HU211656A9 - Derivatives of benzofurane, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation as well as the compositions containing them - Google Patents

Derivatives of benzofurane, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation as well as the compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU211656A9
HU211656A9 HU95P/P00633P HU9500633P HU211656A9 HU 211656 A9 HU211656 A9 HU 211656A9 HU 9500633 P HU9500633 P HU 9500633P HU 211656 A9 HU211656 A9 HU 211656A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
benzoyl
butyl
defined above
Prior art date
Application number
HU95P/P00633P
Other languages
English (en)
Inventor
Gilbert Rosseels
Jean Gubin
Pierre Chatelain
Jean Lucchetti
Henri Inion
Steven Kilenyi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU211656A9 publication Critical patent/HU211656A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

A jelen találmány - általánosan fogalmazva - új heterociklusos származékokra, továbbá azok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről benzofurán-. benzotiofén-, indol- és indolizin-származékokra vonatkozik, melyek az (I) általános képlettel jellemezhetők - a képletben
Hét jelentése (α), (β), vagy (γ) általános képletű csoport,
T jelentése (a) általános képletű csoport - ahol
R és Ra azonosan vagy különbözően jelent hidrogénatomot, C]-C4 alkilcsoportot, SO2R’ csoportot, ahol R’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C,-C6 alkil-, trifluor-metil-, adott esetben C)-C4 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport adott esetben C,-C4 alkilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport vagy adott esetben C,-C4 alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoporttal Ra és R’ egy szulfonamidocsoportnak a nitrogénatomjával együtt egy 3-6 szénatomot tartalmazó gyűrűt alkothat,
T jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, a fentiekben definiált (a) általános képletű csoport,
T” jelentése benziloxi-karbamoil-csoport, (b) általános képletű csoport, ahol T”j jelentése hidrogénatom vagy C,-C4 alkilcsoport, (c) általános képletű csoport, ahol T”2 és T”3 azonosan vagy különbözően jelenthet hidrogénatomot vagy egy C,-C4 alkilcsoportot vagy T”2 és T”3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 4-6 szénatomos gyűrűt alkotnak, vagy a fentiekben definiált (a) általános képletű csoport,
X jelentése -O- vagy -S-,
OR;
I
Y jelentése -CO-, -CH- vagy -CH2- csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, C,-C4 alkilcsoport vagy -CO-R’4 általános képletű acilcsoport, ahol R’4 jelentése C|-C4 alkilcsoport,
R, jelentése C,-C6 alkil-, adott esetben C!-C4 alkilvagy halofenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C)-C6 alkilcsoport,
R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C,-C6 alkilcsoport, -Alk-R6 általános képletű csoport, ahol Alk jelentése egy egyszeres kötés vagy egy egyenes vagy elágazó szénláncú C|-C5 alkiléncsoport és Ré jelentése piridil-, fenil-, fenoxi-, 3,4-metiléndioxi-feniI-csoport, vagy egy olyan fenil-, vagy fenoxi-csoport, amely 1-3, azonos vagy különböző szubsztituenst hordoz, amely(ek) a következők közül választhatók: halogénatom, C]-C4 alkil- vagy C,-C4 alkoxi-csoport,
R2 és R3 együttesen jelenthet egy C3-C6 alkilén- vagy alkeniléncsoportot, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált vagy -Ο-, -NH-, -N= vagy >N-R7 csoporttal megszakított, ahol R7 jelentése C,-C4 alkil- vagy fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, C,-C4 alkilcsoport, SOjR’i csoport, ahol R’, jelentése C,-C4 alkilcsoport, adott esetben C,-C4 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben Cj-C4 alkilcsoprttal szubszliluált benzilcsoport, (d) általános képletű csoport, ahol R’4 és
R ’4 azonosan vagy különbözően jelent C,-C4 alkilcsoportot és m jelentése 1-3 egész szám,
A jelentése -0-, -S- vagy -NH-CO-csoport,
W jelentése =CH W’jelentése =UH-,
I
Rs
Z jelentése a következők közül választható: O, S, -CH=C-R’8, ahol R8 és R’8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C|-C4 alkilcsoport. n jelentése 1-5 egész szám, azzal a kikökéssel, hogy amikor
R4 jelentése -SO2R’| csoport, T jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy egy ciklizált (a) általános képletű csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.
A fenti (I) általános képletben a szimbólumok előnyös jelentései a következők:
Hét esetében: 4-T-benzofurán-2-il- vagy -3-il-, 5-Tbenzofurán-2-il- vagy -3-il-, 7-T-benzofurán-2-ilvagy -3-il-, 4-T-benzotién-2-il- vagy -3-il-, 5-Tbenzotién-2-íl- vagy -3-il-, 7-T-benzotién-2-ilvagy -3-il-, 4-T’-indol-2-il- vagy 3-il-, 5-T’-indol2-il vagy -3-il-, 7-T’-indol-2-il vagy -3-il-, 7-T”-indolizin- 1-il vagy -3-il-csoport,
R és Ra jelentésében: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy tere-butil-csoport,
Rj jelentésében: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, neopentilvagy n-hexil-csoport,
R7 jelentésében: meül-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butíl-, izobutil-, terc-butil-, I-metil-propiI-, η-pentil-, neopentil- η-hexil-, fenil-, monometil-fenil-, monofluor-, monoklór- vagy monobróm-fenil-csoport,
R3 jelentésében: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, terc-butil-, 1-metil-propil-, n-pentil-n-hexil-, fenil-benzil-, fenetil-, metoxi-fenil-, demetoxi-fenetil-csoport, például 3,4-dimetoxi-fenetil- vagy 3,5-dimetoxi-feneil-, trimetoxi-fenetil-, dimetil-fenetil-, dimetoxi-benzil-, piridil-etil- vagy a fenetilcsoport, amely az aromás részben metil-, vagy metoxicsoporttal szubsztituált,
R2 és R3 együttes jelentésénél: 1-4-tetrametilén- 1,5-pentametilén, 3-oxo-l,5-pentametilén, 3-aza-l,5-pentametilén, 3-metilaza-l,5-pentametilén, 3-fenilaza-I,5pentametilén- vagy a -CH-CH-N=CH-csoport, R2 és R3 közbezárt nitrogénatommal együtt előnyösen a következő csoportokat alkotja, pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, 4-metil-piperazinil-, 4fenil-piperazinil- vagy lH-imidazolil-csoport.
W, W’ és Z a közbezárt szénatommal együtt előnyösen fenil-, furil- vagy tienilcsoportot jelenthet.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeknek egy előnyös osztályát képezik azok a vegyületek, ahol R jelentése -S02R’-csoport, és Ra jelentése hidrogénatom. Hasonló módon egy lényeges osztályát képezik az (I) általános képletű vegyületeknek azon vegyületek, amelyeknél Y jelentése CO-csoport.
I
A találmány szerinti vegyületeknek egy másik előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknél az (e) általános képletű rész egy benziolcsoportot jelent. Hasonló módon a találmány szerinti vegyületeknek egy fontos csoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknél az (f) általános képletű csoport egy 4-benzoiloxi-csoportot jelent.
Továbbá az (I) általános képletű vegyületek közül azok, melyeknél X jelentése -O-, illetve azok, amelyeknél a (g) általános képletű csoport a 4-es pozícióban helyezkedik el, szintén előnyösek.
Végül megemlítjük, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél Rb R2 és Rj jelentése n-butil-csoport és n jelentése 3, szintén előnyös vegyületeknek tekinthetők.
A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületeknek szerves vagy szervetlen savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható sóikra is.
Megfelelő szerves sókra a következőket említjük: oxalát, maleát, fumarát, metán-szulfonát, benzoát, aszkorbát, amoát, szukcinát, hexamát, bisz-metilén-szalicilát, etán-diszulfonát, acetát, propionát, tartarát, szalicilát, citrát, glükonát, laktál, maleát, cinnamát, mandelát, citrakonát, aszparatát, palmitát, sztearát, itakonát, glikolát, p-amino-benzoát, glutamát, benzol-szulfonát, p-toluol-szulfonát és teofillin-acetát. Ezen kívül megemlítjük még aminosavakkal, mint például lizinnel vagy hisztidinnel képzett sókat is.
Megfelelő szervetlen sókra következőket említjük példaként: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, szül famát, foszfát és nitrát.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentős farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mivel képesek azonos módon meghosszabbítani a miokardion sejtjeinek akciópotenciálját és refrakciós periódusát. Ezen kívül a legtöbb találmány szerinti vegyület rendelkezik még radikardiás antihipertenzív és antiadrenerg tulajdonságokkal is.
Ezen tulajdonságok alapján a találmány szerinti vegyületek nagyon hasznosak a szívérrendszer bizonyos patológiás elváltozásainak a kezelésében, különösen angina pectoris, magas vérnyomás, arritmia és cerebrális keringési elégtelenségek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá rákellenes gyógyszerek potenciátoraiként.
A fentiekből következően a találmány magában foglalja azokat a gyógyászati vagy állatgyógyászati készítményeket, amelyek aktív hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak a megfelelő vivőanyagok és/vagy gyógyászati hordozókkal együtt.
A választott beviteli módozattól függően 60 kg tömegű emberek esetében a dózis 2-500 mg aktív hatóanyagtartalom között mozoghat
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő:
1. - Azon (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél Y jelentése -CO- általános képletű csoport, alábbiak szerint nyerhetjük:
A. Olyan esetben, amikor T vagy T jelentése egy aminocsoport, egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben Hel jelentése (Oyjt általános képletű csoport, ahol X, jelentése -O-, -S- vagy =N-R4 képletű csoport és R!, R2, R3, A, W, W ’, X, Y, Z és n jelentése a fentiekben megadott, hidrogénezünk. A reakciói egy megfelelő katalizátor, mint például platina vagy palládium-oxid, hidrogén-kloridos közegben cink vagy hidrogén-kloridos közegben és poláros oldószerben, mint például egy alkoholban, előnyösen etanolban alkalmazott ón jelenlétében hajtunk végre, mely reakció a kívánt (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában szolgáltatja.
B. Olyan esetben, amikor T, T’ vagy T” jelentése egy (a) általános képletű csoport, ahol
a) R jelentése -SO2R’ csoport és Ra jelentése hidrogénatom vagy -SO2R’ csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R és Ra mindegyike hidrogénatomot jelent, egy vagy két ekvivalensnyi (III) általános képletű Hal-SO2-R’ képletű halogeniddel vagy a (Illa) általános képletű (R’SO2)2O anhidriddel a képletekben R’ jelentése a fentiekben megadott és Hal jelentése halogénatom, mint például klór, vagy brómatom - reagáltatjuk. A reakciót egy savmegkötőszer jelenlétében egy megfelelő szerves oldószerben hajtjuk végre, amely a kívánt (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában eredményezi.
Savmegkötőszerként egy bázikus karakterű vegyületet, mint pl. egy amint, előnyösen trietil-amint alkalmazhatunk, míg oldószerként egy aprotikus oldószert, mint például diklór-etánt vagy szén-tetrakloridot alkalmazhatunk.
b) Amennyiben R jelentése a fentiekben megadott és Ra jelentése egy alkilcsoport, akkor olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fentiekben megadott és Ra jelentése hidrogénatom, alkalikus közegben egy vagy két ekvivalensnyi (IV) általános képletű R’ „-Hal vegyülettel - a képletben Hal jelentése a fentiekben megadott és jelentése egy Ci-C4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk, és így kapjuk az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.
C. Olyan vegyületek esetében, amikor T’ jelentése egy nitrocsoport vagy T, T’ vagy T” jelentése egy ciklizált (a) általános képletű csoport, egy megfelelő oldószerben, általában poláros oldószerben, mint pl. Ν,Ν-dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy metil-etil-ketonban, vagy egy apoláros oldószerben, mint például benzolban vagy toluolban egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben A, W, W’, Z, Hal és n jelentése a fentiekben megádon és Hét jelentése egy (α,) (β,) vagy (γ,) általános képletű csoport, ahol Rb R4 és X jelentése a fentiekben megadott és Q jelentése nitrocsoport vagy egy (h) általános képletű csoport, ahol p jelentése 1-4 egész szám - egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk.
D. Olyan vegyületek esetében, ahol T” jelentése egy karbalkoxi-csoport, egy (VII) általános képletű indozilin-szánnazékot - a képletben R, és R’4 jelentése a fentiekben megadott - 80-110 °C-on egy (VIII) általános képletű - a képletben Hal, R,, R2, Rj, W, W’, Z és n jelentése a fentiekben megadott - halogeniddel reagáltatunk. így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában.
E. Olyan esetben, amikor T” jelentése karboxicsoport, egy (I) általános képletű karbalkoxi-indolizinszármazékot, amelyben Hét jelentése egy (IX) általános képletű csoport - ahol R| és R’4 jelentése a fentiekben megadott - el szappa nősítünk egy alkálifém-hidroxiddal. Az elszappanosítást előnyösen a közeg reflux hőmérsékletén egy megfelelő oldószerben, mint például egy alkoholban, előnyösen etanolban hajtunk végre, és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.
F. Abban az esetben, amikor T” jelentése benziloxikarbamoil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Hét jelentése (X) általános képletű csoport - a képletben R, jelentése a fentiekben megadott egy megfelelő oldószerben, mint például acetonban 0-10 ’C-on, etil-klór-formiáttal reagáltatjuk egy savmegkötőszer, mint például egy amin, előnyösen trietilamin jelenlétében, majd ezt követően egy alkálifémaziddal, majd végül benzil-alkohollal reagáltatjuk például 90-110 ’C-on, és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.
G. Amennyiben T” jelentése egy aminocsoport, egy olyan (I) általános képletű benziloxi-karbamoil-indolizin-származékot, ahol Hét jelentése egy (XI) általános képletű csoport - a képletben Rj jelentése a fentiekben megadott - egy megfelelő oldószerben, mint például alkoholban, előnyösen etanolban, egy megfelelő katalizátor, mint például platina vagy palládium jelenlétében hidrogénezzük és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.
H. Amennyiben T” jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált karboxamidocsoport, 90-110 ’C-on egy megfelelő oldószerben, mint például alkoholban hevítünk egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Hét jelentése (X) általános képletű csoport egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel - ahol T”2 és T”3 jelentése a fentiekben megadott. így kapjuk a kívánt (1) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában.
II. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása - ahol Y jelentése OR5
I
-CH- csoport.
a) Amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése CO-csoport, egy alkálifém-borohidriddel, mint például nátrium-borohidriddel egy megfelelő oldószerben, mint például alkoholban vagy éterben hidrogénezünk és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.
b) Amikor Rj jelentése egy R’4 képletű csoport vagy egy -CO-R’4 általános képletű csoport, akkor a kapott szekunder alkoholt, azaz olyan (I) általános képletű vegyületet ahol Y jelentése OH
I
-CH- csoport, vagy egy alkálifém-alkoholáttal, majd ezt követően egy (XIII) általános képletű R’4-Hal halogeniddel - a képletben Hal és R’4 jelentése a fentiekben megadott vagy egy (XIV) általános képletű Hal-CO-R’4 acilhalogeniddel - a képletben Hal és R’4 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk úgy, hogy a reakciót savmegkötőszer, mint például piridin jelenlétében hajtjuk végre, és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.
A kiindulási anyag szerkezetétől függően vegyületek keverékét kaphatjuk a redukció során. A keverékek alkotóit ismert technikák, mint például eluciós kromatográfiával elválaszhatjuk.
III. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél Y jelentése -CH2- csoport előállíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek redukálásával, melyeknél Y jelentése
OH
I
-CH- csoport. A reakciót alkálifém-borohidriddel, mint például nátrium-borohidriddel, trifulor-ecetsav jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, mint például egy alkoholban, éterben vagy egy halogénezett szénhidrogénben hajtunk végre, és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.
Azon (I) általános képletű vegyületek redukálását, melyeknél Y jelentése -CO- vagy OH
I
-CH csoport, általában -10—1-10 ’C-on, előnyösen 0 ’C-on hajtjuk végre.
A fentiekben ismertetett eljárások variánsait is alkalmazhatjuk olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -CO- csoport.
Ilyen példákra példaként adjuk meg a következőket:
I. Amennyiben T’jelentése egy nitrocsoport vagy Y jelentése -CO csoport;
a) egy (XV) általános képletű savhalogenidet - a képletben R,, R4 és Hal jelentése a fentiekben megadott - egy Lewis-sav, mint például alumínium-klorid vagy ón-klorid jelenlétében egy (XVI) általános képletű vegyülettel - a képletben A, R2, R3l W, W’, Z és n jelentése a fentiekben megadott - kondenzáltatjuk, és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.
II. Amennyiben Τ' jelentése egy nitrocsoport, vagy amennyiben T, T’ vagy T” jelentése egy ciklizált (a) általános képletű csoport, Y jelentése egy -CO csoport és Ajelentése -O-, egy (XVII) általános képletű ketont - a képletben W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott és Hét jelentése egy (ct,), (βt) vagy (yt) általános képletű csoport, ahol az utóbbi képletekben Q, Rb R4, X és p jelentése a fentiekben megadott -90-110 ’C-on egy megfelelő oldószerben, mint például egy poláros oldószerben, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban egy (XVIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R3 és n jelentése a fentiekben megadott és R9 jelentése egy halogénatom, C|-C4 alkil-szulfoniloxi- vagy C6C|0 aril-szulfoniloxi-csoport - reagáltatjuk, és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.
III. Amennyiben T’ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy egy (a) általános képletű csoport, R4 jelentése SO2R’ csoport és Y jelentése egy -CO- csoport, egy (XIX) általános képletű indolt - a képletben
HU 211 656 A9
A, R|, R2, R3, W. W’, Z és n jelentése a fentiekben megadott és Q’ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy egy előzőekben definiált (h) általános képletű csoport - egy megfelelő oldószerben, mint például egy poláros oldószerben, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban, egy bázikus reagens, mint például alkálifémhidrid vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében egy (III) vagy (Illa) általános képletű előzőekben definiált halogeniddel kezelünk, és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában.
IV. Amennyiben T’ jelentése nitrocsoport, Y jelentése -CO- csoport, Ajelentése -O-, R,, R3, R’4 azonos jelentésű, m és n megegyező értékű, egy (XX) általános képletű ketonszármazékot - a képletben R,, W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott - egy bázikus reagens, mint például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében egy (XVIII) általános képletű vegyülettel szabad bázis formájában.
V. Amennyiben T, T és T” jelentése -NH-SOjR’ csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet ahol T, Τ’ vagy T” jelentése -N(SO2R’)2 csoport, egy megfelelő oldószerben, mint például alkoholban, előnyösen etanolban egy alkálifém-hidroxiddal kezelünk, és így kapjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában.
VI. Amennyiben T vagy T jelentése egy (a) általános képletű csoport, ahol R és Ra egyöntetűen egy -SOjR’ csoportot jelent, Y jelentése -CO- csoport és A jelentése -O- csoport, egy (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott és Hét jelentése egy (a2) általános képletű csoport - ahol R, Rb R4 és X( jelentése a fentiekben megadott - egy bázikus reagens, mint például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében, a közeg reflux hőmérsékletén egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és fgy kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában.
A fentiek szerinti szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatok egy megfelelő szervetlen vagy szerves savval végrehajtott reakcióval. A megfelelő savakra példák a következők: oxál-, malein-, fumár-, metán-szulfon- benzoe-, aszkorbin-, pamoin-, borostyánkő-, hexamin-, biszmetilén-szalicil-, etándiszulfon-, ecet-, propion-, borkő-, szalicil-, citrom-, glükon-, tej-, malin-, cinnamin-, mandelin-, citrakonik-, aszpartán-, palmitin-, sztearin-, itakonin-, glikolin-, pamino-benzoe-, glutamin-, benzol-szulfon-, p-toluolszulfon-, teofillin-ecet-, vagy lizin- vagy hisztadinsav.
A (II) általános képletű vegyületeket, továbbá az (V) általános képletű és (XVII) általános képletű vegyületeket, ahol Hét jelentése (ct|) vagy (β)) általános képletű csoport, előállíthatjuk egy (XXII) általános képletű - a képletben Q, Rí és Xj jelentése a fentiekben megadott - vegyületből kiindulva úgy, hogy azt egy Lewis-sav jelenlétében egy (XXIII) általános képletű halogeniddel - a képletben W, W’, Z és Hal jelentése a fentiekben megadott és Ri0 jelentése egy OCH3-, -A-(CH2)n-Hal vagy (i) általános képletű csoport - ahol A, R2, R2, Hal és n jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk, és így kapjuk (XIV) általános képletű ketonokat, ahol a képletben Q, R,, R|0, Xb W és W’jelentése a fentiekben megadott.
Általában a reakciót egy Lewis-sav. mint például alumínium-klorid, ón-klorid vagy ezüst-trifluor-metánszulfonát jelenlétében hajtjuk végre. Bizonyos esetekben a reakciót végrehajthatjuk katalizátor alkalmazása nélkül, különösen amikor olyan (XXIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R|C jelentése egy (i) általános képletű csoport.
Azok a (XXIV) általános képletű ketonok, amelyekben Q jelentése nitrocsoport és R)o jelentése egy (i) általános képletű csoport, a (II) általános képletű vegyületek közé tartoznak, míg azok, melyekben R,o jelentése egy -A-(CH2)n-Hal csoport, valójában az (V) általános képletű vegyületek.
Azok a (XXIV) általános képleű ketonok, amelyeknél Rlo jelentése -OCH3 vagy -A-(CH2)„-Hal csoport az alábbiak szerint alkalmazhatók:
a) amikor R|0 jelentése OCH3 csoport, akkor O-demetilezést hajtunk végre egy megfelelő reagens, mint például piridin-hidrogén-klorid, bór-tribromid vagy alumínium-klorid jelenlétében, és így állítunk elő egy olyan ketonszármazékot, amely alapvetően a (XVII) általános képlet alá esik, amelynél Hét jelentése (a,) vagy (β,) általános képletű csoport, vagy amely a (XX) általános képlet alá tartozik, majd ezt a vegyületet egy bázikus reagens, mint például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében kondenzáltatjuk
- vagy egy (XVIII) általános képletű aminnal, és így kapunk olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Ajelentése -Q-,
- vagy egy (XXV) általános képletű Hal-(CH2)n-Hal képletű dihalogén-alkánnal - a képletben Hal és N jelentése a fentiekben megadott - és így kapjuk azon (V) általános képletű vegyületeket, melyeknél Ajelentése -O-, majd ezt követően egy (VI) általános képletű aminnal végzünk kondenzáltatást; a reakciót bázikus reagens, mint például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében, feleslegben vett (VI) általános képletű aminnal hajtjuk végre, és így kapjuk azon (II) általános képletű vegyületeket, melyeknél Ajelentése -O-.
b) Amikor Rl0 jelentése egy -A-fC^L-Hal csoport, akkor egy (VI) általános képletű aminnal végzett kondenzáltatással kapjuk azon (II) általános képletű vegyületeket, melyeknél A jelentése -O-, -S- vagy -N-CO- csoport.
Egy másik variáns szerint a (XVII) vagy (XX) általános képletű vegyületeket feleslegben vett alumíniumklorid jelenlétében végrehajtott direkt reakcióval iselőállíthajtuk úgy, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet és egy (ΧΧΙΠ) általános képletű halogenidet, melyben R)0 jelentése-OCH3 csoport, reagáltatunk.
Alternatív módon azon (XXIV) általános képletű vegyületeket, melyekben R10jelentése -OCH3 csoport, előállíthatjuk egy (XXII) általános képletű vegyületből kiindulva a következő reakciólépések megvalósításával:
a) ecetsavanhidriddel, alumínium-klorid jelenlétében végrehajtott acilezéssel, majd ezt követően alkálifém-hidroxid jelenlétében végrehajtott brómozással
HU 211 656 A9 egy karbonsavszármazékot kapunk [Monatshefte für Chemie 101, 1806-1816 oldalak (1970)], amit ezt követően tionil-kloriddal reagáltatunk, és így kapjuk a (XXVI) általános képletű acil-kloridokat - a képletben Q. R(, Xi és Hal jelentése a fentiekben megadott;
b) a kapott acil-kloridot Lewis-sav, mint például alumínium-klorid vagy όπ-klorid jelenlétében egy (XXVII) általános képletű aminnal - a képletben W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott - kondenzáltatunk, és így kapjuk meg a kívánt (XXIV) általános képletű vegyületeket.
Amennyiben az előző b) lépésben az alumíniumkloridot feleslegben alkalmazzuk, akkor az O-demetilezés is megtörténik, és így egy (XVII) vagy (XX) általános képletű vegyületet kapunk.
A fenti (XXVI) általános képletű vegyületeket felölelik az előzőekben említett (XV) általános képletű vegyületeket.
Azokat a (XX) általános képletű vegyületeket, melyekben Q jelentése nitrocsoport, leírják például a következő művek: 3 452 033 vagy 4 024 273 számú USA-beli szabadalmi leírások, J. Org. Chem. 28, 2262 oldal (1963), Chem. Abst. 99, 212, 380, 87 152 014 vagy 83, 9985, Ann. Chem. (Romé), 55, 1028. oldal (1965) vagy J. A. C. S. 75. 1877. oldal (1953).
Általában ezeket a vegyületeket megkaphatjuk egy (XXVIII) általános képletű bróm-benzil-származékból - a képletben Rn jelentése -OH- -SH- vagy -NH2 képletű csoport, - melyet trifenil-foszfinnal reagáltatunk, majd ezt követően egy (XIX) általános képletű acil-kloriddal ciklizáljuk - a képletben R, jelentése a fentiekben megadott.
Ez az eljárás elsősorban akkor alkalmazandó, amikor R, i jelentése -OH- csoport.
Azon (XXII) általános képletű vegyületeket, melyeknél X, jelentése -S-, alternatív módon megkaphatjuk úgy is, hogy 2-klór-nitro-benzaldehidet nátrium-szulfiddal, majd ezt követően klór-ketonnal reagáltatunk, majd a keton-vegyület keton-csoportját reagáltatjuk, és így kapjuk a 2-alkil-nitro-benzotiofén-szánnazékokat.
Azokat a (XXII) általános képletű vegyületeket, melyeknél Q jelentése (h) általános képletű csoport, előállíthatjuk egy Q jelentésében nitrocsoportot tartalmazó (XXII) általános képletű vegyületnek például platinaoxid jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezésével, majd ezt követően a kapott amino-származékot egy alkán-szultonnal reagáltatjuk, és így kapunk egy aminoalkil-szulfonát-származékot, melyet foszfor-pentakloriddal ciklizálva kapjuk a kívánt vegyületet.
Azon (V) általános képletű vegyületeket, melyeknél Hét jelentése i általános képletű csoport, előállíthatjuk egy (XXX) általános képletű indolizin-származékból - a képletben R, és T” jelentése a fent megadott - a következő lépések végrehajtásával:
a) karboxi-indolizin-származék előállítása céljából egy alkálifém-hidroxiddal végrehajtott elszappanosítás;
b) benziloxi-karbamoil-indolizin-származék előállításának érdekében a fenti karboxi-indolizin-származéknak egy amin jelenlétében etil-klór-formiátta), majd ezt követően alkálifém-aziddal, majd végül benzil-alkohollal végrehajtott reagáltatása;
c) amino-indolizin-származék előállítása érdekében a fenti benzil-származéknak egy katalizátor, mint például platina jelenlétében végrehajtott hidrogénezése,
d) a fenti amino-származéknak egy alkán-szultonnal végzett reagáltatása és foszfor-pentakloriddal végrehajtott ciklizálása;
e) Lewis-sav, mint pl. alumínium-klorid jelenlétében egy (XXIII) általános képletű haliddal végrehajtott kondenzáltatása - annak figyelembevételével, hogy
1. amennyiben a fenti képletben R,o jelentése -A(CH2)n-Hal csoport, akkor egy kívánt (V) általános képletű vegyületet kapunk,
2. amennyiben Rt0 jelentése OCH3 csoport, akkor egy olyan vegyületet kapunk, melynek piridin-hidrogén-kloriddal, bór-tribromiddal vagy alumínium-kloriddal végrehajtott O-demetilezésével egy kívánt (XVII) általános képletű vegyületet kapunk.
A (XXX) és (VII) általános képletű vegyületek élőállíthatók egy 2-metil-piridin-észtemek egy bróm-alkanollal végzett reakciójával, melynek segítségével egy piridinium-származékot kapunk, melyet trietil-amin jelenlétében ciklizálunk.
A (XVI) és (XXVII) általános képletű aminok legtöbbje ismert vegyület, melyeket a 4 831 054 sz. USAbeli szabadalmi leírás ismertet.
Ezen (XVI) és (XXVII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (XXXI) általános képletű vegyületnek - a képletben W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott, A’ jelentése -OH-, -SH- vagy -NH2 csoport - egy szerves reagens, mint pl. alkálifém-hidroxid vagy -karbonátjelenlétében egy (XXXIll) általános képletű vegyülettel végzett reakciójával, ahol a képletben R2, R3, és n jelentése a fentiekben megadott és R*9 jelentése a következő:
1. amikor A’ jelentése -OH- vagy -SH- csoport, R’9 jelentése egy halogénatom vagy C]-4 alkil-szulfoniloxi vagy C6-10 aril-szulfoniloxi-csoport;
2. amikor A’ jelentése -NH2 csoport, akkor R’9 jelentése egy R”9-CO-csoport, ahol R9 jelentése halogénatom.
A (XIX) általános képletű vegyületek vagy a fenti (I) általános képlet alá eső vegyületek. vagy a következő műben kerülnek ismertetésre: Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 12, No. 5. 483-487. oldalak (1977).
Ez utóbbi vegyületek előállíthatók ismert eljárásokkal, különösen a fentiekben leírt eljárásokhoz hasonlók alkalmazásával.
A (XXI) általános képletű vegyületeket megkaphatjuk a (XXXIll) általános képletű amino-vegyületekből
- a képletben R, és X, jelentése a fentiekben megadott
- a következő eljárások megvalósításával:
a) savmegkötőszer, mint pl. egy amin, előnyösen trietil-amin jelenlétében két ekvivalensnyi (III) vagy (IIIA) általános képletű vegyülettel végzett reagáltatás,
b) a kapott biszulfon-amido-származéknak egy (XXIV) általános képletű vegyülettel - a képletben R|0 jelentése OCH3 csoport - Lewis-sav, mint pl. ón-tetraklorid jelenlétében végrehajtott kondenzáltatás.
c) a kívánt (XXI) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló demetilezés, melyet egy megfelelő reagenssel, mint pl. bórtribromiddal hajtunk végre.
A (XXXIII) általános képletű vegyületeket Q jelentésében nitrocsoportot hordozó (XXII) általános képletű származékokból állíthatjuk elő platina vagy palládium-oxid jelenlétében végrehajtott hidrogénezéssel.
A (VI), (VII), (XII), (XXIII), (XXV), (XXVIII), (XXXI) és (XXXII) általános képletű vegyületek ismertek. Legtöbbjük ismertetésre került az US 4 024 273 és 4 831 054 sz. USA-beli szabadalmi leírásokban, a 0235. 111 sz. európai szabadalmi leírásban vagy a WO 90/02743 számon közzétett PCT szabadalmi leírásban avagy az Eur. J. Med. Chem. - Chimíca Therapeutica 12, 5. szám, 483-487. oldal (1977) cikkben. Az összes fenti vegyület ismert eljárásokkal előállítható.
Jelenleg kétségtelenül érdeklődésre tart számot olyan anyagok alkalmazása, amelyek szívritmuszavarok megelőzésére, a szívizomsejt esetén az elektromos impulzus késleltetett átvezetésére vagy a refraktor periódus megnyújtására alkalmazhatók.
Noha sok patofiziológiai állapot megnyújtja a szívizomsejtek repolarizációját, és így összefüggésben áll a fibrilláció csökkent gyakoriságával, a ritmuszavaroknak az akciós potenciál növelésével való farmakológiai szabályozása viszonylag új koncepció.
A szívizomsejt akciós potenciálja valójában ezen sejtek nyugalmi potenciáljában bekövetkezett változásnak felel meg, amelyik miután elérte a küszöbpotenciált (-70 millivolt) megfelelő idő alatt, változások sorát hozza létre a membránpotenciálban.
Az összehúzódás lezajlása után a szívizom átmenetileg érzéketlen marad újabb stimulációra. Az abszolút refrakter periódus alatt egyáltalán nem lehet ingerületbe hozni a szívizmot, míg a relatív refrakter periódus alatt egy megfelelően erőteljes stimulus lassú válaszhoz vezethet. A refrakter periódusok léte határozza meg az ingerület terjedésének egyirányú természetét.
Az akciós potenciál jellemzői határozzák meg a vezetés és a refrakter periódusok adatait. Következésképpen a repolarizációs idő megrövidülése arritmiát kelthet a refrakter periódus velejáró megrövidülése miatt. Fordítva, egy olyan beavatkozás, ami egységesen megnyújtja az akciós potenciál idejét, az abszolút refrakter periódus idejének megnyúlását okozza, és ez az aritmogenicitás csökkenéséhez vezet.
Más szavakkal, ha a második akciós potenciál generálásához szükséges membrán-potenciál küszöbértékének elérését késleltetjük, válaszul egy ingerre, ami beavatkozik olyan folyamatokba, amelyek normálisan a repolarizáció sebességét szabályozzák, a szívizom refrakter periódusai (abszolút és relatív periódus) megfelelőképpen meg kell nyúlniuk, ami egy olyan jelenség. amitől antiarritmiás mechanizmus várható.
Jelenleg az amiodaron vagy 2-n-butil-3-[4-(2-dietil-amino-etoxi)-3,5-dijod-benzoil-benzofurán az egyik azon ritka antiarritmiás szerek között a piacon, amelyek rendelkeznek a leírt tulajdonságokkal.
A vegyület valójában megnyújtja a repolarizációs platót, anélkül, hogy befolyásolná a gyors depolarizáció sebességét. Antiarritmiás hatása az akciós potencia lók a szívizomsejt refrakter periódusainak egységes megnyújtásából származik.
Továbbá, az amiodaron a- és β-típusú inkomp lett antiadrenerg tulajdonságokkal is rendelkezik. Ezért ezt a vegyületet nem β-blokkolónak, hanem adreno-decelerátornak tekinthetjük, azaz részleges antagonistája az a- és β-adrenerg reakcióknak. Ezek a sajátságok vitathatatlan jó tulajdonságok, azonban az tűnik kívánatosnak, hogy ne komplett a vagy β antagonistát keressünk a klinikumban észlelhető mellékhatásokat figyelembe véve („Bruxelles Médical”, No. 9, September 1969, 543-560).
Abenzofurán, benzotiofén, indol- vagy indolizin-származékai az amiodaron kémiai struktúrájához hasonló szerkezettel már ismertek, amelyek a hármas pozícióban dialkil-amino- vagy monoalkil-amino-alkoxi-benzoil lánccal rendelkeznek. Ezen vegyületek különböző mértékben aktívnak mutatkoztak a szívkeringési rendszerben.
Ezzel összefüggésben megemlíthetők az USA-beli 3 920 707 és 3 947 470 számú szabadalmak a 338 746 és 360 784 számú EP szabadalmi bejelentések és a WO 89/02888, 89/0292 és 89/02893 számon publikált PCT szabadalmi bejelentések csakúgy, mint az Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica 12, No. 5, 483-487 oldalak (1977).
Jelenleg úgy tűnik, hogy a benzofuránnak, benzotiofénnek vagy indolnak nem ismert olyan származéka, amelyhez dialkil-amino- vagy monoalkil-amino-alkoxibenzoil lánc kapcsolódna és amelynek heteroatomot nem tartalmazó, azaz homociklusos gyűrűje szubsztituált vagy nem szubsztituált aminocsoporttal lenne szubsztituálva.
Noha 3 947 470 számú USA-beli szabadalom a homociklusos gyűrű megfelelő nitrogén származékait is felöleli, azaz olyan származékokat, amelyekhez nitrocsoport kapcsolódik, ezen típusú vegyületeket nem tekinthetjük jelenleg előállítottaknak, és farmakológiai szempontból vizsgálatuk még nem történt meg.
A meglepő felfedezés jelen találmánnyal kapcsolatban az, hogy a benzofurán, benzotiofén, indol és indolizin olyan származékai, amelyeknél monoalkil-aminovagy dialkil-amino-alkoxi-benzoil-csoport vagy más csoportok kapcsolódnak a heterociklusos gyűrűhöz különösen a benzofurán, benzotiofén vagy indol homociklusos gyűrűjéhez vagy az indolizin piridin csoportjához -, olyan figyelemre méltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek különösen a szívizomsejt akciós potenciálja és refrakter periódusai időtartamának megnyúlásában mutatkoznak meg.
Ezek a tulajdonságok jelentősebbnek mutatkoznak az ismert származékoknál vagy a homociklikus gyűrűn nitro-csoporttal szubsztituált analógoknál leírtaknál.
Továbbá lehetővé vált annak bemutatása, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek kevesebb lehetséges mellékhatással rendelkeznek, mint a hasonló ismert vegyületek.
Különösen ismert az, hogy az amiodaron foszfolipidózist okoz a tüdőben, melynek eredménye a makrofágok károsodása az alveolusokban. Ez a károsodás amiodaron kezelésben részesülő betegnél tüdőszövődmények megjelenésében jut kifejezésre; nevezetesen
I légrési elégtelenségben, ami a kezelés beszüntetését vonja maga után.
Egyéb ismert vegyületek, mint pl. 2-n-butil-3-[4-(3di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil|-benzofurán ugyancsak mutatják ezt a mellékhatást. Például lehetővé vált annak bemutatása, hogy ezen vegyület 139 mg/kg dózisú, 14 napig tartó orális adagolása a tüdő foszfolipid szintjének 16%-os növekedését okozta patkányban. Ugyanezen feltételek mellett 100 mg/kg dózis esetén az aminodaron a tüdő foszfolipid szintjének 16,7%-os növekedését idézte elő.
Ezzel szemben jelen találmány következő vegyületei nem változtatták meg a tüdő foszfolipid szintjét sem 116 mg/kg, sem 135 mg/kg dózisban;
-2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-metil-szulfonamido-benzofurán (2. példa);
-5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-benzofurán (3. példa).
Ezen tüdő-lipidózis hiányának szempontjából és más elvégzett farmakológiai vizsgálatok fényében a találmány szerinti azon vegyület, amelyik a legjobb lehetőségeket kínálja, mint antiarritmiás és antiadrenerg szerként a -2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil]-5-metil-szulfonamido-benzofurán és farmakológiailag alkalmazható sói.
Ajelen találmány szerinti vegyületek szív- és keringési rendszerre gyakorolt hatásainak meghatározása céljából végzett farmakológiai vizsgálatok eredményeit az alábbiakban soroljuk fel:
/. Λ: akciós potenciái időtartamára gyakorolt hatás
A találmány szerinti vegyületek akciós potenciálra gyakorolt hatását patkányokban intravénás alkalmazás során in vivő hatás mérésével demonstráltuk.
A következő eljárást alkalmaztuk.
250-450 g súlyú Sprague-Dawley hím patkányokat elaltattunk és háton fekvő helyzetben rögzítettük őket. Miután bipoláris elektródokat erősítettünk a négy végtagra az elektrokardiogramm rögzítése céljából, a patkányt mesterséges lélegeztetésben részesítettük. A mellkas és a szívburok megnyitása után egy tapadókorongos elektródát helyeztünk a szívre (hogy elkerüljük a szívkoszorúereket). Ez utóbbi azonnal odatapad a vele kapcsolatban lévő vákuumpumpa szívóereje révén.
Ezután az akciós potenciált és az elektrokardiogrammot egyidejűleg rögzítettük 200 mm/sec sebességgel a tesztvegyület beadása előtt, illetve különböző időpontokban (1, 3, 5 és 10 perc) a tesztvegyület dózisának beadása után 30 másodpercen keresztül.
A kapott eredményeket az akciós potenciál időtartamának (D.A.P.) százalékos növekedésével adtuk meg a tesztvegyület beadása előtt észlelt időtartamhoz viszonyítva, az időtartamot az akciós potenciál amplitúdójának 90%-áig mértük.
A következő táblázatokban szemléltetjük a kapón eredményeket; az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy só formájában vannak jelen.
1. táblázat
Hivatkozott képlet (T,) általános képlet
Y X R Rí r2 R, R8R8 Dózis (mg/kg) Akciós T potenciál időtartam
0 II c 0 CHjSOj- n-C4H9 n-C4H9 Π—C4H9 H 10 60
0 II c o CH,SO2- Π—C4H9 H -C(CH,)3 H 10 32
o II c o H n—C4H9 CH, (MH , H 10 51
0 II c 0 CHjSOj- n—C4H9 CH, ΙΧ.Ή, -(CH.), -<^~^>-Ο<·ΊΙ' H 10 70
o II c 0 H n-C4H9 I1-C4H9 Π—C4I lg CH, 5 57
0 II c 0 CFjSOj- n—C4H9 n-C4H9 n-C4H9 H 0,1 63
o II c 0 CH,SO2- 0 n-C4H9 n-C4H9 H 10 65
HU 211 656 A9
Y X R Rí r2 Rj r8 R’s Dózis (mg/kg) Akciós T potenciál időtartam
0 II c o CH3SO2- íZo-C,H7 n—C4H9 n-C4H9 H 10 60
0 II c o CH, 11-C4H9 I1-C4H9 n—C4H9 H 10 37
OH II -CH- 0 CH,SO2- n—C4H9 n—C4H9 11-C4H9 H 10 24
o II c NH ch3so2- n-C4H9 Ω—C4H9 Π—C4H9 H 10 42
o II c NCH., Η n-C4H9 n—C4H9 n—C4H9 H 10 83
o II c NH Η n—C4H9 d—C4H9 n-C4H9 H 10 42
-ch2- O CH3SO2- n—C4H9 n—C4H9 n-C4H9 H 10 38
2. táblázat
Hivatkozott képlet (T2) általános képlet
Xl Qi Rl r2 r3 Dózis (mg/kg) Akciós T potenciál időtartam
O (CH3SO2)2N-7 ch3 n-C4H9 n—C4H9 5 80
O NH2—7 ch3 n—C4H9 n—C4H9 10 73
O CH,SO2N-7 ch3 n—C4H9 n—C4H9 10 140
O 0 O2S-N-7 n—C4H9 n—C4H9 n—C4H9 10 70
> N-(CH2)5-N(C4H9)2 NO2-5 n—C4H9 n—C4H9 n—C4H9 10 42
> N-SO2CH, H n—C4H9 n—C4H9 n-C4H9 10 77
3. táblázat
Hivatkozott képlet (T3) általános képlet
Xi Qi Rl r2 Rj Dózis (mg/kg) Akciós T potenciál időtartam
O NH2-5 CH, n-C4H9 10 77
S NH2-5 n-C4H9 CH, - (CH,), -<^ />-OCH’ 10 35
OCH 1
s CH3SO2-5 n-C4H9 ch3 -(CH,), -<^ ^>-OCH, 10 33
>NH NO2-5 n—C4H9 n~C4H9 n—C4H9 10 64
] ι
4. táblázat
Hivatkozott képlel ÍT4) általános képlet
Ö2 Rl r2 Rj Dózis (mg/kg) Akciós potenciál időtartam
o II H5C2O-C- -o n-C4H9 ii-C4H9 10 52
0 II HOC- I1-C4H9 n-C4Hg n-C4H9 1 13
<V \\_cH2-O-C-NH- n—C4H9 0“C4Hg n-C4H9 10 22
nh2 n—C4H9 n-C4H9 n-C4H9 10 53
ch3so2- Π—C4H9 Π— C4H9 n-C4H9 10 66
o II Chj-NH-C- nC4H9 n—C4I19 n-C4H9 10 23
O \ il ^N-C- n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 10 52
Összehasonlítás céljából az ismert vegyületekkel kapott eredményt adjuk meg az alábbi 5. táblázatban:
5. táblázat
Hivatkozott képlet: (T6) általános képlet, ahol RK és R8'jelentése hidrogénatom
Ry Rí r2 R, n Dózis (mg/kg) Akciós potenciál időtartama (%)
H n—C4H9 n—C4H9 n—C4H9 3 10 31
Ezek az eredmények mutatják a találmány szerinti vegyületek jobb hatását az ismert vegyülettel összehasonlítva a szívizomsejt akciós potenciál időtartamát megnyújtó képességük szempontjából.
II. Antiadrenerg jellemzők
A vizsgálat célja, hogy meghatározzuk a találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy az epinefrinnel (anti-a-hatás) indukált vérnyomás emelkedést és az izoprenalin által indukált (anti-p-hatás) szívfrekvencianövekedést csökkentik előzetesen pentobarbitáttal és atropinnal elaltatott kutyákban.
Először azon dózisokat határoztuk meg minden kutyánál, amelyek epinefrin esetén az artériás vérnyomás reprodukálható növekedését okozta kb. 133.102 Pa-nál (3-10 M-g/kg között) és izoprenalin esetén, ami a szívfrekvencia reprodukálható növekedését idézte elő kb. 70 ütés/percnél. 10 percenként az epinefrin és izoprenalin így meghatározott dózisait felváltva injektáljuk, és miután két sikeres referenciaválaszt nyertünk, a tesztvegyület adott mennyiségét intravénásán beadtuk.
- Anti-a-hatás
A tesztvegyület által elért vémyomás-emelkedés/csökkenést az előzőleg nyert referencia vérnyomásérték (kb. 100 Hgmm) százalékában rögzítettük.
- Anti-$-hatás
A tesztvegyület által okozott szívfrekvencia-növekedés/csökkenést az előzőleg mért referenciatachkardia (kb. 70 ütés/perc) százalékos arányában rögzítettük.
Mindkét esetben az artériás vérnyomás és a szívfrekvencia csökkentésében nyert eredményeket az alábbiak szerint jelöltük:
+ kevesebb, mint 50%-os csökkenés ++ 50%-os vagy annál nagyobb mértékű csökkenés +++ szubtotális csökkenés (majdnem teljes redukció)
A következő eredményeket nyertük:
Összehasonlítás céljából ismert vegyületekkel kapott eredményeket adunk meg az alábbiakban:
6. táblázat
Hivatkozott képlet: (T6) általános képlet
Ry Rl R2 R3 R8 elR’g Dózis (mg/kg) Hatás
anti-a anti-b
CH,SO2NH- n-C4H9 n-C4H9 n—C4H9 H 10 +++ +++
CH,SO2NH- n-C4H9 -C4H9 n-C4H9 CH, f'5 +++ +++
Ry Rí R2 R3 R8 et R'8 Dózis (mg/kg) Hatás
anti-a anti-b
nh2 Π—C4H9 I1-C4H9 n-C4H9 CH, 5,7 +++ +++
(ch,so2),n- I1-C4H9 n—C4H9 Γ—C4H9 H 5 +++ +
Összehasonlítás céljából az ismert vegyületekkel kapott eredményeket adjuk meg az alábbiakban:
H n-C4H9 H n-C4H9 H 10 e +
H n—C4H9 n-C4H9 n-C4H9 ch. 10 + +
- HL Toxicitás
A találmány szerinti vegyületek toxicitását összeegyeziethetőnek találtuk terápiás felhasználhatóságukkal. 15 A találmányhoz tartozó terápiás készítmények előállíthatók a humán és állatorvosi kezelés során alkalmazható bármely formában. Az adagolási egységek különféle formákat ölthetnek, mint pl. tabletta, édesítőszerrel bevont tabletta, kapszula, zselatin kapszula, por, szuszpenzió 20 vagy szirup orális adagolásra, kúp rektális alkalmazásra és oldat vagy szuszpenzió parenterális alkalmazásra.
A találmány szerinti készítmények adagolási egységei tartalmazhatnak pl. 50-500 mg-ot az aktív anyagok orális alkalmazás esetén, 50-200 mg aktív anyagot 25 rektális (végbél) alkalmazás és 50-150 mg-ot parenterális alkalmazás esetén.
A választott alkalmazási módtól függően a találmány szerinti terápiás vagy állatgyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű 30 vegyületek közül vagy ezen vegyület nem toxikus sói közül legalább egyet megfelelő vivőanyaggal kombinálunk, amelyet később tovább alakítunk a következő anyagok közül választott legalább egy összetevővel: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát, polivi- 35 nil-piirolidon, alginic sav, kolloidális szilícium-dioxid, desztillált víz, benzilalkohol vagy édesítő szerek.
A következő teljességre nem törekvő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek és készítmények előállítását. 40
1. példa
5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-pmpoxi)-benzoil]-2-n-butil-benzofurán (SR 33580)
a) 2-Hidroxi-5-nitm-benzil-trifenil-foszfómum-bmmid
100 g (0,43 mól) 2-hidroxi-5-nitro-benzil-bromidot és 113 g (0,43 mól) trifenil-foszfint 1,5 órán át hevítünk refluxáltatás mellett 1600 ml kloroformban. A keveréket engedjük lehűlni, majd a kivált fehér csapadékot szűrjük. 50 A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 500 ml toluolban felvesszük. A kivált anyagot szűrjük, toluollal mossuk és a szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuumban 50 “C-on szárítjuk. így 210,5 g 2-hidroxi-5-nitro-benzil-trifenil-foszfónium-bromidot kapunk. 55
Kitermelés: 99,01%.
b) 2-n-Butil-5-nitro-benzo-furáii
113,5 g (0,94 mól) pentanoil-kloridot adagolunk óvatosan keverés közben 370 g (0,75 mól) 2-hidroxi-5-nitro- 60 benzíl-trifenil-foszfónium-bromidot és 120,2 g (1,52 mól) piridin 200 ml kloroformban készült keverékéhez. A keveréket refluxáltatás mellett 2 órán át hevítjük. 2800 ml toluolt adagolunk, majd 1400 ml oldószert ledesztillálunk. Ezt követően 228 g (2,28 mól) trietil-amint adagolunk, majd a keveréket 3 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Az anyagot engedjük lehűlni, a kivált trifenil-foszfin-oxidot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd a szúrletet vákuumban töményítjük. A kapott viszkózus maradékot acetonban oldjuk, majd pentánnal extraháljuk folyadékcxtraháló berendezésben. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. így nyers 2-nbutil-5-nitro-benzo-furánt kapunk.
Tisztaság (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPCL) mérve: 97,9%.
Portás pont: 120-123 ’C (2,66 Pa).
A fentiekhez hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő:
2-metil-5-nitro-benzofurán
Op.: 96 ’C (izopropil-éter)
Tisztaság (HPLC): 100%.
2-etil-5-nitro-benzofurán
Op.: 86 ’C (izopropanol)
Tisztaság (HPLC): 99,8%
2-n-propil-5-nitro-benzofurán
Op.: 38 ’C (izopropanol)
Tisztaság (HPLC): 99%
2-i zopropi 1-5- ni tro- ben zofurán
Op.: 73 ’C (izopropil-éter)
Tisztaság (HPLC); 99,45%
2- fenil-5-nitro-benzofurán
Op.: 159 ’C (izopropil-éter)
Tisztaság (HPLC): 99,5%.
c) 2-n-Butil-3-(4-meloxi-benzoil)-5-nitro-benzofurán
59,8 ml (0,50 mól) ón-tetrakloridot adagolunk fokozatosan 44,5 g (0,2 mól) 2-n-butil-5-nitro-benzofurán és
44,3 g (0,26 mól) anizoil-klorid 308 ml diklór-etánban készült oldatához. A hőmérsékletet 23 ’C-on tartjuk és a keverést 24 órán át folytatjuk. A keveréket 770 ml jeges vízre öntjük, majd háromszor extraháljuk diklór-etánnal. Az oldatot vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. Az anyagot szárazra pároljuk. A kapott tennék gyorsan kristályosodik (HPLC módszerrel meghatározott tisztaság 91,69%). Az anyagot 250 ml izopropanolból átkristályosítva 59 g 2-n-butil-3-(4metoxi-benzoil)-5-nitro-benzofuránt kapunk.
Kitermelés: 83,5%.
Tisztaság (HPLC): 96,39%.
Op.: 95 ’C.
A fentiekhez hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
3- (4-metoxi-benzoil)-2-metil-5-nitro-benzofurán Op.: 167 ’C (metil-etil-keton)
Tisztaság (HPLC): 99,9%.
HU 211 656 A9
2- izopropil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-benzofurán olaj
Tisztaság (HPLC): 99,6%.
3- (4-metoxi-benzoil)-5-nitro-2-fenil-bcnzofurán Op.: 153 ’C (metil-etil-keton)
Tisztaság (HPLC): 99,8%.
3-(4-metoxi-benzoil)-2-etil-5-nitro-benzofurán Op.: 130 °C (metanol)
Tisztaság (HPLC): 99,5%. 3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-2-propil-benzofurán Op.: 73 C (metanol)
Tisztaság (HPLC): 99,1%.
2- (4-metoxi-benzoil)-3-metil-5-nitro-benzofurán Op.: 180 °C (izopropil-éter)
Tisztaság (HPLC): 99,02%.
3- (4-metoxi-benzoil)-2-metil-7-nitro-benzofurán Op.. 130-132’C
Tisztaság (HPLC): 98,32%.
2-(4-metoxi-benzoil)-3-n-butil-5-nitro-indol Op.: 104 ’C (heptán/etil-acetát)
2- (4-metoxi-benzoil)-3-n-butil-l-metil-5-nitro-indol Op.: 102 °C (etanol)
3- (4-metoxi-benzoil)-2-etil-1 -metil-4-nitro-indol Op.: 136 ’C (heptán/izopropanol-6:4)
d) 2-n-Butil-3-(4-hidroxi-benzoÍl)-5-nitro-benzofurán
69,7 g (0,20 mól) 2-n-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5nitro-benzofuránt 20 órán át refluxáltatás mellett hevítünk 510 ml diklór-etánban 60 g (0,45 mól) alumínium-klorid jelenlétében. A reakciót követően a keveréket engedjük lehűlni. 500 ml jeges vízre öntjük, majd a szerves fázist semlegesre mossuk, majd a terméket végül vákuumban 500 ’C szárítjuk. így 61,2 g 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-nitro-benzofuránt kapunk. Kitermelés: 90,1%.
Tisztaság (HPLC): 99,19%.
Op.: 121 ’C.
A fentiekhez hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-5-nitro-benzofurán Op.: 182 C (izopropanol)
Tisztaság (HPLC): 99,7%.
3-(-4-hidroxi-benzoil)-2-izopropil-5-nitro-benzofurán Op.: 132 ‘C.
Tisztaság (HPLC): 99,9%.
3-(4-hidroxi-benzoil)-5-nitro-2-fenil-benzofurán Op.: 207 ’C (kloroform)
Tisztaság (HPLC): 100%. 2-etil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-nitro-benzofurán Op.: 152 ’C (diklár-etán)
Tisztaság (HPLC): 99,4%. 3;(4-hidroxi-benzoíl)-5-nitro-2-n-propil-benzofurán Op.: 119 ’C (toluol)
Tisztaság (HPLC): 98,8%.
2- (4-hidroxi-benzoil)-3-metil-5-nitro-benzofurán Op.: 235 ‘C (metanol)
Tisztaság (HPLC): 96,19%.
3- (4-hidroxi-benzoil)-2-metil-7-nitro-benzofurán Op.: 201 ’C (metil-etil-keton)
Tisztaság (HPLC): 98,51 %.
e) 2-ii-biitil-3-[4-(3-di-n-butil-aniino-pri>poxi)-benzoií 1-5-nitro - benzofu rán
11,9 g (0,035 mól) 2-n-butil-3-(4-metoxi-bcnzoil)-5-nitro-benzofuránból és 4,8 g (0,035 mól) kálium-karbonát 60 ml metil-etii-kctonban készült keverékét 0,5 órán át keverjük. 7,2 g (0,035 mól) 1-klór3-di-n-butil-amino-propánt adagolunk, majd a keveréket 20 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. Az anyagot engedjük lehűlni, a kivált sót szűrjük, metiletil-ketonnal mossuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml etil-éterben oldjuk, majd az oldatot 2x500 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az anyagot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és aktív csontszénnel elszíntelenítjük.
így 15,8 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-benzofiiránt kapunk.
Kitermelés: 88,76%.
Tisztaság (HPLC): 98,25%.
Op.: (oxalát): 84 ’C (éter/izopropanol).
A fentiekhez hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-2metil-benzofurán
Op.: 63 ’C (izopropil-éter).
Tisztaság (HPLC): 98,9%.
3-[4-(3-t-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5nitro-benzofurán
Op.: (savoxalát): 244 ’C (aceton/metanol).
3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-3-fenetil)-aminopropoxi]-benzoil}-5-nitro-2-n-butil-benzofurán Op.: (savoxalát): 114 ”C (aceton).
3-[4-(3-di-n-butil-amini-propoxi)-benzoil]-2-etil-5-nitro-benzofurán
Op.: (hidrogén-klorid): 139 ’C (etil-acetát).
Tisztaság (HPLC): 99,6%.
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-nilro-2n-propil-benzofurán
Op.: 126’C (etil-acetát).
Tisztaság (HPLC): 97,9%.
2- n-butil-3-[4-(3-dietil-amino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-benzofurán
Op.: (hidrogén-klorid): 131 ’C (etil-acetát).
Tisztaság (HPLCl: 98,4%.
3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-7nitro-benzofurán
Op.: (toluol-szulfonsav): 118 ’C (etil-acetát).
Tisztaság (HPLC): 99,44%.
2- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-metil-5nitro-benzofurán
Op.: (fumarál): 148 ’C (etil-acetát).
Tisztaság (HPLC): 99,8%.
3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-2izopropil-benzofurán
Olaj.
Tisztaság (HPLC): 99%.
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-2fenil-benzofurán
Op.: 95”C (izopropil-éter).
Tisztaság (HPLC): 98,5%.
I
HU 211 656 A9
f) 5-Amino-3-[4-(3-di-n-butil-ainino-propaxi)-bei>zoil j-2-ti-bittil-benzofurán
20.4 g (0,04 mól) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil]-5-nitro-benzofuránt keverünk 200 ml etanolban, 0,6 g platina-oxid jelenlétében, egy hidrogénező berendezésben 3,44.105 Pa nyomású hidrogén atmoszféra alatt. A reakció akkor teljes, amikor a nyomás eléri a 2,73.105 Pa értéket (ez kb. 20 percet vesz igénybe), így 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-benzofuiánt kapunk 98,4%-os kitermeléssel. Tisztaság (HPLC): 95,28%.
2. példa
5-ainino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoit]-2-metil-benzofurán-diaxalát
Oxálsavnak dietil-éterben készült oldatát adagoljuk
5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2metil-benzofurúnnak dietil-éterben készült oldatához. A terméket szüljük és metanolból átkristályosítjuk, így 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-benzofurán-dioxalátot kapunk.
Op.: 136 ’C. Tisztaság (HPLC): 99,3%.
3. példa
2-n-Butil-3-(4-(3-di-n-butil-aminc>-propoxi)-benzoil}-5-metil-szulfonamido-benzofurán-hidmgén-klorid(SR33589B)
a) 2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-5-metil-szulfonamido-benzofurán
17,6 g (0,154 mól) metán-szulfonil-klorid 375 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük 68,3 g (0,15 mól) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-benzofurán és 23,6 g (0,23 mól) trietil-amin 750 ml diklór-etánban készült oldatához. A keveréket 20 órán át keveijük, majd 500 ml vízre öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mmossuk és.szárazra pároljuk. Az így kapott nyers terméket (79,5 g, nyers kitermelési érték 100%). Ezt követően szilikagélen végzett eluciós kromatográfiával tisztítjuk (eluens etil-acetát).
így 48 g tisztított 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-metil-szulfonamido-benzofuránt kapunk.
Kitermelés: 61,6%.
Az így kapott terméknek hexánnal való kezelésével egy 44 g-os kristályos frakciót (HPLC tisztaság: 96,1%) és egy 4 g-os kristályos frakciót (HPLC-tisztaság: 99%) kapunk.
Op.: 65,3%.
b) 2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-metil-szidfonamido-benzofurán-hidrogén-klorid 2 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-5-metil-szulfonamido-benzofurán 40 ml vízmentes etil-acetátban oldunk.
Keverés közben éteres hidrogén-kloridot adagolunk 3as pH-érték eléréséig. Néhány perc elteltével a hidrogénklorid só el kezd kiválni. A kivált anyagot 0,75 óra múlva szűrjük és így 2,03 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil)-5-metil-szulfonamido-benzo-furán-hi drogén-kloridot kapunk színtelen anyag formájában.
Op.: 143 ’C (aceton).
4. példa
5-Amino-2-n-butil-3-(4-( 3-di-n-but il-amino-etoxi)benzoil]-5-metil-szulfonamida-benzofurán-dioxalát
a) 3-[4-(2-bróm-etoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitmbenzofurán
23,22 g (0,06 mól) 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)5-nitro-benzofuránt és 10 g (0,07 mól) finomra őrölt vízmentes káliumkarbonátot tartalmazó keveréket 0,5 órán át 400 ml metil-etil-ketonban keverünk. Ezt követően 45 g (0,24 mól) 1,2-dibróm-etánt adagolunk, majd a keveréket 6 órán át refluxáltatjuk. Az anyagot engedjük lehűlni, az ásványi sókat szűrjük, acetonnal mossuk, majd a szürletet szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon végzett eluciós kromatográfiával tisztítjuk (eluens; toluol).
így 15 g 3-[4-(2-bróm-etoxi)-benzoil]-2-n-butil-5nitro-benzofuránt kapunk pentánból végzett átkristályosítást követően.
Kitermelés: 56%.
Op.: 81 ’C.
Tisztaság (HPLC): 95,2%,
A fentiekben leírt eljárást követve a következő vegyületeket állítottuk elő:
3-[4-(5-bróm-pentoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitro-benzofurán
Op.: 55 ’C (pentán)
Tisztaság (HPLC): 98%.
3-[4-(3-bróm-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitro-benzofurán
Tisztaság (HPLC): 91,28%.
b) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-etoxi)-benzoil]-5-nilm-benzofurán-hidrogén-klorid g (0,0336 mól) 3-[4-(2-bróm-etoxi)-benzil]-2-nbutil-5-nitro-benzofiirán, 17,3 g (0,134 mól) di-n-butilamin és 18,5 g (0,134 mól) vízmentes kálium-karbonát keverékét 3 napon át 200 ml toluolban refluxáltatjuk. A keveréket hagyjuk lehűlni, vízre öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 3x50 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük és vízzel mossuk. Az anyagot nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ezt követően szilikagéllel töltött oszlopon eluciós kromatográfiával tisztítjuk (eluens hexán/etil-acetát=8:2).
így 12,7 g (76,4%) kívánt vegyületet kapunk szabad bázis formájában. A hidrogénklorid sót etil-éterben alakítjuk ki, majd etil-acetátból átkristályosítjuk.
így 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-etoxi)-benzoil]-5-niiro-benzofurán-hidrogén-kloridot kapunk.
Op.: 119,5 ’C.
Tisztaság (HPLC): 100%.
A fentiekhez hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
2-n-butil-3-[4-(5-di-n-butil-amino-pentoxi)-benzoil]-5nitro-benzofurán-savoxalát
Op.: 106,7 ’C (izopropanol)
Tsztaság (HPLC): 99,6%.
2-n-butil-3-[4-(3-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5nitro-benzofurán
Olaj
I
HU 211656 Λ9
Tisztaság (HPLC): 97,8%.
c) 5-ainino-2-n-butiÍ-3-(4-(2-di-n-butÍl-amino-etoxi)-benzoil]-benzofurán-dioxalát
Ezt a vegyületet az 1. példa f) pontjánál leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 155 °C (izopropanol)
Tisztaság (HPLC): 96%.
5. példa
3-[4-(3-di-n-butil-amino-pmpoxi)-benzoil]-5-biszmetiíszulfonamido-2-etiíbenzofurán
7,56 g (0,066 mól) metán-szulfonil-klorid 40 ml szén-tetrakloridban készült oldatát csepegtetjük 10 g (0,022 mól) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-benzofurán és 22,45 g (0,22 mól) trietil-amin 200 ml szén-tetrakloridban készült oldatához. A keveréket 20 órán át refluxáltatjuk jég és víz keverékére öntjük, majd ezt kővetően a szerves fázist elválasztjuk, melyet vízzel mosunk, majd nátrium-szulfát felett szárítunk, szúrunk és vákuumban szárazra párolunk. A maradékot szilikagél oszlopon eluciós kromatografálásnak vetjük alá (eluens: etil-acetát), majd a kapott nyers terméket heptánból átkristályosítjuk.
így 8,4 g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]5-biszmetil-szulfonamido-2-etil-benzofuránt kapunk. Kitermelés: 63%.
Op.: 70 'C.
Tisztaság (HPLC): 98,2%.
6. példa
3-(4-( 3-di-n-butil-amino-etoxi)-benzoil]-2-n-butil5-metil-szulfonamido-benzofitrán (SR 34488)
6,2 g (0,01 mól) 3-(4-(3-di-n-butil-amino-etoxi)benzoil]-2-n-butil-5-biszmetil-szulfonamido-benzofur án és 8 g (0,2 mól) nátrium-hidroxid 190 ml etanolban készült keverékéi 4 órán át keverjük. Ezt követően a keveréket nagymennyiségű vízre öntjük, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat összegyűjtjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett eluciós kromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát). A kapott terméket ezt követően addig keverjük heptánban, míg kristályokat kapunk.
így 4 g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-etoxi)-benzoil]-2n-butil-5-metil-szulfonamido-benzofuránt kapunk heptánból végzett átkristályosítást követően.
Kitermelés: 74%.
Op.: 86 ’C.
Tisztaság (HPLC): 98,08%.
7. példa
2-n-ButÍl-3-[4-(3-di-n-butil-amino-pmpionamido)benzoil j-5-antino-benzafurán-dioxalát (SR 34512A)
a) 4-(3-Klór-propion-amido)-benzoesav
13,7 g(0,l mól) p-amino-benzoesavat feloldunk 100 ml etil-acetátban 10 ”C-on egy 250 ml-es kör alapú reakcióedényben. 9,5 ml (12,7 g, 0,1 mól 3-klór-propion-kloridot adagulunk 10 C-on keverés közben. Egy órán át 10 eC-on végzett keverést követően nátrium-acetát vizes oldatát (25 g, 100 ml vízben) adagoljuk, majd a reakciókeveréket szűrjük. Az így kapott színtelen szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk. így 13,2 g 4-(3-ldór-propion-amido)-benzoesavat kapunk 58%-os kitermeléssel. Op.: 225 ’C.
A következő vegyületet a fenti eljárással egyező módon állítottuk elő:
4-(4-klór-butiramido)-benzoesav Kitermelés: 46%.
Op.: 220 ‘C (bomlik).
b) 4-(3-klór-propionamido)-benzoil-klorid
13,2 g (0,058 mól) 4-(3-klőr-propionamido)-benzoesav 100 ml tionil-kloridban készült keverékét keverjük és refluxáltatjuk (70 °C) egy 250 mm-es kör alapú kondenzátorral és kalcium-klorid tartalmú csővel ellátott reakcióedényben. 0,5 óra elteltével a tionil-kloridot lepároljuk és a nyers reakcióterméket 200 ml forró toluolból átkristályosítjuk. Bepárlást követően 11,90 g
4-(3-klór-propionamido)-benzoil-kloridot kapunk. Kitermelés: 83%.
Op.: 130 °C.
A fenti eljárás szerint eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:
4-(4-klór-butiramido)-benzoil-klorid
Kitermelés: 69%.
Op.: 100 ’C (bomlik).
c) 3-(4-( 3-klór-propionamido)-benzoílJ-2-n-butilS-nitro-benzofiirán
11,91 g (0,048 mól) 4-(3-klór-propionamido)-benzoil-kloridot és 10,61 g (0,048 mól) 5-nitro-2-butil-benzofuránt 280 ml 1,2-diklór-etánban, egy 500 ml-es kör alapú kalcium-kloridot tartalmazó reakcióedényben oldunk. Ezt követően 19,84 g (0,149 mól) alumínium-kloridot adagolunk 0 C-on végzett erőteljes keverés közben. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, ezt követően 50 ml tömény sósavat tartalmazó 1 kg-nyi őrölt jégre öntjük. Keverést követően a kialakult terméket 2x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban (1330 Pa) lepároljuk, így 19,7 g nyers sziálrd terméket kapunk, melyet 250 ml forró toluolból átkristályosítunk.
így 10,9 g 3-|4-(3-klőr-propionamido)-benzoil]-2n-butil-5-nitro-benzofuránt kapunk.
Kitermelés: 53%.
A fentivel egyező módon állítottuk elő a következő vegyületet:
3-[4-(4-klór-butiramido)-benzoil]-2-n-butil-5-nitrobenzofurán.
Kitermelés 77%.
Op.: kb. 100 C (bomlik).
d) 2-n-butil-3-l4-(3-di-n-butil-ainino-propion-amido)-beiizoil)-5-nitro-benzofurán-oxalát
10,9 g (0,025 mól) 3-[4-(3-klór-propionamido)benzoil]-2-n-butil-5-nitro-benzofuránl feloldunk 50 ml ]
HU 211656 Λ9 vízmentes benzolban refluxáltatás közben egy 100 mles kör alapú kondenzátorral és kálium-klorid tartalmú csővel ellátott reakcióedényben.
ml, azaz 9,9 g (0,076 mól) di-n-butil-amint adagolunk a reakciókeverékhez. 5 óra reakcióidő elteltével a keveréket hűtjük és 200 ml vízzel hidrolizáljuk. Az anyagot 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisokat összegyűjtjük és nátrium-szulfát felelt szárítjuk. Szűrést követően az oldószereket vákuumban (1330 Pa) lepároljuk. A nyers reakcióterméket 800 g szilikagélen kromatografáljuk. (Eluens: diklóretán/metanol=90:5). 13,31 g kívánt vegyületet (kitermelés 100%) kapunk szabad bázis formájában. Az oxálsav sót 250 ml abszolút etanolban alakítjuk ki, majd szűréssel összegyűtjük. így 2-n-butil-3-[4-(3-din-butil-amino-propion-amido)-benzoil]-5-nitro-benzofurán-oxalátot kapunk.
Op.: 147 ’C (etanol).
A fentivel egyező módon a következő vegyületet állítottuk elő:
2-n-butil-3-[4-(4-di-n-butil-aminö-butiramido)-benzoil]-5-nitro-benzofurán-oxalát
Op.: 105 ’C.
e) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propion-amidoj-benzoilj-5-amino-benzpfurán-dioxalát
9,58 (0,018 mól) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propion-amido)-benzoil]-5-nitro-benzofurán szabad bázis formájú alakját 100 ml abszolút etanolban oldjuk egy 250 ml-es kör alapú reakcióedényben. 0,958 g 5% palládiumot tartalmazó aktív csontszenet adagolunk, majd a reakciókeveréket hidrogén atmoszférába helyezzük. Az anyagot 5 órán át erőteljesen keverjük, majd üvegszűrőn keresztül szűrjük. Az így kapott etanolos oldatot 3,24 g (0,036 mól) oxálsavval kezeljük, így kiválik a dioxalát só, amit szűrünk és 100 m forró etanolból átkristályosítunk.
így 8,43 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propionamido)-benzoil]-5-amino-benzofurán-dioxalátot kapunk. Kitermelés: 70%.
Op.: 145 ’C.
8. példa
N-f2-n-butil-3-(4-(3-di-n-butil-amino-pmpoxi)benzoil}-benzofurán-5-ilj-l,3-pmpán-szultám-savoxalát
a) 5-amino-2-n-butil-benzofurán
8,8 g (0,04 mól) 2-n-butil-5-nitro-benzofuránt keverünk 100 ml etanolban 0,6 g platinaoxid jelenlétében egy hidrogénező berendezésben 3,4 atm. nyomású hidrogéngázban. Amikor a nyomás 2,7 atm-át ér el, a reakció teljessé válik (kb. 20 perc). A katalizátort szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra párolva 7,3 g (kitermelés 96,56%) 5-amino-2-n-butil-benzofuránt kapunk nyers olajos termékként.
b) N-(2-n-butil-benzofurán-5-il)-I,3-ammóniuinpropán-l-szulfonát
2,85 g (0.015 mól) 5-amino-2-n-butil-benzofuránt és 1,85 a (0,015 mól) 1,3-propán-szulfont 500 ml acetonitrilben 1 órán át refluxáltatjuk. A kívánt termék a reakció során kiválik.
A keveréket engedjük lehűlni, a terméket kiszűrjük, etil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A kapott 2,9 g terméket 450 ml etanolból átkristályosítjuk.
így 1,6 g N-(2-n-butil-benzofurán-5-il)-l,3-ammónium-propán-1 -szulfonátot kapunk.
Kitermelés: 34%.
Op.: 250-253 °C.
c) N-(2-n-butil-benzofurán-5-il)-l,3-propán-szultáni
0,78 g (0,0025 mól) N-(2-n-butil-benzofurán-5-il)3-ammónium-propán-l-szulfonátot 1,05 (0,005 mól) foszforpentakloriddal dörzsölünk el. Ezt követően a keveréket hideg vízzel hígítjuk, eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 0,4 g N-(2-n-butil-benzofurán-5-il)-l,3-propán-szultámot kapunk ciklohexánból végzett átkristályosítást követően.
Kitermelés: 54,5%.
Op.: 84,5-86 °C.
d) N-[2-n-butil-3-(4-metoxi-benz0Íl)-benzofurán-5il }-l,3-pmpán-l-szultáni
16,25 g (0,0625 mól) ón-tetrakloridot adunk 45 perc alatt 7,35 (0,025 mól) N-(2-n-butil-benzofurán-5il)-l,3-propán-szultám és 5,55 (0,0325 mól) anizolklorid 38 ml diklór-etánban készült oldatához. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket jég és víz keverékére öntjük. A keverést további 30 percen át folytatjuk, majd a szerves fázist 3x50 ml vízzel, egyszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét 100 ml vízzel mossuk. Bepárlást követően 9 g terméket kapunk, melyet szilikagélen végzett eluciős kromatografálásnak vetjük alá, eluensként kloroformot alkalmazva.
így 6 g N-[2-n-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-benzofúrán-5-il]-l,3-propán-szultámot kapunk etanolból végzett átkristályosítást követően.
Kitermelés: 56,1%.
Op.: 104-107 ’C.
e) N-l2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-benzofurán-5il)-l,3-pmpán-szultám
2,15 g (0,005 mól) N-[2-n-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-benzofurán-5-ilj-1,3-propán-szultámot refluxáltatunk 4 órán át 33 ml diklór-metánban 2,66 g (0,02 mól) alumínium-klorid jelenlétében. A keveréket engedjük lehűlni, majd jég és víz keverékére öntjük. A szerves fázist háromszor 20 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, majd ezt az oldatot kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az oldatot tömény sósavval savanyítjuk, majd a savas oldatot kristályosodásig keverjük. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 1,8 g N-[2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-benzofurán-5-il]-1,3-propán-szultámot kapunk.
Kitermelés: 86,9%.
Op.: 79.84 C.
HU 211 656 A9
f) N-l2-ii-butil-3-fl4-(3-di-n-butil-ainino-piOpoxi)benzoil]-benzofurán-5-il/-1,3-prvpán-szultám-savoxalát
Ezt a vegyületet az 1. példa e) szerinti eljárással állítjuk elő.
Op.: 75 ’C (izopropanol).
9. példa
2-n-Butil-3-l[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-fenil]-hidroxi-metilj-5-metil-szulfonamido-benzofurán-savfurmarát (SR 34173 A)
53,1 g (0,0954 mól) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-metil-szulfonamido-benzofuránt, 2,5 liter tetrahidrofuránt és 285 ml metanolt viszünk be egy literes köralakú edénybe, melyet 0 'C-ra hűtünk. Ezt követően keverés közben 5,7 g (0,152 mól) nótrium-borohidridet adagolunk részletekben. Az adagolást követően a keverést további 2 órán át folytatjuk. A kiindulási karbonil-vegyületnek az eltűnését vékonyrétegkromalográfiásan (TLC) ellenőrizzük, majd 930 ml vizet és 930 ml diklór-metánt adagolunk a reakciókeverékhez. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 400 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szüljük és vákuumban szárazra pároljuk. Akapott maradékhoz izopropil-étert adunk, majd hevítjük. Az oldhatatlan anyagot melegen végzett szűréssel eltávolítjuk, majd a terméket engedjük szabad bázis formájában kristályosodni. Ezt az anyagot éterben felvesszük, majd a fumarát sót fumársavnak éterben végzett adagolásával alakítjuk ki.
így 2-n-butil-3-{[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)fenil]-hidroxi-metíl}-5-metil-szulfonamido-benzofurán-savfumarátot kapunk.
Kitermelés: 52,5%.
Op.: 94 ’C.
10. példa
2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-pmpoxi)-benzoil)-5-metil-szulfonamido-benzofurán (SR 34162)
100 ml trifluor-ecetsavat viszünk be nitrogén gáz áramlás alatt egy 500 ml-es kör alapú 0 ’C-ra hűtött edénybe. Ezt követően 0,6 g (0,016 mól) nátrium-borohidridot adagolunk részletekben keverés közben. A keverést 0,5 órán át 0 ’C-on fenntartjuk, majd 5,58 g (0,01 mól) 2-n-butil-3-{[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-fenil]-hidroxi-metil)-5-metil-szuIfonamido-benzofurán 500 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. Amikor az adagolás véget ér, a keverést további 40 percen át 0 ’C-on folytatjuk, majd ezt követően a nátrium-borohidrid feleslegét 5 ml vízzel elbontjuk. A keveréket vákuumban szárazra pároljuk, majd 250 ml vizet és 250 ml diklór-metánt adagolunk a maradékhoz. A szerves fázist elválasztjuk, 2,5%-os NaOH-oldattal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A keveréket szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk eluensként metán/metanol=85:15 arányú elegyet alkalmazva. A kristályos anyagot ezt követően hexánnal keverjük, majd szűrjük.
így 2-n-bulil-3-[4-(3-di-n-butil-ainino-prapoxi)bcnzoil]-5-metil-szulfonamido-benzofuránt kapunk 66.7%-os kitermeléssel.
Tisztaság (HPLC): 97,1%.
ll. példa
5-Aniino-3-l4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzailj-2-etil-benzotiofén-dioxalár (SR 34407 A)
a) 2-Acetil-5-nitra-benzotiofén
18,4 g (0,1 mól) 2-klór-5-nitro-benzaldehidet 80 ml etanolban készült oldatát 50 C-on hevítjük. 12 g nátrium-szulfid (Na2S.9H2O) és 1,6 g kén keverékét adagoljuk erőteljes keverés közben. Az 50 ’C-on való keverést fél órán át folytatjuk, miközben egy sárga csapadék képződik. A keveréket 20 ’C-ra hűtjük, majd 6 g nátrium-hidroxid és 6 g nátrium-szulfid 40 ml vízben készült oldatát adagoljuk. Ezen a hőmérsékleten folytatjuk a keverést további fél órán át, miközben vörös színű 5-nitro-2-tio-benzaldehid keletkezik. A keveréket 10 ’C-ra hűtjük jeges fürdővel és 9,2 g (0,1 mól) kloracetont adagolunk. A keverést szobahőmérsékleten folytatjuk, majd ezt követően a keveréket 200 ml vízre öntjük. Ezt ecetsavval semlegesítjük és a barna kivált anyagot szűrjük, vákuumban 55 ’C-on szárítjuk. így 21 g 2-acetil-5-nitro-benzotiofént kapunk, melyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk (eluens: diklór-etán/heptán=9:1).
Op.: 103’C.
Kitermelés: 85%.
b) 2-Etil-5-nitro-benzotiofén
22,6 g (0,195 mól) trietil-amint 50 ml diklór-metánban készült oldatát jeges nátrium-kloridos fürdővel 0 ’Cra hűtünk. Ezt követően bór-trifluoridot adagolunk az oldat telítéséig (kb. 25 g). 14,4 g (0,065 mól) 2-acetil-5-nitro-benzotiofén 50 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk, mialatt a hőmérsékletet 0 'C-on tartjuk. A keverést 0 ’C-on 0,5 órán át folytatjuk, mialatt nagyon vékony sugárban bór-trifluoridot viszünk be. A kialakult komplexet telített nátrium-klorid-oldat adagolásával elbontjuk, majd a szerves fázist háromszor nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük, majd az oldószert forgó bepárlóban bepároljuk. így 16,6 g 2-etil-5-nitrobenzotiofént kapunk sárga szilárd anyag formájában, melyet szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk eluensként heptán/etil-acetát=9:1 arányú elegyet alkalmazva.
Op.: 55’C.
Kitermelés: 61,9.
c) 3-(4-metoxi-benzoil)-2-etil-5-nitro-benzotiofén g (0,0434 mól) 2-etil-5-nitro-benzotiofént 300 ml diklór-etánban oldunk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük jeges/nátrium-kloridos fürdőben. 28,9 g (0,217 mól) alumínium-kloridot adagolunk részletekben, majd 7,5 g (0,0434 mól) anizol-klorid 100 ml diklór-etánban készült oldatát csepegtetjük a keverékhez, melyet ezt követően 3 órán ál szobahőmérsékleten keverünk, majd jégre öntjük
I
HU 211 656 A9 és a szerves részt kétszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk.
így 17 g 3-(4-metoxi-benzoil)-2-etil-5-nitro-benzotiofént kapunk, melyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítunk eluensként heptán/etil-acetát=7:3 arányú elegyet alkalmazva.
Op.: 103 C.
Kitermelés: 60,1%.
d) 3-(4-Hidroxi-benzoil)-2-etil-5-nitro-benzotiofén
7.7 g (0,0225 mól) 3-(4-metoxi-benzoil)-2-etil-5nitro-benzotiofén és 35 g piridin-hidrogén-klorid keverékét 185 'C-on 2,5 órán át hevítjük. A keveréket lehűtjük és 100 ml vízben felvesszük. A terméket szűrjük és a szűrön vízzel mossuk, majd vákuumban 50 ‘C-on szárítjuk. Szilikagél oszlopon végzett kromatografálást kővetően (eluens: heptán/etil-acetát=6:4) 5,6 g 3-(4hidroxi-benzoil)-2-etil-5-nitro-benzotiofént kapunk.
Op.: 210’C.
Kitermelés: 76%.
e) 3-[4-(3-di-n-bulil-amino-propoxi)-benzoil]-2etil-5-nitro-benzoüofénsav-savoxalát
Ezt a vegyületet az 1. példa e) pontjában leírtak szerint kapjuk.
Op.: kb. 86 ’C (dietil-éter).
Hasonló módon eljárva a következő vegyületet állítjuk elő: 3-{4-[3-(N-metil-3,4-dimetoxi-|S-fenetil)amino-propoxi]-benzoil}-2-etil-5-nitro-benzotiofénhidrogén-klorid
Op.: 168 ’C (etil-acetát/izopropanol=8/l).
f) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-benzotiofén-dioxalát
Ezt a vegyületet az 1. példa f) pontjában, illetve a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 136’C (etil-acetát/etanol=8/2).
72. példa
5-amiiw-3-í4-(3-di-n-butil-amino-pmpoxi)-benzoill-2-butil-benzotiofén-di( hidmgén-klorid) (SR 34479 A)
a) 2-Butiroil-5-nitro-benzotiofén
Ezt a vegyületet all. példa a) lépésében leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
Op.: 158 ’C.
Kitermelés: 52,2%.
b) 2-n-Butil-5-nitm-benzotiofén
Ezt a vegyületet all. példa b) lépésében leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő. A kapott anyag viszkózus olaj. Kitermelés: 72,3%.
c) 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-benzotiofén
7.8 g (0,033) 2-n-butil-5-nitro-benzotiofént 250 ml diklór-etánban oldunk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük jeges nátrium-kloridos fürdővel, majd 22 g (0,165 mól) alu2 mínium-kloridot adagolunk részletekben. Ezt követően 6 g (0,035 mól) anizoil-klorid 50 ml diklór-etánban készült oldatát csepegtetjük. A keveréket szobahőmérsékleten kb. 12 órán át keverjük, majd jégre öntjük. A szerves frakciót kétszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldatot forgó bepárlóban lepároljuk. Ezt követően a maradék olajai szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (eluens: diklór-etán/etil-acetát=98:2).
így 7,5 g 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitrobenzotiofént kapunk.
Op.: 147 ’C.
Kitermelés: 64,1%.
d) 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-nbutil-5-nitm-benzotiofén-savoxalát
Ezt a vegyületet a 7. példa e) lépése szerint eljárva kapjuk.
Op.: kb. 88 C (dietil-éter).
e) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil ]-2-butil-benzotiofén-di( hidmgén-klorid)
Ezt a vegyületet az 1. példa f) pontjában, illetve a 2. példában leírták szerint kapjuk.
Op.: 116’C (dietil-éter).
13. példa
5-amino-2-l4-(3-di-n-butil-amino-pnopoxi)-benzoUJ-3-n-butil-benzotiofén-oxalát (SR 34224 A)
a) 3-n-Butil-5-nitm-benzotiofén-2-karbonsav-klorid
15,2 g (0,054 mmol) 3-n-butil-5-nitro-benzotiofén-2karbonsavat (lásd DE 2 854 014 számú szabadalmi leírás) szuszpendálunk 50 ml tionil-kloridban és 1 ml N,Ndimetil-foraidban. A szuszpenziót a sav teljes feloldódásáig keveijük és hevítjük, majd a tionil-klorid feleslegét forgó bepárlóban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot heptánban felvesszük, szűrjük, a terméket a szűrőn heptánnal mossuk, majd vákuumban 60 ’C-on szárítjuk.
így 16,4 g 3-n-butil-5-nitro-benzotiofén-2-karbonsav-kloridot kapunk.
Op.: 96 ’C.
b) 2-(4-hidroxi-benzoil)-3-n-butil-5-nitro-benzotiofén
7,3 g (0,0245 mól) 3-n-butil-5-nitro-benzotiofén-2karbonsav-kloridot oldunk 240 ml diklór-etánban, majd az oldatot 0 ’C-ra hevítjük és 26,3 g (0,122 mól) alumínium-kloridot adagolunk. A keveréknek 0 ’C-on fél órán át folytatott keverését követően 7,94 g (0,0735 mól) anizoll adagolunk. A keveréket engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd 6 órán át 60 ’C-on hevítjük. Az anyagot ezt követően jeges vízre öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist diklór-etánnal mossuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldatot forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (eluens: diklór-etán/etil-acetát=98:2).
HU 211 656 A9 így 2.7 g 2-(4-hidroxl-benzoil)-3-n-bulil-5-nitrobenzotiofént kapunk.
Op.: 182 ’C (ecetsav/víz=9:1).
Kitermelés: 31%.
c) 2-14-f3-di n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-nbutil-5-nitro-benzotiofén
3,4 (0,0095 mól) 2-(4-hidroxi-benzoil)-3-n-butil-5nitro-benzoliofént oldunk 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az oldatot keverjük, majd ezt követően 7 g örök vízmentes kálium-karbonátot és 1,95 g (0,0095 mól) di-n-butil-amino-propil-kloridot adagolunk. A keveréket 100 ’C-on fél órán át hevítjük, majd a terméket vízre öntjük. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves frakciót vízzel mossuk, szárítjuk nátrium-szulfát felett, szűrjük, az etil-acetátot egy forgó bepárlóban eltávolítva sűrű olajos maradékot kapunk. Ezt szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: diklór-etán/etanol=9:1).
így kapjuk a 2-[4-(3-di-n-butiI-amino-propoxi)benzoil]-3-n-butil-5-nitro-benzotiofént.
d) 5-amitio-2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benZOÍl]-3-n-butil-benzotiofén-oxalát
Ezt a vegyületet az 1. példa f) pontjában és a 2. példában leírt eljárás szerint kapjuk.
Op.: 135 C (izopropanol).
14. példa
3-(4-( 3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nilro-indol (SR 34127)
a) 2-n-butil-5-ndro-indoí g (0,064 mól) 2-butil-indol 50 ml tömény kénsavban készült oldatát 0 °C-ra hűtjük nátrium-kloridos jégfürdő segítségével, miközben ezt a hőmérsékletet fenntartjuk 5,4 g nátrium-nitrát 50 ml tömény kénsavban készült oldatát csepegtetjük (az adagolás időtartama: 1,5 óra). A keveréket további 1/4 órán át keverjük, majd 400 g darált jégre öntjük. A kivált sárga anyagot szűrjük, majd a szűrőn hideg vízzel mossuk. így 13,5 g 2-n-butil-5-nitro-indolt kapunk.
Op.: 105 ’C (izopropanol/víz 1:1).
Kitermelés: 96,7%.
Tisztaság (HPLC): 99,1%.
A leírtakhoz hasonló módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:
5-nitro-2-fenil-indol
Op.: 193 ’C (izopropanol/víz)
Kitermelés: 95%.
b) 3-(4-inetoxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-indol g (0,091) 2-n-butil-5-nitro-indol és 16,2 g (0,091 mól) 4-metoxi-benzoil-klorid keverékét negyed órán át 150 ‘C-on keverjük és hevítjük (a hidrogén-klorid felszabadulás végéig). A reakciókeveréket diklór-etánban felvesszük, vízzel mossuk, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk (szilárd barna maradékot kapunk). Amaradékot ezt követően szilikagél oszlopon kromatografálisan tisztítjuk (eluens: heptán/etil-acetát= 1:1).
így 23 g 3-(4-inetoxi-bcnzoil)-2-n-bunl-5-nitro-indoli kapunk.
Kitermelés: 72%.
Op.: 170 “C (heptán/izopropanol=8/2)
Tisztaság (HPLC): (HPLC): 98,7%.
A fent leírtakhoz hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: 2-(4-metoxi-benzoil)-3-n-butil-5-nitro-indol Kitermelés: 62,9%.
Op.: 142 ’C (heptán/etil-acetát=7:3). 2-(4-metoxi-benzoil)-3-n-butil-l-metil-5-nitro-indol Kitermelés: 64,5%.
Op.: 102 ’C (etanol).
c) 3-(4-Hidmxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-indol
12,3 g (0,035 mól) 3-(4-metoxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-indoIt és 40,4 g (0,35 mól) piridin-hidrogén-kloridot összekeverünk, majd 180 ’C-on 1,5 órán át hevítünk. A keveréket vízben felvesszük, hidrogénkloriddal savanyítjuk, majd a barna kivált anyagot szűrjük, majd a szűrőn vízzel mossuk és a nyers terméket ezt követően nátrium-hidroxid oldat és 5 g aktív csontszén keverékével kezeljük. A keveréket szűrőpapíron átszűrjük, majd a kivált anyagot szűrjük és a szűrletet mossuk, majd 60 °C-on vákuumban szárítjuk.
így 9,4 g 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-indolt kapunk.
Kitermelés: 79,6%.
Op.: 230 ’C (víz/izopropanol=6/4).
Tisztaság (HPLC): 99,6%.
A fent leírtakhoz hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: 2-(4-hidroxi-benzoil)-3-n-butil-5-nitro-indol Kitermelés: 77,7%.
Op.: 181 “C (víz/izopropanol=8:2).
2- (4-hidroxi-benzoil)-3-n-butil-1 -metil-5-nitro-indol Kitermelés: 84,7%.
Op.: 172 ’C (izopropanol/víz=6:4).
3- (4-hidroxi-benzoil)-2-etil-l-metil-4-nitro-indol Op.: 191 ’C (víz/ecetsav=7:3).
d) 3-[4-(3-di->i-butil-amÍno-pmpoxi)-benzoil]2-nbutil-5-nitro-indol g (0.015 mól) 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5nitro-indolt 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot keverjük, majd 12 g őrölt vízmentes kálium-karbonátot és 3 g (0,015 mól) di-n-butil-aminopropil-kloridol adagolunk. A keveréket 100 'C-on 0,5 órán át hevítjük, majd vízre öntjük és a reakciókeveréket hűtjük. A keveréket etil-éterrel extraháljuk, majd az cteres fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az étert forgó bepárlóban eltávolítjuk. így 5,1 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk (eluens: diklór-etán+5% etanol).
így 2.9 g 3-|4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitro-indolt kapunk.
Kitermelés: 38,1%.
Op.: 116 ’C.
15. példa
5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-indo!-dioxalát (SR 34158 A) g (0,0078 mól) 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitro-indolt 100 ml etanolban oldunk, majd 0,150 g platina-oxid jelenlétében, szobahőmérsékleten 6,9.105 Pa nyomás alatt hidrogénezzük. A keveréket szűrjük, majd az etanolt lepárolva 3,5 g viszkózus olajat kapunk (nyers kitermelés: 94,5%); tisztaság (HPLC): 95%. Az így kapott bázis formájú terméket ezt követően szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk: eluens: heptán/etanol=9:1), majd dietil-éterben dioxalát sóvá alakítjuk.
így 5-amino-3-(4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-2-n-butil-indol-dioxalátot kapunk.
16. példa
3-[4-( 3-di-n-butil-amino-pmpaxi)-benzoil]-2-n-butil-5-metil-szulfonamido-indol-hidrogén-klorid (SR 34138 A) g (0,04 mól) metán-szulfonil-klorid 20 ml diklóretánban készült oldatát szobahőmérsékleten keverés közben 1,7 g (0,035 mól) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-indol és 0,6 g trietil-amin 20 ml diklór-etánban készült oldatához csepegtetjük. A keveréket 15 órán át keverjük. A reagáltatással kapott anyagot kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a diklór-etánt lepárolva 2,1 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk. (Eluens: heptán/etil-acetát= 1:1).
• g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-nbutil-5-metil-szulfonamido-indolt kapunk (kitermelés: 52,6%, amorf tennék), amelyet vízmentes etil-éterben felveszünk. Ezt követően a hidrogén-klorid sót hidrogén-kloridos éter adagolásával alakítjuk ki.
így 0,9 g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-metil-szulfonamido-indol-hidrogén-klorídot kapunk.
Op.: 112 C.
Tisztaság (HPLC): 99,1%.
17. példa
3-[4-(3-di-n-butil-amino-pmpoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitro-indol-hidrogén-kiorid
a) 3-(4-Metoxi-benzoil)-2-n-butil-l-metil-5-mlroindol
0,8 g (0,00303 mól) 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktán-dekánt és 3,9 g (0,0352 mól) kálium-terc-butoxidot adagolunk 300 ml benzolba keverés közben. Negyed óra elteltével 10,7 g (0,0303 mól) 3-(4-metoxibenzoil)-2-n-butiI-5-nitro-indol 60 ml benzolban készült oldatát adagoljuk. A keveréket negyed órán át keverjük, majd 5 g (0,0303 mól) metil-jodidot csepegtetünk. A keveréket további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. A benzolos frakciót elválasztjuk, a vizes frakciót benzollal mossuk, majd a benzolos frakciókat összegyűjtjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és a benzolt forgó bepárlóban eltávolítva szilárd barna maradékot kapunk, melyet ezt követően etil-acetát/heptán=l: 1 arányú keverékéből átkristályosílunk.
így 10,3 g 3-(4-metoxi-benzoil)-2-n-bulil-l-metil5-nitro-indolt kapunk.
Op.: 168 C.
Tisztaság (HPLC): 98%.
Fentiekkel egyező módon a következő vegyületet állítottuk elő:
l-metil-5-nitro-2-fenil-indolt 5-nitro-2-fenil-indolból. Kitermelés: 92%.
Op.: 185 °C (izopropanol/heptán).
b) 3-(4-Hidmxi-benzoil)-2-n-butil-l-metil-5-nitroindol
10,3 g (0,028 mól) 3-(4-metoxi-benzoil)-2-n-butil-lmetil-5-nitro-indol és 32,4 g (0,28 mól) piridin-hidrogénklorid keverékét 2 órán át 180 C-on hevítjük. A keveréket felvesszük vízben, hidrogén-kloriddal savanyítjuk, majd a barna kivált anyagot szűrjük. A nyers keveréket vízzel mossuk, majd nátrium-hidroxid-oldat és 4 g aktív csontszén keverékével kezeljük. A keveréket üvegszűrőn át szüljük, majd szűrletet hidrogén-kloriddal savanyítjuk. A kivált anyagot szűrjük, a szűrőn vízzel mossuk, majd vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 9,3 g 3-(4-hidroxibenzoil)-2-n-butil-1 -metil-5-nitro-indolt kapunk. Kitermelés: 88%.
Op.: 198 ’C (izopropanol/víz=6:4).
Tisztaság (HPLC): 98,8%.
c) 3-[4-(3-di-n-butil-amino-pmpoxi)-benzoil]-2-nbutil-l-metil-5-nitro-indol-hidrogén-klorid
Ezt a vegyületet a 14. példa d) pontja szerint állítjuk elő 7 g (0,02 mól) 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-l-metil-5-nitro-indolból 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamidból 15 g őrölt vízmentes kálium-karbonátból és 4,1 g (0,02 mól) di-n-butil-amino-propil-kloridból kiindulva.
így 9,1 g vegyületet kapunk szabad bázis formájában (kitermelés: 87,5%). Az olajos bázis állás közben kristályosodik. Ezt az anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: heptán/etanol=85:15). Op.: (bázis) 84 C (heptán).
Op.: (hidrogén-klorid só) 140C.
18. példa
5-amino-3-l4-(3-di-n-butil-amino-pmpoxi.)-benzoil]-2-n-butil-I-metil-indol-dioxalát (SR 34156 A)
Ezt a vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő 6,5 g (0,0124 mól) 3-[4-(3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-5-nitro-indolból 150 ml etanolból, 0,240 g platina-oxidból és hidrogénből kiindulva.
A nyers bázist viszkózus olaj formájában kapjuk (kitermelés 63,3%), melyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk (eluens heptán/etanol 95:5), majd a kapott anyagból oxálsavnak dietil-éterben készült oldatával végzett kezeléssel állítjuk elő a dioxalát sót, amit etanolból átkristályosítunk.
így 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi )benzoiI]-2-n-buti 1-1-metil-indol-dioxalátot kapunk.
I
Op.: 168 ’C.
Tisztaság (HPLC): 100%.
19. példa
3-(4-( 3-di-n-butil-ami/io-pmpoxi)-benzoil 1-2-n-butil-5-metil-szulfonamido-l-metil-indol-hidrogénklorid(SR 34152 A)
Ezt a vegyületet a 16. példában leírtak szerint kapjuk meg 3,4 g (0,007 mól) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-indolból 1,2 g trietil-aminból, 40 ml diklór-etánból és 1,2 g (0,01 mól) metán-szulfonil-kloridban 40 ml diklóretánban készült oldatából kiindulva.
A nyers bázist szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: heptán/eianol=85:15). A bázist amorf szilárd anyag formájában kapjuk (kitermelés: 50%, op. kb. 80 ’C).
Ezt követően a hidrogén-klorid sót etil-éterben alakítjuk ki hidrogén-klorid éteres oldatának adagolásával.
így 1,6 g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-metil-szulfonamido-l-metil-indol-hidrogén-kloridot kapunk.
Op.: kb. 100 ’C.
Tisztaság (HPLC): 98,14%.
20. példa
3-(4-(3-(N-metil-3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino-pmpoxi]-benzoill-2-butil-5-nitn>-indol (SR 35175 A)
a) 3-(4-(3-klór-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-nitroindol
2,18 g (0,01 mól) 2-n-butil-5-nitro-indol és 2,33 (0,01 mól) 4-(3-klór-propoxi)-benzoil-klorid keverékét 150 ’C-on negyed órán át keverjük és hevítjük (a hidrogén-klorid felszabadulás végéig). A reakciókeveréket diklór-etánban felvesszük, vízzel mossuk és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk.
így 4,9 g nyers terméket kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk (eluens: heptán/etil-acetát= 1:1).
így 2,8 g (3-[4-(3-klór-propoxi)-benzoil]-2-n-butil5-nitro-indolt kapunk heptán/etil-acetát=l: 1 arányú keverékéből végzett átkristályosítást követően. Kitermelés: 67,5%.
Op.: 125 ’C.
Tisztaság (HPLC): 98,6%.
b) 3-(4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino-pmpoxi]-benzoil)-2-butil-5-nitro-indol
6,15 g (0,015 mól) 3-[4-(3-klór-propoxi)-benzoil]2-n-butil-5-nitro-indol, 4,8 g (0,02 mól) N-metil-3,4dimetoxi-p-fenetil-amin-hidrogén-klorid, 9 g vízmentes kálium-karbonát, 1 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadekán és 75 ml acetonitril keverékét 60 °C-on 6 órán át keveijük és hevítjük. A keveréket vízre öntjük, etil-éterrel extraháljuk és az éteres frakciót kétszer vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az étert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot ezt követően szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: etanol).
így 3,1 g 3-(4-|3-(N-nietil-N-3,4-dimetoxi^-fenetil)amino-propoxij-benzoil}-2-butil-5-nitro-indolt kapunk. Kitermelés: 36,9%.
Op.: (oxalát): 211 ’C.
21. példa
5-amino-3-l4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-$-fenetil)-amino-pmpoxij-benzoil/-2-butil-5-nilro-indoldloxalát (SR 34176 A)
Ezt a vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,1 g (0,0054 mól) 3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil)-2-butil-5nitro-indolból 75 ml etanolból, 0,106 g platina-oxidbó! és hidrogénből kiindulva. így 2,8 g bázis formájú vegyületet kapunk ragacsos anyag formájában (kitermelés 96,5%). Ezt követően az oxalátsót tetrahidrofurán/etil-éter 1:1 arányú elegyéből állítjuk elő.
így 5-amino-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-3fenetil)-amino-propoxi]-benzoil)-2-butil-5-nitro-5-indol-dioxalátot kapunk.
Op.: 138 'C (etanol).
22. példa
3-(4-(3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-$-fenetil)-aminopmpoxi]-benzoilf-2-butil-5-metil-szulfonamido-indol-hidrogén-klorid (SR 34196 A)
Ezt a vegyületet a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,1 g (0,00386 mól) 5-amino-3-(4-[3-(N-metil-N-3,4dimetoxi-p-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil}-2-butil-indolból, 0,56 g trietil-aminból, 0,6 trietil-amin, 30 ml diklór-etánból és 0,48 g (0,0042 mól) metán-szulfonil-kloridnak 20 ml diklór-etánban készült oldatából kiindulva. Op.: 125 C (izopropanol/éter).
Tisztaság (HPLC): 99,8%.
23. példa
3-(4-( 3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-$-fenetil)-aminopropoxi]-benzoilJ-2-n-butil-J -metil-5-nitro-indoloxalát (SR 34230 A)
a) 2-n-bulil-l-metil-5-nitm-indol
8,3 g (0,074 mól) kálium-t-butoxidot és 1,7 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadekánt 600 ml benzolban negyed órán át keverünk. Ezt követően 14 g (0,064 mól) 2-n-butil-5-nitro-indol 500 ml benzolban készült oldatát adagoljuk. A keveréket fél órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 9,1 g (0,064 mól) metil-jodid 100 ml benzolban készült oldatát adagoljuk. A keveréket további 3 órán át keverjük, vízzel mossuk, majd a benzolos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szüljük és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. így egy olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik.
így 13,6 g 2-n-butil-l-metil-5-nitro-indolt kapunk. Kitermelés: 91,5%.
Op.: 77 ‘C (izopropanol/víz 8/2).
Tisztaság (HPLC): 99,6%.
b) 3-(4-(3-klór-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-1 -metilS-niiro-indol
Ez.t a vegyületet a 20. példában leírtak szerint állít20 juk elő 8.1 g (0.035 mól) 2-n-butil-l-metil-5-nitiO-indolból és 8,2 g (0.035 mól) 4-(3-klór-propoxi)-benzoil klóridból kiindulva. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: diklóretán/heptán=9:1).
így 3-[4-(3-klór-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-5-nitro-indolt kapunk 60,1 %-os termeléssel.
Op.: 125 ’C (izopropanol).
Tisztaság (HPLC): 98,1%.
c) 3-/4-l3-(N-inetil-N-3,4-diinetoxi-fi-fenetil)-amino-propoxij-benzoilj -2-n-butil-1 -metil-5-nitro-indol-oxalát
Ezt a vegyületet a 20. példa d) lépésében leírtak szerint állítjuk elő 7,5 g (0,017 mól) 3-[4-(3-klór-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-5-nitro-indolból, 3,9 g (0,017 mól) N-metil-3,4-dimetoxi-p-feneil-amin-hidrogén-kloridből, 10 g vízmentes kálium-karbonátból, 1,1 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadekánból és 100 ml acetonitrilből kiindulva.
így 4,1 g 3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-P-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil}-2-n-butil-l-metil-5-nitroindol-oxalátot kapunk olaj formájában.
Kitermelés: 41%.
Op.: kb. 80 ’C (izopropanol).
24. példa
3-[ 4-(3-di-n-butil-amino-pnopoxi)-benzoil ]-2-n-butil-l-di-n-butil-amino-propil-5-nitro-indol (SR 34137A) g (0,015 mól) 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-indolt feloldunk 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az oldatot keverjük, majd 12 g őrölt vízmentes káliumkarbonátot és 3 g (0,015 mól) di-n-butil-amino-propilkloridot adagolunk. A reakciókeveréket 100 C-on 0,5 órán át hevítjük, majd hűtjük és vízre öntjük. A kapott keveréket etil-éterrel extraháljuk és az éteres frakciót vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az étert forgó bepárlóban eltávolítjuk. 5,1 g olajos maradékot kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk (eluens: diklór-etán+5% etanol).
így 1 g 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2n-butil- l-di-n-butil-amino-propil-5-nitro-indolt kapunk. Op.: (dioxalát): 100 C (izopropanol).
25. példa
3-(4-( 3-di-n-butil-amino-pmpoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-metil-szulfonamido-l-tnetil-indol-hidmgénklorid (SR 34I52A)
2,45 g (0,0005 mól) 5-amino-3-l4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-indolt és 1,34 (0,0077 mól) metán-szulfonsav-anhidridet 100 ml diklórmetánban oldunk. Az oldatot keverjük, majd 1 g trietilamint adagolunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, 2 n vizes nátrium-bikarbonátos oldattal, majd vízzel mossuk. A keveréket nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük és az etil-acetátot forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens:
diklór-etán+2,5% etanol), majd vákuumban szárítjuk. Az így kapott bázisnak a hidrogén-klorid sóját hidrogén-kloridos éter adagolásával alakítjuk ki.
így 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2n-butil-5-metil-szulfonamido-l-metil-indol-hidrogénkloridot kapunk.
Op.: kb. 100 ’C.
26. példa
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-J-mettl-5-nitro-2-fenil-indol (SR 34432)
a) 3-(4-Metoxi-benzoil)-l-metil-5-nitro-indol g (0,039 mól) ezüst-trifluor-metán-szulfonátot adunk 6,66 g (0,039 mól) anizol-klorid 100 ml diklórmetánban készült oldatához. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 9,8 g (0,039 mól) l-metil-2-fenil-indolt adagolunk. Akeveréket ezt követően szobahőmérsékleten további 48 órán át keverjük, majd 40 ml 2-N-kálium-hidroxid-oldatot adagolunk. A keveréket 12 órán át erőteljesen keverjük, majd szűrjük és az oldhatatlan anyagot a szűrőn diklór-etán/izopropanol 1:1 arányú keverékével mossuk. A szerves frakciót kétszer vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A szilárd maradékot vákuumban 60 ’C-on szárítjuk, majd diklór-etán/izoporpanol 1:1 arányú keverékéből átkristályösítjuk.
így 7 g 3-(4-metoxi-benzoil)-l-metil-5-nitro-indolt kapunk.
Kitermelés: 47%.
Op.: 229 ’C.
b) 3-(4-Hidroxi-benzoil)-l-metil-5-nitro-indol
Ezt a vegyületet a 14. példa c) lépése szerint állítjuk elő.
Kitermelés: 87,36%.
Op.: 260 ’C (etanol).
c) 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoilJ-1 metil-5-nitm-2-fenil-indol
Ezt a vegyületet a 14. példa d) lépése szerint állítjuk elő.
Kitermelés: 80%.
Op.: 82’C.
27. példa
3-[4-(3-di-n-butll-amino-prOpoxi)-benzoil]-2-n-butil-l-metil-szulfonil-indol-oxalát (SR 34353A)
0,227 g nátrium-hidridet (55%-os olajos szuszpenzió) adagolunk 2,2 g (0,00475 mól) 3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-indol 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 25 ml hexametil-foszfor-amid oldatához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten a hidrogén felszabadulás szüntéig keverjük, majd ezt követően 0,544 g (0,00475 mól) metán-szulfonil-klorid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk. A reakciót további 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Majd az oldó21
HU 211 656 A9 szert forgó bepárlóban eltávolítjuk. így 1.5 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában (viszkózus színtelen olaj, kitermelés 60%). Ezt követően az oxalát sót etil-acetát/etil-éter keverékben alakítjuk ki, a kivált csapadékot szűrjük.
így 3-[4-(3-di-n-butíl-amino-propoxi)-benzoil]-2n-butil-1 -metil-szulfonil-indol-oxalátot kapunk.
Op.: 90 ”C (etil-acetát/etil-éter).
28. példa
2-n-Bulil-3-l4-(3-di-n-butil-amino-piOpoxi)-benzoill-7-karbetoxi-indolizinsav-oxalát (SR 34226A)
a) N-(hexanon-2-il)-2-metil-4-etoxi-karbonil-piridinium-bromid
19,5 g (0,118 mól) 2-metil-4-etoxi-karbonil-piridint 35 g (0,196 mól) l-bróm-hexán-2-ónban oldunk, majd 15 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A szilárd anyagot vízmentes dietil-éterben eldörzsöljük, majd kiszűrjük és ezt követően a fenti oldószerrel mossuk, majd szárítjuk.
így 37,5 g N-(hexanon-2-il)-2-metil-4-etoxi-karbonil-piridinium-bromidot kapunk.
Kitermelés: 92%.
Op.: 139-140 C.
A fent leírt módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:
N-fenil-acetil-2-metil-4-etoxi-karbonil-piridinium-bromid
Op.: 146-147 ’C (bomlik) (etil-acetát/metanol/dietil-éter).
b) 2-n-Butil-7-karbetoxi-indolizin g (0,101 mól) N-(hexanon-2-il)-2-metil-4-etoxikarbonil-piridinium-bromidot oldunk 300 ml abszolút etanolban, majd 70 ml trietil-aminnak 300 ml abszolút etanolban készült, refluxáltatási hőmérsékletre hevített oldatát csepegtetjük. 2 óra elteltével a reakciókeveréket szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, megnézium-szulfát segítségével szántjuk és szárazra pároljuk. A kapott terméket ezt követően 800 g szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát).
így 17,4 g 2-n-butil-7-karbetoxi-indolizint kapunk. Kitermelés: 70%.
Op.: 47^18 ’C.
A fent leírt módon eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:
2-fenil-7-karbetoxi-indolizin
Op.: 143-144 ’C (metanol/diklór-metán)
c) 2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-pmpoxi)-benzoil]-7-karbetoxi-indolizinsav-oxalát
0,35 g (38 mmol) 2-n-butil-7-karbetoxi-indolizin és 14,2 g (38 mmol) 4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil-klorid keverékét 95-100 ’C-on hevítjük 4,5 órán át. A kapott nyers terméket etil-acetátban és vízben oldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A szerves réteget elválasztjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és az oldószert lepároljuk. Ezt követően a maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk eluensként etil-acetátot alkalmazva.
így 7,6 g kívánt terméket kapunk szabad bázis formájában (kitermelés: 97%). Ezt követően az oxálsavval képzett sót etil-acetátban állítjuk elő, szűréssel elkülönítjük.
így 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-7-karbetoxi-indolizinsav-oxalátot kapunk.
Op.: 140-142 ’C (etil-acetát/metanol).
29. példa
2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil ]-7-karbetoxi-Índolizin-hidrogén-klorid (SR 34227A)
7,60 g (14,02 mmol) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-karbetoxi-indolizint feloldunk 60 ml 1 mol/liter nátrium-hidroxidot tartalmazó 300 ml etanolban. A keveréket 24 órán át refluxáltatjuk, majd az etanol nagy részét vákuumban lepároljuk. 300 ml vizet adagolunk, majd a keveréket tömény hidrogén-kloriddal savanyítjuk. A kivált anyagot háromszor 150 ml diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumokat összegyűjtjük, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk.
így 6,13 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoiI]-7-karbetoxi-indolizin-hidrogén-kloridot kapunk.
Kitermelés: 79%.
Op.: 190-192 ’C (etil-acetát/metanol).
30. példa
2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-p>Opoxi)-benzoil}-7-benziloxi-karbamoil-indolizin (SR 34254)
7.10 g (13,08 mmol) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-karboxi-indolizint feloldunk 5,05 g (50 mmol) trietil-amint tartalmazó 100 ml vízmentes acetonban. A keveréket jeges vizes fürdőben lehűtjük és 1.70 g (15,67 mmol) etil-klór-formiátot adagolunk. 1 óra elteltével 10 g (150 mmol) nátrium-azid 70 ml vízben készült oldatát adagoljuk. Azonnal egy sárga színű csapadék képződik. A keveréket 45 percen át állni hagyjuk, majd ezt követően vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 30 ml benzilalkoholban oldjuk, majd az oldatot 105-110 ‘C-on 2 órán át hevítjük. Oldószert vákuumban desztillátással eltávolítjuk, majd a nyers karbamátot szilikagél oszlopon tisztítjuk (eluens: etil-acetát).
így 6,08 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoiI]-7-benziloxi-karbamoil-indolizint kapunk.
Kitermelés: 75%.
Op.: 118-119 °C (etil-acetát).
31. példa
2-n-Butil-3-l4-(3-di-n-bulil-amino-pmpoxi)-benzoilJ-7-amino-indolizin (SR 34399)
6.10 g (10 mmol) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil]-7-benziloxi-karbamoil-indolizint és 0,550 g 10%-os palládium tartalmú aktív csontszenet keverünk 250 ml abszolút etanolban hidrogén atmoszféra alatt 60 órán át. A keveréket üvegszűrőn át szűrjük, a szűrletet bepárolva sárga kristályokat kapunk.
így 4,76 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-amino-indolizint kapunk.
Op.: 88-89 ’C (hexán).
32. példa
2-n-Butil-3-[4-( 3-di-n-butil-amino-propoxi )-benzoilj-7-metil-szulfonamido-indolizin (SR 34255)
1,65 g (4,04 mmol) metán-szulfonil-klorid vízmentes diklór-metánban készült oldatát adagoljuk 2,85 g (5,975 mmol) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxí)-benzoil]-7-amino-indolizin 10 ml trietil-amint (feleslegben vett) tartalmazó diklór-metánban készült oldatához. Az adagolást szobahőmérsékleten keverés közben végezzük. A keveréket 1 órán át állni hagyjuk, majd vízre öntjük és háromszor 75 ml diklór-metánnal extraháljuk. A frakciókat összegyűjtjük, magnézium-szulfát felett szántjuk, majd az oldószert bepárolva 3,47 g nyers szulfonimidszármazékot kapunk. Ezt a szulfonimid-származékot ezt követően nátrium-hidroxid (2,0 g, 50 mmol) 250 ml abszolút etenolban készült oldatában szobahőmérsékleten oldjuk. 45 pere elteltével az oldatot 1 liter vízzel hígítjuk, majd tömény sósavval pH=7 értékre semlegesítjük, és így egy csapadék képződik. A keveréket háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat összegyűjtjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ezt követően szilikagél oszlopon tisztítjuk eluensként etil-acetátot alkalmazva, így 2,59 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)benzoil]-7-metil-szulfonamido-indolizint kapunk. Kitermelés: 78%.
Op.: 87-88 ’C (hexán).
33. példa
2-n-Butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoilJ-7-karbox-amido-indolizin (SR 34296) g (1,87 mmol) 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil]-7-karbetoxi-indolizint, 5 ml 25%-os ammónia-oldat és 25 ml metanol keverékét 1 pecséttel lezárt csőben 15 órán át 100 C-on hevítjük. Az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva, majd hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítást hajtunk végre, így 0,485 g 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-karboxamido-indolizint kapunk.
Op.: 132’C (hexán/etil-acetát).
Kitermelés: 51%.
34. példa
2-Fenil-3-[3-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-karbetoxi-indolizin-oxalát (SR 34507A)
a) 2-Fenil-3-(3-benziloxi-benzoil)-7-karbetoxi-indolizin g (15,04 mól) 2-7-karbetoxi-indolizin és 4 g (16,22 mmol) 3-benziloxi-benzoil-klorid keverékéi 105-110 ’C-on 4 órán át hevítjük. A kapott terméket szilikagél oszlopon tisztítjuk hexán/etil-acetát 4:1 arányú keverékkel.
így 2.1 g 2-fenil-3-(3-benziloxi-benzoil)-7-karbeloxi-indolizinl kapunk.
Kitermelés: 90%.
Atermék olaj konzisztenciájú.
A fentiek szerint eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:
2-fenil-3-(4-benziloxi-benzoil)-7-karbetoxi-indoIizin. Op.: 115-117 ’C (metanol/diklór-metán).
b) 2-Fenil-3-(3-hidroxi-benzoil)-7-karbeloxi-indolizin
6,5 g (13,63 mmol) 2-fenil-3-(3-benziloxi-benzoil)7-karbetoxi-indolizint oldunk 0,300 g 5% palládiumot tartalmazó csontszenet és 15 g ammónium-formiátot tartalmazó 300 ml abszolút etanolban. A reakciókeveréket 24 órán át refluxáltatjuk, a katalizátort üvegszörő segítségével kiszűrjük, a maradékot etil-acetátban oldjuk, a keveréket szűrjük és a sókat háromszor etil-acetáttal mossuk. Az oldószert bepároljuk és a nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát=l: 1).
így 4,16 g 2-fenil-3-(3-hidroxi-benzoil)-7-karbetoxi-indolizint kapunk.
Kitermelés: 83%.
Op.: 193-195 ’C (hexán/etil-acetát).
A fentiek szerint eljárva a következő vegyületet állítottuk elő:
2-fenil-3-(4-hidroxi-benzoil)-7-karbetoxi-indolizin.
Op.: 135 ’C (etil-acetát/hexán).
c) 2-Fenil-3-[3-(3-di-n-butil-amino-pmpoxi)-benzoil ]-7-karbetoxi-indolizin
0,387 g (1 mmol) 2-fenil-3-(3-hidroxi-benzoil)-7karbetoxi-indolizint és 0,206 g (1 mmol) 3-di-n-butilamino-1-klór-propánt feloldunk 0,3 g kálium-karbonátot és katalitikus mennyiségű nátríumjodidot tartalmazó 3 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten nitrogén atomoszféra alatt tartjuk 5 napon át, majd ezt követően vízre öntjük, majd ezt követően extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk. A maradékot ezt követően szilikagél oszlopon tisztítjuk (eluens: etil-acetát).
így 0,503 g 2-fenil-3-[3-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7-karbetoxi-indolizint kapunk.
Kitermelés: 91%.
A vegyület oxalát sója amorf anyag.
35. példa
3-(2-(5-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-tenoill)-5biszmetil-szulfonamido-2-n-butil-benzofurán
a) 5-(Biszmetil-szulfonamido)-2-n-butil-benz0furán
26,45 g (0,231 mól) metán-szulfonil-klorid 175 ml szén-tetrakloridban készült oldatát csepegtetjük 1,5 óra alatt 14,6 g (0,077 mól) 5-amino-2-n-butil-benzofurán 77,9 g (0,77 mól) trietil-amint tartalmazó 500 ml széntetraklorid oldatához. A hőmérséklet 30 ‘C-ra emelkedik. A reakciókeveréket ezt követően 6 órán át refluxáltatjuk, majd engedjük lehűlni és jég és víz keverékére öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist háromszor 150 ml metilcn-klonddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 250 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk.
így 20,1 g 5-(biszmetil-szulfonamido)-2-n-butilbenzofuránt kapunk izopropanolból végzett átkristályost'tást követően.
Kitermelés: 75,5%.
Op.: 126 ’C.
Tisztaság (HPLC): 99,5%.
b) 3-(5-Biszmetil-szulfonamido-2-(5-metoxi-tenoil)]-2-n-butil-benzofurán
7,3 g (0,028 mól) ón-tetraklorid 10 ml kloroformban készült oldatát 10 perc alatt, 24 ’C-on 6,9 g (0,22 mól) 5biszmetil-szulfonamido-2-n-butil-benzofurán 40 ml kloroformban készült oldatához adagoljuk. Ezt követően 1,77 g (0,01 mól) 5-metoxi-teonil-klorid 15 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 3,5 óra alatt. A reakciókeveréket 48 órán át keverjük, majd ezt követően 60 ml 2N hidrogén-klorid oldatra öntjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 40 ml vízzel, 40 ml N-nátrium-hidroxiddal, 35 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként kloroformot alkalmazva.
így 4,2 g 3-[5-biszmetil-szulfonamido-2-(5-meloxitenoil)]-2-n-butil-benzofuránt kapunk etanolból végrehajtott átkristályosítást követően.
Kitermelés: 43,2%.
Op.: 164-166 ’C.
Tisztaság (HPLC): 99,5%.
c) 3-[5-Biszmetil-szulfonamido-2-(5-metoxi-tenoil) j-2-n-butil-benzofurán ml (0,017 mól) bór-tribromid (metilén-kloridban készült 1 mol/literes oldat) adagolunk 10 perc alatt 2,45 g (0,005 mól) 3-[5-biszmetiI-szulfonamido-2-(5metoxi-tenoil)]-2-n-butil-benzofurán 20 ml kloroformban készült oldatához 15-20 ’C-on.
A reakciókeveréket 4 órán át refluxáltatjuk, majd jég és víz keverékéhez öntjük, majd ehhez ezt követően 50 ml 2N-hidrogén-klorid-oldatot adagolunk. A keletkezett szilárd anyagot szűrjük és a vizes fázist kétszer 40 ml metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.
így 2 g 3-[5-biszmetil-szulfonamido-2-(5-metoxitenoil)]-2-n-butil-benzofuránt kapunk szilárd anyag formájában.
Kitermelés: 84,8%.
Op.: 202-204 ’C.
Tisztaság (HPLC): 99,6%.
dj 3-{2-í5-(3-di-n-bulil-ainino-propoxi)-tenoil]J-5bisznietil-szulfonamido-2-n-butil-benzofurán Ezt a vegyületet az 1. példa e) lépésében leírtak szerint kapjuk.
A következő vegyületeket az előzőekben leírt eljá rásokkal állítjuk elő:
5-amino-3-l4-(3-di-n-butil-ainino-propoxi)-benzoil|-2 izopropil-benzofurán (36. példa)
Olaj.
Tisztaság (HPLC): 97,84%.
5-amino-3-l4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2 fenil-benzofurán-hemioxalál (37. példa)
Op.: 104 ’C (metanol).
Tisztaság (HPLC): 98,2%.
5-amino-2-n-butil-3-(4-(3-n-butil-amino-propoxi)-ben zoil]-benzofurán (38. példa)
Olaj.
Tisztaság (HPLC): 97,83%.
5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-3,5-dimeiil-benzoil]-2-n-butil-benzofuran-hidrogén-klorid (SR 33750 A) (39. példa)
Op.: 160-161 ’C (etil-acetát).
5-amino-3-[4-(3-t-butil-arnino-propoxi)-benzoil-2-nbutil-benzofurán-dioxalát (SR 33667 A) (40. példa) Op.: 146 C (metanol).
5-amino-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-3-fenetil)amino-propoxi)-benzoil(-2-n-butil-benzofurán-dioxalát (SR 33665 A) (41. példa)
Op.: 163 ’C (metanol).
5-n-butil-szulfonamido-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-benzofurán (SR 34193) (42. példa)
Op.: 78 ’C.
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil5-tolil-szulfonamido-benzofuránsav-fumarát (SR 34088 A) (43. példa)
Op.: 110’C (izopropanol).
2-n-butil-3-(4-(3-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5metil-szulfonamido-benzofurán (SR 34174) (44. példa)
Op.: 86’C.
2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil)5-metil-szulfonamido-benzofurán-oxalát (SR 33589 A) (45. példa)
Op.: 75 ’C (aceton/hexán).
2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]5-trifluor-metil-szulfonamido-benzofurán-hidrogénklorid (SR 34099 A) (46. példa)
Op.: 60 ’C (petroleum-éter 40-60 ’C).
2-n-butil-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-P-fenetil)amino-propoxi]-benzoil]-5-metil-szulfonamido-benzo· lurán-hidrogén-klorid (SR 33666 A) (47. példa)
Op.: 120’C (diklór-metán/éter).
2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]3,5-dimelil-benzoil)-5-metil-szulfonamido-benzofurán-hemioxalál (SR 33751 A) (48. példa)
Op.: 71 ’C.
2-fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5metil-szulfonamido-benzofurán (SR 34150) (49. példa)
Op.: 40 ’C.
2-izopropil-3-|4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-metil-szulfonamido-benzofurán-p-toluol-szulfonát (SR 3415? A) (50. példa)
HU 211 656 A9
Op.: 128 ’C (izopropanol).
2-izopropil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-N,N-bisz(metil-szulfonil)-amino-benzofurán-ptoluol-szulfonát (51. példa)
Op.: 142 ’C (izopropanol).
5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2metil-benzofurán-dioxalát (SR 34287 A) (52. példa) Op.: 136 C (metanol)
Tisztaság (HPLC): 99,3%.
5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2izopropil-benzofurán (53. példa)
Olaj.
Tisztaság (HPLC): 97,84%.
5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil])2- fenil-benzofurán (54. példa)
Olaj.
Tisztaság (HPLC): 98,2%.
5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2n-propil-benzofurán (55. példa) 5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2etil-benzofurán-dioxalát (SR 34521 A) (56. példa)
Op.: 172 °C (metanol).
Tisztaság (HPLC): 99,25%. 5-amino-2-n-butil-3-[4-(3-dietil-amino-propoxi)-benzoil]-benzofurán-di(hidrogén-klorid) (SR 34520 A) (57. példa)
Op.: 121,5 ’C (etanol).
Tisztaság (HPLC): 98,7%.
7-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2metil-benzofurán-di(hidrogén-klorid) (SR 34405 A) (58. példa)
Op.: 160 ’C.
Tisztaság (HPLC): 97,5%.
5-amino-2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3metil-benzofurán-di(hidrogén-klorid) (SR 34433 A) (59. példa)
Op.: 178 'C (izopropanol).
Tisztaság (HPLC): 99,2%.
5-amino-2-n-butil-3-[4-(5-di-n-butil-amino-pentoxi)benzoilj-benzofurán-dioxalát (SR 34486 A) (60. példa) Op.: 95 ’C (izopropanol).
Tisztaság (HPLC): 98,91%.
5-amino-2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butiI-amino-propoxi)benzoilj-benzofurán (61. példa)
Olaj.
Tisztaság (HPLC): 97,83%.
3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-metilszulfonamido-2-fenil-benzofurán (SR 34150) (62. példa)
Op.: 40 ’C.
Tisztaság (HPLC): 98,29 %.
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoill-2-metil-5metil-szulfonamido-benzofurán-hidrogén-klorid (SR 34144 A) (63. példa)
Op.: 163 ’C (etanol).
Tisztaság (HPLC): 99,75%.
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-izopropil-5-metil-szulfonam idő- benzofurán-p-toluol-szul fonat (SR 34153 A) (64. példa)
Op.: 128 °C (izopropanol).
Tisztaság (HPLC): 98%.
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil5-n-butil-szulfonamido-bcnzofiirán (SR 34193) (65. példa)
Op.: 78. ’C.
Tisztaság (HPLC): 99,82%.
2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]5-trifluor-metil-szulfonamido-benzofurán-hidrogénklorid (SR 34099 A) (66. példa)
Op.: 50-55 ’C.
Tisztaság (HPLC): 99.4%.
2-n-butil-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5tozil-amino-benzofurán-fumarát (SR 34088 A) (67. példa)
Op.: 110 ’C (izopropanol).
Tisztaság (HPLC): 98,24%.
2- n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]5-metiI-szulfonamido-benzofurán (SR 34174) (68. pél da)
Op.: 86,4 ’C.
Tisztaság (HPLC): 99,57%.
3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-metil-7metil-szulfonamido-benzofurán-oxalát (SR 34436 A) (69. példa)
Op.: 135 ’C (metil-etil-keton)
Tisztaság (HPLC): 99,1%.
3-[4-(3-di-n-butiI-amino-propoxi)-benzoil]-5-biszmetil-szulfon-amido-2-n-butil-benzofurán (SR 34477) (70. példa)
Op.: 56 C (hexán).
Tisztaság (HPLC): 99,7%.
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoiI]-5-biszmetil-szulfon-amido-2-n-propil-benzofurán (SR 34555 A) (71. példa)
Op.: 57 C (pentán).
Tisztaság (HPLC): 99,8%.
3-[4-(3-dietil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5biszmetil-szulfonamido-benzofurán (SR 34505) (72. példa)
Op.: 83 ’C.
Tisztaság (HPLC): 98,9%.
3-[4-(2-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-5-biszmetil-szulfon-amido-2-n-butil-benzofurán-p-toluol-szulfonát (73. példa)
Op.: 142 ’C (etil-acetát).
Tisztaság (HPLC): 98,42%.
3-l4-(5-di-n-butil-amino-pentoxi)-benzoil]-5-biszmetiI-szulfonamido-2-n-butil-benzofurán (SR 34343) (74. példa)
Op.. 84 ’C.
Tisztaság (HPLC): 97,1 %.
3-[4-(3-di-n-bulil-amino-propoxi)-benzoil]-7-biszmetil-szulfonamido-2-metil-benzofurán (SR 34404) (75. példa)
Op.: 108 ’C.
Tisztaság (HPLC): 96,7%.
2-[4-(3-di-n-butiI-amino-propoxi)-benzoil]-5-biszmetil-szulfonamido-3-metil-benzofurán (SR 33602) (76. példa)
Op.: 125 ’C (metanol).
Tisztaság (HPLC): 99%.
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil|-5-biszmetil-szulfonamido-2-izopropil-benzofurán-p-toluol-szulfonát (SR 34154 A) (77. példa)
Op.: 142 ’C (izopropanol).
Tisztaság (HPLC): 98%.
3-[4-(5-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil5-metil-szulfonamido-benzofurán (SR 34492) (78. példa)
Op.. 55 ’C.
Tisztaság (HPLC): 96,21%.
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-5metil-szulfonamido-benzofurán-dioxalát (SR 34536 A) (79. példa)
Op.: 111 C (etil-acetát).
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil])-2-n-propil-5-metil-szulfonamido-benzofurán-savoxalát (80. példa)
Op.: 145-147 ’C.
3-[4-(3-dietil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil-5-meti-szulfonamido-benzofurán (SR 34523 A) (81. példa) Op.: 65 ’C.
Tisztaság (HPLC): 96,33%.
2- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-metil-5metil-szulfonamido-benzofurán-hidrogén-klorid (SR 34474 A) (82. példa)
Op.: 90 ’C.
Tisztaság (HPLC): 99,6%.
3- [4-(3-di-n-butiI-amino-propoxi)-benzoil])-2-izopropil-5-metil-szulfonamido-benzofurán-p-toluol-szulfonát (83. példa)
Op.: 128 C (izopropanol).
Tisztaság (HPLC): 99%.
5-amino-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-P-fenetil)amino-propoxi]-benzoil)-2-etil-benzotiofén-di(hidrogén-klorid) (SR 34453 A) (84. példa)
Kitermelés: 81,2%.
Op.: 138 ’C (dietil-éter).
3-[4-(3-di-n-butíl-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-5metil-szulfonamido-benzotiofén-hidrogén-klorid (SR 34413 A) (85. példa)
Op.: 94 ’C.
3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-3-fenetil)-aminopropoxi)-benzoil]-2-etil-5-metil-szulfonamido-benzotiofén-hidrogén-kJorid (SR 34463 A) (86. példa)
Op.: kb. 110 ‘C (dietil-éter/tetrahidrofurán) 3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil5-metil-szulfonamido-benzotiofén-hidrogén-klorid (SR 34489 A) (87. példa)
Op.: kb. 82 ’C (dietil-éter).
5-amino-2-(4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-P-fenetil)amino-propoxi]-benzoil}-3-n-butil-benzotiofénszeszkvioxalát (SR 34340 A) (88. példa)
Op.: kb. 120 ’C (etil-acetát/etanol 7:3). 2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoíl]-3-n-butiI5-metil-szulfonamido-benzotiofén-hidrogén-klorid (SR 34232 A) (89. példa)
Op.: kb. 90 ’C (dietil-éter).
2-f 4-|3-(N-metil-N-3.4-dimctoxi-P-fenelil)-aminopropoxi]-bcnzoil }-3-n-butil-5-melil-szulfonamidobcnzotiofén-oxalál (SR 34371 A) (90. példa)
Op.: 136 ’C (etil-acelát/izopropanol 9:1). 5-amino-3-{4-|3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-P-fenetil)amino-propoxi j-bcnzoil) - 2-n-buti 1-1 -metil-indol-oxalát (SR 34225 A) (91. példa)
Op.: 188 ’C (ethanol).
3- (4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-P-amíno-propoxiJbenzoil j-2-n-butil-1 -metil-5-metil-szulfonamido-indol-fumarát (SR 34291 A) (92. példa)
Op.: 166’C (etil-acetát).
5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2n-butil-l-di-n-butil-amino-propil-indol-metánszulfonát (SR 34294 A) (93. példa)
Higroszkópos.
Op.: kb. 85 ’C (etil-éter).
2-[4-(3-di-n-btitil-amino-propoxi)-benzoilj-3-n-butil5-nitro-indol (SR 34358) (94. példa)
Op.: 80 ’C (heptán).
2-[4-(3-di-n-butíI-amíno-propoxi)-benzoil|-3-n-butil1 -di-n-butil-amino-propil-5-nitro-indol-dioxalát (SR 34359 A) (95. példa)
Op.: 79 ’C (izopropanol/dietil-éter).
2- [4-(3-di-n-bulil-amino-propoxi)-benzoil]-3-n-butill -metil-5-nitro-indol-metánszulfonát (SR 34305 A) (96. példa)
Op.: 115 ’C (etil-acetát).
3- (4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-lmetil-4-nitro-indol-oxalát (SR 34532 A) (97. példa) Op.: 84 ’C.
3-{4-[3-(N-metil-3,4-dimetoxi-p-fenetil)-amino-propoxi]-benzoil]-2-n-butil-l-metil-5-nitro-indol-oxalát (SR 34230 A) (98. példa)
Op.: 80 ’C (izopropanol).
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butill-di-n-butil-amino-propil-5-metánszulfonamido-indol (Sr 34304 A) (99. példa)
Op.: 81 ’C (hexán).
3-|4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butill-di-n-butil-amino-propil-5-trifluor-metil-szulfonamido-indol (SR 34334) (100. példa)
Op.: 142 ’C (heptán/etil-acetát).
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-1 -metil-2-fenil-5-metil-szulfonamido-indol (SR 34451)(101. példa) Op.: 116’C (dietil-éter).
5-amino-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi^-feneil)amino-propoxil-benzoil} -2-n-butil-1 -metil-indol-oxalát (SR 34225 A) (102. példa)
Op.: 188’C (etanol).
5-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-1 metil-2fenil-indol-di(hidrogén-klorid) (SR 34443 A) (103. példa)
Op.: 154’C (dietil-éter).
5-amino-2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3n-butil-l-metil-indol-oxalát (SR 34333 A) (104. példa) Op.: 110’C (izopropanol).
5-amino-2-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3n-butil-l-di-n-butil-amino-propil-indol-tri(hidrogénklorid) (SR 34449 A) (105. példa)
Op.: 130’C (dietil-éter).
2- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-3-n-butil1 -metil-5-metil-szulfonamido-indol-fumarát (SR 34227 A) (106. példa)
Op.: kb. 85 C (etanol/dietil-éter).
3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil1- (4-metil-benzole-szulfonil)-indol-oxalát (SR 34376 A) (107. példa)
Op.: 98 ’C (etil-éter).
4- amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2etil-l-metil-indol-oxalát (108. példa)
Op.: 86 ‘C (dietil-éter).
3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-etil-lmetil-4-metil-szulfonamido-indol (109. példa) (SR 34563 A)
Op.: 150 C (etil-acetát/izopropanol).
2- fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7karbetoxi-indolizin-savoxalát (SR 34400 A) (110. példa)
Op.: 148-151 ’C (etil-acetát/metanol).
2-fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7karbetoxi-indolizin-hidrogén-klorid (SR 34401 A) (111. példa)
Op.: 222—224 “C (etil-acetát/metanol).
2-fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7benziloxi-karbamoil-indolizin-oxalát (SR 34402 A) (112. példa)
Op.: 177-178 ’C (etil-acetát/metanol/dietil-éter). 2-fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7amino-indolizin (SR 34408) (113. példa)
Op.: 102-103 ’C (hexán).
2-feniI-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7metil-szulfonamido-indolizin-hidrogén-klorid (SR 34417 A) (114. példa)
Op.: 190-191 ’C (etil-acetát/metanol).
2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoilj7-N-metil-karboxamido-indolizin (SR 34330) 115. példa)
Op.: 94 ’C (hexán/diklór-metán).
2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]7-pinrolidino-karbonil-indolizin-savoxalát (SR 34329 A) (116. példa)
Op.: 143-144 ’C (etil-acetát/diklór-metán). 2-fenil-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-3-fenetil)amino-propoxi]-benzoil)-7-karbetoxi-indolizin-oxalát (SR 34484 A) (117. példa)
Op.: 162 ’C (metanol).
2-fenil-3-[3-(3-di-n-butiI-amino-propoxi)-benzoil]-7karboxi-indolizin-hidrogén-klorid (118. példa)
Op.: 210-215 ’C (etil-acetát/metanol). 2-fenil-3-[4-(3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-P-fenetil)amino-propoxi)-benzoil]-7-karboxi-indolizin-hidrogén-klorid (SR 34506 A) (119. példa)
Op.: 128-130 ’C (etil-acetát/metanol). 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propionamido)-benzoil]-5-metil-szulfonamido-benzofurán-oxalát (SR 34335 A) (120. példa)
Op.: 162 ’C (metanol/dietil-éter).
2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]7-metil-szulfonamido-benzofurán-oxalát (121. példa) Op.: 81 ’C (izopropanol/dietil-éter).
Tisztaság (HPLC): 96,1%.
2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]3.5-di-terc-butil-benzoil]-5-metil-szulfonamido-benzo furán-oxalát (SR 34569 A) (122. példa)
Op.: 151 ’C (etil-acetát/heptán).
2-fenil-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxí)-benzoil]-6metil-szulfonamido-indolizin-oxalál (SR 34203 A) (123. példa)
Amorf sárga por.
2-fenil-3-(4-(3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-p-fenetil)amino-propoxi]-bezoil}-7-metil-szulfonamido-indolizin-hidrogén-klorid (SR 34552 A) 124. példa)
Op.: 110 ’C (metanol/víz).
2- fenil-3-[4-(3-di-n-butíl-amino-propoxi)-benzoil]-7karbetoxi-indolizin-oxalát (SR 34547 A) (125. példa) Amorf sárga por.
7-amino-3-[4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2 n-butil-indolizin (SR 34399 A) (126. példa)
Op.: 88-89 ’C (n-hexán).
3- [4-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-2-n-butil7-tolil-szulfonamido-indolizin (SR 34428 A) (127. pél da)
Amorf sárga por.
7-amino-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-P-fenetil)amino-propoxi]-benzoil)-2-feinil-indolizin (SR 34548 A) (128. példa)
Op.: 115-117 ’C (diklór-metán/metanol).
2-n-butil-3-[4-(3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-P-fenetil)amino-propoxi-benzoil]-7-bismetil-szulfonamido-indolizin-oxalát (SR 34509 A) (129. példa)
Amorf por.
2-n-butil-3-[4-(3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi-3-fenetil)amino-propoxi-benzoil]-7-metil-szulfonamido-indolizin-szeszkvioxalát (SR 34534 A) (130. példa)
Amorf sárga por.
2-fenil-3-[2-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7karbetoxi-indolizin-hidrogén-klorid (SR 34550 A) (131. példa)
Op.: 216-218 ’C (etil-acetát/metanol).
2-feniI-3-[3-(3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-7karbetoxi-indolizin-oxalát (SR 34507 A) (132. példa) Amorf sárga por.
133. példa
A következő alkotókat tartalmazó kapszulát állítjuk elő:
Alkotók_mg
A találmány szerinti vegyület 100,0
Keményítők 99,5
Kolloidális szilikagél 0,5 200,0
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (33)

1. (I) általános képletű benzofirán-, benzotiofénindol- vagy indolizin-származékok - a képletben Hetjelentése (α), (β), vagy (γ) általános képletű csoport,
T jelentése (a) általános képletű csoport 27
I ahol
R és Ra azonosan vagy különbözően jelent hidrogénatomot. C|-C4 alkilcsoportot, SO2R’ csoportot, ahol R’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C,-C6 alkil-, trifluor-metil-, adott esetben C,-C4 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport adott esetben Q-Cj alkilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport vagy adott esetben C|-C4 alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport vagy Ra és R’ egy szulfonamidocsoportnak a nitrogénatomjával együtt egy 3-6 szénatomot tartalmazó györűt alkothat,
T jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, a fentiekben definiált (a) általános képletű csoport,
T” jelentése benziloxi-karbamoil-csoport, (b) általános képletű csoport, ahol T”] jelentése hidrogénatom vagy C|-C4 alkilcsoport, (c) általános képletű csoport, ahol T”2 és T”3 azonosan vagy különbözően jelenthet hidrogénatomot vagy egy Ct-C4 alkilcsoportot vagy T”2 és T”3 a kapcsolódó nítrogénatommal együtt egy 4—6 szénatomos gyűrűt alkotnak, vagy a fentiekben definiált (a) általános képletű csoport,
X jelentése -O- vagy -S-,
I
OR5
Y jelentése -CO-, -CH- vagy -CH2- csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, C,-C4 alkilcsoport vagy -CO-R’4 általános képletű acilcsoport, ahol R’4 jelentése Ci~C4 alkilcsoport.
Rj jelentése C|-Cé alkil-, adott esetben C|-C4 alkilvagy halofenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C,-C6 alkilcsoport,
R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C|-C6 alkilcsoport, -Alk-R^ általános képletű csoport, ahol Alk jelentése egy egyszeres kötés vagy egy egyenes vagy elágazó szénláncú Ο,-Cj alkiléncsoport és jelentése piridil-, fenil-, fenoxi-, 3,4-metiléndioxi-fenil-csoport, vagy egy olyan fenil-, vagy fenoxi-csoport, amely 1-3, azonos vagy különböző szubsztituenst hordoz, amely(ek) a következők közül választhatók: halogénatom, C,-C4 alkil- vagy C,-C4 alkoxi-csoport,
R2 és R3 együttesen jelenthet egy C3-C6 alkilén- vagy alkeniléncsoportot, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált vagy -Ο-, -NH-, -N= vagy >N-R7 csoporttal megszakított, ahol R7 jelentése C]-C4 alkil- vagy fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, Cr-C4 alkilcsoport,
-SO2R’| csoport, ahol R’, jelentése C,-C4 alkilcsoport, adott esetben C|-C4 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben Cj-C4 alkilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, (d) általános képletű csoport, ahol R’4 és R”4 azonosan vagy különbözően jelent C|-C4 alkilcsoportot és m jelentése 1-3 egész szám,
A jelentése -0-, -S- vagy -NH-CO-csoport,
W jelentése =CH-,
W’ jelentése =CH-,
Z jelentése a következők közül választható: O, S,
I
-CH=C-R «, ahol Rjj és R’8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C]-C4 alkilcsoport, n jelentése 1-5 egész szám, azzal a kikökéssel, hogy amikor R4 jelentése -SO2R’i csoport, T’ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy egy ciklizált (a) általános képletű csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti származékok, melyeknél R jelentése -SO2R’ csoport és Ra jelentése hidrogénatom.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti származékok, melyeknél
Y jelentése -CO-csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bánnelyike szerinti származékok, melyeknél az (e) képletű csoport jelentése egy benzoilcsoport.
5. Az 1-4. igénypontok bánnelyike szerinti származékok, melyeknél (f) képletű csoport jelentése 4-benzoil-oxi-csoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti származékok, melyeknél Rb R2 és R3 jelentése n-butil-csoport és π jelentése 3.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti származékok, melyeknél X jelentése-O-.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti származékok, melyeknél (g) általános képletű csoport a 4-es pozícióban található.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti származékok, melyeknél a gyógyászatilag elfogadható só az oxalát, fumarát, hidrogén-klorid vagy p-toluol-szulfonat képzett só.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak:
2-n-butil-3-[4-(3-di(n-butil)-amino-propoxi)-benzoil]5-metiI-szulfonamido- benzofurán, 2-n-butil-3-{4-[3-(N-metil-N-3,4-dimetoxi^-fenetil)amino-propoxi]-benzoil}-5-metíl-szulfonamido-benzofurán,
2-izopropil-3-[4-(3-di(n-butil)-amino-propoxi)-benzoil]-5-metil-szulfonamido-benzofurán,
5-amino-3-[4-(3-di(n-butil)-amino-propoxi)-benzoilj2-n-butil-l-metil-indol és gyógyászatilag elfogadható sóik.
11. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél Y jelentése -CO-csoport és T vagy T’ jelentése egy aminocsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű nitro-származékot - a képletben Hét jelentése (Oo,) vagy (Oo2) általános képletű csoport - a képletekben R,, R2, R3, R4 AWW, X, Y, Zjelentése és n értéke a fentiekben megadott - katalizátor jelenlétében poláros oldószerben hidrogénezünk, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
12. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél Y jelentése -CO-csoport és T, T’ vagy T” jelentése R’SO2-NH- csoport, azzal jellemezve, hogy egy R és Ra jelentésében hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyület egy
HU 211 656 A9
Hal-SOiR’ általános képletű halogeniddel vagy egy (R’SO2)2O általános képletű anhidriddel - a képletekben R’ jelentése a fentiekben megadott. Hal jelentése halogénatom - szerves oldószerben savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
13. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél Y jelentése -CO-csoport, T, T’ vagy T” jelentése egy olyan (a) általános képletű csoport, melyben Ra jelentése alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet melyben R jelentése a fentiekben megadott és Ra jelentése hidrogénatom - egy R’a-Hal általános képletű halogeniddel - a képletben Hal jelentése halogénatom és R’ jelentése egy C1-C4 alkilcsoport - reagáltatunk lúgos közegben, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
14. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél Y jelentése -CO-csoport és T jelentése nitro-csoport vagy T, T vagy T” jelentése egy ciklusos (a) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben A, W, W’, Z, Hal jelentése és n értéke a fenúekben megadott és Hét jelentése egy (α,), (β,), (γ)1 általános képletű csoport, a képletekben R,, R4 és X jelentése a fentiekben megadott, Q jelentése nitrocsoport vagy egy (h) általános képletű csoport és p jelentése 1-4 egész szám - egy (VI) általános képletű nilro-vegyülettel - a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott — reagáltatunk egy bázikus reagensjelenlétében, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
15. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél T” jelentése karbalkoxicsoport és Y jelentése -CO-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (VE) általános képletű indolizin-származékot - a képletben R, és R’4 jelentése a fentiekben megadott - egy (Vili) általános képletű halogeniddel - a képletben A, R2, R3, W, W’, Z jelentése és n értéke a fentiekben megadott és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk 80-110 C-on, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
16. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél T” jelentése karboxiesoport és Y jelentése -CO-csoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű karbalkoxi-indolizin-származékot, melyben Hét jelentése egy (IX) általános képletű csoport - melynél R, és R’4 jelentése a fentiekben megadott egy alkálifém-hidroxiddal elszappanosítunk, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
17. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél T” jelentése benziloxi-karbamoil-csoport és Y jelentése -CO-csoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű karboxi-indolizin-származékot, melyeknél Hét jelentése egy ÍX) általános képletű csoport - melyekben R, jelentése a fentiekben megadott - egy savmegkötőszer jelenlétében etil-klórformiáttal, vagy ezt követően alkálifémaziddal, majd végül benzil-alkohollal reagáltatunk, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
18. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél T” jelentése egy aminocsoport és Y jelentése -CO-csoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű benziloxi-karbomoil-indolizin-származékot, melynél Hét jelentése egy (XI) általános képletű csoport - melyben R| jelentése a fentiekben megadott - katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
19. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél Y jelentése -CH(OH)-csoport. azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melynél Y jelentése -CO-csoport, egy alkálifém-borohidriddel redukálunk, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
20. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél Y jelentése -CH(OR5)-csoport - a képletben R5 jelentése egy R’4 csoport vagy egy -CO-R’4 általános képletű acilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben Y jelentése -CH(OH)-csoport, vagy egy alkálifém-alkoholáttal, majd azt követően egy R’4-Hal általános képletű halogeniddel - a képletben R’4 jelentése a fentiekben megadott és Hal jelentése halogénatom -, vagy egy Hal-CO-R’4 általános képletű halogeniddel - képletben Hal és R’4 jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk egy savmegkötőszer jelenlétében, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
21. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél Y jelentése -CH2-csoport, azzal jellemezve, hogy egy Y helyén -CH(OH)-csoportot hordozó (1) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsav jelenlétében alkálifémmel vagy egy hidriddel redukálunk, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
22. Eljárás olyan I. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél T jelentése nitrocsoport és Y jelentése -CO-csoport, azzal jellemezve, hogy (XV) általános képletű acil-halogenidet - a képletben R, és
HU 211 656 A9
R4 jelentése a fentiekben megadott és Hal jelentése halogénatoin - egy (XVI) általános képletű aminnal - a képletben A, R2, R,. W, W’. Z jelentése és n értéke a fentiekben megadott - kondenzáltatunk egy Lewis-sav jelenlétében, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
23. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél Τ, T’ vagy T” jelentése egy ciklusos (a) általános képletű csoport és Y jelentése -CO-csoport és A jelentése -O-, azzal jellemezve, vagy egy (XVII) általános képletű ketont - a képletben W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott és Hét jelentése egy (af), (β[) vagy (γ), általános képletű csoport, melyeknél Q, Rb R4, X és p jelentése a fentiekben megadott - 90-110 °C-on egy (XVIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R3 és n jelentése a fentiekben megadott és R9 jelentése halogénatom, CiC4-alkil-szulfoniloxi- vagy C6-C|<)-aril-szulfoniloxicsoport - kondenzáltatunk, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
24. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél T’jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy egy (a) általános képletű csoport, R, jelentése egy SO2R’-csoport és Y jelentése -CO-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XIX) általános képletű indolszármazékot - a képletben A, Rb R2, R3, W, W’, Z és n jelentése a fentiekben megadott és Q’ jelentése hidrogénatom vagy (h) általános képletű csoport, ahol p jelentése 1-4 egész szám - bázikus reagens jelenlétében egy Hal-SO2R’~ általános képletű halogeniddel vagy egy (R’SO2)2O- általános képletű anhidriddel - a képletekben Hal jelentése halogénatom és R’ jelentése a fentiekben megadott - kezelünk, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
25. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél T’ jelentése nitrocsoport, Y jelentése -CO-csoport, Ajelentése -O-csoport, R2, R3, R4 és R’4 jelentése megegyező és m és n jelentése megegyező, azzal jellemezve, hogy egy (XX) általános képletű ketonszármazékot - a képletben Rb W, W’ és Z jelentése a fentiekben megadott - egy (XVIII) általános képletű vegyülettel - melyben R2, R3, n és R, jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk egy bázikus szer jelenlétében, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
26. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél Τ, Τ’, T” jelentése-NHSO2R’csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XlXa) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, W, W’, Y, Z, A és n jelentése a fentiekben megadott és Hét jelentése (α2ι), (a22) vagy (a23) általános képletű csoport - a képletekben R’. Rb R4 és X jelentése a fentiekben megadott - alkálifém-hidroxiddal kezelünk, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
27. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, melyeknél T vagy T’ jelentése egy (a) általános képletű csoport, melyekben R és Ra jelentése megegyező és mindegyik - SO2R’-csoportot jelent és Y jelentése -CO-csoport és A jelentése -O-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben W, W’, Z jelentése a fentiekben megadott és Hét jelentése egy (a2]) vagy egy (a22) általános képletű csoport - a képletben R’, Rb R4 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (XVIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R3 és n jelentése a fentiekben megadott, és Rj jelentése halogénatom, C|-C4 alkil-szulfoniloxi-csoport vagy C6C10 aril-szulfoniloxi-csoport - reagáltatunk egy bázikus reagens jelenlétében, kívánt esetben a kapott bázis formájú vegyületeket egy szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
28. Gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények, melyek hatóanyagként legalább egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti benzofurán-, benzoliofén-, indol- vagy indolizin-származékot gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy segédenyaggal együtt tartalmaznak.
29. Gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények, melyek hatóanyagként legalább egy 10. igénypont szerinti származékot gyógyászatilag elfogadható hordozóvagy segédanyaggal összekeverve tartalmaznak.
30. A 28. vagy 29. igénypont szerinti gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények, melyek a szívérrendszer patológiás elváltozásainak kezelésére alkalmasak, és melyek 50-500 mg hatóanyagot tartalmaznak.
31. Eljárás a szívérrendszer patológiás elváltozásainak kezelésére, azzal jellemezve, hogy az arra rászoruló egyednek az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti benzofurán-, benzotiofén-, indol- vagy indolizin-származékok közül legalább egynek hatásos mennyiségét adagoljuk.
32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szívérrendszer patológiás elváltozása angina pectoris, magas vérnyomás, arritmia vagy cerebrális keringési elégtelenség.
33. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és azokat tartalmazó gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények, melyek alapvetően a fenti példákban leírtak szerintiek.
HU95P/P00633P 1990-08-06 1995-06-30 Derivatives of benzofurane, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation as well as the compositions containing them HU211656A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9010036A FR2665444B1 (fr) 1990-08-06 1990-08-06 Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211656A9 true HU211656A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=9399463

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU610/91A HU218271B (en) 1990-08-06 1991-08-06 Process for producing benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
HU95P/P00633P HU211656A9 (en) 1990-08-06 1995-06-30 Derivatives of benzofurane, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation as well as the compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU610/91A HU218271B (en) 1990-08-06 1991-08-06 Process for producing benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5223510A (hu)
EP (1) EP0471609B1 (hu)
JP (1) JP2795759B2 (hu)
KR (1) KR100190673B1 (hu)
AT (1) ATE145645T1 (hu)
BR (1) BR9103354A (hu)
CA (1) CA2047773C (hu)
CZ (1) CZ288527B6 (hu)
DE (1) DE69123304T2 (hu)
DK (1) DK0471609T3 (hu)
ES (1) ES2096639T3 (hu)
FI (1) FI114914B (hu)
FR (1) FR2665444B1 (hu)
GR (1) GR3022593T3 (hu)
HK (1) HK1000108A1 (hu)
HU (2) HU218271B (hu)
IE (1) IE912595A1 (hu)
IL (1) IL98991A (hu)
MA (1) MA22249A1 (hu)
MY (1) MY107655A (hu)
NO (1) NO179042C (hu)
NZ (1) NZ239232A (hu)
OA (1) OA09513A (hu)
PL (1) PL168044B1 (hu)
PT (1) PT98576B (hu)
RU (1) RU2095357C1 (hu)
SG (1) SG49205A1 (hu)
SK (1) SK283527B6 (hu)
TN (1) TNSN91070A1 (hu)
TW (1) TW199095B (hu)
YU (1) YU48714B (hu)
ZA (1) ZA915934B (hu)

Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2115260A1 (en) * 1991-08-09 1993-02-18 Klaes Golman Use of persistent free-radicals in magnetic resonance imaging
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
DE4420925A1 (de) * 1994-06-16 1995-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzthiophenderivaten
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
GB9416219D0 (en) * 1994-08-11 1994-10-05 Karobio Ab Receptor ligands
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5998401A (en) 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US6417199B1 (en) * 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
CA2214850A1 (en) * 1995-03-13 1996-09-19 Eli Lilly And Company Novel benzothiophene compounds and methods
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
US6432982B1 (en) * 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
FR2746013B1 (fr) * 1996-03-18 1998-05-29 Sanofi Sa Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus
WO1997034888A1 (en) * 1996-03-19 1997-09-25 Eli Lilly And Company SYNTHESIS OF 3-[4-(2-AMINOETHOXY)-BENZOYL]-2-ARYL-6-HYDROXY-BENZO[b]THIOPHENES
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
HUP0003187A3 (en) * 1997-04-30 2002-04-29 Lilly Co Eli Substituted benzothiophenes and process for preparing them
JP2001523252A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの位置選択的アルキル化製造法
CA2287920A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Intermediates and a process for preparing benzo¬b|thiophenes
WO1998048793A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES
FR2764800B1 (fr) 1997-06-23 1999-09-10 Sanofi Sa Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne
US20010009965A1 (en) * 1998-05-04 2001-07-26 Alexandros Makriyannis Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids
US6166069A (en) * 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US6391899B1 (en) * 1998-07-17 2002-05-21 North Shore—Long Island Jewish Research Institute Compounds and compositions for treating tissue ischemia
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
EP1223929B1 (en) * 1999-10-18 2006-08-23 The University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
AU778159B2 (en) 1999-10-18 2004-11-18 University Of Connecticut, The Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
FR2809397B1 (fr) * 2000-05-24 2002-07-19 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation d'un compose de type benzofuranne ou benzothiophene
JP2003512365A (ja) * 1999-10-21 2003-04-02 ロデイア・シミ ベンゾフラン化合物あるいはベンゾチオフェン化合物を調製する方法
FR2800067B1 (fr) * 1999-10-21 2004-12-17 Rhodia Chimie Sa Intermediaires de fabrication d'un derive de type benzofurane ou benzothiophene nitre en position 5 et leurs utilisations
FR2800064B1 (fr) * 1999-10-21 2002-10-11 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation d'un compose de type benzofurane ou benzothiophene
FR2803846B1 (fr) * 2000-01-17 2002-04-05 Clariant France Sa 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, son procede de preparation et son utilisation
FR2813306B1 (fr) * 2000-08-23 2005-10-21 Sanofi Synthelabo Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
FR2813307B1 (fr) * 2000-08-23 2002-11-08 Sanofi Synthelabo Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
FR2813308B1 (fr) * 2000-08-23 2005-07-01 Sanofi Synthelabo Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant
DE60122767T2 (de) * 2000-11-24 2007-09-13 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Indoly-lsulphonyl-verbindungen zur behandlung von störungen des zns
FR2817865B1 (fr) * 2000-12-11 2005-02-18 Sanofi Synthelabo Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
FR2817864B1 (fr) * 2000-12-11 2003-02-21 Sanofi Synthelabo Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
US7329651B2 (en) * 2001-01-26 2008-02-12 University Of Connecticut Cannabimimetic ligands
JP2005503998A (ja) 2001-01-29 2005-02-10 ユニバーシティ オブ コネチカット 受容体選択性のカンナビミメティックアミノアルキルインドール
DE10129119B4 (de) * 2001-06-16 2007-10-04 Schwarz Pharma Ag Kristalline Salze von Benzoylbenzofuran-Derivaten, insbesondere von[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiod-phenoxy)-ethyl]-diethylamino und [2-(4-{1-[(3-Methyl-2-(S)-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]- methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylamino, deren Verwendung und Herstellung sowie diese Salze enthaltende Arzneimittel
WO2003004485A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds, process for preparation of the same, and use thereof
EP1414775B1 (en) * 2001-07-13 2012-12-19 The University of Connecticut Bicyclic cannabinoid
WO2003035005A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
IL146389A0 (en) * 2001-11-08 2002-07-25 Isp Finetech Ltd Process for the preparation of dronedarone
FR2833263A1 (fr) * 2001-12-06 2003-06-13 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation d'un compose de type aminobenzofuranne ou aminobenzothiophene
FR2833262A1 (fr) * 2001-12-06 2003-06-13 Rhodia Chimie Sa Procede de monosulfonylation d'un compose de type aminobenzofuranne ou aminobenzothiophene
DE10237819A1 (de) * 2002-08-19 2004-03-04 Bayer Ag 5-Nitrobenzofurane
US7183313B2 (en) 2002-08-23 2007-02-27 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
NZ544684A (en) * 2003-06-23 2009-10-30 Bellus Health Int Ltd Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US20070010573A1 (en) * 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
ES2222827B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
FR2859997B1 (fr) * 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2864536B1 (fr) * 2003-12-24 2006-03-17 Clariant France Sa Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre
FR2893616B1 (fr) * 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant
GB0611210D0 (en) * 2006-06-07 2006-07-19 Cambrex Karlskoga Ab Process
FR2914644B1 (fr) * 2007-04-06 2009-06-05 Finorga Soc Par Actions Simpli Procede de preparation de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofurane
US20090076137A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dronedarone
GB0719180D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
FR2930149B1 (fr) * 2008-04-17 2011-02-18 Sanofi Aventis Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique
EP2684564A1 (en) * 2008-04-17 2014-01-15 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or in the prevention of atrial fibrillation
EP2116239A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-11 Sanofi-Aventis Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment
EP2153830A1 (en) 2008-08-07 2010-02-17 Sanofi-Aventis Use of dronedarone for the preparation of a medicament intended for the prevention of stroke or transient ischemic attack
US20120046356A1 (en) * 2008-10-02 2012-02-23 Cambrex Karlskoga Ab New process for preparing diketones and medicaments
EA201100620A1 (ru) * 2008-10-10 2011-12-30 Лонца Лтд Способ получения 2-алкил-3-ароил-5-нитробензофуранов
EP2246341A1 (en) 2009-01-23 2010-11-03 Lonza Ltd. Process for preparing 2-Alkyl-3-aroyl-5-nitro-benzofurans
US20120122971A1 (en) * 2009-04-08 2012-05-17 Cambrex Karlskoga Ab New process for preparing hydroxylamines and medicaments
TW201111354A (en) * 2009-05-27 2011-04-01 Sanofi Aventis Process for the production of Dronedarone intermediates
TW201107303A (en) 2009-05-27 2011-03-01 Sanofi Aventis Process for the production of benzofurans
CN101993427B (zh) * 2009-08-26 2012-10-10 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种制备决奈达隆的方法
HUP0900759A2 (en) * 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
EP2354132A2 (en) 2010-02-05 2011-08-10 Sanofi Crystallized form of dronedarone base
CN102753018A (zh) * 2010-02-10 2012-10-24 Mapi医药公司 苯并呋喃的制备及其作为合成中间体的用途
FR2957079B1 (fr) * 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
EP2371808A1 (en) 2010-03-08 2011-10-05 Ratiopharm GmbH Process for preparing dronedarone
EP2371824A1 (en) 2010-03-08 2011-10-05 Ratiopharm GmbH Crystalline dronedarone salts
EP2364703A1 (en) 2010-03-12 2011-09-14 Sanofi Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for administration shortly after amiodarone discontinuation
FR2958289B1 (fr) * 2010-03-30 2012-06-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
FR2958291B1 (fr) * 2010-04-01 2013-07-05 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
WO2011135581A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dronedarone
WO2011135582A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dronedarone
EP2386300A1 (en) 2010-05-11 2011-11-16 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter
EP2387996A1 (en) 2010-05-17 2011-11-23 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients with permanent atrial fibrillation
EP2387997A1 (en) 2010-05-18 2011-11-23 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients who developed permanent atrial fibrillation throughout the period the dronedarone is administered
WO2011141888A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovacular hospitalizations or death or cardiovascular events in patients with permanent atrial fibrillation
CN102276561A (zh) 2010-06-09 2011-12-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 决奈达隆及其盐的制备方法
WO2011158178A1 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the treatment of patients
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
US8602215B2 (en) 2010-06-30 2013-12-10 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation
WO2012004658A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Frichem Private Limited Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof
WO2012007959A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Glenmark Generics Limited Process for preparing dronedarone
EP2431033A1 (en) 2010-08-10 2012-03-21 Sanofi Dronedarone for preventing cardiovascular hospitalization or mortality in patients with lone atrial fibrillation
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1000386A2 (en) * 2010-07-22 2012-05-29 Sanofi Sa Novel process for producing dronedarone
WO2012013750A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the hospitalization burden in patient with atrial fibrillation
WO2012020377A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for rhythm- and rate-controlling in patients with atrial fibrillation
US20130142849A1 (en) 2010-08-17 2013-06-06 Lupin Limited Controlled release formulations of dronedarone
WO2012032545A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing dronedarone and its intermediates
EP2428511A1 (en) 2010-09-09 2012-03-14 USV Limited Synthesis of dronedarone and salts thereof
CN101948455B (zh) * 2010-10-18 2012-11-14 山东邹平大展新材料有限公司 一种2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备方法
EP2447256A1 (en) 2010-10-21 2012-05-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for obtaining dronedarone
CN102725279A (zh) * 2010-11-08 2012-10-10 山东邹平大展新材料有限公司 一种盐酸决奈达隆的制备方法
FR2967067A1 (fr) 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
EP2452938A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of 3-aroyl-5-aminobenzofuran derivatives
FR2967412B1 (fr) 2010-11-17 2012-12-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'indolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2013006564A (es) 2010-12-10 2013-08-26 Sanofi Sa Uso de dronedarona para la preparacion de un farmaco para uso en la gestion del riesgo de daño hpatico.
EP2476417A1 (en) 2011-01-14 2012-07-18 Sanofi Method for managing the risk of liver injury in patients receiving treatment with dronedarone
EP2469280A1 (en) 2010-12-24 2012-06-27 Sanofi Method for managing the risk of liver injury in patients receiving treatment with dronedarone
EP2469281A1 (en) 2010-12-24 2012-06-27 Sanofi Method for managing the risk of liver injury in patients receiving treatment with dronedarone
EP2468175A1 (en) 2010-12-24 2012-06-27 Sanofi Method for managing the risk of liver injury in patients receiving treatment with dronedarone
CN102180848A (zh) * 2010-12-31 2011-09-14 江苏万全特创医药生物技术有限公司 一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法
CN102180847A (zh) * 2010-12-31 2011-09-14 江苏万全特创医药生物技术有限公司 一种决奈达隆新关键中间体的制备方法
CN102070578B (zh) * 2011-01-19 2015-10-14 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法
CN102070577B (zh) * 2011-01-19 2016-03-09 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃及其应用
CN102070580B (zh) * 2011-01-19 2015-05-20 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备
CN102070581B (zh) * 2011-01-19 2015-11-25 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备
CN102108070B (zh) * 2011-01-26 2013-05-22 上海优贝德生物医药有限公司 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法
CN102153531B (zh) * 2011-01-31 2013-05-22 金春华 一种用于制备决奈达隆的中间体及其制备方法
CN102653530A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 浙江省医学科学院 一种苯并呋喃衍生物的制备方法及其应用
WO2012120544A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE
CN102690249B (zh) * 2011-03-22 2014-09-17 江苏康缘药业股份有限公司 一种决奈达隆的制备方法
FR2973027A1 (fr) * 2011-03-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100166A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
WO2012153225A1 (en) * 2011-05-09 2012-11-15 Alembic Pharmaceuticals Limited Improved processes for obtaining high purity of dronedarone hydrochloride
CN102321057A (zh) * 2011-06-02 2012-01-18 北京阳光诺和药物研究有限公司 N-取代的甲磺酰基胺基-苯并呋喃衍生物、其制备方法及用途
WO2012171135A1 (zh) * 2011-06-13 2012-12-20 山东邹平大展新材料有限公司 一种苯并呋喃化合物、其制备方法及用途
US20130116586A1 (en) 2011-07-07 2013-05-09 Sanofi Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a drug for the prevention of atrial fibrillation
EP2543363A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-09 Sanofi Sustained release pharmaceutical oral solid dosage forms of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts
EP2543361A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-09 Sanofi Sustained release pharmaceutical oral solid dosage forms of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts
FR2977495B1 (fr) 2011-07-07 2014-03-07 Sanofi Sa Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation
EP2543362A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-09 Sanofi Sustained release pharmaceutical oral solid dosage form of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts
WO2013014478A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound
WO2013014480A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound
WO2013014479A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound
WO2013024411A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Lupin Limited Co-milled formulation of dronedarone
ITMI20111672A1 (it) * 2011-09-16 2013-03-17 Olon Spa Metodo efficiente per la preparazione di dronedarone cloridrato
CN102382087A (zh) * 2011-10-20 2012-03-21 南京工业大学 一种盐酸决奈达隆的制备方法
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
JP2015507003A (ja) 2012-02-20 2015-03-05 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ ドロネダロンの二層錠剤
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
EA201492173A1 (ru) 2012-05-22 2015-04-30 Санофи Дронедарон для применения при лейшманиозе, в составах и комбинациях для применения при лейшманиозе
CN102718735B (zh) * 2012-05-28 2014-04-23 沈阳药科大学 2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃类化合物、组合物及其制备方法
US9238636B2 (en) 2012-05-31 2016-01-19 Sanofi Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction
CN102731452A (zh) * 2012-07-25 2012-10-17 中国药科大学 一种维拉唑酮中间体的制备方法
WO2014203058A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing benzofuran compound
TW201536763A (zh) * 2013-08-27 2015-10-01 Gilead Sciences Inc 製備決奈達隆或其鹽類之製程
CN105315245B (zh) * 2014-06-16 2018-10-12 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
WO2016120299A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Orally disintegrating formulations of dronedarone
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
TR201503136A2 (tr) 2015-03-16 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve esansiyel yağ asitlerinin farmasötik kompozisyonları.
CN104844498B (zh) * 2015-04-07 2017-10-20 陕西师范大学 一种3‑取代吲哚甲胺衍生物的制备方法
US10975051B2 (en) 2015-08-12 2021-04-13 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Phenylsulfonamido-benzofuran derivatives and uses thereof in the treatment of proliferative diseases
CN105753822B (zh) * 2016-02-24 2018-04-03 华润赛科药业有限责任公司 一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN106432159B (zh) * 2016-07-14 2019-07-12 华润赛科药业有限责任公司 一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN113200947B (zh) * 2021-05-11 2022-11-15 广州医科大学 苯并呋喃类化合物及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024273A (en) * 1974-06-20 1977-05-17 Smithkline Corporation Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4117128A (en) * 1976-08-03 1978-09-26 Smithkline Corporation Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity
US4520026A (en) * 1981-02-06 1985-05-28 S. A. Labaz N.V. Indolizine derivatives and use as cardiovascular agents
EP0094744A1 (en) * 1982-04-23 1983-11-23 Beecham Group Plc Azabicyclobenzamides, their preparation and their pharmaceutical compositions
US4567270A (en) * 1984-09-17 1986-01-28 G. D. Searle & Co. Hexahydroindolizinones useful for treating cardiac arrhythmia, thrombotic disorders in mammals
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US4851554A (en) * 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
AU2543388A (en) * 1987-09-30 1989-04-18 University Of Tennessee Research Corporation, The Certain 3-substituted 2-alkyl benzothiophene derivatives
US4831156A (en) * 1987-09-30 1989-05-16 The University Of Tennessee Research Corp. 3-substituted 2-alkyl indole derivatives
US4831054A (en) * 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
FR2633622B1 (fr) * 1988-07-04 1991-05-17 Sanofi Sa Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
AT391316B (de) * 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2642755B1 (hu) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi

Also Published As

Publication number Publication date
RU2095357C1 (ru) 1997-11-10
GR3022593T3 (en) 1997-05-31
ATE145645T1 (de) 1996-12-15
TNSN91070A1 (fr) 1992-10-25
PL291334A1 (en) 1992-10-19
HU218271B (en) 2000-07-28
JP2795759B2 (ja) 1998-09-10
FR2665444B1 (fr) 1992-11-27
SK283527B6 (sk) 2003-09-11
YU48714B (sh) 1999-07-28
NO179042B (no) 1996-04-15
SG49205A1 (en) 1998-05-18
FI913704A (fi) 1992-02-07
KR100190673B1 (ko) 1999-06-01
HUT62280A (en) 1993-04-28
PL168044B1 (pl) 1995-12-30
MY107655A (en) 1996-05-30
PT98576B (pt) 1999-01-29
PT98576A (pt) 1992-06-30
FI114914B (fi) 2005-01-31
MA22249A1 (fr) 1992-04-01
ES2096639T3 (es) 1997-03-16
FR2665444A1 (fr) 1992-02-07
IL98991A (en) 1995-12-08
JPH04316554A (ja) 1992-11-06
YU134891A (sh) 1994-01-20
ZA915934B (en) 1993-03-31
CZ288527B6 (cs) 2001-07-11
BR9103354A (pt) 1992-05-05
EP0471609A1 (fr) 1992-02-19
AU648569B2 (en) 1994-04-28
DE69123304D1 (de) 1997-01-09
DK0471609T3 (da) 1997-05-26
NO179042C (no) 1996-07-24
AU8142891A (en) 1992-02-13
CS242791A3 (en) 1992-03-18
CA2047773C (en) 2000-09-12
EP0471609B1 (fr) 1996-11-27
HK1000108A1 (en) 1997-11-28
IE912595A1 (en) 1992-02-12
FI913704A0 (fi) 1991-08-02
KR920004371A (ko) 1992-03-27
IL98991A0 (en) 1992-07-15
NO913033L (no) 1992-02-07
DE69123304T2 (de) 1997-06-12
CA2047773A1 (en) 1992-02-07
OA09513A (fr) 1992-11-15
NO913033D0 (no) 1991-08-05
HU912610D0 (en) 1992-01-28
NZ239232A (en) 1993-10-26
US5223510A (en) 1993-06-29
TW199095B (hu) 1993-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211656A9 (en) Derivatives of benzofurane, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation as well as the compositions containing them
US3947470A (en) Substituted benzofurans and benzothiophenes
US5464861A (en) 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
CA1281325C (en) Benzofuran derivatives
JP5242871B2 (ja) Ｎ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体
EP0146243A1 (en) Lipoxygenase inhibitors
KR20020091135A (ko) Ｉｐ 길항제로서의 카복실산 유도체
JP2006143724A (ja) Ｎ２−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）インダゾールおよびこれを含む抗血管形成剤
JP2002514638A (ja) インスリン抵抗性および高血糖症の治療に有用な１１−アリール−ベンゾ［ｂ］ナフト［２，３−ｄ］フラン類および１１−アリール−ベンゾ［ｂ］ナフト［２，３−ｄ］チオフェン類
US5665722A (en) Benzofuran derivatives as D4 receptor antagonists
US4117128A (en) Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity
US4024273A (en) Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity
US4156732A (en) Certain pharmaceutical sulfamoylbenzoyl benzofurans, benzothiophenes, and indoles
US3983245A (en) Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes
JPH01104038A (ja) アラルキルアミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
US5444056A (en) Aminoalkoxyphenyl derivatives, process for their preparation and compositions containing them
US6110962A (en) 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]furans and 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US3687969A (en) 9-aroyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-3,3-dicarboxylic acids
AU617489B2 (en) Pyridazinone derivatives
RU2067576C1 (ru) Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью
DK162736B (da) Farmaceutiske og veterinaere midler til behandling af iskaemiske hjertelidelser
US4565828A (en) Benzofuran derivatives and their therapeutic use
AU4052999A (en) Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO S.A., FR