstituent på homoringen.

Dessuten har man kunnet bringe for dagen at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen viser mindre muligheter for sekundærvirkninger enn de analoge kjente forbindelser.

Man vet særlig at amiodaron forårsaker fosfolipidoser i lungen, med som følge ødeleggelse av makrofagene i alveolene. Denne ødeleggelse vil hos en pasient som er under behandling med amiodaron vise seg i at det fremkommer lungekomplikasjoner, slik som respirasjonsinsuffisiens, hvilket vil nødvendiggjøre stopp av behandlingen.

Andre kjente forbindelser, slik som 2-n-butyl-3[(3-di-n-butylamino-4-propoksybenzoyl]benzofuran viser likeledes denne sekundærvirkning. F.eks. har man kunnet bringe for dagen at denne forbindelse i en dose på 139 mg/kg via oral vei i 14 dager hos rotter forårsaker en forøkning på 11,6% av fosfolipider i lungene. Under de samme betingelser, ved en dose på 100 mg/kg, forårsaker amiodaron en forøkning på 26,7% av mengden av fosfolipider likeledes i lungen.

Motsatt modifiserer ikke de følgende forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen: 2-n-butyl-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-metyl-sulfonamidi-enzofuran (eks. 2),

5-amino-3-[4(di-n-3-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butylbenzofuran (eks. 3), mengden av fosfolipider i lungene i doser på henholdsvis 116 mg/kg og 135 mg/kg.

Tatt i beregning dette fravær av pulmonær lipidose og fulgt av andre utførte farmakologiske tester, er den forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen som har vist de beste potensialer som anti-adrenergisk og anti-arytmisk middel 2-n-butyl-3-[4(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]5-metylsulfonamidobenzofuran og dets farmasøytisk akseptable salter.

Resultatene fra farmakologiske tester utført i lys av å bestemme egenskapene til forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen på det kardiovaskulære system, er gjengitt nedenfor.

I Virkning på varigheten av aksjonspotensialet

Virkningen av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen på varigheten av aksjonspotensialet er blitt bragt for dagen ved å måle virkningen av en intravenøs administrering hos rotte (in vivo).

Den følgende teknikk anvendes:

Man anesteserer Sprague-Dowley hanrotter på fra 250 til

450 g og fikserer dem i ryggposisjon på et fat. Etter å ha plassert bipolare elektroder på de fire lemmene for å registrere elektrokardiogrammet, plasserer man rotten under kunstig respirasjon. Etter thoracotomi og perikardieruptur påfører man en elektrode påsugd på hjertet (ved å unngå koronararteriene). Denne festes øyeblikkelig ved aspirasjonskraft ved hjelp av et vakuumrør som den er forbundet med.

Man registrerer så samtidig virkningspotensialet likesom elektrokardiogrammet ved en hastighet på 2 00 mm/sek før administrering av en forbindelse som skal testes, og også ved forskjellige tider (1, 3, 5 og 10 minutter) etter administreringen i 3 0 sekunder av en dose av en forbindelse som skal testes.

De oppnådde resultater er uttrykt i prosent forøkning av varigheten av virkningspotensialet (V.P.A.) i forhold til den registrerte varighet før administrering av forbindelsen som skal studeres, idet denne varighet måles ved 90% av amplityden til virkningspotensialet.

Som eksempel er følgende resultater oppnådd, idet forbindelsene med formel I er i form av base eller salt.

Som sammenlikning har man oppnådd følgende resultater med en kjent forbindelse:

Disse resultater viser den tydelige overlegenhet for disse forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen i forhold til den kjente forbindelse, og dette i egenskap av midler som er i stand til å forøke varigheten av aksjonspotensialet i myokardiecellen.

II Antiadrenergiske egenskaper

Målet for dette forsøk er å bestemme kapasiteten til forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen til å redusere forøkningen av blodtrykket indusert av epinefrin (anti-a-virkning) og akselereringen av hjertefrekvensen indusert av isoprenalin (anti-/3-virkning) hos hund som på forhånd er anestesert med pentobarbital og atropinbehandlet.

Man bestemmer først for hver hund epinefrindosen (mellom 3 og 10 |zg/kg) som forårsaker en reproduserbar forøkning av arterietrykket på omtrent 133,10<2>Pa og dosen av isoprenalin (1-2 /xg/kg) som forårsaker en reproduserbar forøkning av hjertefrekvensen på omtrent 70 slag/minutt. Man injiserer alternativt hvert 10. minutt dosen av epinefrin og isoprenalin bestemt på denne måte, og etter oppnåelse av de to suksessive referanseresponser administrerer man en mengde av forbindelsen som skal studeres via intravenøs vei.

Anti- a- virkning

Man registrerer prosent reduksjon av hypertensjon forårsaket av forbindelsen som skal studeres, sammenliknet med oppnådd referansehypertensjon (omtrent 100 mm Hg).

Anti- B - virkning

Man registrerer prosent reduksjon av akselereringen av hjertefrekvensen forårsaket av forbindelsen som skal studeres, sammenliknet med referansetachykardi målt foran (omtrent 70.slag).

I de to tilfeller har man uttrykt resultatene fra reduksjo-nen av arterietrykket eller fra hjertefrekvensen som følger:

+ for en reduksjon < 50%

++ for en reduksjon > 50%

+++ for en subtotal reduksjon (nesten fullstendig reduksjon) Man har registrert de følgende resultater:

Som sammenlikning har man nedenfor satt opp resultatene oppnådd med de kjente forbindelser:

III Toksisitet

Toksisiteten til forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er blitt åpenbart å være sammenlignbar med deres anvendelse i terapi.

De terapeutiske blandinger kan presenteres i enhver passende administreringsform i human- eller veterinær-terapi. Når det gjelder administreringsenheten, kan denne ta form av f.eks. en

tablett, en pille, en kapsel, en gelkapsel, et pulver, en suspensjon eller en sirup til oral administrering, en stikkpille til rektal administrering og en løsning eller suspensjon til parenteral administrering.

De terapeutiske blandinger vil kunne omfatte, i administreringsenhet, f.eks. fra 50 til 500 mg i vekt av aktiv bestanddel for oral administrering, fra 50 til 200 mg av aktiv bestanddel for rektal administrering og fra 50 til 150 mg av aktiv bestanddel for parenteral administrering.

Idet man følger den valgte administreringsvei, vil de terapeutiske eller veterinære blandinger bli fremstilt sammen med minst én av forbindelsene med formel I eller et ikke-toksisk tilleggssalt av denne forbindelse med et passende tilsetningsstoff, idet det sistnevnte kan bestå av f.eks. minst én bestanddel valgt blant følgende stoffer: laktose, amidoner, talkum, magnesium-stearat, polyvinylpyrrolidon, algininsyre, kolloidal silisiumdioksyd, destillert vann, benzylalkohol eller søtningsmidler.

De eksempler som følger illustrerer fremstillingen i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av 5- amino- 3-[ 4- f 3- di- n- butylaminopropoksv) benzoyl1 - n- 2- butylbenzofuran (SR 33580)

a) 2- hydroksy- 5- nitrobenzyltrifenvlfosfoniumbromid

Man varmer under tilbakeløp i 0,5 timer 100 g (0,43 mol)

3-hydroksy-5-nitrobrombenzyl og 113 g (0,43 mol) trifenylfosfin i

1600 ml kloroform. Man lar det avkjøles og tørker det hvite presipitat som har dannet seg. Man.avdamper filtratet til tørrhet under vakuum, og man tar det igjen ved hjelp av 500 ml toluen. Man tørker, vasker med toluen, forener de dannete faste stoffer,og man tørker under vakuum ved 50°C.

På denne måte får man 210,5 g 2-hydroksy-5-nitrobenzyl-trifenylfosfoniumbromid.

Utbytte: 99,01%.

b) n- 2- butyl- 5- nitrobenzofuran

Man tilsetter langsomt under røring 113,5 g (0,94 mol)

pentanoylklorid til en blanding på 370 g (0,75 mol) 2-hydroksy-5-nitrobenzyltrifenylfosfoniumbromid og 120,2 g (1,52 mol) pyridin i 700 ml kloroform. Man varmer det under tilbakeløp i 2 timer. Man tilsetter 2800 ml toluen og destillerer 1400 ml løsningsmidler. Man tilsetter så 228 g (2,28 mol) trietylamin og varmer det i 3 timer ved tilbakeløp. Man lar det avkjøles, tørker det dannete trifenylfosfinoksyd, vasker med etylacetat og konsentrerer filtratet under vakuum. Man oppløser i acetonitril den oppnådde viskøse rest og ekstraherer i et apparat for væske-væske-ekstraksjon med pentan. Man tørker på natriumsulfat, filtrerer og avdamper til tørrhet.

På denne måte får man 2-n-butyl-5-nitrobenzofuran i råform. Renhet [høytrykks-væskekromatografering (HPLC)]: 97,9%. Sm.p. 120-123°C (0,02 mm Hg eller 2,66 Pa).

På samme måte som beskrevet foran, har man fremstilt følgende forbindelser:

2-metyl-5-nitrobenzofuran

Sm.p.: 96°C (isopropyleter)

Renhet: (HPCL): 100%

2-etyl-5-nitrobenzofuran

Sm.p.: 86°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 99,8%

2-propyl-5-nitrobenzofuran

Sm.p.: 38°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 99%

2-isopropyl-5-nitrobenzofuran.

Sm.p.: 73°C (isopropyleter)

Renhet (HPLC): 99.45%

2- fenyl-5-nitrobenzofuran

Sm.p.: 159°C (isopropyleter)

Renhet (HPLC): 99,5%

c) 2- n- butyl- 3-( 4- metoksybenzoyl)- 5- nitrobenzofuran

Til en løsning av 44,5 g (0,2 mol) 2-n-butyl-5-nitrobenzofuran og 44,3 g (0,26 mol) anisoylklorid i 308 ml dikloretan tilsatte man litt etter litt 59,8 ml (0,50 mol) tinntetraklorid. Man opprettholder temperaturen ved 2 3"C og forlenger røringen i 2 4 timer. Man heller det på 77 0 ml isvann og ekstraherer med tre ganger 150 ml dikloretan. Man vasker med vann med en løsning av 5% natriumhydrogenkarbonat og på nytt med vann. Man avdamper til tørrhet og får således et produkt som krystalliseres hurtig [renhet ved høytrykks væskekromatografering (HPLC): 91,69%]. Man krystalliserer i 250 ml isopropanol og får således 59 g 2-n-butyl-3-(4-metoksybenzoyl)-5-nitrobenzofuran.

Utbytte: 8 3,5%

Renhet (HPLC): 96,39%

Sm.p.: 95"C.

Ved å følge en fremgangsmåte som er lik den foregående, har man fremstilt følgende forbindelser: 3- (4-metoksybenzoyl)-2-metyl-5-nitrobenzofuran Sm.p.: 167°C (metyletylketon)

Renhet (HPLC): 99,9%

2- isopropyl-3-(4-metoksybenzoyl)-5-nitrobenzofuran Oljeaktig

Renhet (HPLC): 99,6%

3- (4-metoksybenzoyl)-5-nitro-2-fenylbenzofuran Sm.p.: 153°C (metyletylketon)

Renhet (HPLC): 99,8% 3- (4-metoksybenzoyl) -2-etyl--5-nitrobenzof uran Sm.p.: 130°C (metanol)

Renhet (HPLC): 99,5%

3-(4-metoksybenzoyl)-5-nitro-2-propylbenzofuran Sm.p.: 73°C (metanol)

Renhet (HPLC): 99,1%

2- (4-metoksybenzoyl)-3-metyl-5-nitrobenzofuran Sm.p.: 180°C

Renhet (HPLC): 99,02%

3- (4-metoksybenzoyl)-2-metyl-7-nitrobenzofuran Sm.p.: 130-132°C

Renhet (HPLC): 98,32%

2-(4-metksybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindol

Sm.p.: 142°C (heptan/etylacetat)

2- (4-metoksybenzoyl)-n-3-butyl-l-metyl-5-nitroindol Sm.p.: 102°C (etanol)

3- (4-metoksybenzoyl)-2-etyl-l-metyl-4-nitroindol Sm.p.: 136°C (heptan/isopropanol 6/4)

d) n- 2- butvl- 3-( 4- hvdroksybenzoyl)- 5- nitrobenzofuran

Man varmer under tilbakeløp i 20 timer 69,7 g (0,20 mol) n-2-butyl-3-(4-metoksybenzoyl)-5-nitrobenzofuran i 510 ml dikloretan i nærvær av 60 g (0,45 mol) aluminiumklorid. Etter reaksjon lar man det avkjøles, heller det på 510 ml isvann, tørker, vasker den organiske fase til nøytralitet og tørker sluttproduktet under vakuum ved 50°C.

På denne måte får man 61,2 g n-2-butyl-3-(4-metoksybenzoyl)-5-nitrobenzofuran.

Utbytte: 9 0.1%

Renhet (HPLC): 99,19%

Sm.p.: 121°C

Ved å følge den samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, har man fremstilt følgende forbindelser: 3-(4-hydroksybenzoyl)-2-metyl-5-nitrobenzofuran Sm.p.: 182°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 99,7%

3-(4-hydroksybenzoyl)-2-isopfopyl-5-nitrobenzofuran Sm.p.: 132 °C

Renhet (HPLC): 99,9%

3-(4-hydroksybenzoyl)-5-nitro-2-fenylbenzofuran Sm.p.: 207°C (kloroform)

Renhet (HPLC): 100%

2- etyl-3-(4-hydroksybenzoyl)-5-nitrobenzofuran Sm.p.: 152°C (dikloretan)

Renhet (HPLC): 99,4%

3- (4-hydroksybenzoyl)-5-nitro-2-n-propylbenzofuran Sm.p.: 119°C (toluen)

Renhet (HPLC): 98,8%

2- (4-hydroksybenzoyl)-3-metyl-5-nitrobenzofuran Sm.p.: 235°C (metanol)

Renhet (HPLC): 96,19%

3- (4-hydroksybenzoyl)-2-metyl-7-nitrobenzofuran Sm.p.: 201°C (metyletylketon)

Renhet (HPLC): 98,51%

e) 2- n- butvl- 3- r 4-( di- n- 3- butvlaminopropoksy)- benzoyl]- 5-nitrobenzofuran

Man rører i 0,5 time en blanding som består av 11,9 g (0,035 mol) 2-n-butyl-3-(4-hydroksybenzoyl)-5-nitrobenzofuran og 4,8 g (0,035 mol) kaliumkarbonat i 60 ml metyletylketon. Man tilsetter så 7,2 g (0,035 mol) l-klor-3-di-n-butylaminopropan og varmer under tilbakeløp i 2 0 timer. Man lar det avkjøles, man tørker de dannete salter, vasker med metyletylketon og avdamper til tørrhet. Man løser resten i 250 ml etyleter og vasker to ganger med 500 ml 5% natriumhydroksyd. Man vasker i vann, tørker på natriumsulfat, tørker og avfarger med aktivt karbon. Man filtrerer og avdamper så.

På denne måte får man 15,8 g 2-n-butyl-3-[4(di-n-3-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-nitrobenzofuran.

Utbytte: 88,76%

Renhet (HPLC): 98,25%

Sm.p. (oksalat): 84°C (eter/isopropanol)

Ved å følge en fremgangsmåte-, lik den som er beskrevet ovenfor, har man oppnådd følgende forbindelser: 3-[4(2-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]5-nitro-2-metyl-benzofuran.

Sm.p.: 63°C (isopropyleter)

Renhet (HPLC): 98,9%

3-[4(3-tert.-butylaminopropoksy)benzoyl]-n-2-butyl-5-nitrobenzofuran

Sm.p. (oksalatsyre): 244°C (aceton/metanol)

3 - { 4 [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-f enetyl) -3-aminopropoksy]-benzoyl}-5-nitro-n-2-butylbenzofuran

Sm.p. (oksalatsyre): 114°C (aceton)

3-[4(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-etyl-5-nitrobenzofuran

Sm.p. (klorhydrat): 139°C (etylacetat)

Renhet (HPLC): 99,6%

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]5-nitro-2-n-propyl-benzofuran

Sm.p.: 126°C (etylacetat)

Renhet (HPLC): 97,9%

n-2-butyl-3-[4-(3-dietylaminopropoksy)benzoyl]-5-nitrobenzofuran

Sm.p. (klorhydrat): 131°C (etylacetat)

Renhet (HPLC): 98,4%

3-[(3-di-n-butylamino-4-propoksybenzoyl]-2-metyl-2-nitrobenzofuran

Sm.p. (toluensulfonat): 118°C (etylacetat)

Renhet (HPLC): 99,44%

2- [4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-3-metyl-5-nitrobenzofuran

Sm.p. (fumaratsyre): 148°C (etylacetat)

Renhet (HPLC): 99,8%

3- [4-(di-n-3-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-nitro-2-isopro-pylbenzofuran

Olje

Renhet (HPLC): 99%

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-nitro-2-fenyl-benzofuran

Sm.p.: 95°C (isopropyleter) i..

Renhet (HPLC): 98,5%

f) 5- amino- 3- r 4- f 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl]- 2- n-butylbenzofuran

I et hydrogeneringsapparat rører man under et trykk på 3,4 atmosfærer (3,44xl0<5> Pa) hydrogen, 20,4 g (0,04 mol) n-2-butyl-3[4-(di-n-3-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-nitrobenzofuran i 200 ml etanol i nærvær av 0,6 g platinaoksyd.

Når trykket når 2,7 atmosfærer (2,73xl0<5> Pa), er reaksjonen avsluttet, hvilket krever omtrent 2 0 minutter.

På denne måte får man 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl] -n-2-butylbenzof uran med et utbytte på 98,4%.

Renhet (HPLC): 95,28%.

Eksempel 2

Fremstilling av 5- amino- 3- r4-( 3- di- n- butylaminopropoksv) benzoyl] 2-metylbenzofurandioksalat

Til en løsning av 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-2-metylbenzofuran i dietyleter tilsetter man en løsning av oksalsyre i dietyleter. Man filtrerer og omkrystalliserer i metanol.

På denne måte får man 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy ) benzoyl]-2-metylbenzofurandioksalat.

Sm.p.: 136 °C

Renhet (HPLC): 99,3%

Eksempel 3

Fremstilling av 2- n- butyl- 3- f 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy)-benzoyl1- 5- metylsulfonamidobenzofuranklorhydrat (SR 33589B)

a) n- 2- butyl- 3- f 4-( di- n- 3- butylaminopropoksy) benzoyl1- 5-metylsulfonamidobenzofuran

Til en løsning av 68,3 g (0,15 mol) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy ) benzoyl ] -n-2-butylbenzof uran og 23,6 g (0,23 mol) trietylamin i 750 ml dikloretan tilsetter man dråpe for dråpe en løsning av 17,6 g (0,154 mol) metansulfonylklorid i 375 ml dikloretan. Man rører i 2 0 timer og"heller det i 500 ml vann. Man dekanterer, vasker i vann og avdamper til tørrhet. Man renser så ved elueringskromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: etylacetat), det således oppnådde råprodukt (79,5 g; råutbytte: 100%).

På denne måte utvinner man 48 g renset 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-5-metylsulfonamidobenzofuran.

Utbytte: 61,6%

En behandling med heksan av det således oppnådde produkt har frembragt en fraksjon på 44 g i krystallinsk tilstand (renhet ved HPLC: 96,1%) og en fraksjon på 4 g i krystallinsk tilstand (renhet ved HPLC: 99%).

Sm.p.: 65,3%.

b) 2- n- butyl- 3-[ 4- f3- di- n- butylaminopropoksy) benzovll5-metylsulfonamidobenzofuranklorhvdrat

Man løser 2 g 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-5-metylsulfonamidobenzofuran i 40 ml vannfri etylacetat.

Under røring tilsetter man saltsyreeter til pH = 3.

Etter noen minutter begynner klorhydratet å presipitere. Man filtrerer det etter 0,75 timer, hvilket frembringer 2,03 g av et hvitt produkt.

På denne måte utvinner man 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-5-metylsulfonamidobenzofuranklorhydrat.

Sm.p: 143°C (aceton).

Eksempel 4

Fremstilling av 5- amino- n- 2- butyl- 3- r4-( 2- di- n- butvlaminoetoksy)-benzoyl1benzofurandioksalat

a) 3-[ 4- f 2- brometoksy) benzoyl1- 2- n- butyl- 5- nitrobenzofuran

Man rører i 0,5 time en blanding som består av 23,22 g (0,06

mol) 2-n-butyl-3-(4-hydroksybenzoyl)-5-nitrobenzofuran og 10 g (0,07 mol) vannfritt kaliumkarbonat finknust i 400 ml metyletyl-

keton. Man tilsetter så 45 g (0,24 mol) 1,2-dibrometan og varmer det under tilbakeløp i 6 timer. Man lar det avkjøles, filtrerer mineralsaltene, vasker med aceton og avdamper til tørrhet under vakuum. Man renser det oppnådde råprodukt ved elueringskromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: toluen).

På denne måte får man 15 g 3-[4-(2-brometoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuran etter omkrystallisering i pentan.

Utbytte: 56%

Sm.p.: 81°C

Renhet (HPLC): 95,2%

Ved å følge den samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor har man fremstilt følgende forbindelser: 3-[4-(5-brompentoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuran Sm.p.: 55°C (pentan) Renhet (HPLC): 98% 3-[4-(3-brompropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuran Renhet (HPLC): 91,28% b) 2- n- butyl- 3-[ 4-( 2- di- n- butylaminoetoksy) benzoyl]- 5-nitrobenzofuranklorh<y>drat

Man varmer under tilbakeløp i 3 dager en blanding som består av 15 g (0,0336 mol) 3-[4-(2-brometoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuran, 17,3 g (0,134 mol) di-n-butylamin og 18,5 g (0,134 mol) vannfritt kaliumkarbonat i 200 ml toluen. Man lar det avkjøles, heller det i vann og dekanterer den organiske fase. Man ekstraherer den vandige fase med 3 ganger 50 ml toluen; man gjenforener de organiske faser og vasker med vann. Man tørker på natriumsulfat, filtrerer og avdamper til tørrhet under vakuum. Man renser så ved elueringskromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmidler: heksan/etylacetat 8/2) hvilket frembringer 12,7 g (utbytte: 76,4%) av den ønskete forbindelse i basisk form. Man danner klorhydratet i etyleter og omkrystalliserer i etylacetat.

På denne måte får man 2-n-butyl-3-f4-(2-di-n-butylaminoetoksy)benzoyl]-5-nitrobenzofuranklorhydrat.

Sm.p.: 119,5°C

Renhet (HPLC): 100%

Ved å følge en fremgangsmåte lik den som er beskrevet ovenfor, har man oppnådd forbindelsene nedenfor: 2-n-butyl-3-[4-(2-di-n-butylåminopentoksy)benzoyl]5-nitro-benzof uranoksalat syre

Sm.p.: 106,7°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 99,6%

2-n-butyl-3-[4-(3-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-nitrobenzofuran

Olje

Renhet (HPLC): 97,8%

c) 5- amino- 2- n- butvl- 3-\ 4-( 2- di- n- butylaminoetoksy) benzoyl1benzofurandioksalat

Denne forbindelse er oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel lf.

Sm.p.: 155°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 96%

Eksempel 5

Fremstillin<g> av 3- r4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl]- 5-bismetylsulfonamido- 2- etylbenzofuran

Til en løsning av 10 g (0,022 mol) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-etylbenzofuran og 22,45 g (0,22 mol) trietylamin i 200 ml karbontetraklorid, tilsetter man dråpe for dråpe en løsning av 7,56 g (0,066 mol) metansulfonylklorid i 40 ml karbontetraklorid. Man varmer under tilbakeløp i 20 timer, heller på en blanding av is og vann, dekanterer så den organiske fase. Man vasker i vann, tørker på natriumsulfat, filtrerer og avdamper til tørrhet under vakuum. Man renser ved elueringskromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: etylacetat), så omkrystalliserer man det oppnådde råprodukt i heptan.

På denne måte får man 8,4 g 3-[4(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-5-bismetylsulfonylamido-2-etylbenzofuran.

Utbytte: 63%

Sm.p.: 70°C

Renhet (HPLC): 98,2%

Eksempel 6

Fremstilling av 3- r4-( 2- di- n- butylaminoetoksv) benzoyl1-2-n-butyl-5- metylsulfonamidobenzofuran (SR 34488)

Man rører i 4 timer en blanding som består av 6,2 g (0,01 mol) 3-[4-(2-di-n-butylaminoetoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-bismetyl-sulfonamidobenzofuran og 8 g (0,2 mol) natriumhydroksyd i 190 ml etanol. Man heller det så i et stort volum vann og ekstraherer med 3 ganger 50 ml etylacetat. Man vasker i vann, tørker på natriumsulfat, filtrerer og avdamper til tørrhet under vakuum. Man renser det så ved elueringskromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: etylacetat). Man rører så det oppnådde produkt i etan til man oppnår krystaller. På denne måte utvinner man 4 g 3-[4-(di-n-2-butylaminoetoksy)benzoyl]-n-2-butyl-5-metylsulfon-amidobenzof uran etter omkrystallisering i heptan.

Utbytte: 74%

Sm.p.: 86°C

Renhet (HPLC): 98,08%

Eksempel 7

Fremstilling av 2- n- butyl- 3- f4-( 3- di- n- butvlaminopropionamidl-benzoyl1- 5- aminobenzofurandioksalat (SR 34512A)

a) 4-( 3- klorpropionamid) benzosyre

I en 250 ml kolbe løser man 13,7 g (0,1 mol) p-aminobenzosyre i 100 ml eddiksyre ved 10°C. Under røring og ved 10°C tilsetter man så 9,5 ml (12,7 g; 0,1 mol) 3-klorpropionylklorid. Etter 1 times røring ved 10°C tilsetter man en vandig løsning av natriumacetat (25 g i 100 ml vann) og filtrerer reaksjonsblandingen. Man vasker det således oppnådde hvite, faste stoff i vann og tørker.

På denne måte får man 13,2 g 4-(3-klorpropionamid)benzosyre med et utbytte på 58%.

Sm.p.: 225°C

Ved å følge den samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, har man fremstilt følgende forbindelser:

4-(4-klorbutyramido)benzosyre.

Utbytte: 4 6%

Sm.p.: 220°C (dekomponering).

b) 4-( 3- klorpropionamid) benzoylklorid

I en 250 ml kolbe utstyrt med kjølerør og kalsiumkloridfelle, plasserer man under røring og ved tilbakeløp (70°C) en blanding av 13,2 g (0,058 mol) 4-(3-klorpropionamid)benzosyre i 100 ml tionylklorid. Etter 0,5 time avdamper man tionylkloridet, og man omkrystalliserer reaksjonsråproduktet i 200 ml varm toluen. Etter avdampning får man 11,91 g 4-(3-klorpropionamid)-benzoylklorid.

Utbytte: 83%

Sm.p.: 130°C.

4-(4-klorbutyramido)benzoylklorid

Utbytte: 69%

Sm.p.: lOCC (dekomponering)

c) 3- I" 4- ( 3- klorpropionamid) benzoyl 1 - 2- n- butyl- 5- nitrobenzofuran

I en 500 ml kolbe påmontert kalsiumkloridfelle løser man

11,91 g (0,048 mol) 4-(3-klorpropionamid)benzoylklorid og 10,61 g (0,048 mol) 5-nitro-2-butylbenzofuran i 280 ml 1,2-dikloretan. Under god røring og ved 0°C tilsetter man så 19,84 g (0,149 mol) aluminiumklorid. Man plasserer reaksjonsblandingen under røring og ved romtemperatur i 5 timer, så heller man det på 1 kg knust is som inneholder 50 ml konsentrert saltsyre. Etter røring ekstraherer man det dannete produkt med 2 ganger 250 ml etylacetat. Man forener de organiske faser, tørker på natriumsulfat, filtrerer og avdamper løsningsmidlene under vakuum (13 00 Pa). Man utvinner således et fast råstoff som veier 19,7 g som man omkrystalliserer i 250 ml varm toluen.

På denne måte får man 10,9 g-.3-[4-(3-klorpropionamid) - benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuran.

Utbytte: 53%

Ved å følge den samme fremgangsmåte som beskrevet foran, har man fremstilt følgende forbindelser: 3-[4-(4-klorbutyramid)benzoyl]-2-n-butyl-5-nitrobenzofuran.

Utbytte: 77%

Sm.p.: omtrent 100°C (dekomponering)

d) 2- n- butyl- 3- r 4-( 3- di- n- butylaminopropionamid) benzoyl]- 5-nitrobenzofuranoksalat

I en 100 ml kolbe påmontert kjøler og en kalsiumkloridfelle løser man 10,9 g (0,025 mol) 3-[4-(3-klorpropionamid)benzoyl]-n-2-butyl-5-nitrobenzofuran i 50 ml tørr benzen under tilbakeløp.

Man tilsetter så til reaksjonsblandingen 13 ml 9,9 g (0,076 mol) di-n-butylamin. Etter 5 timers reaksjon avkjøles blandingen og hydrolyseres med 200 ml vann. Man ekstraherer med 2 ganger 100 ml etylacetat og tørker den organiske fase på natriumsulfat. Man filtrerer og avdamper løsningsmidlene under vakuum (133 0 Pa). Man kromatograferer råreaksjonsproduktet på 800 g silisiumdioksyd (elueringsmiddel: dikloretan/metanol 95/5) for å utvinne 13,31 g av den ønskete forbindelse (utbytte: 100%) i basisk form. Man danner så oksalsaltet i 250 ml absolutt etanol og utvinner det ved filtrering.

På denne måte får man 2-n-butyl-[4-(3-di-n-butylaminpropion-amid)benzoyl]-5-nitrobenzofuranoksalat.

Sm.p.: 147°C (etanol)

På samme måte som den beskrevet foran har man fremstilt følgende forbindelse: n-2-butyl-3-[4-(4-di-n-butylaminbutyramid)benzoyl]-5-nitro-benzof uranoksalat .

Sm.p.: 105°C.

e) 2- n- butvl- 3- r 4-( 3- di- n- butylaminopropionamid) benzoyl1- 5-nitrobenzofurandioksalat

I en 250 ml kolbe løser man 9,58 g (0,018 mol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylamin-propionamid)benzoyl]-5-nitrobenzofuran i basisk form i 100 ml absolutt etanol. Man tilsetter til dette 0,958 g 5% palladium på aktiv-karbon og plasserer reaksjonsblandingen under hydrogenatmosfære. Man rører sterkt i 5 timer og filtrerer på fritteglass. Man behandler så den således utvunnete etanolløsning med 3,24 g (0,036 mol) oksalsyre slik at det dannes et dioksalat som presipiterer. Man filtrerer, og omkrystalliserer saltet i 100 ml varm etanol.

På denne måte får man 8,43 g 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butyl-aminpropionamid)benzoyl]5-nitrobenzofurandioksalat.

Utbytte: 70%

Sm.p.: 145°C

Eksempel 8

Fremstilling av N- 3-( n- 2- butyl- 3- r4-( 3- di- n- butylaminpropoksy)-benzoyl1benzofuryl)- 1, 3propansultamoksalsyre

a) 5- amino- 2- n- butvlbenzofuran

I et hydrogeneringsapparat rører man under et trykk på 3,4

atmosfærer hydrogen 8,8 g (0,04 mol) 2-n-butyl-5-nitrobenzofuran i 100 ml etanol i nærvær av 0,6 g platinaoksyd. Når trykket når 2,7 atmosfærer, er reaksjonen avsluttet, hvilket varer i omtrent 2 0 minutter. Man filtrerer katalysatoren og avdamper til tørrhet under vakuum for å få 7,3 g (utbytte: 96,56%) av en råolje-forbindelse.

På denne måte får man 5-amino-2-n-butylbenzofuran.

b) 5-( 2- n- butylbenzofuryl)- 3- ammonium- l- propansulfonat

Man varmer under tilbakeløp i 1 time 2,85 g (0,015 mol) 5-amino-2-n-butylbenzofuran og 1,85 g (0,015 mol) 1,3-propansulfon i 500 ml acetonitril. Det forventete produkt presipiteres i løpet av reaksj onen.

Man lar det avkjøles, tørker-,, vasker med etyleter og tørker under vakuum for å frembringe 2,9 g. produkt som man omkrystalliserer i 450 ml etanol.

På denne måte får man 1,6 g 5-(2-n-butylbenzofuryl)3-ammonium-l-propansulfonat.

Utbytte: 34%

Sm.p. : 250-253 °C

c) ( 2- n- butyl- 5- benzofuryl)- 1, 3- propansultam

Man triturerer i en morter i 2 0 minutter en blanding av 0,78

g (0,0025 mol) 5-(2-n-butylbenzofuryl)-3-ammonium-l-propansulfonat med 1,05 g (0,005 mol) fosforpentaklorid. Man fortynner så med isvann, triturerer, tørker, vasker med vann og tørker under vakuum.

På denne måte får man 0,4 g (2-n-butyl-5-benzofuryl)-1,3-propansultam etter omkrystallisering i cykloheksan.

Utbytte: 54,5%

Sm.p.: 84,5-86°C

d) N-[ 2- n- butyl- 3-( 4- metoksvbenzovl)- 5- benzofurvl1- 1, 3-propansultam

Til en løsning av 7,35 g (0,025 mol) (2-n-butyl-5-benzofuryl)-1,3-propansultam og 5,55 g (0,0325 mol) anisoylklorid i 38 ml dikloretan, tilsetter man i 45 minutter 16,25 g (0,0625 mol) tinntetraklorid. Man fortsetter røringen i 3 timer og heller det på en blanding av is og vann. Man rører i 30 minutter, vasker den organiske fase med 3 ganger 50 ml vann, 1 gang med 100 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, så på nytt med 100 ml vann. Etter avdampning får man 9 g produkt som man renser ved elueringskromatografering på silisiumdioksyd med kloroform som elueringsmiddel. På denne måte får man 6 g N-(2-n-butyl-3-(4-metoksybenzoyl) -5-benzofuryl]-1,3-propansultam etter omkrystallisering i etanol.

Utbytte: 56,1%

Sm.p.: 104-107 °C

e) N-r 2-n-butyl-3-( 4- hydroksybenzovl)- 5- benzofuryl]- 1, 3-propansultam

Man varmer under tilbakeløp i 4 timer 2,15 g (0,005 mol) N-(2-n-butyl-4-metoksy-5-benzofuryl)-1,3-propansultam i 33 ml dikloretan i nærvær av 2,66 g (0,02 mol) aluminiumklorid. Man lar det avkjøles og heller det på en blanding av is og vann. Man ekstraherer den organiske fase med 3 ganger 2 0 ml 5% natriumhydroksyd, så ekstraherer man denne løsning med 2 ganger 25 ml diklormetan. Man surgjør med konsentrert saltsyre og lar syre-løsningen stå under røring til krystallisering. Man tørker, vasker med vann og tørker under vakuum. På denne måte får man 1,8 g N-[2-n-butyl-3-(4-hydroksybenzoyl)5-benzofuryl]-1,3-propansultam.

Utbytte: 86,9%

Sm.p: 79-84°C

f) N-( 2- n- butyl- 3- f 4( 3( di- n- butylamino) propoksv) benzovll- 5-benzofuryl)- l, 2- oksatiolan- 2, 2- di- oksyd- oksalatsvresalt

Denne forbindelse er oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel le.

Sm.p.: 75°C (isopropanol).

Eksempel 9

2- n- butyl- 3-([ 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) fenyl] hydroksvmetvl)-5-metylsulfonamidobenzofuranfumaratsvre (SR 34173 A)

I en 5 liters kolbe avkjølt til 0°C tilsetter man 53,1 g (0,0954 mol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-metylsulfonamidbenzofuran, 2,5 1 tetrahydrofuran og 285 ml metanol. Man tilsetter så i porsjoner 5,7 g (0,152 mol) natriumborhydrid. Når tilsetningen er avsluttet, rører man ennå i 2 timer. Man kontrollerer ved tynnsjiktkromatografering (CCM) at det karbonylerte utgangsprodukt er forsvunnet, og man tilsetter til reaksjonsmiljøet 930 ml vann og 930 ml diklormetan. Man dekanterer den organiske fase og ekstraherer den vandige fase med 2 ganger 400 ml diklormetan. Man forener de organiske faser, og man vasker med vann og tørker på natriumsulfat. Man filtrerer, og avdamper til tørrhet under vakuum. Man tilsetter isopropyleteren til den oppnådde rest, og man varmer. Man filtrerer under varme bort et lite viktig uløselig produkt, og man lar det krystalliseres for å oppnå det forventete produkt i basisk form. Man tar det opp i eter og danner fumaratet ved tilsetning av fumarsyre i eter.

På denne måte utvinner man 2-n-butyl-3-{[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) fenyljhydroksymetyl}-5-metylsulfonamidobenzofuran-fumaratsyre.

Utbytte: 52,5%

Sm.p.: 94 0 C.

Eksempel 10

2- n- butyl- 3- r 4-( 3- di- n- butylamidopropoksy) benzyl]- 5- metyl-sulf onamidbenzof uran (SR 34163)

I en 500 ml kolbe avkjølt til 0°C tilsetter man under nitrogenstrøm 100 ml trifluoreddiksyre. Man tilsetter så i porsjoner 0,6 g (0,016 mol) natriumborhydrid.

Man rører i 0,5 time ved 0°C og tilsetter dråpe for dråpe en løsning av 5,58 g (0,01 mol) 2-n-butyl-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) fenyl]-3-hydroksymetyl-5-metylsulfonamidbenzofuran løst i 500 ml diklormetan. Når tilsetningen er avsluttet, rører man videre i 40 ml ved 0°C, så ødelegger man overskuddet av natriumborhydrid ved hjelp av 5 ml vann. Man avdamper til tørrhet under vakuum og tilsetter til resten 250 ml vann og 250 ml diklormetan. Man separerer den organiske fase. Man vasker det med en 2,5% NaOH-løsning, så med vann og tørker på natriumsulfat. Man filtrerer og avdamper til tørrhet under vakuum. Man renser ved elueringskromatografering på silisiumdioksyd med en blanding av diklormetan/metanol 85/15. Man rører så med heksan det oppnådde krystallinske produkt og filtrerer.

På denne måte får man 2-n-butyl-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzyl] -5-metylsulf onamidbenzofuran med et utbytte på 66,7%.

Renhet (HPLC): 97,1%

Eksempel 11

Fremstillin<g> av 5- amino- 3- r4-( 3- di- n- butvlaminopropoksv) benzoyl 1 - 2- etylbenzotiofendioksalat (SR 34 4 017. A)

a) 2- acetyl- 5- nitrobenzotiofen "-■"

Man bringer til 50°C en løsning av 18,4 g (0,1 mol) 2-klor-5-nitrobenzaldehyd i 80 ml etanol. Under god røring tilsetter man en blanding på 12 g natriumsulfid (Na2S, 9 H20) og 1,6 g svovel. Man fortsetter oppvarmingen ved 50°C i 0,5 time, og man registrerer et gult presipitat. Man avkjøler til 20°C og tilsetter en løsning av 6 g natriumhydroksyd og 6 g natriumsulfid i 40 ml vann. Man fortsetter røringen ved denne temperatur i 0,5 time for å få en rød løsning av 5-nitro-2-tiobenzaldehyd. Man avkjøler til 10°C ved hjelp av et isbad og tilsetter 9,2 g (0,1 mol) kloraceton. Man fortsetter røringen ved romtemperatur i 2 timer, så heller man det i 200 ml vann. Man nøytraliserer med eddiksyre og filtrerer det således dannete brune presipitat. Man tørker under vakuum ved en temperatur på 50°C, hvilket frembringer 21 g 2-acetyl-5-nitrobenzotiofen som man renser ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: dikloretan/heptan 9/1).

Sm.p.: 103 °C

Utbytte: 85%

b) 2- etyl- 5- nitrobenzotiofen

Man avkjøler ved hjelp av et bad av is/natriumklorid ved 0°C

en løsning av 22,6 g (0,195 mol) trietylamin i 50 ml diklormetan. Man tilsetter så bortrifluorid til metning av miljøet (omtrent 25

g). Idet man opprettholder temperaturen ved 0°C, tilsetter man en løsning av 14,4 g (0,065 mol) 2-acetyl-5-nitrobenzotiofen i 50 ml

diklormetan. Man fortsetter røringen ved en temperatur på 0°C i 0,5 time ved å opprettholde en meget lett strøm av bortrifluorid. Man dekomponerer det dannete kompleks med en mettet løsning av natriumklorid, vasker den organiske fraksjon 3 ganger med en løsning av natriumklorid og tørker på vannfritt natriumsulfat.

Man filtrerer og avdamper løsningsmiddelet i rotasjonsinndamper. På denne måte får man 16,6 g 2-etyl-5-nitrobenzotiofen i form av et gult fast stoff som man renser ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat 9/1).

Sm.p.: 55°C

Utbytte: 61,9%

c) 3-( 4- metoksvbenzoyl)- 2- etvl- 5- nitrobenzotiofen

Man løser 9 g (0,0434 mol) 2 ^-etyl-5-nitrobenzotiofen i 300

ml dikloretan. Man avkjøler løsningen ved 0°C ved hjelp av et bad av is/natriumklorid. Man tilsetter så i porsjoner 28,9 g (0,217 mol) aluminiumklorid, så dråpe for dråpe 7,5 g (0,0434 mol) anisoylklorid i 100 ml dikloretan. Man rører ved romtemperatur i 3 timer, heller på is og vasker den organiske fraksjon to ganger med vann. Man tørker på vannfritt natriumsulfat, filtrerer og avdamper løsningsmiddelet i rotasjonsinndamper.

På denne måte får man 17 g 3-(4-metoksybenzoyl)-2-etyl-5-nitrobenzotiofen som man renser ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat 7/3).

Sm.p.: 103 °C

Utbytte: 60,1%

d) 3-( 4- hydroksybenzoyl)- 2- etyl- 5- nitrobenzotiofen

Man varmer ved 185°C i 2,5 timer en blanding av 7,7 g

(0,0225 mol) 3-(4-metoksybenzoyl)-2-etyl-5-nitrobenzotiofen og 35 g pyridinklorhydrat. Man avkjøler og tar det opp med 100 ml vann. Man filtrerer, vasker produktet i vann på filter og tørker under vakuum ved en temperatur på 50°C. Etter rensing med kromato-graf ering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat 6/4) får man 5,6 g 3-(4-hydroksybenzoyl)-2-etyl-5-nitrobenzotiofen.

Sm.p.: 210°C

Utbytte: 7 6%

e) 3- f 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl1- 2- etyl- 5- nitro-benzotiofenoksalatsyre

Sm.p.: ca. 86°C (dietyleter)

På samme måte har man fremstilt følgende forbindelse: 3-{[N-metyl-N-(3,4-dmetoksy-(fenetyl-3-amino-4-propoksybenzoyl}-2-etyl-5-nitrobenzotiofenklorhydrat.

Sm.p.: 168°C (etylacetat/isopropanol 8/1)

f) 5- amino- 3-[ 4-( 3- di- n- butylaminopropoksv) benzoyl1-2-etvl-benzotiofendioksalat

Denne forbindelse er oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempler lf og 2.

Sm.p.: 136°C (etylacetat/etanol 8/2)

Eksempel 12

Fremstilling av 5- amino- 3- f4-( di- n- 3- butylaminopropoksv) benzoyl1 - 2- n- butylbenzotiofen (SR 34479 A)

a) 2- butyroyl- 5- nitrobenzotiofen

Denne forbindelse er oppnådd på en måte lik den som er

beskrevet i eksempel lia.

Utbytte: 52,2%

Sm.p.: 158 °C

b) 2- n- butyl- 5- nitrobenzotiofen

Denne forbindelse er oppnådd i henhold til en fremgangsmåte

lik den som er beskrevet i eksempel 11b.

Fast olje.

Utbytte: 7 2,3%

c) 3-( 4- hydroksybenzovl)- 2- n- butyl- 5- nitrobenzotiofen

Man løser 7,8 g (0,033 mol) 2-n-butyl-5-nitrobenzotiofen i

250 ml dikloretan. Man avkjøler løsningen til 0°C ved hjelp av et bad av is/natriumklorid, så tilsetter man i porsjoner 22 g (0,165 mol) aluminiumklorid. Man tilsetter så dråpe for dråpe 6 g (0,35 mol) anisoylklorid i 50 ml dikloretan. Man rører ved romtemperatur i omtrent 12 timer, så heller man det på is. Man vasker den organiske fraksjon to ganger med vann, tørker på vannfritt natriumsulfat, filtrerer og avdamper løsningsmiddelet i rotasjonsinndamper. Man renser så oljeresten ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: dikloretan/etylacetat 98/2) .

På denne måte får man 7,5 g 3-(4-hydroksybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitrobenzotiofen.

Utbytte: 64,1%

Sm.p.: 147 °C

d) 3- r 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl]- 2- n- butyl- 5-nitrobenzotiofenoksalatsyre

Denne forbindelse er oppnådd i henhold til fremgangsmåten i eksempel 7e.

Sm.p.: Ca. 88°C (dietyleter)

e) 5- amino- 3-[ 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl1- 2- n-butylbenzotiofendiklorhydrat

Sm.p.: 116°C (dietyleter).

Eksempel 13

Fremstilling av 5- amino- 2- r4-( 3- di- n- butylaminopropoksv) benzoyl1 - 3- n- butylbenzotiofenoksalat (SR 34224 A)

a) 2- karboksy- 3- n- butyl- 5- nitrobenzotiofensyreklorid

Man lager en suspensjon av 15,2 g (0,054 mol) 2-karboksy-3-n-butyl-5-nitrobenzotiofen (RFA-patent 2 854 014) i 50 ml tionylklorid i 1 ml N,N-dimetylformamid. Man rører og varmer til fullstendig oppløsning av syren, så destillerer man overskuddet av tionylklorid i rotasjonsinndamper. Man tar den faste rest opp i heptan, filtrerer, vasker produktet på filter med heptan og tørker under vakuum ved en temperatur på 60°C.

På denne måte får man 16,4 g 2-karboksy-3-n-butyl-5-nitrobenzotiofensyreklorid.

Sm.p.: 9 6°C

b) 2-( 4- hydroksybenzoyl)- 3- n- butyl- 5- nitrobenzotiofen

Man løser 7,3 g (0,0245 mol) 2-karboksy-3-n-butyl-5-nitrobenzotiofensyreklorid i 240 ml dikloretan, man avkjøler til 0°C og tilsetter 26,3 g (0,122 mol) aluminiumklorid. Etter 0,5 times røring ved 0°C tilsetter man 7,94 g (0,0735 mol) anisol. Man lar det gå tilbake til romtemperatur, så varmer man ved 60°C i 6 timer. Man heller det på isvann, separerer den organiske fraksjon og vasker den vandige fraksjon i dikloretan. Man forener de organiske fraksjoner og vasker med vann, tørker på natriumsulfat, filtrerer og fjerner løsningsmiddelet med rotasjonsinndamper. Man renser så ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: dikloretan/etylacetat 98/2).

På denne måte får man 2,7 g 2-(4-hydroksybenzoyl)-3-n-butyl-5-nitrobenzotiofen.

Utbytte: 31%

Sm.p.: 182°C (eddiksyre/vann 9/1)

c) 2- f 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl1- 3- n- butyl- 5-nitrobenzotiofen

Man løser 3,4 g (0,0095 mol) 2-(4-hydroksybenzoyl)-3-n-butyl-5-nitrobenzotiofen i 100 ml N,N-dimetylformamid. Man rører, så tilsetter man 7 g vannfritt, knust kaliumkarbonat og 1,95 g (0,0095 mol) di-n-butylaminopropylklorid. Man varmer ved 100°C i 0,5 timer, avkjøler og heller reaksjonsproduktet i vann. Man ekstraherer med etylacetat, vasker den organiske fraksjon med vann, tørker på natriumsulfat, filtrerer og fjerner etylacetatet med rotasjonsinndamper, hvilket frembringer en fast oljerest. Man renser så ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: dikloretan/etanol 9/1).

På denne måte får man 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-3-n-butyl-5-nitrobenzotiofen.

d) 5- amino- 2- r 4-( 3- di- n- butvlaminopropoksv) benzoyl]-3-n-butyl- benzotiofen

Denne forbindelse er oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel lf og 2.

Sm.p.: 135°C (isopropanol)

Eksempel 14

Fremstilling av 3- r4-( 3- di- n- butylåminopropoksy) benzovll- 2- n-butvl- 5- nitroindol (SR 34127)

a) 2- n- butyl- 5- nitroindol

Man avkjøler til 0°C ved hjelp av et avkjølingsbad av

is/natriumklorid en løsning av 11 g (0,064 mol) 2-n-butylindol i 5 0 ml konsentrert svovelsyre. Idet man opprettholder denne temperatur, tilsetter man dråpe for dråpe en løsning av 5,4 g natrium-citrat i 50 ml konsentrert svovelsyre (varighet: 1,5 time). Man rører i 0,5 time og heller det på 4 00 g knust is. Man filtrerer det gule presipitat og vasker med kaldt vann, produktet på filter. På denne måte får man 13,5 g 2-n-butyl-5-nitroindol.

Utbytte: 96,7%

Sm.p.: 105 °C (isopropanol/vann 1/1)

Renhet (HPLC): 99,1%

På samme måte som foran har man fremstilt følgende forbindelse:

5-nitro-2-fenylindol

Utbytte: 9 5%

Sm.p.: 193°C (isopropanol/vann)

b) 3-( 4- metoksybenzoyl)- 2- n- butvl- 5- nitroindol

Under røring varmer man ved 150°C i 0,5 time (slutt på

avgang av saltsyre) en blanding av 20 g (0,091 mol) 2-n-butyl-5-nitroindol og 16,2 g (0,091 mol) 4-metoksybenzoylklorid. Man tar igjen reaksjonsblandingen i dikloretan, vasker med vann og fjerner løsningsmiddelet i rotasjonsinndamper (brun, fast rest). Man renser så ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat 1/1).

På denne måte får man 23 g 3-(4-metoksybenzoyl)-2-n-butyl-5-metoksyindol.

Utbytte: 72%

Sm.p: 170°C (heptan/isopropanol 8/2)

Renhet (HPLC): 98,7%

På samme måte som foran har mån fremstilt:

4-metoksy-2-benzoyl-3-n-butyl-5-nitroindol.

Utbytte: 62,9%

Sm.p.: 142°C (heptan/etylacetat 7/3)

2-(4-metoksybenzoyl)-3-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol Utbytte: 64,5%

Sm.p.: 102°C (etanol)

c) 3-( 4- hvdroksybenzoyl)- 2- n- butvl- 5- nitroindol

Man blander 12,3 g (0,035 mol) 3-(4-metoksybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindol og 4 0,4 g (0,35 mol) pyridinklorhydrat, så varmer man ved 180°C i 1,5 timer. Man tar det opp i vann, surgjør med saltsyre og filtrerer det brune presipitat. Man vasker med vann, på filter, og behandler så råproduktet med fortynnet natriumhydroksydløsning og 5 g aktivt karbon. Man filtrerer på fritteplate og surgjør filtratet med saltsyre. Man filtrerer presipitatet og vasker produktet på filteret med vann. Man tørker så under vakuum ved 60°C.

På denne måte får man 9,4 g 3-(4-hydroksybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindol.

Utbytte: 79,6%

Sm.p.: 230°C (vann/isopropanol 6/4)

Renhet (HPLC): 99,6%

På en måte lik den beskrevet foran har man fremstilt følgende forbindelser: 2-(4-hydroksybenzoyl)-3-n-butyl-5-nitroindol Utbytte: 77,7%

Sm.p.: 181°C (vann/isopropanol 8/2)

2- (4-hydroksybenzoyl)-3-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol Utbytte: 84,7%

Sm.p.: 172°C (isopropanol/vann 6/4)

3- (4-hydroksybenzoyl)-2-etyl-l-metyl-4-nitroindol Sm.p.: 191°C (vann/eddiksyre 7/3)

d) 3- r 4- f 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl1- 2- n- butyl- 5-nitroindol

Man løser 5 g (0,015 mol) 3-(4-hydroksybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindol i 100 ml N,N-dimetylformamid, rører og tilsetter 12 g vannfri, knust kaliumkarbonat og 3 g (0,015 mol) di-n-butylaminopropylklorid. Man varmer ved 0°C i 0,5 timer, avkjøler og heller reaksjonsproduktet i vann. Man ekstraherer i etyleter og man vasker eterfraksjonen i vann. Man tørker på natriumsulfat, filtrerer og fjerner eteren i rotasjonsinndamper, hvilket frembringer 5,1 g av en oljeaktig rest som man renser ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel:

dikloretan + 5% etanol).

På denne måte får man 2,9 g 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindol.

Utbytte: 3 8,1%

Sm.p.: 116°C

Eksempel 15

Fremstillin<g> av 5- amino- 3- r4-( 3- di- n- butylaminopropoksv) benzoyl1 - 2- n- butvlindoldioksalat (SR 34158 A)

Ved romtemperatur og under et trykk på 7 kg/cm<2> (6,867 x 10<5> Pa) hydrogenerer man 4 g (0,0078 mol) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl ] -2-n-butyl-5-nitroindol i løsning i 100 ml etanol og i nærvær av 0,150 g platinaoksyd. Man filtrerer og avdamper etanolen, hvilket frembringer 3,5 g av en fast olje [råutbytte: 94,5%; renhet (HPLC): 95%]. Man renser så ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel : heptan/etanol 9/1) det således oppnådde basiske produkt og transformerer til dioksalat i dietyletermiljø. På denne måte får man 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy ) benzoyl]-2-n-butylindoldioksalat.

Eksempel 16

Fremstilling av 3- r4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl1- 2- n-butvl- 5- metylsulfonamidoindolklorhydrat (SR 34138 A)

Ved romtemperatur og under røring tilsetter man dråpe for dråpe en løsning av 5 g (0,04 mol) metansulfonylklorid i 20 ml dikloretan, til en løsning av 1,7 g (0,0035 mol) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butylindol og 0,6 g trietylamin i 20 ml dikloretan. Man fortsetter røringen i 15 timer, og man vasker reaksjonsproduktet to ganger med vann. Man tørker på natriumsulfat, filtrerer og avdamper dikloretanet, hvilket frembringer 2,1 g av en oljeaktig rest som man renser ved kromato-graf ering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: heptan/ etylacetat 1/1). Man utvinner således 1 g 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy ) benzoyl ]-2-n-butyl-5-metylsulfonamidoindol (utbytte: 52,6%; amorft produkt), som man tar opp i tørr etyleter. Man danner så klorhydratet ved tilsetning av saltsyreeter.

På denne måte får man 0,9 g 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfonamidoindolklorhydrat.

Sm.p.: 112 °C

Renhet (HPLC): 99,1%

Eksempel 17

Fremstilling av 3-[ 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl 1- 2- n-butyl- l- metyl- 5- nitroindolklorhydrat (SR 34147 A)

a) 3-( 4- metoksybenzoyl)- 2- n- butyl- l- metvl- 5- nitroindol

Under røring tilsetter man i 3 00 ml benzen 0,8 g 1,4,7,10,

13,16-heksaoksacyklooktadekan (0,00303 mol) og 3,9 g (0,0351 mol) kalium-tert.-butoksyd. Etter 0,25 time tilsetter man en løsning av 10,7 g (0,0303 mol) 3-(4-metoksybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindol i 60 ml benzen. Man rører i 0,25 time, så tilsetter man dråpe for dråpe 5 g (0,03 03 mol) metyljodid. Man fortsetter røringen ved romtemperatur i 18 timer, så heller man det på vann. Man separerer benzenfraksjonen, vasker den vandige fraksjon i benzen og tørker på natriumsulfat. Man filtrerer og fjerner benzenet i rotasjonsinndamper, hvilket frembringer en fast, brun rest. Man krystalliserer så i en blanding av etylacetat/heptan 1/1.

l-metyl-5-nitroindol.

Sm.p. : 168 °C i...

Renhet (HPLC) : 98%

På samme måte som foran har man fremstilt følgende forbindelse : l-metyl-5-nitro-2-fenylindol ut fra 5-nitro-2-fenylindol.

Utbytte: 92%

Sm.p.: 185°C (isopropanol/heptan)

b) 3-( 4- hydroksybenzoyl)- 2- n- butyl- l- metyl- 5- nitroindol

Man blander 10,3 g (0,028 mol) 3-(4-metoksybenzoyl)-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol og 32,4 g (0,28 mol) pyridinklorhydrat og varmer så ved 180°C i 2 timer. Man tar det opp i vann, surgjør med saltsyre og filtrerer det brune presipitat. Man vasker råproduktet i vann på filter, så behandler man det med en løsning av fortynnet natriumhydroksyd og 4 g aktiv karbon. Man filtrerer på glassfritte og surgjør filtratet med saltsyre. Man filtrerer det dannete presipitat, vasker produktet i vann, filtrerer og tørker under vakuum ved 60°C. På denne måte får man 9,3 g 3-(4-hydroksy-benzoyl) -2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol.

Utbytte: 88%

Sm.p.: 198°C (isopropanol/vann 6/4)

Renhet (HPLC): 98,8%

c) 3- r 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl1- 2- n- butyl- 1-metyl- 5- nitroindolklorhydrat

Denne forbindelse er fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14d ut i fra 7 g (0,02 mol) 3(4-hydroksy-benzoyl) -2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol , 150 ml N,N-dimetyl-formamid, 15 g vannfritt, knust kaliumkarbonat og 4,1 g (0,02 mol) di-n-butylaminopropyl, for å gi 9,1 g av forbindelsen i basisk form (utbytte: 87,5%).

Denne base i form av en olje krystalliserer ved henstand. Man renser ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: heptan/etanol 85/15).

Sm.p. (base): 84°C (heptan)

Sm.p.: (klorhydrat): 140°C

Eksempel 18

Fremstilling av 5- amino- f 4- f3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl] 2- n-butvl- l- metvlindoldioksalat (SR 34156 A)

Denne forbindelse er fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 ut i fra 6,5 g (0,0124 mol) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy ) benzoyl]-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol, 150 ml etanol, 0,240 g platinaoksyd og ut fra hydrogen.

Den oppnådde base i råform viser seg i form av en fast olje (utbytte: 63,3%). Man renser ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: heptan/etanol 95/5) så transformerer man det til dioksalat ved behandling ved hjelp av en oksalsyreløsning i dietyleter, og man omkrystalliserer i etanol.

På denne måte får man 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-2-n-butyl-l-metylindoldioksalat.

Sm.p.: 168 °C

Renhet (HPLC): 100%

Eksempel 19

Fremstilling av 3- r4-( 3- di- n- butvlaminopropoksy) benzovl1- 2- n-butvl- 5- metvlsulfonamido- l- metvlindolklorhydrat (SR 34152 A)

Denne forbindelse er oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 ut i fra 3,4 g (0,007 mol) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-l-metylindol, 1,2 g trietylamin, 40 ml dikloretan og 1,2 g (0,01 mol) metansulfonylklorid i 40 ml dikloretan.

Man renser basen oppnådd i råform ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: heptan/etanol 85/15). Denne base viser seg i amorf form (utbytte: 50%, sm.p.: omtrent 80°C).

Man danner så klorhydratet i etyletermilj ø ved å tilsette saltsyreeter.

På denne måte får man 1,6 g 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfonamido-l-metylindolklor-hydrat.

Sm.p.: omtrent 100°C

Renhet (HPLC): 98,14%

Eksempel 2 0 -

Fremstilling av 3-( 4-[ N- metyl- N- ( 3 ,~ 4"- dimetoksv- <3- f enetvl) 3-aminopropoksvlbenzoyl)- 2- n- butvl- 5- nitroindol (SR 35175 A)

a) 3- r 4-( 3- klorpropoksy) benzoyl]- 2- n- butvl- 5- nitroindol

Under røring varmer man ved 150 °C i 0,25 time (slutt på

avgang av saltsyre) en blanding av 2,18 g (0,01 mol) 2-n-butyl-5-nitroindol og 2,33 g (0,01 mol) 4-(3-klorpropoksy).benzoylklorid. Man tar opp reaksjonsblandingen i dikloretan, vasker med vann og fjerner løsningsmiddelet i rotasjonsinndamper, hvilket gir 4,9 g av et råprodukt. Man renser så ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat 1/1).

På denne måte får man 2,8 g 3-[4-(klorpropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindol etter omkrystallisering i en blanding av heptan/etylacetat 1/1.

Utbytte: 67,5%

Sm.p.: 125°C

Renhet (HPLC): 98,6%

b) 3- f 4- [ N- metyl- n- ( 3 , 4- dimetoksv-/ ?- f enetyl) aminopropoksy1-benzoyl)- 2- n- butyl- 5- nitroindol

Under røring varmer man ved 60°C i 6 timer en blanding av 6,15 g (0,015 mol) [4-(3-klorpropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-nitroindol, 4,8 g (0,02 mol) N-metyl-3,4-dimetoksy-/3-fenetylaminklor-hydrat, 9 g vannfritt kaliumkarbonat, 1 g 1,4,7,10,13,16-heksa-oksacyklooktadekah og 75 ml acetonitril. Man heller blandingen i vann, ekstraherer med etyleter og vasker eterfraksjonen to ganger med vann. Man tørker på natriumsulfat, filtrerer og fjerner eteren i rotasjonsinndamper. Man renser så ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: etanol).

På denne måte får man 3,1 g 3-{ 4 [N-metyl-N-(3 , 4-dimetoksy-)3-fenetyl)3-aminopropoksy]-4-benzoyl}-2-n-butyl-5-nitroindol.

Utbytte: 3 6,9%

Sm.p. (oksalat): 211°C

Eksempel 21

Fremstilling av 5- amino- 3-( 4- TN- metyl- N- ( 3 , 4- dimetoksv- i6-fenetvl) 3- aminopropoksvl- benzoyl)- 2- n- butvlindoldioksalat

(SR 34176 A)

Denne forbindelse er fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 ut fra 2,1 g (0,0054 mol) 3-{4-[n-metyl-N-(3,4-dimetoksy-£-fenetyl)3-aminopropoksy]benzoyl}-2-n-butyl-5-nitroindol, 75 ml etanol, 0,106 g platinaoksyd likeledes som hydrogen, hvilket frembringer 2,8 g av en basisk forbindelse i form av et gummiaktig produkt (utbytte: 96,5%). Man danner så oksalatet i tetrahydrofuran/etyleter-miljø 1/1.

På denne måte får man 5-amino-3-{4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-/3-f enetyl) 3-aminopropoksy]benzoyl}-2-n-butylindol-dioksalat.

Sm.p.: 138°C (etanol).

Eksempel 2 2

Fremstilling av 3-( 4- f N- metvl- N- ( 3 , 4- dimetoksy- ff- fenetyl) 3-aminopropoksy " Ibenzoyl) - 2- n- butyl- 5- metylsulf onamidoindolklorhvdrat

(SR 34196 A)

Denne forbindelse er fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 ut i fra 2,1 g (0,00386 mol) 5-amino-3-{4-[n-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/?-f enetyl) 3-aminopropoksy ]benzoyl }-2-butylindol, 0,6 g trietylamin, 30 ml dikloretan og 0,48 g (0,0042 mol) metansulfonylklorid i 20 ml dikloretan.

Sm.p.: 125°C (isopropanol/eter)

Renhet (HPLC): 99,8%

Eksempel 2 3

Fremstilling av 3-( 4- TN- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- g- fenetyl) 3-aminopropoksy1benzoyl)- 2- n- butyl- l- roetyl- 5- nitroindol (SR 34230 A)

a) 2- n- butvl- l- metyl- 5- nitroindol

Man rører i 0,2 5 time 8,3 g (0^074 mol), kaliumtert.-butoksyd

og 1,7 g 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan i 600 ml benzen.

Man tilsetter sa en løsning av 14 g (0,064 mol) 2-n-butyl-5-mtro-indol i 500 ml benzen. Man rører i 0,5 time ved romtemperatur og tilsetter en løsning av 9,1 g (0,064 mol) metyljodid i 100 ml benzen. Man fortsetter røringen i 3" timer, vasker i vann og tørker benzenløsningen på natriumsulfat. Man filtrerer og avdamper løsningsmiddelet i rotasjonsinndamper, hvilket frembringer en olje som krystalliserer ved henstand. På denne måte får man 13,6 g 2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol.

Utbytte: 91.5%

Sm.p.: 77°C (isopropanol/vann 8/2)

Renhet (HPLC): 99,6%

b) 3- r 4-( 3- klorpropoksy) benzoyl12- n- butyl- l- metyl- 5-nitroindol

Denne forbindelse er fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 20a ut fra 8,1 g (0,035 mol) 2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol og fra 8,2 g (0,035 mol) 4-(3-klorpropoksy)-benzoylklorid. Man renser det oppnådde produkt ved kromato-graf ering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: dikloretan/ heptan 9/1).

På denne måte utvinner man 3-[4-(3-klorpropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol med et utbytte på 60,1%.

Sm.p.: 125°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 98,1%

c) 3-( 4- fn- metyl- N- ( 3 , 4- dimetoksy-/ 3- fenetyl) 3- aminopropoksy 1-benzoyl)- 2- n- butyl- l- metyl- 5- nitroindoloksalat

Denne forbindelse er fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 20, punkt b, ut fra 7,5 g (0,017 mol) 3-[4-(3-klorpropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-l-metyl-5-nitroindol, 3,93 g (0,017 mol) N-metyl-3 , 4-dimetoksy-/3-fenetylaminklorhydrat, 10 g vannfri kaliumkarbonat, 1,1 g 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan og 100 ml acetonitril.

På denne måte får man 4,1 g 3-{4-[n-metyl-N-(3,4-dimetoksy-/?-fenetyl)3-aminopropoksy]benzoyl}-2-n-butyl-l-metyl-5-nitro-indoloksalat i form av en olje.

Utbytte: 41%

Sm.p.: omtrent 80°C (isopropanol)

Eksempel 24

Fremstilling av 3- f( 3- di- n- butylamino- 4- propoksybenzovl1- 2- n-butyl- l- di- n- butvlaminopropyl- 5- nitroindol (SR 34137A)

Man loser 5 g (0,015 mol) 3-(4-hydroksybenzoyl)-2-n-butyl-5-nitroindol i 100 ml N,N-dimetylformamid. Man rører, så tilsetter man 12 g vannfri, knust kaliumkarbonat og 3 g (0,015 mol) di-n-butylaminopropylklorid. Man varmer til 100°C i 0,5 time, så avkjøler man og heller reaksjonsproduktet i vann. Man ekstraherer i etyleter og vasker eterfraksjonen i vann. Man tørker på natriumsulfat, filtrerer og fjerner eteren med rotasjonsinndamper, hvilket frembringer 5,1 g av en oljeaktig rest. Man renser så ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: dikloretan + 5% etanol).

På denne måte får man 1 g 3-[4-(3-di-n-butylamino-4-propoksy)benzoyl]-2-n-butyl-l-di-n-butylaminopropyl-5-nitroindol. Sm.p. (dioksalat): 100°C (isopropanol).

Eksempel 2 5

Fremstilling av 3- r4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzovll- 2- n-butyl- 5- metvlsulfonamido- l- metylindolklorhydrat (SR 34152A)

Man løser 2,45 g (0,005 mol) 5-amino-3[-4(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl ] -2-n-butyl-l-metylindol og 1,34 g (0,0077 mol) metansulfonsyreanhydrid i 100 ml diklormetan. Man rører, så tilsetter man 1 g trietylamin. Man rører ved romtemperatur i 24 timer og avdamper løsningsmiddelet i rotasjonsinndamper. Man tar opp resten i etylacetat, vasker med en vandig løsning av 2N natrium-bikarbonat, så med vann. Man tørker på natriumsulfat, filtrerer og fjerner etylacetatet med rotasjonsinndamper, hvilket frembringer en rest som man renser ved kromatografering på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: dikloretan + 2,5% etanol) og tørker under vakuum. Man danner videre klorhydratet av den således oppnådde base, ved tilsetning av saltsyreeter.

På denne måte får man 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfonamido-l-metylindolklorhydrat.

Sm.p.: omtrent 100°C

Eksempel 2 6

Fremstilling av 3- f4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl1 - 1- metyl-5- nitro- 2- fenylindol (SR 34432)

a) 3-( 4- metoksybenzoyl)- l- metyl- 5- nitroindol

Man tilsetter 10 g (0,038 mol) sølvtrifluormetansulfonat til

en løsning av 6,66 g (0,039 mol) anisoylklorid i 100 ml diklormetan. Man rører i 1 time ved romtemperatur og tilsetter så 9,8 g (0,039 mol) l-metyl-2-fenylindol.

Man rører på nytt ved romtemperatur i omtrent 4 8 timer, så tilsetter man 4 0 ml av en 2N natriumhydroksydløsning. Man rører kraftig i 12 timer. Man filtrerer, vasker det uløselige på filter med en blanding av dikloretan/isopropanol 1/1, så vasker man den organiske fraksjon to ganger med vann. Man tørker på vannfri natriumsulfat, filtrerer og fjerner løsningsmiddelet i rotasjonsinndamper. Man tørker den faste rest under vakuum ved en temperatur på 60°C og omkrystalliserer i en blanding av dikloretan/isopropanol 1/1.

På denne måte får man 7 g 3-(4-metoksybenzoyl)-l-metyl-5-nitroindol.

Utbytte: 47%

Sm.p.: 2 29 °C

b) 3-( 4- hydroksybenzoyl)- l- metyl- 5- nitroindol

Denne forbindelse er oppnådd i henhold til fremgangsmåten

beskrevet i eksempel 14c.

Utbytte: 87,3%

Sm.p.: 260°C (etanol)

c) 3- r 4-( 3- di- n- butvlaminopropoksy) benzoyl]- l- metyl- 5-nitro- 2- fenylindol

Denne forbindelse er oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14d.

Utbytte: 80%

Sm.p.: 82 ° C

Eksempel 27

Fremstillin<g> av 3- r4-( 3- di- n- butylaminopropoksv) benzoyl]- 2- n-butvl- l- metylsulfonylindoloksalat (SR 34352 A)

Man tilsetter 0,227 g natriumhydrid (55% suspensjon i olje) til en løsning av 2,2 g (0,00475 mol) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy ) benzoyl ] -2-n-butylindol i 50 ml N,N-dimetylformamid og 25 ml heksametylfosforamid. Man rører ved romtemperatur til slutt på avgang av hydrogen og man tilsetter så 0,544 g (0,00475 mol) metansulfonylklorid i 10 ml N,N-dimetylformamid. Man fortsetter røringen ved romtemperatur i omtrent 15 timer, så heller man det i vann. Man ekstraherer i etylacetat, vasker den organiske fraksjon to ganger i vann og tørker på vannfri natriumsulfat. Man filtrerer og fjerner løsningsmiddelet i rotasjonsinndamper, hvilket frembringer 1,5 g av den ønskete forbindelse i basisk form (ufarget fast olje; utbytte: 60%) . Man danner så oksalatet i en blanding av etylacetat/etyleter.

På denne måte får man 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-2-n-butyl-l-metylsulfonylindol.

Sm.p.: 90°C (etylacetat/etyleter)

Eksempel 2 8

Fremstillin<g> av 2- n- butvl- 3- j" 4-( 3- di- n- butvlaminopropoksv) - benzoyl]- 7- karbetoksyindolizinoksalatsyre (SR 34226 A)

a) N-( 2- heksanon- yl)- 2- metyl- 4- etoksykarbonvlpyridiniumbromid

Man løser 19,5 g (0,118 mol) 2-metyl-4-etoksykarbonylpyridin

i 35 g (0,196 mol) l-brom-2-heksanon og lar det stå ved romtemperatur i omtrent 15 timer. Man triturerer den faste masse i tørr dietyleter. Man tørker, vasker på passende måte med det samme løsningsmiddel og tørker under vakuum.

På denne måte får man 37,5 g N-(2-heksanon-yl)-2-metyl-4-etoksykarbonylpyridiniumbromid.

Utbytte: 92%

Sm.p.: 139-140°C

På samme måte som beskrevet ovenfor, har man fremstilt følgende forbindelse: N-fenylacetyl-2-metyl-4-etoksykarbonylpyridiniumbromid

Sm.p.: 146-147°C (dekomponering) (etylacetat/metanol/- dietyleter).

b) 2- n- butyl- 7- karbetoksyindolizin

Man løser 33 g (0,101 mol) N-(2-heksanon-yl)2-metyl-4-etoksykarbonylpyridiniumbromid i 3 00 ml absolutt etanol og tilsetter dråpe for dråpe en løsning av 70 ml trietylamin i 300 ml absolutt etanol varmet under tilbakeløp. Etter 2 timer avdamper man til tørrhet og løser resten i etylacetat. Man vasker i vann, tørker det organiske sjikt ved hjelp av magnesiumsulfat og avdamper til tørrhet. Man renser så det oppnådde produkt på en kolonne av 800 g silisiumdioksyd (elueringsmiddel: heksan/etylacetat).

På denne måte får man 17,4 g 2-n-butyl-7-karbetoksyindolizin.

Utbytte: 7 0%

Sm.p.: 47-48°C

På samme måte som foran har man fremstilt følgende forbindelse:

2-fenyl-7-karbetoksyindolizin.

Sm.p.: 143-144°C (metanol/diklormetan)

c) 2- n- butvl- 3- r 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl17-karbetoksyindolizinoksalatsyre

Man varmer ved 95-100°C i 4,5 timer en blanding av 0,35 g

(38 mmol) 2-n-butyl-7-karbetoksyindolizin og 14,2 g (38 mmol) 1-klor-4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoylklorhydrat. Man løser det oppnådde råprodukt i etylacetat og vann og nøytraliserer med natriumhydrogenkarbonat. Man separerer det organiske sjikt og tørker på magnesiumsulfat. Man filtrerer og avdamper. Man renser så på en silisiumdioksydkolonne med etylacetat for å oppnå 7,6 g av den ønskete forbindelse i basisk form (utbytte: 97%). Man danner så oksalsyresaltet i etylacetat og utvinner ved filtrering.

På denne måte får man 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-7-karbetoksyindolizinoksalatsyre.

Sm.p.: 140-142°C (etylacetat/metanol).

Eksempel 2 9 -

Fremstilling av 2- n- butvl- 3- T4-( 3- di- n- butylaminopropoksy) - benzoyl]- 7- karboksyindolizinklorhvdrat (SR 34227 A)

Man løser 7,60 g (14,02 mmol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-karbetoksyindolizin i 300 ml etanol som inneholder 60 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksyd. Man varmer under tilbakeløp i 24 timer, så avdamper man under vakuum mesteparten av etanolen. Man tilsetter 3 00 ml vann og surgjør ved hjelp av konsentrert saltsyre. Man ekstraherer presipitatet ved hjelp av 3 fraksjoner hver av 150 ml diklormetan, tørker og avdamper løsningsmidlene.

På denne måte får man 6,13 g 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-7-karboksyindolizinklorhydrat.

Utbytte: 79%

Sm.p.: 190-192°C (etylacetat/metanol)

Eksempel 3 0

Fremstilling av 2- n- butyl- 3- r4-( 3- di- n- butvlaminopropoksv)-benzoyl]- 7- benzyloksykarbonylaminoindolizin (SR 34254)

Man løser 7,10 g (13,08 mmol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl ] -7-karboksyindolizin i 100 ml tørr aceton som inneholder 5,05 g (50 mmol) trietylamin. Man avkjøler i et bad av isvann og tilsetter 1,70 g (15,67 mmol) etylklorformiat. Etter 1 time tilsetter man en løsning av 10 g (150 mmol) natriumazid i 7 0 ml vann. Et gult presipitat dannes umiddelbart. Man lar det stå i 45 minutter, så heller man det i vann. Man ekstraherer med etylacetat, så tørker man på magnesiumsulfat og avdamper løsnings-middelet. Man løser resten i 30 ml benzylalkohol og varmer ved 105-110°C i 2 timer. Man fjerner løsningsmiddelet ved destillering under vakuum og renser råkarbamatet på en silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: etylacetat).

På denne måte får man 6,08 g 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy ) benzoyl]-7-benzyloksykarbamoylindolizin.

Utbytte: 75%

Sm.p.: 118-119°C (etylacetat)

Eksempel 31

Fremstillin<g> av 2- n- butyl- 3-\ 4-( 3- di- n- butylaminopropoksy)-benzoyl1- 7- aminoindolizin (SR 34399)

Man rører under hydrogenatmosfære i 60 timer 6,10 g (10 mmol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-benzyloksy-karbamoylindolizin og 10% palladium på 0,550 g aktiv karbon i 250 ml absolutt etanol. Man filtrerer på glassfritte og avdamper til tørrhet for å utvinne gule krystaller.

På denne måte får man 4,76 g 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-7-aminoindolizin.

Sm.p.: 88-89°C (heksan)

Eksempel 3 2

Fremstilling av 2- n- butyl- 3- r4-( 3- di- n- butylaminopropoksv)-benzoyl]- 7- metylsulfonamidoindolizin (SR 34255)

Under røring og ved romtemperatur tilsetter man 1,65 g (4,04 mmol) metansulfonylklorid i tørr diklormetan, til en løsning av 2,85 g (5,975 mmol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-benzoyl]-7-aminoindolizin i diklormetan som inneholder 10 ml trietylamin (overskudd). Man lar det stå i 1 time, heller det i vann og ekstraherer med 3 fraksjoner hver av 75 ml diklormetan. Man tørker på magnesiumsulfat og avdamper ekstrakten for å oppnå 3,47 g råsulfonimidderivat. Man løser så dette sulfonimid i en natriumhydroksydløsning (2,0 g; 50 mmol) i 250 ml absolutt etanol ved romtemperatur. Etter 4 5 minutter fortynner man med 1 liter vann og nøytraliserer ved pH = 7 ved hjelp av konsentrert saltsyre, hvilket danner et presipitat. Man ekstraherer med 3 ganger 150 ml etylacetat, tørker og avdamper ekstraktene. Man renser så på silisiumdioksydkolonne med etylacetat som elueringsmiddel.

På denne måte får man 2,59 g 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy ) benzoyl]-7-metylsulfonamidoindolizin.

Utbytte: 78%

Sm.p.: 87-88°C (heksan)

Eksempel 3 3

Fremstilling av 2- n- butyl- 3- T4-( 3- di- n- butylaminopropoksy)-benzoyl1- 7- karboksamidindolizin (SR 34296)

Man varmer i et lukket rør i omtrent 15 timer ved 100°C en blanding av 1 g (1,87 mmol) 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-7-karbetoksyindolizin, 5 ml 25% ammoniakk og 25 ml metanol. Man avdamper til tørrhet og løser det i diklormetan. Man vasker i vann, tørker på magnesiumsulfat og avdamper. Man renser på silisiumdioksydkolonne med en blanding av etylacetat/ metanol 9/1, så omkrystalliserer man med heksan/etylacetat.

På denne måte får man 0,485 g 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy ) benzoyl]-7-karboksamidindolizin.

Utbytte: 51%

Sm.p.: 132°C (heksan/etylacetat)

Eksempel 3 4

Fremstilling av 2- fenvl- 3- r 3-( 3- di- n- butylaminopropoksv) benzoyl]-7- karbetoksvindoliz. inoksalat (SR 34507 A)

a) 2- fenvl- 3-( 3- benzyloksybenzovl)- 7- karbetoksvindolizin

Man varmer ved 105-110°C i 4 timer en blanding av 4 g (15,04

mmol) 2-fenyl-7-karbetoksyindolizin og 4 g (16,22 mmol) 3-benzyl-oksybenzoylklorid. Man renser det oppnådde råprodukt på silisiumdioksydkolonne med en blanding av heksan/etylacetat 4/1.

På denne måte får man 7,1 g 2-fenyl-3-(3-benzyloksybenzoyl)-7-karbetoksyindolizin.

Utbytte: 90%

Oljeaktig produkt.

På en måte lik den beskrevet foran har man fremstilt følgende forbindelse: 2-fenyl-3-(4-benzyloksybenzoyl)-7-karbetoksyindolizin. Sm.p.: 115-117°C (metanol/diklormetan).

b) 2- fenyl- 3-( 3- hvdroksybenzoyl)- 7- karbetoksyindolizin

Man løser 6,5 g (13,63 mmol) 2-fenyl-3-(3-benzyloksy-benzoyl ) -7-karbetoksyindolizin i 300 ml absolutt etanol som inneholder 0,3 00 g 55 palladium på karbon og 15 g ammoniumformiat. Man varmer under tilbakeløp i 24 timer, fjerner katalysatoren ved filtrering på fritteglass og avdamper til tørrhet. Man løser resten i etylacetat, filtrerer og vasker saltene tre ganger med etylacetat. Man avdamper løsningsmiddelet og renser råproduktet på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 1/1).

På denne måte får man 4,16 g (2-fenyl-3-(3-hydroksybenzoyl)-7-karbetoksyindolizin.

Utbytte: 83%

Sm.p.: 193-195°C (heksan/etylacetat)

På en måte lik den beskrevet ovenfor har man fremstilt følgende forbindelse: 2-fenyl-3(4-hydroksybenzoyl)-7-karbetoksyindolizin Sm.p.: 135°C (etylacetat/heksan)

c) 2- f envl- 3- f ( 3- di- n- butylaminopropoksy) benzoyl "| - 7- kar-betoksyindoli z in

Man løser 0,387 g (1 mmol) 2-fenyl-3-(3-hydroksybenzoyl)-7-karbetoksyindolizin og 0,206 g (1 mmol) 3-di-n-butylamino-l-klor-propan i 3 ml tørr dimetylsulfoksyd som inneholder 0,3 g kaliumkarbonat og en katalytisk mengde natriumjodid. Man opprettholder under nitrogen ved romtemperatur i 5 timer, så heller man det i vann og man ekstraherer i etylacetat. Man tørker over magnesium-sulf at og avdamper ekstraktene. Man renser så på silisiumdioksydkolonne (elueringsmiddel: etylacetat).

På denne måte får man 0,503 g 2-fenyl-3-[3-(3-di-n-butylaminopropoksy) benzoyl]-7-karbetoksyindolizin.

Utbytte: 91%

Oksalatet av dette produkt har vist seg å være amorft.

Eksempel 3 5

Fremstilling av 3-( 2-[ 5-( 3- di- butyd" aminopropoksy) tenoyl] )- 5-bismetvlsulf onamido- 2- n- butylbenzo~ furan

a) 5- fbismetylsulfonamido)- 2- n- butylbenzofuran

Til en løsning av 14,6 g (0,077 mol) 5-amino-2-n-butylbenzofuran i 500 ml karbontetraklorid som inneholder 77,9 g (0,77 mol) trietylamin tilsetter man dråpe for dråpe i 1,5 time en løsning av 26,45 g (0,231 mol) metansulfonylklorid i 175 ml karbontetraklorid. Temperaturen stiger til 30°C. Man varmer så under tilbakeløp i 6 timer. Man lar det avkjøles, heller på en blanding av is og vann, avdamper den organiske fase og ekstraherer den vandige fase med tre ganger 150 ml metylenklorid. Man vasker de organiske faser tre ganger med 250 ml vann, tørker, filtrerer og avdamper til tørrhet under vakuum.

På denne måte får man 20,1 g 5-(bismetylsulfonamid)-2-n-butylbenzofuran etter omkrystallisering i isopropanol.

Utbytte: 75,5%

Sm.p.: 75,5%

Renhet (HPLC): 99,5%

b) 5- bismetvlsulfonamido- 3- r 2-( 5- metoksytenovl) 1- 2- n- butylbenzofuran

Til en løsning av 6,9 g (0,02 mol) 5-(bismetylsulfonylamid)-2-n-butylbenzofuran i 40 ml kloroform tilsetter man i 10 minutter og ved en temperatur på 24°C en løsning av 7,3 g (0,02 8 mol) tinntetraklorid i 10 ml kloroform. Man tilsetter så i 3,5 timer en løsning av 1,77 g (0,01 mol) 5-metoksytenoylklorid i 15 ml kloroform. Man rører reaksjonsmiljøet i 48 timer og heller det så i 60 ml 2N saltsyre. Man dekanterer og ekstraherer så den vandige fase med 2 ganger 50 ml etyleter. Man vasker de organiske faser med 4 0 ml vann, 4 0 ml 2N natriumhydroksyd, 3 5 ml vann og tørker på natriumsulfat. Man filtrerer og avdamper til tørrhet under vakuum. Man renser ved elueringskromatografering på silisiumdioksyd med kloroform som elueringsmiddel.

På denne måte får man 4,2 g 5-bismetylsulfonamido-3-[2-(5-metoksytenoyl)]-2-n-butylbenzofuran etter omkrystallisering i etanol.

Utbytte: 4 3,2%

Sm.p.: 164-166°C

Renhet (HPLC): 99,5%

c) 5- bismetylsulfonamido- 3-\ 2 -( 5- hydroksytenoyl)]- 2- n-butylbenzofuran

Ved en temperatur mellom 15 og 2 0°C tilsetter man i 10 minutter en løsning av 17 ml (0,017 mol) bortribromid (IM løsning i metylenklorid) til en løsning av 2,45 g (0,005 mol) 3-[5-(bis-metylsulfonamid)-2-(5-metoksythenoyl)]-2-n-butylbenzofuran i 20 ml kloroform.

Man varmer under tilbakeløp i 4 timer, så heller man det på en blanding av vann og is, hvortil man videre tilsetter 50 ml 2N saltsyre. Man filtrerer det dannete faste stoff og ekstraherer den vandige fase med to ganger 4 0 ml metylenklorid. Man vasker i vann, tørker på natriumsulfat, filtrerer og avdamper til tørrhet.

På denne måte får man 2 g 5-bismetylsulfonamido-3-[2-(5-hydroksytenoyl)]-2-n-butylbenzofuran i fast form.

Utbytte: 84,8%

Sm.p.: 202-204 °C

Renhet (HPLC): 99,6%

d) 3-( 2- f 5-( 3- di- n- butylaminopropoksy) tenoyl1)- 5- bismetyl-sulf onamid- 2- n- butylbenzofuran

Ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene foran, har man fremstilt følgende forbindelser: 5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-isopropyl-benzofuran (eks. 36)

Olje

Renhet (HPLC): 97,84%

5-amino-3-[4(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-fenyl-benzofuran

(eks. 37)

Sm.p.: 104°C (metanol)

Renhet (HPLC): 98,2% 5-amino-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-benzofuran (eks. 38)

Olje <-:->

Renhet (HPLC): 97,83%

5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)dimetyl-3,5-benzoyl]-2-n-butylbenzofuranklorhydrat (SR 33750 A) (eks. 39)

Sm.p.: 160-161°C (etylacetat)

5-amino-3-[4-(3-tert.-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butylbenzo-furandioksalat (SR 33667 A) (eks. 40)

Sm.p.: 146°C (metanol)

5-amino-3-{ 4 - [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-jS-f enetyl) 3-aminopropoksy ] benzoyl)-2-n-butylbenzofurandioksalat (SR 33665 A) (eks. 41)

Sm.p.: 163°C (metanol)

5-n-butylsulfonamido-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butylbenzofuran (SR 34193) (eks. 42)

Sm.p.: 78 °C

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-tolylsulfon-amidobenzof uranfumaratsyre (SR 34088 A) (eks. 43)

Sm.p.: 110°C (isopropanol)

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-metylsulfon-amidobenzof uran (SR 34174) (eks. 44)

Sm.p.: 86°C

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-metylsulfon-amidobenzof uranoksalat (SR 33589 A) (eks. 45)

Sm.p.: 75°C (aceton/heksan)

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-trifluor-metylsulfonamidobenzofuranklorhydrat (SR 34099 A) (eks. 46)

Sm.p.: 60°C (petroleter 40-60°C)

2-n-butyl-3- { 4- [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-fenetyl) 3-aminopropoksy ] benzoyl )-5-metylsulfonamidbenzofuranklorhydrat (SR 33666 A) (eks. 47)

Sm.p.: 120°C (diklormetan/eter)

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)-3,5-dimetylbenzoyl]-5-metylsulfonamidbenzofuranhemioksalat (SR 33752 A) (eks. 48)

Sm.p.: 71°C

2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-metylsulfon-amidbenzofuran (SR 34150) (eks. 49)

Sm.p.: 40°C 2-isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-metyl-sulf onamidbenzofuran-p-toluenzulf onat (SR 34153 A) (Eks. 50)

Sm.p.: 128°C (isopropanol)

2-isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-N,N-bis-(metylsulfonyl)-5-aminobenzofuran-p-toluensulfonat (eks. 51)

Sm.p.: 142°C (isopropanol)

5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-metylbenzo-furandioksalat (SR 34287 A) (eks. 52)

Sm.p.: 136°C (metanol)

Renhet (HPLC): 99,3%

5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-isopropyl-benzofuran (eks. 53)

Olje

Renhet (HPLC): 97,84%

5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-fenylbenzofuran

(eks. 54)

Olje

Renhet (HPLC): 98,2%

5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-propylbenzo-furan (eks. 55)

5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-etylbenzo-furandioksalatdioksalat (SR 34521 A) (eks. 56)

Sm.p.: 172° (metanol)

Renhet (HPLC): 99,25%

5-amino-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]benzo-furandiklorhydrat (SR 34520 A) (eks. 57)

Sm.p.: 121,5°C (etanol)

Renhet (HPLC): 98,7%

7-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-metylbenzo-furandiklorhydrat (SR 34405 A) (eks. 58)

Sm.p.: 160°C

Renhet (HPLC): 97,5%

5-amino-2-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-3-metylbenzo-furandiklorhydrat (SR 34433 A) (eks. 59)

Sm.p.: 178°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 99,2% 5-amino-2-n-butyl-3-[4-(5-di-n-butylaminopentoksy)benzoyl]benzo-furandioksalat (SR 34486 A) (eks. &0)

Sm.p.: 95°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 98,91%

5-amino-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]benzofuran (eks. 61)

Olje

Renhet (HPLC): 97,83%

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-metylsulfonamid-2-fenylbenzofuran (SR 34150) (eks. 62)

Sm.p.: 40°C

Renhet (HPLC): 98,29%

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-metyl-5-metylsulfon-amidbenzofuranklorhydrat (SR 34144 A) (eks. 63)

Sm.p.: 163°C (etanol)

Renhet (HPLC): 99,75%

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-isopropyl-5-metyl-sulfonamidbenzofurantoluensulfonat (SR 34153 A) (eks. 64)

Sm.p.: 128°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 98%

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-butylsulfon-amidbenzof uran (SR 34193) (eks. 65)

Sm.p.: 78°C

Renhet (HPLC): 99,82%

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-trifluor-metylsulfonamidbenzofuranklorhydrat (SR 34099 A) (eks. 66)

Sm.p.: 50-55°C

Renhet (HPLC): 99,4%

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-tosylamino-benzofuranfumaratsyre (SR 34088 A) (eks. 67)

Sm.p.: 110°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 98,24%

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-metylsulfon-amidbenzof uran (SR 34175) (eks. 68)

Sm.p.: 8 6,4°C

Renhet (HPLC): 99,57% 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-metyl-7-metylsulfon-amidbenzofuranoksalatsyre (SR 34436.-A) (eks. 69)

Sm.p.: 135°C (metyletylketon)"

Renhet (HPLC): 99,1%

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-bismetylsulfonamid-2-n-butylbenzofuran (SR 34477) (eks. 70)

Sm.p.: 56°C( heksan)

Renhet (HPLC): 99,7%

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-bismetylsulfonamid-2-n-propylbenzofuran (SR 34555) (eks. 71)

Sm.p.: 57 °C

Renhet (HPLC): 99,8%

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-buty1-5-bismetyl-sulfonamidbenzofuran (SR 34505) (eks. 72)

Sm.p.: 83 °C

Renhet (HPLC): 98,9%

3-[4-(2-di-n-butylaminoetoksy)benzoyl]-5-bismetylsulfonamid-2-n-butylbenzofuran-p-toluensulfonat (eks. 73)

Sm.p.: 142°C (etylacetat)

Renhet (HPLC): 98,42%

3-[4-(5-di-n-butylaminopentoksy)benzoyl]-5-bismetylsulfonamid-2-n-butylbenzofuran (SR 34343) (eks. 74)

Sm.p.: 84 ° C

Renhet (HPLC): 97,1%

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-bismetylsulfonamid-2-metylbenzofuran (SR 34403) (eks. 75)

Sm.p.: 108°C

Renhet (HPLC): 96,7%

2- [4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-bismetylsulfonamid-3-metylbenzofuran (SR 33602) (eks. 76)

Sm.p.: 125°C (metanol)

Renhet (HPLC): 99%

3- [4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-5-bismetylsulfonamid-2-isopropylbenzofuran-p-toluensulfonat (SR 34154 A) (eks. 77)

Sm.p.: 142°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 98% 3-[4-(5-di-n-butylaminopentoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfon-amidbenzof uran (SR 34492) (eks. 78)

Sm.p.: 55°C

Renhet (HPLC): 96,21%

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-etyl-5-metylsulfon-amidbenzofurandioksalat (SR 34536 A) (eks. 79)

Sm.p.: 111°C (etylacetat)

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-propyl-5-metyl-sulfonamidbenzofuran, oksalatsyre (eks. 80)

Sm.p.: 145-147°C

3-[4-(3-dietylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfonamid-benzofuran (SR 34523 A) (eks. 81)

Sm.p.: 65°C

Renhet (HPLC): 96,33%

2- [4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-3-metyl-5-metylsulfon-amidbenzofuranklorhydrat (SR 34474 A) (eks. 82)

Sm.p.: 90 °C

Renhet (HPLC): 99,6%

3- [4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-isopropyl-5-metyl-sulfonamidbenzofuran-p-toluensulfonat (eks. 83)

Sm.p.: 128°C (isopropanol)

Renhet (HPLC): 99%

5-amino-3-{ 4 - [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-f enetyl) 3-aminopropoksy ] - benzoyl}-2-etylbenzotiofendiklorhydrat (SR 34453 A) (eks. 84)

Sm.p.: 138°C (dietyleter)

Renhet: 81,2 %

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-etyl-5-metylsulfon-amidbenzotiofenklorhydrat (SR 34413 A) (eks. 85)

Sm.p.: 94 °C

3-(4-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-Ø-fenetyl)3-aminopropoksy]benzoyl}-2- etyl-5-metylsulfonamidbenzotiofenklorhydrat (SR 34463 A) (eks.86)

Sm.p.: ca. 110°C (dietyleter/tetrahydrofuran) 3- [4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-5-metylsulfon-amidbenzotiof enklorhydrat (SR 34489 A) (eks. 87)

Sm.p.: ca. 82°C (dietyleter)

5-amino-2-{ [N-metyl-N- (3 ,4-dimetoksy-Ø-fenetyl) 3-aminopropoksy ] - benzoyl}-3-m-butylbenzotiofensesquioksalat (SR 34340 A) (eks. 88)

Sm.p.: ca. 120°C (etylacetat/etanol 7/3) 2-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-3-n-butyl-5-metylsulfon-amidbenzotiofenklorhydrat (SR 34232 A) (eks. 89)

Sm.p.: ca. 90°C (dietyleter)

2- {4- [n-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-f enetyl) 3-aminopropoksy ] benzoyl} - 3- n-butyl-5-metylsulfonamidbenzofuranoksalat (SR 34371 A) (eks. 90)

Sm.p.: 136°C (etylacetat/isopropanol 9/1)

3-{4-[N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-f enetyl) 3-aminopropoksyJbenzoyl}-2- n-butyl-l-metylindoloksalat (SR 34225 A) (eks. 91)

Sm.p.: 188°C (etanol)

3- {4 - [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-fenetyl) 3-aminopropoksyJbenzoyl}-2-n-butyl-l-metyl-5-metylsulfonamidindolfumarat (SR 34291 A)

(eks.92)

Sm.p.: 166°C (etylacetat)

5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-l-di-n-butylaminopropylindolmetansulfonat (SR 34294 A) (eks. 93) Hygroskopisk

Sm.p.: ca. 85°C (dietyleter)

2-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-3-n-butyl-5-nitroindol

<8SR 34358) (eks. 94)

Sm.p.: 80°C (heptan)

2-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-3-n-butyl-1-di-n-butylaminopropyl-5-nitroindoldioksalat (SR 34359 A) (eks. 95)

Sm.p.: 79°C (isopropanol/dietyleter)

2- [4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-3-n-butyl-l-metyl-5-nitroindolmetansulfonat (SR 34305) (eks. 96)

Sm.p.: 115°C (etylacetat)

3- [4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-etyl-l-metyl-4-nitroindoloksalat (SR 34532 A) (eks. 97)

Sm.p.: ca. 84 °C

3-{4 - [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/?- fenetyl) 3-aminopropoksy Jbenzoyl} - 2- n-butyl-l-metyl-5-nitroindoloksalat (SR 34230 A) (eks. 98)

Sm.p.: ca. 80°C (isopropanol)

3- [4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-1-di-n-butylaminopropyl-5-metylsulfonamidindol (SR 34304 A) (eks. 99)

Sm.p.: 81°C (heksan)

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-1-di-n-butylaminopropyl-5-trifluormetylsulfonamidindol (SR 34334) (eks. 100)

Sm.p.: 142°C (heptan/etylacetat) 3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-l-metyl-2-fenyl-5-metylsulfonamidindol (SR 34451) (eks. 101)

Sm.p.: 116°C (dietyleter) v'

5-amino-3-{ 4 - [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/?-fenetyl) 3-aminopropoksy-]benzoyl}-2-n-butyl-l-metylindoloksalat (SR 34225 A) (eks. 102)

Sm.p.: 188°C (etanol)

5-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-l-metyl-2-fenyl-indoldiklorhydrat (SR 34443 A) (eks. 103)

Sm.p.: 154°C (dietyleter)

5-amino-2-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-3-n-butyl-l-metylindoloksalat (SR 34333 A) (eks. 104)

Sm.p.: 110°C (isopropanol)

5-amino-2-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-3-n-butyl-l-di-n-butylaminopropylindoltriklorhydrat (SR 34449 A) (es. 105)

Sm.p.: 130°C (dietyleter)

2- [4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-3-n-butyl-l-metyl-5-metylsulfonamidindolfumarat (SR 34227 A) (eks. 106)

Sm.p.: ca. 85°C (etanol/dietyleter)

3- [4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-1-(4-metyl-benzensulfonyl)indoloksalat (SR 34376 A) (eks. 107)

Sm.p.: 98°C (etyleter)

4- amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-etyl-l-metyl-indol. Oksalat.

Sm.p.: 86°C (dietyleter) (eks. 108)

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-etyl-1-mety1-4-metyl-sulfonamidindol.

Sm.p.: 150°C (etylacetat/isopropanol)

2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-karbetoksy-indolizinoksalat (SR 34400 A) (eks. 110)

Sm.p.: 148-151°C (etylacetat/metanol)

2-fenol-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-karboksy-indolizinklorhydrat (SR 34401 A) (eks. 111)

Sm.p.: 222-224°C (etylacetat/metanol)

2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-benzyloksy-karbonylaminoindolizinoksalat (SR 34402 A) (eks. 112)

Sm.p.: 177-178°C (etylacetat/metanol/dietyleter) 2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-aminoindolizin (SR 34408) (eks. 113)

Sm.p.: 102-103°C (heksan)

2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-metylsulfon-amidindolizinklorhydrat (SR 34417 A) (eks. 114)

Sm.p.: 190-191 (etylacetat/metanol)

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-N-metyl-karboksamidindolizin (SR 34330) (eks. 115)

Sm.p.: 94°C (heksan/diklormetan)

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-pyrrolidin-karbonylindolizinoksalatsyre (SR 34329 A) (eks. 116)

Sm.p.: 143-144°C (etylacetat/diklormetan)

2-f enyl-3- {4- [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-f enetyl) 3-aminopropoksy-]benzoyl}-7-karbetoksyindolizinoksalat (SR 34484 A) (eks. 117)

Sm.p.: 162°C (metanol)

2-fenyl-3-[3-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-karboksyindo-lizin (SR 34515 A) (eks. 118)

Sm.p. (klorhydrat): 210-215°C (etylacetat/metanol) 2-f enyl-3-{ 4 - [N-metyl-N- (3, 4-dimetoksy-/3-f enetyl) 3-aminopropoksy-]benzoyl}-7-karboksyindolizinklorhydrat (SR 34506 A) (eks. 119)

Sm.p.: 128-130°C (etylacetat/metanol)

2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropionamid)benzoyl]-5-metyl-sulf onamidbenzofuranoksalat (SR 34335 A) (eks. 120)

Sm.p.: 162°C (metanol/dietyleter)

2-n-buty1-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-metylsulfon-amidbenzof uranoksalat (Eks. 121)

Sm.p.: 81°C (isopropanol/dietyleter)

Renhet (HPLC): 96,1%

2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-6-metylsulfon-amidindolizin (SR 34203 A) (eks. 123)

Gult amorft pulver.

2-fenyl-3-( 4- [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-fenetyl) 3-aminopropoksy ]benzoyl}-7-metylsulfonamidindolizinklorhydrat (SR 34552 A) (eks. 124)

Sm.p.: 110°C (metanol/vann)

2-fenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-karbetoksy-indolizinoksalat (SR 34547 A) (eks. 125)

Gult amorft pulver 7-amino-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-indolizin (SR 34399) (eks. 126)

Sm.p.: 88-89°C (n-heksan)

3-[4-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-2-n-butyl-7-tolylsulfon-amidindolizin (SR 34428) (eks. 127)

Gult amorft pulver.

7-amino-3-{ 4 - [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-f enetyl) 3-aminopropoksy ] - benzoyl}-2-fenylindolizin (SR 34548) (eks. 128)

Sm.p.: 115-117°C (diklormetan/metanol)

2-n-butyl-3-{4- [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-f enetyl) 3-amino propoksy]benzoyl}-7-bismetylsulfonamidindolizinoksalat (SR 34509 A)

(eks. 129)

Amorft pulver.

2-n-butyl-3-{ 4- [N-metyl-N- (3 , 4-dimetoksy-/3-f enetyl) 3-aminopropoksy ] -benzoyl }-7-metylsulfonamidindolizinseskvioksalat (SR 34534 A) (eks. 130)

Gult amorft pulver.

2-fenyl-3-[2-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-karbetoksyindolizin (SR 34550 A) (eks. 131)

Sm.p.: 216-218°C (etylacetat/metanol)

2-fenyl-3-[3-(3-di-n-butylaminopropoksy)benzoyl]-7-karbetoksy-indolizinoksalat (SR 34507 A) (eks. 132)

Gult amorft pulver.

Eksempel 13 3

I henhold til kjente farmasøytiske teknikker har man fremstilt en kapsel som inneholder følgende bestanddeler:

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av derivater av benzofuran, benzotiofen, indol eller indolizin med generell formel: hvor Het representerer en av gruppene: hvor T representerer en gruppe: hvor R og Ra, identiske eller forskjellige, representerer: hydrogen, et radikal -S02R' , hvor R' representerer et rettlinjet eller forgrenet C1-C6-alkylradikal, et trifluormetyl-radikal, et fenylradikal, eventuelt substituert med et C^-C^-alkylradikal, idet Ra og R<1> med nitrogenatpmet i sulfonamidgruppen kan danne ringen T" representerer: - hydrogen, - en nitrogruppe, ^- Ra i - en gruppe<v>R-N- slik som definert foran, T<1>' representerer: - en benzyloksykarbonylaminogruppe, - en gruppe: hvor T'1., representerer hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe, - en gruppe: hvor T' '2 og T''3, identiske eller forskjellige, representerer hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe eller T''2 og T''3 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en pyrrolidinring - en gruppe hvor R og Ra, identiske eller forskjellige, representerer hydrogen, et radikal -S02R' , hvor R' representerer en rett-linjet eller forgrenet 0.,-C^-alkylradikal, eller et fenyl-radikal som eventuelt er substituert med et C.,-C4-alkyl-radikal, X representerer -0- eller -S-, Y representerer et radikal eller -CH2- , hvor R5 representerer hydrogen, R1 representerer et C^-C^-alkylradikal eller fenyl eventuelt substituert med hydroksyl, R2 representerer: - hydrogen, - et rettlinjet eller forgrenet C.,-C6-alkylradikal, R3 representerer: - et rettlinjet eller forgrenet C.,-C6-alkylradikal, - et radikal med formel: hvor n representerer 1-4 og R representerer C^-C^-alkyl, R4 representerer: - hydrogen, - et C.,-C4-alkylradikal, -S02R',,-radikal hvor R<1.>, representerer et C,-C4-alkyl-radikal eller fenylradikal, eventuelt substituert med et C,-C4-alkylradikal et radikal hvor R'4 og R' \, identiske eller forskjellige, representerer et C.,-C4-alkylradikal og m representerer et helt tall fra 1 til 3, A representerer -0- eller W, W<1> og Z er slik at: når W og W<1>, identisk, representerer eller N, representerer Z-S-, når W representerer<1> og W representerer representerer Z -CH=C-R'8, idet R8 og R'8 er identiske og representerer hydrogen, et halogen-atom eller et C^-C^-alkylradikal, eller C^-C^-alkoksy, n representerer et tall fra 1 til 5 under den betingelse at når R4 representerer et -S02R'.,-radikal, representerer T<1 >hydrogen, en nitrogruppe eller en ringdannet gruppe likeledes som deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at: a) når Y representerer en gruppe og T eller T' representerer en aminogruppe, hydrogenerer man et nitrert derivat med generell formel: hvor Het representerer en gruppe: hvor <R>lf R2, R3, R4, A, W, W, X, Y, Z og n har den samme betegnelse som foran, idet reaksjonen finner sted i nærvær av en passende katalysator og i et polart løsningsmiddel, eller b) når Y representerer og T, T" eller T"' representerer en gruppe hvor R representerer en gruppe og Ra representerer hydrogen eller en gruppe lar man en forbindelse med formel I, hvor R og Ra hver representerer hydrogen, reagere med én eller to ekvivalenter av et halogenid med generell formel: eller et anhydrid med generell formel: hvor R<1> har samme betegnelse som foran og Hal representerer et halogenatom, idet reaksjonen finner sted i nærvær av en syre akseptor og i et passende organisk løsningsmiddel, eller c) når Y representerer en gruppe og T" representerer en nitrogruppe, lar man i et polart eller apolart løsningsmiddel en forbindelse med generell formel: hvor A, W, W, Z, Hal og n har samme betydning som foran, og Het representerer en gruppe med generell formel: reagere med en nitrogenforbindelse med generell formel: hvor R2 og R3 har samme betydning som foran, idet reaksjonen finner sted i nærvær av et basisk middel, eller d) når T<11> representerer en karbalkoksygruppe og Y representerer en gruppe behandler man ved en temperatur fra 80 til 110°C, et indolizinderivat med generell formel: hvor R1 og R'4 har samme betegnelse som foran, med et halogenid med generell formel: hvor A, R2, R3, W, W, Z og n har samme betegnelse som foran og Hal representerer et halogenatom, hvilket frembringer, i form av fri base, de ønskete forbindelser som man, om man ønsker, lar reagere med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk akseptabelt salt av disse derivater, eller e) når T"' representerer en karboksygrupppe og Y representerer en gruppe forsåper man et derivat av karbalkoksyindolizin med formel I, hvor Het representerer en gruppe med generell formel: hvor R1 og R'4 har samme betegnelse som foran, og dette ved hjelp av et hydroksyd av alkalimetall i et passende løsnings-middel og ved tilbakeløpstemperaturen i miljøet, eller f) når T<1>' representerer en benzyloksykarbamoylgruppe og Y representerer en gruppe lar man i et passende løsningsmiddel og ved en temperatur på fra 0 til +10°C, et derivat av karboksy-indolizin med formel I, hvor Het representerer en gruppe med generell formel: hvor R1 har samme betegnelse som foran, reagere med etylklor-formeat i nærvær av en syreakseptor , så med et azid av alkali- metall, og til slutt med benzylalkohol, eller g) når T" ' representerer en aminogruppe og Y representerer en gruppe hydrogenerer man i et passende løsningsmiddel og i nærvær av en passende katalysator et benzyloksykarbamoyl-indolizinderivat med formel I, hvor Het representerer en gruppe med hvor R, har samme betegnelse som foran, eller h) når Y representerer en gruppe reduserer man ved hjelp av et borhydrid av alkalimetall og i et passende løsnings-middel en forbindelse med formel I, hvor Y representerer en gruppe i) når Y representerer en gruppe -CH2- reduserer man ved hjelp av et borhydrid av alkalimetall i nærvær av trifluoreddiksyre og i et passende løsningsmiddel en forbindelse med formel I, hvor Y representerer en gruppe j) når T, T" eller T" ' representerer en ringdannet gruppe Y representerer en gruppe og A representerer -0-, kondenserer man ved en temperatur av størrelsesorden på fra 90 til~110°C og i et passende løsnings-middel, et keton med generell formel: hvor W, W og Z har samme betegnelse som foran og Het representerer en gruppe med generell formel: hvor Q, R1, RA, X og p har samme betegnelse som foran, med en forbindelse med generell formel: hvor R2, R3 og n har samme betegnelse som foran, og R^ representerer et halogenatom, et C^-C^-alkylsulfonyloksyradikal eller C6-C10-arylsulfonyloksy, eller k) når T<1> representerer hydrogen, en nitrogruppe eller en gruppe R4 representerer en gruppe -S02R' og Y representerer en gruppe y_~ behandler man i et passende løsningsmiddel og i nærvær av et basisk middel, et indolderivat med generell formel: hvor A, R1, R2, R3, W, W, Z og n har samme betegnelse som foran og Q' representerer hydrogen, en nitrogruppe eller en gruppe hvor p representerer et helt tall fra 1 til 4, med et halogen med generell formel: Hal-S02-R' eller et anhydrid med generell formel: hvor R har samme betydning som foran og Hal representerer et halogenatom, eller

1) når T<1> representerer en nitrogruppe, Y representerer en gruppe A representrer -0-, R2, R3, R4 og R'4 er identiske og m og n er identiske lar man, i nærvær av et basisk middel et ketonderivat-med generell formel: hvor R1, W, W og Z har samme betegnelse som foran, reagere med en forbindelse med formel: hvor R2, R3 og n har samme betydning som foran og R9 representerer et halogenatom, et C,-C4-alkylsulfonyloksyradikal eller C6-C10-arylsulfonyloksy, eller m) når T, representerer en gruppe -NH-S02R' , behandler man i et passende løsningsmiddel' en forbindelse med generell formel: hvor R2, R3, W, W, Y, Z, A og n har samme betydning som foran og Het representerer en gruppe med generell formel: hvor R', R1, R<4> og X har samme betydning som foran, med et hydroksyd av alkalisk metall, eller n) når T eller T" representerer en gruppe hvor R og Ra er identiske og hver representerer en gruppe -S02R', Y representerer en gruppe og A representerer en gruppe -0-, lar man reagere i nærvær av et basisk middel og ved tilbakeløpstemperaturen i miljøet, en forbindelse med generell formel: hvor W, W og Z har samme betydning som foran og Het representerer er gruppe med generell formel: hvor R', R1, R4 og X har samme betydning som foran, reagere med en forbindelse med generell formel: hvor R2, R3 og n har samme betydning som foran og R, representerer et halogenatom, et C^-C^-alkylsulfonyloksyradikal eller C6-C10-arylsulfonyloksy, hvilket i form av fri base frembringer de ønskete forbindelser som man, om man ønsker, kan la reagere med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøy-tisk akseptabelt salt.

2. Fremgangsmåte i henhold til -krav 1, for fremstilling av forbindelser avfformel I hvor Y representerer CO og T, T' eller T" representerer en gruppering -NH-S02-R' hvor R' er som definert i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av formel I hvor henholdsvis T, T' og T" representerer -NH2 omsettes med en ekvivalent av et halogenid med den generelle formel: eller et anhydrid med formel hvor R<1> har samme betydning som angitt ovenfor, og Hal representerer et halogenatom, idet omsetningen finner sted i nærvær av en syreakseptor og i et egnet organisk løsningsmiddel.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av forbindelser av formel I hvor Y representerer CO og T eller T" representerer en aminogruppe, karakterisert ved å hydrogenere et nitrert derivat med den generelle formel: hvor Het representerer en gruppering: hvor R.,, <R>2, <R>3, R4, A, W, W1 , X, Y, Z og n har samme betydning som i krav 1, idet reaksjonen finner sted i nærvær av en egnet katalysator og i et polart løsningsmiddel.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av forbindelser av.formel I hvor T representerer en gruppe -NHS02R, karakt e^risert ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor R2, R3, W, W, Y, Z, A og n har samme betydning som tidligere angitt, og Het representerer en gruppe med følgende generelle formel: hvor R', R1, R4 og x har samme betydning som tidligere angitt, i et egnet løsningsmiddel behandles med et alkalimetallhydroksyd.

5. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av kravene 1-4, for fremstilling av forbindelser av formel I hvor det farmasøytisk akseptable salt er oksalat, furmarat, klorhydrat eller p-toluensulfonat, karakterisert ved at forbindelsene av formel I, i form av fri base, omsettes med en egnet organisk eller uorganisk syre.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av n-butyl-2[di-n-butylamino-3-propoksy)-4-benzoyl]-3-metylsulfoamido-5-benzofuran, karakterisert ved at amino-5-[(di-n-butylamino-3-propoksy)-4-benzoyl]-3-n-butyl-2-benzofuran omsettes med et halogenid med den generelle formel Hal-S02-R' hvor R<1> representerer metyl og Hal representerer et halogenatom, idet omsetningen finner sted i nærvær av en syreakseptor og i et egnet organisk løsningsmiddel.