DE10129119B4

DE10129119B4 - Kristalline Salze von Benzoylbenzofuran-Derivaten, insbesondere von[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiod-phenoxy)-ethyl]-diethylamino und [2-(4-{1-[(3-Methyl-2-(S)-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]- methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylamino, deren Verwendung und Herstellung sowie diese Salze enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE10129119B4
Application number: DE10129119A
Authority: DE
Inventors: Claus Meese
Original assignee: Sanol Schwarz GmbH; Schwarz Pharma AG
Current assignee: UCB Pharma GmbH
Priority date: 2001-06-16
Filing date: 2001-06-16
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2021-06-17
Also published as: DE10129119A1; WO2002102788A1

Abstract

Kristalline Benzoyl-Benzofuran-Verbindungen der allgemeinen Formel I

wobei gilt:
R² = Alkyl mit 1-10 C-Atomen;
m = 0-3
Y = Anion einer organischen Säure.

Description

Hintergrund:
Dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) ist eine schwerwiegende Erkrankung, die trotz aller medizinischer Fortschritte immer noch eine Mortalitätsrate von mehr als 50% in den ersten 5 Jahren nach Diagnose aufweist. Die schlechteste Prognose haben dabei diejenigen CHF-Patienten, die unter häufigen ventrikulären Tachyarrhythmien und/oder Kammerflimmern leiden. Die medikamentöse Therapie der Herzarrhythmien bei CHF-Patienten ist bislang enttäuschend. In der sogenannten CAST-Studie wurde mit manchen als Antiarrhythmika zugelassenen Klasse I – Arzneimitteln sogar eine erhöhte Mortalität assoziiert (CAST investigators, N. Engl. J. Med 321 (1989) 406).
In der Arzneimitteltherapie sind derzeit die Klasse III – Agenzien Mittel der Wahl bei der Behandlung von Arrhythmien (Yap, Am. J. Cardiol. 84 (1999) 83 R). Diese Medikamente zeichnen sich dadurch aus, dass sie das Aktionspotential und dadurch die Repolarisationszeit, primär über eine Blockade des Kaliumkanals, verlängern, ohne die Erregungsleitung nachteilig zu beeinflussen.
Das effektivste auf dem Markt befindliche, peroral verfügbare Klasse III Medikament ist derzeit Amiodaron (2-Butyl-3-benzofuranyl 4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl keton) (Singh, Am. J. Cardiol. 84 (1999) 103 R). Amiodaron ist ein wirksames Antiarrhythmikum mit einem komplexen pharmakologischen Wirkspektrum. Neben Klasse III-Eigenschaften weist Amiodaron auch Klasse I (Na⁺-Kanal), Klasse II (ß-Rezeptor) und Klasse IV (Ca²⁺-Kanal) Aktivität auf. Unglücklicherweise hat Amiodaron ein sehr ungünstiges Nebenwirkungsprofil. Insbesondere die unerwünschten ZNS-Effekte, Leber-Dysfunktionen, Hornhautablagerungen im Auge mit Erblindungsgefahr, Hypo- und Hyperthyreosen und vor allem die zum Teil irreversiblen und bisweilen lebensbedrohlichen Lungenschäden und die extensive Wechselwirkung mit anderen wichtigen Arzneimitteln, wie z.B. Digoxin, Phenytoin, Katecholaminen oder Warfarin, führen zu häufigen Therapieabbrüchen, die über 40% der Patienten betreffen. Dennoch ist Amiodaron immer noch das am häufigsten verordnete Antiarrhythmikum.
Als Hauptursache für die mit Amiodaron verbundenen toxischen Effekte wird in erster Linie die lange Verweilzeit im Organismus, die während der Therapie zur Anreicherung von Amiodaron und seiner aktiven Metaboliten im Organismus führt, angesehen.
Um die sehr vorteilhaften antiarrhythmischen Effekten von Amiodaron von den recht ungünstigen pharmakologischen Nebenwirkungen zu trennen, wurde in der Vergangenheit nach Möglichkeiten gesucht, Amiodaron-Analoga herzustellen, die die pharmakodynamischen Vorteile des Amiodarons besitzen, pharmakokinetisch jedoch ein günstigeres Profil aufweisen.
Das europäische Patent EP 703 910 B1 beschreibt eine Klasse neuer Verbindungen mit geringerer Halbwertszeit, die eine spaltbare Esterbindung besitzen und in vivo rasch zu einem pharmakologisch inaktiven Metaboliten gespalten werden. Damit entfallen für diese Klasse von Verbindungen die mit der langen Halbwertszeit von Amiodaron und dessen Metaboliten verbundenen schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Vorzüge dieses sogenannten „Soft Drug" Konzepts werden auch von Juhasz und Bodor (Pharmazie 55 (2000) 3) und Raatikainen et al (J Pharmacol Exp Ther 295 (2000) 779) diskutiert.
Nachteilig bei den in der EP 703 910 B1 offenbarten Verbindungen ist der Umstand, daß die offenbarten Verbindungen lediglich in Form amorpher Salze vorliegen. Die offenbarten Hydrochloridsalze stellen sich bei näherer Untersuchung als thermisch labil dar. Darüberhinaus ist das in der EP 703 910 B1 beschriebene Herstellungsverfahren dieser amorphen Salze nur unzureichend in großtechnischem Maßstab aufskalierbar, da es wegen der geringen initialen Reinheit der hergestellten amorphen Salze weitere, aufwendige Aufreinigungsschritte erfordert.
Zahlreiche reine Enantiomere von Amiodaron Softdrugs werden in der internationalen Offenlegungsschrift WO 01/29018 A2 offenbart. Besonders bevorzugt werden dabei die Verbindungen ATI-(S)-2042 und ATI-(R)-2055. Auch die in WO 01/29018 A2 offenbarten Sulfatsalze sind amorph und weisen die oben beschriebenen Nachteile geringer Reinheit und geringer thermischer Stabilität auf.
Es besteht daher ein Bedarf, stabile, kristalline und hochreine Salze von Amiodaron-„Soft Drug" Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wurde von den Erfindern wie nachstehend beschrieben gelöst.
Beschreibung der Erfindung
Aus der EP 703 910 B1 und der WO 01/29018 A2 bekannt sind antiarrhythmisch wirksame „Soft-Drug" Verbindungen der allgemeinen Formel A:
wobei
hal¹, hal² = von einander unabhängig F, Cl, Br oder I.
m = 0-10
R¹ = Alkyl, Alkoxy, Alkylacyloxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, jeweils mit 1-20 C-Atomen; Aryl, Aryloxy, Niedrigalkylaryl, H, OH, NH₂, SH, Halogen, substituiertes Amin, substituiertes Thiol
R² = Alkyl oder Heteroalkyl mit 1-20 C-Atomen; Alkenyl oder Alkinyl mit 2-20 C-Atomen; Cycloalkyl, C₁-C₂₀ Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C₁-C₂₀ Alkyl-Heterocycloalkyl, Aryl, C₁-C₂₀Alkyl-Aryl, C₂-C₂₀ Alkenyl-Aryl, Heteroaryl, C₁-C₂₀Alkyl-Heteroaryl; NR³R⁴, wobei R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus H, Alkyl und Heteroalkyl mit 1-6 C-Atomen oder wobei NR³R⁴ Teil einer heterocyclischen Gruppe sein kann, die ausgewählt wird aus Morpholin, Triazol, Imidazol, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Pyrrol, Dihydropyridin, Aziridin, Thiazolidin, Thiazol, Thiadiazolidin.
X = O, S oder NH
Die Verbindung der Formel A können achiral sein oder als Racemat oder als im wesentlichen reines Enantiomer vorliegen.
Unter diesen Verbindungen der allgemeinen Formel A wurden in der WO 01/29018 A2 verschiedene Verbindungen identifiziert, die therapeutisch ganz besonders vielversprechend sind, da sie pharmakologisch besonders günstige Eigenschaften haben.
Eine bevorzugte Verbindung hat die Formel B (ATI 2042).
Die Verbindung der Formel B kann als Racemat oder als im wesentlichen reines R oder S-Enantiomer vorliegen, wobei reine Enantiomere bevorzugt werden und wobei das S-Enantiomer eine pharmakologisch ganz besonders vorteilhafte Verbindung ist.
Als weitere bevorzugte Verbindung ist aus der WO 01/29018 A2 die Verbindung der Formel C (ATI 2055) bekannt.
Die Verbindung der Formel C kann als Racemat oder als im wesentlichen reines R oder S-Enantiomer vorliegen, wobei Enantiomere bevorzugt werden und wobei das R-Enantiomer eine pharmakologisch ganz besonders vorteilhafte Verbindung ist.
Diese Verbindungen der Formeln A, B oder C sind im Stand der Technik lediglich in Form ihrer amorphen Salze, insbesondere ihrer Hydrochlorid-, bzw. Sulfatsalze (neutrales Hemisulfat) bekannt.
Diese amorphen Salze weisen jedoch eine Reihe von Nachteilen auf. So liegen sie nach Herstellung gemäß den in EP 703 910 B1 und WO 01/29018 A2 beschriebenen Herstellungsverfahren nur in geringer, für pharmazeutische Zwecke nicht akzeptabler Reinheit vor. Eine weitere Aufreinigung der Salze z.B. durch säulenchromatographische Verfahren ist umständlich, teuer und nur schwer großtechnisch aufskalierbar.
Eine Kristallisierung der offenbarten amorphen Hydrochlorid- und Sulfatsalze ist problematisch und bisher nicht gelungen.
In der WO 01/29018 A2 werden zwar neben einer Fülle von Salzen anorganischer Säuren auch Salze organischer Säuren, z.B. Citrate, Malonate und Succinate vorgeschlagen, doch handelt es sich dabei lediglich um eine exemplarische Auflistung ohne konkrete Offenbarung. Es fehlt jeder Hinweis darauf, dass diese Salze im Gegensatz zu den bekannten anorganischen Salzen kristallisierbar sind oder im Vergleich zu dem als Ausführungsbeispiel offenbarten, nicht-kristallisierbaren Sulfatsalz irgendeinen anderen Vorteil haben.
Ein weiterer Nachteil der bisher bekannten amorphen Salze ist ihre geringe thermische Stabilität. Bei einem thermischen Stress-Test, in dem das Hydrochloridsalz einer Verbindung B (ATI-S-2042) für 72 Stunden einer Temperatur von 80°C ausgesetzt wurde, wurde die Verbindung zu über 27% abgebaut. Die Sulfate von B (neutrales Hemisulfat und saures Hydrogensulfat) erleiden unter den gleichen Bedingungen Zersetzung zu 36% bzw. 19%. Noch instabiler ist die freie Base B, die bei der beschriebenen thermischen Belastung zu 93% abgebaut wird.
Schließlich weisen die Sulfatsalze der Verbindungen A, B und C Löslichkeits- und Kompatibilitätsprobleme auf, wenn sie in gängige pharmazeutische Lösungsmittel formuliert werden müssen (siehe Tabelle 3).
Die Erfinder haben nun eine Klasse von hochreinen, stabilen, kristallinen Salzen identifiziert, die in ausgezeichneter Form zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen kristallinen Salze leiten sich von Verbindungen der Formeln A ab und haben die allgemeine Formel I
wobei
m = 0-3
R² = Alkyl mit 1-10 C-Atomen;
Y = Anion einer organischen Säure;
und wobei die Verbindung entweder achiral oder als Racemat oder als im wesentlichen reines Enantiomer vorliegt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Y ein Anion einer organischen Säure ausgewählt aus der Gruppe der Mono-, Di,- und Tricarbonsäuren sowie der Alkylsulfonsäuren.
Beispiele hierfür sind Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure, α-, β- oder γ-Hydroxybuttersäure, Valeriansäure, δ- oder γ-Hydroxyvaleriansäure, Capronsäure, ε-Hydroxycapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, D-Glucuronsäure, L-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure, Glycin, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gallussäure, Salicylsäure, Vanillinsäure, Cumarsäure, Kaffeesäure, Hippursäure, Orotsäure, L-Weinsäure, D-Weinsäure, D,L-Weinsäure, meso-Weinsäure, Fumarsäure, L-Äpfelsäure, D-Äpfelsäure, D,L-Äpfelsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure, Hydroxyglutarsäure, Ketoglutarsäure, Adipinsäure, Ketoadipinsäure, Pimelinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Phthalsäure, Propantricarbonsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Methansulfonsäure.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Y ein Anion einer organischen Säure ausgewählt aus der Gruppe der Di- und Tricarbonsäuren. Di- und Tricarbonatsalze der allgemeinen Formel I lassen sich besonders gut kristallisieren, sind in großer Reinheit herstellbar und überraschend stabil. Zudem sind die Di- und Tricarbonatsalze der Formel I kompatibel mit den gängigen Hilfsstoffen für pharmazeutische Zubereitungen. Insbesondere die Anionen aliphatischer Di- und Tricarbonsäuren sind zur Herstellung der stabilen, kristallinen Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Y ein Anion einer Säure ausgewählt aus der Gruppe Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Weinsäure.
Ganz besonders bevorzugt wird als Rest R² ein Alkyl mit 1-7 C-Atomen. Der am meisten bevorzugte Rest für R² ist Niedrigalkyl, z.B. 2-Butyl, 2-(3-Methyl)-butyl, tert-Butyl oder neo-Pentyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist m = 1 oder 2.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung sind kristalline Salze der allgemeinen Formel II, die sich aus den an sich bekannten Verbindungen der Formel B (ATI-2042) ableiten:
Wobei Y die weiter oben angegebene Bedeutung hat und wobei die Verbindung als Racemat oder als im wesentlichen reines S- oder R-Enantiomer vorliegt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung liegt die Verbindung der allgemeinen Formel II als im wesentlichen reines Enantiomer und besonders bevorzugt als S-Enantiomer (ATI-(S)-2042) vor.
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Y in Formel II ein Anion einer Mono-, Di- oder Tricarbonsäure, insbesondere einer aliphatischen Di- oder Tricarbonsäure, wobei Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Weinsäure ganz besonders bevorzugt werden.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung ein kristallines ATI-(S)-2042 Citrat, kristallines ATI-(S)-2042 Fumarat, kristallines ATI-(S)-2042 Maleat oder kristallines ATI-(S)-2042 Tartrat.
In einer anderen ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung kristallines ATI-(S)-2042 L-Tartrat, insbesondere ATI-(S)-2042 L-Monohydrogentartrat, oder kristallines ATI-(S)-2042 Citrat, insbesondere ATI-(S)-2042 Dihydrogencitrat.
Die Formel von ATI-(S)-2042 L-Monohydrogentartrat ist wie folgt:
Ein anderer Gegenstand der Erfindung sind kristalline Salze der allgemeinen Formel III, die sich aus den an sich bekannten Verbindungen der Formel C ableiten:
Wobei Y die weiter oben angegebene Bedeutung hat und wobei die Verbindung als Racemat oder als im wesentlichen reines Enantiomer vorliegt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung liegt die Verbindung der allgemeinen Formel III als im wesentlichen reines Enantiomer, und ganz besonders bevorzugt als R-Enantiomer vor.
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Y in Formel III ein Anion einer Mono-, Di- oder Tricarbonsäure, insbesondere einer aliphatischen Di- oder Tricarbonsäure, wobei Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Weinsäure ganz besonders bevorzugt werden.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung kristallines ATI-(R)-2055 Citrat, kristallines ATI-(R)-2055 Fumarat, kristallines ATI-(R)-2055 Maleinat oder kristallines ATI-(R)-2055 Tartrat.
Die in dieser Patentschrift verwendeten Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
Unter dem Ausdruck „im wesentlichen reines Enantiomer" wird verstanden, dass die Verbindung zu mindestens 90% in Form des einen Enantiomers und zu weniger als 10% in Form des entgegengesetzten Enantiomers vorliegt. Ein im wesentlichen reines S-Enantiomer enthält somit weniger als 10% des R-Enantiomers. Bevorzugt werden Enantiomere, die zu über 95%, besonders bevorzugt zu 97% und ganz besonders bevorzugt zu über 99% aus einem Enantiomer bestehen.
Unter dem Ausdruck „Anion einer organischen Säure" werden Anionen verstanden, die sich von verzweigten oder unverzweigten aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffverbindungen ableiten, die neben Kohlenstoffen auch Heteroatome, wie z.B. N, S oder O enthalten können und die mindestens eine Säuregruppe enthalten. Vorzugsweise enthalten besagte organische Säuren die Säuregruppen COOH oder SO₃H. Insbesondere werden unter dem Ausdruck „Anion einer organischen Säure" Anionen von solchen Säuren verstanden, die aus der Gruppe der Monocarbonsäuren, Dicarbonsäuren, Tricarbonsäuren und Alkylsulfonsäuren ausgewählt sind.
Unter „Monocarbonsäuren", „Dicarbonsäuren" und „Tricarbonsäuren" werden gesättigte und ungesättigte, verzweigte und unverzweigte, aromatische, aliphatische oder alicyclische organische Verbindungen verstanden, die entsprechend eine, zwei bzw. drei COOH-Gruppen aufweisen. Beispiele für aliphatische Monocarbonsäuren sind insbesondere Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure, α-, β- oder γ-Hydroxybuttersäure, Valeriansäure, δ- oder γ-Hydroxyvaleriansäure, Capronsäure, ε-Hydroxycapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäu re, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, D-Glucuronsäure, L-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure und Glycin. Beispiele für aromatische Monocarbonsäuren sind insbesondere Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gallussäure, Salicylsäure, Vanillinsäure, Cumarsäure, Kaffeesäure, Hippursäure und Orotsäure.
Beispiele für aliphatische Dicarbonsäuren sind insbesondere L-Weinsäure, D-Weinsäure, D,L-Weinsäure, meso-Weinsäure, Fumarsäure, L-Äpfelsäure, D-Äpfelsäure, D,L-Äpfelsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure, Hydroxyglutarsäure, Ketoglutarsäure, Adipinsäure, Ketoadipinsäure, Pimelinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure. Ein Beispiel für eine aromatische Dicarbonsäure ist die Phthalsäure. Beispiele für aliphatische Tricarbonäuren sind Propantricarbonsäure, Citronensäure und Isocitronensäure.
Unter „Citrat" werden in dieser Patentschrift alle Salze der Citronensäure verstanden, d.h. Monohydrogencitrat, Dihydrogencitrat und neutrales Citrat.
Unter „Fumarat" werden in dieser Patentschrift alle Salze der Fumarsäure verstanden, d.h. Monohydrogenfumarat und neutrales Fumarat.
Unter „Maleat" werden in dieser Patentschrift alle Salze der Maleinsäure verstanden, d.h. die Monohydrogenmaleate und neutrales Maleat.
Unter „Tartrat" werden in dieser Patentschrift alle Salze der Weinsäure verstanden, d.h. die Monohydrogentartrate und neutralen Tartrate von D-Weinsäure, L-Weinsäure, D,L-Weinsäure oder meso-Weinsäure.
Unter „Weinsäure" werden in dieser Patentschrift optisch aktive (D- und L-Weinsäure), optisch inaktive Weinsäure (meso-Weinsäure) sowie das Razemat (D,L-Weinsäure) verstanden.
Unter dem Ausdruck „Alkylsulfonsäuren" werden Verbindungen der allgemeinen Formel Alkyl-SO₃H verstanden. Ein bevorzugtes Beispiel ist die Methansulfonsäure.
Unter dem Ausdruck „Alkyl" wird ein Rest einer gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe verstanden, die verzweigt oder unverzweigt, substituiert oder unsubstituiert sein kann. Verzweigungen der Kette können auch miteinander einen Ring bilden. Substituenten können beispielsweise Hydroxy, Aldehyd, Oxo, Carboxyl, unsubstituiertes Niedrigalkoxy, unsubstituiertes Niedrigalkoxycarbonyl, unsubstituiertes Niedrigalkylcarbonyl, unsubstituiertes Niedrigalkylacyloxy, unsubsituiertes Niedrigalkylthio, unsubsituiertes Niedrigalkylamin, unsubsituiertes Niedrigalkylsulfinyl, unsubsituiertes Niedrigalkylsulfonyl, Halogen, Thio, Sulfoxid, Sulfat, Sulfonat, Nitro, Amin oder Amid sein.
Unter „Niedrigalkyl" wird ein Rest eines aus 1 bis 5 C-Atomen bestehenden Alkyls, wie oben definiert, verstanden. Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, tert-Pentyl, usw.
Unter dem Ausdruck „Heteroatom" wird in dieser Patentschrift jedes Atom verstanden, das nicht Kohlenstoff oder Wasserstoff ist.
Unter dem Ausdruck „Alkoxy" wird das Radikal -O-Alkyl verstanden. Unter dem Ausdruck „Niedrig-Alkoxy" wird das Radikal -O-Niedrigalkyl verstanden.
Unter dem Ausdruck „Alkylcarbonyl" wird der Rest -C(O)-Alkyl verstanden. Unter dem Ausdruck „Niedrig-Alkylcarbonyl" wird der Rest -C(O)-Niedrigalkyl verstanden.
Unter dem Ausdruck „Alkoxycarbonyl" wird der Rest -C(O)-O-Alkyl verstanden. Unter dem Ausdruck „Niedrig-Alkoxycarbonyl" wird der Rest -C(O)-O-Niedrig-Alkyl verstanden.
Unter dem Ausdruck „Alkylacyloxy" wird der Rest -O-C(O)-Alkyl verstanden. Unter dem Ausdruck „Niedrig-Alkylacyloxy" wird der Rest -O-C(O)-Niedrig-Alkyl verstanden
Unter dem Ausdruck „Niedrigalkyl-Thio" wird der Rest -S-Niedrigalkyl verstanden.
Unter dem Ausdruck „Niedrigalkyl-Amin" wird der Rest -NH-Niedrigalkyl verstanden.
Unter dem Ausdruck „Niedrigalkyl-Sulfinyl" wird der Rest -S(O)-Niedrigalkyl verstanden.
Unter dem Ausdruck „Niedrigalkyl-Sulfonyl" wird der Rest -S(O₂)-Niedrigalkyl verstanden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, II und III haben gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Salze der Formel A, B und C einige überraschende Vorteile.
So weisen die erfindungsgemäßen kristallinen Verbindungen hohe thermische Stabilität auf. Ferner lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ein einfaches Verfahren in hoher Reinheit herstellen.
Tabelle 1 zeigt, dass nach 72stündiger Inkubation der kristallinen Salze ATI-(S)-2042-Fumarat, ATI-(S)-2042-Maleat, ATI-(S)-2042-Tartrat und ATI-(S)-2042-Citrat bei 80°C die Substanzen noch zu über 99% intakt sind. Demgegenüber ist das amorphe Salz ATI-(S)-2042 Hydrochlorid bereits zu über 27% abgebaut ist, während die freie Base sogar zu 92,7% abgebaut wurde.
Tabelle 1: Hitze-Behandlung von ATI-(S)-2042-Salzen; 72h, 80°C
Wie Tabelle 2 zeigt, lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner Form und hoher Reinheit darstellen. Das einfache Kristallisierungsverfahren kann somit zur kostengünstigen, leicht großtechnisch aufskalierbaren Aufreinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Bei Bedarf kann die Reinheit durch eine Umkristallisation noch weiter erhöht werden.
Tabelle 2: Reinheitsanalyse von kristallinen ATI-(S)-2042 Salzpräparaten
Ein typisches Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen kristallinen Verbindungen der Formeln I, II umfasst die folgenden Stufen:

(a) Lösen eines amorphen anorganischen Salzes von [2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-hydrogen oder von [2-(4-{1-[2-((S)-(3-Methyl)-2-butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-hydrogen in Dichlormethan und Verrühren in wässrigem Puffer
(b) Phasentrennung
(c) Versetzen der Dichlormethanphase mit einer Lösung der organischen Säure YH und organischem Lösungsmittel
(d) Einengen der Lösung
(e) Aufnehmen des Rückstands in organischem Lösungsmittel und Kristallisation
(f) Waschen und Trocknen des kristallinen Salzes,

Alternativ können die freien Basen (deprotonierte Strukturen der Formel A) direkt zur Salzbildung eingesetzt werden indem sie in Lösung den o.g. Verfahrensschritten (c) bis (f) unterworfen werden.
In bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens wird das organische Lösungsmittel in Stufe (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgewählt aus 2-Butanon, Ethylacetat, Aceton, Methanol, Ethanol, Propanol, Cyclohexan, Dimethylformamid, Dimethylacetat, Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform, Toluol, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran und anderen Ethern. Besonders bevorzugt werden Dichlormethan, Methanol und Aceton sowie Mischungen aus Dichlormethan und Methanol verwendet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das organische Lösungsmittel in Stufe (e) des Verfahrens ausgewählt aus 2-Butanon, Ethylacetat, Aceton, Methanol, Ethanol, Propanol, Cyclohexan, Dimethylformamid, Dimethylacetat, Acetonitril, Chloroform, Toluol, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran und anderen Ethern. Besonders bevorzugt werden in Stufe (e) 2-Butanon, Ethylacetat und Aceton verwendet.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist YH eine Mono,- Di- oder Tricarbonsäure. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist YH eine aliphatische Di- oder Tricarbonsäure, wobei Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und L-Weinsäure ganz besonders bevorzugt werden.
Weitere Details des Herstellungsprozesses können den Ausführungsbeispielen entnommen werden.
Für den Fachmann ist klar, dass äquivalente Varianten des oben genannten Herstellungsprozesses möglich sind. So kann, je nach den Löslichkeitseigenschaften des entstehenden erfindungsgemäßen Salzes, die Kristallisation bereits in Schritt (c) des Verfahrens einsetzen, so daß die Schritte (d) und (e) des Verfahrens überflüssig werden. Ein Beispiel für ein solch verkürztes Verfahren, dass ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist, wird in Ausführungsbeispiel 9 gegeben.
Weiterhin kann der Kristallisationsprozess in Stufe (e) des Verfahrens stark temperaturabhängig sein. Während sich einige der erfindungsgemäßen kristallinen Salze bereits bei Raumtemperatur (RT) bilden, ist bei anderen Salzen eine Senkung der Temperatur, z.B. auf 0-5°C vorteilhaft.
Aus den hochreinen kristallinen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder III können bei Bedarf durch Umsalzung wieder korrespondierende amorphe Salze oder korrespondierende freie Basen der Verbindungen der allgemeinen Formeln A, B oder C gewonnen werden. Auf diese Weise kann auch ein in EP 703 910 B1 oder in WO 01/29018 A2 beschriebenes Endprodukt A, B oder C gemäß der Lehre des vorliegenden Patentes auf einfachem und leicht aufskalierbarem Weg in hochreiner Form hergestellt werden.
Unter „korrespondierendes amorphes Salz" wird in dieser Patentschrift ein amorphes Salz verstanden, welches aus einem kristallinen Salz durch Austausch des Säureanions unter Erhalt der chemischen Grundstruktur der Formeln A, B oder C gewonnen wird. Eine „korrespondierende freie Base" ist dementsprechend die freie Base A, B oder C eines kristallinen Salzes I, II oder III.
In einer bevorzugten Ausführungsart der Erfindung werden die kristallinen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III direkt zur Herstellung pharmazeutischer Verbindungen verwendet.
Ein Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische Verbindungen, die eine kristalline Verbindung der Formel I
und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen,
m = 0-3
R² = Alkyl mit 1-10 C-Atomen;
Y = Anion einer organischen Säure;
wobei die Verbindung gegebenenfalls als Racemat oder als im wesentlichen reines Enantiomer vorliegen kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Y ein Anion einer organischen Säure ausgewählt aus der Gruppe der Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Besonders bevorzugt stellt Y ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer Di- oder Tricarbonsäure dar und wird ganz besonders bevorzugt ausgewählt wird aus Citrat, Fumarat, Maleinat und L-Tartrat.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Rest R² ein Alkyl mit 1-7 C-Atomen. Der am meisten bevorzugte Rest für R² ist Niedrigalkyl, z.B. 2-Butyl oder 2-(3-Methyl)-butyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist m = 1 oder 2.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Verbindungen, die eine kristalline Verbindung der Formel II
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen, wobei Y die weiter oben angegebene Bedeutung hat und wobei die Verbindung als Racemat oder als im wesentlichen reines Enantiomer vorliegt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfasst die pharmazeutische Formulierung eine kristalline Verbindung der allgemeinen Formel II, die als im wesentlichen reines Enantiomer, ganz besonders bevorzugt als im wesentlichen reines S-Enantiomer vorliegt.
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die pharmazeutische Formulierung eine kristalline Verbindung der Formel II, in der Y ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer Mono-, Di- oder Tricarbonsäure, insbesondere einer aliphatischen Di- oder Tricarbonsäure ist, und wobei Citrat, Fumarat, Maleat und Tartrat besonders bevorzugt werden.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die therapeutische Formulierung eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe kristallines ATI-S-2042 Citrat, kristallines ATI-S-2042 Fumarat, kristallines ATI-S-2042 Maleat oder kristallines ATI-S-2042 Tartrat.
Ein anderer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen umfassend kristalline Verbindungen der allgemeinen Formel III:
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wobei Y die weiter oben angegebene Bedeutung hat und wobei die Verbindung als Racemat oder als im wesentlichen reines Enantiomer vorliegt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfasst die therapeutische Formulierung eine kristalline Verbindung der allgemeinen Formel III, die als im wesentlichen reines Enantiomer, ganz besonders bevorzugt als im wesentlichen reines R-Enantiomer vorliegt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die therapeutische Formulierung eine kristalline Verbindung der allgemeinen Formel III, wobei das Y ein pharmazeutisch annehmbares Anion einer Mono-, Di- oder Tricarbonsäure, insbesondere einer aliphatischen Di- oder Tricarbonsäure darstellt und wobei Citrat, Fumarat, Maleinat und Tartrat ganz besonders bevorzugt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung ausgewählt aus der Gruppe kristallines ATI-(R)-2055 Citrat, kristallines ATI-(R)-2055 Fumarat, kristallines ATI-(R)-2055 Maleinat oder kristallines ATI-(R)-2055 Tartrat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder III sind prinzipiell sowohl zur Herstellung peroraler, als auch parenteraler, nasaler, inhalativer, rektaler oder transdermaler Applikationsformen geeignet, wobei die perorale oder parenterale Verabreichung bevorzugt wird.
Der in den entsprechenden Formulierungen enthaltene Träger kann daher entweder flüssig, halbfest oder fest sein. Als Zubereitungsformen kommen beispielsweise Infusions- oder Injektionslösungen, Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Dragees, Pellets, wässrige Lösungen, Öle, Sprays, Mikrokapseln, Mikropartikel, Suppositorien, Aerosole etc. in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in kristalliner Form in die pharmazeutische Formulierung eingebracht werden, in der sie dann zum Beispiel in Form wässriger oder öliger Kristallsuspensionen, in eine geeignete Matrix eingebettet oder an Mikropartikel gebunden vorliegen.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können die erfindungsgemäßen Kristallverbindungen durch an sich bekannte Verfahren mikronisiert und sodann in pharmazeutischen Formulierungen verarbeitet werden.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung einer lagerstabilen pharmazeutischen Formulierung enthaltend die kristallinen Salze der allgemeinen Formeln I, II oder III. Eine solche lagerstabile pharmazeutische Formulierung kann bei Applikation am Patienten die erfindungsgemäßen Verbindungen noch in kristalliner Form enthalten; alternativ können die Kristalle jedoch unmittelbar vor Gebrauch aufgelöst oder geschmolzen werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, dadurch gekennzeichnet, daß die erfindungsgemäßen kristallinen Verbindungen der Formeln I, II oder III in galenische Formen verbracht werden, in der besagte Verbindungen nicht mehr oder nicht mehr ausschließlich kristallin vorliegen. Hierzu werden zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder III durch Kristallisation in einfacher Weise und hoch reiner Form hergestellt und sodann zur Anwendung in entsprechenden pharmazeutischen Formulierungen geschmolzen oder gelöst. Ein Beispiel hierfür ist die Herstellung einer Injektionslösung durch Auflösen der erfindungsgemäß hergestellten kristallinen Salze der allgemeinen Formeln I, II oder III.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung ist ein Kit, in dem die erfindungsgemäßen Salze in geeigneter Formulierung beispielsweise in einer Zwei- oder Mehrkammerkartusche aufbewahrt werden, die eine Auflösung oder Resuspendierung der Kristalle in einem geschlossenen System erlauben. Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in geeigneter lagerstabiler Formulierung in einer von einem entsprechenden physiologischen Lösungsmittel (Puffer, Wasser etc.) getrennten Primärpackung aufbewahrt werden.
In Tabelle 3 wird die Löslichkeit (mg/mL) einiger Salze von ATI-(S)-2042 in verschiedenen, gängigen pharmazeutischen Lösungsmitteln wiedergegeben.

¹ = ATI 2042 nicht in Lösung nachweisbar; ² = Verdacht der Mizellenbildung;
n.d. = keine Löslichkeit bestimmbar, da sehr starke Trübung der Lösung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung von kardialen Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) geeignet. Spezifische Indikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ventrikuläre Tachykardien und/oder Arrhythmien, supraventrikuläre Arrhythmien und Vorhofflimmern. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen als begleitende Therapie oder zur Nachsorge von Herzinfarktpatienten eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in geeigneten Kombinationen, z.B. mit Vasodilatoren oder ß-Blockern eingesetzt werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist abhängig von Alter, Geschlecht, Gewicht, dem allgemeinem Gesundheitszustand und der Art und Schwere der Erkrankung des Patienten, von etwaigen Comedikationen, der Applikationsform und Art.
Typischerweise liegt die Dosierung bei oraler Verabreichung im Bereich von 0,05 bis 100 mg/kg.
Häufig findet bei der oralen antiarrhyhthmischen Therapie, zum Beispiel mit Amiodaron, zunächst eine Einstellung des Patienten mit hohen initialen Dosen statt. Diese können bei den erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen 100 und 3000 mg pro Tag betragen. Bevorzugt werden Dosierungen zwischen 200 und 2000 mg pro Tag und insbesondere zwischen 500 und 1500 mg pro Tag.
Nach adäquater Einstellung des Patienten kann die Dosierung allmählich auf die orale Erhaltungsdosis reduziert werden. Diese ist typischerweise niedriger als die orale Initialdosis und kann bei den erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen 100 mg und 1000 mg pro Tag, bevorzugt zwischen 150 mg und 800 mg pro Tag, besonders bevorzugt zwischen 180 mg und 700 mg pro Tag und ganz besonders bevorzugt zwischen 200 und 600 mg pro Tag liegen.
Bei parenteraler Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in gelöster Form beispielsweise in einer Dosierung von 1-20 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 2-10 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt 3-7 mg/kg langsam injiziert. In einer typischen Ausführungsform wird eine Menge von 5mg/kg Körpergewicht über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten injiziert. Bei Bedarf kann eine erneute Injektion nach einer injektionsfreien Phase von etwa 20 Minuten vorgenommen werden.
Alternativ zu einer einmaligen oder mehrmaligen Injektion können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen auch durch eine einmalige Infusion appliziert werden. In einer typischen Anwendung werden 50-1000 mg, bevorzugt 100-500 mg und besonders bevorzugt 200-400 mg der kristallinen Verbindung in physiologischem Lösungsmittel gelöst und über einen Zeitraum von 15-240 Minuten infundiert.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in gelöster Form in einer Konzentration von 1-50 mg/kg, bevorzugt von 3-30 mg und besonders bevorzugt in einer Konzentration von 5-25 mg/kg über ca. 24 Stunden als Dauerinfusion verabreicht.
Weitere Hilfs- und Zusatzstoffe, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen enthalten sein können, wie Stabilisatoren, Aromastoffe, Antioxidanzien, Konservierungsmittel, Dispersions- oder Lösungsmittel, Puffer, Elektrolyte etc. sind dem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitungen bekannt.
Experimenteller Teil
1. NMR
Alle beschriebenen Verbindungen wurden vollständig durch ¹H und/oder ¹³C NMR Spektroskopie charakterisiert (Gerät: Bruker DPX 200). Die angeführten chemischen Verschiebungen für die ¹³C-NMR-Spektren (50 MHz, ppm-Werte) beziehen sich auf die Lösungsmittel CDCl₃ (77.10 ppm), Konzentration: 60mg/0.75 ml CDCl₃. Alle ¹H-NMR-Spektren sind in Übereinstimmung mit den angegebenen Strukturen.
Das (S)-(+)-2-Butanol der hergestellten Ester besitzt eine optische Reinheit (e.e.) von 99.5% (RhodiaChirex, USA).
2. Bestimmung der optischen Drehungen
Die spezifischen optischen Drehungen ([α]_D ²⁰) wurden bei 589.3 nm und 20°C ermittelt an einem Perkin Elmer Polarimeter Typ 241.
3. Bestimmung der Schmelzpunkte
Die beschriebenen Schmelzpunke (Schmp.) sind unkorrigiert und wurden an einem Büchi Melting Point B-545 Instrument aufgenommen, in Einzelfällen auch durch Differentialthermoanalyse (DSC) ermittelt.
4. LC-MS
Kombinierte Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS): Waters Integrety System, Thermabeam Mass Detector (EI, 70 eV), m/z Werte und relative Intensität werden berichtet. Unter den beschriebenen Meßbedingungen besitzen alle Salze der ATI-2042-Serie identische Massenspektren. Ausgewählte Fragmentionen werden detektiert bei (m/z, relative Intensität in %): 128 (100.0%), 159 (17.6%), 250 (22.6%), 251 (22.6%), 278 (13.7%), 304 (8.9%), 378 (12.5%), 404 (15.6%), 430 (9.8%), 504 (8.3%), 530 (6.2%), 548 (1.5%), 560 (2.8%), 576 (10.0%), 604 (1.5%), 688 (4.2%), 703 (1.3%, M⁺).
5. Elementaranalysen
Elementaranalysen wurden bei der Firma Mikroanalytisches Labor Pascher (Remagen-Bandorf, Germany) angefertigt.
Ausführungsbeispiele:
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen der näheren Illustration der Erfindung:
1. Beispiel: Herstellung der Verbindungen A, B oder C
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln A, B oder C werden hergestellt wie in EP 703 910 B1 und WO 01/29018 A2 beschrieben.
2. Beispiel Herstellung des amorphen Hydrochlorid- bzw. der Sulfatsalze (neutrales Hemisulfat und Hydrogensulfat) der Verbindungen A, B oder C
Zu 3,3 g einer Lösung der Base der Verbindungen A, B oder C in Dichlormethan werden bei Raumtemperatur wässrige 2N HCl (ein Moläquivalent) oder 0,1 N H₂SO₄ (0,5 bzw. 1.0 Moläquivalent) gegeben und über Nacht gerührt. Die Lösungen werden zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte unter Vakuum getrocknet.
Erhalten wurden auf diese Weise:
[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-chlorid.

¹³C-NMR (CDCl₃): 9.30, 19.40, 28.67, 34.70, 48.00, 50.33, 67.14, 74.04, 90.79, 111.67, 117.65, 121.06, 124.21, 125.42, 125.55, 138.62, 140.81, 153.98, 157.92, 160.30, 167.38, 187.01.

[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-hemisulfat.

¹³C-NMR (CDCl₃): 9.42, 19.40, 28.67, 34.71, 47.77, 50.43, 67.84, 74.01, 90.94, 111.60, 117.71, 121.16, 124.20, 125.36, 125.61, 138.36, 140.76, 153.97, 157.83, 160.68, 167.41, 187.10.

[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-hydrogensulfat.

¹³C-NMR (CDCl₃): 9.58, 19.41, 28.68, 34.72, 47.98, 50.34, 67.17, 74.07, 90.77, 111.68, 117.67, 121.07, 124.22, 125.44, 125.57, 138.64, 140.83, 154.00, 157.93, 160.33, 167.42, 187.04.

Die genannten Verbindungen stellen farblose bis blaß-beige amorphe Festkörper dar. Ihre ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren sind in Übereinstimmung mit den angegebenen Strukturen.
3. Beispiel: Darstellung des kristallinen ATI-(S)-2042 Fumarat
[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-hydrogenfumarat.
739,8 mg ATI-(S)2042 Hydrochlorid wurden in 10 mL Dichlormethan gelöst und mit 5mL 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung für 5 Minuten intensiv verrührt. Nach Phasentrennung wurde die Dichlormethanphase mit einer Lösung von 116,07 mg Fumarsäure in 2 mL Methanol versetzt. Die klare Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 mL siedendem 2-Butanon gelöst und bei 0-5°C kristallisiert. Das ausgefallene Salz wurde abgesaugt, mit 2 mL 2-Butanon (–25°C) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur (RT) getrocknet.
Die Reinheit gemäß HPLC betrug 96,9%. Der Schmelzpunkt nach DSC-Bestimmung ist 128,3°C.
4. Beispiel: Rekristallisierung des kristallinen ATI-(S)-2042 Fumarat
210 mg kristallines ATI-(S)-2042 Fumarat wurde aus 3mL siedendem 2-Butanon umkristallisiert. Nach Kristallisation über Nacht bei –25°C wurde das Salz abgesaugt und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Die Reinheit gemäß HPLC betrug 97,3%. Der Schmelzpunkt nach DSC-Bestimmung ist 128,4°C (farblose Kristalle).
Elementaranalyse: Berechnet für C₃₁H₃₅I₂NO₉ (Molgewicht 819,42) C 45,44%, H 4,31%, I 30,97%, N 1,71%, O 17,57%; gefunden: C 45,62%, H 4,31%, I 30,5%, N 1,83%, O 17,1%.
¹³C-NMR (CDCl₃): 9.65, 19.48, 28.77, 34.77, 47.27, 50.55, 69.36, 74.10, 90.92, 111.67, 117.89, 121.26, 124.25, 125.43, 125.78, 135.45, 138.20, 140.92, 154.08, 157.74, 161.16, 167.51, 170.78, 187.27.
5. Beispiel: Darstellung des kristallinen ATI-(S)-2042 Maleat
[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-hydrogenmaleat.
739,8 mg ATI-(S)2042 Hydrochlorid wurden in 10 mL Dichlormethan gelöst und mit 5mL 10%iger Natriumcarbonatlösung für 5 Minuten intensiv verrührt. Nach Phasentrennung wurde die Dichlormethanphase mit einer Lösung von 116,07 mg Maleinsäure und 2 mL Methanol versetzt. Die klare Lösung wurde vollständig einrotiert. Der Rückstand wurde aus 2 mL 2-Butanon bei 0-5°C kristallisiert. Das Salz wurde abgesaugt, mit 1 mL 2-Butanon (–25°C) gewaschen und im Vakuum bei RT getrocknet.
Die Reinheit gemäß HPLC betrug 96,6 %. Der Schmelzpunkt nach DSC-Bestimmung ist 132,2°C.
6. Beispiel: Rekristallisierung des kristallinen ATI-(S)-2042 Maleat
330 mg kristallines ATI-(S)-2042 Maleat wurde aus 2 mL 2-Butanon umkristallisiert. Nach 18 Stunden bei –25°C wurde das auskristallisierte Salz abgesaugt und im Vakuum bei 22 °C getrocknet.
Die Reinheit gemäß HPLC betrug 97,2%. Der Schmelzpunkt nach DSC-Bestimmung ist 136,8°C unter Zersetzung (farblose Kristalle).
Elementaranalyse: Berechnet für C₃₁H₃₅I₂NO₉ (Molgewicht 819,42) C 45,44%, H 4,31%, I 30,97%, N 1,71%, O 17,57%; gefunden: C 45,69%, H 4,30%, I 30,4%, N 1,71%, O 17,0%.
¹³C-NMR (CDCl₃): 9.09, 9.63, 19.46, 28.73, 34.75, 47.72, 50.51, 67.45, 74.11, 90.66, 111.74, 117.72, 121.10, 124.26, 125.49, 125.62, 135.67, 138.74, 140.93, 154.06, 157.96, 160.28, 167.44, 169.45, 187.02.
7. Beispiel: Darstellung des kristallinen ATI-(S)-2042-Tartrat
[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-hydrogen-L-tartrat (2R,3R-carboxy-dihydroxypropionat).
739,8 mg ATI-(S)-2042 Hydrochlorid wurden in 10 mL Dichlormethan gelöst und mit 5mL 10%iger Natriumcarbonatlösung für 5 Minuten intensiv verrührt. Nach Phasentrennung wurde die Dichlormethanphase mit einer Lösung von 150,09 mg L-Weinsäure und 2 mL Methanol versetzt. Die klare Lösung wurde vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 mL siedendem Ethylacetat gelöst und bei 0-5°C kristallisiert. Das Salz wurde abgesaugt, mit 2 mL Ethylacetat (–25°C) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Die Reinheit gemäß HPLC betrug 96,8%. Der Schmelzpunkt nach DSC-Bestimmung ist 124,3°C.
8. Beispiel: Rekristallisierung des kristallinen ATI-(S)-2042 Tartrat
500 mg kristallines ATI-(S)-2042 Tartrat wurde aus 10mL siedendem Ethylacetat umkristallisiert. Nach Auskristallisation über Nacht bei –25°C wurde das Salz abgesaugt und im Vakuum bei 22 °C getrocknet.
Die Reinheit gemäß HPLC betrug 98,1%. Der Schmelzpunkt nach DSC-Bestimmung ist 131 °C (farblose Kristalle).
Elementaranalyse: Berechnet für C₃₁H₃₇I₂NO₁₁ (Molgewicht 853,44) C 43,63%, H 4,37%, I 29,74%, N 1,64%, O 20,62%; gefunden: C 43,62%, H 4,35%, I 29,4%, N 1,76%, O 19,9%.
¹³C-NMR (CDCl₃): 9.08, 9.63, 19.45, 28.72, 43.75, 47.75, 50.23, 67.73, 72.24, 74.07, 90.90, 111.66, 117.76, 121.19, 124.27, 125.43, 125.65, 138.49, 140.84, 154.02, 157.88, 160.56, 167.47, 176.24, 187.11.
[α]_D ²⁰ = +8,7 (c = 1, Methanol).
9. Beispiel: Darstellung des kristallinen ATI-(S)-2042 Citrat
[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-dihydrogencitrat.
739,8 mg ATI-(S)2042 Hydrochlorid wurden in 10 mL Dichlormethan gelöst und mit 5 mL 10%iger Natriumcarbonatlösung für 5 Minuten intensiv verrührt. Nach Phasentrennung wurde die Dichlormethanphase vollständig einrotiert. Der Rückstand wurde in 5 mL warmem Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung von 192,13 mg Citronensäure in 5 mL Aceton versetzt. Nach ca 1 Minute kristallisierte das Salz aus. Der Ansatz wurde für 1 Stunde nachgerührt, das Salz abgesaugt, mit 1 mL Aceton (–25°C) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Die Reinheit gemäß HPLC betrug 96,3%. Der Schmelzpunkt nach DSC-Bestimmung ist 138,4°C.
10. Beispiel: Rekristallisierung des kristallinen ATI-(S)-2042 Citrat
500 mg kristallines ATI-(S)-2042 Citrat wurde aus 15mL Aceton umkristallisiert. Nach 18 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das auskristallisierte Salz abgesaugt und bei gleicher Temperatur im Vakuum getrocknet.
Die Reinheit gemäß HPLC betrug 98,0%. Der Schmelzpunkt nach DSC-Bestimmung ist 139,6°C (farblose Kristalle).
Elementaranalyse: Berechnet für C₃₃H₃₉I₂NO₁₂ (Molgewicht 895,47) C 44,26%, H 4,39%, I 28,34%, N 1,56%, O 21,44%; gefunden: C 44,23%, H 4,37%, I 28,0%, N 1,66%, O 20,5%.
¹³C-NMR (CDCl₃ unter Zusatz einiger Tropfen DMSO-d₆): 8.79, 8.98, 18.80, 28.00, 34.06, 43.51, 46.97, 49.83, 67.35, 71.64, 73.29, 90.44, 111.00, 117.04, 120.49, 123.60, 124.83, 124.98, 137.69, 140.07, 153.28, 157.13, 160.04, 166.72, 172.12, 177.74, 186.37.
[α]_D ²⁰ = +4,2 (c = 1, Methanol).

Claims

Kristalline Benzoyl-Benzofuran-Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei gilt: R² = Alkyl mit 1-10 C-Atomen; m = 0-3 Y = Anion einer organischen Säure.
Kristalline Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Anion einer organischen Säure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe der Mono-, Di- und Tricarbonsäuren sowie der Alkylsulfonsäuren.
Kristalline Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure eine Di- oder Tricarbonsäure ist.
Kristalline Verbindung der allgemeinen Formel II
wobei Y das Anion einer organischen Säure ist und wobei die Verbindung als Razemat oder als im wesentlichen reines Enantiomer in S oder R-Form vorliegt.
Kristalline Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe der Mono-, Di- und Tricarbonsäuren sowie der Alkylsulfonsäuren.
Kristalline Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe der Di- und Tricarbonsäuren.
Kristalline Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Weinsäure.
Kristalline Verbindung nach einem der Ansprüche 4-7, wobei die Verbindung als im wesentlichen reines S-Enantiomer vorliegt.
Kristallines [2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-hydrogen-L-tartrat (ATI-(S)-2042-Tartrat).
Kristallines [2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-dihydrogencitrat (ATI-(S)-2042-Citrat).
Kristalline Verbindung der allgemeinen Formel III
wobei Y das Anion einer organischen Säure ist und wobei die Verbindung als Razemat oder als im wesentlichen reines Enantiomer in S oder R-Form vorliegt.
Kristalline Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe der Mono-, Di- und Tricarbonsäuren sowie der Alkylsulfonsäuren.
Kristalline Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe der Di- und Tricarbonsäuren.
Kristalline Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure ausgewählt ist aus der Gruppe Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Weinsäure.
Kristalline Verbindung nach einem der Ansprüche 11-14, wobei die Verbindung als im wesentlichen reines R-Enantiomer vorliegt.
Arzneimittel enthaltend eine kristalline Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-15.
Verwendung einer kristallinen Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung.
Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass eine kristalline Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-15 in der pharmazeutischen Formulierung in kristalliner Form vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass eine kristalline Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-15 zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierung gelöst oder geschmolzen wird.
Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass eine kristalline Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-15 in ein korrespondierendes amorphes Salz oder eine korrespondierende freie Base überführt wird und das korrespondierende Salz oder die korrespondierende freie Base sodann zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierung verwendet wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 17-20, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Formulierung zur Behandlung kardialer Arrhythmien, supraventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern oder zur Prävention, Behandlung oder Nachsorge von Myokardinfarkten verwendet wird.
Herstellung einer kristallinen Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-15, umfassend die folgenden Stufen: (a) Lösen eines amorphen anorganischen Salzes von [2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-hydrogen oder von [2-(4-{1-[2-((S)-(3-Methyl)-2-butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylammonium-hydrogen in Dichlormethan und Verrühren in wässrigem Puffer (b) Phasentrennung (c) Versetzen der Dichlormethanphase mit einer Lösung der organischen Säure YH und organischem Lösungsmittel (d) Einengen der Lösung (e) Aufnehmen des Rückstands in organischem Lösungsmittel und Kristallisation bei 0-5°C (f) Waschen und Trocknen des kristallinen Salzes, wobei Y die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebene Bedeutung hat und YH die hierzu korrespondierende Säure ist.
Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass YH eine Di- oder Tricarbonsäure ist